Влияние лимфотропной коррекции на процесс воспаления при операциях по поводу рака легких. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Зейдлиц, Артём Александрович

• Зейдлиц, Артём Александрович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Зейдлиц, Артём Александрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений.

Введение

Обзор литературы

1.1. Исследования цитокиновых взаимодействий при онкологиче-

ских процессах

1.2. Формирование эндотоксикоза при онкологических заболева-

ниях

1.3. Функциональные системы детоксикации организма. Роль лим-

фатической системы в поддержании гомеостаза

1.4. Обоснование использования лимфотропных технологий в он-

кологической практике

1.5. Частные вопросы распространённости рака лёгких 34'

1.6. Современные подходы в хирургической тактике при лечении

рака лёгкого. Структура послеоперационных осложнений

1.7. Резюме

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1 .Дизайн исследования

2.2. Общая характеристика клинического материала

2.3. Методы лечения

2.4. Методы исследования. 52'

2.4.1. Лабораторные методы

2.4.2. Определение концентрации интерлейкинов в сыворотке кро-

ви

2.4.3.Определение содержания циркулирующих иммунных ком-

плексов в сыворотке крови

2.4.4. Клиническая оценка эффективности проводимого лечения 55 '

2.4.5. Статистические методы исследования. 55"

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИИ 2

Глава 3. Динамика клинико-лабораторных критериев воспалительного процесса и эндотоксикоза у пациентов, оперированных по поводу рака легкого, в условиях различных способов ведения ближайшего послеоперационного периода.

3.1. Динамика клинико-лабораторных критериев воспалительного процесса и эндотоксикоза в условиях использования межостистых лимфотропных инъекций.

3.2. Динамика клинико-лабораторных критериев воспалительного процесса и эндотоксикоза в условиях использования субксифои-дальных лимфотропных инъекций.

3.3. Динамика клинико-лабораторных критериев воспалительного процесса и эндотоксикоза в условиях использования стандартных схем ведения периоперационного периода.

3.4. Резюме.

Глава 4. Результаты исследования цитокинового профиля и и уровня циркулирующих иммунных комплексов у «практически здоровых лиц» и пациентов, оперированных по поводу рака легкого.

4.1 Содержание ИЛ-1(3, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-у и ЦИК в сыворотке крови «практически здоровых лиц».

4.2. Содержание ИЛ-1р, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-у и ЦИК в сыворотке крови пациентов с раком легкого до оперативного лечения.

4.3. Резюме.

Глава 5. Сравнительная оценка влияния лимфотропных технологий на течение ближайшего операционного периода у пациентов, оперированных по поводу рака лёгких.

5.1. Сравнительный анализ динамики эндотоксикоза и показателей системной реакции при различных способах ведения ближайшего послеоперационного периода.

5.2. Сравнительный анализ динамики ИЛ-lß, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, i ИНФ-у и ЦИК в сыворотке крови пациентов, оперированных по поводу рака легкого на фоне применения различных способов лимфотропной коррекции. |

5.3. Сравнительная характеристика клинических показателей в j группах исследования в ближайшем послеоперационном периоде.

5.4. Сравнительный анализ влияния различных способов ведения периоперационного периода на структуру и характер гнойно-воспалительных осложнений в ближайшем послеоперационном периоде.

5.5. Резюме.

Глава 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. | Выводы. !

Практические рекомендации. {

Список литературы.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ААТ - аутоантитела

АД - артериальное давление

АлТ - аланинаминотрансфераза

АсТ - аспартатаминотрансфераза

БАК - биохимический анализ крови

ВАШ - визуально аналоговая шкала

ГПИ - гематологический показатель интоксикации

ИЛ - интерлейкин

ИФ - интерферон

КТ - компьютерная томография

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации

МЛАБТ - межостистая лимфотропная антибактериальная терапии

МЛИ - межостистая лимфотропная инъекция

МЛТ - межостистая лимфотропная терапия

МСМ - молекулы средней массы

нДНК - нативная дезоксирибонуклеиновая кислота

ОГК - органы грудной клетки

ПХТ - полихимиотерапия

РЛТ - регионарная лимфотропная терапия

РЛУ - регионарные лимфатические узлы

РНК - рибонуклеиновая кислота

РЭФР - рецептор эпидермального фактора роста

СЛИ - субксифоидальные лимфотропные инъекции

СОД - суммарная очаговая доза

ТГТ - телегамматерапия

ЦНС - центральная нервная система

ЧД - частота дыхания

ЧСС - частота сердечных сокращений

AQC - автоматизированная количественная цитометрия (Automated Quantitative Cytology)

IL - интерлейкин (interleukin)

TNF - фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor) VEGF - сосудистый эндотелиальный фактор роста (Vascular endothelial growth factor).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние лимфотропной коррекции на процесс воспаления при операциях по поводу рака легких.»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Ежегодно в мире регистрируется более 1 млн. новых случаев рака лёгких, из них 58% приходится на развитые страны (Давыдов М.И., 2008), одногодичный показатель смертности от этой патологии во всем мире составляет 921 ООО смертей (D'Orazio А. I., 2002; Jemal A. et al., 2011). В структуре смертности населения России злокачественные новообразования занимают второе место (13,8%),а в структуре смертности от злокачественных новообразований наибольший удельный вес составляют опухоли трахеи, бронхов, лёгких (17,9%). Новосибирская область относится к регионам с устойчиво высокими показателями заболеваемости раком лёгких - 331,5 на 100 000 населения (Чиссов В.И. и др., 2011).

Ряд исследователей пришли к однозначному выводу о патогенетически значимом влиянии интерлейкинов на возникновение, развитие и течение многих онкологических заболеваний, напрямую связанном с изменениями в иммунобиохимическом гомеостазе организма (Бережная Н. М., 2009; Бело-ногов Р.Н. и др., 2011; Zerler, В., 1991; Lissoni Р. et al., 1997; Zhang, G., 2012, 2013). Изучение уровня некоторых интерлейкинов (IL-1, IL-6) у онкологических больных показало наличие корреляции их высокой концентрации с частотой метастазирования. Приводятся данные о неблагоприятном прогнозе течения заболевания при повышении уровня интерлейкина-6 (Бережная Н. М., Чехун В. Ф., 2000; Бабышкина Н. Н. и др., 2006; Galdy С. et al., 1995; Mantovani О. et al., 1996; O'Shaughnessy J. A., 2008; Pine S.R. et al.,2011; Yi H., 2012; Zhou B. et al., 2012; O'Donoghue R.J. et al., 2012; Yao X. et al., 2013; Valles S.L. et al., 2013; Ohishi W. et al, 2014).

Несмотря на несомненную роль интерлейкинов, в частности, провос-палительных цитокинов, в патогенетических механизмах возникновения злокачественных новообразований, накопленный богатый опыт исследователей, опубликованный в отечественной и зарубежной литературе, не даёт однозначного ответа на вопрос о значимости изменений их концентраций при

онкологической патологии, а так же формировании иммуно-воспалительной

7

реакции после массивных оперативных вмешательств по поводу рака лёгких (Лихтенштейн А. В., 2009; Коломейцева А.А. и др.. 2011; Златни Е.Ю. и др., 2013; Lagiou P., Trichopoulos D., 2011; Klopp А.Н. et al., 2011; Dougan M. et al., 2011; Ludovini V. et al., 2012; Ishiguro Y. et al., 2013; Erinjeri J.P. et al., 2013; Du Y.J. et al, 2013).

Хирургическое лечение является единственным методом лечениярака лёгких на ранних стадиях заболевания (Сабиров А. X, 2009; Тюляндин С.А. и др., 2009; Локтионова, О.В. и др, 2010; Миронченко М.Н. и др, 2011). При более распространённых формах добавляется химиотерапия и/или лучевое воздействие, значительно влияющие на утяжеление течения эндотоксикоза при онкологической патологии (Варлан Г.В. и др, 1997; Поспелова Т.И. и др, 1999; Карабанов Г.Н, 2000; Келина Н.Ю. и др, 2002). Обязательный компонент хирургического лечения — удаление в едином блоке с лёгким или его частью жировой клетчатки корня лёгкого и средостения на стороне поражения с лимфатическим аппаратом. Это определяет массивность вмешательства и высокую вероятность развития синдрома системного воспалительного ответа (Григорьевская З.В, 2011; Данилин А.В. и др, 2011; Акса-рин А.А, 2013). Кроме того, существенно поражаются функции регионарной лимфатической системы, в том числе, дренажная и детоксикационная (Бородин Ю.И. и др, 1999, Коненков В.И. и др, 2011). Операционный стресс накладывает определённый отпечаток на состояние реактивности организма пациента также в послеоперационном периоде и во время проведения курса полихимиотерапии. Изменение общей реактивности организма проявляется снижением противоопухолевого клеточного иммунитета, угнетением антимикробной резистентности, что, без сомнения, накладывает свой отпечаток на неутешительную статистику послеоперационных осложнений (Келина Н.Ю. и др, 2001; Авдеев С.В, 2011; Батыршина A.M. и др, 2011, Мепоп A.G. et al, 2004; Toshiaki W, 2008; Rybojad P. et al, 2013; Shiels M.S. et al, 2013; Stenmark M.H. et al, 2013).

Таким образом, оценка динамики показателей системной воспали-

8

тельной реакции в послеоперационном периоде при раке лёгких даст понимание механизмов влияния различных способов лимфотропного лечения на эффективность антибактериальной терапии в ближайшем послеоперационном периоде. Это может стать определяющим для разработки и внедрения в практику новых современных методик профилактики послеоперационных осложнений при раке лёгких. Несомненно, полезным в этом ключе является гигантская методологическая база, разработанная в Институте лимфологии под руководством академиков Ю.И. Бородина и Коненкова В.И. (Коненков В.И. и др, 2011). Имеется положительный опыт использования регионарной лимфотропной терапии в онкологической практике (Морозов В.В, 2001, На-ров Ю.Э, 2004, Фурсов С.А, 2006, Наров Ю.Э. и др, 2010, ) и в торакальной хирургии (Любарский М.С. и др, 2011, Чикинев Ю.В, 2004, Дробязгин Е.А, 2005, 2011), создающий базу для новых подходов в хирургии лёгких с целью профилактики послеоперационных осложнений путям влияния на течение системной воспалительной реакции.

Цель исследования: установить особенности проявлений воспалительного процесса у пациентов, оперированных по поводу рака лёгких в условиях лимфотропной коррекции совместно со стандартной схемой лечения.

Задачи:

1. Исследовать динамику изменения концентраций интерлейкинов: ИЛ-

1(3, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-у и циркулирующих иммунных комплексов

в сыворотке крови пациентов, оперированных по поводу рака лёгких на 7-е сутки послеоперационного периода при использовании пролонгированной лимфотропной терапии.

2. Провести сравнительную оценку динамики воспалительной реакции в ближайшем послеоперационном периоде в зависимости от используемого метода ведения больных раком лёгких.

3. Изучить проявления эндотоксикоза в ближайшем послеоперационном периоде у больных раком легких при различных способах лимфотропной

9

коррекции совместно со стандартной схемой лечения.

Научная новизна

Впервые установлено, что при использовании лимфотропной коррекции совместно со стандартным методом ведения больных раком легких в раннем послеоперационном периоде происходит достоверное снижение концентрации интерлейкинов 1-0, 4, 6, 8 и ЦИК в плазме крови пациентов, относительно таковой у пациентов из группы «контроля». При этом межостистые лимфотропные инъекции достоверно снижают концентрацию ИЛ-10 и ИЛ-4 по сравнению с уровнем их при стандартном протоколе ведения больных и у пациентов, которым в процессе лечения применялись субксифоидальные лимфотропные инъекции. Применение же последних снижало концентрацию провоспалительных ИЛ-6, ИЛ-8 и ЦИК по сравнению со стандартным лечением и с применением межостистых лимфотропных инъекций. Это обусловлено положительным влиянием лимфотропных инъекций на лимфоцир-куляцию в регионе оперативного вмешательства, приводившего к снижению отёка и уменьшению проявления постдеструктивного процесса, воспаления.

Обосновано, что использование предлагаемого метода комплексного лечения пациентов по поводу рака лёгких, основанного на оперативном вмешательстве и включение методов пролонгированной лимфотропной антибактериальной терапии в традиционную терапию больных в послеоперационном периоде, приводит к уменьшению иммунного реагирования и активности воспалительного процесса. Это подтверждается снижением концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-8, а также ИЛ-4 и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови пациентов, относительно величин подобных параметров, полученных в группе пациентов, получавших стандартную схему лечения.

Изучение проявлений эндотоксикоза в ближайшем послеоперационном периоде выявило достоверное снижение на 7-е сутки СОЭ и лейкоцитарного индекса интоксикации, концентрации молекул средней массы в плазме

крови обследованных пациентов под влиянием межостистых и субксифои-

ю

дальных лимфотропных инъекции. Однако эти показатели быстрее достигали нормы при применении субксифоидальных лимфотропных инъекций.

Практическая значимость

Разработаны протоколы ведения пред- и послеоперационного периодов у пациентов, оперированных по поводу рака лёгких, включающие в себя методы лимфотропной терапии (методы межостистых и субксифоидальных лимфотропных инъекции). Определены показания и противопоказания для осуществления антибактериальной профилактики послеоперационных осложнений путем межостистых или субксифоидальных инъекций за счёт повышения концентрации антибиотика и улучшения лимфообращения в регионе операции.

Показана клиническая эффективность использования предложенного способа комплексного лечения больным раком лёгких, основанного на введении в лимфатический регион лёгких антибиотика путем межостистых или субксифоидальных инъекций. Использование предлагаемых методов ведения пациентов в послеоперационном периоде приводит (к 7 суткам послеоперационного периода) к снижению активности иммунного реагирования и воспалительного процесса, ускорению купирования проявлений эндотоксикоза.

Выявлены преимущества различных видов пролонгированной лимфотропной антибактериальной терапии, перед стандартным методом ведения пациентов после операций по поводу рака легких. При межостистом введении комплексной лекарственной смеси (приготовленной ex tempore комплексную лекарственную смесь, состоящую из 32 ЕД лидазы, 4 мг дексамета-зона, 100 мг 10% лидокаина, до 5-7 мл 40% глюкозы с добавлением разовой дозы 1000 мг цефтриаксона (цефалоспорин III поколения), достигается более раннее и выраженное снижение интенсивности боли по шкале ВАШ, сокращение сроков приёма наркотических анальгетиков по сравнению со стандартным методом лечения. При использовании субксифоидального способа введения аналогичной лекарственной смеси достигается сокращение количества гнойно-воспалительных послеоперационных осложнений на 12% в

11

сравнении с традиционными протоколами ведения пред- и послеоперационного периодов.

Положения, выносимые на защиту

Межостистое введение лекарственной смеси обеспечивает системное воздействие, что приводит к постепенному снижению активности воспалительного процесса, это подтверждается снижением основного провоспали-тельного цитокина ИЛ-1Ь и противовоспалительного цитокина ИЛ-4 к седьмым суткам. Субксифоидальное введение лекарственной смеси, обеспечивает (за счет топографии) регионарное воздействие и приводит к быстрому снижению активности воспалительного процесса, что подтверждается выраженным снижением концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8 к 3 - 7 суткам.

Особенностью развития воспалительного процесса после операций по поводу рака лёгких в условиях лимфотропной коррекции является динамичное снижение его проявлений, что подтверждается достоверным снижением концентрации провоспалительных цитокинов в сыворотке крови пациентов основных групп в отличие от динамики их изменений у пациентов в контрольной группе. Об этом судили по нормализации клинико-лабораторных показателей выраженности воспалительного процесса - снижению гематологического показателя интоксикации, лейкоцитарного индекса интоксикации, уровня фибриногена и концентрации молекул средней массы.

Положительное влияние лимфотропной антибактериальной терапии на динамику воспалительной реакции заключается в снижении активности воспалительного процесса в ближайшем послеоперационном периоде, что в конечном итоге приводит к улучшению результатов лечения больных раком легких. Это подтверждается снижением частоты послеоперационных осложнений (суммарно 6% в обеих группах), уменьшением сроков послеоперационного лечения (8-9 суток), более ранним началом полихимиотерапии 8-9 суток, в сравнении со стандартным протоколом.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Исследования цитокиновых взаимодействий при онкологических процессах

Известно, что усиление клинических проявлений интоксикации у онкологических больных, нарастание выраженности системной воспалительной реакции наиболее выражено и быстро происходит при возникновении стрес-сорных ситуаций, в момент дополнительной травмы (Хомяков Г.К, Утяшева И.М, 2011; Шойхет Я.Н, 2012). В этом плане сочетание операционного стресса и интраоперационной травмы обеспечивает благодатную почву для потенцирования действия альтерирующих факторов, ослабления и без того истощенных реактивных сил организма, развития осложнений, связанных с влиянием биологического фактора (Зильбер А.П, 1994; Шойхет Я.Н, 2012).

У онкологических пациентов снижен гемодинамический резерв компенсации, имеется функциональная недостаточность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. При этом эндогенная интоксикация и синдром системного воспалительного ответа выходят на первый план, определяют течение и исход послеоперационного периода (Ордуханян З.С. с соавт, 2000; Хомяков Г.К, Утяшева И.М, 2011).

В многочисленных исследованиях, посвященных проблеме и синдрома системного воспалительного ответа у онкологических больных, показано, что хроническая интоксикация, обусловленная течением основного объемного процесса, значительно усугубляется при проведении курса полихимиотерапии (Панков А.К, 1976). На организм больного суммируются токсемия от самой опухоли, являющаяся в значительной степени причиной астенизации больных, дистрофии и нарастающей кахексии (And К. et al, 2013); действие химиопрепаратов и в условиях комбинированной терапии - деструкция тканей, возникающая под воздействием ионизирующего излучения (Шалимов, С.А. и др., 1986; Карабанов Г.Н. и др., 2000; Алешина Г. М. и др., 2009).

Экспериментальные работы и клинические исследования последних

лет приводят новые данные о значимом влиянии ряда биологически актив-

13

ных субстанций (интерлейкинов) на течение патологического процесса при опухолевом росте (раке лёгкого) (Graves Е.Е, Maity A, Le Q.T, 2010; Usui К. et al, 2011; Dougan M. et al, 2011; Rabinowits G, Haddad R.I, 2012; Sen M. et al, 2012; Wang Y. et al, 2012; Wei C. et al, 2013).

Ряд из них предлагается использовать в качестве специфических маркеров (Tawara К. et al, 2011; Ujiie H. et al, 2012).

В последнее время большое значение придается роли цитокинов (интерлейкинов, интерферонов и др.) в патогенезе опухолевого роста и развитии иммунного ответа при онкологической патологии (Andersson М.К. et al, 2012; Song L. et al, 2011; Seike T. et al, 2011). Современная иммунология и молекулярная биология, изучающие интерлейкины и их значимость в поддержании иммунобиохимического гомеостаза организма, констатируют высокую значимость нарушения их баланса в цитокиновой сети как патогенетически значимого механизма возникновения и развития многих онкологических заболеваний. (Бережная Н.М, 2009).

В процессе возникновения и развития опухоли возникают два аспекта взаимодействия интерлейкинов и клетки:

- влияние цитокинов на иммунокомпетентные клетки, участвующие в формировании противоопухолевой защиты;

- взаимодействие цитокинов и непосредственно опухолевых клеток (Бережная Н.М, 1992; Телетаева Г. М, 2007; Сайнога, Т.В. и др., 2012; Abu-lait A. Et al, 2013).

Известно, что интерлейкины участвуют в интеграции, активации и регуляции функций участников иммунного ответа, как на локальном, так и на организменном уровнях. Для опухолевого процесса такими этапами являются: распознавание опухолевых антигенов; активация антигенпрезентирую-щих клеток; миграция иммунокомпетентных клеток к участку развития опухоли; генерация практически всех клонов цитотоксических клеток, индукция апоптоза опухолевых клеток и др. (Romagnani S, 1994; )

Негативной, для человеческого организма, особенностью реагирова-

14

ния при злокачественном опухолевом процессе является реальная возможность иммунных нарушений в одном из перечисленных выше этапов развития ответа на опухолевые антигены, что приводит к неконтролируемому иммунной системой опухолевому росту. Среди причин, приводящих к такому роду нарушениям гомеостаза, одной из критических является дисбаланс в цитокиновой сети с извращенной реализацией биологических эффектов ци-токинов. Кроме того, при оценке функционального состояния иммунной системы необходимо учитывать специфику развития злокачественных новообразований, заключающуюся в том, что развитие иммунологического ответа на опухолевый антиген может приводить к индукции тех иммунологических механизмов, которые стимулируют рост опухоли (Бережная Н.М, 1988, 1992).

Вопрос об изменениях уровней интерлейкинов при злокачественном росте может быть рассмотрен с нескольких позиций.

Современные исследователи неоднократно обращались к изучению роли ряда интерлейкинов и, в особенности, интерлейкина-6, в регуляции различных процессов при онкологии, в том числе и при раке лёгкого (Iglesias M. et al, 1995; Luo I. et al, 1997; Oh K. et al, 2011; Yadav A. et al, 2011; Rojas A. et al, 2011; Koh, E. et al , 2012; Wu D.W. et al.. 2012; Lengacher C.A, et al, 2012; Guo Y. et al, 2012; Hingorani A.D, Casas J.P, 2012; Hsu H.S. et al, 2012; Chang C.H. et al, 2013; Ishiguro Y. et al, 2013; Lin J.T. et al, 2013; Park S.Y. et al, 2013)

Безусловно значимыми при описываемых патологических процессах могут быть изменения концентрации и дисбаланс продукции интерлейкинов Th-1 и Th-2 лимфоцитами, первые из которых являются продуцентами ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-15, ИФН -у, а вторые — ИЛ-1р, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13. В современной литературе имеются данные о выраженном повышении уровня цитокинов, источником которых являются Th-2, и снижении продукции цитокинов Th-1 лимфоцитами в динамике прогрессии опухолевого роста у человека и животных (Aggarwal В. et al, 2006; Romagnani S, 1994)

15

Изменения уровней синтеза интерлейкинов Th-1 лимфоцитами тестируется при исследовании Т-клеток, инфильтрирующих опухоль, что, вероятно, обусловлено снижением их функциональной активности (Бережная Н.М, 2000, 2009).

Кроме того, при оценке влияния отдельных интерлейкинов на опухолевый рост необходимо учитывать их основные биологические эффекты, которые могут иметь значение для патогенеза злокачественного роста.

К группе интерлейкинов, которые являются основными индукторами цитотоксической активности различных киллерных клеток, в первую очередь, могут быть отнесены ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-15.

Наибольшее число работ посвящено изучению интерлейкина-2 (ИЛ-2), что объясняется его способностью индуцировать активность практически всех клонов цитотоксических клеток. При различных злокачественных новообразованиях у человека, как правило, тестируется снижение синтеза ИЛ-2 лимфоцитами периферической крови, что, по мнению многих авторов, коррелирует со снижением активности киллерных клеток (Бережная Н. М, 1992; Горецкий Б. А, 1987).

Однако, необходимо отметить, что выраженное угнетение синтеза этого интерлейкина отмечается, как правило, на II-IV стадиях опухолевого процесса (Горецкий Б. А, 1987). Аналогичные данные получены в экспериментальных работах на животных при изучении продукции ИЛ-2 лимфоцитами, выделенными из лимфатических узлов (Бережная Н. М, 2009). Снижение выраженности биологических эффектов ИЛ-2 при злокачественных процессах, вероятно, связано не только со снижением его концентрации, но и с уменьшением экспрессии рецепторов ИЛ-2Я на цитотоксических клетках и появлением высоких уровней растворимой формы рецептора к ИЛ-2 (sHJI-2R) (Suresh К., 1995; I. Luo et al, 1997).

Высокая концентрация растворимого рецептора sIL-2R тестируется при различных злокачественных новообразованиях (А. М. Berghella et al, 1998;

О. Mantovani et al, 1996; Т. Matsumoto et al, 1998; Ostenstad B, 1992).

16

В регуляции продукции описываемого интерлейкина принимают участие различные биологические субстанции, способные угнетать и стимулировать как продукцию, так и активность этого цитокина на этапах опухолевого процесса (Горецкий Б. А, 1987). Известно, что ингибирующим эффектом на синтез ИЛ-2 обладают простагландины, иммунные комплексы, продукты жизнедеятельности опухолевых клеток и др. (Бережная Н.М, 2000, 2009; F. De Vita et al., 1991).

Оценка значимости уровней ИЛ-2 в патогенетических механизмах развития злокачественных новообразований была бы неполной без данных, указывающих на его бифункциональность, что позволяет ему стимулировать функциональную активность не только цитотоксических лимфоцитов, но и других клеток иммунной системы, несущих рецепторы к указанному интер-лейкину. Данные факты нашли свое подтверждение в экспериментальных работах, в которых показано, что обработка Т-клеток супрессоров интерлей-кином-2 приводит к резкому усилению роста опухоли. С нашей точки зрения, данный факт можно расценивать как доказательство возможного участия ИЛ-2 в иммуностимуляции роста опухоли (Горецкий Б. А, 1987, К. Johnson et al., 1994).

При оценке значимости отдельных интерлейкинов в патогенезе опухолевого роста необходимо остановится на группе провоспалительных цитоки-нов, о роли и уровнях которых в настоящее время не сложилось полного представления.

На современном этапе изучения интерлейкинов при опухолевых процессах большое внимание уделяется роли провоспалительного цитокина — интерлейкина-6 (ИЛ-6) (Е. Tartour et al, 1995; A. Lacreusette et al, 2008).

Из литературных данных известно, что интерлейкин-6 обладает способностью оказывать влияние на процессы дифференцировки В-лимфоцитов, на повышение уровня синтеза антител, индуцирует цитотоксичность клеток и их ответ на ИЛ-2. Несмотря на принадлежность ИЛ-6 к группе провоспалительных цитокинов, он обладает способностью модулировать противоопу-

17

холевую активность макрофагов. Кроме того, ИЛ-6 принимает участие в генерации ЛАК-клеток, способен защищать нейтрофилы от апоптоза и усиливать их цитотоксичность в отношении опухолевых клеток. Усиливая синтез С-реактивного белка, ИЛ-6 запускает процесс, аналогичный классическому пути активации комплемента, что приводит к формированию активных комплексов, способных к лизису опухолевых клеток (Krautwald S, 1998; H. Tilg et al, 1994; A. Hildesheim et al, 1997; N. Thiounn et al, 1997; Biffe W. L,

1995).

Несмотря на все вышеперечисленное, многие авторы относят повышение уровней ИЛ-6 к негативным факторам в патогенезе развития опухолевой патологии (рака желудка и др.), связывая их с прогрессирующим течением заболевания, формированием одного из синдромов злокачественных опухолевых процессов, выражающегося в анорексии, кахексии и анемии (Blay J, 1992; P. Lissoni et al, 1997; Zerler В, 1991).

Так известно, что достаточно часто при злокачественных опухолях различных органов и систем, в том числе головы, шеи, гортани, желудка и др, развитие опухоли сочетается с повышенными концентрациями ИЛ-1, ИЛ-6 (A. M. Berghella et al, 1998; Fearon К. С. H. , 1991; О. Mantovani et al,

1996).

Кроме того, их высокие концентрации, по мнению ряда авторов, свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе течения заболевания и коррелируют с частотой метастазирования (M. Ока et al, 1996; H. Tilg et al, 1994). Объяснение данного феномена может быть следующим: под действием высоких концентраций ИЛ-6 происходит активация В-лимфоцитов, усиливается синтез противоопухолевых антител, которые блокируют антигены опухолевых клеток и рецепторы Т-киллеров, тем самым, защищая опухолевую клетку от разрушения.

Подтверждением негативного значения высоких концентраций ИЛ-6

при опухолевом процессе являются работы, посвященные использованию

антител к этому интерлейкину, введение которых, по данным авторов, за-

18

медляют рост опухоли, снижают степень выраженности кахексии (С. Svanberg et al, 1998).

Однако необходимо отметить, что встречаются научные публикации, свидетельствующие об определенной позитивной роли ИЛ-6 при опухолевом процессе (D. Piancatelli et al, 1999).

Разноречивость данных о роли ИЛ-6, вероятно, объясняется данными, свидетельствующими, что ИЛ-6 может индуцировать регрессию опухоли на ранних этапах развития слабоиммуногенных опухолей и не оказывает влияние на иммуногенные опухоли и поздние этапы развития раковых новообразований (Lu С, 1992; J. Mule et al, 1992).

В заключение следуют отметить следующее: несмотря на несомненную роль интерлейкинов, прежде всего интерлейкина 2 и провоспалительных ци-токинов в патогенетических механизмах возникновения злокачественных новообразований, достаточно большой массив имеющихся литературных данных не дает однозначного ответа на вопрос о значимости изменений их концентраций при онкологической патологии и, в частности, при опухолях гортани. Таким образом, изучение изменений указанных интерлейкинов при раке гортани является актуальной задачей, решение которой позволит по-новому взглянуть на патогенетические механизмы, лежащие в основе данного опухолевого процесса.

ИЛ-1Р является основным провоспалительным цитокином, повышение концентраций которого связано с активацией иммунного ответа по Т-хелперному пути 1 типа и взаимосвязано с развитием процессов воспаления.

ИЛ-6 - провоспалительный цитокин, высокие концентрации которого определяются при различных инфекционно-воспалительных процессах. Данный цитокин обладает способностью активировать процессы антителообра-зования во второй фазе иммунного ответа и находится в антагонистических взаимоотношениях с ИЛ-ip, так как способен ингибировать его синтез.

ИЛ-8 продуцируется мононуклеарными фагоцитами, полиморфноядер-

ными лейкоцитами, эндотелиальными клетками и другими типами клеток в

19

ответ на провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ФНО-а), бактерии и вирусы и продукты их метаболизма. Основная функция ИЛ-8 - выступать в качестве хемоаттрактанта для нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов, эозинофилов. Помимо этого биологического действия, ИЛ-8 усиливает адгезивные свойства нейтрофилов, изменяя экспрессию интегринов и других соединений с адгезивными свойствами. Свойства ИЛ-8 вызывать миграцию клеток и способствовать их адгезии определяют его как активного участника острой воспалительной реакции в местах проникновения патогена.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зейдлиц, Артём Александрович, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев, C.B. Возможности профилактики осложнений послеоперационного периода при радикальных вмешательствах на легких в зависимости от метода периоперационной анестезии / C.B. Авдеев, Е.Л.Дубоделов А.А.Завьялов // Сибирский онкологический журнал.- 2011.- № 2.- С. 20-26.

2. Аксарин, A.A. Роль объема операции на легком и лимфатическом коллекторе в хирургическом лечении немелкоклеточного рака лёгкого I стадии // Практическая медицина.- 2013. - № 2 (67). - С. 116-119.

3. Аксарин, A.A. Хирургическое лечение рака лёгкого у больных молодого возраста / A.A. Аксарин, С.М. Копейка // Сибирское медицинское обозрение.- 2013.- № 5. -С. 79-81.

4. Аксель, Е.М. Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта: основные статистические показатели и тенденции / Е.М. Аксель, М.И. Давыдов, Т.П. Ушакова // Современная онкология. - 2001. - Т. 3. - № 4.

5. Алексеев, A.A. Лимфогенная детоксикация / A.A. Алексеев, В.М. Буянов, А.П. Радзиковский//Киев: Hayкова думка.- 1988. - С. 226.

6. Инновационные методы борьбы с онкологическими заболеваниями / Материалы 44-й конференции Американского Общества Клинической Онкологии (ASCO). M: - Современная онкология.- 2008. -№ 2. - С. 4-6.

7. Батыршина, A.M. Особенности течения адаптивных реакций сердечно-сосудистой системы у пациентов с гипокинетическим типом кровообращения в торакальной онкохирургии // A.M. Батыршина, М.С. Ветшева, М.В. Петрова // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России. - 2011. - № 2. - С. 9.

8. Белоногов, Р.Н. Изменение содержания продуктов окисления белков в плазме крови больных немелкоклеточным раком лёгкого в зависимости от стадии заболевания / Р.Н.Белоногов, Н.М. Титова, A.A. Савченко // Сибирский медицинский журнал. -2011. -Т. 101. -№ 2. -С. 44-46.

9. Беляков H.A. Энтеросорбция / Н.А.Беляков. - Ленинград .: Центр

135

сорбционных технологий, 1991.-325 с.

10. Беляков, H.A. Динамика биохимических показателей при проведении энтеросорбции / Н.А.Беляков, М.Я. Малахова, A.B. Соломенников,

A.B. // Физиология человека, 1989. - Т. 15. - № 1. - С. 143-146.

11. Бережная, Н. М. Интерлейкин-2 и злокачественные новообразования / Н. М. Бережная, Б. А. Горецкий. - Киев: Наукова думка. - 1992. - 172 с.

12. Бережная, Н. М. Нейтрофилы и иммунологический гомеостаз / Н.М.Бережная. Киев: Наукова думка, 1988. - 189 с.

13. Бережная, Н. М. Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли / Н. М. Бережная // Онкология. - 2009. - № 1. - С. 6-17.

14. Бережная, Н. М. Система интерлейкинов и рак / Н. М. Бережная,

B. Ф. Чехун. - Киев.: ДИА, 2000. - 224 с.

15. Бородин, Ю.И. Очерки по клинической лимфологии /Ю.И. Бородин, В.А. Труфакин, М.С. Любарский //Новосибирск: Изд-во СО РАМН-2001.-С. 192

16. Бородин, Ю.И. Патогенетические подходы к лимфокоррекции в клинике / Ю. И. Бородин, М. С. Любарский, А. В. Ефремов .; Рос. акад. мед. наук. Сиб. отд-ние. Ин-т клин, и эксперим. лимфологии. - Новосибирск : Изд-во СибВО, 1997. - 183 с.

17. Бородин, Ю.И. Руководство по клинической лимфологии / Ю. И. Бородин, М. С. Любарский, В. В. Морозов. - М. : Мед. информ. агентство (МИА), 2010.-208 с.

18. Бородин, Ю.И. Лимфокоррекция в клинической практике с позиции концепции многоуровневой детоксикации / Ю.И. Бородин, М.С. Любарский, A.A. Смагин. // Бюллетень СО РАМН. - 1999. - № 2. - С. 8-12.

19. Бородин, Ю.И. Реализация концепции многоуровневой лимфоде-токсикации в клинической практике / Ю.И. Бородин, М.С. Любарский, A.A. Смагин, А.И. Шевела, В.В. Морозов. // Проблемы экспериментальной клинической и профилактической лимфологии.- Материалы международного сим-

136

позиума. 28-29 ноября, 2000г. - Новосибирск. - С. 58-60

20. Бородин, Ю.И. Частная анатомия лимфатической системы / Ю.И. Бородин, М.Р. Сапин, J1.E. Этинген, В.Н. Григорьев, В.А. Труфакин, М.Д. Шмерлинг // Кожа, опорно-двигательный аппарат. - Новосибирск: Наука. -1995.- 157с.

21. Бородин, Ю.И. Очерки по клинической лимфологии / Ю.И.Бородин, В.А.Труфакин, М.С. Любарский под общ. ред. Ю.И.Бородина - Новосибирск: Изд-во СО РАМН.- 2001.- 192 с.

22. Буянов, В.М. Лимфология эндотоксикоза / В. М. Буянов, А. А. Алексеев. - М.: Медицина, 1990. - С. 70 -78.

23. Буянов, В.М. Лекарственное насыщение лимфатической системы / В.М. Буянов, К. Ю. Данилов, А. П. Радзиховский. - Киев : Наук, думка, 1991. - 136 с.

24. Варлан, Г.В. Факторы и шкалы оценки риска развития инфекционных осложнений у онкологических больных / Г.В. Варлан, И.Н. Петухова, Л.Д. Школьник //Хирург.-2007.-№9.-С.70-74.

25. Вельшер, Л. 3. Клиническая онкология : избранные лекции : учеб. пособие / Л. 3. Вельшер, Б. И. Поляков, С. Б. Петерсон. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 496 с.

26. Владыка, A.C. Средние молекулы и проблема эндогенной интоксикации при критических состояниях различной этиологии / А. С. Владыка, Э. В. Левицкий, Л. П. Поддубная, Н. И. Габриэлян // Анестезиология и реаниматология. - 1987. - № 2. - С. 37-42.

27. Влияние продуктов культивирования опухолевых клеток различного гистогенеза на функциональную активность лимфоцитов крови человека в зависимости от чувствительности опухолевых биоптатов к ИЛ-2 / Н. М. Бережная, Е.В. Ковальчук, Е.В. Осипова, П.К. Бойченко, В.Ф. Коноваленко, Б.А. Толстопятов, A.M. Трембач, А.Н. Остапенко, Р.Б. Шиманская, B.C. Про-цык // Эксперим. онкология. - 1993. - № 3. - С. 46-51.

28. Волков, В. Е. Диагностика и лечение тяжелых послеоперацион-

137

ных осложнений : учеб. пособие / В. Е. Волков, С. В. Волков ; М-во образования Рос. Федерации, Чуваш, гос. ун-т им. И. Н. Ульянова. - Чебоксары, 2002. - 307 с.

29. Выренков, Ю.Е. Актуальные проблемы лимфологии/ Ю.Е. Вы-ренков.-М.: - 1981.-С.214.

30. Ганцев, Ш. X. Руководство к практическим занятиям по онкологии : учеб. пособие / Ш. X. Ганцев. - М. : МИА, 2007. - 416 с.

31. Гарин, A.M. Принципы и возможности современной эндокринной терапии опухоли / А.М.Гарин. - М.: Медицина, 2000. - 47 с.

32. Гарин, A.M. Диссеминированный немелкоклеточный рак лёгкого: возможности лекарственной терапии в первой декаде XXI века / А.М.Гарин, Р.Ю.Насырова // Клиницист. -2011. -№ 3.- С. 86-95.

33. Горецкий, Б. А. Модифицирующее влияние сыворотки крови больных саркомами мягких тканей на продукцию и активность ИЛ-2 / Б. А. Горецкий, Н. М. Бережная, А. Ю. Паливец // Эксперим. онкология. - 1989. -№ 1. - С. 59-61.

34. Горецкий, Б. А. Продукция ИЛ-2 лимфоцитами периферической крови больных саркомами мягких тканей : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Горецкий Борис Арсентьевич . - Киев, 1987. - 26 с.

35. Григорьевская, З.В. Инфекционные осложнения у больных раком лёгкого // Клиницист. - 2011. - № 1.- С. 9-14.

36. Давыдов, М. И. Атлас по онкологии : учеб. пособие / М. И. Давыдов, Ш. X. Ганцев. - М.: МИА, 2008. - 416 с.

37. Давыдов, М.И. Рак лёгкого / М.И. Давыдов, Б.Е. Полоцкий. - М.: Радикс, 1994.- 216 с.

38. Давыдов, М.И. Современные аспекты эпидемиологии, семиотики и лечения рака лёгкого / М.И. Давыдов, Б.Е. Полоцкий // Тер. арх. - 1990. - С. 58-63.

39. Данилин, A.B. Эффективность работы отделения реанимации и

интенсивной терапии пульмонологического профиля / A.B. Данилин, М.Л.

138

Штейнер // Казанский медицинский журнал. - 2011. - Т. 92. - № 4. - С. 590593.

40. Данилин, A.B. Структура сопутствующей внелегочной патологии у пациентов с тяжелой хронической обструктивной болезнью легких в пульмонологическом стационаре / А.В.Данилин, M.JT. Штейнер, И.И. Штейнер // Казанский медицинский журнал. - 2011. -Т. 3. - № 92.- С. 318-322.

41. Двойрин, В.В. Статистика рака лёгкого в России / В.В. Двойрин, H.H. Трапезников // Вестник Онкологического научного центра им. H.H. Блохина.- 1996. -№2. - С. 3 - 12.

42. Джумабаев, С.У. Экспериментальное и клиническое обоснование лимфотропной антибиотикотерапии в хирургии / С.У. Джумабаев, В.М. Буянов, К.Ю. Данилов // Клиническая хирургия. - 1987. - №7. - С. 14-17.

43. Дробязгин, Е.А. Диагностика, профилактика и лечение болезней искусственного пищевода: автореф. дис. ... докт. мед. наук 14.00.16 / Дробязгин Евгений Александрович. - Новосибирск, 2011. - 33 с.

44. Дробязгин, Е.А. Особенности течения воспалительного процесса у больных с абсцессами легких с использованием лимфотропной терапии : автореф. дис. ... канд. мед. наук 14.00.16 / Дробязгин Евгений Александрович - Новосибирск, 2005. - 29 с.

45. Ефремов, A.B., Антонов, А.Р., Калиниченко, A.B. Лимфатическая система как регулятор метаболизма в медицине критических состояний // Проблемы лимфологии и эндоэкологии: тез. докл., Новосибирск, 1998. -С.121-123.

46. Жданов, Д.А. Патоморфология корней лимфатической системы в свете функции лимфообразования /Д.А.Жданов// Арх. патологии. - 1965. - № 6.-С. 3-13.

47. Зербино, Д.Д. Общая патология лимфатической системы // Д.Д. Зербино. - Киев.: Здоровь'я, 1974.- 160 с.

48. Зильбер А.П. Влияние анестезии и операции на основные функции организма. Операционный стресс и пути его коррекции / А.П. Зильбер.-

139

М.Медицина, 1994. - С.656.

49. Златни, Е.Ю. Динамика иммунологических показателей у больных раком лёгкого при комплексном лечении с применением фотохромоте-рапии / Е.Ю.Златни, А.И. Шихлярова, Е.А. Шейко, Г.З. Сергостьянц //Международный журнал экспериментального образования. - 2013. -№ 10-1. - С. 84-87.

50. Змушко, Е.И. Клиническая иммунология: руководство для врачей / Е.И. Змушко, Е.С. Белозеров, Ю.А. Митин . - СПб.: 2001. - 576 с.

51. Иванова, В.Н. Лабораторная оценка тяжести синдрома эндогенной интоксикации и выбор метода детоксикации у хирургических больных / В.Н. Иванова, А.Н Обедин, Ю.В. Первушин // Клиническая лабораторная диагностика. - 1999. - № 11. - С. 33.

52. Бабышкина, H.H. Иммунологические параметры и уровень продукции цитокинов у больных с пролиферативными заболеваниями и раком молочной железы / H.H. Бабышкина, М.Н. Стахеева, Е.М. Слонимская, Н.В. Чердынцева, Е.Ю. Гарбуков // Цитокины и воспаление. - 2006. - Том 5, № 1. -С. 37-43.

53. Кальф-Калиф, Я.Я. О лейкоцитарном индексе интоксикации и его практическом значении / Я.Я. Кальф-Калиф // М.-Врачебное дело.-1-й 41.-№1.-С. 31-36.

54. Карабанов, Т.Н. Синдром эндотоксикоза у онкологических больных в свете современных данных / Г.Н. Карабанов, И. И Огий, С. В Рудой, 3. М Валеева // Здравоохранение. - 2000. - № 1-2. - С. 88-93.

55. Келина, Н.Ю. Методология доказательной биохимической оценки развития эндотоксикоза // Н.Ю. Келина, В.Г. Васильков, Н.В. Безручко // Вестник интенсивной терапии. - 2002. - № 4. - С. 13-17.

56. Келина, Н.Ю. Эндотоксикоз: методология оценки синдрома системного воспалительного ответа у больных с хирургической патологией: Монография / Н.Ю. Келина, В.Г.Васильков, Н.В. Безручко. - Пенза: Издательство ПГПУ, 2001. - 114 с.

57. Коломейцева, A.A. Эффективность ингибиторов рецептора эпи-дермального фактора роста (EGFR) у больных распространенным немелко-клеточным раком лёгкого / A.A. Коломейцева, И.М.Гагарин, В.В Мочальни-кова, H.H. Мазуренко, В.А Горбунова // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, 2011.- Т. 22.-№ 1.-С. 42-49.

58. Корытова, JI. И. Показания к лучевой терапии у больных раком ободочной кишки // Практическая онкология. - 2000. - №1. - С. 37.

59. Микролимфология / В.В. Куприянов, Ю.И. Бородин, Я.Л. Караганов, Ю.Е. Выренков // М.: - Медицина, 1983. - 288 с.

60. Левин, Ю.М. Основы лечебной лимфологии / Ю.М. Левин// М.: Медицина.- 1986. - С.287.

61. Лимфокоррекция в клинической практике с позиции концепции многоуровневой детоксикации / Ю.И. Бородин, М.С. Любарский, A.A. Сма-гин // Бюллетень СО РАМН. - 1999. - № 2. - С. 8-12.

62. Лимфология / Ю.И Бородин, М.С. Любарский; под общ. ред. В.И. Коненкова. - Новосибирск: Издательский дом "Манускрипт", 2011.- 1104 с.

63. Лихтенштейн, А. В. Канцерогенез: эволюция представлений. Обзор / А. В. Лихтенштейн // Биохимия. - 2009. - № 4. - С. 437-447.

64. Локтионова, О.В. Стратегия профилактики инфекционных осложнений при проведении хирургического вмешательства в онкологическом стационаре / О.В.Лактионова, A.A. Невольских, О.И.Туркин // Хирург. -

2010.-№Ю.-С.69-77.

65. Лопаткин, H.A. Эфферентные методы коррекции в медицине (теоретические и клинические аспекты экстракорпоральных методов лечения) / H.A. Лопаткин, Ю.М. Лопухин // М.: Медицина, 1989. - 352с.

66. Лимфотропные технологии при колоректальном раке / М.С. Любарский, В.И. Коненков, Ю.Э. Наров, В.В. Морозов, С.А.Фурсов // Новосибирск: Издательский дом "Историческое наследие Сибири", 2011.- 208 с

67. Марусанов, В.Е. Характеристика стадий эндогенной интоксикации/ В.Е. Марусанов// М.: Эфферентная терапия.-1995.-Т. 1,№2.-С. 26-30.

141

68. Характеристика стадий эндогенной интоксикации / В.Е. Маруса-нов, В.А. Михайлович, И.А. Доманская, C.JI. Гуло // Эфферентная терапия. -1995. - Т1, № 2. - С. 26-30.

69. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO) / Редакторы русского перевода: С.А. Тюляндин, Д.А.Носов, Н.И. Переводчикова //М.-РОНЦ.-2009.-С.288.

70. Миронченко, М.Н. Органосохраняющие операции как этап комбинированного и комплексного лечения немелкоклеточного рака лёгкого (литературный обзор) // М.Н.Миронченко, А.В.Важенин, А.А.Лукин // Вестник Южно-Уральского государственного университета. Серия: Образование, здравоохранение, физическая культура. - 2011. - № 26 (243). - С. 58-61.

71. Морозов, В.В. Новые методы регионарной лимфотропной терапии/ В.В. Морозов, A.A. Ракитин // Консилиум: Медико-фармацевтический журнал. -2001.-№ 3.- С. 10-17.

72. Назаров, И.П. Стресс-протекция в анестезиологии / И.П. Назаров, Е.В. Волошенко, Д.В. Островский, П.В. Пругов // Омск, 2002. - 364 с.

73. Наров, Ю.Э. Лимфотропные и сорбционные технологии в коррекции эндотоксикоза при раке толстой кишки и молочной железы: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Юрий Эммануилович Наров. - Новосибирск, 2004. -288 с.

74. Наров, Ю.Э. Методы клинической лимфологии в онкологии / Ю.Э. Наров, М.С.Любарский, В.И.Коненков, В.В.Морозов // Издательский дом «Историческое наследие Сибири». - Новосибирск.: 2010. - 216 с.

75. Николаев, В.Г. Теоретические основы и практическое применение метода энтеросорбции / В.Г. Николаев, В.В Стрелко, Ю.Ф Коровин // Сорбционные методы детоксикации и иммунокоррекции в медицине: тез. докл. - Харьков. - 1982,- С. 112-114.

76. О возможности молекулярно-генетического тестирования онкологических больных / А. X. Сабиров, А. А. Шайн, Н. М. Федоров, 3. Г. Када-

гидзе // Восьмой съезд онкологов Армении. - Ереван, 2008. - С. 85-87.

142

77. Огнев, Б.В. Лимфатическая система в норме и патологии // Лимфатическая система в эксперименте и клинике. - М. - 1971. - С. 11 -22.

78. Онкология : клинические рекомендации / под ред. В. И. Чиссова, С. Л. Дарьяловой // М.: ГЭОТАР-Медиа,2006. - 720 с.

79. Онкология: нац. рук. [Электрон, ресурс] / под ред. В. И. Чиссова [и др.]. - М.: ГЭОТ АР-Медиа, 2008. - 1072 с.

80. Ордуханян, З.С. Активность антиоксидантной защиты в раннем послеоперационном периоде у детей, больных нефробластомой /З.С. Ордуханян, Э.Г. Горожанская, Э.Г. Салтанов // Вопр. онкологии. - 2000. - Т. 46, № 4. - С. 407-409.

81. Особенности иммунного статуса у больных с разной эффективностью предоперационной химиотерапии / Я. В. Кухарев, А. В. Дорошенко, Н. А. Таривановская, Ю. Л. Кокорина // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии : материалы регион.конф. // Сиб. онкол. журн. - 2009. - Прил. № 1. - С. 117-118.

82. Панченков, Р.Т. Лимфостимуляция / Р.Т. Панченков, Ю.Е. Вы-ренков, И.И. Сильманович // М.: Медицина, 1986. - С. 240.

83. Патогенетические подходы к лимфокоррекции в клинике / Ю.И. Бородин, М.С. Любарский, A.B. Ефремов // Новосибирск.- 1997. - С. 182.

84. Переводчикова, Н.И. Место химиотерапии в системе лечения онкологических больных и выбор терапевтической тактики // Современная онкология. - 2001. - Т. 3. - № 2.

85. Переводчикова, Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний/ под ред. Н.И. Переводчиковой //М.: Практическая медицина. -2005. - С. 697.

86. Платонов, А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы / А.Е. Платонов // М.: Издательство РАМН.- 2000. - С.52.

87. Поликар, А. Физиология и патология лимфоидной системы / А. Поликар // М.: Медицина.- 1965. - С. 210.

143

88. Сравнительный анализ эпигенетических и белковых маркеров в крови больных немелкоклеточным раком лёгкого / А.А.Пономарева, Е.Ю Рыкова, Н.В. Чердынцева, Т.Э. Скворцова, А.Ю. Добродеев, Н.В. Литвяков, А.А..Завьялов, , С.А. Тузиков, В.В. Власов, П.П. Лактионов // Сибирский онкологический журнал, 2011. - № 5.- С. 40-45.

89. Молекулярно-генетические маркёры в диагностике рака лёгкого / А.А.Пономарева, Е.Ю Рыкова, Н.В. Чердынцева, Е.Л .Чойнзонов, В.В. Власов, П.П. Лактионов// Молекулярная биология, 2011. - Т. 45. - № 2. - С. 203217.

90. Поспелова, Т.Н. Синдром эндотоксикоза в гематологии и онкологии. Методы коррекции / Т.И. Поспелова, A.B. Мишенина, А.П. Фурман //Новосибирск.-1999.-С.22.

91. Практическая онкология :избр. лекции / под ред. ред. С. А. Тю-ляндина, В. М. Моисеенко. - СПб. : Центр ТОММ, 2004. - 784 с.

92. Сайнога, Т.В. Роль белков-регуляторов клеточного цикла в опухолевой прогрессии карциноидов лёгкого / Т.В. Сайнога, А.А.Славинский // Кубанский научный медицинский вестник.- 2012.- № 3 (132). -С. 129-131.

93. Соломенников, A.B. Оценка эндогенной интоксикации и риска послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений у больных раком толстой кишки / A.B. Соломенников, Э.Г. Топузов, И.В. Станчиц // Новосибирск.- 2002. - № 3. - С. 41-47.

94. Соломенников, A.B. Оценка эндогенной интоксикации и риска послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений у больных раком толстой кишки / A.B. Соломенников, Э.Г. Топузов, И.В. Станчиц // Эфферентная медицина. - 2002. - № 3. - С. 41-47.

95. Состояние онкологической помощи населению России в 2011 году // Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой; М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России, 2012. - 240 с. ISBN 978-5-85502-170-7

96. Спас, В.В. Методы оценки синдрома эндогенной интоксикации и

144

эффективности эфферентной терапии / В.В. Спас, С.А. Павлович, И.И. Сте-пуро // Эфферентная терапия. - 1999. -Т.5.- №1. - С. 50-53.

97. Спиженко, Ю.П. Лимфатическая система в условиях воспаления и хирургической агрессии // Клиническая хирургия. - 1990. - № 6.- С.44-46.

98. Спиженко, Ю.П., Способы антеградной нодулолимфатической терапии. / Ю.П. Спиженко, А.Е. Дубицкий, Г.Г. Шевколенко, ГЛ. Цегельник // Клин. Хирургия, 1992. - № 7. - С. 71-73.

99. Стариков, В.И. Роль онкомаркёров в прогнозе, лечении и выживаемости больных раком лёгкого / В.И. Стариков, С.Н. Басилайшвили // Архив юишчно1 та експериментальшн медицини, 2013. -Т. 22.- № 1.-С. 112 -115.

100. Стратегические подходы превентивной онкологии / А. X. Сабиров // Радиология - наука и практика : материалы 3-го Евразийского радиол. форума. - Астана, 2009. - С. 33-37.

101. Сушк, A.A. Хирургическое лечение рака легкого / A.A. Сушко, С.Э. Савицкий, М.А. Можейко, A.B. Черний, П.В. Голышко // Журнал Гродненского государственного медицинского университета, 2011. -№ 2 (34).- С. 65-67.

102. Телетаева , Г. М. Цитокины и противоопухолевый иммунитет / Г. М. Телетаева // Практ. онкология. - 2007. - № 4. - С. 211-218.

103. Трахтенберг, А.Х. Рак лёгкого / А.Х.Трахтенберг.- М.: Медицина, 1987.- 304с.

104. Фурсов, С.А. Сорбционные и лимфотропные технологии в профилактике и лечении инфекционных осложнений и коррекции эндоток-сикоза в послеоперационном периоде при колоректальном раке: автореф. дис. ... докт. мед. наук / Сергей Александрович Фурсов. - Новосибирск, 2006. - С. 299.

105. Фурсов, С.А. Эндотоксикоз и его коррекция при адъювант-ной полихимиотерапии у больных раком толстой кишки: Дисс. ... канд. мед. Наук / Сергей Александрович Фурсов. - Новосибирск, 2003. - 155 с.

106. Хомяков, Г.К. Индекс эффективности кровообращения

145

(ИЭК) как показатель функционального состояния сердечно-сосудистой си-темы / Г.К. Хомяков, И.М. Утяшева. // Учёные записки университета им. П.Ф. Лесгафта, 2011. - Т. 75.- № 5.- С. 125-128.

107. Чернышенко, Л.В. Лимфатическая система в норме и при патологии / Л.В. Чернышенко, A.A. Сушко // Киев: Здоров я, 1973. - 200 с.

108. Чикинев, Ю.В. Результаты применения непрямой лимфо-тропной терапии в лечении больных Рубцовыми сужениями пищевода /Ю.В. Чикинев, А.Р. Антонов, A.B. Коробейников // Бюллетень Восточносибирского научного центра СО РАМН - 2004. - № 5. - С. 20-21.

109. Чикинев, Ю.В. Роль непрямой лимфотропной терапии в улучшении питательного статуса больных Рубцовыми сужениями пищевода / Ю.В. Чикинев, А.Р. Антонов, М.С. Любарский // Вестник новых медицинских технологий - 2004.- N 2. - С. 15-16.

110. Шалимов, С.А. Природа и механизмы действия эндогенной интоксикации / С.А. Шалимов, В.В. Рыбачков, Э.В. Малафеева // Клиника и лечение эндоинтоксикации при острых хирургических заболеваниях. - Ярославль, 1986.-С. 5-43.

111. Шелестюк, П.И. Перитонит / П.И. Шелестюк, Е.М. Благит-ко, A.B. Ефремов // Новосибирск: Наука, 2000. - 302 с.

112. Шойхет, Я.Н. Эффективность применения плазмафереза с возмещением плазмопотери криосупернатантной фракцией плазмы у больных с гнойно-деструктивными заболеваниями лёгких / Я.Н. Шойхет, И.П. Рощев, М.К. Сыздыкбаев // Сибирский медицинский журнал.- 2012. -Т. 27.-№ 4,- С. 55-60.

113. Экспрессия генов эндогенных биорегуляторов - цитокинов и нейропептидаорексина - в условиях стрессорного воздействия и введения иммуномодулирующего препарата Деринат / Г. М. Алешина с соавт. // Цито-кины и воспаление. - 2009. - № 1. - С. 18-22.

114. Эндолимфатическая полихимиотерапия злокачественных

новообразований / Под ред. А.К. Панкова. - М.: Медицина, 1976. - 185 с.

146

115. Юрин, А. Г. Множественный колоректальный рак // Вопросы онкологии. - 2003. - № 4. - Т. 49.

Юхтин, В.И. Хирургия ободочной кишки / В.И. Юхтин // М.: Медицина, 1988.-С. 227-229.

116. Ярема, И.В. Трансфузия лимфы и ее компонентов./ И.В.

Ярема, Б.М Буртаев // М.: Медицина.- 1995.-С.235.

117. Abulait, A. Interaction between non-small-cell lung cancer cells and fibroblasts via enhancement of TGF-|3 signaling by IL-6 / A. Abulaiti, Y. Shin-tani, S. Funaki, T. Nakagiri, M. Inoue, N. Sawabata, M. Minami, M. Okumura // Lung Cancer. - 2013 Nov;82(2):204-13. doi: 10.1016/j.lungcan.2013.08.008. Epub 2013 Aug 19.

118. And, K. Possible role for tocilizumab, an anti-interleukin-6 receptor antibody, in treating cancer cachexia / K. Ando, F. Takahashi, S. Motojima, K. Nakashima, N1. Kaneko// J Clin Oncol. 2013;31:e69-72.

119. Bergman, T. A prospective study of infections in lung cancer patients admitted to the hospital / T. Bergman, J.P.Sculier, J. Klastersky // Chest 2003; 124: 1: 114-120.

120. Bhat, IA. Lack of association of a common polymorphism in the 3' -UTR of interleukin 8 with non small cell lung cancer in Kashmir / IA. Bhat, A.A. Pandith, B.A. Bhat, N.A. Naykoo, I. Qasim, R. Rasool, S.A. Aziz, Z.A.Shah // Asian Рас J Cancer Prev. 2013;14(7):4403-8.

121. Blay, J. Serum level of П,- 6 as a prognosis factor in metastatic renal cell carcinoma / J. Blay, S. Hegrier, V. Combaret // Cancer Res. - 1992. -Vol. 52, № 12. - P. 3317-3323.

122. Bobocea, AC. Minimally invasive surgery in cancer / A.C. Bobocea, B. Trandafir, C. Bolca, Cordo§ // Immunological response. Chirurgia (Bucur), 2012 - 107(2): 154-7.

123. Bonnefont-Rousselot, D. Aging and oxidative stress. Which potential markers? / D.Bonnefont-Rousselot, P.Therond, J.L. Beaudeux // Ann Bi-

olClin (Paris). - 2001. - № 4. - P. 453-459.

124. Brown, J.S. Age and the treatment of lung cancer / J.S. Brown, D. Eraut, C. Trask // Thorax 1996; 51: 564-568.

125. Buyse, M. Relation between tumor response to first-line chemotherapy and survival in advansed colorectal cancer: a meta-analysis / M. Buyse, P.Thirion, R.W. Carlson // Lancet. - 2000. - V. 356. - P. 373-378.

126. Canessa, C.E. Anatomic study of lateral pelvic lymph nodes: implications in the treatment of rectal cancer / C.E. Canessa, L.M. Miegge, J. Bado // Dis Colon Rectum. - 2004. - V. 47(3). - P. 297-303.

127. Casley-Smith, J.R. The lymphatic system in inflammation / J.R. Casley-Smith // In: The inflammatory process, 2nd ed., V.2, 1973. - P. 161204.

128. Casley-Smith, J.R. «Prelymphatic»: a question of terminology? / J.R. Casley-Smith //Experientia. - 1982. - V. 38(9). - P. 1123-1124.

129. Castenholz, A. Structural picture and mechanism of action of the «initial lymph system» / A.Castenholz // Z Lymphol. - 1984. - V. 8(2). - P. 55-64.

130. Castenholz, A. New knowledge of the structural principle of lymph formation / A.Castenholz, H.Zoltzer // Z Lymphol. - 1989. - V. 13(1). - P. 23-31.

131. Cata, JP. A. Effects of surgery, general anesthesia, and perioperative epidural analgesia on the immune function of patients with non-small cell lung cancer / JP. Cata, M. Bauer, T. Sokari, MF. Ramirez, D. Mason, G. Plautz,. // J. Clin Anesth. 2013 Jun;25(4):255-62. doi: 10.1016/j.jclinane.2012.12.007.Epub 2013, May7.

132. Chang, CH. Circulating interleukin-6 level is a prognostic marker for survival in advanced nonsmall cell lung cancer patients treated with chemotherapy. / CH. Chang, CF. Hsiao, YM. Yeh, GC. Chang, YH. Tsai // Int J Cancer. 2013;132:1977-1985.

133. Cui, X. IL-4 regulates COX-2 and PGE2 production in human

148

non-small cell lung cancer./ X. Cui, SC. S. Yang,. N.Sharma, SM. Heuze-Vourc'h, // Biochem Biophys Res Commun. 2006 May 19;343(4):995-1001

134. D'Orazio, A. I. Highlights from : 38th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Orlando, Florida, May 18-21, 2002 / A. I. D'Orazio, J. O'Shaughnessy // Clin. Breast Cancer. - 2002. - Vol. 3, № 2. - P. 11761183.

135. Dougan, M. A dual role for the immune response in a mouse model of inflammation-associated lung cancer / M. Dougan, D. Li, D. Neuberg, M. Mihm, P. Googe // J Clin Invest. 2011; 121:2436-2446.

136. Du, YJ. Sputum interleukin-6, tumor necrosis factor-a and Salivary Cortisol as new biomarkers of depression in lung cancer patients / YJ. Du, HY. Zhang, B. Li, X.Wu, Lv YB, HL. Jin, Cao YX, Sun J, Luo QL, Gong WY, Liu BJ, Wu JF, Shi SX, Dong JC // Prog. Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry. 2013 Dec;47:69-76. doi: 10.1016/j.pnpbp.2013.08.004. Epub 2013 Aug 19.

137. Elias, R.M. Decreased lymphatic pumping after intravenosus endotoxin administration in sheep / R.M. Elias, M.G. Johnston, A. Hayashi // Amer. J. Physiol. - 1987. - V. 253. - № 6. - P. 1349-1357.

138. Erinjeri, JP. Image-guided thermal ablation of tumors increases the plasma level of interleukin-6 and interleukin-10 / JP. Erinjeri, CT. Thomas, A. Samoilia, M. Fleisher, M. Gonen, CT. Sofocleous, RH. Thornton, RH. Siegelbaum, AM. Covey, LA. Brody, W Jr. Alago, M. Maybody, KT. Brown, GI .Getrajdman, SB. Solomon // J Vase Interv Radiol. 2013 Aug;24(8):l 105-12. doi: 10.1016/j.jvir.2013.02.015. Epub 2013 Apr 10.

139. Evan, G. The future of cancer therspy / G. Evan // Dis. Models Mech. - 2008. - Vol. 1, № 2-3. - P. P. 90-93.

140. Fearon, K. C. H. Elevated circulating IL-6 in associated with an acute phase response but reduced fixed hepatic protein synthesis in patients with cancer / K. C. H. Fearon, D. Mcmillan, T. Preston // Ann. Surg. - 1991. - Vol. 213, № 1. - P. 26-32.

141. Gioulbasanis, I. Baseline plasma levels of interleukin-8 in stage IV non-small-cell lung cancer patients: relationship with nutritional status and prognosis /1. Gioulbasanis, A. Patrikidou, K. Kitikidou, K. Papadimitriou, PJ. Vla-chostergios, C. Tsatsanis, AN. Margioris, CN. Papandreou, D. Mavroudis, V.Georgoulias //Nutr Cancer. 2012;64(l):41-7

142. Graves, E.E. The tumor microenvironment in non-small-cell lung cancer / E.E. Graves, A. Maity, Le QT. // Semin Radiat Oncol, 2010 Jul;20(3): 156-63.10.1016/j .semradonc.2010.01.003.

143. Guo, Y. Interleukin-6 signaling pathway in targeted therapy for cancer /Y. Guo, F. Xu, TJ. Lu, Z. Duan, Z.Zhang // Cancer Treatment Reviews. 2012;38:904-910.

144. Harvey, J.C. Lung cancer and other selected topics in thoracic oncology / J.C.Harvey, E.J. Beattie// Semin Surg Oncol. - 1993; 9: 71 162.

145. Hingorani, AD. Interleukin-6 Receptor Mendelian Randomisation Analysis (IL6R MR) Consortium. The interleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart disease: a mendelian randomisation analysis / AD. Hingorani, JP. Casas // Lancet. 2012;379:1214-1224.

146. Hsu, HS. Mesenchymal stem cells enhance lung cancer initiation through activation of IL-6/JAK2/STAT3 pathway. / HS. Hsu, JH. Lin, TW. Hsu, K. Su, CW. Wang // Lung Cancer, 2012;75:167-177.

147. Iglesias, M. Interleukin-6 and IL-6-soluble receptor regulate proliferation of normal, human papilloma-virus-immortalized, and carcinoma-derived cervical cells in vitro / M. Iglesias, G. Plarman, C. Woodworth // Am. J. Pathol. - 1995. - Vol. 146, № 4. - P. 944-952.

148. IL-2-receptor b and gsubunitis: ligand binding and cooperativity / K. Johnson // Eur. CytokinNetw. - 1994. - Vol. 5, № 1. - P. 23-34.

149. IL-6, IL-12 and IFN-g in regulation of tumor growth and development of cancer cachexia in a tumor model with systemic inflammation / C. Svanberg // Eur. Cytokine Netw. - 1998. - Vol. 9, № 3. - P. 63.

150. Inflammation and cancer: How hot is the link? / B. Aggarwal //

150

Biochem. Pharmacol. - 2006. - Vol. 72, № 11. - P. 1605-1621.

151. Interleukin-4 blood concentrations in early and metastatic human solid neoplasms / P. Lissoni // Int. J. Biol. Markers. - 1997. - Vol. 12, № 2. -P. 75-78.

152. Ishiguro, Y. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibition up-regulates interleukin-6 in cancer cells and induces subsequent development of interstitial pneumonia. / Y. Ishiguro, H. Ishiguro, H..Miyamoto // Onco-target. 2013;4:550-559.

153. Ishiguro, Y. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibition up-regulates interleukin-6 in cancer cells and induces subsequent development of interstitial pneumonia / Y. Ishiguro, H. Ishiguro, H. Miyamoto // Onco-target. 2013 Apr;4(4):550-9.

154. Jemal, A. Global cancer statistics. / A. Jemal, F. Bray, MM .Center, J. Ferlay, E. Ward, D.Forman // CA Cancer J Clin. 2011 ;61:69-90.

155. Jeon, HS. A common polymorphism in pre-microRNA-146a is associated with lung cancer risk in a Korean population / HS. Jeon, YH. Lee, SY. Lee, JA. Jang, YY. Choi, SS. Yoo, WK. Lee, JE. Choi, JW. Son, YM. Kang, JY. Park//Gene. 2014 Jan 15;534(1):66-71. doi: 10.1016/j.gene.2013.10.014.

156. Kelly, RJ. Lung cancer vaccines. // RJ. Kelly, G. Giaccone // Cancer J. -2011. - Sep-Oct; 17(5):302-8

157. Kim, HJ. Pathophysiological role of hormones and cytokines in cancer cachexia. / HJ. Kim, J. Yun, KH. Kim, SH. Kim, SC. Lee, SB. Bae, CK. Kim, NS. Lee, KT. Lee, SK. Park, JH. Won, HS. Park, DS. Hong // J Korean Med Sci. 2012 Feb;27(2): 128-34. Epub 2012 Jan 27.

158. Kim, SH. Induction of cytokines and growth factors by rapamy-cin in the microenvironment of brain metastases of lung cancer. / SH. Kim, JE. Lee, SH. Yang, SW. Lee // Oncol Lett. 2013;5:953-958.

159. Kim, SM. Activation of IL-6R/JAK1/STAT3 signaling induces de novo resistance to irreversible EGFR inhibitors in non-small cell lung cancer with T790M resistance mutation. / SM. Kim, OJ. Kwon, YK. Hong, JH. Kim, F.

151

Solca, SJ. Ha, RA. Soo, JG. Christensen, JH. Lee, BC. Cho // Molecular Cancer Therapeutics. 2012;11:2254-2264.

160. Kita, H. Does postoperative serum interleukin-6 influence early recurrence after curative pulmonary resection of lung cancer?/ H. Kita, Y. Shirai-shi, K. Watanabe, K. Suda, K. Ohtsuka // Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2011;17:454-460.

161. Kita, H. Does postoperative serum interleukin-6 influence early recurrence after curative pulmonary resection of lung cancer? / H. Kita, Y. Shirai-shi, K. Watanabe, K. Suda, K. Ohtsuka, Y. Koshiishi, T. Goya // Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2011;17(5):454-60.

162. Kiwic, G. The central nervous system and the lymphatic system. Lymphatic drainage of the cerebrospinal fluid / G.Kiwic, K.Slusarczyk, R. Slusarczyk//NeurolNeurochirPol.- 1998.-V. 32(3).-P. 633-641.

163. Kiyohara, C. Genetic polymorphisms involved in the inflammatory response and lung cancer risk: A case-control study in Japan / C. Kiyohara, T. Horiuchi, K. Takayama, Y. Nakanishi // Cytokine. 2014 Jan;65(l):88-94. doi: 10.1016/j.cyto.2013.09.015.

164. Klopp, AH. Concise review: Dissecting a discrepancy in the literature: do mesenchymal stem cells support or suppress tumor growth? / AH. Klopp, A. Gupta, E. Spaeth, M. Andreeff, F 3rd.Marini//Stem Cells. 2011;29:11-9.

165. Koh, E. Significance of the correlation between the expression of interleukin 6 and clinical features in patients with non-small cell lung cancer / E. Koh, T. Iizasa, H. Yamaji, Y. Sekine, K. Hiroshima //Int J Surg Pathol. 2012;20:233-239.

166. Krautwald, S. IL-lb activates the SAPK signaling pathway m CD4+ and macrophages / S. Krautwald // J. Immunol. - 1998. - Vol. 160, № 12. -P. 5874-5879.

167. Lagiou, P. Inflammatory biomarkers and risk of lung cancer / P. Lagiou, D. Trichopoulos // J Natl Cancer Inst. 2011; 103:1073-1075.

168. Lengacher, CA. A pilot study evaluating the effect of mindful-

152

ness-based stress reduction on psychological status, physical status, salivary Cortisol, and interleukin-6 among advanced-stage cancer patients and their caregivers. / CA. Lengacher, KE. Kip, M. Barta, J. Post-White, PB. Jacobsen //J Holist Nurs. 2012; 30:170-185.

169. Li, C. Current evidences on IL1B polymorphisms and lung cancer susceptibility: a meta-analysis/ C. Li, C.Wang // Tumour Biol. 2013 Jun 20. [Epub ahead of print]

170. Lim, WY. Polymorphisms in inflammatory pathway genes, host factors and lung cancer risk in Chinese female never-smokers / WY. Lim, Y. Chen, SM. Ali, KL. Chuah, P. Eng // Carcinogenesis. 2011;32:522-529.

171. Lin, JT. Colon cancer mesenchymal stem cells modulate the tumorigenicity of colon cancer through interleukin 6 / JT. Lin, JY. Wang, MK. Chen, HC. Chen, TH. Chang, BW. Su, PJ. Chang // Exp Cell Res. 2013 Aug 15;319( 14):2216-29. doi: 10.1016/j.yexcr.2013.06.003. Epub 2013 Jun 7.

172. Local expression of cytokines in human colorectal carcinoma: evidence of specific interleukin-6 expression / D. Piancatelli // J. Immunother. -1999.-Vol. 22, № l.-P. 25-32.

173. Lu, X. Evaluation of serum cytokines in small cell lung cancer and its clinical significance / X. Lu, X. Yang, Y. Yang, X. Gu, L. Liao, D. Wang // Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2012;15(1):11-6.

174. Lu, C. Interleukin 6 : a fibroblast-derived growth inhibitor of human melanoma cells from early but not advanced stage of tumor progression / C. Lu, M. Vickers, R. Kerbel // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1992. - Vol. 89. - P. 9215-9219.

175. Ludovini ,V. Optimization of patient selection for EGFR-TKIs in advanced non-small cell lung cancer by combined analysis of KRAS, PIK3CA, MET, and non-sensitizing EGFR mutations./ V. Ludovini, F. Bianconi, L. Pistola, V. Pistola, R. Chiari, R. Colella, G. Bellezza, FR. Tofanetti, A .Siggillino, E. Baldelli, A. Flacco, D. Giuffrida, A. Sidoni, L. Crino // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 2012;69:1289-1299.

176. Machiavelli, M.R. Double modulation of 5-fluorouracil by tri-metrexate and leucovorin in patients with advanced colorectal carcinoma / M.R..Machiavelli, S G.alum, J.E. Perez // Am J ClinOncol. - 2004. - V. 27(2). -P. 149-154.

177. Menon, A.G. Immune system and prognosis in colorectal cancer: a detailed immunohistochemical analysis / A.G. Menon, Janssen-van, C.M. Rhijn, H. Morreau // Lab Invest. - 2004. - V. 84(4). - P. 493-501.

178. Modulations of the effector function and cytokine production of human lymphocytes by secreted factors derived from colorectal-carcinoma cells /1. Luo // Int. J. Cancer. - 1997. - Vol. 72, № 1. - P. 142-148.

179. Mroczko, B. Selected hematopoietic cytokines in patients with colorectal cancer/ B.Mroczko, S.Lawicki, M. Szmitkowski // Pol MerkuriuszLek. - 2003. - V. 15(89). - P. 416-419.

180. O'Donoghue, RJ. Genetic partitioning of interleukin-6 signalling in mice dissociates Stat3 from Smad3-mediated lung fibrosis. / RJ. O'Donoghue, Knight DA, CD. Richards, CM. Prêle, HL. Lau // EMBO Mol Med. 2012;4:939-951.

181. Oh, K. Transglutaminase 2 facilitates the distant hematogenous metastasis of breast cancer by modulating interleukin-6 in cancer cells./ K .Oh, E. Ko, HS. Kim, AK. Park, HG. Moon // Breast Cancer Res. 2011;13:R96.

182. Ohishi, W. Serum interleukin-6 associated with hepatocellular carcinoma risk: a nested case-control study / W. Ohishi, JB. Cologne, S. Fujiwa-ra, G. Suzuki, T. Hayashi, Y. Niwa, M. Akahoshi, K. Ueda, M. Tsuge, K. Chaya-ma // Int J Cancer. 2014 Jan 1 ; 134(1): 154-63. doi: 10.1002/ijc.28337. Epub 2013 Jul 16.

183. O'Shaughnessy, J. A. Management of Febrile Neutropenia and Cardiac Toxicity in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer / J. A. O'Shaughnessy // Clin. Breast Cancer. - 2008. - Vol. 8, № 1. - P. 309-313.

184. Ostenstad, B. Soluble IL-2 receptor levels in patients with malignant melanoma and renal cell cancer / B. Ostenstad // ActaOncologica. - 1992. -

154

Vol. 31, №4. - P. 413-415.

185. Park ,SY. Immune response after systematic lymph node dissection in lung cancer surgery: changes of interleukin-6 level in serum, pleural lavage fluid, and lung supernatant in a dog model / SY. Park, DJ. Kim, A. Aldohayan, I. Ahmed, S. Husain, A1 Rikabi A, A. Aldawlatly, A1 Obied O, W. Hajjar, A1 S. Nassar. //World J Surg Oncol. 2013 Oct 10; 11 (1):270. doi: 10.1186/1477-7819-11270.

186. Pecking A.P. Tests and imaging of the lymphatic system/ A.P. Pecking, J.P. Desprez-Curely, R.V. Cluzan // Rev Med Interne. - 2002. - V. 23. -Suppl. 3. - P. 391s-397s.

187. Pine, SR. Increased levels of circulating interleukin 6, interleu-kin 8, C-reactive protein, and risk of lung cancer. / SR. Pine, LE. Mechanic, L. Enewold, AK. Chaturvedi, HA. Katki //J Natl Cancer Inst. 2011;103:1112-1122.

188. Pu, Q. Immune functions of patients following lobectomy for lung cancers: a comparative study between video-assisted thoracoscopic surgery and posterolateral thoracotomy / Q. Pu, L. Ma, JD. Mei, YK. Zhu, GW. Che, YD. Lin, Z. Wu, Y. Wang, YL. Kou, JJ. Yang, LX. Liu // Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2013 Jan;44(l): 126-9.

189. Rabinowits, G. Overcoming resistance to EGFR inhibitor in head and neck cancer: A review of the literature / G. Rabinowits, RI. Haddad // Oral Oncology.- 2012,- 48:1085-1089.

190. Rafrafi, A. Association of IL-8 gene polymorphisms with non small cell lung cancer in Tunisia: A case control study / A. Rafrafi, B. Chahed , S. Kaabachi, W. Kaabachi, H. Maalmi, K. Hamzaoui, FH. Sassi // Hum Immunol. 2013 0ct;74(10): 1368-74. doi: 10.1016/j.humimm.2013.06.033. Epub 2013 Jul 2.

191. Rojas, A. IL-6 promotes prostate tumorigenesis and progression through autocrine cross-activation of IGF-IR. / A. Rojas, G. Liu, I. Coleman, PS. Nelson, M. Zhang // Oncogene. 2011; 30:2345-2355.

192. Romagnani, S. Human TH1 - TH2 subsets : Eppur si muove! /

155

S. Romagnani // Eur. J. Cancer. - 1994. - Vol. 5, № 1. - P. 117-122.

193. Rybojad, P. Surgery decreases number of cells secreting cytotoxic mediators and increases secretion of interleukin 10 in patients with lung cancer / P. Rybojad, A. Jablonka, B. Wilczyriska, J. Tabarkiewicz // Eur J Surg Oncol. 2013 Nov;39(l l):1269-77. doi: 10.1016/j.ejso.2013.07.083. Epub 2013 Jul 29.

194. Sakuyama, T. Home chemotherapy by concomitant UFT + Leu-covorin (po.) in postoperative colorectal cancer patients assessed with Dukes D and curability C colorectal cancer / T. Sakuyama, M. Yokoyama, M. Ogawa //Gan To Kagaku Ryoho. - 2004. - V. 31(5). - P. 771-775.

195. Schafer, ZT. IL-6 involvement in epithelial cancers / ZT. Schafer,, JS. Brugge // J Clin Invest. 2007 - 117(12) :3660-3.

196. Seike, T. Interaction between lung cancer cells and astrocytes via specific inflammatory cytokines in the microenvironment of brain metastasis / T. Seike, K. Fujita, Y. Yamakawa, MA. Kido, S. Takiguchi // Clin Exp Metastasis. 2011;28:13-25.

197. Sen, M. Targeting Stat3 abrogates EGFR inhibitor resistance in cancer / M. Sen, S. Joyce, M. Panahandeh, C. Li, SM. Thomas, J. Maxwell, L. Wang, WE. Gooding, DE. Johnson, JR.Grandis // Clinical Cancer Research. 2012;18:4986-4996.

198. Sherr, C.J. The Pezcoller Lecture: Cancer Cell Cycles Revisited // Cancer Res. - 2000. - V. 60. - P. 3689-3695.

199. Shiels, MS. Circulating Inflammation Markers and Prospective Risk of Lung Cancer / MS. Shiels, RM. Pfeiffer, A. Hildesheim, EA. Engels, TJ. Kemp, JH. Park, HA. Katki, J. Koshiol, G. Shelton, NE. Caporaso, LA. Pinto, AK.Chaturvedi // J Natl Cancer Inst. 2013 Nov 18. [Epub ahead of print]

200. Song, L. JAK1 activates STAT3 activity in non-small-cell lung cancer cells and IL-6 neutralizing antibodies can suppress JAK1-STAT3 signaling. / L. Song, B. Rawal, JA. Nemeth, EB.Haura //Mol Cancer Ther. 2011; 10:481-494.

201. MK, Andersson, A. Myeloid suppressor cells and immune

modulation in lung cancer. / MK, A. Andersson, L. Zhu, M. Harris-White, JM.

156

Lee, S. Dubinett, S. Sharma// Immunotherapy. 2012 Mar;4(3):291-304.

202. Stenmark, MH. Combining physical and biologic parameters to predict radiation-induced lung toxicity in patients with non-small-cell lung cancer treated with definitive radiation therapy. / MH. Stenmark, XW. Cai, K. Shedden, JA. Hayman, S. Yuan // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012; 84:e217-222.

203. Suresh, K. Defective interleukin-2R gene expression in gastric carcinoma patients / K. Suresh, K. Jayavardhanan, D. Vasudevan // Immunol. Invest. - 1995. - Vol. 24, № 4. - P. 565-573.

204. Tas, F. Serum vascular endothelial growth factor (VEGF) and interleukin-8 (IL-8) levels in small cell lung cancer. / F. Tas, D. Duranyildiz, H. Oguz, H. Camlica, V. Yasasever, E.Topuz // Cancer Invest. 2006 Aug-Sep;24(5):492-6.

205. Tawara, K. Clinical significance of interleukin (IL)-6 in cancer metastasis to bone: potential of anti-IL-6 therapies / K. Tawara, Oxford JT, Jorcyk CL. // Cancer Manag Res. 2011 ;3:177-189.

206. Tests and imaging of the lymphatic system/A.P. Pecking // Rev Med Interne. - 2002. - V. 23. - № 3. - P. 391-397.

207. The cytokine production cancer: IL-la, IL-lb, IL-2, IL-6, TNFa and soluble IL2R in the serum and in the PBMC culture supernatants in a serums of 90 cancer patients / O. Mantovani // Eur. Cytokin Netw. - 1996. - Vol. 5, № 2. -P. 230-235.

208. The influence of IL-6 on the growth of human esophageal cancer cell lines / M. Oka // J. Interfer. Cytokine Res. - 1996. - Vol. 16. - P. 10011006.

209. The significance of an increase in soluble interleukin-2 receptor level III colorectal cancer and its biological regulating role in the physiological switching of the immune response cytokine network from TH1 to TH2 and back / A. M. Berghella // Cancer Immunol. Immunother. - 1998. - Vol. 45, № 5. - P. 241249.

210. Toader, E. Clinical and epidemiological aspects in patients with

157

colorectal cancer / E. Toader, I. Tarasi // Rev Med ChirSoc Med Nat Iasi. - 2002. -V. 106(4).-P. 730-735.

211. Toshiaki, W. Chemoradiotherapy and adjuvant chemotherapy for rectal cancer / W. Toshiaki // Int. J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 13, № 6. - P. 488-493.

212. Ujiie, H. Serum hepatocyte growth factor and interleukin-6 are effective prognostic markers for non-small cell lung cancer. / H. Ujiie, M. Tomida, H. Akiyama, Y. Nakajima, D. Okada // Anticancer Res. 2012;32:3251-3258.

213. Usui, K. The frequency of epidermal growth factor receptor mutation of nonsmall cell lung cancer according to the underlying pulmonary diseases./ K. Usui, T. Ushijima, Y. Tanaka, C. Tanai, H. Noda, N. Abe, H. Horiuchi, I. T.shihara // Pulmonary Medicine. 2011;2011 290132.

214. Valles, SL. Stress hormones promote growth of B16-F10 melanoma metastases: an interleukin 6- and glutathione-dependent mechanism. / SL. Valles, M. Benlloch, ML. Rodriguez, S. Mena, JA. Pellicer // J Transl Med. 2013;11:72.

215. Veenhof ,AA. Surgical stress response and postoperative immune function after laparoscopy or open surgery with fast track or standard perioperative care: a randomized trial. / AA. Veenhof, MS. Vlug, van der Pas MH, C. Sietses, van der Peet DL, de Lange-de Klerk ES, HJ. Bonjer, WA. Bemelman, MA. Cuesta. //Ann Surg. 2012 Feb;255(2):216-21.

216. Vendramini-Costa, DB. Molecular Link Mechanisms between Inflammation and Cancer / DB. Vendramini-Costa, JE. Carvalho. // Curr Pharm Des. 2012 May 22.

217. Von der Weid P.Y. Lymphatic smooth muscle: the motor unit of lymph drainage / P.Y.Von der Weid, D.C. Zawieja // Int J Biochem Cell Biol. - 2004. -V. 36(7).-P. 1147-1153.

218. Wang, Y. Estrogen suppresses metastasis in rat hepatocellular carcinoma through decreasing interleukin-6 and hepatocyte growth factor expression. / Wang YC, Xu GL, Jia WD, Han SJ, Ren WH // Inflammation.

158

2012;35:143-149.

219. Wei, C. The CIK cells stimulated with combination of IL-2 and IL-15 provide an improved cytotoxic capacity against human lung adenocarcinoma / C.Wei, W. Wang, W. Pang, M. Meng, L. Jiang, S. Xue, Y. Xie, R. Li, Z. Hou.// Tumour Biol. 2013 Oct 9. [Epub ahead of print]

220. Werther, K. Circulating vascular endothelial growth factor six months after primary surgery as a prognostic marker in patients with colorectal cancer / K.Werther, S. Sorensen, I.J. Christensen //ActaOncol. - 2003. - V. 42(8). -P. 837-845.

221. Wu, DW. Loss of TIMP-3 promotes tumor invasion via elevated IL-6 production and predicts poor survival and relapse in HPV-infected non-small cell lung cancer. / DW. Wu, LH. Tsai, PM. Chen, MC. Lee, L.Wang // Am J Pathol. 2012;181:1796-1806.

222. Wulan, T. The systemic evaluation and clinical significance of immunological function for advanced lung cancer patients / T. Wulan, S. Wang, W Du, H. Zhang, Y. Zhang, X .Zeng, S. Liu, Y. Liu, L. Zhang, Z. Zhang, Y. He, J Wang, X.Wu.// Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2010 13(4):331-6.

223. Yada, A. IL-6 promotes head and neck tumor metastasis by inducing epithelial-mesenchymal transition via the JAK-STAT3-SNAIL signaling pathway / A. Yadav, B. Kumar, J. Datta, TN. Teknos, P.Kumar // Mol Cancer Res. 2011;9:1658-1667.

224. Yao, X. Targeting interleukin-6 in inflammatory autoimmune diseases and cancers / X. Yao, J. Huang, H. Zhong, N. Shen, R. Faggioni, M. Fung, Y. Yao // Pharmacol Ther. 2013 Sep 27. pii: S0163-7258(13)00193-9. doi: 10.1016/j.pharmthera.2013.09.004. [Epub ahead of print]

225. Yi, H. Blockade of interleukin-6 receptor suppresses the proliferation of H460 lung cancer stem cells. / H. Yi, HJ. Cho, SM. Cho, K. Jo, JA.Park // Int J Oncol. 2012;41:310-316.

226. Zerler, B. The soluble interleukin-2 receptor as a marker for human neoplasia and immune status / B. Zerler // Cancer Cell. - 1991. - Vol. 3,

159

№12.-P. 471-478.

227. Zhang, G. Enhanced IL-6/IL-6R signaling promotes growth and malignant properties in EBV-infected premalignant and cancerous nasopharyngeal epithelial cells. / G. Zhang, CM. Tsang, W. Deng, YL. Yip, VW. Lui // PLoS One. 2013;8:e62284.

228. Zhang, G. Potential mechanism of interleukin-8 production from lung cancer cells: an involvement of EGF-EGFR-PI3K-Akt-Erk pathway / Y. Zhang, L. Wang, M. Zhang, M. Jin, C. Bai, X. Wang. //J Cell Physiol. 2012 Jan;227(l):35-43. doi: 10.1002/jcp.22722.

229. Zhou, B. C-reactive protein, interleukin 6 and lung cancer risk: a meta-analysis / B. Zhou, J. Liu, ZM. Wang, T. Xi // PLoS One. 2012;7:e43075.