Исследование противоязвенных эффектов дериватов коллагена - пролин- и гидроксипролинсодержащих олигопептидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Багликова, Кермен Евгеньевна

• Багликова, Кермен Евгеньевна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Багликова, Кермен Евгеньевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

I. Язвенная болезнь желудка

1.1. Общая характеристика заболевания

1.2. Агрессивные факторы желудочного сока

1.2.1. Соляная кислота

1.2.2. Пепсин

1.2.3. Тучные клетки

1.2.4. Helicobacter pylori

1.3. Защитные факторы слизистой оболочки желудка

1.3.1. Слизе - бикарбонатный барьер

1.3.2. Клеточные механизмы защиты слизистой оболочки желудка

1.3.3. Адекватный кровоток

1.3.4. Простагландины

1.3.5. Оксид азота (N0)

1.4. Фармакотерапия язвенной болезни. Современные подходы к лечению

1.5. Классификация язв желудка

1.6. Характеристика патогенетические факторов, лежащих в основе используемых экспериментальных моделей язвообразования

1.6.1. Механизмы повреждений на этаноловой модели язвообразования

1.6.2. Механизмы повреждений на стрессорной модели язвообразования

1.6.3. Механизмы повреждений на ацетатной модели язвообразования

II. Воспаление

II. 1. Альтерация

II.2. Экссудация

II.3. Пролиферация

III. Коллаген

III. 1. Структурно-функциональные особенности коллагена

III.2. Классификация семейства коллагенов

III.3. Другие компоненты внеклеточного матрикса

III.4. Типы коллагена в желудке

III.5. Биосинтез коллагена

III.6. Гидролиз коллагена. Характеристика семейства металлопротеиназ

III.6.1. Классификация металлопротеиназ. Субстратная специфичность ферментов

III.6.2. Регуляция активности металлопротеиназ

III.6.3. Другие ферменты, гидролизующие коллаген

IV. Глипролины

IV. 1. Общая характеристика семейства

IV.2. Физиологические эффекты глипролинов

IV.2.1. Влияние глипролинов на гемостаз

IV.2.2. Исследование глипролинов на гомеостаз слизистой оболочки желудка

IV.2.3. Влияние глипролинов на стрессогенные нарушения лимфотока в брыжейке крыс и секреторную активность тучных клеток

IV.2.4. Нейрофармакологические эффекты глипролинов

IV.2.5. Антигипоксические эффекты глипролинов

IV.2.6. Противовирусные и иммуномодулирующие свойства глипролинов

IV.2.7. Аналгетические эффекты глипролинов

IV.2.8. Хемоаттрактантные свойства глипролинов

IV.2.9. Другие эффекты глипролинов и глипролин-содержащих пептидов

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

I. Исследование противоязвенных эффектов дериватов коллагена пролин- и гидроксипролинсодержащих олигопептидов(глипролинов)

II. Выяснение противоязвенных эффектов пептидного гидролизата коллагена

III. Исследование противовоспалительной активности глипролинов и пептидного гидролизата коллагена

III. 1. Цитологическая оценка влияния PGP, PG и GP на формирование ацетатной язвы

III.2. Гистологическая и цитологическая оценка влияния исследуемых глипролинов и пептидного гидролизата коллагена на заживление ацетатной язвы

III.3. Исследование противовоспалительной активности PGP, PG и GP на модели экспериментального перитонита

IV. Изучение распределения и биодеградации PGP в организме крыс при внутрибрюшинном, внутрижелудочном, внутривенном и интраназальном введении

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

I. Исследование противоязвенных эффектов дериватов коллагена - пролин - и гидроксипролинсодержащих олигопептидов(глипролинов)

1.1. Изучение протекторных противоязвенных свойств глипролиновых пептидов

1.1.1. Влияние глипролиновых пептидов GP, PG, PGP, GPG, GPGP, PGPG, PGPGP, GPGPGP, PGPPGP, GHyp, HypG, HypGP и PGHyp на этаноловые повреждения слизистой оболочки желудка

1.1.2. Влияние глипролиновых пептидов PG, GP, PGP, GPG, GPGP, PGPG, PGPGP, GPGPGP, PGPPGP, GHyp, HypG, HypGP и PGHyP на стрессорное язвообразование

1.2. Выяснение лечебных противоязвенных свойств глипролиновых пептидов

1.2.1. Влияние PGP, PG и GP на развитие ацетатной язвы

1.2.2. Влияние глипролиновых пептидов на заживление ацетатной язвы

II. Исследование противоязвенных эффектов пептидного гидролизата коллагена

II. 1. Протекторные противоязвенные эффекты пептидного гидролизата коллагена

II.2. Терапевтические эффекты пептидного гидролизата коллагена (ПГК)

III. Исследование противовоспалительной активности глипролинов и пептидного гидролизата коллагена

III. 1. Цитологическая оценка влияния PGP, PG и GP на формирование ацетатной язвы

III.2. Гистоморфологическое исследование особенностей ускорения заживления ацетатной язвы глипролинами и пептидным гидролизатом коллагена

III.3. Обнаружение противовоспалительных эффектов PGP, PG и GP на модели экспериментального перитонита

IV. Распределение и биодеградация меченного тритием PGP в организме крыс при внутрибрюшинном, внутрижелудочном, внутривенном и интраназальном введении

IV. 1. Исследование распределения PGP и/или его метаболитов при различных способах введения

IV.2. Изучение биодеградации меченного тритием PGP

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование противоязвенных эффектов дериватов коллагена - пролин- и гидроксипролинсодержащих олигопептидов»

Актуальность проблемы.

Несмотря на успехи в гастроэнтерологии, распространенность язвенной болезни по-прежнему не имеет тенденции к снижению, а возникающие осложнения зачастую угрожают жизни больного и требуют хирургического вмешательства.

Поэтому большое значение отводится проблеме поддержания гомеостаза слизистой оболочки желудка (СОЖ) при воздействии на нее различных повреждающих факторов. Особое внимание уделяется роли регуляторных пептидов в процессе поддержания гомеостаза СОЖ.

Современные экспериментальные исследования направлены на поиск полифункциональных препаратов, в том числе и РП, воздействующих на различные патогенетические факторы, лежащих в основе язвенной болезни и в наименьшей мере вызывающие побочные эффекты.

Данная работа посвящена изучению противоязвенных свойств нового класса регуляторных пептидов - глипролинов: GP, PG, PGP, GPG, GPGP, PGPG, PGPGP, GPGPGP, PGPPGP, GHyp, HypG, HypGP, PGHyp.

Изученные ранее глипролины PGP, PG и GP обладают широким спектром физиологической активности: влияние на некоторые параметры гемостаза, повышение устойчивости СОЖ к воздействию повреждающих факторов (стресс, этанол, индометацин и др.) и заживление язвы, коррекция стрессогенных нарушений поведения, стабилизация тучных клеток, протекторное действие на систему микроциркуляции и др.

Выяснены и некоторые физиологические механизмы действия этих пептидов, направленные на поддержание гомеостаза слизистой оболочки желудка (влияние на желудочную секрецию, кровоток, лимфоток, тучные клетки и др.).

Эндогенным источником глипролинов является коллаген, содержащий значительное количество глицина, пролина и гидроксипролина. Гидролиз молекулы коллагена может приводить к образованию широкого круга как пролин -, так и гидроксипролинсодержащих пептидов. В связи с этим, представляет интерес исследование влияния широкого круга глипролинов на устойчивость слизистой оболочки желудка к действию таких повреждающих факторов как этанол и стресс, а также на формирование и заживление ацетатной язвы, то есть выявить протекторные и лечебные противоязвенные свойства этих пептидов.

Изучение противоязвенных эффектов глипролинов PGP, PG и GP ранее проводились, в основном, при внутрибрюшинном введении. В диссертационном исследовании мы рассматривали протекторные и лечебные противоязвенные эффекты широкого круга глипролинов (ГП) как при внутрибрюшинном, так и при внутрижелудочном введении и изучали изменение величины и/или направленности влияний ГП на гомеостаз СОЖ.

Выявление гастропротекторных свойств глипролинов имеет прямой выход в клиническую гастроэнтерологию, поэтому исследование противоязвенных эффектов пептидов per os является наиболее важным.

Из литературы известно, что язва желудка и воспаление тесно взаимосвязаны. Воспаление СОЖ не просто ассоциировано с язвообразованием, но часто играет важную роль, как в появлении, так и в заживлении язв. Для каждого этапа воспалительной реакции характерно преобладание той или иной клеточной популяции. Так, острые этапы воспаления (альтерация и экссудация) характеризуются преобладанием активно фагоцитирующих лейкоцитов - макрофагов и нейтрофилов. Размножение клеточных элементов (пролиферация) связано с активной деятельностью фибробластов, синтезирующих структурные компоненты внеклеточного матрикса и ответственных за восстановление соединительно-тканного каркаса. В связи с этим, мы провели цитологический анализ влияния глипролинов на процессы формирования и заживления хронической язвы и экспериментальный перитонит.

К сожалению, в настоящее время, в литературе нет точных данных о содержании и преимущественной локализации эндогенных глипролинов, за исключением cPG, обнаруженного в мозге крыс. До конца не изучена динамика распределения глипролинов в организме при различных способах введения и пути их деградации. Возможное использование глипролинов, и, прежде всего PGP, в качестве лекарственных препаратов требует целенаправленных исследований их метаболизма.

Цель исследования.

Целью настоящей работы является изучение влияния дериватов коллагена - пролин- и гидроксипролинсодержащих олигопептидов - GP, PG, PGP, GPG, GPGP, PGPG, PGPGP, GPGPGP, PGPPGP, GHyp, HypG, HypGP, PGHyp и пептидного гидролизата коллагена (ПГК) - на повреждения СОЖ различной этиологии; выяснение противовоспалительных эффектов некоторых глипролинов; изучение метаболизма PGP и его биодеградации при различных способах введения. Исходя из этого, были поставлены следующие задачи:

1) В экспериментах на животных исследовать влияние GP, PG, PGP, GPG, GPGP, PGPG, PGPGP, GPGPGP, PGPPGP, GHyp, HypG, HypGP, PGHyp на устойчивость слизистой оболочки желудка к действию таких повреждающих факторов как этанол и стресс, а также на формирование и заживление ацетатной язвы, то есть выявить протекторные и лечебные противоязвенные свойства этих глипролинов.

2) Сопоставить противоязвенные эффекты глипролинов при внутрибрюшинном (3,7 мкмоль/кг) и внутрижелудочном (0,37 и 3,7 мкмоль/кг) введениях.

3) Определить, связано ли влияние на гомеостаз СОЖ пролинсодержащих пептидов, в частности PGP, с эффективностью действия аминокислот глицина или пролина.

4) Изучить противоязвенные свойства пептидного гидролизата коллагена (ПГК), содержащего и некоторые исследуемые нами глипролины (PG, GP, PGP и PGHyp).

5) Определить возможность противовоспалительных эффектов глипролинов при гистологическом и цитологическом исследовании формирования и заживления ацетатной язвы, и при изучении цитологического состава брюшного экссудата крыс на модели экспериментального перитонита.

6) Выяснить особенности распределение меченного тритием PGP по разным органам у крысы при внутрибрюшинном, внутрижелудочном, внутривенном и интраназальном введениях.

7) Исследовать биодеградацию PGP в крови и желудке крыс in vivo при разных способах введения.

Научная новизна.

Впервые продемонстрированы и сопоставлены гастропротекторные и лечебные свойства широкого круга глипролинов - фрагментов коллагена -при внутрибрюшинном (в дозе 3,7 мкмоль/кг) и внутрижелудочном (в дозе 0,37 и 3,7 мкмоль/кг) введении на трех экспериментальных моделях язвообразования: этаноловой, стрессорной и ацетатной. Сопоставлены противоязвенные эффекты пролинсодержащих пептидов и их гидроксипролинсодержащих аналогов. Впервые проведено исследование процессов регенерации в зоне повреждения СОЖ, вызванных уксусной кислотой.

Обнаружена способность глипролинов уменьшать степень воспаления в зоне язвенного дефекта в период формирования и в период заживления ацетатной язвы, что может быть одним из механизмов, обуславливающих их противоязвенные свойства. Последний эффект выявлен и для пептидного гидролизата коллагена. Для PGP, PG и GP на модели экспериментального перитонита показано снижение воспалительной реакции организма в ответ на внутрибрюшинное введение 1 % уксусной кислоты.

Впервые исследована фармакокинетика PGP в первые минуты (3-12 минуты) после его введения. Изучено распределение меченого PGP и/или его пептидных метаболитов по органам крыс при внутрибрюшинном, внутрижелудочном, внутривенном и интраназальном введениях. Обнаружена наибольшая концентрация пептидов на 1г ткани в желудке, превышающая в несколько раз содержание в крови и других органах, что дает возможность говорить о тропности PGP и/или его метаболитов к тканям желудка. Определены основные пути деградации PGP в крови и в желудке при различных способах введения: основным метаболитом трипептида является GP.

Практическое значение.

Накопленные в течение ряда лет данные о противоязвенной активности PGP и его влиянии на различные механизмы поддержания гомеостаза слизистой оболочки желудка свидетельствуют о необходимости его предклинических исследований в качестве противоязвенного препарата. Профилактические и лечебные противоязвенные свойства показаны и для пептидного гидролизата коллагена. Это открывает перспективы поддержания гомеостаза СОЖ и его коррекции путем применения фракций белков соединительной ткани в виде пищевых добавок.

Факт накопления PGP и/или его метаболитов в желудке и обнаружение их в мозге при всех способах введения предполагает возможность корректирующего влияния глипролинов как непосредственно на слизистую оболочку желудка, так и через нервные центральные и периферические механизмы поддержания гомеостаза СОЖ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ I. Язвенная болезнь желудка /. Общая характеристика заболевания

Язвенная болезнь желудка — мультифакторное хроническое заболевание с циклическим рецидивирующим течением, склонное к прогрессированию и развитию осложнений, при котором в стенке этого органа образуется пептическая язва (реже 2 и больше). В патогенезе язвообразования первоопределяющую роль играет ацидопептическая агрессия (гиперсекреция соляной кислоты, пепсина, гастрина) и ослабление резистентности и регенераторной способности слизистой оболочки желудка в гастродуоденальной области (нарушение выработки слизи, снижение бикарбонатной секреции, нарушение желудочного кровотока и процессов клеточной регенерации) (Григорьев, 1986, 1990; Рысс, Звартау, 1998; Brooks et al., 1985). Язвы такого рода разрушают слизистую оболочку, а также расположенную под ней мышечную ткань. Они могут внезапно начать кровоточить, «съесть» всю стенку желудка (прободение) и тем самым вызвать перитонит (воспаление брюшины).

Заболевание имеет склонность к рецидивирующему течению (хорошо известны сезонные обострения язвенной болезни). Наиболее частыми осложнениями язвенной болезни являются кровотечения различной интенсивности, перфорация желудка и двенадцатиперстной кишки, пенетрирующие процессы. Иногда после нескольких обострений развивается стеноз привратника, отмечается перерождение язвы в рак (синдром Эллисона-Золлингера).

Язвенная болезнь желудка по распространению, тяжести течения, осложнениям, инвалидизации и смертности занимает особое место среди хронических заболеваний пищеварительного тракта. Болезнь широко распространена; в развитых странах она встречается у 3-5 % взрослого населения. У мужчин язвенная болезнь наблюдается чаще, чем у женщин. В происхождении . болезни имеют значение наследственная предрасположенность, психоэмоциональное напряжение, вредные привычки (нерациональное питание, никотин), алкоголизм, действие химических и токсических веществ, лекарственные воздействия, хеликобактерные инвазии и др. (Гребенев, Шептулин, 1995; Григорьев, 1997). Способствуют развитию язвенной болезни наследственная предрасположенность, врожденный дефицит антитрипсина и другие факторы.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Багликова, Кермен Евгеньевна

ВЫВОДЫ

1. Глипролины - фрагменты коллагена, состоящие из глицина, пролина и/или гидроксипролина - неоднозначно влияют на гомеостаз слизистой оболочки желудка. Протекторным противоязвенным эффектом, как при внутрибрюшинном, так и внутрижелудочном способах введения из вновь исследуемых глипролинов на этаноловой модели язвообразования обладают GPGP и GPGPGP, а повышают устойчивость СОЖ к действию стресса GPGP, GPGPGP, GHyp, HypGP и PGHyp.

2. Все исследованные глипролины GPG, GPGP, PGPG, PGPGP, GPGPGP, PGPPGP, GHyp, HypG, HypGP и PGHyp, включая PG, GP и PGP, ускоряют заживление ацетатной язвы, проявляя лечебное противоязвенное действие, как при внутрибрюшинном, так и при внутрижелудочном способах введения.

3. Сопоставление противоязвенной активности всех исследуемых глипролинов на 3-х моделях язвообразования показало, что наиболее стабильные противоязвенные эффекты проявляют пептиды PGP и GPGPGP.

4. Высокая протекторная и лечебная противоязвенная активность на всех моделях язвообразования, сопоставимая с эффектами PGP и GPGPGP, выявлена и у пептидного гидролизата коллагена.

5. Цитологический анализ клеток в зоне язвенного дефекта у животных, получавших внутрижелудочно один из глипролинов (PGP, GPG, GPGP, PGPGP, GPGPGP, GHyp, HypG и HypGP) и пептидный гидролизат коллагена, на 7-й день после вызова ацетатной язвы выявил значительное увеличение числа фибробластов и снижение числа нейтрофилов и макрофагов, что позволяет говорить о способности глипролинов ускорять регенераторные процессы в области ацетатной язвы.

6. Изучение распределения меченного тритием PGP и/или его пептидных метаболитов при внутрибрюшинном, интраназальном, внутрижелудочном и внутривенном способах введения показало, что наибольшая концентрация пептидов на 1г ткани, превышающая в несколько раз содержание в крови и других исследуемых органах, характерна для желудка. Основным метаболитом PGP в крови и желудке является дипептид GP.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Короткие пептиды, содержащие глицин, пролин и/или гидроксипролин, выделены в отдельный класс регуляторных пептидов -глипролинов. Основным источником глипролинов является коллаген -белок соединительно-тканного матрикса. При анализе работ по структуре коллагена в альфа-цепях молекулы нами были выявлены не только PGP, PG и GP, но и другие глипролиновые последовательности.

Ранее проведенными работами было показано, что PGP, PG и GP повышают устойчивость слизистой оболочки желудка (СОЖ) к действию таких ульцерогенных факторов как этанол, стресс, индометацин, вещество 48/40 и проявляют лечебный противоязвенный эффект при внутрибрюшинном введении.

Представленная работа посвящена изучению противоязвенной активности широкого круга пролин-, глицин- и гидроксипролинсодержащих фрагментов коллагена: GPG, GPGP, PGPG, PGPGP, GPGPGP, PGPPGP, GHyp, HypG, HypGP, PGHyp, включая и ранее изученные, в основном, при внутрибрюшинном введении PGP, PG и GP.

Мы продемонстрировали, что при внутрибрюшинном введении повышают устойчивость СОЖ к действию этанола и стресса не только уже изученные глипролины, но и некоторые из впервые исследуемых глипролиновых пептидов. Так, повышают устойчивость СОЖ к действию этанола, то есть проявляют протекторный противоязвенный эффект, помимо изученных ранее PG и PGP, еще GPGP и GPGPGP. Такой же эффект к стрессорному воздействию проявляют не только GP и PGP, что было показано ранее, но и впервые была показана эффективность таких глипролинов, как: GPGP, PGPGP, GPGPGP, GHyp, HypGP и PGHyp.

Нами была показана возможность протекторных противоязвенных эффектов при внутрижелудочном введении такой же дозы пептидов, что и при внутрибрюшинном введении (3,7 мкмоль/кг) и дозы, на порядок меньшей - 0,37 мкмоль/кг, что позволяет говорить об относительной устойчивости глипролинов к действию протеаз желудочного сока. Из литературы известно, что повреждения СОЖ, возникающие на этаноловой модели язвообразования, обусловлены такими периферическими механизмами ульцерогенеза, как нарушение баланса между уровнем цистеиновых (тиоловых) протеаз и их ингибиторами, увеличением уровня внутриклеточного кальция, приводящее к различным метаболическим и секреторным нарушениям в СОЖ, снижением синтеза простагландинов, вызывающее уменьшение бикарбонатной секреции и слизеобразования и др. Однако, основным патогенетическим фактором следует полагать нарушение адекватного кровотока.

Ранее в нашей лаборатории было показано, что пептиды PGP и PG, но не GP восстанавливают уменьшенный этанолом кровоток. Мы предположили, что противоязвенные эффекты и других эффективных в отношении этаноловых повреждений пептидов - GPGP и GPGPGP могут быть связаны с их возможным влиянием на кровоток в СОЖ. Не исключено, что отсутствие противоязвенных эффектов на этаноловой модели язвообразования со стороны GP, GPG, PGPG, PGPGP, PGPPGP и всех гидроксипролинсодержащих пептидов, вероятно, обусловлено их неспособностью влиять на уменьшенный ульцерогенным фактором (этанолом) кровоток в СОЖ.

Основным патогенетическим фактором на стрессорной модели язвообразования является гиперактивация гипоталамо-гипофизарной и симпатоадреналовой систем. Известно, что различные виды стрессогенного воздействия вызывают гиперактивацию тучных клеток, сопровождающуюся выбросом гистамина и других провоспалительных и вазоактивных факторов. Согласно сведениям литературы, вещества, оказывающие стабилизирующее воздействие на тучные клетки, обладают выраженным антиульцерогенным действием и предотвращают увеличение проницаемости кровеносных сосудов. С.А. Смирновой было показано стабилизирующее воздействие PGP, PG и GP на тучные клетки, активированные стрессом и протекторное действие этих пептидов в отношении постстрессорных нарушений в системе микроциркуляции.

Гиперактивация гипоталамо-гипофизарной и симпатоадреналовой систем может также вызывать и увеличение кислой секреции в СОЖ 3. В. Бакаевой и С.Е. Жуйковой с соавторами было показано, что PGP достоверно снижал максимальную, стимулированную раздражением блуждающего нерва, кислую секрецию у экспериментальных животных.

Мы предполагаем, что на стрессорной модели язвообразования противоязвенные эффекты не только PGP, PG и GP, но и других глипролиновых олигопептидов могут быть обусловлены влиянием на данные механизмы.

Как отмечалось ранее, ацетатная язва по своим временным и гистоморфологическим характеристикам наиболее приближена к язве, возникающей у человека.

Аппликация на серозную оболочку стенки желудка ледяной уксусной кислоты сопровождается развитием глубоких структурных повреждений, нарушением микроциркуляции в области воздействия ульцерогенного фактора и развитием воспалительного процесса.

Все исследуемые нами глипролиновые пептиды, включая и гидроксипролиновые, ускоряют заживление ацетатной язвы. Сопоставление противоязвенной активности пептидов при разных способах введения (в/б и в/ж) одной и той же дозы (3,7 мкмоль/кг) показало неоднозначность изменения величины их эффектов. Так, при внутрибрюшинном введении наибольший эффект выявлен у GP (96%), тогда как при внутрижелудочном введении такой же дозы его эффект был значительно ниже (54%). В то же время, относительно малоэффективный пептид PGPPGP и PGPG при внутрижелудочном введении максимально ускоряет заживление ацетатной язвы (более 60%). Особый интерес представляют эффекты пептидов при внутрижелудочном введении малой дозы (0,37 мкмоль/кг). Максимальной эффективностью в этой дозе обладали GPGP и PGP (более 70%). Сопоставление эффективности различных пептидов позволяет нам предположить тенденцию к неоднозначности направленности эффектов и их величины при изменении дозы и способа введения, что, скорее всего, свидетельствует о возможности влияния на разные механизмы патогенеза ацетатной язвы.

Зависимость эффективности всех изученных нами пептидов от способа и дозы введения проявляется на этаноловой, и на стрессорной моделях язвообразования.

Мы предположили, что одной из причин ускорения заживления ацетатной язвы глипролинами может быть их способность снижать воспаление в области язвы. Цитологический анализ влияния PGP, PG и GP на формирование ацетатной язвы показал, что PGP и GP достоверно снижают количество нейтрофилов в области язвы, что свидетельствует о противовоспалительной активности этих пептидов. Следует полагать, что и подтвержденное навди влияние пептидов PG, GP и PGP на формирование язвы, может быть обусловлено и противовоспалительной активностью этих пептидов.

Все исследуемые нами глипролины, включая и гидроксипролиновые пептиды, значительно снижают количество нейтрофилов и макрофагов в области язвы и увеличивают количество фибробластов, что свидетельствует о восстановлении соединительно-тканного каркаса и снижении воспалительной реакции.

Таким образом, мы видим, что противоязвенные эффекты различных глипролиновых пептидов - фрагментов коллагена - обеспечиваются целым комплексом механизмов, направленных на поддержание гомеостаза слизистой оболочки желудка: влиянием на желудочную секрецию, стабилизирующим воздействием на тучные клетки, влиянием на уменьшенный ульцерогенными факторами кровоток в СОЖ и противовоспалительной активностью пептидов. Вполне вероятно, что глипролины влияют на кровоток и через изменение реологических свойств крови. PGP, PG и GP при различных способах введения проявляют антикоагулянтную, фибринолитическую и антитромботическую активность (Ляпина и др., 2006).

Анализируя противоязвенную активность всех изученных глипролинов, следует отметить, что значительные противоязвенные эффекты на всех экспериментальных моделях вызова язв демонстрируют только PGP и GPGPGP. Эффекты PGP более стабильны и практически не зависят от способа введения. Следует отметить, что на ацетатной модели язвообразования при внутрижелудочном введении в дозе 0,37 мкмоль/кг, противоязвенные эффекты PGP несколько превышают эффекты гексапептида. Так как, для фармакологического применения препарата наиболее удобной является таблетированная форма, а также тот факт, что синтез трипептида является экономически более выгодным, то использование PGP в качестве противоязвенного средства является наиболее перспективным.

Закономерен вопрос, а не являются ли противоязвенные эффекты пептидов и PGP, в частности, результатом освобождения аминокислот при их деградации. Для оценки вклада аминокислот в противоязвенные эффекты PGP, мы сопоставили противоязвенные эффекты глицина, пролина и PGP на этаноловой, стрессорной, ацетатной и индометациновой моделях язвообразования (последняя модель - по данным литературы).

Было показано, что пролин, в отличие от PGP, малоэффективен как антиульцерогенный агент. Глицин уменьшает этаноловое, стрессорное и ацетатное язвообразование практически в той же мере, что и трипептид PGP. Однако, в отличие от PGP, глицин не эффективен при индометациновом язвообразовании: на этой модели он не только не уменьшают площадь повреждений, но даже несколько ее потенцирует (Рис. 22).

Отличаются эффекты глицина и PGP и на механизмы поддержания гомеостаза СОЖ.

Противоязвенные эффекты PGP обуславливаются многими механизмами, в том числе нормализацией уменьшенного ульцерогенными факторами (индометацин и этанол) кровотока в желудке, коррекцией микроциркуляторных нарушений лимфатических сосудов, нормализацией нарушенного стрессом поведения. Однако ни на один из этих механизмов глицин не оказывает никакого влияния. Кроме того, и возможность освобождения глицина при деградации PGP - невелика, так как основным метаболитом трипептида в крови, мозге и желудке является GP, полученный в результате отщепления N-концевого пролина.

Таким образом, наши данные и сведения литературы не позволяют рассматривать роль аминокислот (глицина и пролина) как определяющих факторов в противоязвенных эффектах PGP.

Проведенные исследования фармакокинетики и биодеградации PGP при различных способах введения (внутрибрюшинном, внутрижелудочном, внутривенном и интраназальном) показали, что независимо от способа введения, PGP и/или его метаболиты обладают высокой тропностью к желудку практически для всех временных интервалов (3-12 минут). Максимальное содержание метки на 1 грамм ткани желудка превышает его концентрацию в других рассматриваемых органах более чем в 2 раза. Представляет для нас интерес и обнаружение в относительно значимых количествах меченого PGP в мозге. Эти факты позволяют полагать, что противоязвенные эффекты трипептида и/или его метаболитов обусловлены как их способностью влиять непосредственно на слизистую оболочку желудка, так и действием на центральном уровне. Не исключено, конечно, и возможное влияние на периферические рефлексы.

Анализ биодеградации пептида в крови и желудке показал, что его основным метаболитом является дипептид GP, которого образуется значительно больше, чем PG.

PGP и/или его метаболиты могут проникать в кровь из желудочно-кишечного тракта в неизменном виде, что подтверждает ранее полученные результаты на кроликах (Жуйкова, 2003). Эти данные позволяют говорить о возможности поступления глипролинов в организм из внешнего источника - поступающих с пищей белков соединительной ткани -коллагена и эластина, подвергающихся действию различных пептидаз. Другим источником глипролинов может быть деградация вновь синтезированного коллагена с выходом из коллаген-синтезирующих клеток коротких (до 5-6 аминокислотных остатков) пептидов, в числе которых могут быть и глипролиновые фрагменты.

В связи с этим заслуживает особого внимания способность коллагена проявлять эффекты, присущие глипролинам. Ранее было показано, что добавление желатина к корму крыс перед индукцией этаноловых повреждений, уменьшает язвообразование примерно на 40%, то есть имеет сходный по величине противоязвенный эффект с PGP. Результаты наших экспериментов с пептидным гидролизатом коллагена (ПГК), полученного в институте Молекулярной Генетики РАН, продемонстрировали, что ПГК, также как и PGP, значительно повышает устойчивость СОЖ этаноловому или стрессорному воздействию и эффективно ускоряет заживление ацетатной язвы.

Очень интересен факт обнаружения противовоспалительной активности у ПГК, что, возможно, является одним из механизмов его противоязвенного действия. Как отмечалось ранее, в литературе уже имеется достаточное количество данных об использовании желатина и его гидролизатов для коррекции многих патологических состояний.

Таким образом, открываются перспективы применения и ПГК в качестве пищевой добавки.

К настоящему времени, пока еще мало изучены механизмы защиты слизистой оболочки желудка со стороны исследуемых пептидов, за исключением PGP и его дипептидных метаболитов PG и GP.

Мы показали, что для всех исследуемых глипролиновых фрагментов одним из механизмов противоязвенного действия может быть и их противовоспалительная активность.

Работа проводилась на базе Московского Государственного Университета им. М.В. Ломоносова, Институте Молекулярной Генетики РАН и поддержана грантами РФФИ № 03-04-4668 и № 06-04-48833.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Багликова, Кермен Евгеньевна, 2007 год

1. Абелев Г.И. Основы иммунитета // Соросовский Образовательный журнал. 1996. N. 5. С. 4 -10.

2. Абрамова М.А., Самонина Г.Е., Ашмарин И.П. Пролин и простейшие пролинсодержащие фрагменты нейропептидов модулируют через центральные и периферические механизмы состояние СОЖ'// Нейрохимия. 1996. Т. 13. № 3. С. 209-214.

3. Адо А.Д., Новицкий В.В. Патологическая физиология // Томск. 2004. С. 152-177.

4. Албертс Б., Брей Д., Льюис Д., др. Молекулярная биология клетки // М. Мир. 1994. Т. 2. С. 487-512.

5. Ашмарин и др. Элементы патологической физиологии и биохимии // под ред. Ашмарина И.П. Москва. МГУ. 1997а. С. 54-76.

6. Ашмарин И.П. Глипролины в составе регуляторных пептидов (обзор) // Нейрохимия. 2007. Т. 24. № 1. С. 5-7.

7. Ашмарин И.П. Прогнозируемые и неожиданные эффекты олигопептидов (глипролинов, аналогов АКТГ4.ю, тафцина и тиролиберина) // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2001. Т. 87. № 11. С. 1471-1476.

8. Ашмарин И.П., Бакаева З.В., Васьковский Б.В. и др. Высокостабильные регуляторные олигопептиды: опыт и перспективы применения // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2003. № 4. С. 2-5.

9. Ашмарин И.П., Каменский А.А., Ляпина Л.А., Мясоедов Н.Ф., Самонина Г.Е. Глипролины как самостоятельные регуляторы и стабилизаторы других пептидов II Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2002. № 1. С. 24-27.

10. Ашмарин И.П., Каразеева Е.П., Лелекова Т.В. К вопросу о развитии проблемы эффективности сверхмалых доз биологически активных соединений //Росс. хим. журнал. 1999. Т. XLIII. № 5. С. 21-28.

11. Ашмарин И.П., Каразеева Е.П., Ляпина Л.А., Самонина Г.Е. Регуляторная активность простейших пролинсодержащих пептидов PG, GP, PGP и GPGG и возможные источники их биосинтеза // Биохимия. 1998а. Т.63. вып. 2. С. 149-155.

12. Ашмарин И.П., Ляпина Л. А., Пасторова В.Е. Модуляция гемостатических реакций in vitro и in vivo представителями семейств регуляторных пептидов // Вести. РАМН. 1996. № 6. С. 50-57.

13. Ашмарин И.П., Обухова М.Ф. Регуляторные пептиды, функционально-непрерывная совокупность // Биохимия. 1986. Т. 51. вып. 4. С. 531-545.

14. Ашмарин И.П., Пасторова В.Е., Ляпина Л.А. Влияние простейших пролинсодержащих пептидов на функциональную активность противосвертывающей системы и первичного гемостаза // БЭБиМ. 19986. Т.125. № 5. С.496-499.

15. Бадмаева С.Е., Копылова Г.Н., Абушинова Н.Н., Самонина Г.Е. и др. Влияние глипролинов на стрессогенные нарушения поведения крыс // Росс. Физиол. Журн. им. И.М. Сеченова. 2005а. Т.91. № 5. С. 543550.

16. Бакаева З.В., Бадмаева К.Е., Сергеев И.Ю. Влияние глипролинов на норадреналиновый тонус изолированного кольцевого сегмента аорты крысы // БЭБиМ. 2003а. Т. 135. № 4. С. 390-393.

17. Бакаева З.В., Самонина Г.Е. Глипролины уменьшают развитие и ускоряют заживление ацетатных язв у крыс // Патофизиология и экспериментальная терапия. 2005. № 2. С. 25-27.

18. Бакаева З.В., Самонина Г.Е., Гусева А.А. Влияние глипролинов на повреждения слизистой оболочки желудка крыс, вызванныекомпаундом 48/80 // 5-й Славяно-Балтийский научный форум «Санкт-Петербург -Гастро 2003». 20036. № 2-3. С. 79.

19. Бакаева З.В., Самонина Г.Е., Чудаков Л.И. Влияние глипролинов на базальное и стимулированное выделение кислоты и бикарбонатов в желудке крыс // Вопросы медицинской, биологической и фармацевтической химии. 2004в. № 2. С. 30-34.

20. Ганыпина Т.С., Козловский И.И. Влияние пептидного анксиолитика селанка на сердечно-сосудистую систему и дыхание // Экспериментальная и клиническая фармакология // 2005. № 4. С. 3335.

21. Гребенев А.Л., Шептулин А.А. Язвенная болезнь. М.: АО "Медицинская газета". 1995. С. 13-22

22. Григорьев П.Я. Диагностика и лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Москва. 1986. 224с.

23. Григорьев П.Я. Медикаментозная терапия и профилактика обострений и осложнений язвенной болезни // Русский Медицинский Журнал. 1997. Т. 5. № 22.

24. Григорьев П.Я. Язвенная болезнь: современное представление об этиологии, патогенезе и лечении // Москва. 1990. 205с.

25. Гудашева Т.А., Островская Р.У., Трофимов С.С., Воронина Т.А., Сколдинов А.П., Середенин С.Б. Новый эндогенный дипептид циклопролилглицин подобен пирацетаму по селективности мнемотропного эффекта // БЭБиМ. 1999. Т. 128. №10. С. 411-413.

26. ДельВалль Д. Язвенная болезнь // В кн.: Патофизиология органов пищеварения (пер. с англ.) / Под ред. Наточина Ю.В. М.: "Бином". С-Пб.: "Невский диалект". 1997. С. 43-63.

27. Дмитриева В.Г., Поварова О.В., Скворцова В.И. и др. Действие семакса и PGP на экспрессию мРНК генов нейротрофинов BDNF NT-3 и их рецепторов TRKB, TRKC в условиях фокальной ишемии мозга // III Российский симпозиум "Белки и пептиды". 2007. С. 68.

28. Дубынин В. А. Постнатальная нейротропная активность (3-казоморфинов (регуляция поведения взрослых и новорожденных млекопитающих). Автореферат диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук. 2001. 47с.

29. Жуйкова С.Е., Самонина Г.Е. Гомеостаз слизистой оболочки желудка и кровоток. Сообщение 2. Роль ишемии в нарушении гомеостаза слизистой оболочки желудка // Успехи физиологических наук. 2002а. Т. 33. № 1. С. 77-87.

30. Жуйкова С.Е., Сергеев В.И., Самонина Г.Е., Мясоедов Н.Ф. Влияние семакса на индометациновое язвообразование у крыс и один из возможных механизмов его действия // БЭБиМ. 20026. Т. 133. № 6. С. 665-667.

31. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Роль молекул адгезии в патогенезе инфекции Helicobacter pylori // Российский журналгастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997. № 6. С. 3237.

32. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Избранные лекции по гастроэнтерологии // М.: Медпресс-информ. 2002. 84с.

33. Исаев В.А., Самонина Г.Е., Бакаева З.В., Желязник Н.Я., Жуйкова С.Е., Гусева А.А., Ляпина Л.А., Пасторова В.Е. Ашмарин И.П. Новый подход к снижению массы тела // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2003. № 3. С. 45-47.

34. Каплан А.Я., Каменский А.А., Ашмарин И.П. и др. Применение малых регуляторных пептидов в анестезиологии и интенсивной терапии // Тез. Конференции. М.: 1991. С. 78-87.

35. Каплан А.Я., Кошелев В.Б., Незавибатько В.Н., Ашмарин И.П. Повышение устойчивости организма к гипоксии с помощью нейропептидного лекарственного препарата семакс // Физиология человека. 1992. Т. 18. № 5. С. 104-107.

36. Клишо Е.В., Кондакова И.В., Чойнзонов Е.Л., Васильева О.С. Прогностическая значимость протеаз у больных плоскоклеточными карциномами головы и шеи // Бюллетень СО РАМН. 2005. № 2. С. 82-91.

37. Козловская М. М, Середенин С. Б, Козловский И. И, Вальдман Е. А, Андреева Л. А, Мясоедов Н. Ф. Сравнительное изучение фрагментов тафтсцина на показатели условной реакции пассивного избегания. // Химико-фармацевт. журнал. 2001. Т. 35. № 3. С. 3-5.

38. Конорев М.Р. Выбор оптимального антацидного препарата в клинической практике // Экспериментальная гастроэнтерология. Витебск. 2004. №4. С. 87-91.

39. Копылова Г.Н., Бадмаева С.Е., Левицкая Н.Г., Самонина Г.Е., Умарова Б.А., Гусева А.А. Влияние пептида Pro-Gly-Pro на изменения поведения крыс, вызванные воздействием стрессогенного фактора// БЭБиМ. 2004. Т.137. № 7. С. 9-12.

40. Копылова Г.Н., З.В.Бакаева, С.Е.Бадмаева, Б.А.Умарова, Г.Е.Самонина, А.А.Гусева. Терапевтические эффекты глипролинов (PGP, GP, PG) в отношении стрессогенных нарушений поведения крыс // БЭБиМ. 2007. Т. 143. № 2. С. 124-128.

41. Копылова Г.Н.; Смирнова Е.А., Санжиева Л.Ц., Умарова Б.А., Лелекова Т.В. Глипролины и семакс уменьшают стрессогенные нарушения микроциркуляции в брыжейке // БЭБиМ. 2003. Т. 136. №. 11. С. 497-499.

42. Левицкая Н.Г., Каменский А.А. Регуляторные пептиды // Природа. 2003. №10. С. 10-16

43. Левицкая Н.Г., Себенцова Е.А., Глазова Н.Ю., Воскресенская О.Г., Андреева J1.A. Алфеева Л.Ю., Каменский А.А., Мясоедов Н.Ф. Исследование нейротропной активности продуктов ферментативной деградации семакса// ДАН. 2000. Т. 372. № 2. С. 268-271.

44. Линднер Д.П., Коган Э.М. Тучные клетки как регулятор тканевого гомеостаза и их место в ряду биологических регуляторов // Архив патологии. 1976: Т. 42. № 8. Р. 1-6.

45. Логинов А.С. Язвенная болезнь и Hp: новые аспекты патогенетической терапии // М.: Медицина. 1993. 230с.

46. Логинов А.С., Звенигородская Л.А., Тутемен А.В. Эффективность нового пептидного препарата иммунофана в терапии длительно незаживающих язв желудка и 12-перстной кишки // Практикующий врач. 1998. №2. С. 18-20.

47. Логинов А.С., Ильченко А.А. Внутрижелудочная рН-метрия и терапия язвенной болезни антисекреторными препаратами Методические рекомендации. Москва. 1995. С.

48. Лопина О.Д., Котлобай А.А., Рубцов A.M. Молекулярные механизмы регуляции секреции соляной кислоты слизистой оболочки желудка // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997. Т. 7. №6. С. 15-19.

49. Никонов Е.Л. Клинико-патогенетические особенности различных видов антисекреторной терапии у больных кислото-зависимыми заболеваниями // Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук // Москва. 2004. 28с.

50. Павлов Т.С., Самонина Г.Е. Противоязвенные эффекты селанка и его дериватов // Российский симпозиум по химии и биологии пептидов / Тезисы стендовых сообщений. Москва. 2003. С. 85.

51. Пасторова В.Е., Ляпина Л.А., Черкасова К.А., Ашмарин И.П. Пептиды как ингибиторы свертывающей активности тромбина и агрегации тромбоцитов // Успехи физиологических наук. 1999. Т. 30. №2. С. 80-91.

52. Полунин, Н.Л. Шеремет, С.М. Нуриева, Д.Л. Баяндин, Л.А. Андреева Применение отечественно препарата семакс в лечение заболеваний зрительного нерва различного генеза // VII Московская научно-практическая офтальмологическая конференция. 2003. С. 39.

53. Пшенникова М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии // Из книги "Актуальные проблемы патофизиологии" под ред. Мороза Б.Б. // М.: "Медицина". 2000. С. 220-353.

54. Рысс Е., Звартау Э. Фармакотерапия язвенной болезни // М.: изд-во "Бином". 1998. С. 14-29.

55. Самонина Г.Е., Жуйкова С.Е. Гомеостаз слизистой оболочки желудка и кровоток. Сообщение 1. Механизмы поддержания адекватного кровотока в слизистой оболочки желудка // Успехи физиологических наук. 2001а. Т. 32. № 4. С. 60-72.

56. Сафарова Э.Р.,- Шрамм С.И., Золотарев Ю.А. и др. Влияние противоинсультного пептида семакс на выживание культивируемых клеток феохромацитомы крысы при окислительном стрессе // БЭБиМ. 2003. Т. 135. № 3. С. 309-313.

57. Сергеева К.А., Ленькова Н.А., Цукерман Б.М., Мальченко В. Е. Особенности кровообращения в области инфицированной раны // Хирургия. 1982. № 4. С. 23-25.

58. Середенин С.Б., Козловская М.М., Бледнов Ю.А. и др. Изучение противотревожного действия аналога эндогенного пептида тафцина на инбредных мышах с различным фенотипом эмоционально -стрессорной реакции//Журнал ВНД. 1998. Т 48. Вып.1. С. 153-159.

59. Смирнова Е.А. Протекторное действие глипролинов и семакса на стрессогенные нарушения микроциркуляции в брыжейке крыс // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук // Москва. 2004. 23с.

60. Соловьева Н. И. Матриксные металлопротеиназы и их биологические функции // Биоорганическая химия. 1998. Т. 24. № 4. С. 245-255.

61. Ставчанский В.В., Дергунова J1.B., Боцина А.Б. и др. Исследование нейропротекторных свойств препаратов семакс и PGP в условиях экспериментальной глобальной ишемии мозга // III Российский симпозиум "Белки и пептиды". 2007. С. 60.

62. Струков А.И., Чернух A.M. Воспаление // БМЭ. 3-е издание. 1976. Т. 4. С. 413.

63. Тимофеева Н.М., Иезуитова Н.Н., Громова JI.B. Современные представления о всасывании моносахаридов, аминокислот и пептидов в тонкой кишке млекопитающих // Успехи физиологических наук. 2000. Т. 31. № 4. С. 24-27.

64. Торопова А.А. Морфофункциональная характеристика экспериментальных повреждений желудка и их фитокоррекция // Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук. 2006. Улан-Удэ. 24с.

65. Умарова Б.А., Копылова Г.Н., Смирнова Е.А, Гусева А.А., Жуйкова С.Е. Секреторная активность тучных клеток при стрессе влияние пептидов пролил-глицил-пролина и семакса // БЭБиМ. 2003. Т. 137. № 10. С. 371-373.

66. Учакина О.Н. Противовирусные и иммуномодулирующие свойства глипролинов // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук. 2007. 113с.

67. Циммерман Я.С. Язвенная болезнь // Клин. мед. 1982. № 2. С. 101105.

68. Эдеева С.Е., Копылова Г.Н., Бакаева З.В., Самонина Г.Е., Умарова Б.А., Гусева А.А. Протекторные и терапевтические эффекты глипролинов при психоэмоциональном стрессе, вызванным введением ХЦК^ // БЭБиМ. в печати.

69. Aihara Т., Fujishita Т., Kanatani К. et al. Impaired gastric secretion and lack of trophic responses to hypergastrinemia in M3 muscarinic receptor knockout mice // Gastroenterology. 2003. V. 125. P. 1774-1784.

70. Allen A., Flemstrom G.F., Garner A., Kivilaakso E. Gastroduodenal mucosal protection //Physiol. Reviews. 1993. V. 73. N. 4. P. 823-857.

71. Andersson K., Mattsson H., Larsson H. The role of gastric mucosal histamine in acide secretion and experimentally induced lesions in the rat //Digestion. 1990. V. 46. N. 1. P. 1-9.

72. Arakawa Т., Higuchi K., Fukuda T. et al. Prostaglandins in the stomach: an update // J. Clin. Gastroenterol. 1998 V. 27. P. 1-11.

73. Asokan R., Reddy G.K., Dhar S.C. Stydies on the intracellular degradation of newly synthesized collagen in 3-methylcholanthrene induced fibrosarcoma cells //Life. Sci. 1992. V.51. N. 13. P. 1065-1071.

74. Atay S., Tarnawsky A.S., Dubois A. Eicosanoids and the stomach // Prostaglandins Other Lipid mediat. 2000. V. 61. P. 105-124.

75. Ayala A., Chaudry I.H. Immune dysfunction in murine polymicrobial sepsis: mediators, macrophages, lymphocytes and apoptosis // Shock. 1996. N. 6. Suppl. l.P. 27-38.

76. Backwell F.R., Wilson D., Schweizer A. Evidence for a glycyl-prloline transport system in ovine enterocyte brush-border membrane vesicles // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. V.125. N2. P. 561-565.

77. Bansil R., Stanley E., Tsukahara M., LaMont J. Mucin biophysics // Annu. Rev. Physiol. 1995. V. 57. P. 635-657.

78. Baragi V.M., Qiu L., Gunja-Smith Z. et al. Role of metalloproteinase's in the development and healing of acetic acid-induced gastric ulcer in rats // Scand. J. Gastroenterol. 1997. V. 35. N. 5. P. 419-426.

79. Berg R.A., Schwartz M.L., Crystal R.G. Regulation of the production of secretory ptoteins: Intracellular degradation of newly synthesized "defective"collagen // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1980. V.77. N. 8. P. 4746-4750.

80. Berisio R., Granata V., Vitagliano L., Zagari A. Characterization of collagen-like heterotrimers implications for triple-helix stability // Biopolimers. 2004. V. 73. N. 6. P. 682-686.

81. Bickel M., Kauffman G. Gastric gel mucus thickness: effect of distention, 16,16-dimethyl prostaglandin e2, and carbenoxolone // Gastroenterology. 1981. V. 80. N. 4. P. 770-775.

82. Bienkowsky R.S. Intracellular degradation of newly synthesized collagen // Revis. Biol. Celular.1989. N. 21. P. 423-43.

83. Bienkowsky R.S., Cowan M.J., Mcdonald J.A., Crystal R.G. Degradation of newly synthesized collagen // J. Biol. Chem. 1978. V. 253. N.12. P. 4356-4363.

84. Bienkowsky R.S., Curran S.F., Berg R.A. Kinetcs of intracellular degradation of newly synthesized collagen // Biochemistry. 1986. V. 25. N 9. P. 245-2459.

85. Black P.H. Stress and inflammatory response: a rewiew of neurogenic inflammation // Brain, Behavior and Immunity. 2002. V. 16. P. 622-653.

86. Blandizzi C., Colucci R., Carignani D. et al. Positive modulation of pepsinogen secretion by gastric acidity after vagal cholinergic stimulation //J. Pharmacol. Exp. Therap. 1997. V. 283. N. 3. P. 1043-1050.

87. Blaser M.J. Hypothesis: the changing relationships of helicobacter pylori and humans: implications for health and disease // J. Infect. Dis. 2000. V. 181.N.2.P. 805-816.

88. Blaser M.J. In world of black and white, helicobacter pylori is gray // Ann. Intern. Med. 1999. V. 130. P. 695-697.

89. Bordi C., D'Adda Т., Azzoni C. et al. Hypergastrinemia and gastric enterochromaffin-like cells // Am. J. Surg. Pathol. 1995. V. 19. P. 8-19.

90. Bregonzio C., Armando I., Ando H., et al. Anti-inflammatory effects of angiotensin II ATI receptor antagonism prevent stress-induced gastric injury // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2003. V. 285. N. 2. P. 414-423.

91. Brown J.F., Hanson P.G., Whittle B.J. Nitric oxide donors increase mucus gel thickness in rat stomach // Eur. J. Pharmacol. 1992. V. 223. P. 103-104.

92. Brown J.F., Keates A.C., Hanson P.J. et al. Nitric oxide generators and cGMP stimulate mucus secretion by rat gastric mucosal cells // Am. J. Physiol. 1993. V. 265. Gastrointest. Liver Physiol. V. 28. P. 418-422.

93. Brzozowski Т., Konturek P., Konturek S. et al. Involvement of cyclo-oxygenase (COX)-2 products in acceleration of ulcer healing by gastrin and hepatocyte growth factor // J. Physiol. Pharmacol. 2000. V. 51. P. 751-773.

94. Byun H.G., Kim S.K. Structure and activity of angiotensin I converting enzyme inhibitory peptides derived from Alaskan pollack skin // J. Biochem. Mol. Biol. 2002. V.35. N. 2. P. 239-243.

95. Castagliuolo I., Lamont J.T., Qiu B. et al. Acute stress causes mucin release from rat colon: role of corticotropin-releasing factor and mast cells // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 1996. V. 271. P. 884-892.

96. Chen D., Zhao C.M., Dockray G.J. et al. Glycine-extended gastrin synergizes with gastrin 17 to stimulate acid secretion in gastrin-deficient mice // Gastroenterology. 2000. V. 119. P. 756-765.

97. Chen R.Y., Ross G., Chyu K. et al. Role of L-arginine -derived nitric oxide in cholinergic dilatation of gastric arterioles // Am. J. Physiol. 1993. V. 265. N. 6. P. 2110-2116.

98. Chiang T.M., Cole F., Woo-Rasberry V. Cloning, characterization, and functional studies of a 47-kDa platelet receptor for type III collagen // J. Biol. Chem. 2002. N. 277. P. 34896-34901.

99. Chiang T.M., Rinaldy A., Kang A.H. Cloning, characterization, and functional studies of a nonintegrin platelet receptor for type I collagen // J. Clin. Invest. 1997. N. 100. P. 514-521.

100. Cho C.H., Ogle C.W. A correlative study of the effects of zinc sulphate in stressed rats// Eur. J. Pharmacol. 1978. V. 48. N. 1. P. 97-105.

101. Chu M.-L., Conway D., Pan T.-C. et al. Amino acid sequence of triple helical domain of human collagen type VI // J. Biol. Chem. 1988. V. 263. N. 35. P. 18601-18606.

102. Corbett M. E., Boyd E. J., Penston J. G., Wormsley K. G., Watt P. W., Rennie M. J. Pentagastrin increases pepsin secretion without increasing its fractional synthetic rate // Am. J. Physiol. 1995. V. 269. N. 3. P. 418-425.

103. Costa J.J., Harris A.G., Delano F.A., Zweifach B.W., Schmid G.W. Mast cell degranulation and parenchymal cell injury in the rat mesentery // Microcirculation. 1999. V. 6. N. 3. P. 237-244.

104. Coussens L.M., Werb Z. Matrix metalloproteinase's and the development of cancer // Chem. Biol. 1996. V.3. N. 11. P. 895-904.

105. Crowe S.E., Perdue M. H. Functional abnormalities in intestine associated with mucosal mast cells action // Immunol. 1992. V. 4. N. 2. P. 113-117.

106. Curry Т., Osteen J., Osteen K. The matrix metalloproteinase system: changes, regulation, and impact throughout the ovarian and uterine reproductive cycle // Endocrine Reviews. 2003. V. 24. N. 4. P. 428-465.

107. Dalton B.A., McFarland C.D., Underwood P.A., Steele J.G. Role of heparin binding domain of fibronectin in attachment and spreading of human bone-derived cells // J. Cell. Sci. 1995. V. 108. N. 5. P. 2083-2092.

108. Del Valle J., Tsunoda Y., Williams J., Yamada T. Regulation of Са2+., by secretagogue stimulation of canine gastric parietal cells // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 1992a. V. 262. P. 420-426.

109. Del Valle J., Wang L., Gantz I., Yamada T. Characterization of H2 histamine receptor: linkage to both adenylate cyclase and Ca2+.j signaling systems // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 1992b. V. 263. P. 967-972.

110. Dempsey R.J., Sailor K.A., Bowen K.K. et al. Stroke-induced progenitor cell proliferation in adult spontaneously hypertensive rat brain: Effect of exogenous IGf-1 and GDNF //J. Neurochem. 2003. N. 87. P. 586-597.

111. Dickson L.A., De Wet W., Di Liberto M. et al. Analysis of the promoter region and the N-propeptide domain of the human proalpha2 (I) collagen gene //Nucleic. Acis Res. 1985. V. 13. N. 10. P. 3427-3438.

112. Dimaline R., Evans D., Varro A., Dockray G. Reversal by omeprazole of the depression of gastrin cell function by fasting in the rat // J. Physiol. (Lond.). 1991. V. 433. P. 483-493.

113. MO.Eglen R.M. Nahorski S.R. The muscarinic M5 receptor: a silent or emerging subtype? // Br. J. Pharmacol. 2000. V. 130. P. 13-21.

114. Ernst H., Grunert S., Schneider H., Beck W., Brune K., Hahn E. Distribution of extracellular matrix proteins in indomethacin-induced lesions in the rat stomach. // Scand J Gastroenterol 1995. V. 30. N. 9. P. 847-853.

115. Fandriks L., Stage L. Simultaneous measurements of gastric motility and acid-bicarbonate secretions in the anaesthetized cat // Acta. Physiol. Scand. 1986. V. 128. N. 4. P. 563-573.

116. Flemstrom G. Effect of catecholamines, Ca+ and gastrin on gastric HCO3' secretion // Acta Physiol. Scand. Suppl.: Gastric ion transport. 1978. P. 81-90.

117. Flemstrom G., Isenberg J.I. Gastroduodenal mucosal alkaline secretion and mucosal protection //News Physiol. Sci. 2001. V.16. P. 23-28.

118. Fox G.J., Wang T.C. Inflammation, atrophy and gastric cancer // J. Clin. Invest. 2007. V. 117. P. 60-69.

119. Friis-Hansen L., Sundler F., Li Y. et al. Impaired gastric acid secretion in gastrin-deficient mice // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 1998. V. 274. P. 561-568.

120. Furutani K., Aihara Т., Nakamura E. et al. Crucial role of histamine for regulation of gastric acid secretion ascertained by histidine decarboxylase-knockout mice //J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003. V. 307. N. 1. P. 331-338.

121. Galli S.J., Wershil B.K., Bose R, Walker P.A., Szabo S. Ethanol-induced acute gastric injury in mast cells- deficient and cognetic normal mice//Am. J. Pathol. 1987. V. 128. N. 1. P. 131-140.

122. Gardner J.D., Slaan S., Barth J. B. Rabeprazole vs. omeprazole: omset, duration, and magnitude of gastric antisecretory effects // 8 United European Gastroenterology Week. Brussels. 2000. - Abstract. P. 43.

123. Garner A., Flemstrom G. Gastric НСО'з secretion in the guinea pig // Am. J. Physiol. 1978. V.234. N. 6. P. 535-541.

124. Gillessen A., Voss В., Rauterberg J., Domschke W. Distribution of collagen types I, III, IV in peptic ulcer and normal gastric mucosa in man. // Scand. J. Gastroenterol. 1993. V. 28. N.8. P. 688-689.

125. Glavin G., Szabo S. Experimental gastric mucosal injury: laboratory models reveal mechanisms of pathogenesis and new therapeutic strategies // FASEB J. 1992. V. 6. N. 3. P. 825-831.

126. Gronbech J., Lacy E. Role of gastric blood flow in impaired defense and repair of aged rat stomachs // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. 1995. V. 269. P. 737-744.

127. Grund E.R., Reed J.D., Sanders DJ. The effect of sympathetic nerve stimulation on acid secretion, regional blood flows and oxygen usage by stomachs of anaesthetized cats // The Journal of Physiology. 1975. V. 248.1. 3. P. 639-647.

128. Guofeng X., Drachenberg C., Yamada M. et al. Cholinergic agonist-induced pepsinogen secretion from murine gastric chief cells is mediated by Mi and M3 muscarinic receptors // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005. V. 289. P. 521-529.

129. Gyomber E., Vattay P., Szabo S., Rainsford K. Role of early vascular damage in pathogenesis of gastric hemorrhagic mucosal lesions inducted by indomethacin in rats. // Int. J. Exp. Pathology. 1996. V. 77. N. 1. P. 16.

130. Hasebe Т., S. Harasawa, T. Miwa, T. Shibata, Inayama. Collagen and collagenase in ulcer tissue-1. The healing process of acetic acid ulcers in rats // Tokai. J. Exp. Clin. Med. 1987. V. 12. N. 3. P. 147-158.

131. Heinemann A., Jocic M., Herzeg G., Holzer P. Tachykinin inhibition of acid -induced gastric hyperemia in the rat // Br. J. Pharmacol. 1996. V. 119. N. 8. P. 1525-1532.

132. Helander K.G., Bamberg K., Sachs G. et al. Localization of mRNA for the muscarinic receptor in rat stomach // Biochem. Biophys. Acta. 1996. V. 1312. P. 158-162.

133. Hersey S.J., Sachs G. Gastric acid secretion // Physiol. Rev. 1995. V. 75. P. 155-189.

134. Hinkle K., Bane G., Jazayeri A., Samuelson L. Enhanced calcium signaling and acid secretion in parietal cells isolated from gastrin-deficient mice // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. 2003. V. 284.N. l.P. 145-153.

135. Hodaboam C.M., Bissomette E.Y., Chin B.C., Befiis A.D., Wallace J.L. Prostaglandins inhibit inflammatory mediator release from rat mast cells // Gastroenterology. 1993. V. 104. N. 1. P. 122-129.

136. Hoffmann Т., Reinhold D., Kahne T. et al. Inhibition of dipeptidyl peptidase IV (DP IV) by anti-DP IV antibodies and non-substrate X-X-Pro- oligopeptides ascertained by capillary electrophoresis // J. Chromatogr. А. Г995. V. 716. N. 1-2. P. 355-362.

137. Holm L., Perry M.A. Role of blood flow in gastric acid secretion // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 1988. V. 254., Issue 3. P. 281-293.

138. Holzer P. Neuronal emergency system in the stomach // Gastroenterology. 1998. V. 114. N. 4. P. 823-839.

139. Holzer P. Role of sensory nerves in gastroprotection // Abstract of XXXIII Internat. Congr. Physiol. Sci. 1997. St. Peterburg. P.L009.03.

140. Holzer P., Guth P.H. Neuropeptide control of rat gastric mucosal blood flow. Increase by calcitonin gene-related peptide and vasoactive intestinal polypeptide, but not substance P and neurokinin A // Circulation Research. 1991. V. 68. P. 100-105.

141. Holzer P., Pabst M., Lippe I. et al. Afferent nerve-mediated protection against deep mucosal damage in the rat stomach // Gastroenterology. 1990. V. 98. P. 838-848

142. Hou W., Li Z., Gordon R., Chan K. et al. Cathepsin К is a critical protease in synovial fibroblast-mediated collagen degradation // Am. J. of Pathology. 2001. N. 159. P. 2167-2177.

143. Hulmes D.J. -The collagen superfamily-diverse structures and assemblies // Essays Biochem. 1992. V. 27. P. 49-67.

144. Ichikawa Т., Ishihara K., Kusakabe T. et al. Distinct effects of tetragastrin, histamine, and CCh on rat gastric mucin synthesis and contribution of NO // Am. J. Physiol. 1998. V. 274. P. 138-146.

145. Ichikawa Т., Ishihara K., Saigenji K., Hotta K. Stimulation of mucus glycoprotein biosynthesis in rat gastric mucosa by gastrin // Biochem. Pharmacol. 1993. V. 46. P. 1551-1557.

146. ImbermanM., Oppenheim F., Franzblau C. The appearance of free hydroxyproline as the major product of degradation of newly synthesized collagen in cell culture// Biochim.Biophys. Acta. 1982. V.719. N. 3. P. 480-487.

147. Ioudina M., Uemura E. A three amino acid peptide, Gly-Pro-Arg, protects and rescues cell death induced by amyloid beta-peptide // Exp. Neurol. 2003. V. 184. N. 2. P. 923-929.

148. Ishihara K., Hotta K. Comparison of the mucus glycoprotein's present in the different layers of rat gastric mucosa // Сотр. Biochem. Physiol. A. Physiol. 1993. V. 104B. P. 315-319.

149. Jain R.N., Samuelson L.C. Transcriptional profiling of gastrin-regulated genes in mouse stomach // Physiol. Genomics. 2007. V. 29. P. 1-12.

150. Kafienah W., Bromme D., Buttle D., Croucher L., Hollander A. Human cathepsin К cleaves native type I and II collagens at the N-terminal end of the triple helix // Biochem. J. 1998. V. 331. N. 3. P. 727732.

151. Kageyama T. Pepsinogens, progastricsins and prochymosins: structure, function, evolution and development // Cell. Moll. Life Sci. 2002. V. 59. N. 2. P. 288-306.

152. Kajimura M., Reuben M.A., Sachs G. The muscarinic receptor gene expressed in rabbit parietal cells is the m3 subtype // Gastroenterology. 1992. V. 103. P. 870-875.

153. Kalia N., Brown N., Jacob S. et al. Studies on gastric mucosal microcirculation. 1. The nature of regional variations induced by ethanol injuiy//Gut. 1997. V. 40. P. 31-35.

154. Kaplan A., Silverberg M. Mediators of inflammation: an overview. In: Di Sabato (ed.) Methods in enzymology // New York: Acad. Press/ 1988. V. 163. P. 1-23.

155. Kato M, Asaka M., Ono S. et al. Eradication of Helicobacter pylori for primary gastric cancer and secondary gastric cancer after endoscopic mucosal resection // J. Gastroenterol. 2007. V. 42. P. 16-20.

156. Kato S., Hirata Т., Takeuchi K. Nitric oxide, prostaglandin and sensory neurons in gastric mucosal blood flow response during acid secretion in rats // Gen. Pharmacol. 1997. V. 28. N. 4. P. 513-519.

157. Kauffman G., Reeve J., Grossman M. Gastric bicarbonate secretion: effect of topical and intravenous 16,16-dimethyl prostaglandin E2 // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. 1980. V. 239. P. 44-48.

158. Kawano S., Tsuji S. Role of mucosal blood flow: a conceptional review in gastric mucosal injury and protection // J. Gastroenterol. Hepatol. 2000. V. 15. P. 1-6.

159. Kawasaki G., Kato Y., Mizuno A. Cathepsin expression in oral squamous cell carcinoma: relationship with clinicopathologic factors // Oral. Surg. Oral. Med. Oral. Pathol. Oral. Radiol. Endod. 2002. V. 93. N. 4. p. 446-454.

160. Keates A., Hanson P. Regulation of mucus secretion by cells isolated from the rat gastric mucosa //The Journal of Physiology. 1990. V. 423. N. 1. P. 397-409.

161. Keogh J., Allen A., Garner A. Relationship between gastric mucus synthesis, secretion and surface gel erosion measured in amphibian stomach in vitro // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1997. V. 24. N. 11. P. 844-849.

162. Kim S., Byun H., Park P., Shahidi F. Angiotensin I converting enzyme inhibitory peptides purified from bovine skin gelatin hydrolysates // J. Agric. Food. Chem. 2001. N. 49. P. 2992-2997.

163. Kirton С., Wang Т., Dockray G. Regulation of parietal cell migration by gastrin in the mouse // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2002. V. 283. N. 3. P. 787-793.

164. Kitagawa H., Takeda F., Kohey H. Effect of endothelium-derived relaxing factor on the gastric lesions induced by HC1 in rats // J. Pharmacol. Exp. Ther. // 1990. V. 253. N. 3. P. 1133-1137.

165. Kobayashi Т., Tonai S., Ishihara Y. et al. Abnormal functional and morphological regulation of the gastric mucosa in histamine H2 receptor-deficient mice // J. Clin. Invest. 2000. V. 105. N. 12. P. 1741-1749.

166. Koh T.J., Goldenring J.R., Ito S. et al. Gastrin deficiency results in altered gastric differentiation and decreased colonic proliferation in mice //Gastroenterology. 1997. V. 113. P. 1015-1025.

167. Konturek S.J., Brzozowski Т., Pytko-Polonczyk J. et al. Exogenous and endogenous cholecystokinin protects gastric mucosa against the damage caused by ethanol in rats // Eur. J. Pharmacol. 1995. V. 273. P. 57-62.

168. Kramer R.Z., Bella J., Brodsky В., Berman H.M. The crystal and molecular structure of a collagen-like peptide with a biologically relevant sequence//J. Mol. Biol. 2001. V. 311. N. 1. P. 131-147.

169. Kromer W., Baron E., Beinborn M. et al. Characterization of the muscarine receptor type on paracrine cells activated by McN-A-343 in the mouse isolated stomach // Naunyn. Schmiedebergs. Arch. Pharmacol. 1990. V. 341. P. 165-170.

170. Kubes P., Wallase J. Nitric oxide as a mediator of gastrointestinal mucosal injury? Say it ain't so // Mediators of inflammation. 1995. V.4. P. 397-405.

171. Kuropkat C., Plehn S., Herz U. Tumor marker potential of serum matrix metal loproteinase's in patients with head and neck cancer // Anticancer Res. 2002. V. 22. N. 4. P. 2221-2227.

172. Lamberts R., Creutzfeldt W., Struber H.G. et al. Long-term omeprazole therapy in peptic ulcer disease: gastrin, endocrine cell growth and gastritis //Gastroenterology. 1993. V. 104. P. 1356-1370.

173. Lambrecht N., Burchert M., Respondek M. et al. Role of calcitonin gene-related peptide and nitric oxide in the gastroprotective effect of capsaicin in the rat // Gastroenterology. 1993. V. 104. N. 5. P. 1371-1380.

174. Langhans N., Rindi G., Chiu M. et al. Abnormal gastric histology and decreased acid production in cholecystokinin-B/gastrin receptor-deficient mice // Gastroenterology. 1997. V. 112. P. 280-286.

175. Laskin D.L., Kimura Т., Sakakibara S. Chemotactic activity of collagenlike polypeptides for human peripheral blood neutrophils // J. Leukoc. Biol. 1986. V. 39. N. 3. P. 255-266.

176. Lassen A., Hallas J., Schaffalitsky de Muckadell O.B. The Risk of Missed Gastroesophageal Cancer Diagnoses in Users and Nonusers of Antisecretory Medication // Gastroenterology. 2005. V. 129. P. 1179— 1186.

177. Lau H.K., Ogle C.W. A comparative study of the gastric ulcerogenic effects of stress and rezerpine in rats with decreased stomach wall mast cells populations//Experientia. 1980. V. 36. N. 8. P. 995-996.

178. Le J., Perier C., Peyroche S., Rascle F., Blanchon M.A., Gonthier R., Frey G., Chamson A. Urine glycyl-L-proline increase and skin trophicity //Amino Acids. 1999. V.17. N. 3. P. 315-322.

179. Li Z.Q., Cabero J.L., Mardh S. Gastrin and carbachol require cAMP to elicit aminopyrine accumulation in isolated pig and rat parietal cells // Am. J. Physiol. 1995. V. 268. P. 82-89.

180. Ligumsky M., Sestieri M., Окоп E., Ginsburg I. Antioxidants inhibit ethanol-induced gastric injury in rat. Role of manganese, glycine, carotene // Scand. J. Gastroenterol. 1995. V.30. N. 9. P. 854-860.

181. Lippe I.T., Pabst M.A., Holzer P. Intragastric capsaicin enhances rat gastric acid elimination and mucosal blood flow by afferent nerve stimulation // Br. J. Pharmacol. 1989. V. 96. N. 1. P. 91-100.

182. Lloyd K.C.K., Raybould H.E., Tache Y., Walsh J.H. Role of gastrin, histamine, and acetylcholine in the gastric phase of acid secretion in anesthetized rats // Am. J. Physiol. 1992. V. 262. P. G747-G755.

183. Lyapina L.A., Pastorova V.E., Samonina G.E., Ashmarin LP. The effect of prolil-glycil-proline (PGP) peptide and PGP-rich substances on haemostatic parameters of rat blood // Blood Coagul. Fibrinolysis. 2000. Vol. 11. N. 5. P.409-414.

184. Masuda E., Kawano S., Nagano K. et al. Effect of intravascular ethanol on modulation of gastric mucosal integrity: possible role of endothelin-1 // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. 1992. V. 262. P. 785-790.

185. Masuda E., Kawano S., Nagano K. et al. Role of endogenous endothelin in pathogenesis of ethanol-induced gastric mucosal injury in rats // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. 1993. V. 265. P. 474-481.

186. McQueen S., Hutton D., Allen A., Garner A. Gastric and duodenal surface mucus gel thickness in rat: effects of prostaglandins and damaging agents. Am. J. Physiol. 1983. V. 245. N. 3. P. 388-393.

187. Mei J., Bouras M., Erlanson-Albertsson C. Inhibition of insulin release by intraduodenally infused enterostatin-VPDPR in rats // Peptides. 1997. V. 18. N. 5. P. 651-655.

188. Mei J., Erlanson-Albertsson C. Role of intraduodenally administered enterostatin in rats: inhibition of food // Obes. Res. 1996. V. 4. N. 2. P. 161-165.

189. Mercer D.W., Klemm K., Cross J.M. et al. Cholecystokinin-induced protection against gastric injury is independent of endogenous somatostatin // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 1996. V. 271. P. 692-700.

190. Merchant N.B., Goodman J., Dempsey D.T. et al. The role of calcitonin gene-related peptide and nitric oxide in gastric mucosal hyperemia and protection // J. Surg. Res. 1995. V. 58. N. 3. P. 344-350.

191. Mertz N.A., Hillings J., Eskerod 0., Bukhave K., Rask M.J. Muscarinic Mi receptor inhibition reduces gastroduodenal bicarbonate secration and promotes gastric prostaglandin E2 synthesis in healthy volunteers // Gut. 1995. V. 36. N. 4. P. 528-533.

192. Metcalfe D.D., Baram D., Mecori Y.A. Mast Cells // Physiological Reviews. 1997. V. 77. N. 4. P. 1033-1064.

193. Mizuno M., Kuboki Y. Osteoblast-related gene expression of bone marrow cells during the osteoblastic differentiation induced by type I collagen//J. Biochem. 2001. N. 129. P. 133-138.

194. Moran Т., Kinzig K. Gastrointestinal satiety signals II. Cholecystokinin // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2004. V. 286. P. 183-188.

195. Moskowitz R.W. Role of collagen hydrolysate in bone and joint disease // Semin. Arthritis Rheum. 2000. V. 30. P. 87-99.

196. Murphy G., Docherty A.J. The matrix metalloproteinase's and their inhibitors // 1992. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. V. 7. N. 2. P. 120-125.

197. Mutoh H. Adaptec cytoprotection in cultured rat gastric-mucus production cells. Role of mucus and prostaglandin synthesis // Dig. Dis. 1995. V. 40. N. 4. P. 872-878.

198. Nagase H. //Zinc Metalloproteinase's in Health and Disease//Ed. N.M. Hooper, Taylor & Francis Ltd., London, 1996. P. 153- 170.

199. Nagase H., Woessner J.F. Matrix metalloproteinase // J.Biol.Chem. 1999. V.274. Issue 31. P. 21491-21494.

200. Nagata A., Ito M., Iwata N. et al. G protein-coupled cholecystokinin-B/gastrin receptors are responsible for physiological cell growth of the stomach mucosa in vivo // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. V. 93. P. 11825-11830. •

201. Nakamura Т., Matsui M., Uchida К. et al. M3 muscarinic acetylcholine receptor plays a critical role in parasympathetic control of salivation in mice // J. Physiol. 2004. V. 558. N. 2. P. 561-575.

202. Negulescu P.Д., Machen Т.Е. Intracellular Ca regulation during secretagogue stimulation of the parietal cell // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 1988. V. 254. P. 130-140.

203. Netzel-Arnett S., Sang Q.X., Moore W.G. et al. Comparative sequence specificities of human 72- and 92-kDa gelatinases (type IV collagenases) and PUMP (matrilysin) // Biochemistry. 1993. V.32. N. 25. P. 6427-32.

204. Nieswandt В., Watson S. Platelet-collagen interaction: is GPVI the central receptor? // Blood. 2003. V. 102. N. 2. P. 449-461.

205. Ota H., Katsuyama T. Alternating laminated array of two types of mucin in the human gastric surface mucous layer // Histochem J. 1992. V. 24. N. 2. P. 86-92.

206. Overmier J.B., Murison R. Anxiety and helplessness in the face of stress predisposes, precipitates, and sustains gastric ulceration // Behav. Brain Res. 2000. V. 110. P. 161-174.

207. Pfeiffer C.J., Bulbena O., Esplugues J.V., Escolar G., Navarro C., Esplugues J. Anti-ulcer and membrane stabilizing actions of zinc acexamate// Arch. Int. Pharmacodin Ther. 1987. V. 285. N. 1. P. 148-157.

208. Pierce R.A., Deak S.B., Stolle C.A., Boyd C.D. Heterogeneity of rat tropoelastin mRNA revealed by cDNA cloning // Biochemistry. 1990. V. 29. N. 41. P. 9677-9683.

209. Pisegna J.R., Norton J.A., Slimak G.G. et al. Effects of curative gastrinoma resection on gastric secretory function and antisecretory drug requirement in the Zollinger-Ellison syndrome // Gastroenterology. 1992. V. 102. P. 767-778.

210. Postlethwaite A., Kang A. Collagen and collagen peptide-induced chemotaxis of human blood monocytes // J. Exp. Med. 1976. N. 143. P. 1299-1307.

211. Postlethwaite A., Seyer J., Kang A. Chemotactic attraction of human fibroblasts to type I, II and III collagens and collagen-derived peptides // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1978. N. 75. P. 871-875.

212. Prinz C., Zanner R., Gratzl M. Physiology of gastric enterochromaffin-like cells //Annu. Rev. Physiol. 2003. V. 65. P. 371-382.

213. Raffaniello R.D., Raufman J.P. Carbachol activates protein kinase С in dispersed gastric chief cells // Biochem. J. 1994. V. 300. P. 21-24.

214. Ramshaw J.A., Shah N.K., Brodsky B. Gly-X-Y tripeptide frequencies in collagen: a context for host-guest triple-helical peptides // J. Struct. Biol. 1998. V. 122. N. 1-2. P. 86-91.

215. Raufman J.P. Gastric chief cells: receptors and signal-transduction mechanisms//Gastroenterology. 1992. V. 102. P. 699-710.

216. Raufman J.P. Peptic activity and gastroduodenal mucosal damage // Yale. J. Biol. Med. 1996. V. 69. P. 85-90.

217. Raufman J.P., Kasbekar D.K., Jensen R.T. et al. Potentiation of pepsinogen secretion from dispersed glands from rat stomach // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 1983. V. 245. P. 525-530.

218. Raufman J.P., Malhotra R., Raffaniello R.D. Regulation of calcium-induced exocytosis from gastric chief cells by protein phosphatase-2B (calcineurin)//Biochim. Biophys. Acta. 1997. V. 1357. P. 73-80.

219. Raufman J.P., Sutliff V.E., Kasbekar D.K. et al. Pepsinogen secretion from dispersed chief cells from guinea pig stomach // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 1984. V. 247. P. 95-104.

220. Ray A., Henke P.G., Sullivan R.M. Noradrenergic mechanisms in the central amygdalar nucleus and gastric stress ulcer formation in rats // Neurosci. Lett. 1990. V. 110. P. 331-336.

221. Reinhold D., Wrenger S., Bank U. et al. CD26 mediates the action of HIV-1 Tat protein on DNA synthesis and cytokine production in U937 cells // Immunobiology. 1996. V. 195. N. 1. P. 119-128.

222. Rennard S.I., Stier L.E., Crystal R.G. Intracellular degradation of newly synthesized collagen //J. Invest. Dermatol. 1982. V. 79. Suppl 1: P.77-82.

223. Richter С., Tanaka Т., Yada R. Mechanism of activation of the gastric aspartic proteinases: pepsinogen, progastricsin and prochymosin // Biochem. J. 1998. V. 335. N. 3. P. 481-490.

224. Rioux K.P., Wallace J.K. Mast cells activation augments gastric mucosal injury through leucotriene-dependent mechanism// Am. J. Physiol. 1994. V. 266. N. 5. P. 863-869.

225. Sachs G., Shin J., Briving C. et al. The pharmacology of the gastric acid pump: the H+,K+ ATPase // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1997. V. 35. P. 277 305.

226. Samonina G., Ashmarin I., Lyapina L. Glyproline peptide Family: review on bioactivity and possible origins // Phatophysiology. 2002. V. 8. P. 229-234.

227. Samonina G., Lyapina L., Kopylova G., Pastorova V., Bakaeva Z., Jeliaznik N., Zuykova S., Ashmarin I. Protection of gastric mucosal integrity by gelatin and simple proline-containing peptides // Patophysiology. 2000. N. 7. P. 69-73.

228. Santoro S.A. Identification of a 160,000 Dalton platelet membrane protein that mediates the initial divalent cation-dependent adhesion of platelets to collagen // Cell. 1986. N 46. P. 913-920.

229. Saura J., Curatolo L., Williams C.E., Gatti S., Benatti L., Peeters C. et al. Neuroprotective effects of Gly-Pro-Glu, the N-terminal tripeptide of IGF-1, in the hippocampus in vitro // Neuroreport. 1999. V. 10. N. 1. P. 161-164.

230. Sawada M., Dickinson C.J. The G cell // Annu. Rev. Physiol. 1997. V. 59. P. 273-298.

231. Sevak R., Paul A., Goswami S., Santani D. Gastroprotective effect of beta-3 adrenoreceptor agonists ZD 7114 and CGP 12177A in rats // Pharmacol. Res. 2002. V. 46. N. 4. P. 351-356.

232. Shah N.K., Ramshaw J.A., Kirkpatrick A. et al. A host-guest set of triple-helical peptides: stability of Gly-X-Y triplets containing common nonpolar residues//Biochemistry. 1996. V. 35. N. 32. P. 10262-10268.

233. Shanin M., Gillessen A., Pohle T. et al. Gastric ulcer healing in the rat: kinetics and localization of de novo procollagen synthesis // GUT. 1997. V.41.P. 187-194.

234. Sinclair N.F., Ai W., Raychowdhury R. et al. Gastrin regulates the heparin-binding epidermal-like growth factor promoter via a PKC/EGFRdependent mechanism // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2004. V. 286. P. 992-999.

235. Singh G., Singh L., Raufman G.P. Y2 receptors for peptide YY and neuropeptide YY on dispersed chief cells from guinea pig stomach // Am. J. Physiol. 1992. V. 262. N. 4. P. 756-762.

236. Staatz W.D., Fok K.F., Zutter M.M. et al. Identification of a tetrapeptide recognition sequence for the alpha 2 beta 1 integrin in collagen // J. Biol. Chem. 1991. V. 266. Issue 12. P. 7363-7367.

237. Staatz W.D., Rajpara S.M., Wayner E.A. et al. The membrane glycoprotein Ia-IIa (VLA-2) complex mediates the Mg++-dependent adhesion of platelets to collagen // J. Cell Biol. 1989. N. 108. P. 19171924.

238. Steffensen В., Xu X., Martin P.A., Zardeneta G. Human fibronectin and MMP-2 collagen binding domains compete for collagen binding sites and modify cellular activation of MMP-2 // Matrix. Biol. 2002. V. 21. N. 5. P. 399-414.

239. Suganuma Т., Katsuyama Т., Tsukahara M. et al. Comparative histochemical study of alimentary tracts with special reference to the mucous neck cells of the stomach // Am. J. Anat. 1981. V. 161. P. 219238.

240. Sutliff V.E., Rattan S., Gardner J.D., Jensen R,T. Characterization of cholinergic receptors mediating pepsinogen secretion from chief cells // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 1989. V. 257. P. 226-234.

241. Takako S., Fassler R., Hohenester E. Laminin: the crux of basement membrane assembly // JCB. 2004. V. 164. N. 7. P. 959-963.

242. Takeuchi K., Ishihara Y., Kunimi H., Okabe S. Effects of New mast cells stabilizer, on gastric secretion and various acute gastric lesions in rats //Agents Actions. 1984. V. 14. N. 5-6. P. 637-642.

243. Takeuchi K., Kato S., Takehara K. et al. Role of nitric oxide in mucosal blood flow response and the healing // Digestion. 1997. V. 58. N. 1. P. 1924.

244. Takeuchi K., Ueshima K., Okabe S. Stimulation of gastric bicarbonate secretion by an analog of thyrotropin-releasing hormone, YM-14673, in the rat//J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991. V. 256. N. 3. P. 1057-1062.

245. Tanaka M. Effect of medical vagotomy and sympathectomy on gastric mucosal prostaglandins in water immersion restrain rats // Nippon. Shokakibuo. Gakkai. Zasshi. 1995. V. 92. N. 8. P. 1133-1142.

246. Tarnawski A. S. Cellular and molecular mechanisms of gastrointestinal ulcer healing // Dig. Disease and Sciences. 2005. V. 50. Suppl. 1. P. 2433.

247. Tarnawski A., Holander D., Stachura J. et al. Vascular and microvascular changes key factors in the development of acetic acid-induced gastric ulcers in rats // J Clin Gastroenterol. 1990. V. 12. P. 148157.

248. Tarnawski A., Stachura J., Krause W.J. et al. Quality of gastric ulcer healing: a new, emerging concept // J. Clin. Gastroenterol. 1991. V. 13. P. 42-47.

249. Tatsugushi Y., Fukuda M., Ishizaki N. et al. Localization of matrix metalloproteinase and tissue inhibitor of metalloproteinase-2 in normal human and rabbit stomachs // J. Cell. Biochem. 2004. V. 92. N. 3. P. 481490.

250. Tepperman B.L., Whittle B.J. Comparison of the neuropeptide Y and noradrenaline on rat gastric mucosal blood flow and integrity // Br. J. Pharmacol. 1991. V. 102. N. 1. P. 95-100.

251. Tsutsui S., Shinomura Y., Higashiyama S. et al. Induction of heparin binding epidermal growth factor-like growth factor and amphiregulin mRNAs by gastrin in the rat stomach // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. V. 235. P. 520-523.

252. Tuncel N., Erkasap N., Ahinturk V. et al. Protective effect of vasoactive intestinal peptide (VIP) on stress-induced gastric ulceration in rats // Annals of the New York Academy of Sciences. 1998. V. 865. P. 309-322.

253. Vural K.M., Oz M.C., Liao H. et al. Membrane stabilisation in harvested vein graft storage; effects on adhesion molecule expression and nitric oxide synthesis // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1999. V. 16. N. 2. P. 150-155.

254. Wallace J., Ma L. Inflammatory mediators in gastrointestinal defense and injury // Experimental Biology and Medicine. 2001. V. 226. P. 10031015.

255. Walsh J.H. Gastrointestinal hormones // In: Physiology of the Gastrointestinal Tract, edited by Johnson L.R. New York: Raven. 1994. P. 9-11.

256. Wess J. Molecular biology of muscarinic acetylcholine receptors // Crit. Rev. Neurobiol. 1996. V. 10. P. 69-99.

257. Wilkes J.M., Kajimura M., Scott D.R. et al. Muscarinic responses of gastric parietal cells // J. Membr. Biol. 1991. V. 122. P. 97-110.

258. Wilson L.M., Baldwin A.L. Effects of environmental stress on the architecture and permeability of the rat mesenteric microvasculature // Microcirculation. 1998. V. 5. N. 4. P. 299-308.

259. Wu J., Fujioka M., Sugimoto K. et al. Assessement of effectiveness of oral administration of collagen peptide on bone metabolism in growing and mature rats // J. Bone Miner. Metab. 2004. N. 22. P. 547-553.

260. Wu S., Giraud A., Mogard M. et al. Effects of inhibition of gastric secretion on antral gastrin and somatostatin gene expression in rats // Am. J. Physiol. 1990. V. 258. P. 788-793.

261. Xie G., Drachenberg C., Yamada M., et al. Cholinergic agonist-induced pepsinogen secretion from murine gastric chief cells is mediated by Mi and M3 muscarinic receptors // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005. V. 289. P. 521-529.

262. Yao, D.F.; Zhang, Y.F.; Zhou, Y.F. Effects of Ejiao (colla corii asini) on the hemodynamics, hemorheology and microcirculation during endotoxin shock in dogs // Zhong guo Zhong Yao Za Zhi. 1989. V.4. P. 44-46.

263. Yelken В., Dorman Т., Erkasap S. et al. Clonidine pretreatment inhibits stress-induced gastric ulcer in rats // Anesth. Analg. 1999. V. 89. N. 1. P. 159-162.

264. Yokotani K., Okuma Y., Osumi Y. Inhibition of vagally mediated gastric acid secretion by activation of central prostanoid EP3 receptors in urethane-anaesthetized rats // Br. J. Pharmacol. 1996. V. 117. N. 4. P. 653-656.

265. Yoshika M., Erickson R., Woodley J.F. et al. Role of rat intestinal brush border membrane angiotensin-converting enzyme in dietary protein digestion // Amer. J. Physiol. Gastroenterol. 1987. V. 253. P. 781-786.

266. Zeng N., Walsh J.H., Kang T. et al. Selective ligand-induced intracellular calcium changes in a population of rat isolated gastric endocrine cells // Gastroenterology. 1996. V. 110. P. 1835-1846.