Изучение влияния глипролинов и их аргининсодержащих аналогов на состояние тканевого гомеостаза покровного эпителия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Толстенок, Иван Владимирович

• Толстенок, Иван Владимирович
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Толстенок, Иван Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Современные представления о регуляторных пептидах

1.1. Проникновение РП в клетку

1.2. Глипролины как самостоятельные регуляторные пептиды

1.2.1. Влияние глипролинов на органы и ткани

1.2.2. Влияние глипролинов на клеточные популяции

1.3. Роль аргинина в поддержании тканевого гомеостаза

2. Нарушение тканевого гомеостаза ЖКТ в условиях НПВП-гастроэнтеропатии 34 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика исследуемых веществ

2.2. Организация экспериментов

2.3. Подготовка биоматериала для гистологических исследований

2.4. Модель НПВП-гастроэнтеропатии

2.5. Метод авторадиографии

2.6. Модель оксидативного стресса в культуре пульмональных фибробластов

2.7. Метод хемилюминесценции

2.8. Метод морфометрии зон ядрышкового организатора (ЯОР)

2.9. Статистическая обработка результатов

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ ГЛИПРОЛИНОВ НА СИНТЕЗ ДНК, ПЛОЩАДЬ ЭРОЗИВНО-ЯЗВЕННЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ И ПРОЦЕССЫ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ В КЛЕТКАХ ПОКРОВНОГО ЭПИТЕЛИЯ ЖКТ НА МОДЕЛИ НПВП-ГАСТРОЭНТЕРОПАТИИ

3.1. Влияние глипролинов на площадь эрозивно-язвенных повреждений

3.2. Влияние глипролинов на тканевый гомеостаз покровного эпителия языка

3.3. Влияние глипролинов на тканевый гомеостаз покровного эпителия желудка

3.4. Влияние на тканевый гомеостаз покровного эпителия 12-перстной кишки

Резюме

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ГЛИПРОЛИНОВ НА ЯДРЫШКОВЫЙ ОРГАНИЗАТОР, ПРОЦЕССЫ СИНТЕЗА ДНК И СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ В КУЛЬТУРЕ КЛЕТОК ПУЛЬМОНАЛЬНЫХ ФИБРОБЛАСТОВ НОВОРОЖДЁННЫХ БЕЛЫХ КРЫС

4.1. Влияние глипролинов на процессы синтеза ДНК в культуре клеток пульмональных фибробластов

4.2. Влияние глипролинов на ядрышковый организатор в культуре клеток пульмональных фибробластов

4.3. Влияние глипролинов на процессы свободнорадикального окисления в

культуре клеток пульмональных фибробластов

Резюме

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОЗ - антиоксидантная защита

АФК - активные формы кислорода

БАВ - биологически активные вещества

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИМЯ - индекс меченых ядер

ИМ - интенсивность метки

ИПН - ингибиторы протонового насоса

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

ПОЛ - перекисное окисление липидов

РП - регуляторные пептиды

СОЖ - слизистая оболочка желудка

СРО - свободнорадикальное окисление

ХМЛ - хемилюминесценция

ЦОГ - циклооксигеназы

ЯОР - ядрышковый организатор

AgNORs - Argyrophilic Nucleolar Organizer Regions

ATM-киназа - серин/треониновая протеинкиназа

NOS - NO-синтаза

iNOS - индуцибельная NO-синтаза

eNOS - эндотелиальная NO-синтаза

nNOS - нейрональная NO-синтаза

mPTP - митохондриальные поры

NMDA - N-метил-D-аспартат-связывающие рецепторы

PGP - трипептид Pro-Gly-Pro

PRPGP - пентапептид Pro-Arg-Pro-Gly-Pro

RGP - трипептид Arg-Gly-Pro

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение влияния глипролинов и их аргининсодержащих аналогов на состояние тканевого гомеостаза покровного эпителия»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Пептидные последовательности рассматриваются как перспективные лекарственные препараты (Алексеев К.В. и соавт., 2011). Мировой рынок современных пептидных препаратов оценивается в сумму порядка 40 миллиардов долларов. За 2014 год общее число зарегистрированных в мире международных непатентованных наименований, согласно данным ВОЗ, составило около 8,5-9 тысяч (Витер В.И. и соавт., 2014), а пептидных препаратов -всего 40. Из них 12 разработаны в России (Н.В. Коробов и соавт., 2011).

Регуляторные пептиды (РП) являются особым классом биологически активных веществ (БАВ), содержащихся во всех тканях организма млекопитающих. Эти БАВ представляют интерес для фармакологии, так как обладают рядом преимуществ: высокая эффективность в низких концентрациях (10-9 и ниже), малое количество побочных эффектов, достаточные возможности для комбинаций аминокислот в молекуле (Хавинсон В.Х., Кветная Т.В., 2005; Лебедько О.А., Тимошин С.С., 2011; Craik D.J. et al., 2013; Каменский А.А. и соавт., 2015).

После открытия класса РП встал вопрос об их нестабильности в тканях и жидких средах организма (Ashmarin I.P. et al., 2005). В качестве стабилизатора пептидных структур был предложен трипептид глипролинового ряда Pro-Gly-Pro (PGP). Глипролины, как самостоятельные РП, обладают широким спектром биологической активности: влияют на процессы формирования иммунитета (Андреева Л.А. и соавт., 2011), обладают антистрессорной активностью (Копылова Г.Н. и соавт., 2007), проявляют гастропротективные эффекты на различных моделях язвообразования, угнетают желудочную секрецию кислоты у крыс (Г.Е. Самонина и др., 2008; Фалалеева Т.М. и соавт., 2010а,б,в).

Имеются сведения о разнонаправленных эффектах глипролинов: угнетение синтеза ДНК в культуре нормальных кератиноцитов человека (Yiwei M. et al., 2011; стимуляция синтеза ДНК в условиях экспериментальной ишемии (Ставчанский В.В. и соавт., 2011); увеличение выживаемость нервных клеток (Сторожевых Т.П. и соавт., 2007).

По данным Е.Ю. Животовой и соавт. (2011) Р-казоморфин-7, содержащий в своей структуре трипептид PGP, стимулирует синтез NO, проявляя гастропротективные свойства.

Перспективными, в отношении поиска новых кандидатов в препараты являются глипролины PGP и его аргининсодержащие аналоги RGP и PRPGP. Присутствие аргинина в структуре опиоидных пептидов - даларгине (Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH) и седатине (Arg-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-OH) является облигатным фактором для стимуляции синтеза ДНК, ослабления апоптоза и выраженности оксидативного стресса на моделях гастро- и энтеропатии (Болоняева Н.А. и соавт., 2005; Животова Е.Ю. и соавт., 2007, 2011; Флейшман М.Ю. и соавт., 2009; Алексеенко С.А. и соавт., 2010). Впоследствии даларгин получил статус официнального препарата для лечения язвенных заболеваний ЖКТ, а седатин применяется в ветеринарии (Бочкарев А.В., 2001).

В доступной литературе не встречаются данные о том, каким образом пептиды семейства глипролинов PGP, RGP и PRPGP влияют на одно из звеньев патогенеза НПВП-гастроэнтеропатии («пролиферация - апоптоз») в экспериментальной модели НПВП-гастроэнтеропатия. Также отсутствуют сведения об активности изучаемых глипролинов в условиях оксидативного стресса в культуре пульмональных фибробластов новорожденных белых крыс.

Цель исследования. Изучить влияние глипролинов и их аргининсодержащих аналогов на состояние тканевого гомеостаза покровного эпителия ЖКТ и клеточной культуры пульмональных фибробластов в физиологических условиях и в условиях стресса.

Задачи исследования

1. Изучить влияние PGP и его аргининсодержащих аналогов на процессы синтеза ДНК:

- в покровном эпителии белых мышей в физиологических условиях;

- в покровном эпителии белых мышей в условиях НПВП-гастроэнтеропатии;

- в культуре клеток пульмональных фибробластов в физиологических

условиях;

- в культуре клеток пульмональных фибробластов в условиях оксидативного

стресса;

2. Изучить влияние PGP и его аргининсодержащих аналогов на площадь эрозивно-язвенных повреждений в покровном эпителии белых мышей методом компьютерной морфометрии на модели НПВП-гастроэнтеропатии;

3. Оценить роль процессов свободнорадикального окисления в реализации цитогенетических эффектов PGP и его аргининсодержащих аналогов в покровном эпителии ЖКТ белых мышей и в культуре клеток пульмональных фибробластов новорожденных белых крыс.

Научная новизна работы

Впервые получены сведения о характере влияния глипролинов и их аргининсодержащих аналогов на процессы синтеза ДНК в нормальных условиях и при НПВП-гастроэнтеропатии в различных видах покровного эпителия ЖКТ; на активность зон ЯОР в нормальных условиях и при оксидативном стрессе; на процессы свободнорадикального окисления в эпителии ЖКТ и культуре клеток.

Получены данные, позволяющие рассматривать уменьшение окислительного стресса как основной механизм действия глипролинов. Доказано, что введение пептида PGP ведет к уменьшению язвенных поражений, ослаблению оксидативного стресса, интенсификации процессов синтеза ДНК как у животных с НПВП-гастроэнтеропатией, так и на модели оксидативного стресса в культуре клеток.

Практическая значимость работы

Полученные результаты исследований раскрывают возможные механизмы действия глипролина PGP; переносимость дозы пептидов PGP, RGP, PRPGP в 1 мг/кг.

Работа экспериментально обосновывает эффекты трипептида PGP (доза 1

мг/кг) в качестве кандидата для проведения трех клинических фаз исследований с возможностью регистрации как самостоятельного средства для лечения НПВП-гастроэнтеропатий. Применение пептидного препарата увеличит безопасность фармакотерапии, так как пептидные препараты - это естественные для организма аминокислоты, что позволит улучшить прогноз и качество жизни пациентов с НПВП-гастроэнтеропатией.

Положения, выносимые на защиту

1. Глипролин PGP (1 мг/кг) стимулирует синтез ДНК в покровных эпителиях языка, желудка и 12-перстной кишки в условиях НПВП-гастроэнтеропатии.

2. Аргининсодержащие олигопептиды RGP и PRPGP (1 мг/кг) оказывают разнонаправленное действие на показатели синтеза ДНК в покровных эпителиях языка, желудка и 12-перстной кишки в условиях НПВП-гастроэнтеропатии.

3. Глипролин PGP в концентрации 0,1 мг/л стимулирует показатели ядрышкового организатора (ЯОР) и синтез ДНК в первичной культуре пульмональных фибробластов новорожденных белых крыс на фоне оксидативного стресса.

4. Предварительное введение глипролина PGP (1 мг/кг) на модели НПВП-гастроэнтеропатии способствовало снижению площади язвенно-эрозивных повреждений СОЖ, в отличие от введения аргининсодержащих пептидов RGP и PRPGP (1 мг/кг).

5. Трипептид PGP в условиях патологии in vivo и in vitro способствовал снижению показателей оксидативного стресса, в отличие от аргининсодержащих олигопептидов RGP и PRPGP.

Степень достоверности

Все изложенные материалы, факты, положения и выводы аргументированы, обоснованы и достоверны. Выводы диссертации вытекают из содержания работы. Основные положения исследования имеют научное и практическое значение. Достоверность полученных результатов и выводов основывается на достаточном объеме выборки, использовании современных методов исследования, корректном

анализе полученных данных, адекватной статистической обработке.

Апробация результатов исследования

Результаты работы представлены и обсуждены на: 71-ой, 72-ой Итоговых научных региональных конференциях молодых учёных и студентов ДВГМУ с международным участием «Актуальные вопросы современной медицины» (Хабаровск, 2014, 2015); II и III Региональных конференциях с международным участием «Актуальные вопросы экспериментальной биологии и медицины» (Хабаровск, 2014, 2015); XVII и XVIII краевых конкурсах молодых учёных и аспирантов в секции «Медицинские и биологические науки» (Хабаровск, 2015 - II место, 2016 - II место); IX Международной научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине» (Санкт-Петербург, 2015); XVII Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2016), международной конференции «III Japanese-Russian International Conference on Socially Significant Human Diseases: Medical, Environmental and Technical Problems and these Solutions» (Obihiro - Japan, 2016), международной конференции «World Life Science Conference» (Beijing -China, 2016).

Публикации

Основные положения диссертационного исследования отражены в 18 печатных работах, из них, - 4 опубликованы, 2 приняты к печати в периодических изданиях, рекомендованных ВАК.

Внедрение в практику

Основные положения и выводы диссертационного исследования внедрены в учебный процесс на кафедре фармакологии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ДВГМУ Минздрава России.

Личный вклад автора в разработку темы

Работа выполнена в Центральной научно-исследовательской лаборатории (ЦНИЛ) ФГБОУ ВО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России. Автором сформулированы цели и задачи диссертационного исследования. Все исследования выполнены автором самостоятельно, при консультативно-методической помощи сотрудников ЦНИЛ. Автор лично проводил статистическую обработку и интерпретацию полученных данных; сформулировал основные выводы диссертационного исследования.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 130 страницах, иллюстрирована 15 таблицами, 25 рисунками и включает в себя введение, литературный обзор, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований, их обсуждение и выводы. Библиографический список включает в себя 294 источника, в том числе 70 зарубежных.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Современные представления о регуляторных пептидах

В 1930 году Корнер открыл гормон гипофиза - пролактин. Эта дата, по мнению ряда исследователей (Акмаев И.Г., 2001; Шабанов П.Д., 2008), является отправной точкой развития пептидной химии. По настоящее время, по-прежнему, актуально изучение регуляторных пептидов в качестве биологически активных веществ (Котов А.В. и соавт., 2005; Козина Л.С. и соавт., 2008; Арсенина О.И. и соавт., 2010; Борзенок С.А. и соавт., 2011; Лебедько О.А., Тимошин С.С., 2011; Животова Е.Ю. и соавт., 2013, Смахтин М.Ю. и соавт., 2015). Всестороннее тестирование активности РП и создание на их основе лекарственных препаратов является перспективным направлением в фармацевтике (Дейгин В.И., 2000; 2009; №пёа Р.К. е! а1., 2010; Андреева Л.А. и соавт., 2010а,б; Мешавкин В.К. и соавт. (2013); Мясоедов Н.Ф. и соавт., 2013). В передовых научных учреждениях России разработка этой темы ведётся с 70-ых годов XX века. В Институте молекулярной генетики РАН (сектор регуляторных пептидов - зав. Сектором академик Н.Ф. Мясоедов), и в Институте биоорганической химии имени М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова (Хавинсон В.Х., 2013).

В организме человека обнаружено более 600 регуляторных олигопептидов. Количество биологически активных олигопептидов природного происхождения на сегодняшний день превышает 10000 и продолжает расти (Замятнин А.А., Воронина О.Л., 2012). Присутствие олигопептидов отмечается во всех тканях организма, они взаимодействуют со всеми типами клеток путём рецепции. В.Х. Хавинсон (2005) отмечает, что РП, являясь сигнальными молекулами, могут управлять многочисленными генетическими и биохимическими процессами в клетках: синтез, высвобождение, оборот и утилизация всех медиаторов, изменение содержания циклических нуклеотидов и трансмембранный транспорт ионов, водно-солевой, углеводный, липидный обмены, энергетику клеток, в том числе, на регуляцию, дифференцировку и межклеточные взаимодействия (Хавинсон В.Х. и соавт., 2012а).

В поддержании гомеостаза организма (фундаментального свойства живых систем), активно участвуют нервная, иммунная и эндокринная системы (Акмаев И.Г., 1996). Средством коммуникации между этими системами служат регуляторные пептиды (Акмаев И.Г., 1997; Ашмарин И.П., 2002). Эти биологически активные вещества помогают организму запускать первичную ответную реакцию на внешние и внутренние факторы, воздействующие на организм (Болдырева Ю.В., 2012). Ранее показано, что пептиды семейства морфогена гидры являются составной частью системы «гиппокамп-гипоталамус-тимус» (Тимошин С.С. и соавт., 1998; Лебедько О.А. и соавт., 2000; Чимитдоржиев Ж.Ж. и соавт., 2004). Существует мнение о том, что пептиды обладают тропностью к органу, из которого они были получены (Хавинсон В.Х., 2001; Хавинсон В.Х., Рыжак Г.А., 2010; Хавинсон В.Х., 2012б).

Козлов В.К. и соавт. (2012) указывают на тот факт, что контроль процессов эмбриогенеза, в том числе, пролиферации и дифференцировки, осуществляют регуляторные пептиды, синтезируемые на самых ранних стадиях эмбриогенеза (Угрюмов В.М., 1999). Выделяют два типа действия РП в организме -морфогенетическое и активационное. Морфогенетическое действие заключается в том, что РП являются индукторами роста и дифференцировки, приводя к необратимым изменениям в генетической программе таргетных клеток. Активационное действие, в отличие от морфогенетического, обратимо (Мицкевич М.С., 1990).

РП регулируют специфические функциональные сдвиги, обеспечивая как развитие адаптивных реакций, так и триггерную срочную мобилизацию систем организма в стрессорных реакциях (Курзанов А.Н., 2011; Федореева Л.И. и др., 2011). Считается, что РП могут существовать в пресинаптических терминалях вместе с медиатором, повышая, таким образом, его сродство к рецепторам постсинаптической мембраны. Вазоинтестинальный пептид (ВИП) увеличивает сродство медиатора ацетилхолина к его рецепторам в 10000 раз (АШепш С.М. et а1., 1994). РП, выделенные из печени и сердца баранов как после острой кровопотери, так и без предварительного кровопускания, увеличивают значение

числа лимфоцитарно-тромбоцитарных агрегатов (Есаулова И.Н. и соавт., 2012). Синтетический РП 01у-И1в-Ьув оказывает анальгетическое действие в тесте «горячая пластина» (Бобынцев И.И. и соавт., 2015).

«РП, обнаружены как у эукариот, так и у прокариот, идентифицированы практически во всех тканях млекопитающих, включая человека» (Лебедько О.А., Тимошин С.С., 2011). Наличие эндогенных РП во всем организме и разнообразие их функций привело к формированию гипотезы о «функционально-непрерывной совокупности (континууме) эндогенных природных олигопептидов», предложенной ранее И.П. Ашмариным и М.Ф. Обуховой (Ашмарин И.П. и соавт., 1986; 1998; Замятнин А.А., Воронина О.Л., 2012).

РП выступают в роли самостоятельных адаптогенов, модуляторов, нейротрансмиттеров и цитокинов, участвующих в регуляции многих функций организма (Гомазков О.А., 1997). Пострецепторные биохимические процессы (образование вторичных мессенджеров - активных кислородных метаболитов, цГМФ и цАМФ, активация G-белков и др.) определяют феномен полифункциональности многих РП и реализации их физиологической активности (Гомазков О. А., 1996).

Гипотеза о том, что фрагменты белков, которые человек получает с пищей, являются источником РП (Ашмарин И.П. и соавт, 1998), подтвердилась Замятниным А.А. и Ворониной О.Л., (2012). Авторы считают, что вследствие длительного нахождения в желудочно-кишечном тракте, молекулы пептидов могут участвовать в регуляции эндокринной и других систем организма

В течение 25 лет в Центральной научно-исследовательской лаборатории Дальневосточного государственного медицинского университета проводятся исследования олигопептидов различных семейств: атриопептидов, даларгина, лей-энкефалина, ангиотензина II, эндотелина I, неопиатного аналога лейэнкефалина, пептидного морфогена гидры, синтетических аналогов дерморфина (Гончарова Е.Н., 1992; Панькова Т.Д., 1992; Лебедько О.А., 1994; Швец С.И., 1994; Хомичук А.Ю., 1995; Флейшман М.Ю., 1996; 2010; Мельникова Н.П., 1998; Сазонов О.А., 2002; Яковенко И.Г., 2002; Сазонова Е.Н., 2005;

Крыжановская С.Ю., 2008; Ожегов Е.В., 2010; Животова Е.Ю., 2013).

1.1. Проникновение РП в клетку

Предполагают, что основным механизмом проникновения коротких пептидов является процесс, подобный пиноцитозу (Хавинсон В.Х., 2013).

В работе Chugh A., Eudes F. (2007) показано, что в клетку могут проникать короткие пептиды, синтезированные на основе Tat-белка. Димер Tat-белка - Tat2 обладает лучшей способностью проникать в протопласт паренхимы тритикале (гибрид пшеницы и ржи). Такие пептиды используются как один из наиболее привлекательных способов для транспорта молекул лекарственных веществ в клетку (Li H. et al., 2015) и обозначаются термином «cell-penetrating peptides» (CPP) (Хавинсон В.Х., 2013). CPP являются олигопептидами и содержат до 20 аминокислотных остатков с массой до 4 кДа. За счёт большего положительного заряда они распознают отрицательно заряженные части мембраны клеток (головки фосфолипидов и некоторые другие). Полиаргининовые последовательности не проявляют токсичности на культуре клеток in vitro, в отличие от полилизиновых (Закуцкий А.Н. и соавт., 2008). Jones S.W. et al., (2005) изучал механизм, кинетику, величину проникновения и цитотоксичность некоторых CPP. Mae M., Langel U. (2006) в своей работе показали большой потенциал некоторых CPP в лечении рака. Они облегчают доставку биоактивных пептидов, например, Tat-p53C', Tat-RXL, Tat, Penetratin, Arg9. В настоящее время известно большое число пептидов богатых аргинином, являющихся производными известных белков, полиаргининовых последовательностей (Chugh A. et al., 2010).

В работе Федореевой Л.И. и соавт (2011) изучено проникновение флуоресцентно-меченых пептидов в клетку. Флуоресцентная метка обнаруживалась в цитоплазме, самих ядрах клеток HeLa, а также ядрышках. Гомогенная и более интенсивная метка оказалась в ядрышке, что позволяет предположить взаимодействие пептидов и с РНК.

Изучение проникновения пептидов получило продолжение в работе

Акимова М.Г. и соавт. (2015). Исследовалась зависимость проникновения BODIPY-PGP (меченого флуорофором BODIPY трипептида PGP) в клетки PC12 от времени, температуры и концентрации. Максимальная концентрация при температуре 37о наблюдалась через 90 минут, при понижении температуры до 4о скорость накопления снижалась до нуля и флуоресценция не превышала фоновые значения. Флуоресценция BODIPY-PGP наблюдалась лишь в цитоплазме клеток, а ядра оставались немечеными. Отмечался также обратный перенос BODIPY-PGP при помещении клеток в среду без меченого пептида - интенсивность флуоресценции через 2 часа инкубации снижалась в 2 раза. В результате эксперимента получены данные, свидетельствующие о том, что трипептид PGP проникает путём облегчённой диффузии. Высказано предположение, что возможными переносчиками пептида PGP можно считать транспортёры опиоидных пептидов и органических анионов.

Пептиды эндогенного происхождения участвуют в дифференцировке и пролиферации клеточного пула через регуляцию генетических процессов (Steeb C.B. et al., 1995; Fujisaki H. et al., 1995; Drucker D.J., 2003; Villa I. et al., 2003; Niyonsaba F. et al., 2007; Хавинсон В.Х. и соавт., 2005). Анискина А.И. и соавт. (2006), Чалисова Н.И. и соавт. (2007) показали, что в процессах дифференцировки и пролиферации клеточного пула могут принимать участие и а-аминокислоты. Комашня А.В. и соавт. (2005) изучали влияние двадцати аминокислот в концентрации 0,05 нг/мл на органотипическую культуру эксплантата мозжечка (3-х дневную и 18 месячную). В 3-х дневной культуре девять (аргинин, пролин, глицин, аспарагин, лизин, глутаминовая кислота, цистеин, валин, изолейцин) из двадцати исследованных аминокислот значительно повышали индекс площади эксплантатов. В культуре ткани мозжечка, взятой от 18 месячных животных, наблюдали ингибирование роста эксплантата теми аминокислотами, которые в 3-х дневной культуре вызывали рост ткани. Дипептиды, содержащие лизин и лейцин, стимулировали пролиферацию в органотипической культуре миокарда и селезёнки у молодых и старых крыс (Чалисова Н.И., Жекалов А.Н., 2014).

Установлено, что тетрапептид Ala-Glu-Asp-Gly, проникая в ядро,

связывается со спиралью ДНК по последовательности ATTTC и комплементарной ей TAAAG за счёт водородных связей, а также ван-дер-ваальсовых и электростатических взаимодействий. Пептид Lys-Glu - по последовательности GCAG и ей комплементарной цепи CGTC. Высказано предположение, что пептиды являются сигнальными молекулами, которые активируют процессы транскрипции и трансляции в клетке (Тарновская С. И. и соавт., 2013).

Специфические места связывания пептидов, в частности PGP, на органном уровне исследовали Вьюнова Т.В. и соавт., (2008). Установлено, что в головном мозге крысы, с большой вероятностью, на плазматических мембранах базальных ядер присутствуют зоны специфического связывания глипролина PGP. На места

-5

специфического связывания меченого изотопом трития глипролина PGP - [H]-PGP могут конкурентно претендовать агонисты/антагонисты известных рецепторов (никотиновых, канабиоидных, NMDA).

Таким образом, согласно данным литературы, РП, глипролины, в частности, проникают в клетку, в основном, методом облегченной диффузии (Акимов М.Г. и соавт., 2015) и пиноцитозом (Хавинсон В.Х., 2013). Проникая в ядро клетки, РП могут связываться со спиралью ДНК, активируя различные биологические процессы. Проявлять биологическую активность PGP может, как внутри клетки (Хавинсон В.Х., 2013), являясь сигнальной молекулой, так, и, не проникая в клетку, через взаимодействие с рецепторами на клеточной мембране (Вьюнова Т.В. и соавт., 2008).

1.2. Глипролины как самостоятельные регуляторные пептиды

Ди- и трипептиды, содержащие глицин и пролин (Pro-Gly, Gly-Pro, Pro-Gly-Pro, cyclo-PG и пептиды с гидроксилированными пролиновыми фрагментами (GHyp, PHypG, GPHyp, GHypP, HypGP) выделены в семейство глипролинов (Ашмарин И.П. и соавт., 1998; 2007).

Они образуются двумя путями: эндогенным и экзогенным. Эндогенным путём образования можно считать катаболизм коллагена и эластина (Ашмарин И.П. и соавт., 1998; 2002). Большое количество пролиновых и

гидроксипролиновых фрагментов типа GP, GHyp, PG, PPG, PGP, PHypG, GPHyp, GPP, GPG, GHypP, HypGP содержится в коллагенах разных типов (Ашмарин И.П. и соавт., 2006). До 40% продуктов, синтезированных фибробластами, выделяется в межклеточную среду в форме олигопептидов, состоящих из 5 и менее аминокислот (Bienkowski R.S., 1978). Экзогенный путь - проникновение через кишечник в кровь гидроксипролинсодержащих последовательностей при приёме желатины (Prockop D.J. et al., 1962).

Отличительной особенностью олигопептидов семейства глипролинов является высокая стабильность во внутренних средах организма. Период полураспада некоторых глипролинов составляет более суток (Ашмарин И.П. и соавт., 2002; Васьковский Б.В. и др., 2003). Олигопептиды глипролинового ряда входят в состав многих биологически активных веществ организма, например, энтеростатинов и казоморфинов (Ашмарин И.П. и др., 2002).

И.П. Ашмарин и соавт. (1998) выделили несколько категорий биологической активности пептидов глипролинового ряда: подавление свёртывания крови и агрегации тромбоцитов; подавление язвообразования на стрессовой, этанольной, индометациновой моделях; снижение массы тела; стимулирующее консолидацию памяти действие циклического пептида GP; стимуляция хемотаксиса и образования супероксида нейтрофилами; снятие пептидом GP морфиновой анальгезии.

Метаболизм пептидов Pro-Gly-Pro (PGP), Pro-Gly-Pro-Leu (PGPL), Pro-Gly-Pro-Gly (PGPG) и лекарственного препарата «Семакс» при воздействии нативных ферментов крови, мембран мозга, назальной слизи крыс и N-лейцинаминопептидазы изучен в работе Шевченко К.В. и соавт. (2013). Скорость деградации Семакса оказалась гораздо выше при инкубировании пептидов с N-лейцинаминопептидазой, а отщепление пептидной последовательности пролил-глицил-пролин происходит лишь через сутки. Через 120 минут в инкубате содержалось около 50% пептида пролил-глицил-пролин в неизменном виде, тогда как пептиды Семакс и PGPL практически полностью метаболизировались. Скорость протеолиза уменьшалась в ряду Семакс > PGPL > PGPG > PGP . При

добавлении к пептидам ферментов крови, мембран мозга и назальной слизи крыс, ярко-выраженную устойчивость к ферментным системам показал пептид PGP -через 100 минут в неизменном виде находилось от 90 до 100% вещества. Шевченко К.В. и соавт. (2013) делают вывод о максимальной устойчивости трипептида PGP к протеолизу.

Дальнейшие исследования позволили не только подтвердить полученные ранее экспериментальные данные о биологической активности пептидов глипролинового ряда, но и расширить спектр биологической активности олигопептидов данного семейства: PGP оказывает нейропротекторные эффекты (Сторожевых Т.П. и соавт., 2007), корректирует когнитивные расстройства; проявляет антигипоксантные свойства (Эдеева С.Е., 2008). Введение PGP потенцирует антистрессорный эффект (Копылова Г.Н. и соавт., 2007); снижает уровни агрегации тромбоцитов при аллоксановом сахарном диабете и глюкозы (Ашмарин И.П. и соавт., 2008), и холестерина в крови (Рочев Д.Л. и соавт, 2012; Андреева Л.А. и соавт., 2013; Шабалина А.А. и соавт., 2015); оказывает антикоагулянтные свойства при присоединении арахидоновой кислоты (Безуглов В.В. и соавт., 2014); угнетает базальную желудочную секрецию кислоты (Фалалеева Т.М. и соавт., 2010в); уменьшает язвообразование на различных моделях (Жуйкова С.Е. и соавт., 2004; Бакаева З.В. и соавт, 2009), вес экспериментальных животных (Исаев В.А., 2003). Пути реализации эффектов глипролинов на организм в настоящее время активно изучаются (Умарова Б.А. и соавт., 2008; Самонина Г.Е. и соавт., 2011).

В настоящее время внимание исследователей направлено на изучение физиологических эффектов новых пептидов семейства глипролинов, синтезированных двумя путями: присоединение к C- или N-концевой части пептида различных аминокислотных остатков (Шевченко К.В., 2013) и включение глипролина в структуру других пептидных молекул. В ряде работ показано, что глипролины могут стабилизировать структуру и придавать новую биологическую активность исходному пептиду. При присоединении Pro-Gly-Pro к фрагменту АКТГ4-7, были обнаружены новые свойства синтезированного гептапептида,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Толстенок, Иван Владимирович, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акмаев, И. Г. Взаимодействие основных регулирующих систем (нервной, эндокринной и иммунной) и клиническая манифестация их нарушений [Текст] / И. Г. Акмаев // Клиническая медицина. - 1997. - Т. 75, № 11. - С. 8-13.

2. Акмаев, И. Г. Нейроиммуноэндокринные взаимодействия: их роль в дисрегуляторной патологии [Текст] / И. Г. Акмаев // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2001. - № 4. - С. 3-10.

3. Акмаев, И. Г. Современные представления о взаимодействиях регулирующих систем: нервной, эндокринной и иммунной [Текст] / И. Г. Акмаев // Успехи физиологических наук. - 1996. - Т. 27, № 1. - С. 3-21.

4. Активность ЯОР и пролиферативный статус эпителиоцитов эпидермиса и слизистых оболочек [Текст] / И. В. Рева, О. А. Сингур, К. Р. Гурбанов [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2007. - № 10. - С. 78.

5. Алексеенко, С. А. Клинико-патогенетические особенности различных видов фармакотерапии у больных с обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [Текст] : автореф. дис. ...д-ра мед. наук : 14.00.05 / Алексеенко Сергей Алексеевич. - Хабаровск, 1996. - 43 с.

6. Анализ механизмов влияния аргининсодержащего аналога дерморфина на процессы пролиферации в слизистой оболочке желудка белых крыс [Текст] / М. Ю. Флейшман, Е. Ю. Животова, О. А. Лебедько [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Т. 144, № 9. - С. 282-285.

7. Анализ механизмов протективного эффекта даларгина при этанол-индуцированном повреждении слизистой оболочки желудка [Текст] / Е. Ю. Животова, О. А. Лебедько, С. С. Тимошин // Актуальные вопросы экспериментальной биологии и медицины: материалы I региональной научной конференции Дальневосточного государственного медицинского университета. -Хабаровск: Дальневосточный государственный медицинский университет. - 2014. - С. 22-28.

8. Анальгетическая активность глипролинов PGP, RPGP и RGPR в трех болевых тестах [Текст] / П.Е. Гамбарян, Р.Д. Платонова, Е.П. Каразеева, А.А. Гусева А.А. // Физиологическая активность регуляторных пептидов: тезисы доклада. Научная конференция посвященная 85-летию со дня рождения академика РАМН Игоря Петровича Ашмарина. - М., 2010. - С. 33.

9. Андреева, Л. А. Структурно-функциональные исследования пептидов основа создания новых лекарственных препаратов [Текст] / Л. А. Андреева, Н. Ф. Мясоедов // Клиническая и экспериментальная фармакология. - 2015. - Т. 78, № 999. - С. 6.

10. Антиагрегационная активность конъюгатов арахидоновой кислоты и нейротропных пептидов проглипрола и семакса [Текст] / В. В. Безуглов, Н. М. Грецкая, Т. М. Васильева [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2014. - № 6. - С. 30-32.

11. Антидиабетогенное действие пептидов Pro-Gly-Arg и Pro-Gly-Pro -Arg при их многократном интраназальном введении животным [Текст] / А. М. Ульянов, Л. А. Ляпина, Т. Ю. Оберган [и др.] // Известия РАН. Серия биологическая. - 2009. - № 6. - С. 740-744.

12. Антиоксидантная активность эхинохрома А при хронических воспалительных заболеваниях легких у детей [Текст] / В. К. Козлов, М. В. Козлов, О. Е. Гусева [и др.] // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2009. - № 3. - С. 116-117.

13. Аргинин и лизин - продукты карбоксипептидазной активности, ассоциированной с фибринолизом [Текст] / А. А. Жлоба, Т. Ф. Субботина, Д. С. Лупан [и др.] // Биомедицинская химия. - 2013. - Т. 59, № 5. - С. 570-577.

14. Арсенина, О. И. Влияние регуляторных пептидов на постгипоксические изменения клеток зубочелюстного аппарата новорожденных белых крыс [Текст] / О. И. Арсенина, С. В. Проскокова, Е. Н. Сазонова // Стоматология. - 2010. - Т. 89, № 6. - С. 7-9.

15. Аруин, Л. И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника [Текст] / Л. И. Аруин, Л. Л. Капуллер, В. А. Исаков. - М.: «Триада-Х», 1998. - 496 с.

16. Ашмарин, И. П. Глипролины в составе регуляторных трипептидов / И. П. Ашмарин // Нейрохимия. - 2007. - Т. 24, № 1. - С. 5-7.

17. Ашмарин, И. П. Гормоны и регуляторные пептиды: различия и сходство понятий и функций. Место гормонов среди других межклеточных сигнализаторов [Текст] / И. П. Ашмарин // Российский химический журнал. -2002. - Т. 49, № 1. - С.4-7.

18. Ашмарин, И. П. Лечебный эффект глипролинов Рго^1у и Рго-О1у-Рго при развитии экспериментального инсулинзависимого диабета [Текст] / И. П. Ашмарин // Тромбоз гемостаз реология. - 2008. - № 2. - С. 38-43.

19. Ашмарин, И. П. Регуляторные пептиды, функционально-непрерывная совокупность [Текст] / И. П. Ашмарин, М. Ф. Обухова // Биохимия. - 1986. - Т. 51, № 4. - С. 3-8.

20. Балабьян, В. Ю. Основные механизмы доставки лекарственных веществ в мозг с помощью полимерных наночастиц [Текст] / В. Ю. Балабьян, С. Э. Гальперина // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2012. - № 2. - С. 3-9.

21. Бокарев, А. В. Морфология ядрышка и ядрышковых организаторов в клетках саркомы Штиккера - интактных и при лечении противоопухолевым препаратом винкристин [Текст] / А. В. Бокарев, Е. А. Лаковников, И. В. Дашаев // Международный вестник ветеринарии. - 2009. - № 1. - С. 59-62.

22. Болдырева, Ю. В. Олигопептиды как важнейшие регуляторы живого [Текст] / Ю. В. Болдырева // Медицинская наука и образование Урала. - 2012. - Т. 13, № 2. - С. 72-75.

23. Боровская, Т. Ф. Процессы пролиферации эпителия толстой кишки в динамике дизентерии разного клинического течения и в зависимости от лечения [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.10 / Боровская Татьяна Федоровна. - М., 1993. - 24 с.

24. Бородкина, А. В. Молекулярные механизмы ответов эндометриальных стволовых клеток человека на окислительный стресс [Текст] : дис. ... канд. биол. наук: 03.03.04 / Александра Васильевна Бородкина. - С-Пб., 2014. - 143 с.

25. Бочкарев, В. Ю. Изучение адаптогенной активности и применение в ветеринарии синтетического пептида-седатина: дис. ... канд. вет. наук : 16.00.04 / Бочкарев Владимир Юрьевич. - Воронеж, 2001. - 137 с.

26. Бугоркова, С. А. Ядрышковый аппарат лимфоцитов как индикатор функциональной активности лимфоидных органов при доклинической оценке вакцин [Текст] / С. А. Бугоркова, Т. Н. Щуковская, А. Ф. Курылина // Проблемы особо опасных инфекций. - 2015. - № 2. - С. 75-78.

27. Васильев, А. В. Изменение кинетических характеристик супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы в печени и эритроцитах крыс с дефицитом белка и дополнительном введении в рацион Си, 7п, Мп и Se [Текст] / А. В. Васильев, В. И. Ивахненко, Г. Ю. Мальцев // Биомедицинская химия. - 2006. - Т. 52, № 4. - С. 384-393.

28. Васильев, Ю. В. Язвенная болезнь: патогенез, современная стратегия диагностики и лечения [Текст] / Ю. В. Васильев // Практическая медицина. -2003. - № 4. - С. 56-60.

29. Взаимодействие трипептида Рго-О1у-Рго, меченного по С-концевому остатку пролина, с плазматическими мембранами мозга крыс [Текст] / Т. В. Вьюнова, Л. А. Андреева, К. В. Шевченко [и др.] // Доклады Академии наук. -2008. - Т. 419, №1. - С. 136-137

30. Витер, В. И. Безопасность пациентов при обращении лекарственных средств: монография [Текст] / В. И. Витер, А. Р. Поздеев, А. Н. Яворский; под науч. ред. В. И. Витера; РПА Минюста России, Ижевский юридический институт (филиал) - М.: РПА Минюста России, 2014. - 198 с.

31. Владимиров, Ю. А. Свободные радикалы и клеточная хемилюминесценция [Текст] / Ю. А. Владимиров, Е. В. Проскурнина // Успехи биологической химии. - 2009. - Т. 49. - С. 341-388.

32. Влияние аминокислот на клеточную пролиферацию и апоптоз в органотипической культуре тканей молодых и старых крыс[Текст] / А. И. Анискина, Н. И. Чалисова, А. Закуцкий [и др.] // Успехи геронтологии. - 2006. -Т. 19. - С. 55-59.

33. Влияние аналогов пептидного морфогена гидры на днк-синтетические процессы в миокарде новорожденных белых крыс [Текст] / Е. Н. Сазонова, И. Г. Яковенко, С. Ю. Крыжановская [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 152, № 9. - С. 272-274.

34. Влияние аргинина и его метаболитов на органотипическую культуру тканей молодых и старых крыс [Текст] / Н. И. Чалисова, А. Н. Закуцкий, А. И. Анискина [и др.] // Успехи геронтологии. - 2007. - Т. 20, № 1. - С. 52-55.

35. Влияние геропротекторных пептидов на экспрессию внутриядерных белков, регулирующих биосинтез рибосом в культуре опухолевых клеток [Текст] / Н. В. Левдик, И. В. Князькин, Н. Н. Севостьянова, Н. С. Линькова // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия Медицина. Фармация. - 2010. - Т. 22, № 12-1. - С. 49-52.

36. Влияние гидроксипролин- и пролинсодержащих глипролинов на этаноловое язвообразование [Текст] / К. Е. Багликова, А. В. Труфанова, З. В. Бакаева [и др.] // Вестник московского университета. Серия 16, Биология. - 2009. - № 1. - С. 9-13.

37. Влияние глипролинов PGP и N-acetyl-PGP на экспрессию генов цитокинов при стрессорном и ацетатном язвообразовании [Текст] / А. Д. Сангаджиева, З. В. Бакаева, Г. Е. Самонина [и др.] // Вестник Московского университета. Серия 16, Биология. - 2014. - № 4. - С. 3-8.

38. Влияние глипролинов PGP, GP, PG на гомеостаз слизистой оболочки желудка при стрессорной модели язвообразования у крыс [Текст] / Т. М. Фалалеева, Г. Е. Самонина, Т. В. Береговая [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. - Т. 149, № 1. - С. 30-33. (а)

39. Влияние глипролинов PGP, GP, PG на гомеостаз слизистой оболочки желудка при этаноловой модели язвообразования у крыс [Текст] / Т. М.

Фалалеева, Г. Е. Самонина, Т. В. Береговая [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2010. - Т.149, № 6. - С. 637-639. (б)

40. Влияние глипролинов на норадреналиновый тонус изолированного кольцевого сегмента аорты крысы [Текст] / З. В. Бакаева, К. Е. Бадмаева, И. Ю. Сергеев, Г. Е. Самонина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2003. - Т. 135, № 4. - С. 390-393.

41. Влияние даларгина на процессы синтеза ДНК в слизистой оболочке желудка белых крыс [Текст] / Е. Ю. Животова, М. Ю. Флейшман, О. А. Лебедько [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Т. 144, № 9. - С. 288-291.

42. Влияние даларгина на репаративную способность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при различных гастроэнтерологических заболеваниях [Текст] / С. А. Алексеенко, С. С, Тимошин, Н. А. Болоняева [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. - 2010. - № 3. - С. 15-18.

43. Влияние даларгина при лечении и профилактике НПВП-гастропатий на выраженность оксидативного стресса и процессов апоптоза в слизистой оболочке желудка (экспериментально-клиническое исследование) [Текст] / Е. Ю. Животова, Н. А. Болоняева, М. Ю. Флейшман [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. - 2011. - № 4. - С. 29-32 (а).

44. Влияние ингибитора HMG-CoA-редуктазы на процессы синтеза ДНК и свободнорадикальное окисление в слизистой оболочке желудка в норме и при индуцируемом индометацином язвенно-эрозивном поражении желудка у белых мышей [Текст] / С. С. Тимошин, В. В. Брагина, О. А. Лебедько [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 152, № 9. - С. 265-267.

45. Влияние нейропептида даларгина на процессы клеточного деления при интерназальном введении [Текст] / М. И. Радивоз, С. С. Тимошин, В. А. Замараев, Н. К. Приходько // Тезисы докладов на 3-й съезд физиологов Сибири и Дальнего Востока. - Новосибирск, 1997. - С. 184.

46. Влияние низкой концентрации перекиси водорода на метаболизм клеток крови [Текст] / В. А. Самохвалов, М. Д. Сметанина, Н. Ю. Мусейкина [и др.] // Биомедицинская химия. - 2003. - № 2. - С. 122-127.

47. Влияние олигопептидов на спонтанный канцерогенез у мышей [Текст] / В. К. Мешавкин, Н. В. Кост, О. Ю. Соколов [и др.] // Доклады академии наук. -2013. - Т. 449, № 4. - С. 480.

48. Влияние пептида Gly-His-Lys и его аналогов на болевую чувствительность у мышей [Текст] / И.И. Бобынцев, О.И. Чернышёва, М.Е. Долгинцев [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2015. -Т. 78, № 1. - С. 13-15.

49. Влияние пролин-содержащих пептидов Pro-Gly-Pro и его метаболитов Gly-Pro и Pro-Gly на желудочную секрецию кислоты у крыс [Текст] / Т. М. Фалалеева, Г. Е. Самонина, Т. В. Береговая [и др.] // Свгг медицини та бюлогп. - 2010. - Т. 6, № 2. - С. 189-193. (в)

50. Влияние семакса и его фрагмента PGP на кальциевый гомеостаз нейронов и их выживаемость в условиях глутаматной токсичности [Текст] / Т. П. Сторожевых, Г. Р. Тухбатова, Я. Е. Сенилова [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Т. 143, № 5. - С. 538-541.

51. Высокостабильные регуляторные олигопептиды: опыт и перспективы применения [Текст] / И. П. Ашмарин, А. А. Каменский, Л. А. Ляпина [и др.] // Патологическая физиология и экспериметальная терапия. - 2003. - № 4. - С. 2-6.

52. Галкин, Б. Н. Антитоксические свойства аргинина [Текст] / Б. Н. Галкин // Современные проблемы токсикологии. - 2003. - № 1. - С. 80-86.

53. Гептапептид семакс ослабляет последствия непредсказуемого хронического стресса у крыс [Текст] / К. А. Яценко, Н. Ю. Глазова, Л. С. Иноземцева [и др.] // Доклады Академии наук. - 2013. - Т. 453, № 5. - С. 581-585.

54. Гиполипидемические и фибриндеполимеризационные эффекты регуляторных лейцинсодержащих глипролинов в крови человека in vitro [Текст] / А. А. Шабалина, Л. А. Ляпина, Д. Л. Рочев [и др.] // Известия Российской Академии наук, Серия биологическая. - 2015. - № 1. - С. 85-89.

55. Глебов, А. Н. Значение L-аргинин-NO системы в формировании кислородтранспортной функции крови [Текст] / А. Н. Глебов, В. В. Зинчук // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2005. - № 1 (9). - С. 3-8.

56. Глипролины и семакс уменьшают стрессогенные нарушения микроциркуляции в брыжейке [Текст] / Г. Н. Копылова, Е. А. Смирнова, Л. Ц. Санжиева [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2003.

- Т. 136, № 11. - С. 497.

57. Глипролины как самостоятельные регуляторы и стабилизаторы других пептидов [Текст] / И. П Ашмарин, А. А. Каменский, Л. А. Ляпина [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2002. - № 1.

- С. 24-26.

58. Голубева, М. Г. Нейропептид Семакс изменяет функциональную активность эритроцитов и тромбоцитов при иммобилизационном стрессе [Текст] / М. Г. Голубева // Тромбоз гемостаз и реология. - 2010. - №2. - С.45-49.

59. Гомазков, О. А. Мозг и нейропептиды [Текст]: справ.-информ. изд / О.

A. Гомазков. - М.: ИБМХ, 1997. - 170 с.

60. Гомазков, О. А. Современные тенденции в исследовании физиологически активных пептидов [Текст] / О. А. Гомазков // Успехи современной биологии. - 1996. - Т. 116, Вып. 1. - С. 60-68.

61. Гончарова, Е. Н. Влияние атриопептидов на пролиферативные процессы в эпителиальной ткани белых крыс [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.23 / Гончарова Елена Николаевна. - Владивосток, 1992. - 20 с.

62. Гусев Е.И. Семакс в профилактике прогрессирования и развития обострений у больных с дисциркуляторной энцефалопатией [Текст] / Е. И. Гусев,

B. И. Скворцова, Е. И. Чуканова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2005. - №2. - с.35-40.

63. Дейгин, В. И. Разработка оригинальных пептидных лекарственных препаратов: ситуация в России и в мире [Электронный ресурс]: Парламентские слушания в Государственной Думе Российской Федерации. - Октябрь. 2009г. -

Режим доступа: // http:www.biorosinfo.ru/work/events/simpoziumykonferentsii-sezdy-сЫ:епуа/68.

64. Дейгин, В. И. Создание нового поколения пептидных лекарственных препаратов для стимуляции и супрессии иммунитета и гемопоэза [Текст] : дис. ... докт. биол. наук: 14.00.36 / Дейгин Владислав Исакович. - М., 2000. - 238 с.

65. Действие пептида Рш-01у-Рго на параметры гемостаза и жировой обмен в условиях гиперхолестеринемии у крыс [Текст] / Л. А. Андреева, Н. Ф. Мясоедов, Л. А. Ляпина [и др.] // Доклады академии наук. - 2013. - Т. 453, № 3. -С. 346-349 (а).

66. Действие пептидного лекарственного препарата «Семакс» на токи АМРА-рецепторов клеток пуркинье мозжечка крыс [Текст] / В. В. Григорьев, Л. А. Андреева, А. А. Замойский [и др.] // Доклады Академии наук. - 2015. - Т. 460, № 5. - с. 601-602.

67. Динамика нарушения и восстановления синтеза ДНК после фракционированного облучения клеток в Б-периоде митотического цикла [Текст] / И. П. Шабалкин, М. В. Гудкова, П. И. Шабалкин, Е. Ю. Григорьева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2014. - Т.157, №4. - С. 496-501.

68. Дисрегуляция Ш/ШМР/САБРШСа2+-

сигнального пути в сосудах и миокарде спонтанно гипертензивных крыс [Текст] / Л. А. Андреева, О. В. Накипова, А. И. [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 6. - С. 1397-1401 (б).

69. Доклиническое изучение фармакокинетики нового анксиолитика дипетидной структуры ГБ-115 [Текст] / В. П. Жердев, С. С. Бойко, Е. В. Блынская [и др.] // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2015. - № 1. - С. 52-59.

70. Животова, Е. Ю. Влияние ангиотензина-2 на синтез ДНК в различных клеточных популяциях белых крыс [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 03.00.25 / Животова Елена Юрьевна. - Владивосток, 2001. - 16 с.

71. Животова, Е. Ю. Влияние структурных аналогов лей-энкефалина на процессы синтеза ДНК и свободнорадикальное окисление в слизистой оболочке

желудка белых крыс [Текст] / Е. Ю. Животова, О. А. Лебедько, С. С. Тимошин // Дальневосточный медицинский журнал. - 2012. - № 1. - С. 103-106.

72. Жилюк, В. И. Роль эндотелия в механизмах нейропротекторного действия ноотропных средств в условиях гипергликемии [Текст] / В. И. Жилюк, В. И. Мамчур; Днепропетровск: Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины, 49044 // "Журнал НАМН Украши" - 2013. - Т. 19, № 2. - С. 184-193.

73. Жуйкова, С. Е. Влияние некоторых пролинсодержащих пептидов на гомеостаз слизистой оболочки желудка в экспериментах на животных [Текст] : дис. ... докт. биол. наук : 03.00.13 / Жуйкова Светлана Евгеньевна; МГУ им. М.В. Ломоносова. - М.: 2003. - 240 с.

74. Закуцкий, А. Н. Функциональные аргининсодержащие последовательности в пептидах и белках [Текст] / А. Н. Закуцкий, Н. И. Чалисова, Т. Ф. Субботина // Биоорганическая химия. - 2008. - № 2. - С. 149-159.

75. Замена L-Аргинина^) на D-аргинин^) устраняет натрийуретическое действие аналогов вазотоцина у крыс [Текст] / А. В. Кутина, И. И. Елисеев, М. И. Титов, Ю. В. Наточин // Доклады Академии наук. - 2008. - Т. 422, № 4. - С. 564567.

76. Замятнин, А. А. Фрагменты пищевых белков - регуляторные олигопептиды [Текст] / А. А. Замятнин, О. Л. Воронина // Биохимия. - 2012. - Т. 77, № 5. - С. 622-632.

77. Защитное действие пептид пролил-глицил-пролина (PGP) при анафилактоидной реакции у мышей, вызванной веществом 48/80 [Текст] / Г. Н. Копылова, Н. С. Бондаренко, Б. А. Умарова [и др.] // Вестник московского университета. Серия 16, Биология. - 2011. - № 4. - С. 9-12.

78. Защитные эффекты пептида Pro-Gly-Pro-Arg в условиях повышенной свертываемости крови при экспериментальной гипергликемии [Текст] / М. Е. Григорьева, Л. А. Ляпина, Т. А. Шубина [и др.] // Тромбоз, гемостаз и реология. -2011. - № 3. - С. 41-46.

79. Изменение цитокинового профиля крыс при протекторных язвенных эффектах глипролинов. Влияние глипролинов (PGP и N-acetyl-PGP) на

экспрессию генов цитокинов при этаноловом повреждении желудка [Текст] / А. Д. Сангаджиева, З. В. Бакаева, Л. А. Самонина [и др.] // Вестник Московского университета. Серия 16, Биология. - 2013. - № 2. - С. 7-11.

-5

80. Изучение распределения [H]-PGP в организме крыс [Текст] / В. В. Васьковский, Ю. А. Золотарев, С. Е. Жуйкова [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2003. - № 3. - С. 41-45.

81. Иммунотропные эффекты L-аргинина в исходном состоянии и в условиях эмоционально-болевого стресса [Текст] / Л. А. Северьянова, И. И. Бобынцев, А. А. Крюков, М. Е. Долгинцев // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2007. - № 2. - С. 5-11.

82. Исследование аргирофильных белков ядрышкообразующих районов и антигена ki-67 при немелкоклеточном раке легкого [Текст] / А. Ф. Лазарев, Д. С. Кобяков, А. М. Авдалян [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 1013. - С. 523-529.

83. Исследование деградации глипролинсодержащих пептидов (PGP и GPGPGP) под действием агрессивных факторов in vitro [Текст] / А. В. Труфанова, Г. Е. Самонина, Ю. А. Золотарев, К. В. Шевченко // Экспериментальная гастроэнтерология. - 2011. - № 7. - С. 53-55.

84. Исследование нейротропной активности аналога фрагмента АКТГ -АКТГ7-10PGP [Текст] / Н. Ю. Глазова, М. С. Атанов, А. В. Пызгарева [и др.] // Доклады Академии наук. - 2011. - Т. 440, № 4. - С. 544-549.

85. Исследование противовирусных свойств фрагментов пептида Селанк [Текст] / Л. А. Андреева, И. Ю. Нагаев, М. В. Мезенцева [и др.] // Доклады Академии наук. -2010. - Т. 431, № 3. - С. 414-418. (а)

86. Исследование спектра физиологической активности аналога АКТГ4-10 гептапептида Семакс [Текст] / А. А. Каменский, Н. Ф. Мясоедов, Н. Г. Левицкая [и др.] // Нейрохимия. - 2008. - Т. 25, № 1-2. - С. 111-118.

87. Исследование фармакокинетики и биодоступности в создании новых оригинальных лекарственных средств пептидной структуры и их оптимальных

лекарственных форм [Текст] / Е. В. Иванникова, В. П. Жердев, С. С. Бойко [и др.] // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2013. - № 1. - С. 1-17.

88. Казаков, А. Ю. Применение нейропептидных метаболических препаратов у больных с расстройствами мозгового кровообращения [Текст] / А. Ю. Казаков, А. В. Чугунов, Х. Я. Умарова // Неврология. - № 5 (83). - 2013. - С. 13-17.

89. Калинин, А. В. Язвенная болезнь: от патогенеза к лечению [Текст] / А. В. Калинин // Фарматека. - 2002. - № 9. - С. 64-73.

90. Каменский, А. А. Регуляторные пептиды: лекарства создаются, но меньше, чем ожидалось [Текст] / А. А. Каменский, И. Ю. Сергеев // Природа. -

2015. - № 4. - С. 29-35.

91. Карасева, Г. А. НПВП-индуцированная гастропатия: от понимания механизмов развития к разработке стратегии профилактики и лечения [Текст] / Г. А Карасева // Медицинские новости. - №8. - 2012. - С. 21-26.

92. Каратеев, А. Е. Что лучше для профилактики НПВП-гастропатии: коксибы или комбинация «традиционных» НПВП и гастропротектора? [Текст] / А. Е. Каратеев // Российский медицинский журнал. - 2013. - № 13. - С. 673-680.

93. Каратеев, А. Е. Шесть ножей в спину ингибиторам протонной помпы [Текст] / А. Е. Каратеев // Научно-практическая ревматология. - № 3 (51). - 2013. - С. 332-340.

94. Каркищенко, Н. Н. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских исследованиях [Текст] / под ред. Н. Н. Каркищенко, С. В. Грачева. - М.: Профиль-2С, 2010. - 358 с.

95. Карпин, В. А. Тканевый гомеостаз - материальная основа патологических процессов [Текст] / В. А. Карпин, Н. В. Нелидова, О. И. Шувалова // Проблемы, перспективы и направления инновационного развития науки: сборник статей международной научно-практической конференции: в 2 частях. -

2016. - С. 204-207.

96. Касаткин, С. Н. Оценка эффективности применения неинвазивного лазерного комплекса в терапии гастродуоденальных язв [Текст] / С. Н. Касаткин,

А. А. Панов // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. - № 7. - С. 8488.

97. Кишко, Т. О. Аргинин: биологическое действие, влияние на синтез оксида азота [Текст] / Т. О. Кишко, С. Г. Шандренко, Н. П. Дмитренко // Журнал АМН Украины. - 2008. - Т. 14, № 1. - С. 150-158.

98. Клинические аспекты применения хемилюминесцентного анализа [Текст] / Ю. С. Винник, А. А. Савченко, О. В. Перьянова [и др.] // Сибирское медицинское обозрение. - 2006. - Т. 40, № 3. - С. 3-6.

99. Клинические рекомендации «Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике» [Текст] / А. Е. Каратеев, Е. Л. Насонов, Н. Н. Яхно [и др.] // Современная ревматология. - Т. 9, № 1. - 2015. - С. 5-23.

100. Комаров, А. Л. Гастроэнтеропатии, связанные с приемом ацетилсалициловой кислоты: как повысить безопасность лечения по специальности «Медицина и здравоохранение» [Текст] / А. Л. Комаров // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2009. - т. 5, №4. - С. 65-72.

101. Комарова, Ю. А. Строение центросомы в энтероцитах в гистогенезе кишки мыши [Текст] / Ю. А. Комарова, И. А. Воробьев // Онтогенез. - 1995. - Т. 26, № 5. - С. 390- 399.

102. Копыльчук, Г. П. Активность ферментов метаболизма Ь-аргинина в субклеточных фракциях печени крыс при алиментарной белковой недостаточности [Текст] / Г. П. Копыльчук, И. М. Бучковская // Вопросы питания. - 2014. - Т. 83, № 4. - С. 15-21.

103. Коржевский, Д. Э. Метод выявления ядрышек в ядрах клеток разных тканей [Текст] / Д. Э. Коржевский // Архив анатомии гистологии и эмбриологии. -1990. - Т. 98, № 2. - С. 58-60.

104. Кормош, Н. Г. Физиологическая роль активных форм кислорода (субклеточный уровень) - взгляд клинициста [Текст] / Н. Г. Кормош // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т. 10, № 4. - С. 29-35.

105. Коробов, Н. В. Отечественные инновационные лекарственные средства: статус синтетических пептидных препаратов [Текст] / Н. В. Коробов, К. А. Биченова, А. Н. Яворский // Медицинские технологии. Оценка и выбор. - 2011.

- № 1. - С. 98-102.

106. Королева, С. В. Разработка и применение экспертной системы анализа функционального Континуума регуляторных пептидов [Текст] / С. В. Королева, И. П. Ашмарин // Биоорганическая химия. - 2006. - Т. 32, № 3. - С. 249-257.

107. Коррекция кровотока желудка как один из возможных механизмов противоязвенных эффектов коротких пролинсодержащих пептидов [Текст] / Г. Е. Самонина, Г. Н. Копылова, В. И. Сергеев [и др.] // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2001. - № 87 (11). - С. 1488-1492.

108. Крыжановская, С. Ю. Влияние внутриутробной гипоксии на процессы пролиферации и свободнорадикального окисления в миокарде белых крыс на ранних этапах постнатального онтогенеза [Текст]: дис. ... канд. мед. наук : 03.00.25 / Крыжановская Светлана Юрьевна. - Владивосток, 2008. - 159 с.

109. Кузнецов, А. В. Влияние различных методов хронического введения аналогов дерморфина и лей-энкефалина на процессы клеточного деления эпителиальной ткани белых крыс [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.23 / Кузнецов Александр Вадимович. - Владивосток, 1999. - 23 с.

110. Куликов, Ю. В. Роль окислительного стресса в регуляции метаболической активности внеклеточного матрикса соединительной ткани (обзор) [Электронный ресурс] / Ю. В. Куликов // Медицина и образование в Сибири. - 2009. - № 4. - Режим доступа: http: //www.ngmu.ru/cozo/mo s/article/text_full .php?id=363 (дата обращения: 25.08.2015).

111. Купчинская, С. С. Биологическая и патогенетическая роль антиоксидантной системы в функционировании живого организма: Обзор литературы [Текст] / С. С. Купчинская // Тольяттинский медицинский консилиум.

- 2014. - № 1-2. - С. 56-59.

112. Курзанов, А. Н. Роль пептидергической передачи информации в объемной регуляции жизнедеятельности [Текст] / А. Н. Курзанов // Фундаментальные исследования. Ч. 3. - 2011. - № 10. - С. 590-592.

113. Лебедько, О. А. Влияние неопиатного аналога лейэнкефалина и пептидного морфогена гидры на синтез ДНК и процессы перекисного окисления липидов в системе органов дыхания новорожденных крыс, подвергнутых пренатальной гипоксии [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.16 / Лебедько Ольга Антоновна. - Хабаровск, 1994. - 18 с.

114. Лебедько, О. А. Влияние пептидного морфогена гидры, его аналога и фрагментов на синтез ДНК в эпителии и гладкомышечных клетках трахеи новорожденных белых крыс [Текст] / О. А. Лебедько, С. С. Тимошин, А. Ю. Рубина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2000. - Т. 129, № 6. - С. 646-649.

115. Лебедько, О. А. Влияние регуляторных пептидов на процессы синтеза ДНК в различных клеточных популяциях: теоретические и прикладные аспекты [Текст] / О. А. Лебедько, С. С. Тимошин // Дальневосточный медицинский журнал. - 2011. - № 2. - С. 6-11.

116. Лебедько, О. А. Влияние регуляторных пептидов на синтез ДНК в эпителиоцитах и гладких миоцитах респираторного тракта белых крыс на раннем этапе постнатального онтогенеза [Текст] : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 03.00.25 / Лебедько Ольга Антоновна. - Владивосток, 2003. - 43 с.

117. Лебедько, О. А. Особенности биогенеза активных кислородных метаболитов у детей с хроническими бронхообструктивными заболеваниями легких на фоне бронхолегочной дисплазии [Текст] / О. А. Лебедько, О. Е. Гусева, В. К. Козлов // Новые медицинские технологии. Новое медицинское оборудование. - 2009. - № 3. - С. 9-12.

118. Лебедько, О. А. Применение неопиатного аналога лей-энкефалина и пептидного морфогена гидры для коррекции нарушений пролиферации в эпителии трахеи и процессов пол в легких новорожденных крысят, подвергнутых

пренатальной гипоксии [Текст] / О. А. Лебедько, С. С. Тимошин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1994. - Т. 117, № 5. - С. 535-537.

119. Левченкова, О. С. Митохондриальная пора как мишень фармакологического воздействия [Текст] / О. С. Левченкова, В. Е. Новиков, Е. В. Пожилова // Вестник смоленской государственной медицинской академии. - 2014. - Т. 13, № 4. - С. 24-33.

120. Лемешко, Б. Ю. Сравнительный анализ критериев проверки отклонения распределения от нормального закона [Текст] / Б. Ю. Лемешко, С. Б. Лемешко // Метрология. - 2005. - № 2. - С. 3-23.

121. Лузина, Е. В. Лечение и профилактика эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов [Текст] / Е. В. Лузина // Клиническая медицина. - Т. 92, №9. - 2014. - С. 21-26.

122. Мамаев, Н. Н. Метод оценки белоксинтезирующей функции кардиомиоцитов человека [Текст] / Н. Н. Мамаев, А. Я. Гудкова, Х. К. Аминева // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. - 1989. - Т. ХСУ1, № 5. - С. 69-72.

123. Мартынова, К. В. Структурно-функциональное исследование коротких глицин- и пролинсодержащих пептидов [Текст] : дис. ... канд. хим. наук : 03.00.23, 03.00.04 / Мартынова Кристина Владимировна. - М., 2008. - 102 с.

124. Масленникова, Н. В. Влияние Р-казоморфина-7 на процессы синтеза ДНК в клеточных популяциях новорожденных белых крыс [Текст] / Н. В. Масленникова, Е. Н. Сазонова, С. С. Тимошин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. - Т. 145, № 2. - С. 170-172.

125. Матриксные металлопротеиназы, их роль в физиологических и патологических процессах (обзор) [Текст] / Л. Н. Рогова, Н. В. Шестернина, Т. В. Замечник, И. А. Фастова // Вестник новых медицинских технологий. - 2011. - Т 18, № 2. - С. 86-89.

126. Мельникова, Н. П. Влияние лигандов опиатных рецепторов на процессы синтеза ДНК в миокарде новорожденных белых крыс [Текст] : автореф.

дис. ... канд. мед. наук : 14.00.23 / Мельникова Наталья Павловна. - Владивосток, 1998. - 18 с.

127. Механизм протекторного действия глипролинов при стрессе и воспалении [Текст] / Б. А. Умарова, Г. Е. Самонина, Г. Н. Копылова [и др.] // Нейрохимия. - 2008. - Т. 25, № 1-2. - С. 119-123.

128. Механизмы биологической активности коротких пептидов: проникновение в клетку и эпигенетическая регуляция экспрессии генов [Текст] / В. Х. Хавинсон, А. Ю. Соловьев, С. И. Тарновская, Н. С. Линькова // Успехи современной биологии. - 2013. - Т. 133, № 3. - С. 310-316.

129. Мешавкин, В. К. Влияние трипептида Рш-01у-Рш на дофаминовую систему [Текст] / В. К. Мешавкин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - № 151, № 4. - С. 410-413.

130. Михайлов, В. Ф. Сигнальная функция активных форм кислорода в регуляторных сетях ответа клеток на повреждающие воздействия: участие в реализации радиочувствительности и нестабильности генома [Текст] / В. Ф. Михайлов, В. К. Мазурик, Е. Б. Бурлакова // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2003. - Т. 43, № 1. - С. 5-18.

131. Мицкевич, М. С. Становление нейроэндокринной регуляции в онтогенезе [Текст] / М. С. Мицкевич // Онтогенез. - 1990. - Т. 21, № 3. - С. 242253.

132. Модулирующее влияние аминокислот на мозжечок крыс разного возраста в органотипической культуре ткани [Текст] / А. В. Комашня, Н. И. Чалисова, В. А. Пеннияйнен [и др.] // Успехи геронтологии. - 2005. - Т. 16. - С. 65-69.

133. Мокрецова, Е. В. Клиника и патоморфологические аспекты патогенеза гастроинтестинальной формы сальмонеллеза [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.10 / Мокрецова Евгения Викторовна. - М., 2003. - 24 с.

134. Морфогенетические эффекты аналогов дерморфина в различных клеточных популяциях (от экспериментов к практике) [Текст] / С. С. Тимошин,

М. Ю. Флейшман, О. А. Лебедько [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. - 2010. - № 3. - С. 70-73.

135. Морфофункциональные основы пептидной регуляции старения [Текст] / В. Х. Хавинсон, Н. С. Линькова, А. В. Трофимов [и др.] // Успехи современной биологии. - 2011. - Т. 131, № 2. - С. 115-121.

136. Надев, Ф. Д. Активные формы кислорода в клетках сердечнососудистой системы [Текст] / Ф. Д. Надев, Н. В. Гончаров // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. - 2014. - № 4. - С. 80-94.

137. Наумова, Л. А. Применение даларгина комплексном лечении эрозивно-язвенной патологии желудка и двенадцатиперстной кишки у детей [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.09 / Наумова Лариса Александровна. - Хабаровск, 2001. - 21 с.

138. Нейропсихологические расстройства при дрожательной форме болезни Паркинсона и эссенциальном треморе: возможности коррекции новым пептидным препаратом селанк [Текст] / Н. Ф. Мясоедов, С. Н. Иллариошкин, Е. Ю. Журавлева, И. А. Вереютина // Клиническая фармакология и терапия. - 2013. - № 22 (5). - С. 81-84.

139. Новый подход к проблеме снижения массы тела [Текст] / В. А. Исаев, Г. Е. Самонина, З. В. Бакаева [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2003. - № 3. - С. 45-47.

140. Ноотропные и анальгетические эффекты семакса при различных способах введения [Текст] / Д. М. Манченко, Н. Ю. Глазова, Н. Г. Левицкая [и др.] // Российский физиологический журнал им И.М. Сеченова. - 2010. - Т. 96, № 10. -С. 1014-1023.

141. О возможности совершенствования консервации донорских роговиц путем применения регуляторных пептидов [Текст] / С. А. Борзенок, О. И. Ролик, Н. А. Онищенко, Ю. А. Комах // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2011. - Т. 13, № 4. - С. 101-105.

142. Ожегов, Е. В. Клинико-патогенетическое обоснование применения месалазина и даларгина в лечении болезни Крона [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.04 / Ожегов Евгений Владимирович. - Хабаровск, 2010. - 21 с.

143. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты [Текст] / Е. Б. Меньшикова, В. З. Ланкин, Н. К. Зенков [и др.]. - М.: «Слово», 2006. - 553 с.

144. Оценка свободнорадикального статуса у больных пожилого возраста с острым коронарным синдромом [Текст] / С. В. Пятницкая, С. С. Рудь, Ю. Г. Ковальский [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. - 2010. - № 2. - С. 6-9.

145. Панькова, Т. Д. Влияние лиганда опиатных рецепторов даларгина на процессы клеточного деления различных видов эпителия [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 03.00.11 / Панькова Татьяна Дмитриевна. - Владивосток, 1992. - 20 с.

146. Пасечников, В. Д. Механизмы защиты слизистой оболочки желудка и NO-высвобождающие нестероидные противовоспалительные препараты [Текст] / В. Д. Пасечников // Consilium medicum. - 2013. - № 9. - С. 76-80.

147. Пептид PGP влияет на секрецию Р-гексозаминидазы и гистамина перитонеальными тучными клетками крыс in vitro [Текст] / Б. А. Умарова, Н. С. Бондаренко, Г. Н. Копылова, Г. Е. Самонина // Биологические мембраны: Журнал мембранной и клеточной биологии. - 2011. - Т. 28, № 4. - С. 262-266.

148. Пептидергическая регуляция функций нервной и иммунной системы при старении [Текст] / В. Х. Хавинсон, Н. С. Линькова, Р. С. Умнов, Н. А. Червякова // Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения. - 2013. - Т. 8, № 2. - С. 697-698.

149. Пептидная коррекция нарушений микроциркуляторного русла брыжейки крыс при воспалении [Текст] / Б. А. Умарова, Г. Н. Копылова, Т. В. Лелекова [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. -Т. 144, № 7. - С. 32-35.

150. Пероксид водорода, образуемый внутри митохондрий, участвует в передаче апоптозного сигнала от клетки к клетке [Текст] / О. Ю. Плетюшкина, Е. К. Фетисова, К. Г. Лямзаев [и др.] // Биохимия. - 2006. - Т. 71, № 1. - С. 75-84.

151. Перспективы создания новых пептидных лекарственных препаратов, обладающих противоинфекционной и иммуномодулирующей активностью [Текст] / Л. А. Андреева, М. В. Мезенцева, А. Н. Наровлянский [и др.] // Инфекция и иммунитет. - 2011. - Т. 1, № 2. - С. 171-176.

152. Песков, К. Математическое моделирование: новый тренд в фармацевтике [Текст] / К. Песков // Ремедиум. - 2013. - № 4. - С. 52-53.

153. Пинаева, О. Г. Влияние опиоидных пептидов на некоторые показатели тканевого гомеостаза печени новорожденных белых крыс [Текст] / О. Г. Пинаева, О. А. Лебедько, Е. Н. Сазонова // Дальневосточный медицинский журнал. - 2014. - № 2. - С. 79-83.

154. Покровская, Т. Г. Роль фармакологической коррекции метаболического пути L-аргинин/NO при моделировании дефицита оксида азота [Текст] / Т.Г. Покровская // Кубанский научный медицинский вестник. - 2008. -№ 3-4. - С. 129-132.

155. Полянцев, А. А. Тактика лечения язвенной болезни в хирургической клинике. - Областной клинической - 100 [Текст]: научно-практический сборник / А. А. Полянцев, О. Ю. Боско. - Волгоград: Изд-во ВолГМУ, 2005 - С. 68-74.

156. Попандопуло, А. Г. Альтернативные пути роста и гибели культивируемых фибробластов: пролиферация - дифференцировка, некроз -апоптоз [Текст] / А. Г. Попандопуло, И. Г. Герасимов, В. В. Буше // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2008. - Т.9, №3. - С. 411-415

157. Применение даларгина для профилактики и лечения НПВП-гастропатий [Текст] / Н. А. Болоняева, Е. Ю. Животова, М. Ю. Флейшман [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. - 2005. - № 2. - С. 28-30.

158. Проникновение коротких флуоресцентно-меченых пептидов в ядро клеток HeLa и специфическое взаимодействие пептидов с

дезоксирибонуклеотидами и ДНК in vitro [Текст] / Л. И. Федореева, Н. И. Киреев, В. Х. Хавинсон, Б. Ф. Ванюшин // Биохимия. - 2011. - Т. 76, № 11. - С. 1505-1516.

159. Протективное действие аналога дерморфина седатина на индуцируемое индометацином повреждение слизистой оболочки желудка [Текст] / М. Ю. Флейшман, Е. Ю. Животова, О. А. Лебедько [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - Т. 148, № 7. - С. 72-75.

160. Протеолиз простых глипролинов лейцинаминопептидазой, ферментами назальной слизи, мембран мозга и крови крыс [Текст] / К. В. Шевченко, Т. В. Вьюнова, И. Ю. Нагаев [и др.] // Биоорганическая химия. - 2013. - Т. 39, № 3. - С. 320-326.

161. Противосвертывающие и антидиабетогенные эффекты трипептида Gly-Pro-Arg при развитии экспериментального инсулинзависимого диабета [Текст] / Л. А. Ляпина, Л. А. Андреева, А. М Ульянов [и др.] // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2011. - Т. 46, № 2. - С. 53-58.

162. Противоязвенные эффекты трипептида PGP и его возможных метаболитов (PG, GP, глицина и пролина) на разных моделях вызова язв у крыс [Текст] / С. Е. Жуйкова, К. Е. Бадмаева, З. В. Бакаева, Г. Е. Самонина // Известия Российской академии наук. Серия биологическая. - 2004. - № 5. - С. 585-588.

163. Профилактический эффект альгината кальция при повреждении слизистой оболочки желудка, вызванном индометацином, у крыс [Текст] / М. Ю. Хотимченко, Т. Г. Разина, Н. В. Шилова [и др.] // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2007. - № 4. - С. 42-44.

164. Процессы пролиферации и локальный оксидативный стресс в покровных эпителиях при различных заболеваниях [Текст] / О. А. Лебедько, С. Г. Сапунцова, М. Ю. Флейшман [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. -2013. - № 3. - С. 102-105.

165. Регуляторная активность простейших пролинсодержаших пептидов PG, GP, PGP и GPGG и возможные источники их биосинтеза [Текст] / И. П Ашмарин, Е. П. Каразеева, Л. А. Ляпина, Г. Е. Самонина // Биохимия. - 1998. - Т. 63, № 2. - С. 149-155.

166. Регуляторные пептиды в системных механизмах целенаправленного поведения: опыт изучения физиологической активности [Текст] / А. В. Котов, С. М. Толпыго, Е. И. Певцова, М. Ф. Обухова, - // Вестник Российской Академии медицинских наук. - 2005. - № 8. - С. 30-36.

167. Регуляторные пептиды защищают нейроны мозга от гипоксии в экспериментах in vivo [Текст] / Л. С. Козина, А. В. Арутюнян, С. Л. Стволинский [и др.] // Доклады Академии наук. - 2008. - Т. 418, № 3. - С. 419-422.

168. Регуляторные пептиды из внутренних органов животных после острой кровопотери [Текст] / И. Н. Есаулова, Н. Н. Цыбиков, В. А. Тарнуев, О. Ж. Гармаева // Успехи современного естествознания. - № 12. - 2012. - C. 16-19.

169. Регуляторные фрагменты коллагена в гомеостазе слизистой оболочки желудка [Текст] / И. П. Ашмарин, Г. Е. Самонина, К. Е. Бадмаева [и др.] // Успехи физиологических наук. - 2006. - Т. 37, № 2. - С. 11-18.

170. Результаты клинико-фармакологического исследования пептидного анксиолитика Селанка [Текст] / Г. Г. Незнамо, В. К. Бочкарев, Е. С. Телешова [Текст] // Психиатрия. - 2010. - №4. - С. 26 - 35.

171. Роль аминокислоты аргинин в механизмах влияния даларгина на регенерацию слизистой оболочки желудка [Текст] / Е. Ю. Животова, Н. А. Болоняева, Е. Н. Сазонова, С. С. Тимошин // Морфология. - 2009. - Т. 136, № 4. -С. 57.

172. Роль пептидного морфогена гидры в становлении гомеостаза белых крыс на раннем этапе постнатального онтогенеза [Текст] / С. С. Тимошин, Е. Н. Сазонова, О. А. Лебедько, В. В. Кулаева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1998. - Т. 126, № 12. - С. 681-683.

173. Рочев, Д. Л. Оценка влияния глипролинов PGPL и LPGP на процессы полимеризации фибрина и липидный профиль в условиях in vivo [Текст] / Д. Л. Рочев, Т. Ю. Оберган, Л. А. Ляпина // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2012. - № 4 (52). - С. 45-49.

174. Сазонов, О. А. Влияние эндотелина-1 на синтез ДНК в различных клеточных популяциях белых крыс [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 03.00.25 / Сазонов Олег Александрович. - Владивосток, 2002. - 20 с.

175. Сазонова, Е. Н. Влияние регуляторных пептидов на процессы пролиферации в различных клеточных популяциях белых крыс на раннем этапе постнатального онтогенеза [Текст] : автореф. дис. ... д-ра мед. наук 03.00.25 / Сазонова Елена Николаевна. - Владивосток, 2005. - 42 с.

176. Сазонова, Е. Н. Цитопротективный эффект дигидрокверцетина в первичной культуре пульмональных фибробластов белых крыс в условиях оксидативного стресса [Текст] / Е. Н. Сазонова, Д. В. Яковенко, О. А. Лебедько, И. М. Мальцева [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. - 2015. - №4. -с.80-83.

177. Самонина, Г. Е. Трипептид Рго-О1у-Рго и гомеостаз слизистой оболочки желудка [Текст] / Б. А. Умарова, Г. Е. Самонина, Г. Н. Копылова // Нейрохимия. - 2008. - Т. 25, № 1-2. - С. 128-131.

178. Свободные радикалы, регуляторные пептиды и хронические воспалительные заболевания легких у детей [Текст] / В. К. Козлов, О. А. Лебедько, О. Е. Гусева, С. С. Тимошин. - Хабаровск, 2012. - 161 с.

179. Семакс - новое лекарственное средство для коррекции кровообращения мозга, гипоксических состояний и повышения умственной трудоспособности [Текст] / И. П. Ашмарин, Н. Г. Левицкая, А. А. Каменский, Н. Ф. Мясоедов // Фарматека. - 1997. - № 4. - С. 32-33.

180. Семакс и его С-концевой фрагмент PGP влияют на экспрессию генов нейротрофинов и их рецепторов в условиях неполной глобальной ишемии мозга крыс [Текст] / В. В. Ставчанский, Т. В. Творогова, А. Ю. Боцина [и др.] // Молекулярная биология. - 2011. - Т. 45, № 6. - С. 1026-1035.

181. Семакс положительно влияет на жизнеспособность клеток трансгенной линии феохромоцитомы крысы РС12, несущей мутантный ген пресенилина-1 человека [Текст] / Е. В. Новосадова, И. А. Гривенников, И. В.

Бобрышева [и др.] // Вестник биотехнологии и физико-химической биологии имени Ю.А. Овчинникова. - 2012. - №8. - С. 15-22.

182. Синтез нового флуоресцентного аналога проглипрола и исследование механизмов его транспорта в культивируемые клетки феохромоцитомы крысы [Текст] / М. Г. Акимов, Н. М. Грецкая, И. А. Синицына [и др.] // Доклады Академии наук. - 2015. - Т. 460, № 2. - С. 224-227.

183. Система NOS-NO - универсальное звено в реализации гастропротективных эффектов опиоидных пептидов [Текст] / Е. Ю. Животова, Н. В. Масленникова, М. Ю. Флейшман [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. - 2011. - № 4. - С. 83-86 (б).

184. Скрининг ex vivo перспективных лекарственных препаратов пептидной природы: новые подходы [Текст] / Л. А. Андреева, М. В. Мезенцева, И. Ю. Нагаев [и др.] // Доклады Академии наук. - 2010. - Т. 434, № 4. - С. 562-566. (б)

185. Смахтин, М. Ю. Регуляторные пептиды как иммунокорректоры фагоцитарной активности нейтрофилов при переломах костей [Текст] / М. Ю. Смахтин, В. Ю. Чердаков, Ю. В. Фурман // Актуальные проблемы общества, науки и образования: современное состояние и перспективы развития: материалы II-международной научно-практической конференции. Курский институт социального образования (филиал) ФГБОУ ВПО РГСУ: под редакцией Ю. В. Фурмана, В. А. Озеровой, Е. Г. Шатохиной. - М.: Изд. "Перо", 2015. - С. 277-281.

186. Сопоставление гастропротекторных свойств семакса и его метаболитов [Текст] / З. В. Бакаева, К. Е. Багликова, П. А. Климова [и др.] // Вестник Московского университета. Серия 16, Биология. - 2009. - № 4. - С. 3-7.

187. Состояние антиоксидантных систем при различных патологических состояниях организма [Текст] / М. М. Бакуев, К. К. Магомедов, Р. К. Шахбанов, М. А. Магомедов // Известия Дагестанского государственного педагогического университета. Естественные и точные науки. - 2012. - № 3. - С. 62-67.

188. Сосунов, А. А. Оксид азота как межклеточный посредник [Текст] / А. А. Сосунов // Соросовский образовательный журнал. Биология. - 2000. - Т. 6, № 12. - С. 27-34.

189. Способ получения трипептидов [Текст] : пат. 2303602 Рос. Федерация / А. А. Азьмуко, Ж. Д. Беспалова, А. С. Молокоедов [и др.]; заявитель и патентообладатель Закрытое Акционерное Общество «Синтез пептидов». - № 2006104889/04 ; заявл. 17.02.06 ; опубл. 27.07.07, Бюл. №21. - 8 с.

190. Сравнительный анализ распределения глипролинов при разных способах введения [Текст] / И. П. Ашмарин, К. Е. Багликова, С. Е. Эдеева [и др.] // Биоорганическая химия. - 2008. - Т. 34, № 4. - С. 464-470.

191. Страхов, В. В. Результаты исследования нейропротекторной эффективности препарата «Семакс» [Текст] / В. В. Страхов, А. А. Попова, В. Н. Федоров // Офтальмологические ведомости. - 2014. - Т. 7, № 4. - С. 43-51.

192. Тарновская, С. И. Исследование взаимодействия тетрапептидов с ДНК методами молекулярной механики [Текст] / С. И. Тарновская, П. П. Якуцени, В. Х. Хавинсон // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - Т. 156, № 11. - С. 637-641.

193. Терапевтические эффекты глипролинов (PGP, GP, PG) в отношении стрессогенных нарушений поведения крыс [Текст] / Г. Н. Копылова, Г. Н. Бакаева, С. Е, Бадмаева [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Т. 143, № 2. - С. 124-127.

194. Технология повышения абсорбции лекарственных веществ пептидной и протеиновой природы при оральном применении [Текст] / К. В. Алексеев, Н. В. Тихонова, Е. В. Блынская [и др.] // Вестник новых медицинских технологий. -2011. - Т. XVIII, № 4. - С. 123-127.

195. Тимошин, С. С. Влияние регуляторных пептидов на процессы поддержания структурного гомеостаза: итоги 20-летнего экспериментально-клинического исследования [Текст] / С. С. Тимошин, Е. Н. Сазонова // Дальневосточный медицинский журнал. - 2005. - Т. 1, № 3. - С. 94-97.

196. Тимошин, С. С. Изучение сравнительного влияния различных лигандов опиатных рецепторов на процессы клеточного деления эпителия языка белых крыс [Текст] / С. С. Тимошин, Т. Ф. Жданова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1987. - № 9. - С. 354-355.

197. Толпыго, С. М. «Химерные» формы регуляторных пептидов и их роль в регуляции физиологических функций [Текст] / С. М. Толпыго // Вестник новгородского государственного университета. - 2006. - № 35. - С. 82-85.

198. Трипептид Рго-О1у-Рго влияет на транскриптом коры головного мозга крыс в условиях фокальной ишемии [Текст] / Е. В. Медведева, В. Г. Дмитриева, О. В. Поварова [и др.] // Молекулярная биология. - 2014. - Т. 48, № 2. - С. 277287.

199. Трипептид стимулирует дифференцировку и клеточное обновление в коре головного мозга при старении [Текст] / Н. С. Линькова, Р. С. Умнов, В. Е. Проняева, В. Х. Хавинсон // Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения. - 2013. - Т. 8, № 2. - С. 682-683.

200. Угрюмов, В. М. Механизмы нейроэндокринной регуляции [Текст] / В. М. Угрюмов. - М.: Наука, 1999. - 299 с.

201. Участие аргининсодержащего пептида Рго-Аг§^1у в регуляции функции противосвертывающей и инсулярной систем организма в условиях развития стойкой гипергликемии [Текст] / Л. А. Андреева, Н. Ф. Мясоедов, Т. А. Шубина [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. -Т. 153, № 5. - С. 604-607.

202. Участие регуляторных пептидов в регуляции тканевого гомеостаза слизистой оболочки желудка [Текст] / Е. Ю. Животова, О. А. Лебедько, М. Ю. Флейшман [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. - 2013. - № 1. - С. 101-105.

203. Флейшман, М. Ю. Влияние синтетических аналогов дерморфина на пролиферативные процессы в эпителиальной ткани белых крыс [Текст]: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 03.03.04 / Флейшман Марина Юрьевна. - Владивосток, 1995. - 18 с.

204. Флейшман, М. Ю. Морфогенетическая активность дерморфина и его аналогов в различных клеточных популяциях [Текст]: дис. ... д-ра. мед. наук : 03.03.04 / Флейшман Марина Юрьевна. - Хабаровск, 2010. - 206 с.

205. Хавинсон, В. Х. Пептидная регуляция основных функций организма [Текст] / В. Х. Хавинсон, Г. А. Рыжак // Вестник росздравнадзора. - 2010. - № 6. -С. 59-62.

206. Хавинсон, В. Х. Пептидные биорегуляторы - новый класс геропротекторов [Текст] / В. Х. Хавинсон, Б. И. Кузник, Г. А. Рыжак // Успехи геронтологии. - 2012. - Т. 25, № 4. - С. 696-708. (а)

207. Хавинсон, В. Х. Перспективы применения пептидных биорегуляторов для увеличения ресурса жизнедеятельности организма [Текст] / В. Х. Хавинсон // Российский семейный врач. - 2013. - Т.17, №3 - С.11-13.

208. Хавинсон, В. Х. Регуляторные пептиды и гомеостаз [Текст] / В. Х. Хавинсон, Т. В. Кветная // Российский химический журнал. - 2005. - Т. XLIX, № 1. - С. 112-117.

209. Хавинсон, В. Х. Тканеспецифическое действие пептидов [Текст] / В. Х. Хавинсон // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2001. - Т. 132, № 8 - С. 228-229.

210. Хавинсон, В. Х. Эпигенетические аспекты пептидной регуляции старения [Текст] / В. Х. Хавинсон // Успехи геронтологии. - 2012 - Т. 25, № 1. -С. 11-16.(б)

211. Хомичук, А. Ю. Влияние пептидного морфогена гидры на пролиферативные процессы в эпителиальной ткани белых крыс [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.23 / Хомичук Александр Юрьевич. - Владивосток, 1995. - 18 с.

212. Цитопротективное влияние агониста р/5-опиоидных рецепторов пептида седатина на первичную культуру пульмональных фибробластов белых крыс в условиях оксидативного стресса [Текст] / Е. Н. Сазонова, Е. Ю. Самарина, О. А. Лебедько [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2016. - Т. 161, № 1. - С. 51-54.

213. Чалисова, Н. И. Влияние дипептидов из лейцина и лизина на пролиферацию в органотипической культуре миокарда и селезенки у молодых и старых крыс [Текст] / Н. И. Чалисова, А. Н. Жекалов // Успехи геронтологии. -2014. - Т. 27, № 3. - С. 484-487

214. Чимитдоржиев, Ж. Ж. Влияние пептидного морфогена гидры и его аналогов на систему «гиппокамп-гипоталамус-тимус»: доказательства интегрального ответа [Текст] / Ж. Ж. Чимитдоржиев, С. Г. Выборов, В. И. Цыганков // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2004. - № 2. - С. 50-52.

215. Чушкин, Н. А. Лучевое и комбинированное лечение больных раком прямой кишки в условиях применения модификатора радиочувствительности синтетического аналога лейэнкефалина - даларгина [Текст] : автореф. дис. ... д-ра. мед. наук : 14.00.19 / Чушкин Николай Андреевич. - Обнинск, 1999. - 43 с.

216. Шабанов, П. Д. Фармакология лекарственных препаратов пептидной структуры [Текст] / П. Д. Шабанов // Психофармакология и биологическая наркология. - 2008. - Т. 8, Вып. 3-4. - С. 2399-2425.

217. Швец, С. И. Влияние даларгина на процессы клеточного деления при иммобилизационном стрессе [Текст]: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Швец Сергей Иванович. - Владивосток, 1994. - 20 с.

218. Шереметьева, И. И. Болезнь Альцгеймера как медико-социальная проблема стареющих обществ [Текст] / И. И. Шереметьева, Н. С. Тимченко // Социальная интеграция и развитие этнокультур в евразийском пространстве. -2013. - № 1. - С. 339-341.

219. Эдеева, С. Е. Влияние пептида Рго-О1у-Рго на устойчивость крыс к острой гипобарической гипоксии и постгипоксические нарушения поведения [Текст] / С. Е. Эдеева // Вестник Московского университета. Серия 16, Биология. - 2008. - № 4. - С. 8-12.

220. Эффективность и механизмы действия нового пептидного анксиолитика «Селанка» при терапии генерализованного тревожного расстройства и неврастении [Текст] / А. А. Зозуля, Г. Г. Незнамов, Т. С. Сюняков

[и др.] // Журнал Неврологии и Психиатрии им. Корсакова. - 2008. - Т. 108, № 4. -С. 38-48.

221. Эффекты неонатального введения флувоксамина белым крысам и их коррекция препаратом семакс [Текст] / М. А. Володина, С. А. Мерчиева, Е. А. Себенцова [и др.] // Известия РАН. Серия биологическая. - 2014. - № 4. - С. 391397.

222. Юркевич, А. В. Морфологические и молекулярно-генетические аспекты ядрышкового организатора рибосом [Текст] / А. В. Юркевич, Г. И. Оскольский, Ю. Ю. Первов // Тихоокеанский медицинский журнал. 2005. - № 1. -С. 85-87.

223. Яковенко, И. Г. Влияние пептидного морфогена гидры на процессы пролиферации в различных видах эпителия белых крыс при иммобилизационном стрессе [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук 03.00.25 / Яковенко Ирина Геннадьевна. - Владивосток, 2002. - 22 с.

224. Яценко, Т. В. Влияние регуляторных пептидов на синтез ДНК в эпителиях белых крыс в раннем периоде постнатального онтогенеза [Текст] : дис. ... канд. биол. наук: 03.00.11 / Яценко Татьяна Васильевна. - Хабаровск, 1997. -133 с.

225. A potential role for acrolein in neutrophil-mediated chronic inflammation. [Text] / B. D. Noerager, X. Xu, V. A. Davis [et al.] // Inflammation. - 2015. - №25. -P. 2279-2287.

226. A randomized, placebo-controlled trial of roflumilast on proline-glycine-proline and neutrophilic inflammation in COPD [Text] / J. M. Wells, P. L. Jackson, L. Viera ^t al.] // American journal of respiratory medicine and critical care. - 2015. -Vol. 192, №8. - P. 934-942.

227. Activation of ATM and Chk2 kinases in relation to the amount of DNA strand breaks [Text] / G. Buscemi, P. Perego, N. Carenini [et al.] //Oncogene. - 2004. -№23. - P. 7691-7700.

228. Administration of insulin-like growth factor-I (IGF-I) peptides for three days stimulates proliferation of the small intestinal epithelium in Rats [Text] / C. B. Steeb, J. F. Trahair, L. C. Read // Gut. - 1995. - №37. - p. 630-638.

229. An aberrant leukotriene A4 hydrolase-proline-glycine-proline pathway in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease [Text] / J. M. Wells, P. J. O'Reilly, T. Szul [et al.] // American journal of respiratory medicine and critical care. -2014. - Vol. 190, №1. - P. 51-61.

230. Antimicrobial peptides human-defensins stimulate epidermal keratinocyte migration, proliferation and production of proinflammatory cytokines andchemokines [Text] / F. Niyonsaba, H. Ushio, N. Nakano [et al]. // J. Investigative Dermatology. -2007. - Vol. 127. - P. 594-604.

231. Ataxia Telangiectasia Mutated-mediated DNA damage response in oxidative stress-induced vascular endothelial cell senescence [Text] / H. Zhan, T. Suzuki, K. Aizawa // J. Biol. Chem. - 2010. - Vol. 285. - P. 29662—29670.

232. Brain nitric oxide production by a proline-rich decapeptide from Bothrops jararaca venom improves barorefl ex sensitivity of spontaneously hypertensive rats [Text] / C. Lameu, V. Pontieri, J. R. Guerreiro [et al.] // Hypertension research. - 2010. - Vol. 33, №12. - P. 1283-1288.

233. Brown, J. P. Bypass of senescence after disruption of p21CIP1/WAF1 gene in normal diploid human fibroblasts [Text] / J. P. Brown, W. Wei, J. M. Sedivy // Science. -1997. - № 277. - P. 831-834.

234. C/EBP is an immediate-early gene required for the consolidate of long-term fi calitation in Aplysta [Text] / C. M. Alberini, M. Ghirardi, R. Metz, E. R. Kandel // Cell. - 1994. - Vol. 76, № 6. - P. 1099-1114.

235. Carbon monoxide increases inducible NOS expression that mediates CO-induced myocardial damage during ischemia-reperfusion [Text] / G. Meyer, L. Andre, A. Kleindienst [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2015. - Vol. 308, №7. -P. 759-767.

236. Characterisation of cell-penetrating peptide-mediated peptide Delivery [Text] / Simon W. Jones, Richard Christison, Ken Bundell [et al.] // Journal of Pharmacology. - 2005. - Vol. 145. - Р. 1093-1102.

237. Chemoattractant N-acetyl-proline-glycine-proline induces CD11b/CD18-dependent neutrophil adhesion [Text] / S. A. Overbeek, M. Kleinjan, P. A. Henricks [ еt al.] // Biochim Biophys Acta. - 2013. - Vol. 1830, №1. - P. 2188-2193.

238. Chugh, A. Translocation and nuclear accumulation of monomer and dimer of HIV-1 Tat basic domain in triticale mesophyll protoplasts [Text] / A. Chugh, F. Eudes // Biochimica et Biophysica Acta. - 2007. - Vol. 1768. - P. 419-426.

239. Chugh, A. Cell-penetrating peptides: nanocarrier for macromolecule delivery in living cells [Text] / A. Chugh, F. Eudes, Y.S. Shim. [Text] // IUBMB Life. -2010. - Vol. 62, №3. - Р. 183-193.

240. Combating oxidative stress in vascular disease: NADPH oxidases as therapeutic targets [Text] / G. R. Drummond, G. R. Drummond, S. Selemidis, [et al.] // Nat. Rev. Drug. Discov. - 2011. - Vol. 10, №6. - P. 453-471.

241. Correction of the stomach blood flow as a mechanism of anti-ulcer effects of short proline-containing peptides [Text] / G. E. Samonina, G. N. Kopylova, V. I. Sergeev [et al.] // Российский физиологический журнал им. - 2001. - Vol. 87, № 11. - P. 1488-1492.

242. Daniell, H.W. NSAID-PPI enteropathy in humans [Text] / H.W. Daniell // Gastroenterology. - 2012. - Vol. 142, №4. - 20 p.

243. Degradation of newly synthesized collagen [Text] / R. S. Bienkowski, M. J. Cowan, J. A. McDonald, R. G. Crystal // J. Biol. Chem. - 1978. - Vol. 253, №12. - Р. 4356-4363.

244. Design and synthesis of novel biologically active thrombin receptor non-peptide mimetics based on the pharmacophoric cluster Phe/Arg/NH2 of the Ser42-Phe-Leu-Leu-Arg46 motif sequence: platelet aggregation and relaxant activities [Text] / K. Alexopoulos, P. Fatseas, E. Melissari [et al.] // J. Med. Chem. - 2004. - Vol. 47. - P. 3338-3352.

245. Dikhtenko, T. H. Impact of L-arginin immobilized on surgical suture material on the oxidation metabolism in the periwound tissues of the operated small bowel [Text] / T. H. Dikhtenko, A. A. Levkov, V. O. Kostenko // Klin. Khir. - 2013. -Vol. 9. - P. 66-69.

246. Drucker, D. J. Glucagon-Like Peptides: Regulators of Cell Proliferation, Differentiation, and Apoptosis [Text] / D. J. Drucker // Molecular Endocrinology. -2003. - Vol. 17, №2. - P. 161-171.

247. Effect of the Arginine-Containing ^,5-Opiate Receptor Agonist Sedatin on DNA Synthesis in the Epithelium of the Gastric Fundus in Albino Rats [Text] / M. Yu. Fleishman, A. V. Kuznetsov, V. I. Deigin, S. S. Timoshin // Bulletin of experimental biology and medicine. - 2004. - Vol. 137, № 3. - P. 235-237.

248. Ferra, J. G. Paradoxical effects of L-arginine on gastric mucosal integrity [Text] / J. G. Ferraz, A. Tigley, J. L. Wallace // Eur J Pharmacol. - 1994, Jul 21. - Vol. 260, №1. - P.107-111.

249. Firsanov, D. V. H2AX phosphorilation at the sites of DNA double-strand breaks in cultivated mammalian cells and tissues [Text] / D. V. Firsanov, L. V. Solovjeva, M. P. Svetlova // Clin. Epigenetics. - 2011. - Vol. 2. - P. 283-297.

250. Gether, U. Uncovering molecular mechanisms involved in activation of G protein-coupled receptors [Text] / U. Gether // Endocr Rev. - 2000. Feb. - Vol. 21, №1. - P. 90-113.

251. Girotti, A. W. Lipid hydroperoxide generation, turnover, and effector action in biological systems / A. W. Girotti // Journal of lipid research. - 1998. - Vol. 39, № 8. - P. 1529-1542.

252. Graveley, B. R. Sorting out the complexity of SR protein functions [Text] / B. R. Graveley // RNA. - 2000. - Vol. 6. - P. 1197-1211.

253. Human osteoblast-like cell proliferation induced by calcitonin-related peptides involves PKC activity [Text] / I. Villa, C. Dal Fiume, A. Maestroni [et al.] // J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 284. - P. 627-633.

254. Intracellular Delivery of Molecular Cargo Using Cell-Penetrating Peptides and the Combination Strategies [Text] / H. Li, T.Y. Tsui, W. Ma // Int J Mol Sci. -2015, Aug. Vol. 18. - Vol. 16, №8. - P. 19518-19536.

255. Kaplan, A. P. Hageman factor-dependent pathways: mechanism of initiation and bradykinin formation [Text] / A. P. Kaplan // Fed. Proc. - 1993. - Vol. 42.

- P. 3123-3127.

256. Kyotorphin (tyrosine-arginine) synthetase in rat brain synaptosomes [Text] / H. Ueda, Y. Yoshihara, N. Fukushima [et al.] // J. Biol. Chem. - 1987. - Vol. 262. - P. 8165-8173.

257. L-arginine enhances nitrative stress and exacerbates tumor necrosis factor-alpha toxicity to human endothelial cells in culture: prevention by propofol [Text] / Z. Xia, T. Luo, H. M. Liu [at el.] // J. Cardiovasc Pharmacol. - 2010. - Vol. 55, №4. - P. 358-367.

258. Long-distance apoptotic killing of cells is mediated by hydrogen peroxide in a mitochondrial ROS-dependent fashion [Text] / O. Y. Pletjushkina, E. K. Fetisova, K. G. Lyamzaev [et al.] // Cell Death Differ. - 2005. - Vol. 12, №11. - P. 1442-1444.

259. Mae, M. Cell-penetrating peptides as vectors for peptide, protein and oligonucleotide delivery Current Opinion [Text] / M. Mae, U. Langel // Pharmacology.

- 2006. - № 6. - P. 509-514.

260. Matrine improved the function of heart failure in rats via inhibiting apoptosis and blocking ß3-adrenoreceptor/endothelial nitric oxide synthase pathway [Text] / J. Yu, S. Yang, X. Wang, R. Gan // Mol. Med. Rep. - 2014. - Vol. 10, №6. - P. 3199-3204.

261. Morphine-like analgesia by a new dipeptide, L-tyrosyl-L-arginine (Kyotorphin) and its analogue [Text] / H. Takagi, H. Shiomi, H. Ueda, H. Amano // Eur J Pharmacol. - 1979. Vol. 55, №1. - P. 109-111.

262. Mukherjee, D. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors [Text] / D. Mukherjee, S. E. Nissen, E. J. Topol // J.A.M.A. - 2001. -Vol. 286, №8. - P. 954—959.

263. N-acetylated Proline-Glycine-Proline induced G-protein dependent chemotaxis of neutrophils is independent of CXCL-8 release [Text] / S. A. Overbeek, P. A. Henricks, A. I. Srienc [et al.] // J. Pharmacol. - 2011. - Vol. 15. - P. 428-434.

264. Naijar, V. A. Tuftsin, a natural activator of phagocyte cells: an overview [Text] / V. A. Naijar, N. Y Ann // Acad. Sc. - 1983. - Vol. 419. - P. 1-11.

265. Natriuretic peptides inhibit angiotensin il-induced proliferation of rat cardiac fibroblasts by blocking endothelin-1 gene expression [Text] / H. Fujisaki, H. Ito, Y. Hirata [et al.] // J. Clin. Invest. - 1995. - Vol. 96. - P.1059-1065.

266. Natural and hybrid ("chimeric") stable regulatory glyproline peptides [Text] / I. P. Ashmarin, G. E. Samonina, L. A. Lyapina [et al.] // Pathophysiology. 2005 - Vol. 11. - P. 179-185.

267. Neo-kyotorphin (Thr-Ser-Lys-Tyr-Arg), a new analgesic peptide [Text] / Y. Kiso, K. Kitagawa, N. Kawai [et al.] // FEBS Lett. - 1983. - Vol. 155. - P. 281-284.

268. Nitric oxide levels in the intestines of mice submitted to ischemia and reperfusion: L-arginine effects [Text] / A. E. Cintra, J. L. Martins, F. R. Patricio [et al.] // Transplant Proc. - 2008. - Vol. 40, №3. - P. 830-835.

269. Oral L-arginine supplementation improves endothelial function and ameliorates insulin sensitivity and inflammation in cardiopathic nondiabetic patients after an aortocoronary bypass [Text] / P. Lucotti, L. Monti, E. Setola [et al.] // Metabolism. - 2009. - Vol. 58, №9. - P. 1270-1276

270. Ouabain induces nitric oxide release by a PI3K/Akt-dependent pathway in isolated aortic rings from rats with heart failure [Text] / F. D. Siman, E. A. Silveira, A. A. Fernandes [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2015. - Vol. 65, №1. - P. 28-38.

271. Pharmacological investigation of the role of leukotrienes in the pathogenesis of experimental NSAID gastropathy [Text] / P. M. Vaananen, C. M. Keenan, M. B. Grisham, J. L. Wallace // Inflammation. - 1992. - Vol. 16, №3. - P. 227240.

272. Phosphodiesterase 9A controls nitric-oxide-independent cGMP and hypertrophic heart disease [Text] / D. L. Lee, G. Zhu, T. Sasaki [et al.] // Nature. -2015. - Vol. 26, 519 (7544). - P. 472-476.

273. Piskunova, T. S. Deficiency in Poly(ADP-nbose) Polymerase-1 (PARP-1) accelerates aging and spontaneous carcinogenesis m mice [Text] / T. S. Piskunova, M. N. Yurova, A. I. Ovsjannikov [et al.] // Current Gerontology and Geriatrics Research. -2008. - Vol. 11. - 11 p.

274. Prockop, D. J. Synthesis of collagen [Text] / D. J. Prockop // Nature. -1962. - Vol.197, № 5. - p. 477.

275. Proliferative activity of neokyotorphin-related hemoglobin fragments in cell cultures [Text] / O. V. Sazonova, E. Y. Blishchenko, O. A. Kalinina [et al.] // Protein Pept. Lett. - 2003. - Vol. 10. - P. 386-395.

276. Proline motifs in peptides and their biological processing [Text] / G. Vanhoof, F. Goossens, I. De Meester [et al.] // J. FASEB. - 1995. - Vol. 9, №9. - P. 736-744.

277. Purification and sequence analysis of bioactive atrial peptides (atriopeptins) [Text] / M. G. Currie, D. M. Geller, B. R. Cole [et al.] // Science. - 1984. - Vol. 6. - P. 67-69.

278. Radiolabeled regulatory peptides for imaging and therapy [Text] / K. Prasant Nanda, R. Lane Stephanie, B. Retzloff Lauren [et al.] // Opin Endocrinol Diabetes Obes. - 2010, February. - Vol. 17, №1. - P. 69-76.

279. Reactive oxygen species generated in different compartments induce cell death, survival, or senescence [Text] / E. Panieri, V. Gogvadze, E. Norberg [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 2013. - №57. - P. 176-187.

280. Receptor activation of NADPH oxidases [Text] / A. Petry, M. Weitnauer, A. Görlach [at al.] // Antioxid Redox Signal. - 2010. - Vol. 13, №4. - P. 467-487.

281. Relevance of the C-terminal Arg-Phe sequence in gamma(2)-melanocyte-stimulating hormone (gamma(2)-MSH) for inducing cardiovascular effects in conscious rats [Text] / M. J. Nijsen, G. J. Ruiter, C. M. Kasbergen [et al.] // Br. J. Pharmacol. -2000. - Vol. 131. - P. 1468-1474.

282. Sanford, H. R. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy: new avenues for safety [Text] / H. R. Sanford // Clin. intervent. in Aging. - 2011. - №6. - p. 125-131.

283. Sanford, J. R. Multiple roles of arginine/serine-rich splicing factors in RNA processing [Text] / J. R. Sanford, J. Ellis, J. F. Caceres // Biochem. Soc. Trans. - 2005.

- Vol. 33. - P. 443-446.

284. Sazonova, E. N. Effect of no synthase inhibitor L-name on DNA synthesis in the myocardium of albino rats during early postnatal ontogeny [Text[ / E. N. Sazonova, V. M. Pikalova, S. S. Timoshin // Bull. of Exp. Biol. and Med. - 2002. - Vol. 133, № 1. - P. 20-22.

285. Silver staining of nucleolus organizer regions (NORs). Application to the study of nucleolar structure and value in pathology [Text] / D. Ploton, M. Menager, Ch. Lechki [et al.] // Ann. Pathol. - 1988. - Vol. 8, №. 3. - P. 248-252.

286. Specific aquaporins facilitate the diffusion of hydrogen peroxide across membranes [Text] / G. P. Bienert, A. L. Moller, K. A. Kristiansen [et al.] // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282, №2. - P. 1183-1192.

287. Targeting prolylendopeptidase with valproic acid as a potential modulator of neutrophilic inflammation [Text] / M. A. Roda, M. Sadik, A. Gaggar [et al.] // Public Library of Science One. - 2014. - Vol. 169, №5. - P. 975-994.

288. The chemical biology of nitric oxide: implications in cellular signaling [Text] / D. D. Thomas, L. A. Ridnour, J. S. Isenberg [et al.] // Free Radic. Biol. Med. -2008. - Vol. 45, №1. - P. 18-31.

289. The effect of L-arginine on bladder dysfunction following ovariectomy in a rabbit model [Text] / S. M. Chuang, Y. S. Juan, C. Y. Long [et al.] // J. Int. Urogynecol.

- 2011, Nov. - Vol. 22, №11. - P. 1381-1388.

290. The effect of Semax and its C-end peptide PGP on the morphology and proliferative activity of rat brain cells during experimental ischemia: a pilot study [Text] / V. V. Stavchansky, V. V. Yuzhakov, A. Yu. Botsina [et al.] // Journal of Molecular Neuroscience. - Vol.45, №2. - p. 177-185.

291. The future of peptide-based drugs [Text] / D. J. Craik, D. P. Fairlie, S. Liras, D. Price // Chem. Biol. Drug. Des. - 2013. - Vol. 81, №1. - P. 136-147.

292. The matrikine N-a-PGP couples extracellular matrix fragmentation to endothelial permeability [Text] / C. S. Hahn, D. W. Scott, X. Xu [et al.] // Sci Adv. Science advances. - 2015. - Vol. 1, №3. - P. 500175.

293. Tryptamine-Gallic Acid Hybrid Prevents Non-steroidal Anti-inflammatory Drug-induced Gastropathy correction of mitochondrial dysfunction and inhibition of apoptosis in gastric mucosal cells An external file that holds a picture, illustration, etc [Text] / C. Pal, S. Bindu, S. Dey [at al.] // J. Biol. Chem. - 2012. - Vol. 287, №5. - P. 3495-3509.

294. Yiwei, M. A. Extracellular matrix-derived tripeptide proline-glycine-proline inhibits keratinocyte proliferation and migration [Text] / M. A. Yiwei, W. K. Kleinbeck, J. Kao // Wound Repair Regen. - 2011. - Vol. 19 (6). - P. 718-726.