Влияние глипролинов на стрессогенные нарушения поведения крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Эдеева, Саглар Евгеньевна

• Эдеева, Саглар Евгеньевна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Эдеева, Саглар Евгеньевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР:

I. Стресс и поддержание гомеостаза.

1.1. Стресс-система.

1.2. Стресс-лимитирующие системы.

1.3. Стрессорные патологии.

II. Глипролины.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

I. Экспериментальные модели стрессорного воздействия.

II. Методы оценки поведения животных.

III. Исследование кинетики поступления меченного тритием PGP HJPGP) в органы и ткани крыс.

IV. Исследование биодеградации [ H]PGP методом высоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

V. Использованные препараты.

VI. Статистическая обработка данных.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

I. Кинетика поступления меченного тритием PGP ([3H]PGP) в органы и ткани крыс при разных способах введения.

II. Исследовавние биодеградации ([3H]PGP) методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

III. Влияние глипролинов на поведение крыс.

III. 1. Влияние глипролинов на поведение интактных животных.

III.2. Влияние глипролинов на постстрессорные нарушения поведения. 69 III.2.1. Исследование возможных протекторных (профилактических) противострессорных эффектов шлипролинов.

III.2.1.1. Протекторные противострессорные эффекты пептидов при внутрибрюшинном введении. Стресс - неизбегаемое плавание.

Исследование протекторных противострессорных эффектов аминокислот глицина и пролина.

Протекторные противострессорные эффекты глипролинов при их интраназальном введении.

Дозозависимостъ протекторных противострессорных эффектов глипролинов.

Временная динамика протекторных противострессорных эффектов глипролинов.

III.2.1.2. Протекторные противострессорные эффекты пептидов на модели эмоционального стресса - введения ХЦК-4.

III. 2.1.3.Влияние глипролинов на устойчивость животных к острой ги-побарической гипоксии и протекция ими постгипоксических нарушений поведения.

III.2.2. Исследование возможных лечебных (терапевтических) противострессорныхэффектов глипролинов.

111.2.2.1. Лечебные противострессорные эффекты глипролинов.

Стресс - неизбегаемое плавание.

Временная динамика лечебных противострессорных эффектов глипролинов.

111.2.2.2. Лечебные противострессорные эффекты глипролинов на модели эмоционального стресса - введения ХЦК-4.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние глипролинов на стрессогенные нарушения поведения крыс»

Актуальность проблемы.

Несмотря на многочисленность исследований, посвященных проблемам стресса и вызванных им патологий, в мире наблюдается перманентно растущий уровень заболеваний, напрямую или косвенно опосредуемых стрессом.

Стрессорное воздействие является угрозой гомеостазу организма и адаптация к изменениям окружающей среды позволяет достигнуть преимущества в выживании. При этом для успешной адаптации необходима не только способность реагировать на стрессогенное воздействие, но и способность правильно регулировать выраженность стрессорного ответа.

Адекватность стрессорного ответа обеспечивается балансом в работе стресс-активирующих и стресс-лимитирующих систем организма.

Нарушения адекватной реакции на стрессогенные условия могут служить причиной целого ряда функциональных расстройств центральной нервной системы (ЦНС) и, соответственно, поведенческой активности, связанных с повышенной тревожностью и развитием фобических и депрессивных состояний. Постстрессорные изменения в работе ЦНС, в свою очередь, сопровождаются нарушением работы центральных регуляторных механизмов, приводя к развитию целого ряда патологий на периферическом уровне: гипертонии, язве желудка, ишемической болезни сердца и ряда других.

В связи с этим изучение реакции организма на стрессогенные воздействия и поиск возможных путей коррекции постстрессорных нарушений являются актуальной задачей современной физиологии.

Для предупреждения и лечения постстрессорных повреждений в организме могут использоваться два подхода:

1. Применение препаратов периферического действия, направленное на нормализацию работы конкретных органов, пострадавших в результате неадекватной стресс-реакции;

2. Использование препаратов центрального действия, способных предупредить или восстановить постстрессорные нарушения в работе ЦНС.

Второй подход кажется нам наиболее перспективным, так как направлен на нормализацию регуляторных механизмов и устранению тем самым основной причины развития патологических нарушений в работе вегетативных систем.

В настоящее время имеется широкий набор психотропных препаратов антидепрессантного, анксиолитического действия. Однако ни один не является универсальным. Кроме того, большинство из них представляют собой экзогенные (чужеродные для организма) соединения, их применение сопровождается рядом отрицательных побочных эффектов. Поэтому, до сих пор остается актуальным поиск новых препаратов, способных снизить или устранить постстрессорные нарушения функций ЦНС.

В последнее время ведется активное исследование семейства коротких пролинсодержащих олигопептидов - глипролинов (ГП), которые представляют собой фрагменты коллагена, состоящие из аминокислот глицина и пролина. К числу наиболее изученных представителей этого семейства относятся пептиды PGP, GP и PG.

Наше внимание эти пептиды привлекли в связи с тем, что среди широкого спектра присущих им физиологических эффектов отмечается способность предотвращать или ослаблять ряд постстрессорных повреждений в организме. Так предварительное введение ГП предотвращает или существенно ослабляет стрессогенное язвообразование (Жуйкова и др., 2003; Жуйкова и др., 2004; Бадмаева и др., 2004), нарушения микроциркуляции в брыжейке (Копылова и др., 2003; Копылова и др., 2006) и постстрессорную активацию тучных клеток (Умарова и др., 2003; Смирнова и др., 2003). Отчасти эти эффекты могут быть обусловлены прямым действием ГП на периферические структуры, в результате чего повышается их устойчивость к действию стрессогенных факторов. На это указывает наличие у ГП прямого сосудорасширительного действия (Бакаева и др., 2003), способности снижать реактивность тучных клеток на действие синактена (фрагмент АКТГ1.24), наличие у них антикоагулянтных, фибринолитических (Пасторова и др., 1998; Ляпина и др., 2006) и противовоспалительных свойств (Умарова и др., 2006; Жуйкова и др., 2003; Труфанова и др., в печати).

С другой стороны, уменьшение постстрессорных нарушений может быть связано с действием ГП на структуры ЦНС, участвующие в формировании стресс-реакции.

В литературе практически нет сведений о влиянии ГП на структуры ЦНС. Попытки выявить влияние ГП на поведение интактных животных дали отрицательный результат (Левицкая и др., 2000; Козловская и др., 2002).

Однако, отсутствие влияния на поведение интактных животных, не исключает возможности влияния этих пептидов на структуры ЦНС, участвующие в формировании стресс-реакции.

Очень мало известно и о формакокинетике глипролинов при разных способах введения и их способности преодолевать гемато-энцефалический барьер (ГЭБ). Тем не менее, в работе Васьковского и соавт. было показано, что при использовании меченого тритием пептида PGP радиоактивная метка обнаруживалась в структурах мозга через 15 мин, 3 часа и даже через 5 часов после внутрибрюшинного введения (Васьковский и др., 2003). Это еще в большей степени повышает вероятность того, что протекторные эффекты ГП в отношении постстрессорных повреждений могут быть связаны с их прямым действием на структуры ЦНС и коррекцией интенсивности стресс-реакции.

Непосредственным результатом интегративной деятельности ЦНС является характер поведенческой активности животного, а его изменения под влиянием фармакологических агентов могут служить показателем способности данных агентов влиять на функции ЦНС.

Целью данной работы было изучение влияние пептида PGP и его метаболитов на постстрессорные нарушения поведения крыс.

В соответствии с поставленной целью сформулированы следующие задачи:

1. Исследовать фармакокинетику PGP при разных способах введения и его способность преодолевать ГЭБ.

2. Изучить влияние PGP и его метаболитов на постстрессорные нарушения поведения с использованием различных моделей стрессирования животных (неизбегаемое плавание, фармакологическая модель эмоционального стресса - введение ХЦК-4, острая гипобарическая гипоксия). а) выяснить наличие протекторного (профилактического) эффекта при введении пептидов до действия стрессора; б) выяснить наличие терапевтического (лечебного) эффекта при введении пептидов после действия стрессора, на фоне уже развившихся нарушений поведения.

3. Определить длительность профилактического и терапевтического эффектов пептидов.

4. Сопоставить эффективность действия PGP и его метаболитов.

5. Выяснить влияние PGP на устойчивость животных к острой гипобариче-ской гипоксии.

Научная новизна работы.

Изучена фармакокинетика меченого тритием PGP при внутривенном, внутрибрюшинном и интраназальном способах введения.

Показана способность PGP и/или его метаболитов преодолевать ГЭБ и попадать в ткани головного мозга.

Впервые обнаружена возможность предотвращения (протекторный, профилактический эффект) постстрессорных нарушений поведения при действии ГП, а также возможность коррекции (устранения или ослабления) уже сформировавшихся постстрессорных нарушений - терапевтический, лечебный эффект. Сопоставлена эффективность действия PGP и его метаболитов (GP, PG, аминокислот глицина и пролина). Определена минимальная эффективная доза и изучена дозозависимость этих эффектов. Впервые показано, что пептид PGP повышает устойчивость крыс к острой гипобари-чекой гипоксии за счет ускорения восстановительных процессов.

Научное и практическое значение исследования.

Полученные данные расширяют представления о регуляторной роли ГП в организме, демонстрируя возможность их влияния на структуры ЦНС, участвующие в формировании стресс-ответа. Результаты данного исследования и сделанные на их основании обобщения и выводы могут служить основой для планирования дальнейших исследований этой проблемы. Они могут быть использованы также при чтении спецкурсов по соответствующим разделам физиологии.

Обнаруженные в работе центральные протекторные (профилактические) и лечебные (терапевтические) эффекты ГП делают перспективным их дальнейшее изучение в плане разработки и создания новых лекарственных средств для предотвращения и устранения негативных последствий стресса.

Апробация диссертации - материалы исследования обсуждались на: I Российском симпозиуме по химии и биологии пептидов (Москва, 17-19 ноября 2003); III конференции с международным участием, посвященной 175-летию В. Овсянникова (Россия. Санкт-Петербург, 29 сентября-1 октября 2003); конференции молодых ученых "Ломоносов-2004" (Москва, 2004); конференции молодых ученых "Ломоносов-2005" (Москва, 2005); II Internati-nal conference "Neuro-humoral and Cellular Regulatory Mechanisms of Digestion Proccesses" (Kyiv, Ukraine, 5-7 октября 2005); II Российском симпозиуме по химии и биологии пептидов (Санк-Петербург, 25-27 мая 2005), III Российском симпозиуме "Белки и пептиды" (Пущино, 17-21 сентября 2007).

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1.1. Стресс и поддержание гомеостаза

Стресс - это явление, присущее всему живому без исключения. Стресс неотделим от жизни. Это объясняется тем, что жизнь - сложное динамическое равновесие организма с окружающей средой. При этом непременным условием сохранения жизни является поддержание постоянства внутренней среды, или гомеостаза (Меерсон, Пшенникова, 1988; Пшенникова и др., 2000; Black, 2002; Greenberg et. al., 2002). Гомеостаз - это поддержание физиологических, биохимических, биоэлектрических и других параметров организма на относительно постоянном уровне, обеспечивающих нормальную жизнедеятельность организма. Поэтому стресс можно рассматривать как состояние нарушенного гомеостаза в результате действия различных факторов -стрессоров.

Стрессоры могут быть как внешние, или экзогенные (физические - жара, холод, травма и психические - опасность, конфликт, сильные эмоции), так и внутренние или эндогенные, формирующиеся в организме (боль, очаг воспаления). У человека и животных с высокоразвитой нервной системой психо-эмоциональные факторы служат не только частыми стрессорами, но и опосредуют действие большинства физических стрессоров.

При любом воздействии различных экстремальных факторов в организме возникают однотипные биохимические изменения, направленные на преодоление действия этих факторов путем адаптации (аллостазиса) организма к предъявленным требованиям (O'Connor et. al., 2000; Pacak, Palkovits, 2001). Выраженность этих изменений зависит от интенсивности предъявляемых требований и от функционального состояния организма. Таким образом, стресс - процесс необходимый, а представление о "вредности" стресса обусловлено теми патологическими состояниями, которые возникают при сильных и/или длительных воздействиях стрессора, приводящих к повреждению, или при нарушениях в работе систем, ответственных за осуществление стресс-реакции и формирование адаптации.

1.1. Стресс-система

При формировании адаптивной реакции стрессор через высшие регуля-торные центры активирует стресс-систему, которая объединяет определенные отделы нервной и эндокринной систем и "неспецифически" активируется в ответ на действие любого стрессора. Кроме этого, стрессорное воздействие активирует функциональную систему, объединяющую органы и ткани, "специфически" ответственные за приспособления к конкретному стрессору (холоду, гипоксии и др.).

Стресс-система находится в постоянной тонической активности, но если физический или эмоциональный стрессоры превышают допустимый критический порог, происходит повышение ее активности.

Стресс-система состоит из центрального звена и двух периферических ветвей, которые осуществляют связь центрального звена со всем организмом. К центральному звену относится гипоталамус и ряд структур ствола мозга. Гипоталамус ответственен за нервную регуляцию эндокринных функций и "запускает" работу стресс-системы.

Центральное звено стресс-системы объединяет следующие основные группы нейронов: нейроны паравентрикулярного ядра гипоталамуса (КРГ-нейроны), которые вырабатывают кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ). КРГ стимулирует секрецию АКТГ в гипофизе и активирует гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему - ось; / нейроны паравентрикулярного ядра гипоталамуса, вырабатывающие гормон аргинин-вазопрессин - АВ-нейроны;

S нейроны, синтезирующие катехоламины, главным образом норадреналин, в стволе мозга, гипоталамусе и других отделах; ключевую роль играет центр норадренергических нейронов - "синее пятно".

Кортикотропин-рилизинг гормон (КРГ) - "ключевой медиатор стресса" - вовлечен в регуляцию как физиологических, так и поведенческих ответов организма на любое воздействие (Engler et. al., 1999; Esposito et. al., 2002; Stout et. al., 2002; Hauger et. al., 2003; Nishikawa et. al., 2004; Garlow et. al., 2005; Majzoub, 2006; Smith, Vale, 2006). В последние годы возрос интерес к этому нейропептиду в связи с его участием в патогенезе различных тревожных расстройств и депрессии (Stout et. al., 2002; Claes, 2004; Garlow et. al., 2005; Gillespie, Nemeroff, 2005). В мозге животных система КРГ-связанных пептидов представлена 4 пептидами: собственно КРГ и урокорти-нами 1, 2 и 3 (Wang et. al., 2002; Pelleymounter et. al., 2004; Heinrichs, Koob, 2004; Jamieson et. al., 2006). КРГ-содержащие нейроны обнаружены во многих отделах мозга и, прежде всего в тех, которые вовлечены в формирование ответной реакции организма на действие стрессора: в паравентрику-лярном и вентромедиальном ядрах гипоталамуса, миндалине, ядрах шва, стволе мозга, коре головного мозга и др. (Holmes A. et. al., 2003; Hori et. al., 2004; Henri et. al., 2006). Введение экзогенного фрагмента КРГ в мозг крыс приводит к повышению тревожности и дезрегуляции работы гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (Pelleymounter et. al., 2002; Van Gaalen et. al., 2002).

Выделяют два подтипа рецепторов пептидов данного семейства, связанных с G-белками: КРГ(1) и КРГ(2) (Kishimoto et. al., 1995; Bale et. al., 2002; Aguilera et. al., 2004; Chen et. al., 2005). КРГ(1) рецепторы - наиболее многочисленные - обнаружены в аденогипофизе, мозжечке, неокортексе, "синем пятне", таламусе и полосатом теле; КРГ(2) - в периферической сосудистой сети и сердце, а на уровне ЦНС - в подкорковых структурах мозга (перегородке, миндалине, гиппокампе и др.) (Chalmers et. al., 1995; Rominger et. al., 1998; Van Pett et. al., 2000; Higelin et. al., 2001).

Оба подтипа рецепторов играют важную роль в регуляции стрессорно-го поведения. Однако каким образом данные рецепторы модулируют поведенческий и эндокринный ответы на стресс, до сих пор остается неясным (Pelleymounter et. al., 2002). Показано, что у линии мышей, нокаут-ных по гену КРГ(1) типа рецепторов была значительно снижена ответная реакция на стрессорное воздействие (иммобилизационный стресс): не происходило значимого повышения тревожности (Smith et. al., 1998; Contarino et. al., 2000). У таких животных нарушена активация гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, приводящая в итоге к снижению секреции АКТГ (Contarino et. al., 2000; Bale et. al., 2002). Антагонисты КРГ(1) типа рецепторов могут быть использованы в качестве анксиолитиков, устраняя вызванные стрессом проявления тревоги и паники (Deak et. al., 1999; Okuyama et. al., 1999; Arborelius et. al., 2000; Griebel et. al., 2002).

В отличие от данной линии мышей, мыши нокаутные по гену КРГ(2) типа рецепторов демонстрируют повышенную тревожность и гиперреакцию на стрессогенное воздействие. У таких животных ответная стресс-реакция развивается не только быстрее, но и с большей амплитудой (Bale et. al., 2000; Coste et. al., 2000; Kishimoto et. al., 2000; Pelleymounter et. al., 2002).

В работе Pelleymounter (2002) было выдвинуто предположение о том, что секретируемый при стрессе КРГ через КРГ(1) подтип рецепторов опосредует физиологические эффекты стресса через активацию гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, тогда как КРГ(2) подтип рецепторов регулирует только поведенческую составляющую стресс-ответа.

При нормальном состоянии поддерживается баланс между КРГ-пептидами и плотностью КРГ-рецепторов. Стресс приводит к гиперсекреции КРГ и последовательному уменьшению рецепторов в аденогипофизе.

Аналогичная картина наблюдается и при хроническом введении корти-костерона, который дозозависимо уменьшает количество рецепторов КРГ в аденогипофизе. Напротив, повреждение парвентрикулярного ядра гипоталамуса, приводит к сокращению секреции КРГ нейронами гипоталамуса и увеличивает плотность рецепторов КРГ в гипофизе (Habib, 2001).

Аргинин-вазопрессин синтезируется в нейронах супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса. Его основные эффекты на периферии - регуляция водного метаболизма и сосудистого тонуса (Смирнов, 2006; Verbalis, 2007) и поддержание гомеостаза глюкозы (Aoyagi et. al., 2007).

Стресс стимулирует выделение данного пептида из соответствующих нейронов гипоталамуса, аксоны которых направляются в заднюю долю гипофиза ("нейрогипофиз") и образуют синаптоподобные контакты с кровеносными сосудами. Аргинин-вазопрессин, синтезированный в телах нейронов, аксонным транспортом переносится к окончаниям аксонов и накапливается в пресинаптических везикулах, секретируется в кровь при возбуждении нейрона, запуская активацию гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (Aguilera, 2000; Volpi et. al., 2004b; Wigger et. al., 2004). Перемещение нейропептида по аксону осуществляется с помощью специфического белка-переносчика - нейрофизина.

Вне гипоталамуса, значительное количество нейронов, содержащих аргинин-вазопрессин, находится в миндалине и гиппокампе (Aguilera, Rabadan-Diehl, 2000; Holmes et. al., 2003). В этих отделах мозга аргинин-вазопрессин опосредует свои эффекты через У^тип рецепторов (Birnbaumer, 2000; Volpi et. al., 2004a). Вазоконстрикция и гликогенолиз регулируются через Via, а водный обмен через V2ranbi рецепторов (Смирнов, 2006).

Обнаружена повышенная экспрессия рецепторов аргинин-вазопрессина и его секреция у животных и людей с признаками депрессии (Zhou et. al.,

2001; Wigger et. al., 2004); у мышей, нокаутных по гену рецептора Vib снижено агрессивное поведение (Wersinger et. al., 2002).

Полученные данные свидетельствуют о том, что нарушение функции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы при депрессии и тревожных состояниях может быть связана с увеличением продукции аргинин-вазопрессина, и его антагонисты могут быть эффективны в отношении данных заболеваний (Griebel et. al., 2002; Serradeil-Le Gal et. al., 2002; Winter et. al., 2003; Wigger et. al., 2004).

Таким образом, аргинин-вазопрессин и КРГ действуют синергично в отношении секреции АКТГ, однако, аргинин-вазопрессин секретируется в меньших количествах, чем КРГ. Данные нейропептиды взаимодействуют на уровне гипоталамуса и стимулируют секрецию друг друга (O'Connor et. al., 2000; Habib M. et. al., 2001; Lolait et. al., 2007).

Периферические ветви стресс-системы представлены двумя основными отделами: 1) гипоталамо-гипофызарно-адреналовой осью, конечным продуктом активации которой являются гормоны глюкокортикоиды, выделяющиеся из коры надпочечников под влиянием АКТГ; 2) симпато-адреналовой системой, в которую входит симпатическая нервная система и мозговой слой надпочечников; конечными продуктами активации этой системы являются катехоламины норадреналин и адреналин (Chrousos, Gold, 1992; Harbuz, Lightman, 1992; Chrousos, 1998; O'Connor et. al., 2000; Sapolsky et. al., 2000; Pacak, Palkovits, 2001).

Выход на периферию стресс-система имеет также и через парасимпатическую нервную систему, однако ее роль в осуществлении стресс-реакции изучена недостаточно. Так, электрическая стимуляция афферентных окончаний блуждающего нерва приводила к увеличению уровня АКТГ и кортикостерона в плазме крови и увеличение экспрессии мРНК КРГ в гипоталамусе, что свидетельствует о возможности участия блуждающего нерва в регуляции активности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси и стресс-системы в целом (Hosoi et. al., 2000).

Симпато-адреналовая система включается сразу после начала действия стрессора и вызывает мобилизацию различных систем организма. О включении симпатической системы в развитие стресс-ответа свидетельствуют следующие реакции: расширение зрачка, учащение дыхания и пульса, перераспределение кровотока, усиление мышечной активности, ослабление моторики желудка и кишечника и др.

Гипоталамо-гипофизарно-адреналовая - ключевая система регуляции стресс-ответа - включается несколько позже и может действовать на протяжении многих часов и даже суток. Она оказывает влияние на все без исключения органы и ткани, включая головной мозг (Erkut et. al., 1998; De Kloet, 2004; Cerqueira et. al. 2005).

Конечными продуктами активации стресс-системы являются гормоны надпочечников - глюкокортикоиды и катехоламины.

Глюкокортикоиды играют ключевую роль в управлении активности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси и в завершении ответа на стресс (Lim et. al., 2002; Raison, Miller, 2003; Chrousos et. al., 2004; De Kloet, 2004; Schmidt et. al., 2005). Ингибирующая обратная связь глюкокортикоидов на секрецию АКТГ действует таким образом, чтобы ограничить постстрессор-ные нарушения (Erkut et. al., 1998; Ziegler, Herman, 2002). В организме действует двойная система рецепции к глюкокортикоидам, относящаяся к суперсемейству ядерных рецепторов. Тип (I) рецепторы - высокоаффинные минералокортикоидные - реагируют на низкие физиологические флуктуации уровня глюкокортикоидов, тогда как тип II рецепторы отвечают на высокие стрессовые уровни (Habib, 2001; Raison, Miller, 2003; Wang et. al., 2005). Сродство глюкокортикоидов к рецепторам типа I в 10 раз выше, чем к рецепторам типа II (O'Connor et. al., 2000). В ЦНС минералокортикоидные рецепторы обнаруживаются преимущественно в нейронах лимбической системы, преимущественно в гиппокампе, тогда как глюкокортикоидные рецепторы более широко представлены в структурах мозга, причем не только в нейронах, но и глиальных клетках (Berger et. al., 2006).

Глюкокортикоиды обладают разносторонним действием на организм и являются одними из важнейших регуляторов гомеостаза (Ziegler, Herman, 2002). Рецепторы к глюкокортикоидам присутствуют практически во всех тканях (Green et. al., 1997; O'Connor et. al., 2000). Глюкокортикоиды регулируют секрецию цитокинов (интерлейкинов, простагландинов, ростовых факторов и др.): уменьшают продукцию 11-1,11-2,11-6 и INF-y (Bethin et. al., 2000; Black, 2002). Под воздействием кортикостероидов в организме происходит усиление обменных процессов (Sapolsky et. al., 2000), изменение концентрации медиаторов (норадреналина, серотонина, вазопрессина, ГАМК) в различных отделах мозга (Kvetnansky et. al., 1993; Komesaroff, Funder, 1994; Rabadan-Diehl et. al., 1997; Orchinik et. al., 2001; Di et. al., 2005), подавление иммунных реакций (Stark et. al., 2001). Вместе с тем эффекты глюкокортикоидов на иммунную систему неоднозначны (Galon et. al., 2002; Franchimont, 2004; Zhang, Daynes, 2007). Проявление иммуностимулирующего или иммуносупрессивного эффекта зависит от концентрации глюкокорти-коидного гормона в крови: в сравнительно низких концентрациях глюкокортикоиды оказывают скорее иммуностимулирующее действие, тогда как в более высоких концентрациях они обладают противоположным эффектом (Chrousos, 1999; Elenkov et. al., 2000; Sternberg, 2001; Perez et. al., 2005; Stolte et. al., 2006; Liberman et. al., 2007). Кроме иммуномодулирующего действия, глюкокортикоиды способны регулировать процессы воспаления (Sapolsky et. al., 2000; Boers, 2004; Walsh, 2005; Barnes, 2006) и аллергической реакции (Yamaguchi et. al., 2001; Hiragun et. al., 2005). Они тормозят активность различных разрушающих ткани ферментов - протеаз и нуклеаз, матриксных металлопротеиназ, гиалуронидазы и других медиаторов воспаления (Marchetty et. al., 2002; Flaster et. al., 2007), а также тормозят экссудацию в очаге воспаления (Meduri et. al., 2002).

Противоаллергическое действие глюкокортикоидов обеспечивается за счет снижения продукции IgE, повышения гистаминсвязывающей способности крови, стабилизации мембран тучных клеток и др. (Yamaguchi et. al., 2001; Andrade et. al., 2004).

Глюкокортикоиды могут модулировать иммунные и воспалительные ответы различными путями: через генную экспрессию, процессы транскрипции, трансляции, белковой секреции и др. Так, ингибирование секреции цитокинов происходит через изменение стабильности мРНК и уровня генной экспрессии. Этот эффект может быть прямым или опосредованным. Действуя напрямую, глюкокортикоиды понижают транскрипцию генов 11-6,11-1 и 11-0, приводя к уменьшению их продукции иммунными клетками. Опосредованный иммунносупрессивный эффект глюкокортикоидов может осуществляться за счет ингибирования транскрипции провоспалительных факторов, таких как ядерный фактор-кВ, который активирует экспрессию генов многих цитокинов, энзимов и других провоспалительных агентов (O'Connor et. al., 2000).

Глюкокортикоиды, действуя на генетическом уровне, активизируют глюконеогенез и трансаминирование, а тем самым преобразование аминокислот в глюкозу - для обеспечения клеток энергией (Меерсон, Пшенникова, 1988; Wang et. al., 2000; Watts et. al., 2005). Кроме того, глюкокортикоиды повышают уровень глюкозы в крови через подавление активности инсулина (Nielsen et. al., 2004; Almon et. al., 2005; McMaster, Ray, 2007), тормозят захват и утилизацию глюкозы клетками периферических тканей (Opherk et. al., 2004), угнетают активность ключевых ферментов гликолиза (Probst et. al., 2003), повышают синтез гликогена в печени и скелетных мышцах (Ruzzin,

Jensen, 2005), усиливают катаболизм белков и уменьшают их синтез (Sapolsky et. al., 2000; Marik, Zaloga, 2002; Pickering et. al., 2003).

Глюкокортикоидные гормоны оказывают определённое минералокортикоидное действие - способствуют задержке катиона натрия, аниона хлора и воды, усилению выведения катионов калия и кальция (Marissal-Arvi, Mormede, 2004).

Избыточный уровень глюкокортикоидов в крови повышает риск развития висцерально-абдоминального ожирения (Livingstone et. al., 2000; Kershaw et. al., 2005) и метаболического синдрома, включающего в себя такие основные симптомы как гиперинсулинемия, нарушение толерантности к глюкозе, гипертриглицеридемия и артериальная гипертензия (Friedman et. al., 1996; Morton et. al., 2005).

Катехоламины (норадреналин, адреналин, дофамин) синтезируются в мозговом веществе надпочечников, в симпатической нервной системе и в мозге.

Основными источниками норадреналина в мозге является "синее пятно", гипоталамус и структуры лимбической системы (Дубынин и др., 2003; De Wardener, 2001). В малых дозах в ЦНС катехоламины обладают нейропро-текторным эффектом, действуя как антиоксиданты, тогда как в высоких дозах они нейротоксичны (Noh et. al., 1999; Ishige et. al., 2001).

Норадреналин отличается от адреналина гораздо более сильным сосудосуживающим и прессорным действием, значительно меньшим стимулирующим влиянием на сокращения сердца, слабым действием на гладкую мускулатуру бронхов и кишечника и на обмен веществ (отсутствием выраженного гипергликемического, липолитического и общего катаболиче-ского эффекта). Норадреналин является основным нейромедиатором в адренергических системах ЦНС, в отличие от адреналина, который практически не играет роли в передаче нервных импульсов в адренергических системах и выполняет в большей степени роль гормонального (гуморального) регулятора, чем нейромедиатора.

Под влиянием адреналина происходит повышение содержания глюкозы в крови и усиление тканевого обмена. Адреналин усиливает глюконеогенез, тормозит синтез гликогена в печени и скелетных мышцах, усиливает захват и утилизацию глюкозы тканями, повышая активность гликолитических ферментов (Kjaer et. al., 2000; Watt et. al., 2001). Также адреналин усиливает липолиз (распад жиров) и тормозит их синтез (Demas, Bartness, 2001). В высоких концентрациях адреналин усиливает катаболизм белков (Farias-Silva et. al., 1999; Fazaa et. al., 1999; Schommer et. al., 2003). Адреналин обладает выраженным противоаллергическим и противовоспалительным действием, тормозя высвобождение гистамина, серотонина, кининов и других медиаторов аллергии и воспаления из тучных клеток (McLean-Tooke et. al., 2003). Одним из физиологических механизмов ограничения воспалительных и аллергических реакций является повышение секреции адреналина мозговым слоем надпочечников, происходящее при многих острых инфекциях, воспалительных процессах, аллергических реакциях.

Из всех нейронов ЦНС только незначительная часть вырабатывает дофамин (биологический предшественник адреналина и норадреналина). Известно несколько дофаминовых ядер, расположенных в стволе мозга. Это аркуатное ядро, дающее свои отростки в срединное возвышение гипоталамуса, дофаминовые нейроны черной субстанции посылающие аксоны в хвостатое ядро и миндалину, а также нейроны, находящиеся в области вентральной покрышки, дающие проекцию к прилежащим ядрам. Разрушение дофаминовых нейронов в области чёрной субстанции приводит к развитию характерных для болезни Паркинсона двигательных нарушений (Ашмарин, 1999); в области лимбической системы - к постепенному снижению мотивации, способности испытывать положительные эмоции (агедония) и, в конечном счёте, к развитию хронической депрессии; в области лобных долей коры - к снижению памяти, обучаемости и, в конечном счёте, к развитию органического слабоумия - деменции. Дофамин на периферии обладает рядом физиологических свойств, характерных для адреналина и норадреналина (Guzman et. al., 2001; Debavyey, Van den Berghe, 2004). Он вызывает повышение сопротивления периферических сосудов (менее сильное, чем под влиянием норадреналина), систолического артериального давления и сердечного выброса, а также увеличение силы сердечных сокращений. Особенность влияния дофамина на сердечнососудистую систему в том, что в низких концентрациях он вызывает вазодилатацию и понижение системного кровяного давления, тогда как в высоких дозах он оказывает противоположные эффекты: вазоконстрикцию и повышение давления (Reitsamer, Kiel, 2002; Giantomasso et. al., 2004). В результате специфического связывания с дофаминовыми рецепторами почек дофамин уменьшает сопротивление почечных сосудов, увеличивает в них кровоток и почечную фильтрацию (Asif et. al., 2004). Наряду с этим повышается натрийурез. Происходит также расширение мезентериальных сосудов. Этим действием на почечные и мезентериальные сосуды дофамин отличается от других катехоламинов (норадреналина, адреналина и др.).

Катехоламины, также как и глюкокортикоиды принимают участие в регуляции продукции моноцитами/макрофагами провоспалительных веществ (Li et. al., 2003; Elenkov et. al., 2000). Так, норадреналин и адреналин тормозят секрецию TNF-a (Feldman et. al., 2000; Kavelaars et. al., 2000), 11-12 (Chrousos, 1999) и INF-y антигенпрезентирующими клетками, но увеличивают секрецию 11-6 (Liao et. al., 1995; Black, 2002), 11-10 и TGF-(3 (Elenkov et. al., 2000). Показано, что катехоламины ингибируют активность некоторых компонентов клеточного иммунитета, в частности натуральных киллеров; фагоцитарную активность нейтрофилов; снижают генерацию лейкоцитами супероксида и кислородных радикалов (Chrousos, 1999).

Таким образом, основным результатом активации стресс-системы является увеличенный выброс глюкокортикоидов и катехоламинов -главных стресс-гормонов, которые способствуют мобилизации функции органов и тканей, ответственных за адаптацию. Катехоламины и глюкокортикоиды взаимодействуют друг с другом по типу "плюс-плюс", т. е усиливают секрецию друг друга.

Основные звенья стресс-системы тесно взаимодействуют с тремя другими отделами ЦНС:

1. Мезокортикальной и мезолимбической дофаминовыми системами, которые включают префронтальную кору головного мозга и nucleus accum-bens;

2. Комплексом миндалина-гиппокамп;

3. Опиоидергическими нейронами аркуатного ядра гипоталамуса, иннерви-руемого норадреналин-содержащими волокнами, идущими от норадреналин-содержащих нейронов "синего пятна" и других норадренергических структур ствола мозга.

Эти отделы имеют особое значение при эмоциональном стрессе и связанных с ним патологических состояниях, так как они вовлечены в феномены "оборонительной реакции", страха, в изменении болевой чувствительности, развития привыкания, в том числе к наркотическим веществам, и влияют на эмоциональный тонус (Шульговский, 1997; Симонов, 1999; Wallace, 2002; Lyubashina, 2004).

Сигналы о внешних стрессорах поступают в стресс-систему от коры головного мозга, через ассоциативную кору и мезокортико-лимбическую систему. Выход сигналов из центрального звена стресс-системы направлен не только к органам через периферические ветви стресс-системы, но также и к другим отделам ЦНС.

Исследование реакции на эмоциональные стрессоры указывает как на общность физиологических изменений, возникающих при действии физических и психических стрессоров, так и на важные различия в механизме формирования этих изменений. Так, если при действии физических стрессоров стресс-реакция возникает в ответ на непосредственное влияние стресси-рующего агента, то в случае действия эмоциональных стрессоров стресс-реакция опосредуется через сложные психические процессы. Эти процессы включают оценку воздействующего фактора и сопоставление его с предыдущим опытом. Таким образом, если физический фактор, как правило, это "стрессор для всех", то психический фактор может являться стрессором для одного индивидуума и быть полностью индифферентным для другого (Соколова и др., 1996).

Следует отметить то, что эмоциональный стресс как целостное состояние организма имеет центральное происхождение и первично формируется в эмоциогенных зонах мозга. В формировании эмоциональной стресс-реакции участвуют такие структуры головного мозга как фронтальный отдел неокортекса, гиппокамп, ядра миндалины и гипоталамус (Пшенникова, 2000; Sapolsky, 2001; Wesierska et. al., 2005).

Главная функция в формировании центрального механизма эмоционального стресса принадлежит гипоталамусу, как и при формировании любого вида стресса.

Эмоциональная стресс-реакция формируется в результате поступления эндогенного (внутреннего) или экзогенного (внешнего) стрессорного сигнала. При формировании эмоций эндогенным путем гипоталамус в ответ на гуморальные и нервные стимулы, поступающие из организма, вовлекает в возбуждение надгипоталамические лимбические структуры, и затем возбуждение достигает корковых клеток и реализуется в поведенческие реакции организма. При формировании эмоциональной стресс-реакции в ответ на внешний эмоциональный (информационный) стрессор гипоталамус получает сигнал от коры мозга, так как первично в ответ на внешний стимул возбуждение возникает в коре и далее распространяется на гипоталамус и лимбические структуры мозга.

Существует определенная связь между норадренергическими нейронами "синего" пятна и проявлением при эмоциональном стрессе "тревоги и страха" (Пшенникова, 2000). Нейроны синего пятна с проекцией через кору головного мозга и подкорковые структуры, включая гиппокамп, миндалину, таламус и гипоталамус, образуют нейроанатомическую структуру, которая ответственна за поведенческие и вегетативные компоненты эмоциональной стресс-реакции (Bremner, 2006).

Среди патологических факторов, вызывающих стрессорные повреждения, можно выделить несколько основных, в числе которых дефицит функциональных нейроэндокринных резервов, энергетический дисбаланс с нарастанием проявлений анаэробного катаболизма, активация процессов свободнорадикального окисления и истощение потенциала эндогенной антиокислительной системы.

Молекулярно-клеточные механизмы развития стрессорных состояний включают в себя мобилизацию функций клеток вследствие внутриклеточного повышения концентрации ионов кальция (Nilius, Droogmans, 2001; Smith, Pilati, 2002), а также активации ключевых регуляторных ферментов -протеинкиназ (Kiriakis, Avruch, 2001; Fukuda et. al., 2005). При затянувшейся стрессорной реакции избыток ионов кальция оказывает повреждающее действие, которое в отношении кардиомиоцитов, проявляется в "кальциевой триаде", состоящей из необратимых контрактурных повреждений миофиб-рилл (Li et. al., 2004), нарушения функций митохондрий и активации миофибриллярных протеаз и митохондриальных фосфолипаз (Ahlbom et. al., 2000), что приводит к развитию очаговых некрозов миокарда (Saeed, 2001; Sjaastad et. al., 2003; Madamanchi et. al., 2005). Это сопровождается активацией процессов свободнорадикального окисления, и в первую очередь — перекисного окисления липидов (ПОЛ), индуцируемого любой напряженной деятельностью, требующей от организма повышенного расхода энергии (Барабой и др., 1992; Пшенникова, 2000; Maier, 2002; Kim et. al., 2005; Aragno et. al., 2006).

Процесс перекисного окисления липидов можно рассматривать как элемент неспецифического повреждения тканей, наблюдающийся при целом ряде патологических состояний. Активация ПОЛ приводит к нарушению структурной организации липидного бислоя биологических мембран, что влечет за собой нарушение важнейших клеточных функций (Haggendal et. al., 1987; Tavazzi et. al., 2000; Takabe et. al., 2001). Так, в работе Грибанова Г.А. было показано, что в ответ на водно-иммерсионный стресс у крыс происходят значительные изменения липидного компонента в мозжечке и продолговатом мозге стрессированных крыс, свидетельствующие об активном распаде липидов (Грибанов, 1999). Развивающиеся процессы липопероксидации могут привести в итоге к гибели клетки (Shibata et. al., 2006).

В последнее время в развитии стрессорных патологий важную роль уделяют тучным клеткам (Умарова и др., 2003; Копылова и др., 2006). Участие тучных клеток как в нормальной жизнедеятельности, так и в ряде патологических процессов, опосредуется наличием в них большого количества биологически активных медиаторов, которые обеспечивают полифункциональность их действия (Умарова и др., 1993; Умарова и др., 1994). Гранулы тучных клеток содержат вазоактивные, провоспалительные и ноцицептивные медиаторы: гистамин, гепарин, различные протеазы, триптазы и другие медиаторы. Кроме того, тучные клетки в процессе активации могут синтезировать и секретировать цитокины, лейкотриены и простагландины (Wede-meyer, Galli, 2000; Theoharides, Cochrane, 2004; Theoharides, Kalogeromitros, 2006). Тучные клетки являются основными эффекторными клетками в аллергическом ответе организма (Teoharides, Kalogeromitros, 2006) и воспалении различной этиологии (Умарова и др., 2006; Theoharides, Cochrane, 2004).

Заключение диссертации по теме «Физиология», Эдеева, Саглар Евгеньевна

ВЫВОДЫ

1. В экспериментах с использованием меченного тритием пептида PGP, показано, что при разных способах введения (внутривенном, внутрибрюшинном и интраназальном) пептид и/или его метаболиты преодолевают ГЭБ и поступают в структуры головного мозга.

2. Основным пептидным метаболитом при биодеградации PGP в крови и мозге крыс является GP.

3. Введение PGP интактным (не подвергавшихся действию стрессора) животным не влияло на их поведение.

4. Различные типы стресса (плавание, гипоксия, введение ХЦК-4) вызывают однотипные изменения поведенческой активности крыс, выражавшиеся в повышении тревожности и снижении уровня ориентировочно-исследовательской активности.

5. Введение пептидов PGP и GP в дозе 3,7 мкМ/кг оказывает как протекторное (профилактическое), так и терапевтическое (лечебное) действие, предотвращая или устраняя (ослабляя) постстрессорные изменения поведения. Длительность протекторного и терапевтического эффектов PGP и GP составляет не менее 3-х часов. Пептид PG в той же дозе был менее эффективен.

6. Аминокислотные метаболиты - глицин и пролин в эквимолярной PGP дозе 3,7 мкМ/кг протекторного действия не оказывают.

7. Результаты данного исследования свидетельствуют о перспективности дальнейшего исследования глипролинов с целью создания фармакологических средств предотвращения и коррекции негативных последствий стресса.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В соответствии с поставленной задачей, в работе исследовалась возможность влияния пептида PGP и его метаболитов на структуры ЦНС, участвующие в формировании стресс-ответа.

Используя равномерно меченный тритием пептид PGP, нами было показано, что при разных способах введения (внутривенном, внутрибрюшинном и интраназальном) пептид и/или его метаболиты преодолевают ГЭБ и поступают в структуры головного мозга. Эти результаты подтвердили предположение о том, что данные пептиды достигают структур ЦНС и, соответственно, могут оказывать непосредственное влияние на их функциональную активность.

В качестве показателя интегративной функции ЦНС было использовано поведение животных.

Введение PGP интактным крысам не влияло на характер их поведенческой активности. Это, однако, не исключало возможности воздействия на структуры ЦНС, участвующие в формировании стресс-ответа. Поэтому в следующих сериях опытов исследовали влияние пептидов на постстрессорные нарушения поведения на различных экспериментальных моделях стресса: неизбегаемого плавания; фармакологической модели эмоционального стресса - введение ХЦК-4 и острой гипобарической гипоксии.

Все виды стрессорного воздействия вызывали однотипные характерные изменения поведенческой активности крыс, выражавшиеся в повышении тревожности и снижении уровня ориентировочно-исследовательской активности.

Предварительное (до действия стрессора) введение пептидов показало, что пептиды PGP и GP оказывают выраженный протекторный (профилактический) эффект, значительно ослабляя или предотвращая последующие постстрессорные нарушения поведения. Минимальной эффективной дозой для обоих пептидов оказалась доза 3,7 мкМ/кг как при внутрибрюшинном, так и при интраназальном введении. Увеличение дозы до 37 мкМ/кг не сопровождалось значительным усилением эффекта. Пептид PG во всех исследованных дозах (0,37 - 37 мкМ/кг) не оказывал существенного влияния на постстрессорные нарушения поведения. Неэффективными оказались и аминокислотные метаболиты - глицин и пролин.

Аналогичные протекторные эффекты были обнаружены нами у пептида PGP и в отношении нарушений поведения, вызванных острой гипобариче-ской гипоксией (ОГГ). У контрольных животных ОГГ вызывала изменения поведения, характерные и для других видов стресса - неизбегаемого плавания и введения ХЦК-4, которые выражались в повышении уровня тревожности и депрессии, и снижении ориентировочно-исследовательской активности. Введение PGP за 15 мин до действия гипоксии значительно ослабляло все перечисленные нарушения. Кроме того, на фоне введения PGP наблюдалось повышение коэффициента индивидуальной устойчивости крыс к гипоксии за счет уменьшения времени реституции, т.е. на фоне PGP восстановительные процессы после гипоксии протекали быстрее.

Эти данные позволили придти к заключению, что пептиды PGP и GP влияют на структуры ЦНС, участвующие в формировании стресс-реакции, ограничивая интенсивность стресс-ответа.

Введение пептидов PGP и GP после действия стрессора, на фоне уже сформировавшихся постстрессорных нарушений поведения, приводило к значительному ослаблению последних или их полному устранению: снижалась вызванная стрессом повышенная тревожность и восстанавливался исходный уровень ориентировочно-исследовательской активности. Пептид PG, как и в случае протекторного действия оказался малоэффективен.

Таким образом, пептиды PGP и GP оказывают не только профилактическое, но и терапевтическое действие на постстрессорные нарушения поведения, значительно ослабляя или устраняя нарушения поведения, сформировавшиеся в результате предшествующей стресс-реакции.

Итак, полученные в работе данные свидетельствуют о том, что пептиды PGP и GP, поступая в ткани мозга, могут влиять на его интегративные функции. Возможно, в организме они выполняют роль эндогенных регуляторов, корректирующих интенсивность стресс-ответа.

Весьма вероятно, что центральные эффекты PGP и GP участвуют в реализации и таких, ранее известных, свойств глипролинов, как противоязвенное действие, предотвращение постстрессорных нарушений микроциркуляции и стрессогенной активации тучных клеток.

Кроме того, введение этих пептидов оказывает терапевтическое действие, нормализуя постстрессорные нарушения поведения за счет анксиолити-ческого и антидепрессантного эффектов.

В то же время эти пептиды не оказывают существенного влияния на поведение животных, не подвергавшихся воздействию стресса. Это делает особенно привлекательным и перспективными их дальнейшее исследование в качестве препаратов, устраняющих негативные воздействия стресса.

К сожалению, в настоящее время нет никаких сведений о наличии и свойствах глипролиновых рецепторов, что не позволяет более конкретно обсуждать точки приложения и механизмы действия этих пептидов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Эдеева, Саглар Евгеньевна, 2007 год

1. Абрамова М.А., Самонина Г.Е., Ашмарин И.П. Пролин и простейшие пролинсодержащие фрагменты нейропептидов модулируют через центральные и периферические механизмы состояние СОЖ // Нейрохимия. 1996. Т. 13. №3. С. 209-14.

2. Ашмарин И.П. Глипролины в составе регуляторных пептидов // Нейрохимия. 2007. Т. 24. № 1. С. 5-7.

3. Ашмарин И.П., Каменский А.А., Ляпина и др. Глипролины как самостоятельные регуляторы и стабилизаторы других пептидов // Вопр. биол. медиц. фарм. химии. 2002. № 1. С. 24-7.

4. Ашмарин И.П., Каразеева Е.П. Нейропептиды // В кн. Биохимия мозга. Под ред. Ашмарина И.П., Струкалова П.В., Ещенко Н.Д. / СПб.: Из-во С.-Петербургского университетата. 1999. С. 232-266.

5. Ашмарин И.П., Каразеева Е.П., Лелекова Т.В. К вопросу о развитии проблемы эффективности сверхмалых доз биологически активных соединений // Российский химический журнал. 1999. Т. XLIII. № 5. С. 21-7.

6. Ашмарин И.П., Каразеева Е.П., Ляпина Л.А., Самонина Г.Е. Регуля-торная активность простейших пролинсодержащих пептидов PG, GP, PGP и GPGG и возможные источники их биосинтеза // Биохимия. 1998а. Т. 63. Вып. 2. С. 149-155.

7. Ашмарин И.П., Незавибатько В.Н., Мясоедов Н.Ф. и др. Ноотропный аналог адренокортикотропина 4-10 семакс (15-летний опыт разработки и изучения) // Журн. высш. нерв. деят. им. И.П. Павлова. 1997. Т.47. Вып. 2. С. 420-30.

8. Ашмарин И.П., Обухова М.Ф. Регуляторные пептиды, функционально-непрерывная совокупность // Биохимия. 1986. Т. 51, вып. 4. С. 531-545.

9. Ашмарин И.П., Пасторова В.Е., Ляпина Л.А. Влияние простейших пролинсодержащих пептидов на функциональную активность противосвер-тывающей системы и первичного гемостаза // БЭБиМ. 1998b. Т. 125. № 5. С.496-99.

10. Ашмарин И.П., Самонина Г.Е., Бадмаева К.Е. и др. регуляторные фрагменты коллагена в гомеостазе слизистой оболочки желудка // Успехи физиологических наук. 2006. Т. 37. № 2. С. 11-8.

11. Ашмарин И.П., Самонина Г.Е., Желязник Н.Я., Бакаева З.В. Протекторное действие пептида PGP на слизистую оболочку желудка // ДАН. 1999. Т. 368. №5. С. 709-710.

12. Бакаева З.В., Бадмаева К.Е., Сергеев И.Ю. Влияние глипролинов на норадреналиновый тонус изолированного кольцевого сегмента аорты крысы //БЭБиМ. 2003. Т. 135. № 4. С. 390-93.

13. Бакаева З.В., Самонина Г.Е. Влияние глипролинов на развитие и заживление ацетатных язв у крыс // Патофизиология и экспериментальная терапия. 2005. № 2. С. 25-7.

14. Бакаева З.В., Самонина Г.Е. Определение оптимального временного интервала для проявления противоязвенных свойств PGP на этаноловой модели язвообразования // Вестник Московского университета. 2004. Серия 16. Биология. № 3. С. 22-4.

15. Бакаева З.В., Самонина Г.Е., Андреева JI.A. и др. Исследование фар-макокинетики глипролина PGP - при внутрижелудочном введении // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004. Т. 67. № 4. С. 72-5.

16. Бакаева З.В., Самонина Г.Е., Чудаков Л.И. Влияние глипролинов на базальное и стимулированное выделение кислоты и бикарбонатов в желудке крыс // Вопросы биол. медиц. и фарм. химии 2004. № 2. С. 30-34.

17. Барабой В.А., Брехман И.М., Голотин В.Г., Кудряшов Ю.Б. Перекис-ное окисление и стресс // СПб.: "Наука". 1992. 152 с.

18. Белкина Л.М., Салтыкова В.А., Пшенникова М.Г. Генетически обусловленные различия в устойчивости к инфаркту миокарда у крыс Вистар и линии Август//БЭБиМ. 2001. Т. 131. №. 6. С. 624-628.

19. Белопольская М.В. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук. Москва. МГУ им. М.В. Ломоносова. 2003.

20. Васьковский Б.В., Ю.А. Золотарев, Жуйкова С.Е. и др. Изучение распределения 3H.PGP в организме крыс // Вопр. биол. мед. и фарм. химии. 2003. №3. С. 41-45.

21. Воронина Т. А, Середенин С. Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. Т. 61. №4. С. 3-9.

22. Воронина Т. А., Молодавкин Г. М., Борликова Г. Г и др. Ноотропные и анксиолитические свойства разных доз пирацетама // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. Т. № 2. С. 9-11.

23. Воронина Т. А., Середенин С. Б. Перспективы поиска новых анксио-литиков // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002. Т. 65. № 5. С. 4-17.

24. Гаврилова С.И. Современные представления о болезни Альцгеймера //Психиатрия и психофармакотерапия. 2001. Т. 3. № 2.

25. Грибанов Г.А., Костюк Н.В., Абрамов Ю.В. и др. Липидные показатели кожи, мозжечка и продолговатого мозга при водно-иммерсионном стрессе у крыс // Вопросы медицинской химии. 1999. Т. 45. № 2. С. 27-33.

26. Гудашева Т.А., Бойко С.С., Акпаров В.Х. и др. Идентификация в мозге крыс цикло-пролилглицина, нового эндогенного пептида с ноотропной активностью // ДАН. 1996. Т. 350. № 6. С. 834-36.

27. Гудашева Т.А., Константинопольский М.А., Островская Р.У., Середенин С.Б. Анксиолитическая активность эндогенного ноотропного дипепти-да циклопролилглицина в тесте крестообразного приподнятого лабиринта // БЭБиМ. 2001. Т. 131. № 5. С. 547-550.

28. Гуревич К.Г. Разработка систем интраназальной доставки лекарственных средств // Качественная клиническая практика. 2002. № 1.

29. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия мозга. М.: "Медицина". 2001. С. 248-274.

30. Данилова Р.А., Рудько О.И., Короткова Т.М. и др. Влияние иммунизации к фрагменту холецистокинина (30-33) на поведение белых крыс // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченов. 2000. Т. 86. № 9. С. 1167-74.

31. Данилова Р.А., Федорова И.М., Рудько О.И. и др. Индукторы и ингибиторы тревожности: дифференциальное действие пентагастринов на поведение белых крыс // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1998. № 10. С. 1100-1107.

32. Долотов О.В., Золотарев Ю.А., Дорохова Е.М. и др. Связывание аналога АСТН-(4-10)-гептапептида семакс с плазматическими мембранами базальных ядер переднего мозга крысы и его биодеградация // Биоорганическая химия. 2004. Т. 30. № 3. С. 241-46.

33. Долотов О.В., Середенина Т.С., Левицкая Н.Г. и др. Гептапептид Семакс стимулирует экспрессию BDNF в различных отделах мозга крысы in vivo II ДАН. 2003. Т. 391. № 1. С. 131-34.

34. Дубинин В.А., Ивлева Ю.А., Каменский А.А. Нейротропная активность опиоидных пептидов пищевого происхождения Р-казоморфинов // Успехи физиологических наук. 2004. Т. 35. № 1. С. 83-101.

35. Дубынин В.А., Каменский А.А., Сапин М.Р., Сивоглазов В.И. Регу-ляторные системы организма человека // М.: "Дрофа". 2003. 368с.

36. Жуйкова С.Е., Бадмаева К.Е., Плесская Л.Г. Семакс и некоторые глипролиновые пептиды ускоряют заживление ацетатных язв // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. № 4. С. 4-16.

37. Жуйкова С.Е., Бакаева З.В., Лукъянцева Г.В. и др. Влияние некоторых пептидов на желудочный кровоток и вазомоторную функцию аорты крыс // Материалы XVIII съезда физиологического общества имени И.П. Павлова. Казань. 2001. С. 87.

38. Жуйкова С.Е., Сергеев В.И., Самонина Г.Е., Мясоедов Н.Ф. Влияние семакса на индометациновое язвообразование у крыс и один из возможных механизмов его действия // БЭБиМ. 2002. Т. 133. № 6. С. 665-67.

39. Жуйкова С.Е., Смирнова Е.А., Бакаева Г.Е., Самонина Г.Е. Влияние семакса на гомеостаз слизистой оболочки желудка белых крыс // БЭБиМ. 2000. Т. 129. № 10. С. 300-302.

40. Жуйкова С.Е., Хропычева Р.П., Золотарев В.А. и др. Новые пептидные регуляторы желудочной секреции крыс (амилин, PGP, семакс) // Эксперим. и клинич. гастроэнтерол. 2003. № 2. С. 86-90.

41. Золотарев Ю.А., Жуйкова С.Е., Ашмарин И.П. и др. Метаболизм пептида при разных способах введения // БЭБиМ. 2003. Т. 135. № 4. С. 422423.

42. Козловская М.М., Козловский И.И., Вальдман Е.А., Середенин С.Б.2002. Селанк и короткие пептиды семейства тафтсина в регуляции адаптивного поведения при стрессе // Журн. высш. нерв. деят. им. И.П. Павлова. Т. 88. №6. 751-61.

43. Копылова Т.Н., Смирнова Е.А., Санжиева Л.Ц. и др. Участие тучных клеток в стрессогенных нарушениях микроциркуляции брыжейки крыс // Вестник Московского университета. 2006. Серия 16. Биология. № 2. С. 6-10.

44. Копылова Г.Н., Смирнова Е.А., Санжиева Л.Ц. и др. Глипролины и семакс уменьшают стрессогенные нарушения микроциркуляции в брыжейке //БЭБиМ. 2003. Т. 136. № 11. С. 497-499.

45. Крыжановский Г. Н., Луценко В. К. Значение нейротрофических факторов для патологии нервной системы // Успехи соврем, биол. 1995. Т. 115. Вып. 1.С. 31-49.

46. Левицкая Н.Г., Каменский А.А. Регуляторные пептиды // Природа.2003. № 10. С. 10-16

47. Левицкая Н.Г., Латышева Н.В., Андреева Л.А., Каменский А.А. Поведенческие эффекты трипептида PRO-GLY-PRO // Вестник Московского университета. 2000. Серия 16. Биология. № 2. С. 17-22.

48. Ляпина Л.А., Пасторова В.Е., Ульянов A.M. и др. Влияние желатина и пептида Pro-Gly-Pro на состояние противосвертывающей системы и на развитие эксперипентального диабета // Вестник Московского университета. 2002. Серия 16. Биология. № 1. С. 7-10.

49. Мазо В.К., Лоранская И.Д., Зорин С.Н. и др. Оценка проницаемости кишечного барьера для макромолекул у больных с болезнью крона и язвенным колитом //Педиатрия. 1997. №2. С. 19-24.

50. Мазуров В.И. Биохимия коллагеновых белков // М.: "Медицина". 1974. 248 с.

51. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота // Биохимия. 1998. Т. 63. № 7. С. 992-1006.

52. Меерсон Ф.З. Адаптационная медицина: концепция долговременной адаптации//М.: "Дело". 1993. 138 с.

53. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам // М.: "Медицина". 1988. 268 с.

54. Меерсон. Патогенез и предупреждение стрессорных повреждений сердца. М.: "Медицина". 1984. 268 с.

55. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов // С-Пб: "Медицинское информ. агентство". 1995. 556 с

56. Павлов Т.С. Противоязвенные эффекты селанка и его фрагментов // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук. Москва. МГУ им. М.В. Ломоносова. 2006. 23с.

57. Павлов Т.С. Самонина Г.Е. Адреева Л.А. и др. Новое свойство синтетического анксиолитика селанка и его дериватов // ДАН. 2004. Т.397. № 4. С. 1-3.

58. Павлов Т.С., Самонина Г.Е., Бакаева З.В. и др. Селанк и его метаболиты поддерживают гомеостаз слизистой оболочки желудка // БЭБиМ. 2007. Т. 143. № 1.С. 57-9.

59. Пасторова В.Е., Ляпина Л.А., Островская Р.У. и др. Антикоагулянт-ные и фибринолитические эффекты коротких пролинсодержащих пептидов // Известия Академии Наук. 2001. Серия биологическая. № 5. С. 607-610.

60. Пасторова В.Е., Ляпина Л.А., Смолина Т.Ю., Ашмарин И.П. Анти-коагулянтные и фибринолитические эффекты некоторых пролинсодержащих пептидов // Известия Академии Наук. 1998. Серия биологическая. № 3. С. 390-394.

61. Пшенникова М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии // Из книги "Актуальные проблемы патофизиологии" под ред. Мороза Б.Б. // М.: "Медицина". 2000. С. 220-353.

62. Самонина Г.Е., Копылова Г.Н., Сергеев В.И. и др. Коррекция кровотока желудка как один из возможных механизмов противоязвенных эффектов коротких пролинсодержащих пептидов // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2001. Т. 87. № 11. С. 1488-1492.

63. Сафарова Э.Р. Фармакологическое исследование цитопротекторного действия нейротропных пептидов // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук. Москва. ИМГ РАН. 2002. 21с.

64. Сафина Д.Р., Рафиева JI.M., Коваль А.В. и др. Нейротрофины как ключевые регуляторы гомеостаза нервной системы человека // Тезисы стендовых докладов III Российского симпозиума "Белки и пептиды". Пущино. С. 88.

65. Середенин С.Б., Гудашева Т.А., Бойко С.С. и др. Эндогенный дипеп-тид циклопролилглицин проявляет селективную анксиолитическую активность у животных с выраженной реакцией страха // БЭБиМ. 2002. Т. 133. № 4. С. 417-19.

66. Симонов П.В. Функциональная асимметрия лимбических структур мозга//Журнал высш. нерв. деят. им. И.П. Павлова. Т.49. №1. 1999. С. 22-7.

67. Смирнов А.Н. Элементы эндокринной регуляции // Под ред. акад. РАМН Ткачука В.А. / М.: "ГЭОТАР-Медиа". 2006. 352с.

68. Смирнова Е.А. Протекторное действие глипролинов и семакса на стрессогенные нарушения микроциркуляции в брыжейке крыс // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук. 2004. Москва. МГУ им. М.В. Ломоносова. 2004. 23с.

69. Смирнова Е.А., Умарова Г.Н., Копылова Г.Н., Гончарова Е.Л. Влияние холецистокинина-4 на секреторную активность тучных клеток крыс // БЭБиМ. 2003. Т. 134. № 1. С. 17-20.

70. Соколова Е.Д., Березин Ф.Б., Барлас Т.В. Эмоциональный стресс: психологические механизмы, клинические проявления, психотерапия. //MateriaMedica. 1996. V. 1. N 9. Р. 5-25.

71. Тимофеева Н.М., Иезуитова Н.М., Громова J1.B. Современные представления о всасывании моносахаридов, аминокислот и пептидов в тонкой кишке млекопитающих // Успехи физиологических наук. 2000. Т. 31. №. 4. С. 24-37.

72. Труфанова А.В., Багликова К.Е., Бакаева З.В. и др. Гистоморфологи-ческие особенности ускорения заживления ацетатных язв глипролинами // БЭБиМ. 2007. Т. 144. № 8. С. 226-8.

73. Умарова Б.А., Копылова Г.Н., Смирнова Е.А. и др. Секреторная активность тучных клеток при стрессе влияние пептидов пролил-глицил-пролина и семакса// БЭБиМ. 2003. Т. 136. № 10. С. 371-373.

74. Умарова Б.А., Шапиро Ф.Б., Струкова С.М. Участие гепарина тучных клеток в физиологических реакциях организма // Вестник Московского университета. 1994. Серия 16. Биология. № 3. С. 18-24.

75. Умарова Б.А., Шапиро Ф.Б., Струкова С.М. Участие катехоламинов в стимуляции секреции гепарина тучными клетками в условиях in vivo // Физиологический журнал. 1993. № 4. С. 52-7.

76. Умарова Б.А., Копылова Г.Н., Лелекова Т.В. и др. Пептидная коррекция нарушений микроциркуляторного русла брыжейки крыс при воспалении // В печати. 2007.

77. Учакина О.Н. Противовирусные и иммуномодулирующие свойства глипролинов // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук. 2007. Москва. 23с.

78. Шевченко К.В., Нагаев И.Ю., Алфеева Л.Ю. и др. Кинетика проникновения семакса в мозг и кровь крыс при интраназальном введении // Биоорганическая химия. 2006. Т. 32. № 1. С. 64-70.

79. Шейдер Р. Психиатрия // М.: "Практика". 1998. 765с.

80. Шульговский В.В. Физиология центральной нервной системы. М.: "МГУ". 1997.397 с.

81. Яковлева Е.В., Кузенков B.C., Федоров В.Н. и др. Исследование эффективности семакса при глобальной ишемии мозга in vivo // БЭБиМ. 1999. Т. 127. №8. С. 172-74.

82. Addicks К., Bloch W., Feelisch М. Nitric oxide modulates sympathetic neurotransmission at the prejunctional level // Microscopy Res. Tech. 1994. V. 29. P. 161-8.

83. Aguilera G. Rabadan-Diehl C. Vasopressinergic regulation of the hy-pothalamic-pituitaiy-adrenal axis: implications for stress adaptation // Regul. Pept. 2000. V. 96. N. 1-2. P. 23-9.

84. Aguilera G., Nikodemova M., Wynn P.C., Catt K.J. Corticotropin releasing hormone receptors: two decades later // Peptides. 2004. V. 25. N. 3. P. 31929.

85. Ahlbom E., Gogvadze V., Chen M. et. al. Prenatal exposure to high levels of glucocorticoids increases the susceptibility of cerebella granule cells to oxidative stress-induced cell death // PNAS. 2000. V. 97. P. 14726-14730.

86. Albrandt K., Orida N.K., Liu F-T. An IgE-binding protein with a distinctive repetitive sequence and homology with an IgG receptor // PNAS. 1987. V. 84. P. 6859-63.

87. Almon R.R., DuBois D.C., Jin J.Y. et. al. Temporal profiling of the transcriptional basis for the development of corticosteroid-induced insulin resistance in rat muscle // J. Endocrinol. 2005. N. 184. P. 219-232.

88. Andrade M.V., Hiragun Т., Beaven M.A. Dexamethasone suppresses antigen-induced activation of phosphatidylinositol 3-kinase and downstream responses in mast cells // J. Immunol. 2004. N. 172. P. 7254-7262.

89. Aoyagi Т., Birumachi J.I., Hiroyama M. et. al. Alteration of glucose homeostasis in Via vasopressin receptor-deficient mice // Endocrinology. 2007. V. 148. N. 5. P. 2075-84.

90. Aragno M., Mastrocola R., Medana C. et. al. Oxidative stress-dependent impairment of cardiac-specific transcription factors in experimental diabetes // Endocrinology. V. 147. N. 12. P. 5967-5974.

91. Ashmarin I.P., Samonina G.E., Lyapina L.A. et al. Natural and hybrid ("chimeric") stable regulatory glyproline peptides // Pathophysiology. 2005. V. 11. Is. 4. P. 179-185.

92. Asif A., Epstein D.L., Epstein M. Dopamine-1 receptor agonist: renal effects and its potential role in the management of radiocontrast-induced nephropathy//J. Clin. Pharmacol. 2004. N. 44. P. 1342-1351.

93. Bale Т., Contarino A., Smith G. et. al. Mice deficient for corticotropin releasing hormone receptor-2 display anxiety-like behavior and are hypersensitive to stress // Nat. Genet. 2000. V. 24. N. 4. P. 410-414.

94. Banks W., During M., Niehoff M. Brain uptake of the glucagon-like peptide-1 antagonist exendin (9-39) after intranasal administration // JPET. 2004. V. 309. N. 2. P. 469-75.

95. Banks W.A., Kastin A.J. Saturable transport of peptides across the blood-brain barrier//Life Sci. 1987. V. 41. N. 11. P. 1319-38.

96. Barnes P.J. Corticosteroid effects on cell signaling // Eur. Respir. J. 2006. N. 27. P. 413-426.

97. Bazan J.F. A novel family of growth factor receptors: a common binding domain in the growth hormone, prolactin, erythropoietin and IL-6 receptors, and the p75 IL-2 receptor beta-chain // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989. V. 164. N. 2. P. 788-95.

98. Becker C., Tiebot M., Touitou Y. Enhanced cortical extracellular levels of cholecystokinin-like material in a model of anticipation of social defeat in the rat//J. Neuroscience. 2001. V. 21. N. 1. P. 262-69.

99. Berg R.A., Schwartz M.L., Crystal R.G. Regulation of the production of secretory ptoteins: Intracellular degradation of newly synthesized "defective"collagen //PNAS USA. 1980. V.77. N. 8. P. 4746-4750.

100. Bethin K.E., Vogt S.K., Muglia L.J. Interleukin-6 is an essential, corti-cotropin-releasing hormone-independent stimulator of the adrenal axis during immune system activation //PNAS USA. 2000. V. 97. N. 16. P. 9317-9322.

101. Bhargava A., Meijer O.C., Dallman M.F., Pearce D. Plasma membrane calcium pump isoform 1 gene expression is repressed by corticosterone and stress in rat hippocampus // J. Neurosci. 2000. V. 20. N. 9. P. 3129-3128.

102. Bienkowsky R.S., Cowan M.J., Mcdonald J.A., Crystal R.G. Degradation of newly synthesized collagen // J. Biol. Chem. 1978. V. 253. N 12. P. 43564363.

103. Birk A.V., Leno E., Robertson H.D. et. al. Interaction between ATP and catecholamines in stimulation of platelet aggregation // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003. V. 284. Is. 2. P. H619-H625.

104. Birnbaumer M. Vasopressin receptors // Trends Endocrinol. Metab. 2000. V. ll.N. 10. P. 406-10.

105. Black P.H. Stress and inflammatory response: a rewiew of neurogenic inflammation // Brain, Behavior and Immunity. 2002. N. 16. P. 622-653.

106. Blann A.D., Nadar S., Lip G.Y. Pharmacological modulation of platelet function in hypertension // Hypertension. 2003. V. 42. N. 1. P. 1-7.

107. Boers M. Glucocorticoids in rheumatoid arthritis: a senescent research agenda on the brink of rejuvenation? // Best Practice and Research Clinical Rheumatology. N. 18. P. 21-29.

108. Borland M.L., Bergesio R., Pascoe E.M. et. al. Intranasal fentanyl is an equivalent analgesic to oral morphine in peadiatric burns patients for dressing changes: a randomized double blind crossover study // Burns. 2005. V. 31. N. 7. P. 831-7.

109. Bremner J.D. The relationship between cognitive and brain changes in posttraumatic stress disorder// Ann. N.Y. Acad. Sci. 2006. N. 1071. P. 80-86.

110. Brown C.H., Leng G., Ludwig M., Bourque C.W. Endogenous activation of supraoptic nucleus к-opioid receptors terminates spontaneous phasic bursts in rat magnocellular neurosecretory cells // J Neurophysiol. 2006. N. 95. P. 32353244.

111. Burbach J.P., Luckman S.M., Murphy D., Gainer H. Gene regulation in the magnocellular hypothalamo-neurohypophysial system // Physiol. Rev. 2001. V. 81. N. 3. P. 1197-1267.

112. Burton-Freeman В., Gietzen D., Schneeman B. Cholecystokinin and serotonin receptors in the regulation of fat-induced satiety in rats // Am. J. Physiol. 1999. N. 276. P. R429-R434.

113. Calogero A.E. Neurotransmitter regulation of the hypothalamic corti-cotropin-releasing hormone neuron // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1995. V. 771. P. 3140.

114. Carrion V.G., Weems C.F., Reiss A.L. Stress predicts brain changes in children: a pilot longitudinal study on youth stress, posttraumatic stress disorder, and the hippocampus // Pediatrics. 2007. V. 119. N. 3. P. 509-16.

115. Cerqueira J J., Pego J.M., Taipa R. et. al. Morphological correlates of corticosteroid-induced changes in prefrontal cortex-dependent behaviors // J. Neurosci. 2005. V. 25. N. 34. P. 7792-7800.

116. Chen Q., Nakajima A., Meacham C., Tang Y-P. Elevated cholecystoki-ninergic tone constitutes an important molecular/neuronal mechanism for the expression of anxiety in the mouse // PNAS. 2006. V. 103. N. 10. P. 3881-86.

117. Chen S., Shemyakin A., Wiedenmayer C. The role of the amygdala and olfaction in unconditioned fear in developing rats // J. Neuroscience. 2006. V. 26. N. l.P. 233-240.

118. Chrousos G.P. Stressors, stress and neuroendocrine integration of the adaptive response: The 1997 Hans Selye Memorial Lecture // Ann. N-Y. Acad. Sci. 1998. N. 851. P. 311-335.

119. Chrousos G.P. The Stress response and immune function: clinical implications // The 1999 Novera H. Spector Lecture.

120. Chrousos G.P., Charmandari E., Kino T. Glucocorticoid action networks an introduction to systems biology // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. V. 89. N. 2. P. 563-64.

121. Chrousos G.P., Gold P.W. The concepts of stress and stress system disorders. Overview of physical and behavioral homeostasis // JAMA. 1992. V. 267. N. 9. P. 1244-52.

122. Chrousos G.P., Kino T. Ikaros transcription factors: flying between stress and inflammation // J. Clin. Invest. 2005. V. 115. N. 4. P. 844-848.

123. Chung I., Lip G.Y. Platelets and heart failure // Eur. Heart J. 2006. V. 27. N. 22 P. 2623-2631.

124. Claes S.J. Corticotropin-releasing hormone (CRH) in psychiatry: from stress to psychopathology // Ann. Med. 2004. V. 36. N. 1. P. 50-61.

125. Contarino A., Dellu F., Koob G. et. al. Dissociation of locomotor activation and suppression of food intake induced by CRF in CRFR1-deficient mice // Endocrinology. 2000. V. 141. N. 7. P. 2698-2702.

126. Coste S.C., Kesterson R.A., Heldwein K.A. et. al. Abnormal adaptations to stress and impaired cardiovascular function in mice lacking corticotropin-releasing hormone receptor-2 // Nat. Genet. 2000. V. 24. N. 4. P. 403-409.

127. Curtis A.L., Bello N.T., Valentino R.J. Evidence for functional release of Endogenous opioids in the locus ceruleus during stress termination // J. Neurosci. 2001. V. 21. N. 152. P. 1-5.

128. Cusson J.R., Goldenberg E., Larochelle P. Effect of a novel monoamine-oxidase inhibitor, moclobemide on the sensitivity to intravenous tyramine and norepinephrine in humans // J. Clin. Pharmacol. 1991. N. 31. P. 462-67.

129. Danilova R.A., Fedorova I.M. The effect of active immunization against cholecystokinine (30-33) on rats behavior // FASEB. 2001. V. 15. N. 4. P. F913.

130. Danysz W., Parsons C.G. Glycine and N-methyl-D-aspartate receptors: physiological significance and possible therapeutic applications // Pharmacological Reviews. V. 50. N. 4. P. 597-664.

131. De Kloet. Hormones and the stressed brain // Ann. N-Y. Acad. Sci. 2004. N. 1018. P. 1-15.

132. De Rosa R., Garcia A., Braschi C. et. al. Intranasal administration of nerve growth factor (NGF) rescues recognition memory deficits in AD11 anti-NGF transgenic mice // PNAS. 2005. N. 102. P. 3811-16.

133. De Wardener H.E. The hypothalamus and hypertension // Physiol. Rev. 2001. N. 81. P. 1599-1658.

134. Deak Т., Nguyen K., Ehrlich A. The impact of the nonpeptide corticotropin releasing hormone antagonist antalarmin on behavioral and endocrine responses to stress //Endocrinology. 1999. V. 140. N. 1. P. 79-86.

135. Debaveye Y.A., Van den Berghe G.H. Is there still a place for dopamine in the modern intensive care unit? // Anesth. Analg. 2004. N. 98. P. 461-468.

136. Demas G.E., Bartness T.J. Direct innervation of white fat and adrenal medullary catecholamines mediate photoperiodic changes in body fat // Am. J. Physiol. 2001. N. 281. P. R1499-R1505.

137. Demitrack M.A., Dale J.K., Straus S.E. et. al. Evidence of impaired activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in patients with chronic fatigue syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. N. 3. P. 1224-34.

138. Dhabhar F.S. Stress, leukocyte trafficking, and the augmentation of skin immune function // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2003. N. 992. P. 205-17.

139. Dhabhar F.S. Stress-induced enhancement of cell-mediated immunity // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1998. N. 840. P. 359-72.

140. Elenkov I.J., Wilder R.L., Chrousos G.P., Vizi E.S. The sympathetic nerve—an integrative interface between two supersystems: the brain and the immune system // Pharmacol. Rev. 2000. V. 52. N. 4. P. 595-638.

141. Erkut Z., Pool C., Swaab D. Glucocorticoids suppress corticotropin-releasing hormone and vasopressin expression in human hypothalamic neurons // JCE & M. 1998. V. 83. N. 6. P. 2066-73.

142. Esposito P., Chandler N., Kandere-Grzybowska K. et. al. Corticotropin-releasing hormone and brain mast cells regulate blood-brain-barrier permeability induced by acute stress // JPET. 2002. V. 303. N. 3. P. 1061-66.

143. Fanselow M.S., Gale G.D. The amygdala, fear, and memory // Ann. NY. Acad. Sci. 2003. N. 985. P. 125-34.

144. Farias-Silva E., Grassi-Kassisse D.M., Wolf-Nunes V. et. al. Stress-induced alteration in the lipolytic response to 13-adrenoceptor agonists in rat white adipocytes // J. Lipid Res. 1999. V. 40. P. 1719-1727.

145. Farook J., Zhu Y., Wang Q. Analysis of strain difference in behavior to cholecystokinin (CCK) receptor mediated drugs in PVG hooded and Sprague-Dawley rats using elevated plus-maze test apparatus // Neurosci. Lett. 2004. V. 358. N. 3. P. 215-9.

146. Faull K.F., Schier G.M., Schlesinger P., Halpern B. The mass spectro-metric identification of dipeptides in the urine of a patient suffering from chronic skin ulceration and oedema // Clin. Chim. Acta. 1976. V.15. № 2. P. 313-321.

147. Fazaa S.E., Somody L., Gharbi N. et. al. Effects of acute and chronic starvation on central and peripheral noradrenaline turnover, blood pressure and heart rate in the rat II Exp. Physiol. 1999. N. 84. P. 357-368.

148. Feldman A.M., Combes A., Wagner D. et. al. The role of tumor necrosis factor in the pathophysiology of heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. N. 35. P. 537-544.

149. Flaster H., Bernhagen J., Calandra Т., Bucala R. The MIF-glucocorticoid dyad: regulation of inflammation and immunity // Mol. Endocrinol. 2007. In print.

150. Franchimont D. Overview of the actions of glucocorticoids on the immune response: a good model to characterize new pathways of immunosuppression for new treatment strategies // Ann. N-Y. Acad. Sci. 2004. N. 1024. P. 124-137.

151. Friedman E.M., Lawrence D.A. Environmental stress mediates changes in neuroimmunological interactions // Toxicol. Sci. 2002. N. 67. P. 4-10.

152. Friedman T.C., Mastorakos G., Newman T.D. et. al. Carbohydrate and lipid metabolism in endogenous hypercortisolism: shared features with metabolic syndrome X and NIDDM // Endocrinology. 1996. V. 43. N. 6. P. 645 -655.

153. Fukuda K., Davies S.S., Nakajima T. at. al. Oxidative mediated lipid peroxidation recapitulates proarhythmic effects on cardiac sodium channels // Circ. Res. 2005. N. 97. P. 1262-1269.

154. Fukutani Y., Cairns N.J., Shiozawa M. et. al. Neuronal loss and neurofibrillary degeneration in the hippocampal cortex in late-onset sporadic Alzheimer's disease // Psychiatry Clin. Neurosci. 2000. V. 54. N. 5. P. 523-9.

155. Fulop Т., Radabaugh S., Smith C. Activity-dependent differential transmitter release in mouse adrenal chromaffin cells // J. Neurosci. 2005. V. 25. N. 32. P. 7324-7332.

156. Galon J., Franchimont D., Hiroi N. et. al. Gene profiling reveals unknown enhancing and suppressive actions of glucocorticoids on immune cells // FASEB J. 2002. N. 16. P. 61-71.

157. Gardner M.L. Gastrointestinal absorption of intact proteins // Annu. Rev. Nutr. 1988. N. 8. P. 329-50.

158. Garlow S.J., Boone E., Li W. et. al. Genetic analysis of the hypothalamic corticotropin-releasing factor system // Endocrinology. 2005. V. 146. N. 5. P. 2362-68.

159. Giampaolo G., Gray A.T., Olshen R.A., Szabo S. Trees predicting chemically induced duodenal ulcer and adrenal necrosis with classification // PNAS. 1991. V. 88. P. 6298-6302.

160. Giantomasso D., Morimatsu H., May C.N., Bellomo R. Increasing renal blood flow. Low-dose dopamine or medium-dose norepinephrine // Chest. 2004. N. 125. P. 2260-2267.

161. Gillespie C.F., Nemeroff C.B. Hypercortisolemia and depression // Psychosomatic Medicine. 2005. V. 67. Suppl. 1. P. S26-S28.

162. Giurgea C. Pharmacology of integrative activity of the brain. Attempt at nootropic concept in psychopharmacology // Actual Pharmacol. (Paris). 1972. N. 25. P. 115-56.

163. Goldstein D.S., Eisenhofer G., Kopin I.J. Sources and significance of plasma levels of catechols and their metabolites in humans // JPET. 2003. N. 305. P. 800-11.

164. Goldstein L.E., Rasmusson A.M., Bunney B.S., Roth E.H. Role of the amygdala in the coordination of behavioral, neuroendocrine, and prefrontal cortical monoamine responses to psychological stress in the rat // J. Neurosci. 1996. N. 16. P. 4787- 4798.

165. Green P.G., Janig W., Levine J.D. Negative feedback neuroendocrine control of inflammatory response in the rat is dependent on the sympathetic postganglionic neuron // J. Neurosci. 1997. V. 17. N. 8. P. 3234-38.

166. Greenberg N., Carr J.A., Summers C.H. Causes and consequences of stress // Integr. Сотр. Biol. 2002. V. 42. N. 3. P. 508-16.

167. Griffith I.J., Ghogawala Z., Nabavi N. et. al. Cytoplasmic domain affects membrane expression and function of an la molecule // PNAS USA. 1988. V. 85. P. 4847-4851.

168. Guzman J.A., Rosado A.E., Kruse J.A. Dopamine-1 receptor stimulation attenuates the vasoconstrictive response to gut ischemia // Appl. Physiol. 2001. V. 91. Is. 2. P. 596-602.

169. Gwag В.J., Canzoniero L.M., Sensi S.L. et. al. Calcium ionophores can induce either apoptosis or necrosis in cultured cortical neurons // Neuroscience. 1999. V. 90. N. 4. P. 1339-48.

170. Habib K.E., Gold P.W., Chrousos G.P. Neuroendocrinology of stress // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2001. V. 30. N. 3. P. 695-728.

171. Haddox J., Pfister R., Sommers C. Inhibitory effect of a complementary peptide on ulceration in the alkali-injured rabbit cornea // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001. N. 42. P. 2769-75.

172. Haddox L.J., Pfister R.R., Muccio D.D. et. al. Bioactivity of peptide analogs of the neutrophil chemoattractant, N-acetyl-proline-glycine-proline // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1999. V. 40. P. 2427-2429.

173. Haggendal J., Jonsson L., Johansson G. et. al. Catecholamine-induced free radicals in myocardial cell necrosis on experimental stress in pigs // Acta Physiol. Scand. 1987. V. 131. P. 3. P. 447-52.

174. Harbuz M.S., Lightman S.L. Stress and the hypothalamo-pituitary-adrenal axis: acute, chronic and immunological activation // J. Endocrinol. 1992. V. 134. N.3.P. 327-39.

175. Harbuz M.S., Richards L.J., Chover-Gonzalez A.J. et. al. Stress in autoimmune disease models // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006. N. 1069. P. 51-61.

176. Hauger R. L., Grigoriadis D.E., Dallman M.F. et. al. International Union of Pharmacology. XXXVI. Current status of the nomenclature for receptors for corticotropin-releasing factor and their ligands // Pharmacol. Rev. 2003. V. 55. N. 1. P. 21-6.

177. Hebb A., Zacharko R., Dominguez H. et. al. Changes in brain chole-cystokinin and anxiety-like behavior following exposure of mice to predator odor // Neuroscience. 2003. V. 116. N. 2. P. 539-51.

178. Hein L., Altman J.D., Kobilka B.K. Two functionally distinct alpha2-adrenergic receptors regulate sympathetic neurotransmission // Nature. 1999. V. 402. N. 6758. P. 181-4.

179. Heinrichs S.C., Koob G.F. Corticotropin-releasing factor in brain: a role in activation, arousal, and affect regulation // JPET. 2004. V. 311. N. 2. P. 427-440.

180. Helmers J.H., Noorduin H., Van Peer T.A. et. al. Comparison of intravenous and intranasal sufentanil absorption and sedation // Can. J. Anaesth. 1989. V. 36. N. 5. P.494-97.

181. Henry В., Vale W., Markou A. The effect of lateral septum corticotropin-releasing factor receptor 2 activation on anxiety is modulated by stress // J. Neurosci. 2006. V. 26. N. 36. P. 9142 9152.

182. Herbert T.B., Cohen S. Stress and immunity in humans: a meta-analytic review // Psychosomatic Medicine. 1993. N. 55. P. 364-379.

183. Higelin J., Py-Lanq G., Paternoster C. et. al. 125I-antisauvagine-30: a novel and specific high-affinity radioligand for the characterization of corticotropin-releasing factor type 2 receptors // Neuropharmacology. 2001. V. 40. N. 1. P. 114-22.

184. Hilsted J., Madsbad S., Hvidberg A. et. al. Intranasal insulin therapy: the clinical realities // Diabetologia. 1995. V. 38. N. 6. P. 680-4.

185. Hiroi N., Ichijo Т., Ueshiba H., Miyachi Y. Intranasal administration of adrenocorticotropin-(l-24) stimulates adrenocortical hormone secretion // JCE & M. 2002. V. 87. N. 4. P. 1750-53.

186. Hjorth S., Bengtsson H.J., Kullberg A. et. al. Serotonin autoreceptor function and antidepressant drug action // J. Psychopharmacol. 2000. V. 14. N. 2. P. 177-85.

187. Holmes A., Heilig M., Rupniak N. et. al. Neuropeptide systems as novel therapeutic targets fo depression and anxiety disordes // TRENDS Pharm. Sciences. 2003. V. 24. N. 11. P. 580-588.

188. Hori N., Yuyama N., Tamura K. Biting suppresses stress-induced expression of corticotropin-releasing factor (CRF) in the rat hypothalamus // J. Dent. Res. 2004. V. 83. N. 2. P. 124-28.

189. Hosoi Т., Okuma Y., Nomura Y. Electrical stimulation of afferent vagus nerve induces IL-lb expression in the brain and activates HPA axis // Am. J. Physiol. 2000. N. 279. P. R141-147.

190. Hubalek F., Pohl J., Edmondson D.E. Structural comparison of human monoamine oxidases A and B: Mass spectrometry monitoring of cysteine reactivitied// J. Biol. Chem. 2003. V. 278. Is. 31. P. 28612-28618.

191. Ikegaya Y., Saito H., Abe K. The basomedial and basolateral amygdaloid nuclei contribute to the induction of long-term potentiation in the dentate gyrus in vivo // Eur. J. Neurosci. 1996. N. 8. P. 1833-1839.

192. Imberman M., Oppenheim F., Franzblau C. The apperance of free hy-droxyproline as te major product of degradation of newly synthesized collagen in cell culture // Biochim. Biophys. Acta. 1982. V.719. N. 3. P. 480-87.

193. Ioudina M., Uemura E. A three amino acid peptide, Gly-Pro-Arg, protects and rescues cell death induced by amyloid beta-peptide // Exp. Neurol. 2003. V. 184. N. 2. P. 923-929.

194. Ishige K., Chen Q., Sagara Y., Schubert D. The activation of dopamine D4 receptors inhibits oxidative stress-induced nerve cell death // J. Neurosci. 2001. V. 21. N. 16. P. 6069-6076.

195. Iwai К., Hasegawa Т., Taguchi Y. et. al. Identification of food-derived collagen peptides in human blood after oral ingestion of gelatin hydrolysates // J. Agric Food Chem. 2005. V. 53. N. 16. P. 6531-6536.

196. Jamieson P.M., Li C., Kukura C. Urocortin 3 modulates the neuroendocrine stress response and is regulated in rat amygdala and hypothalamus by stress and glucocorticoids // Endocrinology. 2006. V. 147. N. 10. P. 4578-4588.

197. Julian L.K., E.M. Lopez E.M., Coirini H., Lopez-Costa J.J. High levels of glucocorticoids participate in renal degeneration induced by continuous illumination // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2004. N. 45. P. 783-87.

198. Jun S.S., Chen Z., Pace M.C., Shaul P.W. Glucocorticoids downregu-late cyclooxygenase-1 gene expression and prostacyclin synthesis in fetal pulmonary artery endothelium // Circ. Res. 1999. N. 84. P. 193-200.

199. Kaplan A.Ya., Kochetova A.G., Nezavibatko V.N. et. al. Synthetic ACTH analogue semax displays nootropic-like activity in human // Neuroscience Res. Comm. 1996. V. 19. N. 2. P. 115-23.

200. Kaplan J.R., Manuck S.B. Antiatherogenic effects of beta-adrenergic blocking agents: theoretical, experimental, and epidemiologic considerations // Am. Heart J. 1994. V. 128. N. 6. P. 1316-28.

201. Katzman M.A., Koszycki D., Bradwejn J. Effects of CCK-tetrapeptide in patients with social phobia and obsessive-compulsive disorder // Depress. Anxiety. 2004. V. 20. N. 2. P. 51-8.

202. Kavelaars A., Kuis W., Knook L. et. al. Disturbed neuroendocrine-immune interactions in chronic fatigue syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. V. 85. N. 2. P. 692-96.

203. Kawamura N., Kim Y., Asukai N. Suppression of cellular immunity in men with a past history of posttraumatic stress disorder // Am. J. Psychiatry. 2001. N. 158. P. 484-86.

204. Keating D.J., Rychkov G.Y., Adams M.B. et. al. Opioid receptor stimulation suppresses the adrenal medulla hypoxic response in sheep by actions on Ca(2+) and K(+) channels // J. Physiol. 2004. V. 555. N. 2. P. 489 502.

205. Kellner M., Yassouridis A., Hua Y. et. al. Intravenous C-type natriuretic peptides augments behavioral and endocrine effects of cholecystokinin tetrapeptide in healthy men //J. Psychiatr. Res. 2002. V. 36. N. 1. P. 106.

206. Kershaw E.E., Morton N.M., Dhillon H. Adipocyte-specific glucocorticoid inactivation protects against diet-induced obesity // Diabetes. 2005. N. 54. P. 1023-1031.

207. Kim J., Koo J., Lee H., Han J. Amygdalar inactivation blocks stress-induced impairments in hippocampal long-term potentiation and spatial memory // J. Neuroscience. 2005. V. 25. N. 6. P. 1532-39.

208. Kim J.J., Diamond D.M. The stressed hippocampus, synaptic plasticity and lost memories // Nat. Rev. Neurosci. 2002. N. 3. P. 453- 462.

209. Kim Y.M., Guzik T.J., Zhang Y.H. et. al. A myocardial Nox2 containing NAD(P)H oxidase contributes to oxidative stress in human atrial fibrillation // Circ. Res. 2005. N. 97. P. 629 36.

210. Kirstein S.L., Insel P.A. Autonomic nervous system pharmacoge-nomics: a progress report // Pharmacol. Rev. 2004. V. 56. N. 1. P. 31-52.

211. Kishimoto Т., Pearse R.V., Lin C.R., Rosenfeld M.J. A sauva-gine/corticotropin-releasing factor receptor expressed in heart and skeletal muscle //PNAS USA. 1995. V. 92. P. 1108-1112.

212. Kishimoto Т., Radulovic J., Rakulovic M. et. al. Deletion of CRH-2 reveals an anxiolytic role for corticotropin releasing hormone receptor-2 // Nat. Genet. 2000. V. 24. N. 4. P. 415-419.

213. Kjaer M., Howlett K., Langfort J. et. al. Adrenaline and glycogenolysis in skeletal muscle during exercise: a study in adrenalectomised humans // J. Physiol. 2000. N. 528. P. 371-8.

214. Komesaroff P.A., Funder J.W. Differential glucocorticoid effects on catecholamine responses to stress // Am. J. Physiol. 1994. V. 266. N. 1. P. El 1828.

215. Koszycki D., Copen J., Bradwejn J. Sensitivity to cholecystokinin-tetrapeptide in major depression // J. Affect. Disord. 2004. V. 80. N. 2-3. P. 28590.

216. Krantis A. GAB A in the mammalian enteric nervous system // News Physiol. Sci. 2000. V. 15. P. 284-90.

217. Kril J.J., Patel S., Harding A.J., Halliday G.M. Neuron loss from the hippocampus of Alzheimer's disease exceeds extracellular neurofibrillary tangle formation // Acta Neuropathol. (Berl). 2002. V. 103. N. 4. P. 370-6.

218. Krizbai I.A., Lenzser G., Szatmari E. et. al. Blood-brain barrier changes during compensated and decompensated hemorrhagic shock // Shock. 2005. V. 24. N. 5. P. 428-33.

219. Kvetnansky R., Fukuhara К., Pacak K. et. al. Endogenous glucocorticoids restrain catecholamine synthesis and release at rest and during immobilization stress in rats // Endocrinology. 1993. V. 133. N. 3. P. 1411-9.

220. Kyriakis J.M., Avruch J. Mammalian mitogen-activated protein kinase signal transduction pathways activated by stress and inflammation // Physiol. Rev. 2001. V.81.N. 2. P. 807-69.

221. Le J., Perier C., Peyroche S., Rascle F. et. al. Urine glycyl-L-proline increase and skin trophicity // Amino Acids. 1999. V. 17. N 3. P. 315-22.

222. Li C-Y., Chou T-C., Lee C-H. et. al. Adrenaline inhibits lipopolysac-charide-induced macrophage inflammatory protein-1 in human monocytes: the role of B-adrenergic receptors // Anesth. Analg. 2003. N. 96. P. 518-523.

223. Li J., Sinoway A.N., Gao Z. et. al. Muscle mechanoreflex and me-taboreflex responses after myocardial infarction in rats // Circulation. 2004. N. 110. P. 3049-3054.

224. Liao J., Keiser J., Scales W.E. et. al. Role of epinephrine in TNF and II-6 production from isolated perfused rat liver // Am. J. Physiol. 1995. N. 268: R896-901.

225. Liberman A.C., Refojo D., Druker J. et. al. The activated glucocorticoid receptor inhibits the transcription factor T-bet by direct protein-protein interaction//FASEB J. 2007. N. 21. P. 1177-1188.

226. Lim M.C., Shipston M.J., Antoni F.A. Posttranslational modulation of glucocorticoid feedback inhibition at the pituitary level // Endocrinology. 2002. V. 143. N. 10. P. 3796-3801.

227. Livingstone D.E., Jones G.C., Smith K. et. al. Understanding the role of glucocorticoids in obesity: tissue-specific alterations of corticosterone metabolism in obese zucker rats //Endocrinology. 2000. V. 141. N. 2. P. 560-563.

228. Lolait S.J., Stewart L.Q., Jessop D.S. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis response to stress in mice lacking functional vasopressin Vlb receptors // Endocrinology. 2007. V. 148. N. 2. P. 849-56.

229. Lopes Т., Neubauer P., Boje K.M. Chronic administration of NMDA glycine partial agonists induces tolerance in the Porsolt swim test // Pharmacol. Biochem. Behav. 1997. V. 58. N. 4. P. 1059-64.

230. Lowe G.D., Yarnell J.W., Sweetnam P.M. et. al. Fibrin D-dimer, tissue plasminogen activator, plasminogen activator inhibitor, and the risk of major-ishaemic heart disease in the Caerphilly study // Thromb. Haemost. 1998. V. 79. N. 1. P. 129-33.

231. Lyapina L.A., Pastorova V.E., Samonina G.E., Ashmarin I.P. The effect of prolil-glycil-proline (PGP) peptide and PGP-rich substances on haemostatic parameters of rat blood // Blood Coagul. Fibrinol. 2000. Т. 11. № 1. C. 1-6.

232. Lyubashina O. Possible mechanisms of involvement of the amygdaloid complex in the control of gastric motor function // Neurosci. Behav. Physiology. 2004. V. 34, N. 4. P. 379-88.

233. Madamanchi N.R., Vendrov A. Runge M.S. Oxidative stress and vascular disease // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2005. V. 25. N. 1. P. 29-38.

234. Maier C.M. Role of superoxide dismutases in oxidative damage and neurodegenerative disorders // Neuroscientist. 2002. V. 8. N. 4. P. 323-334.

235. Majzoub J.A. Corticotropin-releasing hormone physiology // Eur. J. Endocrinol. 2006. V. 155. Is. suppl. 1. P. 71-6.

236. Marik P.E. Zaloga G.P. Adrenal Insufficiency in the critically 11-1 // Chest. 2002. N. 122. P. 1784-1796.

237. Marissal-Arvy N., Mormede P. Excretion of electrolytes in Brown Norway and Fischer 344 rats: effects of adrenalectomy and of mineralocorticoid and glucocorticoid receptor ligands // Exp. Physiol. 2004. V. 89. N. 6. P. 753 -765.

238. Mayer E. The neurobiology of stress and gastrointestinal disease // Gut. 2000. N. 47. P. 861-69.

239. McEwen B.S., Sapolsky R.M. Stress and cognitive function // Curr. Opin. Neurobiol. 1995. N. 5. P. 205-216.

240. McLean-Tooke A. P., Bethune C.A., Fay A.C., Spickett G.P Adrenaline in the treatment of anaphylaxis: what is the evidence? // BMJ. 2003. N. 327. P. 1332-1335.

241. McMaster A., Ray D.W. Modelling the glucocorticoid receptor and producing therapeutic agents with anti-inflammatory effects but reduced side-effects // Exp. Physiol. 2007. N. 92. P. 299-309.

242. Montrucchio G., Alloatti G., Camussi G. Role of platelet-activating factor in cardiovascular pathophysiology // Physiol. Rev. 2000. V. 80. N. 4. P. 1669-1699.

243. Moraska A., Campisi J., Nguyen K.T. Elevated IL-lbeta contributes to antibody suppression produced by stress // J. Appl. Physiol. 2002. V. 93. N. 1. P. 207-15.

244. Moret C., Briley M. The possible role of 5-HT receptors in psychiatric disoders and their potential as a target for therapy. // Eur. J. Pharmacol. 2000. V. 404. N. 1-2. P. 1-12.

245. Morton N.M., Densmore V., Wamil M. et. al. A polygenic model of the metabolic syndrome with reduced circulating and intra-adipose glucocorticoid action // Diabetes. 2005. N. 54. P. 3371-3378.

246. Munro G., Pumford K.M., Russell J.A. Altered cholecystokinin binding density in the supraoptic nucleus of morphine-tolerant and dependent rats // Brain Res. 1998. V. 780. P. 190-98.

247. Nesheim M., Wang W., Boffa M. et. al. Thrombin, thrombomodulin and TAFI in the molecular link between coagulation and fibrinolysis // Thromb. Haemost. 1997. V. 78. N. 1. P. 386-91.

248. Nielsen M.F., Caumo A., Chandramouli V. et. al. Impaired basal glucose effectiveness but unaltered fasting glucose release and gluconeogenesis during short-term hypercortisolemia in healthy subjects //Am. J. Physiol. 2004. N. 286. P. E102-E110.

249. Nilius В., Droogmans G. Ion Channels and their functional role in vascular endothelium//Physiol. Rev. 2001. V. 81. P. 1415-1459.

250. Nishikawa H., Hata Т., Itoh E. et. al. A role of corticotropin-releasing factor in repeated cold stress-induced anxiety-like behavior during forced swimmig and elevated plus-maze tests in mice // Biol. Pharm. Bull. 2004. V. 27. N. 3. P. 352-56.

251. Noble F., Derrien M., Roques B.P. Modulation of opioid analgesia by CCK at the supraspinal level: evidence of regulatory mechanisms between CCK and enkephalin systems in the control of pain // Br. J. Pharmacol. 1993. V. 109. P. 1064-70.

252. Noble F., Wank S., Crawley J. et. al. International union of pharmacology. XXI. Structure, distribution, and functions of cholecystokinin receptors // Parmacol. Rev. 1999. V. 51. N. 4. P. 745-781.

253. Noh J.S., Kim E.Y., Kang J.S. et. al. Neurotoxic and neuroprotective actions of catecholamines in cortical neurons // Exp. Neurol. 1999. V. 159. N. 1. P. 217-224.

254. Nonaka I., Katsuda S., Ohmori T. et. al. In vitro and in vivo antiplatelet effects of enzymatic hydrolysates of collagen and collagen-related peptides //Biosci. Biotechnol. Biochem. 1997. V. 61. N. 5. P. 772-775.

255. O'Connor T.M., O'Halloran D.J., Shanahan F. The stress response and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis: from molecule to melancholia // Q. J. Med. 2000. N. 93. P. 323-33.

256. O'Neal K.D., Yu-Lee L-Y. The proline-rich motif (PRM): a novel feature of the cytokine/hematopoietin receptor superfamily // Lymph. Cytokine Res. 1993. N. 12. P. 309-12.

257. Ohtsuki S. Physiological function of blood-brain barrier transporters as the CNS supporting and protecting system // Yakugaku Zasshi. 2004. V. 124. N. 11. P. 791-802.

258. Okuyama S., Chaki S., Kawashima N. et. al. Receptor binding, behavioral and electrophysiological profiles of nonpeptide corticotropin releasing factor subtype I receptor antagonists CRA1000 and CRA1001 // JPET. 1999. V. 289. Is. 2. P. 926-935.

259. Orchinik M., Carroll S.S., Li Y.H. et. al. Heterogeneity of hippocampal GABA(A) receptors: regulation by corticosterone // J. Neurosci. 2001. V. 21. N. 1. P. 330-9.

260. Pacak K., Palkovits M. Stressor specificity of central neuroendocrine responses: implications for stress-related disorders // Endocr. Rev. 2001. V. 22. N. 4. P. 502-48.

261. Pelleymounter M., Joppa M., Ling N., Foster A. Pharmacological evidence supporting a role for central corticotropin-releasing factor receptors in behavioral, but not endocrine, response to environmental stress // JPET. 2002. V. 302. N. 1.Р. 145-52.

262. Pelleymounter M.A., Joppa M., Ling N., Foster A.C. Behavioral and neuroendocrine effects of the selective CRF2 receptor agonists urocortin II and urocortin III // Peptides. 2004. V. 25. N. 4. P. 659-66.

263. Pellow S., Chopin P., File S., Briley M. Validation of open: closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat // J. Neurosci. Methods. 1985. V. 14. N. 3. P. 149-67.

264. Perez S.A., Mahaira L.G., Demirtzoglou F.G. et. al. A potential role for hydrocortisone in the positive regulation of IL-15-activated NK-cell proliferation and survival // Blood. 2005. V. 106. N. 1. P. 158-166.

265. Pfister R., Haddox J., Blalock J. et. al. Synthetic complementary peptides inhibit a neutrophil chemoattractant found in the alkali-injured cornea // Cornea. 2000. V. 19. N. 3. P. 384-9.

266. Pickering W., Cheng M-K., Brown J. et. al. Stimulation of protein degradation by low pH in L6G8C5 skeletal muscle cells is independent of apoptosis but dependent on differentiation state // Nephrol. Dial. Transplant.2003. N. 18. P. 1466-1474.

267. Plante G.E. Vascular response to stress in health and disease // Metabolism. 2002. V. 51. N. 6. P. 25-30.

268. Pommier В., Beslot F., Simon A. et. al. Deletion of CCK2 receptor in mice results in an upregulation of the endogenous opioid system // J. Neurosci. 2002. V. 22. N. 5. P. 2005-11.

269. Postlethwaite A., Seyer J., Kang A. Chemotactic attraction of human fibroblasts to type I, II and III collagens and collagen-derived peptides // PNAS USA. 1978. N. 75. P. 871-875.

270. Probst I., Beuers U., Drabent B. et. al. The diacylglycerol and protein kinase С pathways are not involved in insulin signalling in primary rat hepatocytes // Eur. J. Biochem. 2003. N. 270. P. 4635-4646.

271. Raikkonen K., Lassila R., Keltikangas-Jarvinen L. Association of chronic stress with plasminogen activator inhibitor-1 in healthy middle-aged men //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1996a. N. 16. P. 363-67.

272. Raikkonen K., Lassila R., Keltikangas-Jarvinen L., Hautanen A. Association of chronic stress with plasminogen activator inhibitor-1 in healthy middle-aged men // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1996b. V. 16. N. 3. P. 363-7.

273. Raison C. L., Miller A.H. When not enough is too much: the role of insufficient glucocorticoid signaling in the pathophysiology of stress-related disorders // Am. J. Psychiatry. 2003. N. 160. P. 1554-1565.

274. Rehfeld J. F. Cholecistokinin and panic disorder three unsettled question // Regulatoty Peptides. 2000. V. 93. P. 79-83.

275. Reitsamer H.A., Kiel J.W. Effects of dopamine on ciliary blood flow, aqueous production, and intraocular pressure in rabbits // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002. N. 43. P. 2697-2703.

276. Rennard S.I., Stier L.E., Crystal R.G. Intracellular degradation of newly synthesized collagen // J. Invest. Dermatol. 1982. V. 79. Suppl. 1: p.77-82.

277. Rogers K.M., Bonar C.A., Estrella J.L., Yang S. Inhibitoiy effect of glucocorticoid on coronary artery endothelial function // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2002. N. 283. P. H1922-H1928.

278. Rominger D.H., Rominger C.M., Fitzgerald L.W. et. al. Characterization of I.sauvagine binding to CRH2 receptors: membrane homogenate and autoradiographic studies // JPET. 1998. V. 286. N. 1. P. 459-68.

279. Roper R., Callaway J., Armstrong W. Burst initiation and termination in phasic vasopressin cells of the rat supraoptic nucleus: a combined mathematical,electrical, and calcium fluorescence study // J. Neurosci. 2004. V. 24. N. 20. P. 4818-4831.

280. Ruzzin J., Jensen J. Contraction activates glucose uptake and glycogen synthase normally in muscles from dexamethasone-treated rats 11 Am. J. Physiol. 2005. N. 289. P. E241-E250.

281. Saeed M. New Concepts in characterization of ischemically injured myocardium by MRI // Experimental Biology and Medicine. 2001. N. 226. P. 367376.

282. Saiga A., Okumura Т., Makihara T. et. al. Action mechanism of an angiotensin I-converting enzyme inhibitory peptide derived from chicken breast muscle. // J. Agric Food Chem. 2006. V. 54. N. 3. P. 942-945.

283. Samonina G., Lyapina L., Kopylova G. et. al. Protection of gastric mucosal integrity by gelatin and simle proline-containing peptides // Patophysiology. 2000. № 7. P. 69-73

284. Samonina G.E., Ashmarin I.P., Lyapina L.A. Glyproline peptide family: revew on bioactivity and possible origins // Pathophysiology. 2002. V. 8. Is. 4. P. 229-234.

285. Sapolsky R., Romero L., Munck A. How do glucocorticoids influence stress responses? Integrating permissive, suppressive, stimulatory, and preparative actions // Endocr. Rev. 2000. V. 21. N. 1. P. 55-89.

286. Sapolsky R.M. Depression, antidepressants, and the shrinking hippocampus //PNAS USA. 2001. V. 98. N. 22. P. 12320-12322.

287. Sarnyai Z., Sibille' E.L., Pavlides C. et. al. Impaired hippocampal-dependent learning and functional abnormalities in the hippocampus in mice lacking serotoninia receptors // PNAS USA. 2000. V. 97. N. 26. P. 14731-14736.

288. Schmidt M., Levine S., Oitzl M.S. et. al. Glucocorticoid receptor blockade disinhibits pituitary-adrenal activity during the stress hyporesponsive period of the mouse // Endocrinology. 2005. V. 146. N. 3. P. 1458-1464.

289. Schommer N.C., Hellhammer D.H., Kirschbaum C. Dissociation between reactivity of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis and the sympathetic-adrenal-medullary system to repeated psychosocial stress // Psychosomatic Medicine. 2003. N. 65. P. 450-60.

290. Schwarz P., Diem R., Dun N.J., Forstermann U. Endogenous and exogenous nitric oxide inhibits norepinephrine releas from rats heart sympathetic nerves // Circ. Res. 1995. V. 77. P. 841-48.

291. Shadrina M.I., Dolotov O.V., Grivennikov I.A. et. al. Rapid and efficient NGF and BDNF mRNA induction in the rat glial cell cultures upon ACTH (4-10) analog"Semax" action. //Neurosci. Lett. 2001. V. 308. P. 115-18.

292. Shao F., Lin W., Wang W. et. al. The effect of emotional stress on the primary humoral immunity of rats // J. Psychopharmacol. 2003. V. 17. N. 2. P. 179-183.

293. Shibata Т., Iio K., Kawai Y. et. al. Identification of a lipid peroxidation product as a potential trigger of the p53 pathway // J. Biol. Chem. 2006. V. 281. Is. 2. P. 1196-1204.

294. Shlik J., Zhou Y., Koszycki D. et. al. Effects of CCK-4 infusion on the acoustic eye-blink startle and psychophysiological measures in healthy volunteers //J. Psychopharmacology. 1999. V. 13. N. 4. P. 385-390.

295. Siljander P.R-M., Munnix I.C.A., Smethurst P.A. et. al. Platelet receptor interplay regulates collagen-induced thrombus formation in flowing human blood//Blood. 2004. V. 103. N. 4. P. 1333-1341.

296. Sizonenko S.V., Sirimanne E.S., Williams C.E., Gluckman P.D. Neuroprotective effects of the N-terminal tripeptide of IGF-1, glycine-proline-glutamate, in the immature rat brain after hypoxic-ischemic injury // Brain Res. 2001. V. 922. P. 42-50.

297. Sjaastad I., Wasserstrom J.A., Sejersted O.M. Heart failure a challenge to our current concepts of excitation-contraction coupling // J. Physiol. 2003. N. 546. P. 33-47.

298. Smith G.W., Aubry J-M., Dellu F. et. al. Corticotropin releasing factor receptor 1-deficient mice display decreased anxiety, impaired stress response and aberrant neuroendocrine development // Neuron. 1998. V. 20. N. 6. P. 1093-1102.

299. Smith J.M., Pilati C.F. Effect of massive sympathetic nervous system activation on coronary blood flow and myocardial energy pool // Experimental Biology and Medicine. 2002. N. 227. P. 125-132.

300. Smith S.M., Vale W.W. The role of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in neuroendocrine responses to stress // Dialogues Clin. Neurosci. 2006. V. 8. N. 4. P. 383-95.

301. Snyder G.A., Brooks A.G., Sun P.D. Crystal structure of the HLA-Cw3 allotype-specific killer cell inhibitory receptor KIR2DL2 // PNAS USA. 1999. V. 96. P. 3864-3869.

302. Soman K.V., Hanks B.A., Tien H. et. al. Template-based docking of a prolactin receptor proline-rich motif octapeptide to FKBP 12: Implications for cytokine receptor signaling // Protein Sci. 1997. N. 6. P. 999-1008.

303. Song I., Brown D.R., Wiltshire R.N. et. al. The human gas-trin/cholecystokinin type В receptor gene: alternative splice donor site in exon 4 generates two variant mRNAs // PNAS USA. 1993. V. 90. P. 9085-9089.

304. Stark J.L., Avitsur R., Padgett D.A. et. al. Social stress induces glucocorticoid resistance in macrophages // Am. J. Phys. 2001. V. 280. Is. 6. P. R1799-R1805.

305. Steiner D.R.S., Gonzalez N.C., Wood J.G. Mast cells mediate the microvascular inflammatory response to systemic hypoxia // J. Appl. Physiol. 2003. V. 94. P. 325-34.

306. Sternberg E., Glowa J. et. al. Corticotropin releasing hormone related behavioral and neuroendocrine responses to stress in Lewis and Fischer rats // Brain Res. 1992. V. 570. N. 1-2. P. 54-60.

307. Sternberg E.M. Neural-immune interactions in health and disease // J. Clin. Invest. 1997. V. 100. N. 11. P. 2641-47.

308. Sternberg E.M. Neuroendocrine regulation of autoimmune/inflammatory disease // J. Endocrinol. 2001. V. 169. Is. 3. P. 429-35.

309. Stolte E.H., Van Kemenade B.M., Savelkoul H.F. Evolution of glucocorticoid receptors with different glucocorticoid sensitivity // J. Endocrinol. 2006. N. 190. P. 17-28.

310. Stout S.C., Owens M.J., Nemeroff C.B. Regulation of corticotropin-releasing factor neuronal systems and hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity by stress and chronic antidepressant treatment // JPET. 2002. V. 300. N. 3. P. 1085-1092.

311. Strohle A., Holsboer F., Rupprecht R. Increased ACTH concentrations associated with cholecystokinin tetrapeptide-induced panic attacks in patients with panic disorder // Neuropsychopharmacology. 2000. V. 22. P. 3. P. 251-6.

312. Takabe W., Niki E., Uchida K. et. al. Oxidative stress promotes the development of transformation: involvement of a potent mutagenic lipid peroxidation product, acrolein // Carcinogenesis. 2001. V. 22. N. 6. P. 935-941.

313. Takeda A., Onodera H, Yamasaki Y. et. al. Decreased expression of neurotrophin-3 mRNA in the rat hippocampus following transient forebrain ischemia//Brain Res. 1992. V. 569. 1. P. 177-80.

314. Tavazzi В., Di Pierro D., Amorini A.M. et. al. Energy metabolism and lipid peroxidation of human erythrocytes as a function of increased oxidative stress // Eur. J. Biochem. 2000. N. 267. P. 684-689.

315. Theoharides T.C., Cochrane D.E. Critical role of mast cells in inflammatory diseases and the effect of acute stress // J. Neuroimmunol. 2004. N. 146. P. 1-12.

316. Theoharides T.C., Kalogeromitros D. The critical role of mast cells in allergy and inflammation // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2006. N. 1088. P. 78-99.

317. Toth E., Laj'tha A. Antagonism of phencyclidine-induced hyperactivity by glycine in mice // Neurochem. Int. V. 11. N. 3. P. 393-400.

318. Van Gaalen M.M., Strenzel-Poore M.P., Holsboer F., Steckler T. Effects of transgenic overproduction of CRH on anxiety-like behaviour // Eur. J. Neurosci. 2002. V. 15. N. 12. P. 2007-15.

319. Van Pett К., Viau V., Bittencourt J.C. et. al. Distribution of mRNAs encoding CRF receptors in brain and pituitary of rat and mouse // J. Сотр. Neurol. 2000. V. 428. N. 2. P. 191-212.

320. Van Riel E., Meijer O.C., Veenema A.H., Joels M. Hippocampal serotonin responses in short and long attack latency mice // J. Neuroendocrinol. 2002. V. 14. N. 3. P. 234-9.

321. VanDenBerg C.M., Blob L.F., Kemper E.M., Azzaro A.J. Tyramine pharmacokinetics and reduced bioavailability with food // J. Clin. Pharmacol. 2003. V. 43. N. 6. P. 604-609.

322. Verbalis J.G. Ten essential points about body water homeostasis // Horm. Res. 2007. V. 67. Suppl.l. P. 165-72.

323. Volpi S., Rabadan-Diehl C., Aguilera G. Regulation of vasopressin Vlb receptors and stress adaptation // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004a. N. 1018. P. 293-301.

324. Volpi S., Rabadan-Diehl C., Aguilera G. Vasopressinergic regulation of the hypothalamic pituitary adrenal axis and stress adaptation // Stress. 2004b. V. 7. N. 2. P. 75-83.

325. Vrijkotte T.G., van Doornen L.J., de Geus E.J. Work stress and metabolic and hemostatic risk factors // Psychosom. Med. 1999. V. 61. N. 6. P. 796805.

326. Wallace D.S. Limbic seizures in children // Brain. 2002. V. 125. N. 2. P. 436-437.

327. Wallerath Т., Witte K., Schafer S.C. et. al. Down-regulation of the expression of endothelial NO synthase is likely to contribute to glucocorticoid-mediated hypertension // PNAS USA. 1999. V. 96. Is. 23. P. 13357-13362.

328. Walsh G.M. Novel therapies for asthma—advances and problems // Curr. Pharm. Des. 2005. V. 11. N. 23. P. 3027-38.

329. Wang J-C., Stafford J.M., Scott D.K. et. al. The molecular physiology of hepatic nuclear factor 3 in the regulation of gluconeogenesis // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. Is. 19. P. 14717-14721.

330. Wang S., Lim G., Zeng Q. et. al. Central glucocorticoid receptors modulate the expression and function of spinal NMDA receptors after peripheral nerve injury // J. Neurosci. 2005. V. 25. N. 2. P. 488-495.

331. Wang X., Su H., Copenhagen L. et. al. Urocortin-deficient mice display normal stress-induced anxiety behavior and autonomic control but an impaired acoustic startle response // Molecular and cellular biology. 2002. V. 22. N. 18. P. 6605-10.

332. Wang Y-F., O'Neal K.D., Yu-Lee L-Y. Multiple prolactin (PRL) receptor cytoplasmic residues and statl mediate PRL signaling to the interferon regulatory factor-1 promoter//Mol. Endocrinol. 1997. V. 11. N. 9. P. 1353-1364.

333. Watt M.J., Howlett K.F., Febbraio M.A. et. al. Adrenaline increases skeletal muscle glycogenosis, pyruvate dehydrogenase activation and carbohydrate oxidation during moderate exercise in humans // J. Physiol. 2001. N. 534. P. 269-278.

334. Wedemeyer J., Galli S.J. Mast cells and basophils in acquired immunity // Br. Med. Bull. 2000. N. 56. P. 936-955.

335. Wersinger S.R., Ginns E.I., O'Carroll A.M. Vasopressin Vlb receptor knockout reduces aggressive behavior in male mice // Mol. Psychiatry. 2002. V. 7. N. 9. P. 975-84.

336. Wesierska M., Dockery C., Fenton A. Beyond memory, navigation and inhibition: behavioral evidence for hippocampus-dependent cognitive coordination in the rat // J. Neuroscience. 2005. V. 25. N. 9. P. 2413-19.

337. Whittington R.A., Virag L. Isoflurane decreases extracellular serotonin in the mouse hippocampus // Anesth. Analg. 2006. N. 103. P. 92-98.

338. Wigger A., Sanchez M., Mathys K. Alterations in central neuropeptide expression, release, and receptor binding in rats bred for high anxiety: critical role of vasopressin // Neuropsychopharmacology. 2004. V. 29. N. 1. P. 1-14.

339. Winter R., Hemert A., Roel H. Anxiousretarded depression: relation with plasma vasopressin and Cortisol // Neuropsychopharmacology. 2003. N. 28. P. 14047.

340. Wittenberg G.M., Tsien J.Z. An emerging molecular and cellular framework for memory processing by the hippocampus // Trends. Neurosci. 2002. V. 25. N. 10. P. 501-5.

341. Yamaguchi M., Hirai K., Komiya A. et. al. Regulation of mouse mast cell surface FcRI expression by dexamethasone // Int. Immunol. 2001. V. 13. N. 7. P. 843-851.

342. Yates D.A., Santos J., Soderholm J.D., Perdue M.H. Adaptation of stress-induced mucosal pathophysiology in rat colon involves opioid pathways // Am. J. Phys. 2001. V. 281. Is. 1. P. G124-G128.

343. Yelken В., Dorman Т., Erkasap S. et. al. Clonidine pretreatment inhibits stress-induced gastric ulcer in rats // Anesth. Analg. 1999. V. 89. N. 1. P. 15962.

344. Yuan C., Attele A., Dey L., Xie J. Gastric effects of cholecystokinin and its interaction with Ieptin on brainstem neuronal activity in neonatal rats // JPET. 2000. V. 295. N. 1. P. 177-82

345. Zavros Y., Shulkes A. Cholecystokinin (CCK) regulates somatostatin secretion through both the CCK-A and CCK-B/gastrin receptors in sheep // J. Physiology. 1997. V. 505. N. 3. P. 811—821.

346. Zhang T.Y., Daynes R.A. Glucocorticoid conditioning of myeloid progenitors enhances TLR4 signaling via negative regulation of the phosphatidyli-nositol 3-kinase-akt pathway // J. Immunol. 2007. V. 178. N. 4. P. 2517 2526.

347. Zhou J-N., Riemersma R.F., Unmehopa U.A. et. al. Alterations in ar-ginine vasopressin neurons in the suprachiasmatic nucleus in depression // Arch. Gen. Psychiatry. 2001. V. 58. N. 7. P. 655-662.

348. Ziegler D.R., Herman J.P. Neurocircuitry of stress integration: anatomical pathways regulating the hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis of the rat // Integr. Сотр. Biol. 2002. V. 42. N. 3. P. 541-51.

349. Zwanzger P., Jarry H., Eser D. Plasma gamma-amino-butyric acid (GABA) levels in cholecystokinine-tetrapeptide (CCK-4) induced anxiety // J. Neural Transm. 2003. V. 110. N. 3. P. 313-6.