Влияние 4,4’-(пропандиамидо)дибензоата натрия на формирование жировой дистрофии печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Белых Мария Александровна

• Белых Мария Александровна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Белых Мария Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Неaлкогольнaя жировая болезнь печени

1.2. Этиология и патогенез НАЖБП

1.3. Лечение НАЖБП

1.3.1. Диета и изменения образа жизни

1.3.2. Физическая активность

1.3.3. Медикаментозная терапия

1.3.4. Фармакологическая активность производных малоновой кислоты

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования

2.2. Экспериментальные животные

2.3. Методы моделирования метаболических нарушений и распределение экспериментальных животных

2.4. Методы исследования

2.4.1. Количественное определение гликогена в мышцах

2.4.2. Биохимические исследования ткани печени

2.4.3. Биохимические исследования крови

2.4.4. Цитологические методы

2.4.5. Гистологические методы

2.4.6. Физиологические методы

2.4.7. Поведенческие тесты

2.4.8. Определение индекса массы тела

2.5. Изучение механизма действия исследуемого препарата

2.5.1. Иммуногистохимические методики

2.5.2. Биохимические методики

2.5.3. Определения активности каталазы крови

2.5.4. Определение активности супероксиддисмутазы крови

2.6. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Влияние малобена на формирование экспериментального поражения печени у мышей

3.2. Влияние малобена на функциональные и геометрические параметры сердца экспериментальных животных

3.3. Влияние малобена на физическую работоспособность экспериментальных

животных

3.4. Влияние малобена на поведение животных в тестах «Приподнятый крестообразный лабиринт» и «Открытое поле»

3.5. Влияние малобена на глюкозо- и инсулинотолератный тесты

3.6. Влияние малобена на содержание гликогена и его фракций в печени и скелетных мышцах

3.7. Изучение гепатотропного механизма действия малобена

3.7.1. Влияние малобена на выраженность апоптоза и уровень пролиферации в

гепатоцитах

3.7.2. Влияние малобена на содержание липидов в печени

3.7.3. Влияние малобена на окислительную модификацию белков печени

3.7.4. Влияние малобена на компоненты ферментативного звена

антиоксидантной защиты

3.7.5. Модельные методы определения механизма действия малобена т silico96

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние 4,4’-(пропандиамидо)дибензоата натрия на формирование жировой дистрофии печени»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является наиболее распространенным хроническим заболеванием печени во всем мире, распространенность которого приближается к 25% в общей популяции и наиболее часто поражает людей с ожирением и сахарным диабетом (СД) 2 типа [Cotter T.G., 2020; Ивашкин В.Т. и др., 2015; Roden M., 2006]. Характер проявлений НАЖБП охватывает широкий спектр изменений печени, начиная от простого повышения внутрипеченочного содержания липидов (стеатоз) до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) с различной степенью некротического воспаления, фиброза и, в конечном итоге, цирроза печени (ЦП) или гепатоцеллюляр-ной карциномы (ГЦК) [European Association for the Study of the Liver (EASL) et al., 2016; Ивашкин В.Т. и др., 2015]. Важно отметить, что НАЖБП также ассоциируется с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений, а также хронической болезнью почек [Anstee Q.M., 2013; Targher G., 2018; Zaharia O.P. et al., 2019].

Патогенез заболевания сложен и ранее рассматривался в рамках теории «двух ударов» [Day C.P., 1998]. Первым ударом считалось внутрипеченочное накопление жирных кислот, которое повышало уязвимость печеночных клеток к различным вторичным повреждениям, приводило к развитию воспаления и, в конечном итоге, к фиброзу [Imajo K. et al., 2013]. Однако, в настоящее время предполагается, что множественные метаболические повреждающие сигналы действуют одновременно, а не последовательно, стимулируя прогрес-сирование НАЖБП [Tilg H., 2010]. Тесная связь НАЖБП с другими метаболически обусловленными заболевнаниями привела к предложению изменения номенклатуры заболевания на МАЖБП - метаболически ассоциированную жировую болезнь печени [Eslam M. et al, 2020]. Этим подчеркивается, что НАЖБП - это сложное многофакторное заболевание, включающее множество генетических, метаболических и экологических факторов; оно тесно связано с

инсулинорезистентностью (ИР), метаболическим синдромом (МС), ожирением, диабетом и многими другими заболеваниями.

Ключевыми мероприятиями в лечении НАЖБП считаются гипокалорий-ное питание у лиц с избыточным весом и ожирением, а также дозированная физическая нагрузка [European Association for the Study of the Liver (EASL) et al., 2016; Ивашкин В.Т. и др., 2016]. Эти мероприятия способствуют не только разрешению стеатоза (Ст) и уменьшению инсулинорезистентности, но также редукции стеатогепатита и фиброза [Yki-Jarvinen H., 2015]. Более того, имеются данные о том, что потеря веса на 10% может даже индуцировать полное разрешение НАЖБП у человека. Однако, учитывая частую ассоциацию НАЖБП и ожирения, стойкое достижение 10% потери веса может быть слож-новыполнимой задачей, поскольку большинство исследований сообщают о восстановлении исходного веса в течение 2-летнего периода наблюдения [Romero-Gomez M., 2017].

Разработка эффективных фармакотерапевтических подходов к лечению НАЖБП является одним из приоритетных направлений лечения данного заболевания из-за низкой приверженности больных мероприятиям по модификации образа жизни. Учитывая многообразие патогенетических звеньев заболевания, препараты для лечения НАЖБП, в идеале, должны иметь одновременно несколько точек воздействия на патологический процесс [Yu, Y. et al., 2018; Do A. et al., 2021]. Несмотря на то, что в настоящее время нет единой одобренной медицинским сообществом тактики лекарственной терапии заболевания [European Association for the Study of the Liver (EASL) et al., 2016], полученн-ные в последнее время данные качественно разработанных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), указывают на перспективность поиска новых эффективнных препаратов среди лекарственных средств, обладающих влиянием на углеводный обмен и инсулинорезистентность [Dewidar, B. et al., 2020; Matsuzaka T., 2020].

Таким образом, широкая распространенность НАЖБП, ее связь с многочисленными метаболическими изменениями в организме и заболеваниями, а

также отсутствие лекарственных средств с признанной доказанной эффективностью для лечения этой патологии, обусловливают актуальность поиска новых подходов к немедикаментозной и медикаментозной терапии данного заболевания.

Степень разработанности темы исследования

На данный момент у исследуемой лекарственной субстанции - производного пропандиовой кислоты - нет аналогов в группе препаратов для лечения заболеваний печени и обмена веществ ни по структуре, ни по механизму действия. Имеющиеся на сегодняшний день средства с антистеатозным действием обладают рядом недостатков, ограничивающих их сферу применения.

Определенной эффективностью при лечении стеатоза обладают ста-тины, глитазоны, метформин, ингибиторы дипертидилпептидазы-IV (ИДПП IV), агонисты глюкагон-подобного пептида 1, урсодезоксихолевая кислота (УДХК) [Musso G. et al., 2010; Ивашкин В.Т. и др., 2015; European Association for the Study of the Liver (EASL) et al., 2016; Pafili K., 2020]. Однако все они обладают недостатками. Так, например, в многочисленных исследованиях было замечено, что метформин не влияет на уровень аминотрансфераз и гистологическую картину печени, независимо от вводимой дозы [Панькив В. И., 2013]. Тиазолидиндионы уменьшают выраженность стеатоза, но не влияют на фиброз [Маев И.В. и др., 2012; Ratziu V., 2015]. Урсодезоксихолевая кислота не всегда улучшает гистологическую картину печени у больных с жировым гепатозом по сравнению с плацебо. Есть сведения о прогрессировании стеатоза, фиброза в отдельных случаях применения статинов [Галеева З.М., 2014].

Все эти данные подчеркивают трудности достижения успеха в клинической практике терапии НАЖБП/МАЖБП. Поэтому привлечение внимания к важности поиска альтернативных безопасных подходов с целью предотвращения прогрессирования повреждения печени является актуальным.

Цель исследования

Изучить в эксперименте способность 4,4' (пропандиамидо)дибензоата натрия ограничивать формирование поражения печени, вызванного гиперкалорийной диетой.

Задачи исследования

Для решения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Оценить длительное (24 недели) воздействие выбранной гиперкалорийной диеты на формирование жировой дистрофии печени у экспериментальных животных.

2. Определить способность 4,4' (пропандиамидо)дибензоата натрия уменьшать выраженность жировой дистрофии печени при гиперкалорийной диете.

3. Изучить влияние исследуемого фармакологического агента на физическую работоспособность при поражении печени, индуцированном гиперкалорийной диетой.

4. Выявить некоторые компоненты гепатотропного механизма действия изучаемого соединения.

Научная новизна исследования

На модели гиперкалорийной диеты оценены изменения метаболических и функциональных показателей, а также гистологической картины печени лабораторных животных в процессе развития патологического процесса при моделировании жировой дистрофии органа. Установлено, что 24-недельная гиперкалорийная диета приводит к нарушениям жирового и углеводного обменов в печени, морфологически проявляющимися некро-воспалительными изменениями в органе и уменьшением количества суммарного гликогена в органе с пропорциональным снижением его фракций.

Выявлено, что развитие патологии органа сопровождается падением работоспособности животных в тесте вынужденного плавания с грузом. Показана способность изучаемого соединения ускорять восстановление физической работоспособности у животных, по сравнению с контролем.

Впервые установлена эффективность 4,4'-(пропандиамидо)дибензоата натрия как антистеатозного средства. Установлено, что под его влиянием уменьшается как выраженность некро-воспалительных изменений в печени, так и содержание липидов в органе.

Продемонстрировано, что в основе гепатотропного механизма действия 4,4'-(пропандиамидо)дибензоата натрия лежит сочетание неферментативного антиоксидантного эффекта и антиапоптотического действия. Выявлены позитивные эффекты экспериментального соединения, проявляющиеся уменьшением клеточной гибели гепатоцитов у мышей линии db/db и нормализацией их пролиферации при стеатозе печени на фоне сахарного диабета и ожирения у животных.

Проведен теоретический анализ прогнозируемых видов активности исследуемого соединения с установлением плейотропного фармакологического действия благодаря взаимодействию с несколькими молекулярными мишенями.

Научно-практическая значимость

Результаты исследования позволяют рекомендовать 4,4' (пропандиа-мидо)дибензоата натрия (малобен) для дальнейшего изучения в качестве потенциального корректора заболеваний печени.

Обнаруженные фармакологические свойства малобена позволяют вести целенаправленный поиск эффективных антистеатозных веществ в ряду производных пропандиовой кислоты.

Полученные в работе данные вошли в отчет по гранту Минобрнауки России № 2017-14- N08-0005 «Доклинические исследования лекарственного

средства на основе 4,4' (пропандиамидо)дибензоата натрия, обладающего ан-тистеатозным действием».

Методология и методы исследования

Набор использованных методов исследования соответствует современному методическому уровню экспериментальных и лабораторных исследований. Примененные методы статистической обработки данных являются современными и отвечают поставленной цели и задачам исследования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Длительное (24-недельное) воздействие выбранной гиперкалорийной диеты приводит к развитию в печени мелких лабораторных животных изменений, сходных с таковыми при стеатогепатите у человека;

2. 4,4'-(пропандиамидо)дибензоат натрия улучшает гистологическую картину в печени при неалкогольном стеатогепатите преимущественно за счет уменьшения некро-воспалительных изменений и внутриклеточного холестаза;

3. 4,4'-(пропандиамидо)дибензоат натрия способствует уменьшению вы-ражености стеатоза печени экспериментальных животных при стеатогепатите без сопутствующего влияния на содержание и структуру гликогена гепатоци-тов;

4. 4,4'-(пропандиамидо)дибензоат натрия способствует восстановлению физической работоспособности экспериментальных животных при стеатоге-патите;

5. В основе гепатотропного механизма действия 4,4'-(пропандиамидо)ди-бензоата натрия лежит антиапоптотическое и антиоксидантное действие.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности работы обусловлена достаточным количеством использованных в исследовании лабораторных животных, рандомизацией и

формированием групп сравнения и контроля, адекватными методами исследования и статистической обработки.

Основные результаты работы были обсуждены на VII, VIII, IX Всероссийских научных конференциях студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, Россия, 2017, 2018, 2019); V, VI Всероссийских научно-практических конференциях с международным участием «Инновации в здоровье нации» (Санкт-Петербург, Россия, 2017, 2018); VII Международном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения» (Санкт-Петербург, 2017), V Съезде фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (Ярославль, 2018), Международной научно-практической конференции «Современное состояние фармацевтической отрасли: проблемы и перспективы» (Тошкент, 2019, 2020).

Соответствие исследования государственным и ведомственным

программам

Работа выполнялась в рамках Государственного контракта Минобрна-уки России № 2017-14- N08-0005 «Доклинические исследования лекарственного средства на основе 4,4' (пропандиамидо)дибензоата натрия, обладающего антистеатозным действием»

Реализация результатов исследования

Полученные в ходе проведения работы теоретические и практические результаты реализованы в учебном процессе кафедры фармакологии и клинической фармакологии, а такде практической деятельности Центра экспериментальной фармакологии ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России.

Личный вклад автора в проведенное исследование и получение научных

результатов

Автор лично участвовал в планировании и постановке экспериментов, обработке и интерпретации получаемых данных, подготовке публикаций по результатам выполненной работы, оформлении диссертации и автореферата. Доля участия автора в получении и накоплении результатов - 90 %, в статистической обработке - 100 %.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, перечня сокращения и условных обозначений и списка литературы. Работа иллюстрирована 34 рисунками и 14 таблицами. Библиографический указатель включает 323 источника, из них 59 отечественных и 264 зарубежных.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 4 в ведущих научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Получен патент на изобретение RU 2702003 С1 от 03.10.2019 (зявка №2019107707 от 18.03.2019) «Антистеатозное средство».

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Неалкогольная жировая болезнь печени.

Неaлкогольнaя жировая болезнь печени (НЛЖБП) - наиболее pacnpocrpaHeHHoe в развитых странах хроническое заболевание печени. Средняя распространенность НАЖБП составляет 24 %, при этом самые высокие показатели в Южной Америке, на Ближнем Востоке, в Азии, Соединенных Штатах и Европе [Винницкая Е.В., 2020; Cotter T.G., 2020]. Распространенность НАЖБП в мире значительно увеличилась за последние десятилетия в связи со снижением физической активности и тенденцией к увеличению потребления населением высококалорийной пищи [Бигореап ЛББОшайоп for the Study of the Liver (EASL) et а1., 2016; Ивашкин В.Т. и др., 2015].

В Российской Федерации она занимает первое место среди заболеваний печени - 71,6%. В период с 2007 по 2014 частота выявления НАЖБП выросла с 27,0% до 37,1% (прирост более 10%) [Ивашкин В.Т. и др., 2015; Лазебник Л.Б. и др., 2021].

Сведения о распространенности НАЖБП в РФ основаны на результатах популяционных исследований DIREG 1 и DIREG 2. В исследование DIREG 2 были включены 30 754 человека. Средний возраст участников исследования 47,8±16,4 года, женщины составили 56% (17 208). Распространенность НАЖБП среди лиц, обратившихся за амбулаторной терапевтической помощью, составила 27,0%. У 2,9% пациентов выявлена цирротическая стадия заболевания, у 80,3% диагностирован стеатоз, у 16,8% — стеатогепатит. Чаще всего НАЖБП выявляли в следующих возрастных группах: 50-59 лет (31,1%), 40-49 лет (23,6%), 60-69 лет (18,1%). Наиболее распространенными факторами риска развития НАЖБП были дислипидемия (2-го типа по Фридриксену) — у 75,9% пациентов, артериальная гипертензия — у 69,9% и гиперхолесте-ринемия — у 68,8% [Драпкина О.М., 2014]. Также НАЖБП может самостоятельно вызывать повышение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, но этот факт ещё не включен в инструменты оценки заболеваний сердечно-сосудистой системы [Sinn D.H. et а1., 2017]. Выявлены различия в

распространенности и тяжести протекания заболевания у различных этнических групп. Так, афроамериканцы обладают устойчивостью к данному заболеванию, а латиноамериканцы наоборот, более высоким риском заболеваемости. Аллель rs738409 гена PNPLA3 связана с восприимчивостью человека к НАЖБП [Bambha K. et al., 2012; Romeo S. et al., 2008].

Согласно результатам морфологических исследований, проведенных в специализированной клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В. Х. Василенко ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» с сентября 2000 г. по сентябрь 2010 г., диагноз НАЖБП был установлен у 5% больных, которым потребовалась биопсия печени. Из них диагноз неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) установлен у 70% больных, поступивших в отделение гепатологии по поводу хронического гепатита неуточ-ненной этиологии [Павлов Ч.С., 2007; 2010].

В США с 2004 по 2013 год необходимость пересадки печени при НАСГ возросла на 170%. При этом число операций по пересадке печени увеличилось с 1,2% (в 2001 году) до 9,7% (в 2009 году) [Wong R.J. et al., 2015].

Прогнозируется, что НАСГ станет главной причиной трансплантации печени в США в следующем десятилетии [Charlton M.R. et al., 2011], а НАЖБП может стать одним из важнейших факторов, увеличивающих предрасположенность к ГЦК даже при отсутствии цирроза [Mittal S. et al., 2016].

Данные исследований последних лет говорят о полисистемном характере НАЖБП, вовлечении в патологический процесс других органов и внепеченочных регуляторных путей: НАЖБП повышает риск развития сахарного диабета 2-го типа (СД2), хронического поражения почек, заболеваний миокарда и сердечно-сосудистой системы, внепеченочных опухолевых заболеваний [S^ulz M., 2020]. Именно развитие коморбидной патологии в значительной части случаев является причиной смерти больных с НАЖБП [Byrne C.D., 2015].

Неоднородность течения, исхода и клинических проявлений НАЖБП обусловлена сочетанием множества факторов, таких как возраст, пол, генетические и эпигенетические факторы, пищевые привычки, употребление алкоголя, состояния микробиоты и метаболического статуса.

Поэтому в 2020 г. международной группой экспертов, возглавляемой M. Eslam, A.J.Sanyal и J.George, было предложено рассматривать НАЖБП, ассоциированную с метаболическим синдромом (МС), как состояние, когда жировая болезнь печени может сосуществовать с другими состояниями (заболевания печени вирусной, аутоиммунной, алкогольной и другой этиологии), которые будут оказывать синергетическое воздействие на прогрессирование болезни, и создать новую номенклатуру жировой болезни печени, разработав критерии для ее определения. Большинством голосов был поддержан вариант изменить терминологию НАЖБП на МАЖБП (MAFLD) - метаболически ассоциированная жировая болезнь печени. При этом важным новым отличием от общепризнанной диагностики НАЖБП является то, что диагноз МАЖБП должен основываться на наличии метаболической дисфункции, а не отсутствии других состояний [Eslam M. et al., 2020; Винницкая Е.В., 2020].

1.2. Этиология и патогенез НАЖБП Высококалорийная диета, рафинированные углеводы, избыток насыщенных жиров, сладкие газированные напитки и большое количество потребляемой фруктозы, характерное для Западных диет - все это обусловливает набор веса, ожирение и увеличение риска развития НАЖБП [Barrera F., 2014]. Большое потребление фруктозы, избыточная калорийность пищи и нездоровый образ жизни, вместе с вредными привычками, могут повышать риск развития НАСГ, фиброза и гепатоцеллюлярной карциномы [Gerber L. et al., 2012; Chiu S. et al., 2014].

В 1998 г. Day C.P. и James O.F.W. выдвинули гипотезу «двух ударов», играющих ведущую роль в патогенезе неалкогольного стеатогепатита. В рамках этой гипотезы ожирение рассматривалось как внешний фактор, который может увеличивать накопление жира в печени, но обычно недостаточный для

того, чтобы вызвать воспаление и фиброз. В качестве «второго удара» основная роль отводилась развивающемуся оксидативному стрессу, необходимому для дальнейшего повреждения печени [Оау С.Р., 1998].

Однако, дальнейшие исследования НАЖБП и НАСГ пролили новый свет на патогенез заболевания, позволив перейти от традиционной модели «двух ударов» к модели, в которой присутствуют множественные параллельные патогенные влияния и которые могут действовать синергично, стимулируя развитие неалкогольного стеатогепатита (рис. 1.1) [Buzzetti Е., 2016].

Рисунок 1.1. Патогенез развития НАЖБП и неалкогольного стеатогепатита [В^еШ Е., 2016].

Твердо установлено, что ведущее значение в инициации заболевания играют ожирение, инсулинорезистентность и гиперлипидемия [Younossi Z.M. et al., 2016], а развивающаяся в результате НАЖБП, играет определенную роль в развитии других метаболических заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания [Labenz C. et al., 2020], хронические заболевания почек [Kaps L. et al., 2020] и ряд перекрестных метаболических патологических синдромов между печенью и другими органами [Gehrke N., 2020; Wang X. et al., 2020]. Выраженность инсулинорезистентности напрямую связана со степенью стеа-тоза печени, а также активацией печеночных макрофагов [Rosso С. et al., 2019; Gehrke N., 2020].

Важная роль отводится дисбиозу кишечника, сопровождающемуся повышенной продукцией провоспалительных цитокинов и воздействием проникающих бактериальных антигенов на печень, что может инициировать и/или усугублять воспаление органа [Hildebrandt M.A. et al., 2009; Ogawa Y. et al., 2018].

Идентифицировано несколько генетических предикторов НАЖБП [Anstee Q.M., 2013]. Наиболее охарактеризованной является генетическая ассоциация, связанная с PNPLA3 (белок, содержащий пататино-подобный домен фосфолипазы 3), являющаяся модификатором тяжести НАЖБП по всему гистологическому спектру [Valenti L. et al., 2010; Liu Y.L. et al., 2014]. Носители аллели I148M гена PNPLA3 имеют более высокое содержание липидов в печени и повышенный риск развития стеатогепатита, фиброза и ЦП. Вариант PNPLA3 rs738409 также обеспечивает повышенную восприимчивость к заболеванию и влияет на гистологическую картину НАЖБП, а такжне риск развития фиброза органа у детей и подростков с ожирением [Valenti L. et al., 2010]. Оценка риска НАСГ, основанная на четырех полиморфизмах, была подтверждена у детей с ожирением с повышенным содержанием печеночных ферментов [Nobili V. et al., 2014].

Ген TM6SF2 (2-й член 6-го трансмембранного суперсемейства) является еще одним модификатором заболевания и может применяться для стратификации риска при заболеваниях печени и сердечно-сосудистой системы [Liu Y.L. et а1, 2014; Dongiovanni P. et а1., 2015]. Также продемонстрирована ассоциация MBOAT7 (мембрано-связывающий домен 7 O-ацилтрансферазы) с ГЦК у пациентов без цирроза. В этом случае возрастает риск не только НАЖБП, но также и гепатитов В и С [Schulz M., 2020].

Механизм развития НАЖБП является сложным многофакторным процессом. В качестве его главного звена рассматривают инсулинорезистент-ность и изменение профиля гормонов — регуляторов жирового обмена (леп-тина, адипонектина и др.). Для НАЖБП характерно нарушение баланса между синтезом триглицеридов (ТГ) и производных холестерина и их утилизацией, вследствие чего происходит их избыточное накопление в гепатоцитах [Brunt E.M., 2004; Marchesini G. et al., 2001; Ивашкин В.Т., 2010].

Одним из важнейших факторов развития НАЖБП является снижение чувствительности периферических тканей (мышц и белой жировой ткани в первую очередь) к инсулину [Галимова С.Ф., 2012]. В дополнение, при ожирении, активация симпатико-адреналовой системы приводит к усилению липо-лиза с высвобождением свободных жирных кислот (СЖК), в то время как в печени снижается скорость их окисления [Маммаев С.Н. и др., 2007, Tilg H., 2000]. Увеличение протока СЖК в печень и недостаточность их окисления приводит к избыточному накоплению ТГ в клетках печени и повышению секреции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). В условиях увеличенного притока СЖК к печени возрастает роль ß-пероксисомного и Q-микросомального окисления, протекающего с участием субъединиц цито-хрома P450 (CYP2E1, CYP4A), что сопровождается накоплением активных форм кислорода.

Продуктами b-пероксисомного окисления жирных кислот в гепатоцитах повреждаются митохондрии, повышается синтез эндогенных жирных кислот или происходит уменьшение их высвобождения их из печени и утилизации в

органе, нарушается высвобождение ТГ из гепатоцитов в виде липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [Li L. et al., 2015].

Развитие воспаления и активация продукции фиброзного матрикса может быть следствием иммунного ответа, вследствие активации Толл-подобных рецепторов 4-го типа липосахаридами грамотрицательных бактерий кишечной микрофлоры, которые попадают в портальный кровоток. [Karpen S.J., 2010; Nestler J.E., 2008]. Более быстрое прогрессированию фиброза печени может быть обусловлено полиморфизмом генов адипонутрина (PNPLA3), белками, участвующими в обмене липидов, инсулина, реакциями оксидативного стресса (например, циклооксигеназы СОХ2) а также рецепторов, активируемых пролифератом пероксисом (PPAR) [Пальгова Л.К., 2014; Anstee Q.M., 2013; Spalding K.L. et al., 2008].

Важную роль в регуляции печеночного гомеостаза играет фермент HSD17B13 (17-бета гидроксистероид дегидрогеназа 13), увеличивающий накопление липидов в печени, в связи с чем может являться биомаркером у пациентов с НАЖБП [Su W. et al., 2019].

Уменьшение роли митохондриального окисления приводит к дефициту аденизинтрифосфата (АТФ) в клетках и развитию митохондриальной дисфункции [Begriche K. et al., 2013; Оковитый С.В., 2015]. Далее следует накопление малонового диальдегида и развитие окислительного стресса, как результат активации перекисного окисления липидом (ПОЛ) на фоне имеющегося стеатоза. Активация ПОЛ, дефицит АТФ, выработка Fas-лиганда, высокая активность трансформирующего фактора роста бета (TGFb) и интерлейкина-8, избыточная продукция фактора некроза опухоли альфа (ФНОа) в печени и жировой ткани сопровождаются гибелью гепатоцитов и развитием нейтрофиль-ной воспалительной инфильтрации и фиброза печени. Это приводит к прогрессированию фиброза и развитию НАСГ. Синдром перегрузки железом, снижение уровня адипонектина и высокая активность лептина повышают риск повреждения печени [Abenavoli L., 2014; Arias-Loste M.T. et al., 2014; Barshop

N.J. et al., 2008; Rinella M.E., 2015; Wiernsperger N., 2014; Yki-Jarvinen H., 2004; Younossi Z.M., 2008].

Воспалительно- некротический процесс в печени с активацией ее звездчатых клеток сопровождается усиленным образованием коллагенового мат-рикса и прогрессирующим поражением печени. Это, в конце концов, приводит к фиброзу, циррозу, а в некоторых случаях и гепатоцеллюлярному раку. Про-грессированию заболевания и повышению фиброза также способствует нерациональная диета в совокупности с генетическими факторами (в т.ч. полиморфизм PNPLA3) [Byrne C.D., 2015] (рис. 1.2).

Нерациональное питание (с высоким содержанием жиров, углеводов и фруктозы) Генетические

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Белых Мария Александровна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абатуров, А.Е. Роль NOD-подобных рецепторов в рекогниции па-тоген-ассоциированных молекулярных структур инфекционных патогенных агентов и развитии воспалениячасть 3б. Протеины п1г семейства, участвующие в активации ASC-ассоциированного пути возбуждения. Инфламмасомы / Абатуров, А.Е., Волосовец А.П., Юлиш Е.И. // Здоровье ребенка. - 2013. - Т.4, № 47.

2. Адакеева, С.И. Малонат как ингибитор индуцированного жирными кислотами циклоспорин А-чувствительного кальций-независимого свободного окисления в митохондриях печени/ Адакеева С.И., Дубинин М.В., Са-марцев В.Н. // Биологические мембраны: Журнал мембранной и клеточной биологии. - 2015. - Т. 32, №1. - С. 41-51.

3. Бажанова, Е. Д. Влияние 4, 4' -(пропандиамидо) дибензоата натрия и метформина на динамику апоптоза и пролиферации гепатоцитов у мышей с сахарным диабетом и ожирением // Бажанова Е.Д., Оковитый С.В. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2018. - Т. 81, №5. - С.17-20.

4. Барановский, А.Ю. Применение S-аденозилметионина (Гептрала) в терапии больных неалкогольным стеатогепатитом / Барановский А.Ю., Рай-хельсон К.Л., Марченко Н.В. //Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2010. - №. 1. - С. 3-10.

5. Бирюкова, Е. В. Сахарный диабет 2-го типа и неалкогольная жировая болезнь печени-болезни современности / Бирюкова Е. В., Родионова С. В. // Медицинский альманах. - 2017. - Т. 6, №51. - С.130-135.

6. Булатова, И.А. Супероксиддисмутаза и глутатионредуктаза при хроническом гепатите С и неалкогольной жировой болезни печени / Булатова И.А., Щёкотова А.П., Суздальцева К.Н. и др. // Фундаментальные исследования. - 2014. - Т.7, №3. - С. 455-459.

7. Винницкая, Е.В. Новая парадигма неалкогольной жировой болезни печени: фенотипическое многообразие метаболически ассоциированной жировой болезни печени / Винницкая Е.В., Сандлер Ю.Г., Бордин Д.С. // Эффективная фармакотерапия. - 2020. - Т. 16, №24. - С. 54-63.

8. Власов, Б.Я. Малоновая кислота как антиоксидант у цыплят-бройлеров при темновом стрессе / Власов Б.Я., Карелина Л.Г., Ильина О.П. // Вестн. РАСХН. - 2006. - № 4. - С. 91-92.

9. Власов, Б.Я. Экспериментальное обоснование возможности применения малоновой кислоты для коррекции психоэмоционального стресса / Власов Б.Я., Карелина Л.Н. // Бюллетень ВСНЦ РАМН. - 2011. - № 1 (77). -С. 216-218.

10. Вьючнова, Е.С. Эффективность эссенциальных фосфолипидов в лечении больных с неалкогольным стеатогепатитом / Вьючнова Е.С., Маев И.В., Бабина С.М. // Клин. перспективы гастроэнтерол. гепатол. - 2010. - №.3.

- С. 3-11.

11. Галеева, З.М. Неалкогольная болезнь печени и атерогенная дисли-пидемия. Какие проблемы возникают у кардиолога? / Галеева З.М., Гималет-динова И.А., Амиров Н.Б. // Вестник современной клинической медицины. -2014. - №1. - С.55-59.

12. Галимова, С.Ф. Лекарственные поражения печени (часть 1) // Рос журн гастроэнтерол, гепатол, колопроктол. - 2012. - Т.22, №3. - С. 38-48.

13. Давченко, Е.О. Новые методические подходы к определению концентрации гликогена в тканях и некоторые комментарии по интерпретации результатов. / Давченко Е.О., Чиркин А.А. // Судебно-медицинская экспертиза.

- 2010. - №3. - С.25-28.

14. Драпкина, О. М. Атерогенная дислипидемия и печень / Драпкина О. М., Буеверова Е. Л., Ивашкин В. Т. // Атеросклероз и дислипидемии. - 2010.

- №1. - С.25-31.

15. Драпкина, О.М. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России (результаты открытого многоцентрового

проспективного исследования-наблюдения DIREGL 01903)/ Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. // Рос журн. гастроэнтерол, гепатол, колопроктол. - 2014. - Т. 24, № 4. - С. 32-38.

16. Дубинина, Е.Е. Окислительная модификация белков / Дубинина Е.Е., Шугалей И.В. //Успехи совер. Биологии. - 1993. - Т.113, № 1. - С. 71-81.

17. Емельянов, Д.Н. Опыт применения гипохлорита натрия при неалкогольном стеатогепатите / Емельянов Д.Н., Мязин Р.Г., Стаценко И.Ю. и др. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. -2016. - №. 2 (58). - С. 136-139.

18. Ивашкин, В.Т. Липотоксичность и другие метаболические нарушения при ожирении/ Ивашкин В.Т., Маевская М.В. // Рос. Журн. гастроэнтерол, гепатол, колопроктол. - 2010. - Т. 20, № 1. - С. 4-13.

19. Ивашкин, В.Т. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2 / Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маев И.В. и др. // РЖГГК. - 2015. - Т.25, №6. - С.31-41.

20. Ивашкин, В.Т. Опыт применения препарата Эслидин у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени в практике врача амбулаторного звена (Global Observation of Liver Disease treatment with Eslidin, «GOLD») / Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Широкова Е.Н. и др. // РМЖ. - 2015. - №.21. -1272-1277.

21. Ивашкин, В.Т. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации/ Ивашкин, В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С. и др. // Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол. - 2016. - Т. 26, № 2. - С. 24-42.

22. Ивашкин, В.Т. Результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого пострегистрационного (IV фаза) клинического исследования «Гепард» (PHG-M2/P02-12), проведенного с целью оценки эффективности и безопасности комбинированного препарата

глицирризиновой кислоты и эссенциальных фосфолипидов (Фосфоглив) при неалкогольной жировой болезни печени / Ивашкин В.Т., Бакулин И.Г., Богомолов П.О. и др. // Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол. - 2017. - Т. 27, №2. - С. 35-43.

23. Ивкова, А. Н. Факторы роста в оценке фиброза печени у больных хроническим гепатитом С / Ивкова А. Н., Ильченко Л. Ю., Кушлинский Н. Е. и др. // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. - 2008. - № 5. - С. 42-46.

24. Ипатова, О.М. Возможности использования фосфолипидной нано-системы с глицирризиновой кислотой («Фосфоглив») для оптимизации лекарственных препаратов - на примере доксорубицина и будесонида / Ипатова О.М., Зыкова М.Г., Прозоровский В.Н. и др. // Биомедицинская химия. - 2009. - Т. 55, №2. - С. 185-194.

25. Карелина, Л.Н. Витамин С-сберегающий эффект малоновой кислоты у цыплят-бройлеров при темновом стрессе / Карелина Л.Н., Ильина О.П., Власов Б.Я. // Ветеринария. - 2008. - № 5. - С. 44-45.

26. Карелина, Л.Н. Влияние малоновой кислоты на нейтрализацию пе-роксида водорода при темновом стрессе у цыплят- бройлеров / Карелина Л.Н., Власов Б.Я., Ильина О.П // ВЕСТНИК ИРГСХА. - 2015. - № 70. - С.62-66

27. Карелина, Л.Н. Малонатподобный эффект фумаровой кислоты при темновом стрессе у цыплят-бройлеров / Карелина Л.Н., Власов Б.Я. // Сибирский вестник с.-х. науки. - 2009. - № 11. - С. 100-102.

28. Комшилова, К. А. Ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени: метаболические риски и их коррекция / Комшилова К. А., Трошина Е. А //Ожирение и метаболизм. - 2015. - Т. 12, № 2. - С. 35-39.

29. Костюк, В.А. Простой и чувствительный метод определения активности супероксиддисмутазы, основанный на реакци и окисления кверце-тина / Костюк В.А., Потапович А.И., Ковалева Ж.В. // Вопр. мед. химии. -1990. - Т. 36, № 2. - С. 88-91.

30. Крахмалова, Е.О. Неалкогольная жировая болезнь печени и сердечно-сосудистая патология: современный взгляд на проблему / Крахмалова

Е.О., Козлов А.П. // Украшський терапевтичный журнал. - 2010. - № 4. - С. 82-85.

31. Кудрявцева, М. В. Влияние продолжительности окисления перио-датом на интенсивность и специфичность PAS-реакции с обычным реактивом Шиффа и реагентом типа Шиффа - аурамином SO2 / Кудрявцева М. В., Кудрявцев Б. Н., Розанов Ю. М. // Цитология. - 1972. - Т.14. - С.1357-1362.

32. Кудрявцева, М.В. Микрофлуориметрическое исследование фракций гликогена в клетках печени крыс при различных условиях перфузии печени и питания животных / Кудрявцева М.В., Шалахметова Т.М. // Цитология. - 1976. - Т. 18, № 4. - С. 506-509.

33. Лазебник, Л.Б. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов, третья версия / Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Туркина С.В., Райхельсон К.В., Око-витый С.В. и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2021. - Т. 185, №1. - С. 4-52.

34. Маев, И. В. Неалкогольная жировая болезнь печени: современное состояние проблемы / Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т. и др. //Медицинский вестник МВД. - 2012. - №. 6. - С. 35-40.

35. Малышева, Е.В. Особенности психофизиологических функций у мышей при снижении уровня нейтрофилов в крови / Малышева Е.В., Мазаева Ю.В., Бузина А.С. // Вестник ТГУ. - 2014. - № 1. - С.202-204.

36. Маммаев, С.Н. Цитокиновая система при неалкогольном стеатоге-патите / Маммаев С.Н., Багомедова Н.В., Богомолов П.О. и др. // Росжурн. гастроэнтерол, гепатол, колопроктол. - 2007. - Т. 17, № 4. - С. 30-35.

37. Медведева, Н.В. Лекарственные препараты и транспортные нано-системы на основе растительных фосфолипидов. / Медведева, Н.В., Прозоровский В.Н., Игнатов Д.В. и др.// Биомедицинская химия. - 2015. - Т.61, №2. -С. 219-230.

38. Мехтиев С. Н. Принципы выбора гепатопротекторов в практике терапевта / Мехтиев С.Н., Оковитый С.В., Мехтиева О.А. // Лечащий врач. -2016. - № 8. - С. 44.

39. Миронов, А. Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. - Москва. - 2012. - 944 с.

40. Мойсеенко, В.А. Возможности применения препарата «Фосфо-глив» в лечении стеатогепатита с сопутствующим хроническим колитом. / Мойсеенко В.А., Манжалий Э.Г. // Сучасна Гастроентерология. - 2014. - Т.2, №76. - С. 107-115.

41. Прохорова, М.И. Методы биохимических исследований (липид-ный и энергетический обмен) Учебное пособие /под ред. М. Прохоровой. -Л.: изд-во ЛГУ. -1982 г. - 272 с.

42. Оковитый, С.В. Моделирование неалкогольного стеатоза печени: особенности метаболических изменений в организме лабораторных животных/ Оковитый С.В., Шустов Е.Б., Кириллова Н.В. и др. // Биомедицина. -2018. - №4. - С.29-43.

43. Оковитый, С.В. Комбинированное применение гепатопротекторов // Лечащий врач. - 2020. - №.8. - С.38-43.

44. Оковитый, С.В. Перспективы применения растительных извлечений для коррекции нарушений жирового и углеводного обмена / Оковитый С.В., Болотова В.Ц., Анисимова Н.А. и др. // Фармация. - 2020. - Т.69, №2. -С. 17-22.

45. Оковитый С. В. Митохондриальная дисфункция в патогенезе различных поражений печени / С. В. Оковитый, С. В. Радько // Доктор.Ру. - 2015. - № 12(113). - С. 30-33.

46. Осочук, С.С. Изменения содержания лактата и мочевины в крови экспериментальных животных под влиянием медикаментозной стимуляции работоспособности / Осочук С.С., Бузук Г.Н., Редненко В.В. и др. // Вестник БГМУ. - 2011. - С.1-7.

47. Павлов, Ч.С. Место биопсии и морфологического исследования ткани печени у детей и взрослых в практике клинициста / Павлов Ч.С., Кото-вич М.М. // Клин мед. - 2007. - Т. 85, № 9. - С. 72-77.

48. Павлов, Ч.С. Диагностика неалкогольной жировой болезни печени с использованием методов неинвазивного скрининга / Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т. // Врач. - 2010. - № 12. - С. 13-19.

49. Пальгова, Л.К. Генетические факторы патогенеза НАЖБП: фундаментальные и прикладные аспекты. Есть ли пути решения // Consilium medicum. Гастроэнтерология. - 2014. - № 1. - С. 18-23.

50. Панькив, В. И. Сахарный диабет 2-го типа и неалкогольная жировая болезнь печени. Эффекты метформина // Международный Эндокринологический журнал. - 2013. - Т. 5, № 53. - С. 55-62.

51. Пашинцева, Л. П. Клинико-лабораторная оценка точности портативных глюкометров «Сателлит экспресс» и «Сателлит экспресс мини» / Пашинцева Л. П., Бардина В.С., Ильясов И.Р. и др. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2011. - №. 11. - С. 33-35.

52. Райхельсон, К.Л. Адеметионин в лечении повышенной утомляемости/слабости при заболеваниях печени: систематический обзор / Райхель-сон К.Л., Кондрашина Э.А. // Терапевтический архив. - 2019. - Т. 91, №2. - С. 134-142.

53. Рыжова, А.Ф. Парааминобензойная кислота и ее малонированное производное, как один из путей фармакотерапии некоторых видов сердечнососудистой патологии // Дисс. на соиск. учен. степ. доктора мед. наук. - СПб. - 1968.

54. Северова, М. М. Клиническое значение адипокинов в поражении органов-мишеней у больных метаболическим синдромом. Дисс. на соиск. учен. степ. кандидата мед. наук. - Москва. - 2011.

55. Селиверстов, П.В. Роль митохондриальной цитопатии при стеа-тозе у больных неалкогольной жировой болезнью печени / Селиверстов П.В., Радченко В.Г. // Эффективная фармакотерапия - 2017. - № 16. - С. 16-24.

56. Тиньков, А.А. Влияние сульфата железа на эндокринную дисфункцию жировой ткани крыс линии Wistar / Тиньков А.А., Попова Е.В., Никоно-ров А.А. // Казанский мед.ж. - 2013. - №5. - С.760-763.

57. Ткач, С.М. Эффективность и безопасность препарата «Эслидин» при неалкогольной жировой болезни печени / Ткач С.М., Дорофеев А.Э. Фа-деенко Г.Д., и др. // Сучасна гастроентерология. - 2016. - №3. - С. 91-95.

58. Фадеенко, Г.Д. Эффективность препарата «Эслидин» у больных с неалкогольным стеатогепатитом / Фадеенко Г.Д., Кушнир И.Е. // Сучасна гастроентерология. - 2015. - №4. - С.32-40.

59. Чумакова, Г.А. Метаболический синдром: сложные и нерешенные проблемы / Чумакова Г.А., ВеселовскаяН.Г., Гриценко О.В., и др. // Российский кардиологический журнал. - 2014. - Т. 3, №107. - С. 63-71.

60. Abdelmalek, M. F. Increased fructose consumption is associated with fibrosis severity in patients with nonalcoholic fatty liver disease / Abdelmalek M.F., Suzuki A., Guy C. et al. //Hepatology. - 2010. - Vol. 51 (6). - P. 1961-1971.

61. Abenavoli, L. Role of Adipokines and Cytokines in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease / Abenavoli L., Peta V. // Rev Recent Clin Trials. - 2014. - Vol. 9 (3). - P. 134-40.

62. Abenavoli, L. Primary Biliary Cholangitis and Bile Acid Farnesoid X Receptor Agonists / Abenavoli L., Procopio A.C., Fagoonee S., et al. // Diseases. -2020. - Vol. 8 (2). - P. 20.

63. Abo El-Magd, N.F. Glycyrrhizin ameliorates high fat diet-induced obesity in rats by activating NrF2 pathway / Abo El-Magd N.F., El-Mesery M., El-Karef A. et al. // Life Sci. - 2018. - Vol. 193. - P. 159-170.

64. Ailanen L. Metformin normalizes the structural changes in glycogen preceding prediabetes in mice overexpressing neuropeptide Y in noradrenergic neurons / Ailanen L., Bezborodkina N.N., Virtanen L., et al. // Pharmacol Res Perspect. - 2018. - Vol.6 (2). - e00389.

65. Aithal, G.P. Randomized, placebo-controlled trial of pioglitazone in nondiabetic subjects with nonalcoholic steatohepatitis / Aithal G.P., Thomas J.A., Kaye P.V., et al. // Gastroenterology. - 2008. - Vol.135 (4). - P. 1176-1184.

66. Anstee, Q.M. Progression of NAFLD to diabetes mellitus, cardiovascular disease or cirrhosis / Anstee Q.M., Targher G., Day C.P. // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2013. - Vol.10 (6). - P.330-344.

67. Anstee, Q.M. S-adenosylmethionine (SAMe) therapy in liver disease: a review of current evidence and clinical utility / Anstee Q.M., Day C.P. // J Hepatol.

- 2012. - Vol. 57 (5). - P. 1097-1109.

68. Arias-Loste, M.T. Irisin, a link among fatty liver disease, physical inactivity and insulin resistance / Arias-Loste M.T., Ranchal I., Romero-Gomez M., et al. // Int J Mol Sci. - 2014. - Vol.15 (12). - P. 23163-78.

69. Armstrong, M.J. Liraglutide safety and efficacy in patients with nonalcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, place-bocontrolled phase 2 study / Armstrong M.J., Gaunt P., Aithal G.P., et al. // Lancet.

- 2015. - Vol.387 (10019). - P.679-690.

70. Armstrong, M.J. Safety and efficacy of liraglutide in patients with type 2 diabetes and elevated liver enzymes: individual patient data meta-analysis of the LEAD program / Armstrong M.J., Houlihan D.D., Rowe I.A, et al. // Aliment Pharmacol Ther. - 2013. - Vol.37 (2). - P.234-242.

71. Armstrong, M. J. Liraglutide efficacy and action in non-alcoholic stea-tohepatitis (LEAN): study protocol for a phase II multicentre, double-blinded, randomised, controlled trial / Armstrong M. J., Barton, D., Gaunt, P., et al. // BMJ Open.

- 2013. - Vol. 3 (11): e003995.

72. Armstrong, M. J. Glucagon-like peptide 1 decreases lipotoxicity in nonalcoholic steatohepatitis / Armstrong M. J., Hull D., Guo, K., et al. // J. Hepatol. -2016. - Vol. 64 (2). - P. 399-408.

73. Arvind, N. Therapy for NAFLD - comparative study of essential phospholipids vs ursodeoxycholic acid / Arvind N., Savaikar P., Rajkumar J.S. // Ind J Clin Pract. - 2006. - Vol. 16 (10). - P. 21-24.

74. Avelar, C.R. Effect of Silymarin on biochemical indicators in patients with liver disease: systematic review with meta-analysis / Avelar C.R., Pereira E.M., Costa P.R.F., et al. // World J Gastroenterol. - 2017. - Vol. 23 (27). - P. 5004-5017.

75. Balmer, M.L. Effects of ursodeoxycholic acid in combination with vitamin E on adipokines and apoptosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis / Balmer M.L., Siegrist K., Zimmermann A., et al. //Liver Int. - 2009. - Vol. 29 (8).

- P. 1184-1188.

76. Bambha, K. Ethnicity and nonalcoholic fatty liver disease / Bambha K., Belt P., Abraham M. et al. // Hepatology. - 2012. - Vol. 55 (3). - P. 769-780.

77. Barrera, F. The role of diet and nutritional intervention for the management of patients with NAFLD / Barrera F., George J. // Clin Liver Dis. - 2014. -Vol.18 (1). - P.91-112.

78. Barshop, N.J. Review article: epidemiology, pathogenesis and potential treatments of paediatric non-alcoholic fatty liver disease / Barshop N.J., Sirlin C.B., Schwimmer J.B., et al. // Aliment Pharmacol Ther. - 2008. - Vol. 28 (1). - P.13-24.

79. Begriche, K. Mitochondrial adaptations and dysfunctions in nonalcoholic fatty liver disease / Begriche K., Massart J., Robin M. A., et al. // Hepatology.

- 2013. - Vol. 58 (4). - P. 1497-1507.

80. Belfort, R. A placebocontrolled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis / Belfort R., Harrison S.A., Brown K. et al. // N Engl J Med. - 2006. - Vol. 355 (22). - P.2297-2307.

81. Beuers, U. New paradigms in the treatment of hepatic cholestasis: from UDCA to FXR, PXR and beyond / Beuers U., Trauner M., Jansen P., et al. // J Hepatol. - 2015. - Vol. 62 (1). - P. 25-37.

82. Bhalla, K. Metformin prevents liver tumorigenesis by inhibiting pathways driving hepatic lipogenesis / Bhalla K., Hwang B.J., Dewi R.E. et al. // Cancer Prev Res (Phila). - 2012. - Vol.5 (4). - P.544-552.

83. Bjelakovic, G. Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and meta- analysis

/ Bjelakovic G., Nikolova D., Gluud L.L., et al. // JAMA. - 2007. - Vol. 297 (8). -P. 842-857.

84. Bochkov, V. Pleiotropic effects of oxidized phospholipids / Bochkov V., Gesslbauer B., Mauerhofer C., et al. // Free Radic Biol Med. - 2017. - Vol. 111.

- P. 6-24.

85. Boden, G. High- or low-carbohydrate diets: which is better for weight loss, insulin resistance, and fatty livers? // Gastroenterology. - 2009. - Vol.136 (5).

- P.1490-1492.

86. Boming, L. Observation of efficacy of ademetionine for treating nonalcoholic fatty liver disease //Chin J Hepatol. - 2011. - Vol. 16 (4). - P. 350-351.

87. Brunt, E.M. NASH Clinical Research Network (CRN) Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) activity score and the histopathologic diagnosis in NAFLD: distinct clinicopathologic meanings / Brunt E.M., Kleiner D.E., Wilson L.A., et al. // Hepatology. - 2011. - Vol.53 (3). - P.810-820.

88. Brunt, E.M. Nonalcoholic steatohepatitis // Seminars in Liver Disease.

- 2004. - Vol. 24 (1). - P. 3-20.

89. Bugianesi, E. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prescriptive diet in nonalcoholic fatty liver disease / Bugianesi E., Gentil-core E., Manini R., et al. // Am J Gastroenterol. - 2005. - Vol.100 (5). - P.1082-1090.

90. Buzzetti, E. The multiple-hit pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) / Buzzetti E., Pinzani M., Tsochatzis E.A. // Metabolism. - 2016.

- Vol. 65 (8). - P. 1038-1048.

91. Byrne, C. D. NAFLD: a multisystem disease / Byrne C. D., Targher G. //Journal of hepatology. - 2015. - Vol. 62 (1). - P. 47-64.

92. Chalasani, N. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroentero-logical Association / Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E., et al. // Hepatology. -2018. - Vol. 67 (1). - P. 328-357.

93. Charlton, M.R. Frequency and outcomes of liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis in the United States / Charlton M.R., Burns J.M., Peder-sen R.A., et al. // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 141 (4). - P. 1249-1253.

94. Chen, H.P. Metformin decreases hepatocellular carcinoma risk in a dose-dependent manner: population-based and in vitro studies / Chen H.P., Shieh J.J., Chang C.C., et al. // Gut. - 2013. - Vol. 62 (4). - P. 606-615.

95. Cheng, J. AMP-activated protein kinase suppresses the in vitro and in vivo proliferation of hepatocellular carcinoma / Cheng J., Huang T., Li Y. et al. // PLoS One. - 2014. - Vol. 9 (4): e93256.

96. Chiavaroli, L. Is industrial fructose just a marker of an unhealthy dietary pattern? / Chiavaroli L., Ha V., Kendall C.W., et al. // J Hepatol. - 2014. - Vol. 61 (1). - P.172-173.

97. Chiu, S. Effect of fructose on markers of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a systematic review and meta-analysis of controlled feeding trials / Chiu S., Sievenpiper J.L., de Souza R.J., et al. // Eur J Clin Nutr. - 2014. - Vol. 68 (4). - P.416-423.

98. Clemmons, D.R. Modifying IGF1 activity: an approach to treat endocrine disorders, atherosclerosis and cancer // Nat. Rev. Drug Discov. - 2007. - Vol. 6 (10). - P. 821-833.

99. Combes, B. Biliary bile acids in primary biliary cirrhosis: effect of ursodeoxycholic acid / Combes B., Carithers R.L., Maddrey W.C., et al. // Hepatology. - 1999. - Vol. 29 (6). - P. 1649-1654.

100. Cotter, T.G. Nonalcoholic fatty liver disease 2020: the state of the disease /Cotter T.G., Rinella M. // Gastroenterology. - 2020. - Vol.158 (7). - P.1851-1864.

101. Dajani, A.I.M. Essential phospholipids as a supportive adjunct in the management of patients with NAFLD / Dajani A.I.M., Abu Hammour A.M., Zakaria M.A., et al. // Arab J Gastroenterol. - 2015. - Vol. 16 (3-4). - P. 99-104.

102. Day, C.P. Steatohepatitis: a tale of two «hits»? / Day C.P., James O.F. // Gastroenterology. - 1998. - Vol. 114 (4). - P. 842-845.

103. De Vito, P. Atrial natriuretic peptide: an old hormone or a new cytokine? // Peptides. - 2014. - Vol. 58. - P. 108-116.

104. Derakhshandeh-Rishehri, S.M. The effects of Realsil (silybin-phospho-lipid-vitamin e complex) on liver enzymes in patients with non-alcoholic fatty liver disease (nafld) or non-alcoholic steato-hepatitis (nash): a systematic review and meta-analysis of rcts / Derakhshandeh-Rishehri S.M., Heidari-Beni M., Eftekhari M.H. // Acta Endocrinol (Buchar). - 2020. - Vol. 16 (2). - 223-231.

105. Dewidar, B. Metabolic liver disease in diabetes - from mechanisms to clinical trials / Dewidar B., Kahl S., Pafili K., et al. // Metabolism. - 2020. - Vol.111. - P.154299.

106. Dixon, J.B. Nonalcoholic fatty liver disease: improvement in liver histological analysis with weight loss / Dixon J.B., Bhathal P.S., Hughes N.R., et al. // Hepatology. - 2004. - Vol.39. - P.1647-1654.

107. Do, A. Drug development of nonalcoholic fatty liver disease: challenges in research, regulatory pathways, and study endpoints / Do A., Ilagan-Ying Y.C., Mehal W.Z., et al. // Expert Opin Drug Discov. - 2021. - Vol.16 (2) - P.125-134.

108. Dongiovanni, P. Transmembrane 6 superfamily member 2 gene variant disentangles nonalcoholic steatohepatitis from cardiovascular disease / Dongiovanni P., Petta S., Maglio C. et al. // Hepatology. - 2015. - Vol.61. - P.506- 514.

109. Dou, L. MiR-19a regulates PTEN expression to mediate glycogen synthesis inhepatocytes / Dou L., Meng X., Sui X. et al. // Sci Rep. - 2015. - Vol. 5. -P. 11602.

110. Duboc, H. Reduction of epithelial secretion in male rat distal colonic mucosa by bile acid receptor TGR5 agonist, INT-777: role of submucosal neurons / Duboc H., Tolstanova G., Yuan P.Q., et al. // Neurogastroenterol Motil. - 2016. -Vol. 28(11). - P. 1663-1676.

111. Dufour, J.F. Swiss Association for the Study of the Liver. Random-ized.placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid with vitamin E in nonalcoholic

steatohepatitis / Dufour J.F., Oneta C.M., Gonvers J.J., et al. // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2006. - Vol. 4(12). - P. 1537-1543.

112. Duvnjak, M. Therapy of nonalcoholic fatty liver disease: current status. / Duvnjak M., Tomasic V., Gomercic M., et al. // J. Physiol. Pharmacol. - 2009. -Vol. 60 (7). - P. 57-66.

113. Emanuel, R. Induction of lysosomal biogenesis in atherosclerotic macrophages can rescue lipid-induced lysosomal dysfunction and downstream sequelae / Emanuel R., Sergin I., Bhattacharya S., et al. // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology - 2014. - Vol. 34(9). - P. 1942-1952.

114. Eslam, M. MAFLD: a consensus-driven proposed nomenclature for metabolic associated fatty liver disease / Eslam M., Sanyal A.J., George J. et al. // Gastroenterology. - 2020. - Vol. 158(7). - P. 1999-2014.

115. Esser, N. Inflammation as a link between obesity, metabolic syndrome and type 2 diabetes / Esser N., Legrand-Poels S., Piette J. et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2014. - Vol. 105(2). - P. 141-150.

116. European Association for the Study of the Liver (EASL); European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease // J Hepatol. - 2016. - Vol. 64 (6). - P.1388-1402.

117. Fajas, L. Transcriptional control of adipogenesis / Fajas L., Fruchart J.C., Auwerx J. // Curr Opin Cell Biol. - 1998. - Vol.10 (2). - P.165-173.

118. Fan, S. The efficacy of glucagon-like peptide 1 receptor agonists in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials / Fan S., Shi X., Yao J., et al. // Rev Esp Enferm Dig. - 2020. - Vol. 112 (8). - P. 627-635.

119. Federico, A. A long-term treatment with silybin in patients with nonalcoholic steatohepatitis stimulates catalase activity in human endothelial cells / Federico A., Conti V., Russomanno G., et al. // In vivo. - 2017. - Vol. 31 (4). - P. 609618.

120. Ferrara, A. Cohort study of pioglitazone and cancer incidence in patients with diabetes / Ferrara A., Lewis J.D., Quesenberry C.P., et al. // Diabetes Care. - 2011. - Vol.34 (4). - P.923-929.

121. Filimonov, D.A. Prediction of the biological activity spectra of organic compounds using the PASS online web resource / Filimonov D.A., Lagunin A.A., Gloriozova T.A., et al. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2014. - Vol. 50 (3). - P. 444-457.

122. Fong, S.Y. Phospholipid-based solid drug formulations for oral bioavailability enhancement: a meta-analysis / Fong S.Y., Brandl M., Bauer-Brandl A. // Eur J Pharm Sci. - 2015. - Vol. 80. - P. 89-110.

123. Fontana, L. Long-term calorie restriction is highly effective in reducing the risk for atherosclerosis in humans / Fontana L., Meyer T.E., Klein S. et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2004. - Vol.101 (17). - P.6659-6663.

124. Fracanzani, A.L. Risk of severe liver disease in NAFLD with normal aminotransferase levels: a role for insulin resistance and diabetes / Fracanzani A.L., Valenti L., Bugianesi E., et al. // Hepatology. - 2008. - Vol.48 (3). - P.792-798.

125. Friedmann, B. Effects of glucose feeding, cortisol, and insulin on liver glycogen synthesis in the rat / Friedmann B., Goodman E.H. Jr, Weinhouse S. // Endocrinology. - 1967. - Vol. 81. - P. 486-496.

126. Frohnert, B.I. Identification of a functional peroxisome proliferator-re-sponsive element in the murine fatty acid transport protein gene / Frohnert B.I., Hui T.Y., Bernlohr D.A. // J Biol Chem. - 1999. - Vol.274 (7). - P.3970-3977.

127. Gao, S. MicroRNA- 133a regulates insulin-like growth factor-1 receptor expression and vascular smooth muscle cell proliferation in murine atherosclerosis / Gao S., Wassler M., Zhang L. et al. // Atherosclerosis. - 2014. - Vol. 232 (1). -P.171-179.

128. Gastaldelli, A. From NASH to diabetes and from diabetes to NASH: Mechanisms and treatment options / Gastaldelli A., Cusi K. // JHEP Rep. - 2019. -Vol. 1(4). - P. 312-328.

129. Gehrke, N. Metabolic inflammation-a role for hepatic inflammatory pathways as drivers of comorbidities in nonalcoholic fatty liver disease? / Gehrke N., Schattenberg J. M. // Gastroenterology. - 2020. - Vol. 158 (7). - P. 1929-1947.

130. Gerber, L. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is associated with low level of physical activity: a population-based study / Gerber L., Otgonsuren M., Mishra A. et al. // Aliment Pharmacol Ther. - 2012. - Vol.36 (8). - P.772-781.

131. Giaccari, A. Predominant role of gluconeogenesis in the hepatic glycogen repletion of diabetic rats / Giaccari A., Rosetti L. // J Clin Invest. - 1992. - Vol. 89 (1). - P. 36-45.

132. Gianturco, V. Impact of combined therapy with alpha-lipoic and ur-sodeoxycolic acid on nonalcoholic fatty liver disease: double-blind, randomized clinical trial of efficacy and safety / Gianturco V., Troisi G., Bellomo A., et al. // Hepatol Int. - 2013. - Vol. 7(2). - P. 570-576.

133. Gonciarz, Z. Randomised placebo-controlled doubleblind trial on essential phospholipids in the treatment of fatty liver associated with diabetes / Gonciarz Z., Besser P., Lelek E., et al. // Med Chir Dig. - 1988. - Vol. 17(1). - P. 6165.

134. Goth, L. A simple method for determination jf serum catalase activity and revision of reference range // Clinica Chimica Fcta. - 1991. - Vol. 196 (2-3). -P. 143-151.

135. Guo, N. Liraglutide prevents diabetes progression in prediabetic OLETF rats / Guo N., Sun J., Chen H., et al. // Endocrine journal. - 2013. - Vol. 60(1). - P. 15-28.

136. Guo, T. S-Adenosyl-L-Methionine for the treatment of chronic liver disease: a systematic review and meta-analysis / Guo T., Chang L., Xiao Y., et al. // PLoS ONE. - 2015. - Vol. 10(3). - P. e0122124.

137. Gundermann, K-J. Essential phospholipids in fatty liver: a scientific update / Gundermann K-J., Gundermann S., Drozdzik M., et al. // Clin Exp Gastroenterol. - 2016. - Vol. 9. - P. 105-117.

138. Gupta, N.A. Glucagon-like peptide-1 receptor is present on human hepatocytes and has a direct role in decreasing hepatic steatosis in vitro by modulating elements of the insulin signaling pathway / Gupta N.A., Mells J., Dunham R.M., et al. // Hepatology. - 2010. - Vol.51 (5). - P.1584-1592.

139. Hajiaghamohammadi, A.A. The efficacy of licorice root extract in decreasing transaminase activities in nonalcoholic fatty liver disease: A randomized controlled clinical trial / Hajiaghamohammadi A.A., Ziaee A., Samimi R. // Phy-tother Res. - 2012. - Vol. 26 (9). - P. 1381-1384.

140. Hallsworth, K. Resistance exercise reduces liver fat and its mediators in nonalcoholic fatty liver disease independent of weight loss / Hallsworth K., Fat-takhova G., Hollingsworth K.G., et al. // Gut. - 2011. - Vol.60. - P.1278-1283.

141. Hamaguchi, M. Nonalcoholic fatty liver disease is a novel predictor of cardiovascular disease / Hamaguchi M., Kojima T., Takeda N. et al. // World J. Gastroenterol. - 2007. - P. 13(10). - P. 1579-1584.

142. Harrison, S.A. Orlistat for overweight subjects with nonalcoholic steatohepatitis: a randomized, prospective trial / Harrison S.A., Fecht W., Brunt E.M., et al. // Hepatology. - 2009. - Vol.49 (1). - P.80-86.

143. Haukeland, J.W. Metformin in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a randomized, controlled trial / Haukeland J.W., Konopski Z., Eggesbo H.B. et al. // Scand J Gastroenterol. - 2009. - Vol.44 (7). - P.853-860.

144. Helmerhorst, H.J. Objectively measured sedentary time may predict insulin resistance independent of moderate- and vigorous-intensity physical activity / Helmerhorst H.J., Wijndaele K, Brage S, et al. // Diabetes. - 2009. - Vol.58 (8). -P.1776-1779.

145. Her, Y.H. Succinate dehydrogenase loss in familial paraganglioma: biochemistry, genetics, and epigenetics / Her Y.H., Maher L.J. / Int J Endocrinol. -2015. - Vol. 2015.

146. Higashi, Y. Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor Deficiency in Macrophages Accelerates Atherosclerosis and Induces an Unstable Plaque Phenotype in

Apolipoprotein E-Deficient Mice / Higashi Y., Sukhanov S., Shai S.Y. et al. // Circulation. - 2016. - Vol. 133(23). - P. 2263-2278.

147. Hildebrandt, M. A. High-fat diet determines the composition of the murine gut microbiome independently of obesity / Hildebrandt, M. A., Hoffmann, C., Sherrill-Mix, S. A. et al. // Gastroenterology. - 2009. - Vol. 137 (5). - P. 17161724.

148. Hillaire, S. Effects of bile acids and cholestasis on major histocompatibility complex class I in human and rat hepatocytes / Hillaire S., Boucher E., Calmus Y., et al. // Gastroenterology. - 1994. - Vol. 107 (3). - P. 781-788.

149. Hoofnagle, J.H. Vitamin E and changes in serum alanine aminotransferase levels in patients with non-alcoholic steatohepatitis / Hoofnagle J.H., Van Natta M.L., Kleiner D.E., et al. // Aliment Pharmacol Ther. - 2013. - Vol.38 (2). -P.134-143.

150. Hotamisligil, G.S. Inflammation and metabolic disorders / Hotamisligil G.S. // Nature. - 2006. -Vol.444 (7121). - P.860-867.

151. Hsiang, C.Y. Glycyrrhizin, silymarin, and ursodeoxycholic acid regulate a common hepatoprotective pathway in HepG2 cells / Hsiang C.Y., Lin L.J., Kao S.T., et al. // Phytomedicine. - 2015. - Vol.22 (7-8). - P. 768-777.

152. Imajo, K. Rodent models of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis / Imajo K., Yoneda M., Kessoku T., et al. // Int J Mol Sci. -2013. - Vol.14 (11). - P.21833-21857.

153. Kaps, L. Non-alcoholic fatty liver disease increases the risk of incident chronic kidney disease / Kaps, L., Labenz, C., Galle, P., et al. // United European Gastroenterology Journal. - 2020. - Vol. 8 (8). - P. 942-948.

154. Karpen, S.J. Nuclear receptors, inflammation and liver disease: insights for cholestatic and fatty liver diseases / Karpen S.J., Arrese M. // Clin Pharmacol Ther. - 2010. - Vol. 87 (4). - P. 473-478.

155. Keating, S.E. Exercise and nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis / Keating S.E., Hackett D.A., George J., et al. // J Hepatol. - 2012. - Vol.57 (1). - P.157-166.

156. Kheong, C.W. A randomized trial of silymarin for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis / Kheong C.W., Mustapha N.R.N., Mahadeva S. // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2017. - Vol. 15(12). - P. 1940-1949.

157. Kim, D.I. Metformin ameliorates lipotoxicity-induced mesangial cell apoptosis partly via upregulation of glucagon like peptide-1 receptor (GLP-1R) / Kim, D.I., Park M.J., Heo Y.R., et al. // Arch Biochem Biophys. - 2015. - Vol.584.

- P. 90-97.

158. Kim, J.B. ADD1/SREBP1 promotes adipocyte differentiation and gene expression linked to fatty acid metabolism / Kim J.B., Spiegelman B.M. // Genes Dev. - 1996. - Vol.10 (9). - P.1096-1107.

159. Kistler, K.D. Physical activity recommendations, exercise intensity, and histological severity of nonalcoholic fatty liver disease / Kistler K.D., Brunt E.M., Clark J.M., et al. // Am J Gastroenterol. - 2011. - Vol.106 (3). - P.460-468.

160. Klein, E.A. Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT) / Klein E.A., Thompson Jr. I.M., Tangen C.M., et al. // JAMA. - 2011. - Vol.306 (14). - P.1549-1556.

161. Kral, J.G. Effects of surgical treatment of the metabolic syndrome on liver fibrosis and cirrhosis / Kral J.G., Thung S.N, Biron S. et al. // Surgery. - 2004.

- Vol.135 (1). - P.48-58.

162. Kuche, K. Drug-phospholipid complex-a go through strategy for enhanced oral bioavailability / Kuche K., Bhargavi N., Dora C.P., et al. // AAPS PharmSciTech. - 2019. - Vol. 20(2). - P. 43.

163. Kudryavtseva, M.V. Effects of the 2-ethylthiobenzimidazole hydrobro-mide (bemithyl) on carbohydrate metabolism in cirrhotic rat liver / Kudryavtseva M.V., Bezborodkina N.N., Okovity S.V., et al. // Exp Toxic Pathol. - 2003. - Vol. 54 (4). - P. 339-347.

164. Kwon, Y.J. A review of the pharmacological efficacy and safety of licorice root from corroborative clinical trial findings / Kwon Y.J., Son D.H., Chung T.H. et al. // J Med Food. - 2020. - Vol. 23(1). - P. 12-20.

165. Labenz, C. Impact of NAFLD on the incidence of cardiovascular diseases in a primary care population in Germany / Labenz C., Huber Y., Michel M., et al. // Dig. Dis. Sci. - 2020. - Vol. 65 (7). - P. 2112-2119.

166. Larter, C. Animal models of NASH: getting both pathology and metabolic context right / Larter C., Yeh M. // J. Gastroenterol Hepatol. - 2008. - Vol. 23 (11). - P.163 5-1648.

167. Lavine, J.E. Effect of vitamin E or metformin for treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: the TONIC randomized controlled trial / Lavine J.E., Schwimmer J.B., Van Natta M.L., et al. // JAMA. - 2011.

- Vol.305 (16). - P.1659-1668.

168. Lazaridis, K.N. Ursodeoxycholic acid mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders / Lazaridis, K.N., Gores G.J., Lindor K.D. // J Hepatol. - 2001. - Vol. 35(1). - P. 134-146.

169. Lazo, M. Effect of a 12-month intensive lifestyle intervention on hepatic steatosis in adults with type 2 diabetes / Lazo M., Solga S.F., Horska A. et al. // Diabetes Care. - 2010. - Vol.33 (10). - P.2156-2163.

170. Lee, I.M. Effect of physical inactivity on major non-communicable diseases worldwide: an analysis of burden of disease and life expectancy / Lee I.M., Shiroma E.J., Lobelo F., et al. // Lancet. - 2012. - Vol.380 (9838). - P.219-229.

171. Lee, C.H. Effects of omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation on non-alcoholic fatty liver: a systematic review and meta-analysis / Lee C.H., Fu Y., Yang S.J., et al. // Nutrients. - 2020. - Vol. 12 (9). - P. 2769.

172. Lepretti, M. Omega-3 fatty acids and insulin resistance: focus on the regulation of mitochondria and endoplasmic reticulum stress / Lepretti M., Martuc-ciello S., Aceves M.A.B., et al. // Nutrients. - 2018. - Vol. 10(3). - P. 350.

173. Leuschner, U.F.H. NASH Study Group. High-dose ursodeoxycholic acid therapy for nonalcoholic steatohepatitis: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial / Leuschner U.F.H., Lindenthal B., Herrmann G., et al. // Hepatology.

- 2010. - Vol. 52(2). - P. 472-479.

174. Levine, R.L. Determination of carbonyl content in oxidatively modified proteins / Levine R.L., Garland D., Oliver C.N. et al. // Methods Enzymol. - 1990. - Vol. 186. - P. 464-478.

175. Lewis, J.D. Risk of bladder cancer among diabetic patients treated with pioglitazone: interim report of a longitudinal cohort study / Lewis J.D., Ferrara A., Peng T., et al. // Diabetes Care. - 2011. - Vol.34 (4). - P.916-922.

176. Li, C. Farnesoid X receptor agonists as therapeutic target for cardiomet-abolic diseases / Li C., Yang J., Wang Y., et al. // Front Pharmacol. - 2020. - Vol. 11. - P. 1247.

177. Li, J.H. A randomized controlled study of essential phospholipids (Es-sentiale capsules) in the treatment of fatty liver / Li J.H., Chen X.Y., Zhong C.F., et al. // Infect Dis Info. - 2000. - Vol.13 (4). - P. 180-181.

178. Li, L. Effect of oleoylethanolamide on diet-induced nonalcoholic fatty liver in rats / Li L., Li L., Chen L. et al. // Journal of Pharmacological Sciences. -2015. - Vol.127. - P.244-250.

179. Li, W.L. NLRP3 inflammasome: a novel link between lipoproteins and atherosclerosis / Li W.L., Hua L.G., Qu P., et al. // Arch. Med. Sci. - 2016. - Vol. 12(5). - 950-958.

180. Li, X. Natural products in licorice for the therapy of liver diseases: Progress and future opportunities / Li X., Sun R., Liu R. // Pharmacol Res. - 2019. -Vol. 144. - P. 210-226.

181. Li, Z. The ratio of phosphatidylcholine to phosphatidylethanolamine influences membrane integrity and steatohepatitis / Li Z., Agellon L.B., Allen T.M. et al. // Cell Metab. - 2006. - Vol. 3 (5). - 321-331.

182. Lindor, K.D. Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis: results of a randomized trial / Lindor K.D., Kowdley K.V., Heathcote E.J., et al. // Hepatology. - 2004. - Vol. 39 (3). - P. 770-778.

183. Lindor, K.D. High-dose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis / Lindor K.D., Kowdley K.V., Luketic V.A., et al. // Hepatology. - 2009. - Vol. 50 (3). - P. 808-814.

184. Liu, Y.L. Carriage of the PNPLA3 rs738409 C >G polymorphism confers an increased risk of non-alcoholic fatty liver disease associated hepatocellular carcinoma / Liu Y.L., Patman G.L., Leathart J.B. et al. // J Hepatol. - 2014. - Vol.61 (1). -P.75-81.

185. Liu, Y.L. TM6SF2 rs58542926 influences hepatic fibrosis progression in patients with nonalcoholic fatty liver disease / Liu Y.L., Reeves H.L., Burt A.D. et al. // Nat Commun. - 2014. - Vol.5 (1). - P.4309.

186. Loguercio, C. Silybin combined with phosphatidylcholine and vitamin E in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a randomized controlled trial / Loguercio C., Andreone P., Brisc C., et al. // Free Radic Biol Med. - 2012. - Vol. 52 (9). - P. 1658-1665.

187. Lonardo, A. Epidemiological modifiers of non-alcoholic fatty liver disease: Focus on high-risk groups / Lonardo A., Bellentani S., Argo C.K., et al. // Digestive and Liver Disease. - 2015. - Vol. 47 (12). - P. 997-1006.

188. Lowry, O.H. Protein measurement with the Folin phenol reagent / Lowry O.H., Rosenhrough J., Farr A., et al. // J. Biol. Chem. - 1951. -Vol.193 (1).

- P.268-275.

189. Ma, K. Farnesoid X receptor is essential for normal glucose homeostasis / Ma K., Saha P.K., Chan L., et al. // J Clin Invest. - 2006. - Vol.116 (4). -P.1102-1109.

190. Ma, L. Observation of efficacy of treating non-alcoholic steatohepatitis by S-adenosyl-methionine // Chinese Hepatol. - 2011. - Vol. 16(5). - P 429-430.

191. Ma, Z.A. The role of peroxidation of mitochondrial membrane phospholipids in pancreatic ß -cell failure // Curr. Diabetes Rev. - 2012. - 8(1). - 69-75.

192. Maev, I.V. Effectiveness of phosphatidylcholine as adjunctive therapy in improving liver function tests in patients with non-alcoholic fatty liver disease and metabolic comorbidities: real-life observational study from Russia / Maev I.V., Samsonov A.A., Palgova L.K., et al. // BMJ Open Gastroenterol. - 2020. - Vol. 7(1).

- P. e000368.

193. Mao, H. Hepatoprotective effect of S-ademetionine in the treatment of Intrahepatic cholestasis through farnesoid X receptor mechanism in rats / Mao H., Jin D., Lu M., et al. // J Biomol Res Ther. - 2019. - Vol. 8. - P. 176.

194. Marchesini, G. Nonalcoholic fatty liver disease: a feature of the metabolic syndrome / Marchesini G., Brizi M., Bianchi G., et al. // Diabetes. - 2001. -Vol.50 (8). - P.1844-1850.

195. Martel, C. Glycogen synthase kinase 3-mediated voltage-dependent anion channel phosphorylation controls outer mitochondrial membrane permeability during lipid accumulation / Martel C., Allouche M., Esposti D.D. et al. // Hepatology. - 2013. - Vol. 57 (1). - P.93-102.

196. Matsuzaka, T. New perspective on type 2 diabetes, dyslipidemia and non-alcoholic fatty liver disease / Matsuzaka T., Shimano H. // J Diabetes Investig. - 2020. - Vol. 11 (3). - P.532-534.

197. Matsuzawa, N. Lipid-induced oxidative stress causes steatohepatitis in mice fed an atherogenic diet / Matsuzawa N., Takamura T., Kurita S. et al. // Hepatology. - 2007. - Vol. 46 (5). - P. 1392-1403.

198. Maurice, J. Non-alcoholic fatty liver disease / Maurice J., Manousou P. // Clinical Medicine. - 2018. - Vol. 18 (3). - P. 245-250.

199. Mittal, S. Hepatocellular carcinoma in the absence of cirrhosis in United States veterans is associated with nonalcoholic fatty liver disease / Mittal S., El-Serag H.B., Sada Y.H., et al. // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2016. - Vol. 14. -P.124 - 131.

200. Moro, T. Glycyrrhizin and its metabolite inhibit Smad3-mediated type I collagen gene transcription and suppress experimental murine liver fibrosis / Moro. T., Shimoyama Y., Kushida M., et al. // Life Sci. - 2008. - Vol. 83(15-16). - P. 531539.

201. Mudaliar, S. Efficacy and safety of the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid in patients with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease / Mudaliar S., Henry R.R., Sanyal A.J., et al. // Gastroenterology. - 2013. - Vol.145 (3). - P.574-582.

202. Musso, G. A meta-analysis of randomized trials for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease / Musso G., Gambino R., Cassader M., et al. // Hepa-tology. - 2010. - Vol. 52 (1). - P.79-104.

203. Navarro, V.J. Silymarin in NASH and C Hepatitis (SyNCH) Study Group. Silymarin in non-cirrhotics with non-alcoholic steatohepatitis: A randomized, double-blind, placebo controlled trial / Navarro V.J., Belle S.H., D'Amato M., et al. // PLoS One. - 2019. - Vol. 14(9). - P. e0221683.

204. Nestler, J.E. Metformin for the Treatment of the Polycystic Ovary Syndrome // N Engl J Med. - 2008. - Vol.358 (1). - P.47-54.

205. Neuschwander-Tetri, B.A. Farnesoid X nuclear receptor ligand obet-icholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial / Neuschwander-Tetri B.A., Loomba R., Sanyal A.J. et al. // Lancet. - 2015. - Vol. 385 (9972). - P. 956-965.

206. Newsome, P. Effect of semaglutide on liver enzymes and markers of inflammation in subjects with type 2 diabetes and/or obesity / Newsome P., Francque S., Harrison S., et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2019. - Vol. 50 (2). - P. 193203.

207. Newsome, P. N. A Placebo-Controlled Trial of Subcutaneous Semag-lutide in Nonalcoholic Steatohepatitis / Newsome P. N., Buchholtz K., Cusi K., et al. // N. Engl. J. Med. - 2021. - Vol.384 (12). - P. 1113-1124.

208. Niwano, Y. Acceleration of liver regeneration by malotilate in partially hepatectomized rats / Niwano Y., Katoh M., Uchida M. et al. // The Japanese Journal of Pharmacology. - 1986. - Vol. 40 (3). - P. 411-415.

209. Niwano, Y. Activation of mitochondrial functions by malotilate in relation to accelerated liver regeneration in partially hepatectomized rats / Niwano Y., Konaka S., Uchida N., et al. //The Japanese Journal of Pharmacology. - 1986. - Vol. 42 (4). - P. 525-529.

210. Nobili, V. A 4-polymorphism risk score predicts steatohepatitis in children with nonalcoholic fatty liver disease / Nobili V., Donati B., Panera N. et al. // J Pediatr Gastroenterol Nutr. - 2014. - Vol.58 (5). - P.632-636.

211. Ogawa, Y. Palmitate-induced lipotoxicity is crucial for the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease in cooperation with gut-derived endotoxin / Ogawa, Y., Imajo, K., Honda, Y., et al. // Sci. Rep. - 2018. - Vol.8 (1). - P. 1-14.

212. Orlik, B. The role of adipokines and insulin resistance in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. / Orlik B., Handzlik G., Olszanecka-Glinian-owicz M. // Postepy Hig. Med. Dosw. - 2010. - Vol. 64 (7). - P. 212-219.

213. Othman, M.O. Urosdeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis: a meta-analysis and systematic review / Othman M.O., Dunkelberg J., Roy P.K. // Arab J Gastroenterol. - 2012. - Vol. 13(3). - P. 103-110.

214. Ouyang, X. Fructose consumption as a risk factor for non-alcoholic fatty liver disease / Ouyang X., Cirillo P., Sautin Y., et al. // J Hepatol. - 2008. -Vol.48 (6). - P.993-999.

215. Pafili, K. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) from pathogenesis to treatment concepts in humans / Pafili K., Roden M. // Mol Metab. - Vol. 50(2021).

- P.1-20.

216. Pahlavani, M. Adipose tissue inflammation in insulin resistance: review of mechanisms mediating anti-inflammatory effects of omega-3 polyunsaturated fatty acids / Pahlavani M., Ramalho T., Koboziev I., et al. // J Investig Med. - 2017.

- Vol. 65(7). - P.1021-1027.

217. Park, B.C. Differential signaling of insulin and IGF-1 receptors to glycogen synthesis in murine hepatocytes / Park B.C., Kido Y., Accili D. // Biochemistry. - 1999. - Vol. 38(23). - P. 7517-7523.

218. Patel, T.P. Swertiamarin ameliorates oleic acid induced lipid accumulation and oxidative stress by attenuating gluconeogenesis and lipogenesis in hepatic steatosis / Patel T.P., Rawal K., Soni S., et al. // Biomed. Pharmacother. - 2016. -Vol. 83. - P. 785-791.

219. Pavlov, Ch.S. Range of clinical application of non-invasive methods of liver fibrosis estimation: original studies in versatile hospital / Pavlov Ch.S., Konovalova O.N., Ivashkin V.T., et al. // Klin med. - 2009. - Vol. 87(11). - P. 4044.

220. Pearson, S. Oral semaglutide in the management of type 2 diabetes: a report on the evidence to date / Pearson S., Kietsiriroje N., Ajjan R. A. // Diabetes, metabolic syndrome and obesity: targets and therapy. - 2019. - Vol. 12. - P. 25152529.

221. Perreault, L. Effect of regression from prediabetes to normal glucose regulation on long-term reduction in diabetes risk: results from the Diabetes Prevention Program Outcomes Study / Perreault L., Pan Q., Mather K.J., et al. // Lancet. 2012. - Vol.379 (9833). - P.2243-2251.

222. Petersen, K.F. Reversal of nonalcoholic hepatic steatosis, hepatic insulin resistance, and hyperglycemia by moderate weight reduction in patients with type 2 diabetes / Petersen K.F., Dufour S., Befroy D., et al.// Diabetes. - 2005. - Vol.54 (3). - P.603-608.

223. Petta, S. Industrial, not fruit fructose intake is associated with the severity of liver fibrosis in genotype 1 chronichepatitis C patients / Petta S., Marchesini G., Caracausi L., et al. // J Hepatol. - 2013. - Vol.59 (6). - P.1169-1176.

224. Pietu, F. Ursodeoxycholic acid with vitamin E in patients with nonalcoholic steatohepatitis: long-term results / Pietu F., Guillaud O., Walter T., et al. // Clin Res Hepatol Gastroenterol. - 2012. - Vol. 36 (2). - P. 146-155.

225. Promrat, K. Randomized controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis / Promrat K., Kleiner D.E., Niemeier H.M., et al. // Hepatology. - 2010. - Vol.51 (1). - P.121-129.

226. Qu, Y. 18a-Glycyrrhizin induces apoptosis and suppresses activation of rat hepatic stellate cells / Qu Y., Chen W.H., Zong L., et al. // Med Sci Monit. -2012. - Vol. 18 (1). - P. 24-32.

227. Raha, S. Mitochondria, oxygen free radicals, disease and ageing/ Raha S., Robinson B.H. // Trends in biochemical sciences. - 2000. - Vol. 25(10). - P. 502-508.

228. Ratziu, V. Long-term efficacy of rosiglitazone in nonalcoholic steatohepatitis: results of the fatty liver improvement by rosiglitazone therapy (FLIRT 2)

extension trial / Ratziu V., Charlotte F., Bernhardt C. et al. // Hepatology. - 2010. -Vol.51 (2). - P.445-453.

229. Ratziu, V. Rosiglitazone for nonalcoholic steatohepatitis: one-year results of the randomized placebo-controlled Fatty Liver Improvement with Rosiglitazone Therapy (FLIRT) Trial / Ratziu V., Giral P., Jacqueminet S. et al. // Gastroenterology. - 2008. - Vol.135 (1). - P.100-110

230. Ratziu, V. A randomized controlled trial of high-dose ursodesoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitis / Ratziu V., de Ledinghen V., Oberti F., et al. // J Hepatol. - 2011. - Vol. 54 (5). - P. 1011-1019.

231. Ratziu, V. Current efforts and trends in the treatment of NASH / Ratziu V., Goodman Z., Sanyal A. // Journal of Hepatology. - 2015. - Vol. 62 (1). - P.65-75.

232. Reardon, J. Ursodeoxycholic Acid in treatment of non-cholestatic liver diseases: a systematic review / Reardon J., Hussaini T., Alsahafi M., et al. // J Clin Transl Hepatol. - 2016. - Vol. 4 (3). - P. 192-205.

233. Rinella, M. E. Nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review // Jama. - 2015. - Vol. 313 (22). - P. 2263-2273.

234. Roden, M. Mechanisms of Disease: hepatic steatosis in type 2 diabetes-pathogenesis and clinical relevance // Nature clinical practice Endocrinology & metabolism. - 2006. - Vol.2 (6). - P.335-348.

235. Rodriguez, B. Physical activity: an essential component of lifestyle modification in NAFLD / Rodriguez B., Torres D.M., Harrison S.A. // Nature reviews Gastroenterology & hepatology. - 2012. - Vol. 9 (12). - P.726-731.

236. Roma, M.G. Ursodeoxycholic acid in cholestasis: linking action mechanisms to therapeutic applications / Roma M.G., Toledo F.D., Boaglio A.C., et al. // Clinical science - 2011. - Vol. 121 (12). - P. 523-544.

237. Romeo, S. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease / Romeo S., Kozlitina J., Xing C. et al. // Nature genetics. - 2008. - Vol.40 (12). - P. 1461 - 1465.

238. Romero-Gomez, M. Treatment of NAFLD with diet, physical activity and exercise / Romero-Gomez M., Zelber-Sagi S., Trenell M. // J Hepatol. - 2017.

- Vol.67 (4). - P.829-846.

239. Rosso, C. Crosstalk between adipose tissue insulin resistance and liver macrophages in non-alcoholic fatty liver disease / Rosso C., Kazankov K., Younes R., et al. // J. Hepatol. - 2019. - Vol. 71 (5). - P. 1012-1021.

240. Ryan, M.C. The Mediterranean diet improves hepatic steatosis and insulin sensitivity in individuals with non-alcoholic fatty liver disease / Ryan M.C., Itsiopoulos C., Thodis T., et al. // J Hepatol. - 2013. - Vol.59 (1). - P.138-143.

241. Ryle, P. R. The effect of di-isopropyl 1, 3 dithiol-2-ylidenemalonate (Malotilate) on the hepatic changes induced by ethanol administration in the rat / Ryle P. R., Chakraborty J., Thomson A. D. // Biochemical pharmacology. - 1988. -Vol. 37 (22). - P. 4341-4351.

242. Saito, T. Metformin, a diabetes drug, eliminates tumor-initiating hepatocellular carcinoma cells/ Saito T., Chiba T., Yuki K. et al. // PLoS One. - 2013. -Vol. 8 (7). - P. e70010.

243. Santhekadur, P.K. The multifaceted role of natriuretic peptides in metabolic syndrome/ Santhekadur P.K., Kumar D.P., Seneshaw M. et al. // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2017. - Vol. 92. - P. 826-835.

244. Sanyal, A.J. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis / Sanyal A.J., Chalasani N., Kowdley K.V. et al. // N Engl J Med. - 2010.

- Vol.362 (18). - P.1675-1685.

245. Schuetz, E.G. Disrupted bile acid homeostasis reveals an unexpected interaction among nuclear hormone receptors, transporters, and cytochrome P450 / Schuetz E.G., Strom S., Yasuda K. et al. // J Biol Chem. - 2001. - Vol. 276 (42). -P. 39411-39418.

246. Schulz, M. Tacke F. Identifying High-Risk NASH Patients: What We Know so Far / Schulz M., Tacke F. // Hepatic Medicine: Evidence and Research. -2020. - Vol. 12. - P. 125-138.

247. Schurks, M. Effects of vitamin E on stroke subtypes: meta-analysis of randomised controlled trials / Schurks M., Glynn R.J., Rist P.M., et al. // BMJ. -2010. - Vol.341. - P.5702.

248. Sciacqua, A. Metabolic and vascular effects of silybin in hypertensive patients with high 1-h post-load plasma glucose / Sciacqua A., Perticone M., Tripepi G., et al. // Internal and emergency medicine. - 2019. - Vol. 14 (1). - P. 77-84.

249. Selyutina, O.Y. Glycyrrhizic acid as a multifunctional drug carrier -from physicochemical properties to biomedical applications: a modern insight on the ancient drug / Selyutina O.Y., Polyakov N.E. // I Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2019. - Vol. 559. - P. 271-279.

250. Sestakova, N. Determination of motor activity and anxiety-related behaviour in rodents: methodological aspects and role of nitric oxide / Sestakova N., Puzserova A., Kluknavsky M., et al. // Interdisciplinary Toxicology. - 2013. - Vol.6 (3). - P.126-135.

251. Sharma, A. S-Adenosylmethionine (SAMe) for Neuropsychiatric Disorders: A Clinician-Oriented Review of Research / Sharma A., Gerbarg P., Bot-tiglieri T., et al. // J Clin Psychiatry. - 2017. - Vol. 78(6). - P. e656-e667.

252. Shields, W.W. The effect of metformin and standard therapy versus standard therapy alone in nondiabetic patients with insulin resistance and nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a pilot trial / Shields W.W., Thompson K.E., Grice G.A., et al. // Therap Adv Gastroenterol. - 2009. - Vol.2 (3). - P.157-163.

253. Shoelson, S.E. Obesity, inflammation, and insulin resistance / Shoelson S.E., Herrero L., Naaz A. // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 132 (6). - P. 21692180.

254. Sievenpiper, J.L. Effect of fructose on body weight in controlled feeding trials: a systematic review and meta-analysis / Sievenpiper J.L., de Souza R.J., Mirrahimi A., et al. // Ann Intern Med. - 2012. - Vol.156 (4). - P.291-304.

255. Sinn, D.H. Non-alcoholic fatty liver disease and progression of coronary artery calcium score: a retrospective cohort study / Sinn D.H., Kang D., Chang Y. et al. // Gut. - 2017. - Vol. 66 (2). - P. 323-329.

256. Smith, C.D. Excess brain protein oxidation and enzyme dysfunction in normal aging and in Alzheimer disease / Smith C.D., Carney J.M., Starke-Reed P.E., et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1991. - Vol. 88 (23). -P.10540-10543.

257. Solhi, H. Silymarin in treatment of non-alcoholic steatohepatitis: A randomized clinical trial / Solhi H., Ghahremani R., Kazemifar A.M., et al. // Caspian journal of internal medicine. - 2014. - Vol. 5(1). - P. 9-12.

258. Solon-Biet, S.M. Dietary Protein to Carbohydrate Ratio and Caloric Restriction: Comparing Metabolic Outcomes in Mice/ Solon-Biet S.M., Mitchell S.J., Coogan S.C. et al. // Cell Rep. - 2015. - Vol. 11 (10). - P. 1529-1534.

259. Sonawane, N.D. Lectin Conjugates as Potent, Nonabsorbable CFTR Inhibitors for Reducing Intestinal Fluid Secretion in Cholera / Sonawane N.D., Dan Zhao, Olga Zegarra-Moran, et al. // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 132 (4). - P. 1234-1244.

260. Sorrentino, G. Efficacy of lifestyle changes in subjects with non-alcoholic liver steatosis and metabolic syndrome may be improved with an antioxidant nutraceutical: a controlled clinical study / Sorrentino G., Crispino P., Coppola D., et al. // Drugs R D. - 2015. - Vol. 15(1). - P. 21-25.

261. Spalding, K.L. Dynamics of fat cell turnover in humans / Spalding K.L., Arner E., Westermark P.O. et al. // Nature. - 2008. - Vol. 453(7196). - P.783-787.

262. Sternberger, L.A. The unlabeled antibody method. Contrasting color staining of paired pituitary hormones without antibody removal / Sternberger L.A., Joseph S.A. // Journal of Histochemistry & Cytochemistry. - 1979. - Vol. 27(11). -P. 1424-1429.

263. Stofan, M. Bile acids and FXR: novel targets for liver diseases / Stofan M., Guo G.L. // Front Med (Lausanne). - 2020. - Vol. 7. - P. 544.

264. Su, W. Role of HSD17B13 in the liver physiology and pathophysiology / Su W., Zhuo M., Yiao L. et al. // Molecular and cellular endocrinology. - 2019. -Vol. 489. - P. 119-125.

265. Suzuki, A. Effect of changes on body weight and lifestyle in nonalcoholic fatty liver disease / Suzuki A., Lindor K., St Saver J., et al. // J Hepatol. - 2005.

- Vol.43 (6). - P.1060-1066.

266. Takase, S. Effects of malotilate treatment on alcoholic liver disease / Takase S., Matsuda Y., Yasuhara M. et al. // Alcohol. - 1989. - Vol. 6 (3). - P. 219222.

267. Tanaka, H. Ligand-independent activation of the glucocorticoid receptor by Ursodeoxycholic acid. Repression of IFN-gamma-induced MHC class II gene expression via a glucocorticoid receptor-dependent pathway / Tanaka H., Makino Y., Miura T., et al. // The Journal of Immunology. - 1996. - Vol. 156 (4). - P. 16011608.

268. Targher, G. Nonalcoholic fatty liver disease and chronic vascular complications of diabetes mellitus / Targher G., Lonardo A., Byrne C.D. // Nature reviews endocrinology. - 2018. - Vol.14 (2). - P.99-114.

269. Thoma, C. Lifestyle interventions for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease in adults: a systematic review / Thoma C., Day C.P., Trenell M.I. // J Hepatol. - 2012. - Vol.56 (1). - P.255-266.

270. Tiikkainen, M. Effects of rosiglitazone and metformin on liver fat content, hepatic insulin resistance, insulin clearance, and gene expression in adipose tissue in patients with type 2 diabetes / Tiikkainen M., Häkkinen A.M., Korshen-innikova E., et al. // Diabetes. - 2004. - Vol.53 (8). - P.2169-2176.

271. Tilg, H. Cytokines in Alcoholic and Nonalcoholic Steatohepatitis / Tilg H., Mae Diehl A. // N Eng J Med. - 2000. - Vol.343 (20). - P. 1467-1476.

272. Tilg, H. Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease: the multiple parallel hits hypothesis / Tilg H., Moschen A.R. // Hepatology. - 2010.

- Vol.52 (5). - P.1836-1846.

273. Tokada, A. Effects of malotilate on ethanol inhibited hepatocyte regeneration in rats / Tokada A., Nei J., Tamico H. et al. // J. Hepatol. - 1987. - Vol.5 (3).

- P. 336-343.

274. Tovo, C.V. Sarcopenia and non-alcoholic fatty liver disease: Is there a relationship? / Tovo C.V., Fernandes S.A., Buss C., et al. // World J Hepatol. - 2017.

- Vol. 9(6). - P.326-332.

275. Tsung, A. The nuclear factor HMGB1 mediates hepatic injury after murine liver ischemia-reperfusion / Tsung A., Sahai R., Tanaka H., et al. // J Exp Med.

- 2005. - Vol. 201 (7). - P. 1135-1143.

276. Tsutsumi, Y. Combined treatment with exendin-4 and metformin attenuates prostate cancer growth / Tsutsumi Y., Nomiyama T., Kawanami T. et al. // PLoS One. - 2015. - Vol.10 (10). - P. e0139709.

277. Uyama, N. Carbenoxolone inhibits DNA synthesis and collagen gene expression in rat hepatic stellate cells in culture / Uyama N., Shimahara Y., Okuyama H. et al. // J. Hepatol. - 2003. - Vol. 39 (5). - P. 749-755.

278. Valenti, L. Homozygosity for the patatin-like phospholipase-3/adipo-nutrin I148M polymorphism influences liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease / Valenti L., Al-Serri A., Daly A.K. et al. // Hepatology. - 2010.

- Vol.51 (4). - P.1209-1217.

279. Valenti, L. I148M patatin-like phospholipase domain-containing 3 gene variant and severity of pediatric nonalcoholic fatty liver disease / Valenti L., Alisi A., Galmozzi E. et al. // Hepatology. - 2010. - Vol. 52 (4). - P.1274- 1280.

280. Valentino, G. Synergy of phospholipid-drug formulations significantly deactivates profibrogenic human hepatic stellate cells / Valentino G., Zivko C., Weber F., et al. // Pharmaceutics. - 2019. - Vol. 11(12). - P. 676.

281. van Aalst, J.A. Alpha-tocopherol preserves endothelial cell migration in the presence of cell-oxidized low-density lipoprotein by inhibiting changes in cell membrane fluidity / Aalst J.A., Burmeisterb W., Paul P.L., et al.// J. Vasc. Surg. -2004. - Vol. 39(1). - P. 229-237.

282. van der Ploeg, H.P. Sitting time and all-cause mortality risk in 222 497 Australian adults / van der Ploeg H.P., Chey T., Korda R.J., et al. // Arch Intern Med.

- 2012. - Vol.172 (6). - P.494-500.

283. Veal, N. Inhibition of lipopolysaccharidestimulated TNF-alpha promoter activity by S-adenosylmethionine and 5'-methylthioadenosine / Veal N., Hsieh C.L., Xiong S., et al. // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2004. -Vol. 287 (2). - P. 352-362.

284. Vilar-Gomez, E. Weight loss via lifestyle modification significantly reduces features of nonalcoholic steatohepatitis / Vilar-Gomez E., Martinez-Perez Y., Calzadilla-Bertot L. et al. // Gastroenterology. - 2015. - Vol.149 (2). - P.367-378.

285. Vilsboll, T. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on weight loss: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials / Vilsboll T., Christensen M., Junker A.E. et al. // BMJ. - 2012. - Vol.344. - P.7771

286. Virukalpattigopalratnam, M.P. Heptral (ademetionine) in patients with intrahepatic cholestasis in chronic liver disease due to non-alcoholic liver disease: results of a multicentre observational study in India / Virukalpattigopalratnam M.P., Singh T., Ravishankar A.C. // Journal of the Indian Medical Association. - 2013. -Vol. 111(12). - P. 856-869.

287. Wagner, M. Nuclear bile acid receptor farnesoid X receptor meets nuclear factor-kappaB: new insights into hepatic inflammation / Wagner M., Zollner G, Trauner M. // Hepatology. - 2008. - Vol.48 (5). - P.1383-1386.

288. Walf, A.A. The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents / Walf A.A., Frye C.A. // Nature Protocols. - 2007. -Vol.2 (2). - P.322-328.

289. Wang, C. Protective effects of glycyrrhizic acid from edible botanical glycyrrhiza glabra against non-alcoholic steatohepatitis in mice / Wang C., Duan X., Sun X., et al. // Food Funct. - 2016. - Vol. 7 (9). - P. 3716-3723.

290. Wang, H. MicroRNA-1 prevents high-fat diet-induced endothelial permeability in apoE knock-out mice / Wang H., Zhu H.Q., Wang F., et al. / Mol. Cell Biochem. - 2013. - Vol. 378 (1-2). - P.153-159.

291. Wang, J.Y. Effects of glycyrrhetinic acid on collagen metabolism of hepatic stellate cells at different stages of liver fibrosis in rats / Wang J.Y., Zhang Q.S., Guo J.S., et al. // World J. Gastroenterol. - 2001. - Vol. 7 (1). - P. 115-119.

292. Wang, Y.D. Farnesoid X receptor antagonizes nuclear factor kappaB in hepatic inflammatory response / Wang Y.D., Chen WD, Wang M, et al. // Hepatol-ogy. - 2008. - Vol.48 (5). - P.1632- 1643.

293. Wang, X. Metabolismassociated molecular patterns (MAMPs) / Wang X., Wang Y., Antony V., et al. // Trends Endocrinol. Metab. - 2020. - Vol. 31(10). - P. 712-724.

294. Watanabe, M. Bile acids lower triglyceride levels via a pathway involving FXR, SHP, and SREBP-1c / Watanabe M., Houten S.M., Wang L., et al. // J Clin Invest. - 2004. - Vol.113 (10). - P.1408-1418.

295. Wen, C.P. Minimum amount of physical activity for reduced mortality and extended life expectancy: a prospective cohort study / Wen C.P., Wai J.P., Tsai M.K., et al. // Lancet. - 2011. - Vol.378 (9798). - P.1244-1253.

296. Whitton, P.D. Glycogen synthesis in the perfused liver of streptozoto-cin-diabetic rats / Whitton P.D., Hems D.A. // Biochem J. - 1975. - Vol. 150 (2). -153-165.

297. Wiernsperger, N. Treatment Strategies For Fatty Liver Diseases / Wiernsperger N. // Rev Recent Clin Trials. - 2014. - Vol.9 (3). - P.185-94.

298. Wong, R.J. Nonalcoholic steatohepatitis is the second leading etiology of liver disease among adults awaiting liver transplantation in the United States / Wong R.J. , Aguilar M., Cheung R. et al. // Gastroenterology. - 2015. - Vol. 148 (3). - P. 547 - 555.

299. Wree, A. NLRP3 inflammasome activation is required for fibrosis development in NAFLD / Wree A., McGeough M.D., Peña C.A., et al. // J. Mol. Med (Berl). - 2014. - Vol. 92 (10). - P. 1069-1082.

300. Wu, S.Y. 18beta-Glycyrrhetinic acid protects against alpha-naphthyli-sothiocyanate-induced cholestasis through activation of the Sirt1/FXR signaling pathway / Wu S.Y., Cui S.C., Wang L., et al. // Acta Pharmacol. Sin. - 2018. - Vol. 39 (12). - P. 1865- 1873.

301. Wu, Z. Induction of peroxisome proliferator- activated receptor gamma during the conversion of 3T3 fibroblasts into adipocytes is mediated by C/EBPbeta,

C/EBPdelta, and glucocorticoids / Wu Z., Bucher N.L., Farmer S.R. // Mol Cell Biol. - 1996. - Vol.16 (8). - P.4128-4136.

302. Wunsch, E. Effect of S-adenosyl-L-methionine on liver biochemistry and quality of life in patients with primary biliary cholangitis treated with ursodeoxycholic acid. A prospective, open label pilot study / Wunsch E., Raszeja-Wyszo-mirska J., Barbier O., et al. // J Gastrointestin Liver Dis. - 2018. - Vol. 27 (3). - P. 273-279.

303. Xiang, Z. The role of ursodeoxycholic acid in non-alcoholic steatohep-atitis: a systematic review / Xiang Z., Chen Y.P., Ma K.F., et al. // BMC Gastroenterol. - 2013. - Vol. 13 (1). - P. 140.

304. Xiao, F. The therapeutic effects of silymarin for patients with glu-cose/lipid metabolic dysfunction: A meta-analysis / Xiao F., Gao F., Zhou S., et al. // Medicine (Baltimore). - 2020. - Vol. 99 (40). - P. e22249.

305. Xiong, Y. Metformin inhibits growth of hepatocellular carcinoma cells by inducing apoptosis via mitochondrion-mediated pathway / Xiong Y., Lu Q.J., Zhao J., et al. // Asian Pac J Cancer Prev. - 2012. - Vol.13 (7). - P.3275-3279.

306. Xu, A. The fat-derived hormone adiponectin alleviates alcoholic and nonalcoholic fatty liver diseases in mice / Xu A., Wang Y., Keshaw H., et al. // J Clin Invest. - 2003. - Vol.112 (1). - P.91-100.

307. Xu, B. L. Effects of caloric intake on learning and memory function in juvenile C57BL/6J mice / Xu B.L., Wang R., Ma L.N., et al. // BioMed research international. - 2015. - T. 2015.

308. Yan, J.H. Omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation and non-alcoholic fatty liver disease: A meta-analysis of randomized controlled trials / Yan J.H., Guan B.J., Gao H.Y., et al. // Medicine (Baltimore). - 2018. - Vol. 97 (37). - P. e12271.

309. Yki-Jarvinen, H. Thiazolidinediones // N Engl J Med. - 2004. - Vol.351 (11). - P. 1106-1118.

310. Yki-Jarvinen, H. Nutritional modulation of non-alcoholic fatty liver disease and insulin resistance // Nutrients. - 2015. - Vol.7 (11). - P.9127-9138.

311. Younossi, Z.M. Current management of non-alcoholic fatty liver / Younossi Z.M. // Aliment Pharmacol Ther. - 2008. - Vol.28 (1). - P.2-12.

312. Younossi, Z.M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease

- Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes / Younossi Z.M., Koenig A.B., Abdelatif D. et al. // Hepatology. - 2016. - Vol. 64 (1). - P. 73

- 84.

313. Yu, J.G. The effect of thiazolidinediones on plasma adiponectin levels in normal, obese, and type 2 diabetic subjects / Yu J.G., Javorschi S., Hevener A.L., et al. // Diabetes. - 2002. - Vol.51 (10). - P.2968-2974.

314. Yu, Y. Insights into the epidemiology, pathogenesis, and therapeutics of nonalcoholic fatty liver diseases / Yu Y., Cai J., She Z., et al. // Adv Sci (Weinh).-2018. - Vol.6 (4). - P. 1801585.

315. Zaharia, O.P. Risk of diabetes-associated diseases in subgroups of patients with recent-onset diabetes: a 5-year follow-up study / Zaharia O.P., Strass-burger K., Strom A., et al. // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2019. - Vol.7 (9). -P.684-694.

316. Zelber-Sagi, S. Long term nutritional intake and the risk for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a population based study / Zelber-Sagi S., Nitzan-Kaluski D., Goldsmith R., et al. // J Hepatol. - 2007. - Vol.47 (5). - P.711-717.

317. Zelber-Sagi, S. Nutrition and physical activity in NAFLD: an overview of the epidemiological evidence / Zelber-Sagi S., Ratziu V., Oren R. //World J Gastroenterol. - 2011. - Vol.17 (29). - P.3377-3389.

318. Zhai, D. Protective effect of glycyrrhizin, glycyrrhetic acid and matrine on acute cholestasis induced by alpha-naphthyl isothiocyanate in rats / Zhai D., Zhao Y., Chen X., et al. // Planta Med. - 2007. - Vol. 73 (2). - P. 128-133.

319. Zhang, Z.J. Metformin for liver cancer prevention in patients with type 2 diabetes: a systematic review and metaanalysis / Zhang Z.J., Zheng Z.J., Shi R., et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2012. - Vol.97 (7). - P.2347-2353.

320. Zhang, Y. Ursodeoxycholic acid and S-adenosylmethionine for the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy: a meta-analysis / Zhang Y., Lu L., Victor D.W., et al. // Hepat Mon. - 2016. - Vol. 16 (8). - P. e38558.

321. Zheng, S. Metformin induces renal medullary interstitial cell apopto-sis in type 2 diabetic mice / Zheng S., Liu J., Han Q., et al. // J Diabetes. - 2014. -Vol.6 (2). - P.132-146.

322. Zhong, S. The therapeutic effect of silymarin in the treatment of nonalcoholic fatty disease: A meta-analysis (PRISMA) of randomized control trials / Zhong S., Fan Y., Yan Q., et al. // Medicine (Baltimore). - 2017. - Vol. 96 (49). -P. e9061.

323. Zhou, F. Meta-analysis of ursodeoxycholic acid and S-adenosylmethi-onine for improving the outcomes of intrahepatic cholestasis of pregnancy / Zhou F., Gao B., Wang X., et al. // Chinese Journal of Hepatology. - 2014. - Vol. 22(4). - P. 299-304.