Влияние лейцина и аэробных нагрузок на экспрессию IGF1 и коллагенов в поврежденной скелетной мышце человека (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Леднев Егор Михайлович

• Леднев Егор Михайлович
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Леднев Егор Михайлович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Изменения внеклеточного матрикса и коллагенов, возникающие в скелетной

мышце после повреждения

1.2 Роль IGF1 в регуляции процессов в организме человека

1.3 Факторы, влияющие на уровень IGF1 в крови

1.4 Факторы, влияющие на экспрессию IGF1 в мышечной ткани

1.5 Потенциальная роль комплекса мTORС1 в IGF1-завиcимoй регуляции синтеза

коллагенов

1.6 Влияние физических нагрузок на восстановление после травм опорно-двигательного аппарата

1.7 Резюме

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Организация экспериментов

2.2 Методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Влияние лейцина на экспрессию различных изоформ мРНК IGF1 и IGF1-

зависимых генов в культуре первичных миотуб скелетной мышцы человека

3.2 Длительный прием незаменимых аминокислот, содержащих лейцин,

молодыми добровольцами, выполняющими предельно большие объемы аэробных физических нагрузок

3.3 Краткосрочный прием незаменимых аминокислот, содержащих лейцин,

нетренированными добровольцами среднего возраста

3.4 Влияние 8-недельной аэробной тренировки на экспрессию генов и белков

внеклеточного матрикса в скелетной мышце человека

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние лейцина и аэробных нагрузок на экспрессию IGF1 и коллагенов в поврежденной скелетной мышце человека (экспериментальное исследование)»

Актуальность темы исследования

Основные функции опорно-двигательного аппарата (ОДА) человека -поддержание позы, перемещение сегментов тела и организма в пространстве -неразрывно связаны с сократительной способностью скелетных мышц. Скелетная мышца является в высшей степени пластичной тканью: например, уже через несколько дней гипокинезии в скелетной мышце происходит выраженное снижение мышечного тонуса и силы, снижается площадь поперечного сечения мышечных волокон и синтез белков, падают ее окислительные возможности, снижается работоспособность и увеличивается повреждаемость мышц [26, 32, 55, 122]. Повреждения мышц скелетной мышцы человека можно разделить на патофизиологичекие и физиологические. Патофизиологические повреждения возникают в результате прямой травмы мышцы (открытой, тупой (ушиб) или без механического разрушения (геморрагическое пропитывание и др.)) или при чрезмерной физической нагрузке, что сопровождается в большинстве случаев разрушением мышечных волокон, их деградацией и последущим заживлением [52]. В свою очередь физиологические мышечные повреждения, вызываемые адекватной субмаксимальной физической нагрузкой, являются естественным обменным процессом в балансе с репарацией волокон, но, тем не менее они также могут вызывать отечность, болевые ощущения и воспаление в скелетных мышцах, что приводит к снижению их функциональных возможностей [56]. Эта проблема актуальна для людей с ослабленными функциональными возможностями, которые выполняют низкоинтенсивные физические нагрузки, характерные для повседневной жизни (например, при восстановлении после постельного режима), а также для спортсменов, регулярно выполняющих большие объемы интенсивных физических нагрузок. В рамках восстановления после различных травм ОДА процесс реабилитации непосредственно определяет исходы лечения пациентов и должен быть начат сразу же после травмы [15, 39]. Однако до сих пор сохраняются

трудности с определением режимов работы мышц, позволяющих максимально успешно и безопасно достигать восстановлений функции мышц. Чрезмерная работа мышцы в раннем посттравматическом периоде может привести к усугублению проблемы и снижению функционального статуса мышцы, а не его восстановлению. Одна из ключевых проблем физиологического повреждения скелетных мышц и причин появления мышечных болей после физических нагрузок - нарушение целостности мышечных мембран. Поэтому увеличение жесткостных свойств клеточной мембраны и внеклеточного матрикса (ВКМ) - тканей, играющих ключевую роль в передаче усилия к месту прикрепления мышцы (эндомизий и перимизий), - может быть эффективно для снижения повреждения мембран мышечных волокон после нагрузок и посттравматических поражений мышц и, соответственно, для уменьшения болевого синдрома и увеличения толерантности к нагрузкам, в том числе реабилитационным.

В ряде работ на различных биологических моделях было убедительно показано, что инсулиноподобный фактор роста (IGF1) играет важную роль в регуляции экспрессии коллагенов и биогенезе внеклеточного матрикса скелетных мышц и сухожилий (см. обзор [58]). Поэтому исследование механизмов IGF1-зависимой регуляции биогенеза ВКМ, а также поиск фармакологических и физиологических подходов, влияющих на регуляцию ВКМ, являются актуальной задачей и одним из перспективных направлений в травматологии и физиологии мышечной деятельности.

Степень разработанности проблемы

Одним из ключевых регуляторов синтеза коллагенов и белков внеклеточного матрикса является инсулиноподобный фактор роста 1 - ИФР1 (IGF1) [58]. Работа на культуре клеток из свода черепа мышиных эмбрионов продемонстрировала, что нокаут гена Igfl вызывает снижение синтеза коллагенов [151]. Сходные результаты были получены для гладкой мышцы кишечника: нокдаун гена Igfl предотвратил увеличение экспрессии гена Collai, содержания

его белка и фиброз, развивающийся при колите [89]; фармакологическое ингибирование фосфорилирования IGF1R (рецептора IGF1) также снижает синтез коллагена 1 типа [83]. Напротив, сверхэкспрессия Igfl в скелетной мышце mdx мышей - модель дистрофии Дюшенна - полностью восстановила механические свойства сухожилий и снизила количество некротических клеток в сухожилиях [120]. Исследования с участием добровольцев, а также пациентов с акромегалией и дефицитом гормона роста показали, что индуцированное гормоном роста/его дефицитом повышение/снижение уровня IGF1 в крови приводит к увеличению/снижению экспрессии генов IGF1, коллагенов 1 и 3 типа и лизилоксидазы (LOX), регулирующей сшивку коллагенов и эластинов, а также скорости синтеза коллагена в четырехглавой мышце бедра и жесткости собственной связки надколенника [19, 102]. При этом работа на культуре фибробластов убедительно показала, что именно IGF1, а не гормон роста, регулирует синтез коллагенов [146].

Содержание белка IGF1 в крови определяется, главным образом, скоростью его синтеза печенью, которая регулируется гормоном роста. Интересно, что уровень IGF1 в крови может быть модулирован за счет приема аминокислот. Так, у крыс 6 недель диеты с увеличенной долей лейцина и сниженной калорийностью привели к увеличению экспрессии мРНК IGF1 в печени и содержания IGF1 в крови; кроме того, питание с увеличенной дозой лейцина после двухнедельного ограничения потребляемых калорий привело к росту концентрации IGF1 в крови [106, 107]. Тенденция к увеличению экспрессии механо-зависимого ростового фактора MGF - мРНК изоформы IGF1 в скелетной мышце, была обнаружена у спортсменов, тренирующих аэробные возможности, при приеме аминокислот с разветвленной боковой цепью (лейцин, изолейцин, валин) после однократного аэробного упражнения [87]. По-видимому, влияние IGF1 на периферические ткани в целом и на скелетные мышцы в частности связано, прежде всего, не с системным, а с ауто/паракринным механизмом, что представляет особый интерес в рамках решения проблем повреждения скелетных мышц при физической нагрузке [144]. Однако, ауто/паракринные эффекты приема аминокислот на экспрессию гена IGF1

в скелетных мышцах в норме и тем более при их повреждении до сих пор остаются неизученными.

Известно, что уровень IGF1 в крови несколько выше у спортсменов, чем у нетренированных людей [57]; это говорит о том, что регулярные физически нагрузки увеличивают системный уровень IGF1. При этом независимо от уровня тренированности наблюдается снижение системного уровня IGF1 с возрастом [57]. Несмотря на большое количество исследований, показавших влияние аминокислот и физических нагрузок на системный уровень IGF1, работ, сопоставлявших влияние приема аминокислот и регулярных физических нагрузок на экспрессию IGF1 и активацию ЮF1-зависимых сигнальных путей в скелетной мышце, проведено не было. Помимо этого, остается неисследованным влияние возраста на вызванную аминокислотами активацию экспрессии IGF1 в скелетной мышце человека.

Цель исследования - оценить влияние лейцина и регулярных аэробных нагрузок на экспрессию IGF1 и коллагенов в скелетной мышце человека после ее травматических и/или викарных повреждений.

Задачи исследования:

1. Исследовать влияние лейцина на экспрессию IGF1 и IGF1-зависимых генов в культуре человеческих миотуб.

2. Исследовать влияние приема лейцина в составе незаменимых аминокислот на экспрессию IGF1 и IGF1-зависимых генов в скелетной мышце человека при ее остром и хроническом повреждении на фоне регулярных аэробных нагрузок.

3. Оценить влияние приема лейцина в составе незаменимых аминокислот на экспрессию IGF1 и IGF1-зависимых генов в скелетной мышце человека и ее повреждаемость при однократной физической нагрузке.

4. Выявить влияние регулярных аэробных упражнений на экспрессию IGF1 и IGF1-зависимых генов и генов, связанных с ВКМ, в скелетной мышце человека.

Научная новизна

Впервые в мире на модели первичных миотуб скелетной мышцы человека исследовано влияние инкубации с лейцином на экспрессию IGF1. Проведены эксперименты для изучения влияния длительного приема лейцина в составе незаменимых аминокислот на поврежденность мышечных мембран на фоне предельно высоких объемов аэробных физических нагрузок и при однократной нагрузке у нетренированных субъектов.

Впервые в эксперименте исследовано влияние безударных аэробных физических тренировок умеренной интенсивности на экспрессию IGF1, ЮЕ1-зависимых генов, генов и белков ВКМ в скелетной мышце с применением высокопроизводительных широкозахватных методик и базы данных MatrisomeDB.

Теоретическая и практическая значимость работы

Изучение механизмов и факторов, влияющих на уровень IGF1 и его внутриклеточную сигнализацию в скелетной мышце человека, позволит разработать методологические подходы для снижения повреждаемости мышечных мембран, болевых ощущений и, соответственно, увеличения толерантности к физическим нагрузкам. Такие подходы могут быть использованы при восстановлении после гипокинезии (в частности, постельного режима после травм опорно-двигательного аппарата), а также во время тренировок спортсменов, выполняющих предельно большие объемы физических нагрузок.

Методология и методы исследования

Все исследования были предварительно одобрены комиссией по биомедицинской этике ГНЦ РФ - ИМБП РАН и соответствовали Хельсинкской декларации [150].

Влияние аминокислот на экспрессию IGF1, а также IGFl-зависимых генов COL1A1, COL3A1, COL5A1, LOX, SREBF1, LOXи HMGCR исследовали на культуре миотуб человека, культивированных из первичных миобластов, выделенных из биопсийных проб латеральной головки четырехглавой мышцы бедра молодого мужчины (20 лет). Исследование на клетках позволило минимизировать влияние системных факторов (содержание гормонов и сигнальных молекул и т.п. в крови). Экспрессию генов оценивали с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени, уровень секретируемого клетками IGF1 с помощью иммуноферментного анализа (ИФА).

Эффекты длительного приема незаменимых аминокислот, содержащих лейцин, оценивали в комплексном эксперименте с участием молодых мужчин (средний возраст 19 лет), выполняющих предельно высокие объемы аэробных физических нагрузок. Для этого 12 регулярно тренирующихся спортсменов-лыжников в течение 10 недель получали плацебо (мальтодекстрин) или аминокислоты (лейцин, изолейцин, валин). До и после курса приема аминокислот оценивали повреждаемость мышц по уровню мышечных белков (КФК, миоглобин) в крови. Экономичность бега оценивали по скорости потребления кислорода организмом (эргоспирометрия) во время бегового теста с увеличивающейся нагрузкой. Объем четырехглавой мышцы бедра и скоростно-силовые показатели мышц-разгибателей коленного сустава оценивали с помощью МРТ и изокинетической динамометрии, соответственно. С помощью ИФА измеряли уровень гормонов в крови (IGF1, инсулин, тестостерон и кортизол). Содержание IGF1 и уровень фосфорилирования некоторых потенциальных IGFl-зависимых сигнальных белков в биопсических пробах латеральной головки четырехглавой мышцы бедра оценивали с помощью иммуноблоттинга (вестерн блот), экспрессию IGF1 и IGFl-зависимых генов - с использованием ПЦР в реальном времени.

Эффекты краткосрочного приема незаменимых аминокислот, содержащих лейцин, оценивали в комплексном исследовании с участием нетренированных мужчин среднего возраста (средний возраст 51 год). Для этого 8 мужчин в течение 8 недель принимали плацебо (мальтодекстрин) или аминокислоты (лейцин,

изолейцин, валин). До и после курса оценивали повреждаемость мышц-разгибателей голени в ответ на физическую нагрузку по активности/уровню мышечных белков в крови, а также силовые показатели мышц-разгибателей голени при помощи изокинетической динамометрии. Жесткостные характеристики фасции латеральной головки четырехглавой мышцы бедра оценивали при изометрическом сокращении с помощью УЗИ. Оценивали содержание гормона роста, IGF1, инсулина и кортизола в крови, а также экспрессию гена IGF1 и IGF1-зависимых генов и уровень IGF1 в биоптатах латеральной головки четырехглавой мышцы бедра.

На заключительном этапе работы исследовали влияние возраста и регулярных аэробных нагрузок на экспрессию IGF1 и IGF1-зависимых генов в скелетной мышце. Для оценки влияния возраста сопоставляли экспрессию IGF1 и IGF1-зависимых генов в биопсических пробах латеральной головки четырехглавой мышцы у 8-и нетренированных мужчин среднего возраста (средний возраст 51 год) и 8-и молодых нетренированных мужчин (средний возраст 22 года) (ПЦР в реальном времени). Влияние регулярных аэробных нагрузок на экспрессию генов в латеральной головке четырехглавой мышцы бедра оценивали у 7 молодых нетренированных мужчин (средний возраст 21 год) до и после 8 недель аэробных тренировок на велоэргометре (5 раз в неделю, 1 час в день) с помощью РНК секвенирования. Помимо этого, оценивали изменение содержания множества мышечных белков при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС/МС).

Положения, выносимые на защиту

1. Стимуляция первичной культуры миотуб скелетной мышцы человека лейцином приводит к увеличению экспрессии мРНК IGF1 и секреции IGF1 этими клетками in vitro.

2. Длительный прием (2,5 месяца и более) лейцина в составе незаменимых аминокислот на фоне регулярных аэробных нагрузок снижает

повреждение скелетных мышц при травмах и физических нагрузках и активирует экспрессию IGF 1.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность исследования подтверждается достаточным объемом выборки на каждом этапе исследования, подтвержденным методами статистики, а также применением объективных и современных лабораторных, инструментальных и статистических методов исследования.

Апробация работы проведена на заседании кафедры общей и специализированной хирургии ФФМ МГУ им. М.В. Ломоносова. Материалы работы представлены на следующих научных мероприятиях:

- XVII Конференция молодых ученых, специалистов и студентов, посвященная 100-летию со дня рождения академика О.Г. Газенко, 17.04.2018 г., Москва;

- 23 Ежегодный конгресс Европейского колледжа спортивных наук (23rd Annual Congress of the European College of Sport Science - ECSS), 04.07-07.07 2018 г., Дублин, Ирландия;

- 2-я научно-практическая конференция молодых специалистов медицинских организаций Департамента здравоохранения города Москвы «Актуальные вопросы неотложной медицины», 26.04.2019 г., Москва;

- XII Всероссийский симпозиум с международным участием, посвященный памяти заслуженного ученого Российской Федерации, профессора З.А. Подлубной «Биологическая подвижность / Biological Motility», 17.05-19.05 2019 г., Пущино;

- XIX Конференция молодых ученых, специалистов и студентов, посвященная 60-летию первого полета человека в космос, 26.11.2021 г., Москва.

По теме диссертации опубликованы 6 работ, в том числе в журналах, рекомендованных ВАК/РУДН (2) для публикаций соискателей ученой степени кандидата наук, в международных базах данных научной периодики Scopus и Web of Science (3), 1 тезис.

Личный вклад автора

Личный вклад соискателя Леднева Е.М. присутствует на каждом этапе выполнения диссертационной работы и заключается в разработке направления исследований, проведении физиологических и молекулярно-биологических экспериментов, статистической обработке и обобщении результатов, написании статей и тезисов, представлении результатов работы на российских и международных конференциях.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Изменения внеклеточного матрикса и коллагенов, возникающие в скелетной мышце после повреждения

Основная функция опорно-двигательного аппарата (ОДА) - это поддержание позы и перемещение тела в пространстве. В ОДА входят скелет, который образован костной и хрящевой тканью, скелетные мышцы, образованные поперечно-полосатой мышечной тканью, а также связки, сухожилия, апоневрозы, которые состоят из соединительной ткани. Нередки случаи, при которых человек может получать различные механические повреждения элементов ОДА: повышенная вероятность получения травм ОДА наблюдается у людей, занимающихся спортом и тяжелым физическим трудом, а также у людей со сниженными функциональными возможностями. К последней группе относятся лица пожилого возраста, а также пациенты с различными заболеваниями. Также повышенный риск получения травм ОДА при физической деятельности имеют лица со сниженной физической активностью (что само по себе является проблемой 21 века) ввиду их низкой адаптированности к нагрузкам как таковым.

Повреждения мышц скелетной мышцы человека можно разделить на две принципиальных группы - патофизиологичекие и физиологические повреждения. Причиной патофизиологических повреждений являются прямая травма мышцы (открытая, тупая (ушибы) или без механического разрушения - как геморрагическое пропитывание) или физическая нагрузка чрезмерной интенсивности. Подобные события сопровождаются разрушением мышечных волокон, их деградацией и последущим заживлением, чаще всего через фиброз [52]. Физиологические мышечные повреждения возникают в процессе адекватной субмаксимальной физической нагрузки и являются естественным обменным процессом, который создает баланс с постоянной репарацией волокон после таких повреждений. Тем не менее, и в результате физиологических повреждений

возникают отечность, болевые ощущения и воспаление в скелетных мышцах, что приводит к снижению их функциональных возможностей [56].

Проблемы, связанные с физиологическим повреждением скелетной мускулатуры, важны для людей со сниженными функциональными возможностями (например, при восстановлении после локальной гиподинамии или постельного режима), для лиц с низкой повседневной физической активностью (что само по себе является проблемой 21 века), а также для людей, регулярно выполняющих большие объемы интенсивных физических нагрузок (спортсмены и лица интенсивного физического труда). Говоря о восстановлении после различных травм ОДА, процесс реабилитации и сроки его начала непосредственно определяют исходы лечения пациентов: начало реабилитации сразу же после травмы ведет к лучшему функциональному результату [7, 15, 16, 39]. Однако до сих пор сохраняются трудности с определением режимов работы мышц, позволяющих максимально физиологично, эффективно и безопасно достигать восстановлений функции мышц в периоде реабилитации. Чрезмерная (для конкретного функционального состояния человека) нагрузка на мышцы в раннем посттравматическом периоде может привести не к восстановлению функций, а к усугублению проблемы и снижению функционального статуса мышцы и организма в целом.

Механизм повреждения различных элементов ОДА различается. Так, физиологические повреждения мышц при избыточной нагрузке возникают преимущественно при эксцентрических сокращениях (сокращение при увеличении длины мышцы) [28], а также при длительных физических нагрузках. При этом необходимо отметить, что высокая и/или чрезмерная длительность нагрузок является одним из основных факторов повреждения мышц. Многочисленные исследования болезненности в мышцах, появляющейся в отсроченном периоде после интенсивной физической нагрузки, показали, что выполнение непривычных для человека, избыточных физических нагрузок вызывают повреждение как клеточных структур мышц, так и ВКМ, а также продемонстрировали связь между этими повреждениями и нарушениями мышечной функции [60, 147]. Повреждение

мышц при таких нагрузках возникает в момент самого упражнения. Важной составляющей этого процесса являются изменения, связанные с нарушением структуры саркомеров, целостности мышечной мембраны, ВКМ и, по-видимому, эндомизия в целом. Причем ключевым фактором, инициирующим повреждение, является амплитуда движений и соответствующая степень растяжения саркомеров и мышечных волокон в целом, а не скорость и величина напряжения в мышце в момент развития усилия [66]. Поскольку при этом происходит неодновременно растяжение всех саркомеров в волокне, то некоторые саркомеры больше подвергаются повреждению. Необходимо отметить, что на восстановление мышечных функций после однократной чрезмерной физической нагрузки может потребоваться до 2-3 недель.

При повреждении скелетной мышцы происходят изменения, которые усиливают повреждающий эффект, с другой стороны, они являются триггерами для активации процессов восстановления мышечной ткани. Активация кальпаинов -кальций-активируемых цитозольных протеаз - ферментов, участвующих в деградации белков десмина, виментина, синемина и а-актинина, - связана с повреждением ультраструктуры 7-диска и нарушением его функционирования как «якоря» между мышечными филаментами и белками ВКМ, что приводит к нарушению передачи усилия от мышцы к сухожилию [17].

Повреждение мембраны мышечных волокон приводит к росту ее проницаемости, выходу некоторых компонентов миоплазмы в межклеточное пространство и последующему воспалительному ответу. Помимо этого, наблюдается выход лейкоцитов из капиллярного русла в межклеточное пространство поврежденной мышечной ткани. Более того, эксцентрические нагрузки приводят к росту уровня нейтрофилов и в системном кровотоке. При этом стоит отметить, что инфильтрация лейкоцитами и макрофагами при повреждении мышц после упражнений сопоставима с тем, что наблюдается при механическом повреждении в одной области мышцы [109]. Нейтрофилы в скелетной мышце способствуют деградации поврежденных участков мышечных волокон, макрофаги же - высвобождению провоспалительных цитокинов, стимулируя лизис

поврежденных структур и процессы репарации [8, 88]. Воспалительная реакция при повреждении мышц выражается в дегрануляции тучных клеток и появлению альбумина и фибриногена около перимизия и эндомизия, увеличению расстояния между ВКМ и мышечными волокнами, что свидетельствует о росте проницаемости не только самих мышечных мембран, но и стенок сосудов и капилляров внутри мышц.

Отек мышцы после травмы приводит к ее дисфункции (снижению максимальной силы мышцы, нарушению ее упруго-вязких характеристик), вызывает болевые ощущения в течение нескольких суток после повреждения, в том числе из-за сдавления афферентов 3 и 4 типа, а также ограничивает механическую способность мышцы к сокращению. «Золотым стандартом» среди непрямых способов оценки отека мышц стала магнитно-резонансная томография (МРТ). Накопление жидкости в мышце, связанное с отеком, лучше всего регистрируется в режиме Т2 и выражается в росте интенсивности сигнала. Наибольшее увеличение сигнала наблюдается не в остром, а в отсроченном периоде после травмирующего фактора, что совпадает с появлением болевых ощущений в мышце. Отек, определенный с помощью МРТ, совпадает по времени с результатами, полученными при гистологических исследованиях мышечных образцов, а именно с повреждением внутримышечных соединительнотканных структур, свидетельствующем о повреждении сосудистой стенки и росту ее проницаемости. При сравнении изменений на МРТ с изменениями микроструктуры мышечных волокон отмечено, что изменение Т2-сигнала в остром периоде (сразу после упражнения и через час после него) связано с увеличением количества жидкости (набуханием) в мышечных волокнах, а изменение Т2-сигнала, характерное для отсроченного периода (начиная с 12 часа после упражнения с пиком на 24-36 часы), совпадает с увеличением количества жидкости в межклеточном пространстве. При этом степень болевых ощущений и объем мышц максимальны на 48 часу после травмы, вызванной чрезмерной физической нагрузкой, тогда как болевые ощущения полностью возвращаются к базальному уровню (как и активность КФК) только через 2 недели; при этом объем мышц падает ниже исходного уровня (до

10%) и сохраняется на этом уровне до 8 недель [46]. Эти данные указывают на значительное повреждение этой части волокон при травме мышцы, которое требует до 2 месяцев на восстановление поврежденных волокон. Помимо этого стоит отметить, что после эксцентрических физических нагрузок наблюдается неравномерное повреждение в нагружаемой мышце [48].

Процессы восстановления мышц после повреждения включают в себя множество механизмов. Одними из ключевых участников процесса репарации мышц являются сателлитные клетки, которые располагаются в пространстве между сарколеммой и базальной мембраной скелетных мышц [82]. Сателлитные клетки составляют от 2% до 7% общего числа клеток в скелетной мышце; их популяция гетерогенна - большая часть экспрессирует Myf5 и способна дифференцироваться в миобласты. Активация сателлитных клеток происходит как при прямых повреждениях, так и после высокоинтенсивных или продолжительных упражнений [41]. В этом случае часть сателлитных клеток активируется, активированные клетки перестают экспрессировать транскрипционный фактор Рах7 (маркер нахождения клетки в митотически инертном (молчащем) состоянии) и увеличивают экспрессию специфических мышечных транскрипционных факторов - Myf5, MyoD и миогенина. Дифференцированные сателлитные клетки сливаются с поврежденными мышечными волокнами (при этом также начинается экспрессия транскрипционного фактора Мй), тем самым поддерживая/увеличивая количество миоядер в них и суммарный потенциал для активации транскрипции [156]. Часть клеток после пролиферации прекращает экспрессировать MyoD и выходит из клеточного цикла, тем самым поддерживая пул сателлитных клеток [80].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Леднев Егор Михайлович, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Aguiar-Oliveira M.H., Souza A.H.O., Oliveira C.R.P., et al. MECHANISMS IN ENDOCRINOLOGY: The multiple facets of GHRH/GH/IGF-I axis: lessons from lifetime, untreated, isolated GH deficiency due to a GHRH receptor gene mutation. // European journal of endocrinology. - 2017. - Vol. 177 (2). - P. R85-R97.

2. Alameddine H.S. Matrix metalloproteinases in skeletal muscles: Friends or foes? // Neurobiology of Disease. - 2012. - Vol. 48 (3). - P. 508-518.

3. Ammann P., Bourrin S., Bonjour J.-P., et al. Protein undernutrition-induced bone loss is associated with decreased IGF-I levels and estrogen deficiency // Journal of Bone and Mineral Research. - 2010. - Vol. 15 (4). - P. 683-690.

4. Andrade R., Pereira R., Cingel R. Van, et al. How should clinicians rehabilitate patients after ACL reconstruction? A systematic review of clinical practice guidelines (CPGs) with a focus on quality appraisal (AGREE II) // British Journal of Sports Medicine. - 2020. - Vol. 54 (9). - P. 512-519.

5. Arai K.Y., Nishiyama T. Developmental changes in extracellular matrix messenger RNAs in the mouse placenta during the second half of pregnancy: Possible factors involved in the regulation of placental extracellular matrix expression // Biology of Reproduction. - 2007. - Vol. 77 (6). - P. 923-933.

6. Arampatzis A., Monte G. De, Karamanidis K., et al. Influence of the muscle-tendon unit's mechanical and morphological properties on running economy // Journal of Experimental Biology. - 2006. - Vol. 209 (17). - P. 3345-3357.

7. Asplin G., Carlsson G., Zidén L., Kjellby-Wendt G. Early coordinated rehabilitation in acute phase after hip fracture - A model for increased patient participation // BMC Geriatrics. - 2017. - Vol. 17 (1). - P. 1-12.

8. Aurora A.B., Olson E.N. Immune modulation of stem cells and regeneration // Cell Stem Cell. - 2014. - Vol. 15 (1). - P. 14-25.

9. Bach L.A. 40 years of IGF1: IGF-binding proteins // Journal of Molecular Endocrinology. - 2018. - Vol. 61 (1). - P. T11-T28.

10. Bai J., Jiang X., He M., et al. Novel mechanisms for IGF-I regulation by glucagon

in carp hepatocytes: up-regulation of HNF1a and CREB expression via signaling crosstalk for IGF-I gene transcription // Frontiers in Endocrinology. - 2019. - Vol. 10 (September). - P. 1-18.

11. Bailey C.H., Signorile J.F., Perry A.C., et al. Beta-alanine does not enhance the effects of resistance training in older adults // Journal of Dietary Supplements. - 2018. -Vol. 15 (6). - P. 860-870.

12. Bar-Peled L., Chantranupong L., Cherniack A.D., et al. A tumor suppressor complex with GAP activity for the Rag GTPases that signal amino acid sufficiency to mTORC1 // Science. - 2013. - Vol. 340 (6136). - P. 1100-1106.

13. Baumgarten S.C., Armouti M., Ko C., Stocco C. IGF1R expression in ovarian granulosa cells is essential for steroidogenesis, follicle survival, and fertility in female mice // Endocrinology. - 2017. - Vol. 158 (7). - P. 2309-2318.

14. Baxter R.C. Insulin-like growth factor (IGF)-binding proteins: interactions with IGFs and intrinsic bioactivities // American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism. - 2005. - Vol. 138 (3). - P. E967-E976.

15. Bayer M.L., Hoegberget-Kalisz M., Jensen M.H., et al. Role of tissue perfusion, muscle strength recovery, and pain in rehabilitation after acute muscle strain injury: A randomized controlled trial comparing early and delayed rehabilitation // Scandinavian Journal of Medicine and Science in Sports. - 2018. - Vol. 28 (12). - P. 2579-2591.

16. Bayer M.L., Magnusson S.P., Kjaer M. Early versus Delayed Rehabilitation after Acute Muscle Injury // New England Journal of Medicine. - 2017. - Vol. 377 (13). - P. 1300-1301.

17. Belcastro A.N., Parkhouse W., Dobson G., Gilchrist J.S. Influence of exercise on cardiac and skeletal muscle myofibrillar proteins // Molecular and Cellular Biochemistry. - 1988. - Vol. 83 (1). - P. 27-36.

18. Birzniece V., Ho K.K.Y. Sex steroids and the GH axis: Implications for the management of hypopituitarism // Best Practice and Research: Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2017. - Vol. 31 (1). - P. 59-69.

19. Boesen A.P., Dideriksen K., Couppé C., et al. Tendon and skeletal muscle matrix gene expression and functional responses to immobilisation and rehabilitation in young

males: Effect of growth hormone administration // Journal of Physiology. - 2013. - Vol. 591 (23). - P. 6039-6052.

20. Bonjour J.-P. The dietary protein, IGF-I, skeletal health axis // Hormone Molecular Biology and Clinical Investigation. - 2016. - Vol. 28 (1). - P. 39-53.

21. Boucher J., Softic S., Ouaamari A. El, et al. Differential roles of insulin and IGF-1 receptors in adipose tissue development and function // Diabetes. - 2016. - Vol. 65 (8).

- P. 2201-2213.

22. Burgos S.A., Cant J.P. IGF-1 stimulates protein synthesis by enhanced signaling through mTORC1 in bovine mammary epithelial cells // Domestic Animal Endocrinology. - 2010. - Vol. 38 (4). - P. 211-221.

23. Cannarella R., Condorelli R.A., Vignera S. La, Calogero A.E. Effects of the insulinlike growth factor system on testicular differentiation and function: a review of the literature // Andrology. - 2018. - Vol. 6 (1). - P. 3-9.

24. Cheema U., Brown R., Mudera V., et al. Mechanical signals and IGF-I gene splicing in vitro in relation to development of skeletal muscle // Journal of Cellular Physiology.

- 2005. - Vol. 202 (1). - P. 67-75.

25. Chen C.P., Yang Y.C., Su T.H., et al. Hypoxia and transforming growth factor-01 act independently to increase extracellular matrix production by placental fibroblasts // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2005. - Vol. 90 (2). - P. 10831090.

26. Chen H.T., Chung Y.C., Chen Y.J., et al. Effects of different types of exercise on body composition, muscle strength, and IGF-1 in the elderly with sarcopenic obesity // Journal of the American Geriatrics Society. - 2017. - Vol. 65 (4). - P. 827-832.

27. Chino K., Ohya T., Kato E., Suzuki Y. Muscle thickness and passive muscle stiffness in elite athletes: Implications of the effect of long-term daily training on skeletal muscle // International Journal of Sports Medicine. - 2018. - Vol. 39 (3). - P. 218-224.

28. Clarkson P.M., Hubal M.J. Exercise-induced muscle damage in humans // American Journal of Physical Medicine & Rehabilitation. - 2002. - Vol. 81 (11). - P. S52-S69.

29. Clegg D.J. Minireview: The year in review of estrogen regulation of metabolism //

Molecular Endocrinology. - 2012. - Vol. 26 (12). - P. 1957-1960.

30. Clément S., Refetoff S., Robaye B., et al. Low TSH requirement and goiter in transgenic mice overexpressing IGF-I and IGF-I receptor in the thyroid gland // Endocrinology. - 2001. - Vol. 142 (12). - P. 5131-5139.

31. Connolly B., Salisbury L., O'Neill B., et al. Exercise rehabilitation following intensive care unit discharge for recovery from critical illness: executive summary of a Cochrane Collaboration systematic review // Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. - 2016. - Vol. 7 (5). - P. 520-526.

32. Crossland H., Skirrow S., Puthucheary Z.A., et al. The impact of immobilisation and inflammation on the regulation of muscle mass and insulin resistance: different routes to similar end-points // Journal of Physiology. - 2019. - Vol. 597 (5). - P. 1259-1270.

33. Cui N., Hu M., Khalil R.A. Biochemical and biological attributes of matrix metalloproteinases // Progress in Molecular Biology and Translational Science. - 2017. - Vol. 147. - P. 1-73.

34. D'Antona G., Nisoli E. MTOR signaling as a target of amino acid treatment of the age-related sarcopenia // Interdisciplinary Topics in Gerontology. - 2010. - Vol. 37. -P. 115-141.

35. Dal J., Leisner M.Z., Hermansen K., et al. Cancer incidence in patients with acromegaly: A cohort study and meta-analysis of the literature // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2018. - Vol. 103 (6). - P. 2182-2188.

36. Damas F., Ugrinowitsch C., Libardi C.A., et al. Resistance training in young men induces muscle transcriptome-wide changes associated with muscle structure and metabolism refining the response to exercise-induced stress // European Journal of Applied Physiology. - 2018. - Vol. 118 (12). - P. 2607-2616.

37. Dibble C.C., Manning B.D. Signal integration by mTORC1 coordinates nutrient input with biosynthetic output // Nature Cell Biology. - 2013. - Vol. 15 (6). - P. 555564.

38. Doessing S., Heinemeier K.M., Holm L., et al. Growth hormone stimulates the collagen synthesis in human tendon and skeletal muscle without affecting myofibrillar protein synthesis // Journal of Physiology. - 2010. - Vol. 588 (2). - P. 341-351.

39. Doherty C., Bleakley C., Delahunt E., Holden S. Treatment and prevention of acute and recurrent ankle sprain: An overview of systematic reviews with meta-analysis // British Journal of Sports Medicine. - 2017. - Vol. 51 (2). - P. 113-125.

40. Dukes A., Davis C., Refaey M. El, et al. The aromatic amino acid tryptophan stimulates skeletal muscle IGF1/p70s6k/mTor signaling in vivo and the expression of myogenic genes in vitro // Nutrition. - 2016. - Vol. 25 (3). - P. 289-313.

41. Dumont N.A., Wang Y.X., Rudnicki M.A. Intrinsic and extrinsic mechanisms regulating satellite cell function // Development (Cambridge). - 2015. - Vol. 142 (9). -P. 1572-1581.

42. Duran R. V., Oppliger W., Robitaille A.M., et al. Glutaminolysis activates Rag-mTORC1 signaling // Molecular Cell. - 2012. - Vol. 47 (3). - P. 349-358.

43. Dyachok J., Earnest S., Iturraran E.N., et al. Amino acids regulate mTORC1 by an obligate two-step mechanism // J.Biol.Chem. 2016. T. 291. № 43. 22414-22426 c.

44. Edwall D., Prisell P.T., Levinovitz A., et al. Expression of insulin-like growth factor I messenger ribonucleic acid in regenerating bone after fracture: Influence of indomethacin // Journal of Bone and Mineral Research. - 1992. - Vol. 7 (2). - P. 207213.

45. Florini J.R., Ewton D.Z., Coolican S.A. Growth hormone and the insulin-like growth factor system in myogenesis // Endocrine Reviews. - 1996. - Vol. 17 (5). - P. 423-480.

46. Foley J.M., Jayaraman R.C., Prior B.M., et al. MR measurements of muscle damage and adaptation after eccentric exercise // Journal of Applied Physiology. - 1999. - Vol. 87 (6). - P. 2311-2318.

47. Frystyk J. Exercise and the growth hormone-insulin-like growth factor axis // Medicine and Science in Sports and Exercise. - 2010. - Vol. 42 (1). - P. 58-66.

48. Fu C., Xia Y., Meng F., et al. MRI Quantitative Analysis of Eccentric Exercise-induced Skeletal Muscle Injury in Rats // Academic Radiology. - 2020. - Vol. 27 (4). -P. e72-e79.

49. Giannoulis M.G., Martin F.C., Nair K.S., et al. Hormone replacement therapy and physical function in healthy older men. Time to talk hormones? // Endocrine Reviews. -

2012. - Vol. 33 (3). - P. 314-377.

50. Giavoli C., Profka E., Rodari G., et al. Focus on GH deficiency and thyroid function // Best Practice and Research: Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2017. - Vol. 31 (1). - P. 71-78.

51. González M.N., Mello W. de, Butler-Browne G.S., et al. HGF potentiates extracellular matrix-driven migration of human myoblasts: Involvement of matrix metalloproteinases and MAPK/ERK pathway // Skeletal Muscle. - 2017. - Vol. 7 (1). -P. 20.

52. Greising S.M., Corona B.T., Call J.A. Musculoskeletal Regeneration, Rehabilitation, and Plasticity following Traumatic Injury // International Journal of Sports Medicine. - 2020. - Vol. 41 (8). - P. 495-504.

53. Guertin D.A., Sabatini D.M. Defining the role of mTOR in cancer // Cancer Cell. -2007. - Vol. 12 (1). - P. 9-22.

54. Guzzoni V., Ribeiro M.B.T., Lopes G.N., et al. Effect of resistance training on extracellular matrix adaptations in skeletal muscle of older rats // Frontiers in Physiology. - 2018. - Vol. 9 (374).

55. Hackney K.J., Ploutz-Snyder L.L. Unilateral lower limb suspension: Integrative physiological knowledge from the past 20 years (1991-2011) // European Journal of Applied Physiology. - 2012. - Vol. 112 (1). - P. 9-22.

56. Harty P.S., Cottet M.L., Malloy J.K., Kerksick C.M. Nutritional and supplementation strategies to prevent and attenuate exercise-induced muscle damage: a brief review // Sports Medicine - Open. - 2019. - Vol. 5 (1). - P. 1-17.

57. Healy M.L., Ball R., Gibney J., et al. Toward the development of a test for growth hormone (GH) abuse: A study of extreme physiological ranges of GH-dependent markers in 813 elite athletes in the postcompetition setting // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2005. - Vol. 90 (2). - P. 641-649.

58. Heinemeier K.M., Mackey A.L., Doessing S., et al. GH/IGF-I axis and matrix adaptation of the musculotendinous tissue to exercise in humans // Scandinavian Journal of Medicine and Science in Sports. - 2012. - Vol. 22 (4). - P. 1-7.

59. Heredia J.E., Mukundan L., Chen F.M., et al. Type 2 innate signals stimulate

fibro/adipogenic progenitors to facilitate muscle regeneration // Cell. - 2013. - Vol. 153 (2). - P. 376-388.

60. Hotfiel T., Freiwald J., Hoppe M.W., et al. Advances in Delayed-Onset Muscle Soreness (DOMS): Part I: Pathogenesis and Diagnostics // SportverletzungSportschaden. - 2018. - Vol. 32 (4). - P. 243-250.

61. Huang W.C., Chang Y.C., Chen Y.M., et al. Whey protein improves marathon-induced injury and exercise performance in elite track runners // International Journal of Medical Sciences. - 2017. - Vol. 14 (7). - P. 648-654.

62. Ikutomo M., Sakakima H., Matsuda F., Yoshida Y. Midkine-deficient mice delayed degeneration and regeneration after skeletal muscle injury // Acta Histochemica. - 2014. - Vol. 116 (2). - P. 319-326.

63. Inoki K., Huber T.B. Mammalian target of rapamycin signaling in the podocyte // Current Opinion in Nephrology and Hypertension. - 2012. - Vol. 21 (3). - P. 251-257.

64. Jewell J.L., Kim Y.C., Russell R.C., et al. Metaboism: Differential regulation of mTORC1 by leucine and glutamine // Science. - 2015. - (January). - P. 1-8.

65. Jones J.C., Kroscher K.A., Dilger A.C. Reductions in expression of growth regulating genes in skeletal muscle with age in wild type and myostatin null mice // BMC Physiology. - 2014. - Vol. 14 (3).

66. Kanzaki K., Watanabe D., Shi J., Wada M. Mechanisms of eccentric contraction-induced muscle damage and nutritional supplementations for mitigating it. // Journal of muscle research and cell motility. - 2022. - Vol. 43 (3). - P. 147-156.

67. Kephart W.C., Wachs T.D., Thompson R. Mac, et al. Ten weeks of branched-chain amino acid supplementation improves select performance and immunological variables in trained cyclists // Amino Acids. - 2016. - Vol. 48 (3). - P. 779-789.

68. Kim J., Kundu M., Viollet B., Guan K.L. AMPK and mTOR regulate autophagy through direct phosphorylation of Ulk1 // Nature Cell Biology. 2010. T. 13. № 2. 132141 c.

69. Kim J.S., Ro S.H., Kim M., et al. Sestrin2 inhibits mTORC1 through modulation of GATOR complexes // Scientific Reports. - 2015. - Vol. 5. - P. 1-9.

70. Kineman R.D., Division D. Understanding the tissue-specific roles of IGF1/IGF1R

in regulating metabolism using the Cre/LoxP system 2020. - Vol. 61 (1). - P. 1-17.

71. Kineman R.D., Rio-Moreno M. del, Sarmento-Carbal A. Understanding the tissue-specific roles of IGF1/IGF1R in regulating metabolism using the Cre/LoxP system // Journal of Molecular Endocrinology. - 2018. - Vol. 61 (1). - P. T187-T198.

72. Kraemer W.J., Ratamess N.A., Hymer W.C., et al. Growth Hormone(s), Testosterone, Insulin-Like Growth Factors, and Cortisol: Roles and Integration for Cellular Development and Growth With Exercise // Frontiers in Endocrinology. - 2020. - Vol. 11 (February).

73. Kravchenko I. V., Furalyov V.A., Lisitsina E.S., Popov V.O. Stimulation of mechano-growth factor expression by second messengers // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 2011. - Vol. 507 (2). - P. 323-331.

74. Kravchenko I. V., Furalyov V.A., Chatziefthimiou S., et al. Induction of insulin-like growth factor 1 splice forms by subfragments of myofibrillar proteins // Molecular and Cellular Endocrinology. - 2015. - Vol. 399. - P. 69-77.

75. Kravchenko I. V., Furalyov V.A., Popov V.O. Hyperthermia and acidification stimulate mechano-growth factor synthesis in murine myoblasts and myotubes. // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2008. - Vol. 375 (2). - P. 271-274.

76. Kravchenko I. V., Furalyov V.A., Popov V.O. Stimulation of mechano-growth factor expression by myofibrillar proteins in murine myoblasts and myotubes // Molecular and Cellular Biochemistry. - 2012. - Vol. 363 (1-2). - P. 347-355.

77. Kravchenko I. V., Furalyov V.A., Popov V.O. Specific titin and myomesin domains stimulate myoblast proliferation // Biochemistry and Biophysics Reports. - 2017. - Vol. 9. - P. 226-231.

78. Kravchenko I. V., Furalyov V.A., Popov V.O. Potassium chloride released from contracting skeletal muscle may stimulate development of its hypertrophy // Biochemistry and Biophysics Reports. - 2019. - Vol. 18. - P. 100627.

79. Kristensen J., Franklyn-Miller A. Resistance training In musculoskeletal rehabilitation: A systematic review // British Journal of Sports Medicine. - 2011. - Vol. 46 (10). - P. 719-726.

80. Kuang S., Kuroda K., Grand F. Le, Rudnicki M.A. Asymmetric self-renewal and commitment of satellite stem cells in muscle // Cell. - 2007. - Vol. 129 (5). - P. 9991010.

81. Lee-Young R.S., Canny B.J., Myers D.E., McConell G.K. AMPK activation is fiber type specific in human skeletal muscle: Effects of exercise and short-term exercise training // Journal of Applied Physiology. - 2009. - Vol. 107 (1). - P. 283-289.

82. Lepper C., Partridge T.A., Fan C.M. An absolute requirement for pax7-positive satellite cells in acute injury-induced skeletal muscle regeneration // Development. -2011. - Vol. 138 (17). - P. 3639-3646.

83. Li P., Liang M.-L., Zhu Y., et al. Resveratrol inhibits collagen I synthesis by suppressing IGF-1R activation in intestinal fibroblasts // World Journal of Gastroenterology. - 2014. - Vol. 20 (16). - P. 4648-4661.

84. Liu C.J., Latham N. Adverse events reported in progressive resistance strength training trials in older adults: 2 sides of a coin // Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. - 2010. - Vol. 91 (9). - P. 1471-1473.

85. Liu X., Jiang W., Aucejo F., et al. Insulin-like growth factor I receptor P expression in hepatocellular carcinoma // Human Pathology. - 2011. - Vol. 42 (6). - P. 882-891.

86. Liu Z., Cordoba-chacon J., Kineman R.D., et al. Growth hormone control of hepatic lipid metabolism // Diabetes. - 2016. - Vol. 65 (12). - P. 3598-3609.

87. Lysenko E.A., Vepkhvadze T.F., Lednev E.M., et al. Branched-chain amino acids administration suppresses endurance exercise-related activation of ubiquitin proteasome signaling in trained human skeletal muscle // Journal of Physiological Sciences: JPS. -2016. - Vol. 68 (1). - P. 43-53.

88. Madaro L., Bouché M. From innate to adaptive immune response in muscular dystrophies and skeletal muscle regeneration: The role of lymphocytes // BioMed Research International. - 2014. - Vol. 2014. - P. 1-12.

89. Mahavadi S., Flynn R.S., Grider J.R., et al. Amelioration of excess collagen IaI, fibrosis, and smooth muscle growth in TNBS-induced colitis in IGF-I(+/-) mice // Inflammatory Bowel Diseases. - 2011. - Vol. 17 (3). - P. 711-719.

90. Majewski M., Porter R.M., Betz O.B., et al. Improvement of tendon repair using

miscle grafts transduced with TGF-ß1 cDNA // European Cells and Materials. - 2015. -Vol. 23. - P. 94-102.

91. Martinez B., Ortiz R.M. Thyroid hormone regulation and insulin resistance: Insights from animals naturally adapted to fasting // Physiology. - 2017. - Vol. 32 (2). - P. 141151.

92. Martone A.M., Lattanzio F., Abbatecola A.M., et al. Treating sarcopenia in older and oldest old // Current Pharmaceutical Design. - 2015. - Vol. 21 (13). - P. 17151722.

93. McKee T.J., Perlman G., Morris M., Komarova S. V. Extracellular matrix composition of connective tissues: a systematic review and meta-analysis // Scientific Reports. - 2019. - Vol. 9 (1). - P. 1-15.

94. Melick N. Van, Cingel R.E.H. Van, Brooijmans F., et al. Evidence-based clinical practice update: Practice guidelines for anterior cruciate ligament rehabilitation based on a systematic review and multidisciplinary consensus // British Journal of Sports Medicine. - 2016. - Vol. 50 (24). - P. 1506-1515.

95. Menon S., Dibble C.C., Talbott G., et al. Spatial control of the TSC complex integrates insulin and nutrient regulation of mTORC1 at the lysosome // Cell. - 2014. -Vol. 156 (4). - P. 771-785.

96. Miyakoshi N., Kasukawa Y., Linkhart T.A., et al. Evidence that anabolic effects of PTH on bone require IGF-I in growing mice // Endocrinology. - 2001. - Vol. 142 (10).

- P. 4349-4356.

97. Mueller K.M., Kornfeld J.W., Friedbichler K., et al. Impairment of hepatic growth hormone and glucocorticoid receptor signaling causes steatosis and hepatocellular carcinoma in mice // Hepatology. - 2011. - Vol. 54 (4). - P. 1398-1409.

98. Müller K., Führer D., Mittag J., et al. TSH compensates thyroid-specific IGF-I receptor knockout and causes papillary thyroid hyperplasia // Molecular Endocrinology.

- 2011. - Vol. 25 (11). - P. 1867-1879.

99. Naba A., Clauser K.R., Ding H., et al. The extracellular matrix: Tools and insights for the "omics" era // Matrix Biology. - 2016. - Vol. 49. - P. 10-24.

100. Neirijnck Y., Calvel P., Kilcoyne K.R., et al. Insulin and IGF1 receptors are

essential for the development and steroidogenic function of adult Leydig cells // FASEB Journal. - 2018. - Vol. 32 (6). - P. 3321-3335.

101. Neirijnck Y., Papaioannou M.D., Nef S. The insulin/IGF system in mammalian sexual development and reproduction // International Journal of Molecular Sciences. -2019. - Vol. 20 (18).

102. Nielsen R.H., Doessing S., Goto K., et al. GH receptor blocker administration and muscle-tendon collagen synthesis in humans // Growth Hormone and IGF Research. -2011. - Vol. 21 (3). - P. 140-145.

103. Nishida Y., Tanaka H., Tobina T., et al. Regulation of muscle genes by moderate exercise // International Journal of Sports Medicine. - 2010. - Vol. 31. - P. 656-670.

104. Norheim F., Raastad T., Thiede B., et al. Proteomic identification of secreted proteins from human skeletal muscle cells and expression in response to strength training // American Journal od Endocrinology and Metabolism. - 2011. - Vol. 301 (5).

- P. E1013-E1021.

105. Pearce L.R., Komander D., Alessi D.R. The nuts and bolts of AGC protein kinases // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2010. - Vol. 11 (1). - P. 9-22.

106. Pedrosa R.G., Donato Jr. J., Pires I.S., Tirapegui J. Leucine supplementation increases serum insulin-like growth factor 1 concentration and liver protein/RNA ratio in rats after a period of nutritional recovery // Applied Physiology, Nutrition, and Metabolism. - 2013. - Vol. 38 (6). - P. 694-697.

107. Pedroso J.A.B., Nishimura L.S., Matos-Neto E.M. de, et al. Leucine improves protein nutritional status and regulates hepatic lipid metabolism in calorie-restricted rats // Cell Biochemistry and Function. - 2013. - Vol. 32 (4). - P. 326-332.

108. Pfeifer M., Sinaki M., Geusens P., et al. Musculoskeletal rehabilitation in osteoporosis: A review // Journal of Bone and Mineral Research. - 2004. - Vol. 19 (8).

- P. 1208-1214.

109. Pillon N.J., Smith J.A.B., Alm P.S., et al. Distinctive exercise-induced inflammatory response and exerkine induction in skeletal muscle of people with type 2 diabetes // Science Advances. - 2022. - Vol. 8 (36). - P. 1-14.

110. Pitetti J.L., Calvel P., Zimmermann C., et al. An essential role for insulin and IGF1

receptors in regulating sertoli cell proliferation, testis size, and FSH action in mice // Molecular Endocrinology. - 2013. - Vol. 27 (5). - P. 814-827.

111. Pitetti J.L., Calvel P., Romero Y., et al. Insulin and IGF1 receptors are essential for XX and XY gonadal differentiation and adrenal development in mice // PLoS Genetics. - 2013. - Vol. 9 (1). - P. e1003160.

112. Polat M., Korkmaz Eryilmaz S., Aydogan S. Seasonal variations in body composition, maximal oxygen uptake, and gas exchange threshold in cross-country skiers // Open Access Journal of Sports Medicine. - 2018. - Vol. Volume 9. - P. 91-97.

113. Popov D. V. Adaptation of skeletal muscles to contractile activity of varying duration and intensity: The role of PGC-1a // Biochemistry (Moscow). - 2018. - Vol. 83 (6). - P. 613-628.

114. Popov D. V., Makhnovskii P.A., Kurochkina N.S., et al. Intensity-dependent gene expression after aerobic exercise in endurance-trained skeletal muscle // Biology of Sport. - 2018. - Vol. 35 (3). - P. 277-289.

115. Popov D. V., Makhnovskii P.A., Shagimardanova E.I., et al. Contractile activity-specific transcriptome response to acute endurance exercise and training in human skeletal muscle // American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism. -2019. - Vol. 316 (4). - P. E605-E614.

116. Radom-Aizik S., Hayek S., Shahar I., et al. Effects of Aerobic Training on Gene Expression in Skeletal Muscle of Elderly Men // Medicine & Science in Sports & Exercise. - 2005. - Vol. 37 (10). - P. 1680-1696.

117. Rebsamen M., Pochini L., Stasyk T., et al. SLC38A9 is a component of the lysosomal amino acid sensing machinery that controls mTORC1 // Nature. - 2015. -Vol. 519 (7544). - P. 477-481.

118. Renehan A.G., Zwahlen M., Minder C., et al. Insulin-like growth factor (IGF)-I, IGF binding protein-3, and cancer risk: Systematic review and meta-regression analysis // Lancet. - 2004. - Vol. 363 (9418). - P. 1346-1353.

119. Riedl I., Yoshioka M., Nishida Y., et al. Regulation of skeletal muscle transcriptome in elderly men after 6 weeks of endurance training at lactate threshold intensity // Experimental Gerontology. - 2010. - Vol. 45 (11). - P. 896-903.

120. Rizzuto E., Catizone A., Musaro A., Prete Z. Del Dystrophic tendon functionality is recovered by muscle-specific expression of insulin-like growth factor in mdx mice // Journal of Biomechanics. - 2013. - Vol. 46 (3). - P. 604-607.

121. Rosenzweig S.A., Pharmacology M., Therapeutics E. The Continuing Evolution of Insulin-like Growth Factor Signaling // F1000Research. - 2020. - Vol. 9 (F1000 Faculty Rev). - P. 1-10.

122. Rudrappa S.S., Wilkinson D.J., Greenhaff P.L., et al. Human skeletal muscle disuse atrophy: Effects on muscle protein synthesis, breakdown, and insulin resistance-A qualitative review // Frontiers in Physiology. - 2016. - Vol. 7 (361). - P. 1-10.

123. Sadowski C.L., Wheeler T.T., Wang L.H., Sadowski H.B. GH regulation of IGF-I and suppressor of cytokine signaling gene expression in C2C12 skeletal muscle cells // Endocrinology. - 2001. - Vol. 142 (9). - P. 3890-3900.

124. Sancak Y., Peterson T.R., Shaul Y.D., et al. The rag GTPases bind raptor and mediate amino acid signaling to mTORC1 // Science. - 2008. - Vol. 320 (5882). - P. 1496-1501.

125. Schiaffino S., Dyar K.A., Ciciliot S., et al. Mechanisms regulating skeletal muscle growth and atrophy // FEBS Journal. - 2013. - Vol. 280 (17). - P. 4294-4314.

126. Schiaffino S., Mammucari C. Regulation of skeletal muscle growth by the IGF1-Akt/PKB pathway: Insights from genetic models // Skeletal Muscle. - 2011. - Vol. 1 (1). - P. 1-14.

127. Serra R. Matrix metalloproteinases in health and disease // Biomolecules. - 2020. -Vol. 10 (8). - P. 1138.

128. Shadrin I.Y., Khodabukus A., Bursac N. Striated muscle function, regeneration, and repair // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2016. - Vol. 73 (22). - P. 41754202.

129. Shanely A.R., Zwetsloot K.A., Travis Triplett N., et al. Human skeletal muscle biopsy procedures using the modified Bergstrom technique // Journal of Visualized Experiments. - 2014. - (91). - P. 1-8.

130. Shao X., Taha I.N., Clauser K.R., et al. MatrisomeDB: The ECM-protein knowledge database // Nucleic Acids Research. - 2020. - Vol. 48 (D1). - P. D1136-

D1144.

131. Softic S., Boucher J., Solheim M.H., et al. Lipodystrophy due to adipose tissue-specific insulin receptor knockout results in progressive NAFLD // Diabetes. - 2016. -Vol. 65 (8). - P. 2187-2200.

132. Sos B.C., Harris C., Nordstrom S.M., et al. Abrogation of growth hormone secretion rescues fatty liver in mice with hepatocytespecific deletion of JAK2 // Journal of Clinical Investigation. - 2011. - Vol. 121 (4). - P. 1412-1423.

133. Sousa Neto I. V. de, Durigan J.L.Q., Guzzoni V., et al. Effects of resistance training on matrix metalloproteinase activity in skeletal muscles and blood circulation during aging // Frontiers in Physiology. - 2018. - Vol. 9 (190). - P. 1-9.

134. Spadaro O., Camell C.D., Bosurgi L., et al. IGF1 shapes macrophage activation in response to immunometabolic challenge // Cell Reports. - 2017. - Vol. 19 (2). - P. 225-234.

135. Takahashi Y. The role of growth hormone and insulin-like growth factor-I in the liver // International Journal of Molecular Sciences. - 2017. - Vol. 18 (7).

136. Thissen J.-P., Beauloye V., Ketelslegers J.-M., Underwood L.E. Regulation of insulin-like growth factor-I by nutrition Springer, 2004. 25-52 c.

137. Treebak J.T., Birk J.B., Rose A.J., et al. AS160 phosphorylation is associated with activation of a 2ß2y1- but not a 2ß2y3-AMPK trimeric complex in skeletal muscle during exercise in humans // American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism. - 2007. - Vol. 292 (3). - P. 715-723.

138. Trotter J.A., Purslow P.P. Functional morphology of the endomysium in series fibered muscles // Journal of Morphology. - 1992. - Vol. 212 (2). - P. 109-122.

139. Ueki K., Okada T., Hu J., et al. Total insulin and IGF-I resistance in pancreatic ß cells causes overt diabetes // Nature Genetics. - 2006. - Vol. 38 (5). - P. 583-588.

140. Venken K., Schuit F., Lommel L. Van, et al. Growth without growth hormone receptor: Estradiol is a major growth hormone-independent regulator of hepatic IGF-I synthesis // Journal of Bone and Mineral Research. - 2005. - Vol. 20 (12). - P. 21382149.

141. Vergadi E., Ieronymaki E., Lyroni K., et al. Akt signaling pathway in macrophage

activation and M1/M2 polarization // The Journal of Immunology. - 2017. - Vol. 198 (3). - P. 1006-1014.

142. Voet N.B.M., Kooi E.L. van der, Engelen B.G.M. van, Geurts A.C.H. Strength training and aerobic exercise training for muscle disease // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2019. - Vol. 12 (12). - P. CD003907.

143. Wang S., Tsun Z.Y., Wolfson R.L., et al. Metabolism. Lysosomal amino acid transporter SLC38A9 signals arginine sufficiency to mTORC1 // Science. - 2015. -Vol. 347 (6218). - P. 188-194.

144. Wang Y., Bikle D.D., Chang W. Autocrine and paracrine actions of IGF-I signaling in skeletal development // Bone Research. - 2013. - Vol. 1 (3). - P. 249-259.

145. Webster M.T., Manor U., Lippincott-Schwartz J., Fan C.M. Intravital imaging reveals ghost fibers as architectural units guiding myogenic progenitors during regeneration // Cell Stem Cell. - 2016. - Vol. 18 (2). - P. 243-252.

146. West D.W.D., Lee-Barthel A., McIntyre T., et al. The exercise-induced biochemical milieu enhances collagen content and tensile strength of engineered ligaments // Journal of Physiology. - 2015. - Vol. 593 (20). - P. 4665-4675.

147. Wilke J., Behringer M. Is "delayed onset muscle soreness" a false friend? The potential implication of the fascial connective tissue in post-exercise discomfort // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22 (17).

148. Willoughby D.S., Stout J.R., Wilborn C.D. Effects of resistance training and protein plus amino acid supplementation on muscle anabolism, mass, and strength // Amino Acids. - 2007. - Vol. 32 (4). - P. 467-477.

149. Witard O.C., Turner J.E., Jackman S.R., et al. High-intensity training reduces CD8+ T-cell redistribution in response to exercise // Medicine & Science in Sports & Exercise. - 2012. - Vol. 44 (9). - P. 1689-1698.

150. WMA Declaration of Helsinki - Ethical Principles for Scientific Requirements and Research Protocols // World Medical Association. 2013.

151. Woitge H.W., Kream B.E. Calvariae from fetal mice with a disrupted Igf1 gene have reduced rates of collagen synthesis but maintain responsiveness to glucocorticoids // Journal of Bone and Mineral Research. - 2000. - Vol. 15 (10). - P. 1956-1964.

152. Wolfson R.L., Chantranupong L., Saxton R.A., et al. Sestrin2 is a leucine sensor for the mTORC1 pathway // Science. - 2016. - Vol. 351 (6268). - P. 43-48.

153. World M.J. Renal function after trauma. // Journal of the Royal Army Medical Corps. - 2013. - Vol. 159 (2). - P. 94-97.

154. Xu D., Shimkus K.L., Lacko H.A., et al. Evidence for a role for Sestrin1 in mediating leucine-induced activation of mTORC1 in skeletal muscle // American journal of physiology. Endocrinology and Metabolism. - 2019. - Vol. 316 (5). - P. E817-E828.

155. Xuan S., Kitamura T., Nakae J., et al. Defective insulin secretion in pancreatic // Journal of Clinical Investigation. - 2002. - Vol. 110 (7). - P. 1011-1019.

156. Yin H., Price F., Rudnicki M.A. Satellite cells and the muscle stem cell niche // Physiological Reviews. - 2013. - Vol. 93 (1). - P. 23-67.

157. Zhou P., Baumgarten S.C., Wu Y., et al. IGF-I signaling is essential for FSH stimulation of AKT and steroidogenic genes in granulosa cells // Molecular Endocrinology. - 2013. - Vol. 27 (3). - P. 511-523.