Влияние ноотропного дипептида на адаптационные возможности крыс разного возраста при гипокинезии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.53, кандидат медицинских наук Елфимова, Наталья Константиновна

• Елфимова, Наталья Константиновна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Елфимова, Наталья Константиновна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Роль центральной нервной и эндокринной систем в развитии адаптационных реакций и формировании адаптивного поведения.

1.2. Пептидные биорегуляторы и управление адаптационными реакциями организма в онтогенезе.

1.3. Ноотропньтй пептид ГВС-111: структура, физико-химические свойства и биологические эффекты.

ГЛАВА 2. ПОСТАНОВКА ЭКСПЕРИМЕНТА И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Постановка эксперимента.

2.2. Физиологические методы исследования.

2.3. Препаративные методы исследования.

2.3.1. Получение субклеточных фракций коры больших полушарий.

2.3.2. Получение плазмы крови.

2.4. Биохимические методы исследования.

2.4.1. Определение содержания биогенных аминов.

2.4.2.0пределение содержания свободных аминокислот.

2.4.3. Определение содержания общего белка.

2.5. Гистологические методы исследования.

2.6. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Влияние ГВС-111 на продолжительность жизни изолированных нейронов речного рака.

3.2. Лейкоцитарная формула крыс разного возраста в норме и при гипокинезии на фоне введения ГВС-111 и без него.

3.3. Влияние ГВС-111 на основные формы поведения в цикле бодрствование-сон у молодых и старых крыс в норме и при ограничении подвижности.

3.3.1. Структура поведения крыс разного возраста после введения им ГВС-111 в нормальных физиологических условиях.

3.3.2. Поведенческие эффекты гипокинезии у крыс разного возраста.

3.3.3. Основные формы поведения крыс разного возраста при гипокинезии на фоне инъекции ГВС-111.

3.4. Влияние ГВС-111 на содержание моноаминов и свободных аминокислот в головном мозге и плазме крови интактных крыс.

3.5. Изменение содержания моноаминов и аминокислот в тканях крыс разного возраста при гипокинезии на фоне введения ГВС-111.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние ноотропного дипептида на адаптационные возможности крыс разного возраста при гипокинезии»

Современный период развития биологии и медицины характеризуется значительными достижениями в области создания стресспротекторных препаратов на основе пептидов, изучением их эффективности в зависимости от возраста и генетически детерминированного уровня тревожности конкретного индивида [Ашмарин И.П. и соавт., 1997; Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., 2001; Серединин С.Б. и соавт., 2001]. Особенно актуальным является поиск путей управления поведением организма в экстремальных условиях и изучение возрастных особенностей поведенческих реакций на внешние воздействия [Коркушко О.В. и соавт., 2002]. Поведение во всей сложности его проявлений является продуктом непрерывных взаимоотношений организма с окружающей средой [Батуев А.С., 1991], поэтому существует тесная взаимосвязь поведенческих реакций со сдвигами гомеостаза, ускоренным старением и гибелью клеток при неблагоприятных внешних воздействиях [Хавинсон В.Х. и соавт., 1999].

Многие нарушения в процессе старения сходны с наблюдаемыми при стрессе, а часто повторяющиеся стрессовые ситуации в значительной мере способствуют развитию преждевременного старения [Фролькис В.В. и соавт., 1998]. К таким общим нарушениям относят изменения поведения, ухудшение памяти, работоспособности, адаптивных возможностей и репродуктивных способностей [Хавинсон В.Х. и соавт, 2003].

Важнейшими механизмами развития патологических состояний, связанных с возрастной инволюцией или стресс-индуцированным повреждением жизненно важных органов являются изменение эффективности синаптической передачи, особенно в аминокислотергических и моноаминергических медиаторных системах [Коршунов A.M., Преображенская И.С., 1998; Kim Т., 1998], нарушение синтеза и секреции регуляторных пептидов, а также ослабление чувствительности к ним клеток-мишеней [Erlwanger R. et al., 1999].

Именно поэтому перспективным является создание новых пептидов с ноотропными свойствами, способных взаимодействовать с большинством регуляторных систем в живых организмах [Воронина Т.А., 1991; Серединин С.Б. и соавт, 1992; Скребицкий В.Г., Чепкова А.I I., 1999]. Синтезированный в НИИ фармакологии РАМН пептидный аналог пирацетама - ГВС-111 (ноопепт, этиловый эфир N- фенилацетил- L-пролилглицина) значительно превосходит пирацетам по спектру положительных мнестических эффектов и проявляет ноотропную и антистрессорную активность в дозах, существенно меньших, чем пирацетам [Гудашева Т.А. и соавт., 1985; Лысенко А.В. и соавт., 1997; Островская Р.У. и соавт., 2001]. Однако возрастные аспекты влияния ГВС-111 на структуру поведения в цикле бодрствование-сон при адаптации к внешним воздействиям практически не изучены.

В связи с изложенным целью работы явилось изучение механизмов влияния ГВС-111 на формирование поведения молодого и стареющего организма в нормальных физиологических условиях и при гипокинезии.

В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи исследования:

1. Изучить влияние ГВС-111 на соотношение основных форм поведения в нормальных физиологических условиях и при действии гипокинезии у молодых и старых крыс с высоким уровнем тревожности

2. Исследовать влияние дипептида на соотношение тормозных (ГАМК, глицин) и возбуждающих (аспарагиновая и глутаминовая кислота) аминокислотных нейромедиаторов в гомогенате и синаптической фракции коры больших полушарий головного мозга в условиях нормально функционирующего организма и при гипокинезии

3. Установить влияние ГВС-111 на моноаминергические механизмы нейрогуморальной регуляции гомеостаза в процессе развития ответной реакции организма на экстремальное воздействие

4. Изучить тип адаптационной реакции при действии гипокинезии на фоне введения ГВС-111 и без него по анализу лейкоцитарной формулы крови

5. Установить корреляционные взаимосвязи между поведенческими эффектами ГВС-111 и изменениями баланса аминокислот и моноаминов в норме и при гипокинезии.

6. В опытах in vitro исследовать влияние ГВС-111 на продолжительность жизни изолированных нейронов речного рака.

Научная новизна работы. Впервые установлено, что ГВС-111 повышает резистентность организма при введении интактным и помещенным в условия гипокинезии молодым и старым животным с высоким уровнем тревожности. В условиях 24-часового ограничения подвижности более быстрое и мощное антистрессорное и адаптогенное влияние ГВС-111 на основные формы поведения проявлялось у старых крыс, тогда как у молодых животных сильнее проявлялся анксиолитический эффект препарата, а повышенный уровень активной резистентности к неблагоприятному воздействию сохранялся более длительное время. В опытах in vitro (модель аксотомии) ГВС-111 достоверно увеличивал продолжительность жизни изолированных нейронов речного рака.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Введение ГВС-111 повышает резистентность организма интактных крыс разного возраста, способствуя развитию состояния «преадаптации», что сопровождалось увеличением реализации всех «активных» форм поведения за исключением мелкой двигательной активности, уменьшение продолжительности которой отражало анксиолитический эффект препарата. Это происходило путем формирования различных стадий реакции тренировки и активации.

2. В условиях гипокинезии инъекция ноотропного дипептида препятствовала развитию стресс-реакции за счет замены ее на более эффективные и экономичные варианты резистентной стратегии адаптации .

3. Молекулярным механизмом проявления нейропротекторных эффектов, формирования адаптивного поведения и повышения резистентности организма крыс разного возраста при развитии адаптационных реакций на фоне введения ГВС-111 в норме и при гипокинезии явилось поддержание оптимального для данного возраста баланса моноаминов и свободных аминокислот в метаболическом и нейромедиаторном компартментах. Это особенно важно в связи с изменением при гипокинезии корреляционных взаимосвязей продолжительности основных форм поведения с содержанием моноаминов и аминокислот по сравнению с обнаруженными в нормальных физиологических условиях и при введении ГВС-111 интактным крысам.

Теоретическое и практическое значение. Результаты исследования соединения пептидной природы ГВС-111 расширяют теоретические представления о молекулярных механизмах действия ноотропных препаратов и способствуют пониманию взаимосвязи их антистрессорного эффекта с индивидуально-типологическими особенностями организма. Полученные данные дополняют ранее известные факты о роли пептидов и ноотропов в механизмах формирования адаптационной стратегии организма и возможности повышения адаптивного ответа у животных с высоким уровнем тревожности.

Новые факты о роли моноаминов и аминокислот в реализации поведенческих эффектов ГВС-111 открывают новые перспективы его практического применения в медицине для управления поведением организмов с высоким уровнем тревожности на различных этапах онтогенетического развития, а также использования в качестве эффективного нейропротекторного препарата.

Заключение диссертации по теме «Геронтология и гериатрия», Елфимова, Наталья Константиновна

ВЫВОДЫ

1. Введение ГВС-111 повышает резистентность организма, способствуя развитию состояния «преадаптации» у интактных крыс разного возраста путем развития различных стадий тренировки и активации. Это сопровождается преобладанием в цикле бодрствование-сон активных форм поведения (R2, R3, R7), увеличением представленности форм целенаправленного поведения (R4, R5) и снижением продолжительности мелкой двигательной активности и релаксированного бодрствования за счет сдвига баланса моноаминов в сторону увеличения соотношения норадреналин/серотонин в коре и подкорковых структурах и преимущественного накопления глутамата и аспартата в синаптической фракции коры больших полушарий.

2. Восстановление характера поведения и метаболических процессов после ограничения подвижности протекало у старых крыс с меньшей скоростью, чем у молодых, в том числе и за счет истощения фонда биогеннных аминов в коре и подкорковых отделах головного мозга старых животных.

3. Предварительное введение ГВС-111 в условиях гипокинезии препятствовало развитию стресс-реакции, способствуя ее замене на более эффективные и экономичные варианты резистентной стратегии адаптации. Через трое суток после ограничения подвижности на фоне инъекции ГВС-111 резистентность организма молодых крыс оставалась повышенной, поскольку формула «белой крови» соответствовала стадии ориентировки реакции тренировки, тогда как параметры лейкоцитарной формулы старых крыс возвращались к уровню контроля.

4. Более длительное антистрессорное влияние ноотропного дипептида на основные формы поведения и адаптивные возможности организма молодых крыс и более быстрое «нормализующее» влияние на старых животных в условиях гипокинезии было обусловлено возрастными различиями в динамике моноаминов и аминокислот. У молодых крыс наблюдалась преимущественная активация серотонинергической системы в структурах головного мозга при нарастании уровня дофамина в гипоталамусе, а в плазме крови введение ГВС-111 способствовало сохранению преобладающей активации гормонального звена симпатоадреналовой системы. Замена стресс-реакции на менее расточительную стратегию адаптации при профилактическом введении ГВС-111 у старых крыс в условиях гипокинезии имела более высокую цену, поскольку повышение соотношения норадреналин/адреналин свидетельствует о функционировании симпатоадреналовой системы на пределе возможностей. Более высокое содержание ГАМК и глутамата в гомогенате коры головного мозга молодых крыс внесло существенный вклад в развитие реакции активации после окончания гипокинезии на фоне введения ГВС-111 по сравнению с менее энергоемкой реакцией тренировки у старых животных.

5. Полученные результаты позволяют рассматривать ГВС-111 в качестве перспективного нейропротектора и препарата для управления поведенческими реакциями индивидов с высоким уровнем тревожности в условиях экстремальных воздействий.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Елфимова, Наталья Константиновна, 2004 год

1. Авакян О.М. Фармакологическая регуляция высвобождения и захвата норадреналина.- Ереван, 1973.

2. Адрианов А.С. — в кн.: Адаптивные функции головного мозга: Матер.всес.симпоз. Баку, 1980, с. 10-11.

3. Адрианов О.С. Участие медиаторов в церебральных механизмах поведения // Вестник РАМН.- 1992.- № 7.- С. 3-7

4. Акопян В.П. Гипокинезия и мозговое кровообращение. М: Медицина. -1999.- 240 с.

5. Александровский Ю.А. Состояние психической дезадаптации и их компенсация .- М. Наука, 1976.- 270 с.

6. Александровский Ю.А., Поюровский Г.Г., Незнамов Г.Г. Неврозы и перекисное окисление липидов//М.: Наука.-1991.- 138с.

7. Альперович Д.В., Лысенко А.В., Мационис А.Э., Менджерицкий A.M. Роль нейропептидов в механизмах адаптации к экстремальным состояниям.- Ростов н/Д: Изд-во РГПУ, 1999.-296 с.

8. Анохина И.П. Дофаминовая система мозга и алкоголизм // Вестник

9. РАМН,- 1992.- № 7.- С. 7-11

10. Арушанян Э.Б., Щетинин Е.В., Батурин В.А. Временная динамика принудительного плавания крыс как адекватный критерий оценки специфической активности антидепрессантов// Фармакология и токсикология.- 1990.- Т.53, N 5.- С.64-67.

11. Арушанян Э.Б. Комплексное взаимодействие супрахиазматических ядер гипоталамуса с эпифизом и полосатым телом функционально единая система регуляции суточных колебаний поведения.// Ж. Высшей нервной деятельности, 1996, т. 46, вып. 1, с. 15-22.

12. П.Ашмарин И.П., Обухова М.Ф. Регуляторные пептиды. Функционально-непрерывная совокупность // Биохимия. Т. 51, №4. - С. 531 - 545

13. Ашмарин И.П., Каразеева Е.П. Нейропептиды// В'кн: Нейрохимия, под ред. Ашмарина, Стукалова. М., 1996. - с. 298-334.

14. Ашмарин И.П, Каразеева Е.П., Ляпина Л.А. Самонина Г.Е. Регуляторная активность простейших пролинсодержащих пептидов PG, GP, PGP и GPGG и возможные источники их биосинтеза. // Биохимия.- 1998.- Т.63, №2.-С. 149-155.

15. Ашофф Ю. (ред) Биологические ритмы. М.: Мир, 1984

16. Бажанова Е.Д., Жуков Д.А., Данилова О.А. Различие в реакции старых и молодых крыс на иммобилизационный стресс //Журнал эволюц. биохим. и физиол.- 1994.- № 4.- С. 541-545

17. Баклаваджан О .Г. Вегетативные механизмы гипоталамуса // Физиология вегетативной нервной системы.- Л., 1981.- С. 398-474.

18. Балаболкин М.И. Эндокринология.- М., 1998.

19. Балицкий К.П., Шмалько Ю.П.// Стресс и метастазирование злокачественных опухолей. Киев, 1987.

20. Батуев А.С. Физиология поведения. Нейрофизиологические закономерности. Л.: Наука, 1986. -767 с.

21. Батуев А.С., Таиров О.П. Мозг и организация движений.- Л.: Наука, 1978. 139 с.

22. Батуев А.С. Высшая нервная деятельность. М.:Высшая школа, 1991.-256с.

23. Батуев А.С., Бабминдра В.П. Пластические перестройки нервных элементов у молодых и взрослых животных. // Ж. эволюц. биохим и физиологии.- 1993.- N2.- С. 197-210.

24. Боровиков В. Statistica искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов.// Спб.: Питер, 2001. 656 с.

25. Боровиков В. Statistica для студентов и инженеров.// Спб.: Питер, 2001. -216 с.

26. Буравков С.В. Компьютерный анализ изображений в биологической микроскопии // Архив анатом, гистолог, эмбриолог. 1988. - №12. — С. 8085.

27. Буреш J1., Бурешова О., Хьюстон Дж. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. М., 1991. - 399 с.

28. Буров Ю.В., Робакидзе Т.Н., Воронин А.Е. // Бюлл эксп биол и мед.- 1992.-Т.112.- С.43-45

29. Вальдман А.В., Козловская М.М., Медведев О.С. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса.- М.: Медицина, 1979.- 360 с.

30. Вальдман Б.М., Хшиво A.JL, Волчегорский И.А. Вазоактивные свойства среднемолекулярных пептидов, выделенных из крови собак с термическими ожогами// Патол. Физиол. И эксперим. терапия.- 1986.- № 6.- С. 64

31. Вальдман А.В., Александровский Ю.А. Психофармакотерапия невротических расстройств. М.: Медицина, 1987. — 288 с.

32. Вартанян Г.А., Пирогов А.А. Механизмы памяти центральной нервной системы.- Л.: Наука.- 1988.

33. Вейн A.M., Судаков К.В., левин Я.И., Юматов Е.А., Стрыгин К.Н., Корабелышкова Е.А., Ковров Г.В. Влияние эмоционального стресса на структуру сна здорового человека: роль личностных факторов // Сон -окно в мир бодрствования. М., 2001. С. 15.

34. Вербицкий Е.В. Психофизиология тревожности. Ростов-на-Дону: Изд-во РГУ.- 2003.- 192 с.

35. Виноградова О.С. Гиппокамп и память .- М.: Наука, 1975.- 211 с.

36. Воронин Л.Л. Анализ пластических свойств центральной нервной системы. Тбилиси: Мецниереба, 1982. 301 с.

37. Воронина Т.А. Экспериментальная психофармакология ноотропов // Фармакология ноотропов (экспериментальное и клиническое изучение). -М., 1989.-24 с.

38. Воронина Т. А. Современные проблемы фармакологии ноотропов: состояние и перспективы// Фармакология, и токсикология. 1991. - т. 54. -N2.-с. 6-11.

39. Гаркави JT.X., Квакина Е.Б., Уколова М.А. Адаптационные реакции и резистентность организма.- Ростов-на-Дону: Изд-во РГУ, 1990,- 240 с.

40. Герштейн JI.M., Доведова E.J1. Многоуровневая нейрохимическая организация мозга // Вестник РАМН,- 1994,- N1.- С. 30-33

41. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн A.M. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М.: МЕДпресс, 1999. - 416 с.

42. Гомазков О.А. Физиологически активные пептиды (справочное руководство)./М.:ИПГМ, 1995, 144с.

43. Громов Л.А. Нейропептиды. К.: Здоровья, 1992.- 248 с.

44. Громова Е.А. Функциональные взаимоотношения катехоламинергической и серотонинергической систем мозга антагонизм или реципрокность? // В сб. : Катехоламинергические нейроны.- М.: Наука, 1979.- С. 97-105

45. Громова Е.А., Бобкова Н.В., Плакхинас Л.А., Дейгин В.И., Ярова Е.П., Михалева И.И. Роль моноаминергических систем мозга в противоалкогольном действии дерморфина и пептида А-сна// Физиол журн им. Сеченова.- 1989.- № 5.- С. 633-637

46. Гудашева Т.А., Островская Р.У., Трофимов С.С. и др.// Хим.-фарм. Журн. 1985. -№11.-С. 1322-1329.

47. Емельянов Н.А., Герасимова И.А. Кортикостероиды и обмен веществ в мозгу.- Л.: Наука, 1990.- 124 с.

48. Ещенко Н.Д. биохимия психических и нервных болезней. С-Пб.: Изд-во СпбГУ.- 2004.-200 с.

49. Игнатьев Д.А., Воробьев В.В., Зиганшин Р.Х. Влияние некоторых коротких пептидов, выделенных из мозга зимоспящего суслика на ЭЭГ и поведение //Журнал ВИД. 1996. - Т. 46, № 6. - С. 1049-1057.

50. Иноуэ Ш., Кимура-Такеучи М., Ковальзон В.М., Михалева И.И., Прудченко И.А., Свиряев В.И., Калихевич В.Н., Чуркина С.И. Сомногенные эффекты структурных аналогов пептида дельта-сна.// Журн. Высш.нерв.деят., т.42, вып. 3, 1992, с. 600-603.

51. Калуев А.В. Психосексофармакология тревожности // Фармакологический вестник.- 2000,- №1.- С. 17-20.

52. Каменская М.А. Синаптическая передача. Медиаторы// В кн.: Нейрохимия, под ред Ашмарина, Стукалова.- Москва, 1996.- 207-245.

53. Карантыш Г.В. Механизмы влияния нейропептидов на адаптивное поведение крыс разного возраста // Автореф. дис. к.б.н. Ростов-на-Дону, 2001.- 22 с.

54. Коваленко Е.А., Туровский Н.Н. Гипокинезия. Москва."Медицина", 1980.320 с.

55. Комиссаров И.В. лекарственная регуляция адренергических процессов.-Киев: Здоровья, 1976.- 111 с.

56. Коркушко О.В., Хавинсон В.Х., Бутенко Г.М., Шатило В.Б. Пептидные препараты тимуса и эпифиза в профилактике ускоренного старения // СПб.: Наука, 2002.- 202 с.

57. Королева С.В., Ашмарин И.П. Нейропептид У: многообразие и кажущаяся противоречивость функций. Анализ возможных опосредованных эффектов // Успехи физиол. Наук.- 2000.- Т.31, № 1.- С. 31 -46

58. Коршунов A.M., Преображенская И.С. Программированная смерть клеток (апоптоз)./ Неврологический журнал.- 1998.- N 1.- С. 40-46.

59. Косталл Б., Нейлор Р. Экспериментальное изучение роли дофамина при расстройствах движений// В кн.: Нейротрансмиттерные системы.- Ред. Легг Дж.- М.: Медицина, 1982.- С. 129-143.

60. Кулинский В.И., Ольховский И.А., Климова А.Д., Плотников НЛО. Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. Т.З.- Томск, 1987.- С.34-38.

61. Кулинский В.И., Ольховский И.А. Две адаптационные стратегии в неблагоприятных условиях резистентная и толерантная. Роль гормонов и рецепторов. //Успехи совр биол. - 1992.- № 5-6.- С. 697-714

62. Кураев Г.А., Алейникова Т.В., Думбай В.Н., Фельдман Г.Л. Физиология ЦНС.- Ростов-на-Дону: Изд-во РГУ.- 2000.

63. Лакин Г.Ф. Биометрия.- М.:Высш. шк., 1990.- 352 с.

64. Ланжер С. Современные концепции адренергической передачи// В кн.: Нейротрансмиттерные системы,- Под. Ред. Легга Дж.- М.: Медицина, 1982.- С. 38- 59.

65. Левин Я.И., Посохов С.И., Ханунов И.Г. Ночной сон при депрессии // Современная психиатрия.- 1998.- Т. 1, №3.- С. 24-32.

66. Лещинок И.И., Зайцева О.В. Системный анализ интрацентральных отношений при стрессе// Стресс и адаптация.- Кишинев: Штиинца, 1978.- С. 32.

67. Лысенко А.В., Менджерицкий A.M. свойства и механизмы реализации биологических эффектов пептида, индуцирующего дельта-сон // Успехи совр биологии.- 1995.- Т.115, №6. С. 729- 739.

68. Лысенко А.В., Ускова Н.И., островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А. Дипептидный ноотроп ГВС-111 предотвращает накопление продуктов перекисного окисления липидов при иммобилизации // Эксперим и клинич фармакология. 1997.-Т. 60, №5.- С. 15-18.

69. Лысенко А.В., Прокофьев В.Н., Демьяненко С.В., Менджерицкий A.M. Роль синаптического и митохондриального пула аминокислот в реализации поведенческих эффектов пирацетама // Нейрохимия 2000. -Т. 17, №4.- С. 298-302.

70. Лысенко А.В., Карантыш Г.В., Менджерицкий A.M. Участие моноаминов в изменении представленности основных форм поведения крыс разного возраста при гипокинезии // Нейрохимия 2001. - Т. 18, №1. - С. 74-83.

71. Лысенко А.В., Килинкарова Н.Н., Руденко Т.Н., Фатеева Л.В., Менджерицкий A.M. Применение пептидов для коррекции структурно -функциональных нарушений при гипокинезии // Нейрохимия — 2003. — Т.20,№3.- С. 218-227.

72. Лысенко А.В., Менджерицкий A.M., Волошина Г.Л., Михалева И.И. Нейрохимические механизмы влияния киоторфина на развитие адаптационных реакций крыс с высоким уровнем тревожности // Нейрохимия. 2004. - Т. 21, №3. - С. 138-146.

73. Мационис А.Э. Морфофункциональные механизмы синаптической пластичности и их роль в адаптации мозга к экстремальным состояниям.-Автореферат дис. Докт. мед. наук.- Москва, 1997.- 40 с.

74. Машковский М.Д. Ноотропы новый класс психотропных препаратов// Достижения современной психофармакологии. - Л., 1982. — с. 107-111.

75. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс, профилактика М.: Наука, 1981,- 278 с.

76. Меерсон Ф.З. Физиология адаптационных процессов. М.: Наука 1986.-639с.

77. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Медицина и здравоохранение. Проблемы кардиологии. Вып. 3. М.: Союзмединформ, 1989.- 72 с.

78. Менджерицкий A.M., Лысенко А.В., Ускова Н.И., Мационис А.Э., Самецкий Е.А. Соотношение нейромедиаторных аминокислот при сравнительном анализе стресспротекторных эффектов ДСИП и пирацетама.//Вопр. мед . хим.- 1995.-N5.- С.16-19

79. Меньшиков В.В. (под ред.) Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник. М., -Мед. - 1987. - 368 с.

80. Мухина Ю.К. Нейронное строение и синаптоархитектоника ядер миндалевидного комплекса хищных Автореф. дис. канд биол наук,- М., 1973.-29 с.

81. Пидевич И.Н. Фармакология серотонинореактивиых структур.- М.: Медицина, 1977.

82. Поленов АЛ. (ред) Нейроэндокринология.- СПб., 1994.- 308 с.

83. Раевский К.С., Георгиев В.П. //Медиаторные аминокислоты. М.: Медицина, 1986. С.256.93 .Раевский К.С., Башкатова В.Г. Окислительный стресс, апоатоз и повреждение мозга// Нейрохимия.- 1996,- № 1.- С. 61-64

84. Руденко Т.Н. Возрастные аспекты влияния эпиталамина на поведение крыс при гипокинезии и физической нагрузке // Автореф. дис. . к.б.н. -С-Пб, 2004.-21 с.

85. Селье Г. Новое о гормонах и механизмах действия. Киев: Наукова Думка, 1977.- 121 с

86. Середенин С.Б. Бадыштов Б.А., Незнамов Г.Г., Махнычева A.JI., Колотилинская Н.В., Надоров С.А. Прогноз индивидуальных реакций на эмоциональный стресс и бензодиазепиновые транквилизаторы.// Эксп. и клинич. фармакология 2001. - т. 64 - № 1 - с. 3-12.

87. Середенин С.Б., Дурнев А.Д. Фармакологическая защита генома. -ВИНИТИ М., 1992.- 160 с.

88. Сергеев П.В. Биохимическая фармакология.- М:Высшая школа, 1982.- 343 с.

89. Симонов П.В. Эмоциональный мозг .- М.: Наука, 1981.- 216 с.

90. ЮО.Скребицкий В.Г., Чепкова А.Н. Синаптическая пластичность в аспектеобучения и памяти// Успехи физиологических наук — 1999 т. 30 - №4 - с. -3-10.

91. Сотникова Т.Д., Гайнетдинов P.P., Грехова Т.В., Раевский К.С. Дофаминовые ауторецепторы ДЗ подтипа преимущественно регулируют высвобождение дофамина в базальных ганглиях мозга крыс // Бюлл эксп биол и мед. 1996. - №4. - С. 430- 434.

92. Судаков К.В. Индивидуальная устойчивость к эмоциональному стрессу. М.: Горизонт, 1998. - 263 с.

93. Судаков К.В. Системные механизмы эмоционального стресса М., 1981. - 207 с.

94. Тигранян Р.А. Гормонально метаболический статус организма при экстремальных воздействиях. - М.: Ыаука, 1990.- 288 с.

95. Турпаев Т.М., Буданцев АЛО. //Катехоламинергические нейроны. М.: Наука, 1979. 296 с

96. Юб.Удовиченко В.И. // Патол физиол эксперим терапия.- 1989.- № 6.- С. 72.

97. Узбеков М.Г., Пигарева З.Д. Биогенные амины в центральной нервной системе млекопитающих// В кн.: Катехоламинергические нейроны.-М.:Наука, 1979.-С. 56-66.

98. Узденский А.Б. Исследование влияния амиридина и такрина на длительность переживания спонтанно деградирующего изолированного нейрона // В сб.: «Проблемы нейрокибернетики».- Ростов н/Д.- 1997.- С. 77-81

99. Умрюхин А.Е., Ландграф Р. Содержание серотонина в структурах головного мозга у крыс с врожденными различиями в двигательной активности.// Журн. высш. нервн. деят. 2002. - Т.52. - №3. - с. 374-376.

100. Ю.Фатеева Л.В. Механизмы стресс-протекторного действия коротких пептидов у крыс разного возраста // Автореф дисс к.м.н. С-Пб, 2002.- 21 с.

101. П.Федоров И.В. Обмен веществ при гиподинамии. М, 1982.- 276 с.

102. И2.Фролькис В.В. Старение: воспоминание о будущем.// "Лжування та Дагностика".- 1998.-N 1.- С.14.

103. ПЗ.Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. Пептидные биорегуляторы и старение.-С-Пб.: Наука.- 2003.- 223 с.

104. Хавинсон В.Х., Кветной И.М., Южаков В.В., Попучиев В.В., Коновалов С.С. Пептидергическая регуляция гомеостаза. С-Пб.: Наука, 2003. — 194с.

105. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Пептиды эпифиза и тимуса в регуляции старения // С-Пб.: Фолиант, 2001.- 160 с.

106. Пб.Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Анисимов В.Н. Влияние эпиталамина на евободнорадикальные процессы у человека и животных // Успехи геронтологии.- 1999.- №3.- С. 133-142

107. Хайдарлиу С.Х. Функциональная биохимия адаптации. — Кишинев: «Штиинца» , 1984. 264 с.

108. Хаури П., Линде Ш. Как победить бессонницу. М., 1995

109. Шерстнев В.В., Сторожева З.И., Грудень М.А., Прошин А.Т. Участие нейротрофических факторов в центральных механизмах поведения у взрослых животных.// Рос.физиол.журнал им. И.М. Сеченова, т. 85„ вып. 1, 1999.- с.21-28.

110. Юшков В.В., Юшкова В.А. Влияние биорегуляторов на поведение и нейромедиаторный гомеостаз // Симпозиум: Пептидные биорегуляторы, цитомедины. СПб, 1992.- С. 151.

111. Abbaracchio М., Ongini Е., Memo Е. Disclosing apoptosis in the CNS //TiPS.- 1999.- N4.- P. 129-131

112. Alescio-Lautier В., Metzger D., Soumireu-Mourat B. Central behavioral effects of vasopressin: point and perspective. / Rev. Neurosci., 1993.- 4.- P.239-266.

113. Barker R. Substance P and Parkinson's desease: a causal relationship? / J. Theor. Biol.- 1986.- v.120, N 3.- P.353-362.

114. Beal M., Swartz K., Finn S. Amino acid and neuropeptide neurotransmitters in Huntinton's desease cerebellum./ Brain Res.- 1988.- v.454, N 1-2.- P.393-396.

115. Berkelaar M., Clarke D., Wang Y. // J. Neurosci.-1994.- №14.- P. 4368-4374

116. Brunder G., Kayser J., Tenke C., Leite P., Schneier F., Stewart J., Quitkin F. Cognitive ERPs in depressive and anxiety disprders during tonal and phonetic oddball tasks.// Clin Electroencephalogr. 2002.- №33 (3).- P. 119-124.

117. Butkov N. Atlas of clinical polysomnography. Medford, OR, 1996.

118. Chuang J-Z., Milner T.A., Zhu M., Sung C.-H. A 29 kDa intracellular chloride channel p64Hl is associated with large dense-core vesicles in rat hippocampal neurons.//J. of Neurosci, Apr. 15, 1999, 19 (8): 2919-2928.

119. Cloninger С. A new conceptual paradigm fron genetics and psychobiology for the science of mental health // Aust. N.Z. J. Psychiatry. 1999.- № 33 (2).- P. 174-186.

120. Cummings S., Seybold V. Relationship of a-1 and a2 adrenergic binding sites to regions of the paraventricular nucleus of the hypothalamus containing corticotropin-releasing factor and vasopressin neurons// Neuroendocrinology.-1988.-V. 47.-P,523-532.

121. Dekker A., Gispen W., De Wied D. Axonal regeneration, growth factors and neuropeptides./Life Sci., 1987.- 41.- P. 1667-1678.

122. Deupree D., Hsiao S. Cholecystokinin octapeptide increases passive avoidance latencies in rats,/ Physiol. Behav., 1988.- 42.- P. 203-205.

123. Erl wander R., Unmack M., Grondahl M. Effect of age on vasoactiveintestinal polypeptide-induced short-circuit current in porcine jejunum // Сотр. Biochem. Physiol. Mol. Integr. Physiol. 1999.- V. 124, №1.- P. 29-33

124. Fenske R. Incorporating health ecologic costs into agricultural production // Environ Health Perspect. 2002.- V. 110, №5.- P. 228 - 229.

125. Filaretov A., Filaretova L., Bogdanov A. Role of paraventricular hypothalamic nucleus in the dependence of the pituitary-adreno-cortical system reaction on stress factor strength// Exp. Clin. Pharmacol.- 1987.- v.89.- P.139-144.

126. Forloni G., Chiesa R., Smiroldo S. // NeuroReport.- 1993.- №4.- P.523-526

127. Giaacobini E. Neuroscience Researches // N.Y.: Acad. Press, 1969. P. 111202

128. Ginsberg M. Neuroprotection in brain ischemia: an update (part II) // Neuroscientist.- 1995.-V. l.-P. 164-175

129. Glavin В., Murison R., Overmier J. The neurobiology of stress ulcers// Brain Research Reviews.- 1991.- 16.- P. 301-343

130. Gold P. Neurobiological features common to memory modulation by many treatments/Anim. Learning Behav., 1989.- 17.- P. 94-100.

131. Gotz M., Freybcrger A., Riederer P. Oxidative stress: a role in the pathogenesis of Parkinson's disease// J. Neural Transm.- 1990.- Suppl.29.- P. 241-251.

132. Groves P., Thompson R. Physiological substrates of habituation. N.Y., 1973.-P.175.

133. Henry J., Stephens P., Watson F., Stephens P. Force breeding, social disorder and mammary tumor formation in CBA/USC mouse colonies: a pilot study// Psychosom. Med.- 1975.- 37.- p. 277-283.

134. Herman J.P., Cullinan W.E. Neurocircuitry of stress: central control of the hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis.// TiNS, Feb 1999, V. 20, N 2, p.78-83.

135. Hirch R. The hippocampus and contextual retrieval of information from memory: a theory// Behav. Biol.- 1974.- № 4.- P. 421.

136. Hoi E., Mandys V., Sodaar P., Gispen W., Bar P. Protection by an ACTH 4.9 analogue against the toxic effects of cisplatin and taxol on sensory neurons and glial cells in vitro./J. of Neuroscience Res.- 1994.- v.39.- P. 178-185.

137. Humpel C., Lindgvist E., Soderstrom S., Kyberg A., Ebendal T. , Olson L. Monitoring researe of neurptrophic activity in the brains of awake rats./ Science 1995.- v.269- P.552-554

138. Kelly J. Alzheimer's disease: the tacrine legacy// TiPS.- 1999.- N 4.- P. 127129

139. Kim Tae-Wan, Tanzi R.E. Neuronal Intranuclear Inclusions in Polyglutamine Diseases: Nuclear Weapons or Nuclear Fallout.//Neuron, vol. 21, oct. 1998, 657659.

140. Krstulovic A.M., Powell A.M. Use of native fluorescence measurements and stopped-flow scanning technique in the high-performance liquid chromatographic analysis of catecholamines and related compounds// J. of Chromatography. 1979. 171.P.345.

141. Kvetnoy I., Reiter R., Khavinson V. Letter to the Editor. Claude Bernard was right: hormones may be produced by "non-endocrine" cells // Neuroendocrinol. Lett. -2000.-V. 21.-P. 173-174.

142. Lysenko A., Uskova N., Matsionis A., Povilaitite P. The role of DSIP in calpaine activity regulation.// // in: Neurochemistry:cellular, molecular and clinical aspects.- eds. Teelken and Korf.- Plenum Press.- 1997.-P. 419-422

143. Mantyh P., DeMaster E., Malhortra A., Ghilardi J. Receptor endocytosis and dendrite reshaping in spinal neurons after somatosensory stimulation./ Science-1995.- v. 268.- P. 1629-1632.

144. McEntee W., Crook T. Serotonin, memory and aging brain // Psychopharmacology.- 1991.- 103.-N2.-P.143-149.

145. McQueen J. Classical transmitters and neuromodulators// Transmitter Mol Brain.- 1987.- Pt.l, Pt.2.- P.7-16

146. Mendzeritsky A., Matsionis A., Lysenko A. Delta-sleep inducing peptide protective effect under hypokinetic condition// in: Neurochemistry:cellular, molecular and clinical aspects.- eds. Teelken and Korf.- Plenum Press.- 1997.-P. 339-343.

147. Needleman H., Gastonis C. low-level lead exposure and the IQ of children. A meta analysis of modern studies // JAMA. - 1990. - V. 263, 35. - P. 673 -678.

148. Parker E. The role of central neuropeptide, neurotransmitter and hormonal systems in the regulation of body weight // Neurotransmissions.- V. 15, N 1,-1999.-p. 3-11.

149. Parnavelas J., Papadopoulos G. The monoaminergic innervation of the cerebral cortex is not diffuse and nonspecific// Trends Neurosci.- 1989.- 12.- P. 315-325.

150. Paulsen O., Moser E. A model of hippocampal memory encoding and retrieval: GABAergic control of synaptic plasticity// TINS.- 1998.- N7.- P. 273278

151. Prada M., Kettler R., Keller H., Cesura A. From moclobemide to Ro 19-6327 and Ro 41-1049: the development of a new class of reversible, selective MAO-A and MAO-B inhibitors// J. Neural Transm.- 1990.- Suppl.- 29.- 279-292

152. Ramos A., Berton O., Mormede P., Chaousoff F. A multiple-test study of anxiety-related behaviours in six inbred rat strains // Behav. Brain Res. 1997.-V.I.- P. 57-69.

153. Ridet J., Rajaofetra N., Teilhac J.-R., Geffard M., Privat A. Evidence for nonsynaptic serotonergic and noradrenergic innervation of the rat dorsal horn and possible involvement of neuron-glia interactions// Neurosci.- 1993.- 52.-P.143-157.

154. Robertis de E., Sellinger O., Rodriquez H. et. al.// J. Neurochem. 1980. V.14. P. 125.

155. Rossi G.F. An attempt at interpretation of the apallic syndrome on the basic of experimental findings.// The apallic syndrome. Monographien aus dem Gesamtgebiete der Psychiatrie.-Berlin. 1977.-Bd 14.-S. 166-124.

156. Salo P., Tatton W. 11 J. Neurosci. Res.- 1992.- V.31.- P.394-400

157. Sapolsky R. Stress, glucocorticoids and damage to the nervous system: the current state of confusion//.- The Int J of the biology of stress.- 1996.- V. 1.- P. 119.

158. Savino W., Villa Verde D., Alves L., Dardenne M. Neuroendocride control of the thymus // Ann N.Y. Acad. Sci. - 1998. - V. 840. - P. 470-479.

159. Schacterle G., Pollack R. A simplified method for the quantitative assay of small amount of protein in biologic material// Anal. Biochem. 1973. - Vol. 51. - N 2. - P. 654-655

160. Siegel G. Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects. -Lippincott Raven Publishers. - 1999.

161. Seredenin S.B., Voronina T.A., Gudasheva T.A., et al., US Patent. No. 5.-439.-93/. (1995).

162. Shepherd G. The synaptic organization of the brain// Oxford University Press.-1990.-560 p

163. Smirnov K. Hypokinetic syndrome in the digestive system in microgravity// Congr. Int. Soc. For Pathophysiol, Moscow, 1991.- P. 356.

164. Trofiinov S.S., Ostrovskaya R.U., Smolnikova N.M., Voronina T.A. In Abstr. Of European Congress of Pharmacology. Milan, Italy, 1995. p.375.

165. Verbitzky E., Topchy I., Kolpakova N., Lysenko A., Alperovich D. A comparative investigation of the behavioral effect of DSIP and neokiotorphin// European J of Neuroscience.- 1998.- V. 10, Suppl 10.- P. 424