Экспрессия генов, кодирующих митохондриальные белки и транскрипционные регуляторы, в скелетной мышце человека при аэробных физических нагрузках и гипокинезии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Боков Роман Олегович

• Боков Роман Олегович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Боков Роман Олегович

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Влияние аэробных физических нагрузок на функциональные возможности и

ФЕНОТИП СКЕЛЕТНЫХ МЫШЦ

1.1.1 Рекрутирование и энергообеспечение мышечных волокон при физической нагрузке

1.1.2 Эффекты регулярных аэробных физических нагрузок

1.2 ВЛИЯНИЕ ГИПОКИНЕЗИИ НА ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ И ФЕНОТИП СКЕЛЕТНЫХ МЫШЦ

1.2.1 Эффекты хронического снижения двигательной активности

1.3 РЕГУЛЯЦИЯ БИОГЕНЕЗА МИТОХОНДРИЙ В СКЕЛЕТНЫХ МЫШЦАХ

1.3.1 Содержание мРНК

1.3.2 Трансляция митохондриальных белков

1.3.3 Деградация митохондриальных белков

1.4 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

2. ОРГАНИЗАЦИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Организация экспериментов

2.2 Методы

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 ВЛИЯНИЕ АЭРОБНЫХ УПРАЖНЕНИЙ НА ЭКСПРЕССИЮ ОТДЕЛЬНЫХ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БЕЛКОВ И РЕГУЛЯТОРОВ митохондриального биогенеза

3.1.1 Заключение

3.2 Базальная экспрессия митохондриальных белков и регуляторов митохондриального

БИОГЕНЕЗА ПРИ РЕГУЛЯРНЫХ АЭРОБНЫХ НАГРУЗКАХ

3.2.1 Заключение

3.3 ЭКСПРЕССИЯ митохондриальных белков и регуляторов митохондриального биогенеза ПОСЛЕ ОДНОКРАТНОЙ АЭРОБНОЙ НАГРУЗКИ

3.3.1 Заключение

3.4 ЭКСПРЕССИЯ ГЕНОВ, КОДИРУЮЩИХ митохондриальные белки и транскрипционные РЕГУЛЯТОРЫ, ПРИ аэробных упражнениях и гипокинезии: мета-анализ исходных транскриптомных данных

3.4.1 Заключение

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспрессия генов, кодирующих митохондриальные белки и транскрипционные регуляторы, в скелетной мышце человека при аэробных физических нагрузках и гипокинезии»

Введение Актуальность темы исследования

Митохондрии играют центральную роль в энергообеспечении мышечных клеток. Энергия в виде молекул АТФ, генерируемая митохондриями при окислении углеводов и жиров, а также других субстратов, позволяет совершать продолжительные и интенсивные сокращения скелетных мышц и выполнять перемещения организма в пространстве. Хроническое уменьшение двигательной активности (гипокинезия) приводит к снижению активности окислительных ферментов [45] и количества митохондрий [67] в скелетных мышцах. Это ведет к уменьшению аэробной работоспособности и сопровождает развитие многих социально значимых заболеваний (ожирение, сахарный диабет 2 типа, возрастная саркопения, гипертония, ишемическая болезнь сердца и другие) [44]. Практически общепринято, что регулярные физические упражнения (в частности, аэробные физические нагрузки) необходимо использовать как для профилактики, так и в терапии перечисленных выше заболеваний [36]. Это связано с тем, что увеличение повседневной физической активности ведет к увеличению активности митохондриальных ферментов [143], содержания митохондрий [172] в скелетных мышцах, улучшению чувствительности к инсулину и углеводно-жирового обмена, а также аэробной работоспособности как отдельных мышц, так и организма в целом. Помимо этого, после интенсивной сократительной активности скелетные мышцы секретируют цитокины (миокины), которые положительно влияют на работу других тканей и органов [120]. Изучение и понимание молекулярных механизмов регуляции митохондриального биогенеза в скелетных мышцах человека при повышенном и пониженном уровне двигательной активности важно как для фундаментальной науки, так и для медицины.

Степень разработанности проблемы

Одна из наиболее популярных гипотез регуляции биогенеза митохондрий в скелетных мышцах связывает активацию митохондриального биогенеза, наблюдаемую при регулярных аэробных физических нагрузках, со следующими событиями. Сократительная активность вызывает в мышечной клетке значительные метаболические сдвиги, что ведет к активации различных сигнальный путей и транскрипционных регуляторов [36, 55]. Действительно, многократно показано, что уже после однократной аэробной физической нагрузки в мышцах грызунов и человека наблюдается выраженное увеличение экспрессии некоторых генов-регуляторов митохондриального биогенеза (РРЛЯОС1Л, Е8ШО, Т¥ЛЫ, Ш4Л3) [113, 116, 118,

144]. Предполагается, что это приводит к активации транскрипции и трансляции ядерных и митохондриальных генов, кодирующих митохондриальные белки. Вновь синтезированные митохондриальные белки транслоцируются в митохондрии, тем самым увеличивая их количество и плотность в мышечном волокне [122]. Представленная концепция была во многом основана на данных, полученных в экспериментах на мелких лабораторных животных (грызунах) [60]. Однако при сопоставлении изменений транскриптома и протеома в скелетной мышце (m. vastus lateralis) добровольцев после 12-недельных интервальных тренировок было показано, что увеличение содержания около сотни митохондриальных белков происходит без изменения экспрессии кодирующих их генов [133]. Эти данные не согласуются с описанными выше многочисленными данными о выраженном увеличении экспрессии генов транскрипционных регуляторов митохондриального биогенеза (PPARGC1A, ESRRG, TFAM, NR4A3 и др.), которые потенциально ответственны за увеличение экспрессии генов, кодирующих митохондриальные белки. Отсутствие изменений в экспрессии генов, кодирующих митохондриальные белки, может объясняться тем, что их экспрессия кратковременно увеличивается после каждого упражнения. Однако в цитируемой работе [133] не оценивали изменения транскриптома в ответ на однократную тестовую физическую нагрузку. Помимо этого, отсутствие прироста содержания мРНК митохондриальных белков может объясняться малым размером обследуемых выборок (11 молодых и 8 пожилых добровольцев).

В ряде работ было показано, что в m. vastus lateralis людей, адаптированных к регулярным аэробным нагрузкам, на первых (1—4) часах восстановления после однократного аэробного упражнения наблюдается увеличение скорости синтеза митохондриальных белков без изменения скорости синтеза саркомерных белков [34, 165]. Следует отметить, что в этих исследованиях не было проведено прямого сопоставления между активацией скорости синтеза митохондриальных белков и изменением экспрессии генов, кодирующих эти белки. Однако в транскриптомных исследованиях было показано, что в m. vastus lateralis человека однократная аэробная нагрузка не вызывает масштабного увеличения экспрессии генов, кодирующих митохондриальные белки, через 0,5 ч [22, 101], 1 ч [33], 2,5 ч [161], 3 ч [114, 134], а также 4 ч [33, 124] после упражнения. Можно предположить, что отсутствие изменений в экспрессии этих генов могло быть связано с небольшим размером исследуемых выборок, а также с тем, что в каждом отдельном исследовании динамика генных ответов после упражнения подробно не исследовалась.

С другой стороны, описанные выше результаты можно объяснить тем, что в скелетных мышцах человека изменение содержания мРНК, кодирующих митохондриальные белки, возможно, не играет доминирующую роль в активации митохондриального биогенеза, вызванного аэробными физическими нагрузками. Можно предположить, что увеличение скорости синтеза митохондриальных белков после однократного тестового упражнения и

содержания митохондрий после периода регулярных аэробных тренировок связано со специфической регуляцией трансляции митохондриальных белков. Примеры такой регуляции описаны в отдельных исследованиях, выполненных на клеточных культурах [85, 153]. В свою очередь, появились данные, что повышенное содержание некоторых белков теплового шока (шаперонов) может быть сопряжено с ростом числа митохондрий в скелетных мышцах грызунов [58]. Однако эффекты аэробных упражнений на содержание белков теплового шока в скелетных мышцах людей изучены слабо.

Хорошо известно, что гипокинезия вызывает снижение содержания митохондриальных белков в скелетных мышцах [67]. Показано, что гипокинезия разной продолжительности (от 1 до 3 недель) вызывает снижение экспрессии нескольких десятков и даже сотен генов, кодирующих митохондриальные белки [5, 6, 83, 97, 138, 158]. Несмотря на большую вариабельность результатов по изменению экспрессии этих генов, существующие данные наводят на мысль о том, что содержание митохондриальных белков в скелетной мышце человека при повышенном и пониженном уровне физической нагрузки может регулироваться различными механизмами.

Таким образом, хотя регуляция биогенеза митохондрий в скелетных мышцах изучается достаточно давно, однако до сих пор нет ясной картины, описывающей механизмы изменения содержания митохондриальных белков, а также транскрипционных регуляторов митохондриального биогенеза у человека при повышенном и пониженном уровне физической активности. Перспективным подходом для изучения этой проблемы может быть сопоставление изменений в содержании мРНК с изменением содержания соответствующих белковых продуктов с применением высокопроизводительных транскриптомных и протеомных методов анализа при разнонаправленных воздействиях, то есть при воздействиях, приводящих к снижению и повышению содержания митохондрий в скелетных мышцах человека.

Цель и задачи

Цель работы: изучить изменения в экспрессии генов, кодирующих митохондриальные белки и транскрипционные регуляторы, в скелетной мышце человека при аэробных физических нагрузках и гипокинезии.

Задачи работы:

1. Изучить изменения в экспрессии генов, кодирующих митохондриальные белки и транскрипционные регуляторы, в m. vastus lateralis человека после регулярных аэробных тренировок.

2. Изучить изменения в экспрессии генов, кодирующих митохондриальные белки и транскрипционные регуляторы, в m. vastus lateralis человека после однократного аэробного упражнения.

3. Изучить влияние регулярных аэробных тренировок и однократного аэробного упражнения на экспрессию генов белков теплового шока в m. vastus lateralis человека.

4. Провести мета-анализ всех транскриптомных данных, находящихся в открытом доступе, для оценки изменений в экспрессии генов, кодирующих митохондриальные белки и транскрипционные регуляторы, в m. vastus lateralis человека при регулярных аэробных тренировках, однократном аэробном упражнении, гипокинезии длительностью от 1 до 3 недель.

Научная новизна

Полученные результаты позволили установить, что увеличение содержания митохондриальных белков в m. vastus lateralis человека в ответ на 8-недельные аэробные тренировки происходит без масштабного увеличения содержания соответствующих мРНК. Напротив, снижение содержания митохондриальных белков при гипокинезии продолжительностью от 1 до 3 недель частично ассоциировано со снижением экспрессии некоторых мРНК, кодирующих митохондриальные белки. Впервые показано, что 8-недельные аэробные тренировки увеличивают содержание сразу 20 белков теплового шока (шаперонов и шаперон-связанных белков), относящихся практически ко всем семействам (20, 40, 60, 70, 90 кДа), в m. vastus lateralis человека в базальном состоянии (состояние покоя через 48 часов после окончания последнего упражнения). Увеличение содержания двух десятков белков теплового шока разных семейств свидетельствует о том, что регулярные аэробные тренировки являются мощным воздействием, активирующим систему поддержания стабильности белков скелетных мышц. Это может быть одним из механизмов, регулирующих адаптацию скелетной мышцы к регулярным физическим упражнениям, в частности увеличение содержания митохондриальных белков.

Регулярные аэробные тренировки и гипокинезия вызывают выраженное изменение генной экспрессии в базальном состоянии, а однократное тестовое аэробное упражнение приводит к транзиторным изменениям транскриптома. Впервые было показано, что однократное упражнение, в отличие от других исследованных воздействий, приводит к масштабному (несколько десятков) увеличению содержания мРНК транскрипционных регуляторов (в том числе регуляторов митохондриального биогенеза, ангиогенеза и углеводно-жирового обмена).

Теоретическая и практическая значимость работы

Представленные в диссертационной работе экспериментальные данные по изменению транскриптома и протеома, а также результаты мета-анализа всех исследований, изучавших изменения транскриптома при аэробных физических нагрузках и при гипокинезии у человека, расширяют современные представления о механизмах регуляции митохондриального биогенеза в скелетных мышцах и показывают, что при разнонаправленных воздействиях биогенез митохондрий регулируется различными механизмами. Понимание механизмов регуляции биогенеза митохондрий в скелетных мышцах человека дает возможность для разработки новых физиологических и фармакологических средств и методов для профилактики и коррекции метаболических нарушений, сопряженных с гиподинамией, что может быть востребовано в космической и спортивной медицине, а также при реабилитации пациентов после пребывания в условиях длительной гипокинезии.

Организация и методы исследования

Все эксперименты проводились с участием мужчин-добровольцев, которые получили допуск для участия в исследованиях в клиническом отделе ГНЦ РФ - ИМБП РАН и подписали добровольное письменное согласие. Программы экспериментальных воздействий были утверждены секцией Ученого совета и одобрены Комиссией по биомедицинской этике ГНЦ РФ - ИМБП РАН.

Для сравнения влияния регулярных аэробных тренировок и однократного тестового аэробного упражнения на изменения транскриптома и протеома в биопсических пробах m. vastus lateralis человека был проведен эксперимент с 8-недельными тренировками и однократным упражнением. Для изучения динамики изменения транскриптома и протеома в m. vastus lateralis человека в ответ на аэробную физическую нагрузку был выполнен отдельный эксперимент с многократным взятием биопсийных образцов после упражнения. Для проверки того, что все экспериментальные данные, полученные нами, действительно отражают влияние перечисленных воздействий, а не связаны со спецификой проведения эксперимента и особенностями подобранной группы добровольцев, мы провели мета-анализ всех доступных транскриптомных данных других работ, изучавших изменения экспрессии генов в m. vastus lateralis человека при регулярных аэробных тренировках (от 5 до 20 недель) и однократном тестовом аэробном упражнении (с временными точками для отбора проб биопсии от 0 до 4 ч после окончания упражнения). Помимо этого, мы провели мета-анализ всех исследований, изучавших транскриптомный ответ в m. vastus lateralis человека при гипокинезии длительностью от 1 до 3

недель, что дало возможность оценить изменение экспрессии генов, кодирующих митохондриальные белки, в m. vastus lateralis человека при пониженном уровне двигательной активности, а также сопоставить полученные результаты с аналогичными данными, полученными при исследовании эффектов аэробных упражнений.

Регулярные и однократные физические нагрузки задавались с помощью велоэргометра и модифицированного эргометра для разгибания одной ноги в коленном суставе. Интенсивность тестовых и тренировочных упражнений определяли по анаэробному порогу в тесте с возрастающей нагрузкой. Пробы мышечной ткани брали из m. vastus lateralis человека с помощью игольчатой биопсии.

Содержание отдельных молекул мРНК и белков в пробах скелетной мышцы определяли с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени, вестерн блота и целевого протеомного масс-спектрометрического анализа, соответственно. Для оценки содержания множества молекул мРНК и белков в m. vastus lateralis использовали, соответственно, РНК секвенирование и панорамный протеомный масс-спектрометрический анализ с применением изобарической (изотопной) метки.

Физиологические данные и результаты ПЦР в реальном времени и вестерн блота были сопоставлены с помощью непараметрического парного теста Вилкоксона для связанных выборок при P < 0,05. Данные РНК секвенирования и масс-спектрометрии обрабатывали с помощью специализированных статистических подходов (с учетом коррекции на множественные сравнения - Padj), используя программы для среды программирования R, платформы MaxQuant и Perseus, а также различные биоинформатические инструменты, находящиеся в открытом доступе.

Положения, выносимые на защиту

1. Регулярные аэробные физические нагрузки увеличивают содержание митохондриальных белков в скелетной мышце человека без изменения содержания кодирующих их мРНК и мРНК регуляторов транскрипции.

2. Однократная аэробная физическая нагрузка увеличивает содержание мРНК регуляторов транскрипции в скелетной мышце человека, но не изменяет содержание мРНК митохондриальных белков.

3. Регулярные аэробные физические нагрузки увеличивают содержание нескольких десятков белков теплового шока в скелетной мышце человека, тогда как однократная аэробная физическая нагрузка приводит к кратковременному и выраженному увеличению

содержания мРНК белков теплового шока с небольшим увеличением содержания соответствующего белка. 4. Снижение двигательной активности длительностью от 1 до 3 недель уменьшает содержание части мРНК митохондриальных белков в скелетной мышце человека, но не изменяет содержание мРНК регуляторов транскрипции.

Степень достоверности и апробация результатов

Результаты диссертационной работы представлены на российских и международных конференциях (6 устных и 4 стендовых доклада): Конференция молодых ученых, специалистов и студентов в ГНЦ РФ - ИМБП РАН (Москва, 2018, 2019, 2021), Международный семинар «Жизнь геномов» (Казань, 2018), Международный конгресс Европейского колледжа спортивных наук (Дублин, Ирландия, 2018; онлайн, 2020), Всероссийская с международным участием школа-конференция по физиологии мышц и мышечной деятельности (Москва, 2019, 2021), Всероссийский симпозиум с международным участием «Биологическая подвижность» (Пущино, 2019), Международный конгресс Федерации европейских биохимических обществ (онлайн, 2021).

Результаты диссертационной работы опубликованы в международных журналах, входящих в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК и индексируемых в базах данных Web of Science и/или Scopus (4 статьи): Physiological Reports (2018), Scientific Reports (2020), International Journal of Molecular Sciences (2021), Физиология человека (2022).

Личный вклад автора

Все разделы диссертационной работы выполнены непосредственно автором или при его непосредственном личном участии. Автором диссертации совместно с научным руководителем разработано направление исследований, сформулированы цель и задачи исследования, осуществлено планирование экспериментов с участием добровольцев и мета-анализ исходных данных всех экспериментов, изучавших транскриптомный ответ в скелетной мышце добровольцев при регулярных аэробных тренировках, однократном тестовом аэробном упражнении и гипокинезии длительностью 1-3 недели. Полученные и представленные в работе данные были обработаны, обобщены и интерпретированы автором совместно с научным руководителем. Данные вестерн блота получены совместно с сотрудником ГНЦ РФ - ИМБП РАН к.б.н., в.н.с. Лысенко Е.А. Данные РНК секвенирования получены совместно с сотрудниками Казанского федерального университета к.б.н., с.н.с. Шагимардановой Л.И. и м.н.с. Газизовой Г.Р.

Данные протеомного масс-спектрометрического анализа получены совместно с сотрудником Научно-исследовательского института биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича РАН д.б.н., проф., в.н.с. Згодой В.Г.

1. Обзор литературы

1.1 Влияние аэробных физических нагрузок на функциональные возможности и фенотип

скелетных мышц

1.1.1 Рекрутирование и энергообеспечение мышечных волокон при физической нагрузке

Скелетная мышца состоит из различных мышечных волокон. Мышечные волокна классифицируются по типу экспрессируемых в них тяжелых цепей миозина (I тип и II тип), причем II тип подразделяется на подтипы IIA, IID/X, IIB. У крупных млекопитающих, включая человека, в основном экспрессируются изоформы I, IIA, IID/X, тогда как у мелких млекопитающих, включая мышей и крыс, экспрессируются все изоформы миозина (I, IIA, IID/X, IIB) [145].

Волокна I типа иннервируются мотонейронами с малым диаметром, медленной скоростью проведения потенциала действия и низким порогом активации. Волокна II типа иннервируются мотонейронами большего диаметра с высоким порогом возбудимости. Согласно правилу размерности Хеннемана при увеличении силы мышечного сокращения происходит последовательное включение двигательных единиц [57]. Так, у человека при нагрузках с низкой интенсивностью задействованы волокна I типа, при нагрузках средней интенсивности - волокна I и IIA типов, а при высокой интенсивности - в работу дополнительно включаются волокна IID/X типа [2].

Различные типы мышечных волокон обладают различными функциональными возможностями. Так, для медленных волокон I типа характерно высокое содержание миоглобина, хорошо развитая сеть капилляров, большое количество митохондрий, низкая утомляемость при длительном сокращении и преобладание окислительного метаболизма [2]. В состоянии покоя и при продолжительной работе (от нескольких минут до нескольких часов) с низкой интенсивностью основным источником энергообеспечения этих волокон является окислительное фосфорилирование [36].

В свою очередь, для быстрых волокон II типа, по сравнению с волокнами I типа, характерно низкое содержание миоглобина, менее развитая сеть капилляров, меньшее количество митохондрий, высокая утомляемость и преобладание гликолитического метаболизма [2]. Источниками энергообеспечения этих волокон, вовлекаемых в работу при интенсивных мышечных сокращениях, служат преимущественно миокиназная и креатинфосфокиназная реакции и анаэробный гликолиз [36].

Использование физических нагрузок с разной интенсивностью и длительностью позволяет задействовать в работу разные волокна и получать разные физиологические и молекулярные ответы в скелетной мышце [87]. Так, например, аэробные нагрузки с низкой и умеренной интенсивностью вовлекают в работу преимущественно окислительные волокна I типа. В свою очередь, увеличение интенсивности упражнения до субмаксимальной и максимальной аэробной мощности приводит к дополнительному вовлечению в работу мышечных волокон II типа. Интересно отметить, что нагрузки с переменной интенсивностью позволяют вовлечь в работу не только волокна I типа, но и волокна II типа, что более эффективно для увеличения аэробных возможностей скелетной мышцы по сравнению с нагрузками с постоянной интенсивностью [30]. Частично это может объясняться тем, что такая нагрузка приводит к большему увеличению экспрессии генов-регуляторов митохондриального биогенеза, чем нагрузка с постоянной мощностью, уравненной по средней интенсивности [126].

1.1.2 Эффекты регулярных аэробных физических нагрузок

Для изучения эффектов регулярных аэробных физических нагрузок или увеличения уровня двигательной активности наиболее часто используют тренировки с велоэргометром и беговой дорожкой, а также длительные пешие прогулки в случае пожилых добровольцев [162].

Регулярные аэробные тренировки оказывают выраженное воздействие на тренируемые скелетные мышцы. Так, происходит увеличение количества капилляров на каждое мышечное волокно [9], что важно для увеличения скорости доставки кислорода к работающей мышце [139]. Рост капиллярной плотности связан с прорастанием и слиянием капилляров, что, в значительной степени, связано с увеличением экспрессии гена VEGF в ответ на каждую отдельную физическую нагрузку [51].

Одно из наиболее выраженных изменений, наблюдаемое в скелетной мышце при регулярных аэробных тренировках, это увеличение количества и размера митохондрий [42, 172]. Содержание митохондрий может увеличиваться как в субсарколеммальной, так и в интермиофибриллярной частях всех типов волокон [65]. Так, объемная плотность митохондрий возрастает на 40% уже через 6 недель регулярных аэробных тренировок [107]. Важно отметить, что увеличение объемной плотности митохондрий происходит параллельно с увеличением содержания и активности митохондриальных ферментов, а также с увеличением максимальной скорости потребления кислорода (VO2max) организмом [59, 143]. Молекулярные механизмы, ответственные за активацию митохондриального биогенеза, будут рассмотрены ниже.

Помимо этого, в скелетных мышцах, адаптированных к регулярным аэробным нагрузкам, наблюдается увеличение запасов энергетических субстратов, таких как гликоген и триглицериды, которые локализованы в липидных каплях. Триглицериды активно окисляются скелетными мышцами в покое и при физической нагрузке низкой и умеренной интенсивности, тогда как углеводы являются доминирующим субстратом при высокоинтенсивных аэробных нагрузках [140].

Важно отметить, что регулярные аэробные нагрузки в отличие от силовых тренировок не приводят к изменению размеров мышечных волокон и тренируемых скелетных мышц, а также не влияют на максимальную произвольную силу [55].

1.2 Влияние гипокинезии на функциональные возможности и фенотип скелетных мышц

1.2.1 Эффекты хронического снижения двигательной активности

Для исследования эффектов хронического снижения двигательной активности (гипокинезия) используют вывешивание и иммобилизацию ноги/руки, постельный режим и «сухую» иммерсию. Эти модели позволяют значительно снизить сократительную активность и механическую нагрузку на изучаемые скелетные мышцы, а также выраженно уменьшить опорную нагрузку в случае с «сухой» иммерсией [18, 157].

Большинство исследований показали отсутствие снижения капиллярной плотности в скелетной мышце после нескольких недель гипокинезии, что связано со снижением размеров мышечных волокон (см. ниже) [10, 160].

Гипокинезия приводит к выраженному уменьшению плотности и функций митохондрий, а также к способности скелетных мышц окислять липиды и углеводы, что в итоге ведет к снижению аэробной работоспособности [45, 67]. Например, 42 дня постельного режима снижают плотность митохондрий в m. vastus lateralis человека на 17% [40]. Протеомные исследования выявили, что снижение плотности митохондрий в результате гипокинезии прямо связано с уменьшением содержания митохондриальных белков. Так, 14 дней иммобилизации конечности уменьшают содержание цитохром c оксидазы в m. vastus lateralis человека на 18% [5]. Снижение содержания окислительных ферментов после гипокинезии происходит параллельно со снижением их активности [45]. Например, 14 дней иммобилизации конечности снижают активность цитохром c оксидазы в m. vastus lateralis человека на 18% [5], а 42 дня постельного режима - на 36% [16].

Помимо этого, исследования с иммобилизацией конечности показали, что гипокинезия длительностью до 4 недель снижает объем скелетных мышц со скоростью примерно 0,4% в день [112]. На более поздних сроках гипокинезии наблюдается снижение скорости падения мышечной массы. Так, постельный режим продолжительностью 90-120 дней снижает объем m. quadriceps femoris и m. gastrocnemius человека на 30% [7, 149]. Снижение объема скелетных мышц связано с уменьшением площади поперечного сечения мышечных волокон, которое, главным образом, вызвано снижением содержания саркомерных белков [52]. Известно, что при гипокинезии в смешанной мышце m. vastus lateralis человека снижение содержания сократительных белков связано, преимущественно, с подавлением скорости синтеза белка, а не с увеличением его распада [28, 137]. В свою очередь, уменьшение объема скелетных мышц приводит к снижению развиваемой ими силы со скоростью примерно 0,6-0,7% в день [52]. Например, в результате 4

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Боков Роман Олегович, 2022 год

Список литературы

1. Кузнецов С.Ю., Попов Д.В., Боровик А.С., Виноградова О.Л. Определение аэробно-анаэробного перехода по интенсивности ЭМГ и данным ИК-спектроскопии работающей мышцы // Физиология человека. 2015. Т. 41. № 5. С. 108-113.

2. Мохан Р., Глессон М., Гринхафф П.Л. Биохимия мышечной деятельности и физической тренировки // Олимпийская литература. 2001.

3. Попов Д.В., Кузнецов С.Ю., Орлова Е.А., Шарова А.П., Боровик А.С., Виноградова О.Л. Валидация метода для оценки анаэробного порога в работающей мышце // Физиология человека. 2019. Т. 45. № 2. С. 70-77.

4. Попов Д.В., Лысенко Е.А., Миллер Т.Ф., Бачинин А.В., Перфилов Д.В., Виноградова О.Л. Влияние длительности однократной аэробной нагрузки на регуляцию митохондриального биогенеза в скелетной мышце тренированных людей // Физиология человека. 2015. Т. 41. № 3. С. 82-89.

5. Abadi A., Glover E.I., Isfort R.J., Raha S., Safdar A., Yasuda N., Kaczor J.J., Melov S., Hubbard A., Qu X., et al. Limb immobilization induces a coordinate down-regulation of mitochondrial and other metabolic pathways in men and women // PLoS ONE. 2009. V. 4. № 8. P. e6518.

6. Alibegovic A.C., Sonne M.P., Hajbjerre L., Bork-Jensen J., Jacobsen S., Nilsson E., F^rch K., Hiscock N., Mortensen B., Friedrichsen M., et al. Insulin resistance induced by physical inactivity is associated with multiple transcriptional changes in skeletal muscle in young men // American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism. 2010. V. 299. № 5. P. 752-763.

7. Alkner B.A., Tesch P.A. Efficacy of a gravity-independent resistance exercise device as a countermeasure to muscle atrophy during 29-day bed rest // Acta Physiologica Scandinavica. 2004. V. 181. № 3. P. 345-357.

8. Altarejos J.Y., Montminy M. CREB and the CRTC co-activators: Sensors for hormonal and metabolic signals // Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2011. V. 12. № 3. P. 141-151.

9. Andersen P., Henriksson J. Capillary supply of the quadriceps femoris muscle of man: adaptive response to exercise // J. Physiol. 1977. V. 270. № 2. P. 677-690.

10. Arentson-Lantz E.J., English K.L., Paddon-Jones D., Fry C.S. Fourteen days of bed rest induces a decline in satellite cell content and robust atrophy of skeletal muscle fibers in middle-aged adults // Journal of Applied Physiology. 2016. V. 120. № 8. P. 965-975.

11. Arner E., Daub C.O., Vitting-Seerup K., Andersson R., Lilje B., Drabl0s F., Lennartsson A., Ronnerblad M., Hrydziuszko O., Vitezic M., et al. Transcribed enhancers lead waves of coordinated transcription in transitioning mammalian cells // Science. 2015. V. 347. № 6225. P. 1010-1014.

12. Bakthisaran R., Tangirala R., Rao C.M. Small heat shock proteins: Role in cellular functions and pathology // Biochimica et Biophysica Acta - Proteins and Proteomics. 2015. V. 1854. № 4. P. 291-319.

13. Baresic M., Salatino S., Kupr B., Nimwegen E. van, Handschin C. Transcriptional Network Analysis in Muscle Reveals AP-1 as a Partner of PGC-1a in the Regulation of the Hypoxic Gene Program // Molecular and Cellular Biology. 2014. V. 34. № 16. P. 2996-3012.

14. Bell R.A.V., Al-Khalaf M., Megeney L.A. The beneficial role of proteolysis in skeletal muscle growth and stress adaptation // Skeletal Muscle. 2016. V. 6. № 1. P. 1-13.

15. Bergström J., Hultman E. A study of the glycogen metabolism during exercise in man // Scand J Clin Lab Invest. 1967. V. 19. № 3. P. 218-228.

16. Blakemore S.J., Rickhuss P.K., Watt P.W., Rennie M.J., Hundal H.S. Effects of limb immobilization on cytochrome c oxidase activity and GLUT4 and GLUT5 protein expression in human skeletal muscle // Clinical Science. 1996. V. 91. № 5. P. 591-599.

17. Bohovych I., Chan S.S.L., Khalimonchuk O. Mitochondrial Protein Quality Control: The Mechanisms Guarding Mitochondrial Health // Antioxidants and Redox Signaling. 2015. V. 22. № 12. P. 977-994.

18. Brooks N.E., Myburgh K.H. Skeletal muscle wasting with disuse atrophy is multi-dimensional: The response and interaction of myonuclei, satellite cells and signaling pathways // Frontiers in Physiology. 2014. V. 5. № 3. P. 1-14.

19. Calvo J.A., Daniels T.G., Wang X., Paul A., Lin J., Spiegelman B.M., Stevenson S.C., Rangwala S.M. Muscle-specific expression of PPARy coactivator-1a improves exercise performance and increases peak oxygen uptake // Journal of Applied Physiology. 2008. V. 104. № 5. P. 13041312.

20. Cambridge S.B., Gnad F., Nguyen C., Bermejo J.L., Krüger M., Mann M. Systems-wide proteomic analysis in mammalian cells reveals conserved, functional protein turnover // Journal of Proteome Research. 2011. V. 10. № 12. P. 5275-5284.

21. Camera D.M., Burniston J.G., Pogson M.A., Smiles W.J., Hawley J.A. Dynamic proteome profiling of individual proteins in human skeletal muscle after a high-fat diet and resistance exercise // FASEB Journal. 2017. V. 31. № 12. P. 5478-5494.

22. Catoire M., Mensink M., Boekschoten M. V., Hangelbroek R., Müller M., Schrauwen P., Kersten S. Pronounced Effects of Acute Endurance Exercise on Gene Expression in Resting and Exercising Human Skeletal Muscle // PLoS ONE. 2012. V. 7. № 11. P. e51066.

23. Chopard A., Lecunff M., Danger R., Lamirault G., Bihouee A., Teusan R., Jasmin B.J., Marini J.F., Leger J.J. Large-scale mRNA analysis of female skeletal muscles during 60 days of bed rest with and without exercise or dietary protein supplementation as countermeasures // Physiological

Genomics. 2009. V. 38. № 3. P. 291-302.

24. Clark B.C., Fernhall B., Ploutz-Snyder L.L. Adaptations in human neuromuscular function following prolonged unweighting: I. Skeletal muscle contractile properties and applied ischemia efficacy // J Appl Physiol. 2006. V. 101. № 3. P. 256-263.

25. Clark B.C., Pierce J.R., Manini T.M., Ploutz-Snyder L.L. Effect of prolonged unweighting of human skeletal muscle on neuromotor force control // European Journal of Applied Physiology.

2007. V. 100. № 1. P. 53-62.

26. Combes A., Dekerle J., Webborn N., Watt P., Bougault V., Daussin F.N. Exercise-induced metabolic fluctuations influence AMPK, p38-MAPK and CaMKII phosphorylation in human skeletal muscle // Physiological Reports. 2015. V. 3. № 9. P. 1-8.

27. Connor M.K., Irrcher I., Hood D.A. Contractile Activity-induced Transcriptional Activation of Cytochrome c Involves Sp1 and is Proportional to Mitochondrial ATP Synthesis in C2C12 Muscle Cells // Journal of Biological Chemistry. 2001. V. 276. № 19. P. 15898-15904.

28. Crossland H., Skirrow S., Puthucheary Z.A., Constantin-Teodosiu D., Greenhaff P.L. The impact of immobilisation and inflammation on the regulation of muscle mass and insulin resistance: different routes to similar end-points // Journal of Physiology. 2019. V. 597. № 5. P. 1259-1270.

29. Cunha T.F., Moreira J.B.N., Paixao N.A., Campos J.C., Monteiro A.W.A., Bacurau A.V.N., Bueno C.R., Ferreira J.C.B., Brum P.C. Aerobic exercise training upregulates skeletal muscle calpain and ubiquitin-proteasome systems in healthy mice // Journal of Applied Physiology. 2012. V. 112. № 11. P. 1839-1846.

30. Daussin F.N., Zoll J., Dufour S.P., Ponsot E., Lonsdorfer-Wolf E., Doutreleau S., Mettauer B., Piquard F., Geny B., Richard R. Effect of interval versus continuous training on cardiorespiratory and mitochondrial functions: Relationship to aerobic performance improvements in sedentary subjects // American Journal of Physiology - Regulatory Integrative and Comparative Physiology.

2008. V. 295. № 1. P. 264-272.

31. Davies N.J., Denison D.M. The measurement of metabolic gas exchange and minute volume by mass spectrometry alone // Respir. Physiol. 1979. V. 36. № 2. P. 261-267.

32. Deshmukh A.S., Murgia M., Nagaraj N., Treebak J.T., Cox J., Mann M. Deep proteomics of mouse skeletal muscle enables quantitation of protein isoforms, metabolic pathways, and transcription factors // Molecular and Cellular Proteomics. 2015. V. 14. № 4. P. 841-853.

33. Dickinson J.M., D'Lugos A C., Naymik M.A., Siniard A.L., Wolfe A.J., Curtis D.P., Huentelman M.J., Carroll C.C. Transcriptome response of human skeletal muscle to divergent exercise stimuli // Journal of Applied Physiology. 2018. V. 124. № 6. P. 1529-1540.

34. Donges C.E., Burd N.A., Duffield R., Smith G.C., West D.W.D., Short M.J., Mackenzie R., Plank L.D., Shepherd P.R., Phillips S.M., et al. Concurrent resistance and aerobic exercise stimulates

both myofibrillar and mitochondrial protein synthesis in sedentary middle-aged men // Journal of Applied Physiology. 2012. V. 112. № 12. P. 1992-2001.

35. Dufour C.R., Wilson B.J., Huss J.M., Kelly D.P., Alaynick W.A., Downes M., Evans R.M., Blanchette M., Giguere V. Genome-wide Orchestration of Cardiac Functions by the Orphan Nuclear Receptors ERRa and y // Cell Metabolism. 2007. V. 5. № 5. P. 345-356.

36. Egan B., Zierath J.R. Exercise metabolism and the molecular regulation of skeletal muscle adaptation // Cell Metabolism. 2013. V. 17. № 2. P. 162-184.

37. Elfakess R., Dikstein R. A translation initiation element specific to mRNAs with very short 5'UTR that also regulates transcription // PLoS ONE. 2008. V. 3. № 8. P. e3094.

38. Evgen'ev M.B., Garbuz D.G., Zatsepina O.G. Heat shock proteins: Functions and role in adaptation to hyperthermia // Russian Journal of Developmental Biology. 2005. V. 36. № 4. P. 218-224.

39. Fernandez-Gonzalo R., Tesch P.A., Lundberg T.R., Alkner B.A., Rullman E., Gustafsson T. Three months of bed rest induce a residual transcriptomic signature resilient to resistance exercise countermeasures // FASEB Journal. 2020. V. 34. № 6. P. 7958-7969.

40. Ferretti G., Antonutto G., Denis C., Hoppeler H., Minetti A.E., Narici M. V., Desplanches D. The interplay of central and peripheral factors in limiting maximal O2 consumption in man after prolonged bed rest // Journal of Physiology. 1997. V. 501. № 3. P. 677-686.

41. Freyssenet D., Connor M.K., Takahashi M., Hood D.A. Cytochrome c transcriptional activation and mRNA stability during contractile activity in skeletal muscle // American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism. 1999. V. 277. № 1. P. E26-E32.

42. Gollnick P.D., King D.W. Effect of exercise and training on mitochondria of rat skeletal muscle // The American journal of physiology. 1969. V. 216. № 6. P. 1502-1509.

43. Goode J.M., Pearen M.A., Tuong Z.K., Wang S.C.M., Oh T.G., Shao E.X., Muscat G.E.O. The nuclear receptor, Nor-1, induces the physiological responses associated with exercise // Molecular Endocrinology. 2016. V. 30. № 6. P. 660-676.

44. Gouspillou G., Hepple R.T. Editorial: Mitochondria in Skeletal muscle health, aging and diseases // Frontiers in Physiology. 2016. V. 7. № 10. P. 10-13.

45. Gram M., Dahl R., Dela F. Physical inactivity and muscle oxidative capacity in humans // European Journal of Sport Science. 2013. V. 14. № 4. P. 376-383.

46. Gram M., Vigels0 A., Yokota T., Hansen C.N., Helge J.W., Hey-Mogensen M., Dela F. Two weeks of one-leg immobilization decreases skeletal muscle respiratory capacity equally in young and elderly men // Experimental Gerontology. 2014. V. 58. P. 269-278.

47. Granata C., Caruana N.J., Botella J., Jamnick N.A., Huynh K., Kuang J., Janssen H.A., Reljic B., Mellett N.A., Laskowski A., et al. Training-induced bioenergetic improvement in human skeletal

muscle is associated with non-stoichiometric changes in the mitochondrial proteome without reorganization of respiratory chain content // Nature Communications. 2021. V. 12. № 7056. P. 1-18.

48. Granata C., Oliveira R.S.F., Little J.P., Renner K., Bishop D.J. Mitochondrial adaptations to highvolume exercise training are rapidly reversed after a reduction in training volume in human skeletal muscle // FASEB Journal. 2016. V. 30. № 10. P. 3413-3423.

49. Grassi B., Quaresima V. Near-infrared spectroscopy and skeletal muscle oxidative function in vivo in health and disease: a review from an exercise physiology perspective // Journal of Biomedical Optics. 2016. V. 21. № 9. P. 091313.

50. Gustafsson T., Osterlund T., Flanagan J.N., Waldén F. Von, Trappe T.A., Linnehan R.M., Tesch P.A. Effects of 3 days unloading on molecular regulators of muscle size in humans // Journal of Applied Physiology. 2010. V. 109. № 3. P. 721-727.

51. Gustafsson T., Sundberg C. Expression of angiogenic growth factors in human skeletal muscle in response to a singular bout of exercise // American Journal of Physiology Heart and Circulatory Physiology. 2000. V. 279. № 1. P. H3144-H3145.

52. Hackney K.J., Ploutz-Snyder L.L. Unilateral lower limb suspension: Integrative physiological knowledge from the past 20 years (1991-2011) // European Journal of Applied Physiology. 2012. V. 112. № 1. P. 9-22.

53. Haimov O., Sinvani H., Dikstein R. Cap-dependent, scanning-free translation initiation mechanisms // Biochimica et Biophysica Acta - Gene Regulatory Mechanisms. 2015. V. 1849. № 11. P. 1313-1318.

54. Handschin C., Chin S., Li P., Liu F., Maratos-Flier E., LeBrasseur N.K., Yan Z., Spiegelman B.M. Skeletal muscle fiber-type switching, exercise intolerance, and myopathy in PGC-1a muscle-specific knock-out animals // Journal of Biological Chemistry. 2007. V. 282. № 41. P. 30014-30021.

55. Hawley J.A., Hargreaves M., Joyner M.J., Zierath J.R. Integrative biology of exercise // Cell. 2014. V. 159. № 4. P. 738-749.

56. Hayot M., Michaud A., Koechlin C., Caron M.A., LeBlanc P., Préfaut C., Maltais F. Skeletal muscle microbiopsy: A validation study of a minimally invasive technique // European Respiratory Journal. 2005. V. 25. № 3. P. 431-440.

57. Henneman E., Somjen G., Carpenter D.O. Functional significance of cell size in spinal motoneurons // J. Neurophysiol. 1965. V. 28. № 11. P. 560-580.

58. Henstridge D.C., Bruce C.R., Drew B.G., Tory K., Kolonics A., Estevez E., Chung J., Watson N., Gardner T., Lee-Young R.S., et al. Activating HSP72 in rodent skeletal muscle increases mitochondrial number and oxidative capacity and decreases insulin resistance // Diabetes. 2014.

V. 63. № 6. P. 1881-1894.

59. Holloszy J.O. Biochemical adaptations in muscle. Effects of exercise on mitochondrial oxygen uptake and respiratory enzyme activity in skeletal muscle // Journal of Biological Chemistry. 1967. V. 242. № 9. P. 2278-2282.

60. Hood D A., Memme J.M., Oliveira A.N., Triolo M. Maintenance of Skeletal Muscle Mitochondria in Health, Exercise, and Aging // Annual Review of Physiology. 2019. V. 81. № 9. P. 19-41.

61. Hood D.A., Tryon L.D., Carter H.N., Kim Y., Chen C.C.W. Unravelling the mechanisms regulating muscle mitochondrial biogenesis // Biochemical Journal. 2016. V. 473. № 15. P. 22952314.

62. Hood D.A., Zak R., Pette D. Chronic stimulation of rat skeletal muscle induces coordinate increases in mitochondrial and nuclear mRNAs of cytochrome-c-oxidase subunits // European Journal of Biochemistry. 1989. V. 179. № 2. P. 275-280.

63. Hoshino A., Mita Y., Okawa Y., Ariyoshi M., Iwai-Kanai E., Ueyama T., Ikeda K., Ogata T., Matoba S. Cytosolic p53 inhibits Parkin-mediated mitophagy and promotes mitochondrial dysfunction in the mouse heart // Nature Communications. 2013. V. 4. № 2308. P. 1-12.

64. Houtkooper R.H., Mouchiroud L., Ryu D., Moullan N., Katsyuba E., Knott G., Williams R.W., Auwerx J. Mitonuclear protein imbalance as a conserved longevity mechanism // Nature. 2013. V. 497. № 7450. P. 451-457.

65. Howald H., Hoppeler H., Claassen H., Mathieu O., Straub R. Influences of endurance training on the ultrastructural composition of the different muscle fiber types in humans // Pflugers Archiv: European Journal of Physiology. 1985. V. 403. № 1. P. 369-376.

66. Hu D., Liu Z., Qi X., Perez M.J. Mitochondrial Quality Control Strategies: Potential Therapeutic Targets for Neurodegenerative Diseases? // Frontiers in Neuroscience. 2021. V. 15. № 11. P. 125.

67. Hyatt H., Deminice R., Yoshihara T., Powers S.K. Mitochondrial dysfunction induces muscle atrophy during prolonged inactivity: A review of the causes and effects // Archives of Biochemistry and Biophysics. 2019. V. 662. № 9. P. 49-60.

68. Ikeda M., Ide T., Fujino T., Arai S., Saku K., Kakino T., Tyynismaa H., Yamasaki T., Yamada K.I., Kang D., et al. Overexpression of TFAM or twinkle increases mtDNA copy number and facilitates cardioprotection associated with limited mitochondrial oxidative stress // PLoS ONE. 2015. V. 10. № 3. P. 1-19.

69. Irrcher I., Adhihetty P.J., Sheehan T., Joseph A.M., Hood D.A. PPARy coactivator-1a expression during thyroid hormone- and contractile activity-induced mitochondrial adaptations // American Journal of Physiology - Cell Physiology. 2003. V. 284. № 1. P. 1669-1677.

70

71

72

73

74

75

76

77

78

79

80

81

82

83

Johnson M.L., Robinson M.M., Nair S.K. Skeletal muscle aging and the mitochondrion // Trends in Endocrinology and Metabolism. 2013. V. 24. № 5. P. 247-256.

Jones S.W., Hill R.J., Krasney P.A., O'Conner B., Peirce N., Greenhaff P.L. Disuse atrophy and exercise rehabilitation in humans profoundly affects the expression of genes associated with the regulation of skeletal muscle mass // The FASEB Journal. 2004. V. 18. № 9. P. 1025-1027. Jovanovic M., Rooney M.S., Mertins P., Przybylski D., Chevrier N., Satija R., Rodriguez E.H., Fields A.P., Schwartz S., Raychowdhury R., et al. Dynamic profiling of the protein life cycle in response to pathogens // Science. 2015. V. 347. № 6226. P. 1-12.

Khalimonchuk O., Bird A., Winge D.R. Evidence for a pro-oxidant intermediate in the assembly of cytochrome oxidase // Journal of Biological Chemistry. 2007. V. 282. № 24. P. 17442-17449. Kim Y., Triolo M., Hood D.A. Impact of Aging and Exercise on Mitochondrial Quality Control in Skeletal Muscle // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2017. V. 2017. № 6. P. 1-16. Kim Y.A., Kim Y.S., Oh S.L., Kim H.J., Song W. Autophagic response to exercise training in skeletal muscle with age // Journal of Physiology and Biochemistry. 2013. V. 69. № 4. P. 697705.

Kim Y.A., Kim Y.S., Song W. Autophagic response to a single bout of moderate exercise in murine skeletal muscle // Journal of Physiology and Biochemistry. 2012. V. 68. № 2. P. 229-235. Kindermann W., Simon G., Keul J. The significance of the aerobic-anaerobic transition for the determination of work load intensities during endurance training // Eur. J. Appl. Physiol Occup. Physiol. 1979. V. 42. № 1. P. 25-34.

Kolde R., Laur S., Adler P., Vilo J. Robust rank aggregation for gene list integration and metaanalysis // Bioinformatics. 2012. V. 28. № 4. P. 573-580.

Konopka A.R., Sreekumaran Nair K. Mitochondrial and skeletal muscle health with advancing age // Molecular and Cellular Endocrinology. 2013. V. 379. № 1-2. P. 19-29. Kristensen D.E., Albers P.H., Prats C., Baba O., Birk J.B., Wojtaszewski J.F.P. Human muscle fibre type-specific regulation of AMPK and downstream targets by exercise // Journal of Physiology. 2015. V. 593. № 8. P. 2053-2069.

Kumar R.R., Nagarajan N.S., Arunraj S.P., Sinha D., Veedin Rajan V.B., Kumar V.E., D'Silva P. HSPIR: A manually annotated heat shock protein information resource // Bioinformatics. 2012. V. 28. № 21. P. 2853-2855.

Lambert S.A., Jolma A., Campitelli L.F., Das P.K., Yin Y., Albu M., Chen X., Taipale J., Hughes T.R., Weirauch M.T. The Human Transcription Factors // Cell. 2018. V. 172. № 4. P. 650-665. Lammers G., Poelkens F., Duijnhoven N.T.L. van, Pardoel E.M., Hoenderop J.G., Thijssen D.H.J., Hopman M.T.E. Expression of genes involved in fatty acid transport and insulin signaling is altered by physical inactivity and exercise training in human skeletal muscle // American

Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism. 2012. V. 303. № 10. P. E1245-E1251.

84. Leermakers P.A., Kneppers A.E.M., Schols A.M.W.J., Kelders M.C.J.M., Theije C.C. de, Verdijk L.B., Loon L.J.C. van, Langen R.C.J., Gosker H.R. Skeletal muscle unloading results in increased mitophagy and decreased mitochondrial biogenesis regulation // Muscle and Nerve. 2019. V. 60. № 6. P. 769-778.

85. Leppek K., Das R., Barna M. Functional 5' UTR mRNA structures in eukaryotic translation regulation and how to find them // Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2018. V. 19. № 3. P. 158-174.

86. Li H., Wang J., Wilhelmsson H., Hansson A., Thoren P., Duffy J., Rustin P., Larsson N.G. Genetic modification of survival in tissue-specific knockout mice with mitochondrial cardiomyopathy // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2000. V. 97. № 7. P. 3467-3472.

87. Liu G., Gabhann F. Mac, Popel A.S. Effects of Fiber Type and Size on the Heterogeneity of Oxygen Distribution in Exercising Skeletal Muscle // PLoS ONE. 2012. V. 7. № 9. P. e44375.

88. Liu X., Zhang Y., Ni M., Cao H., Signer R.A.J., Li D., Li M., Gu Z., Hu Z., Dickerson K.E., et al. Regulation of mitochondrial biogenesis in erythropoiesis by mTORC1-mediated protein translation // Nature Cell Biology. 2017. V. 19. № 6. P. 626-638.

89. Liu Y., Beyer A., Aebersold R. On the Dependency of Cellular Protein Levels on mRNA Abundance // Cell. 2016. V. 165. № 3. P. 535-550.

90. Liu Y., Lormes W., Baur C., Opitz-Gress A., Altenburg D., Lehmann M., Steinacker J.M. Human skeletal muscle HSP70 response to physical training depends on exercise intensity // International Journal of Sports Medicine. 2000. V. 21. № 5. P. 351-355.

91. Liu Y., Mayr S., Opitz-Gress A., Zeller C., Lormes W., Baur S., Lehmann M., Steinacker J.M. Human skeletal muscle HSP70 response to training in highly trained rowers // Journal of Applied Physiology. 1999. V. 86. № 1. P. 101-104.

92. Livak K.J., Schmittgen T.D. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2-AACT method // Methods. 2001. V. 25. № 4. P. 402-408.

93. Louis E., Raue U., Yang Y., Jemiolo B., Trappe S. Time course of proteolytic, cytokine, and myostatin gene expression after acute exercise in human skeletal muscle // Journal of Applied Physiology. 2007. V. 103. № 5. P. 1744-1751.

94. Lu X., Zhu H. Tube-gel digestion: A novel proteomic approach for high throughput analysis of membrane proteins // Molecular and Cellular Proteomics. 2005. V. 4. № 12. P. 1948-1958.

95. Lysenko E.A., Popov D. V., Vepkhvadze T.F., Sharova A.P., Vinogradova O.L. Signaling responses to high and moderate load strength exercise in trained muscle // Physiological Reports. 2019. V. 7. № 9. P. 1-9.

96. Ma X., Xu L., Alberobello A.T., Gavrilova O., Bagattin A., Skarulis M., Liu J., Finkel T., Mueller E. Celastrol protects against obesity and metabolic dysfunction through activation of a HSF1-PGC1a transcriptional axis // Cell Metabolism. 2015. V. 22. № 4. P. 695-708.

97. Mahmassani Z.S., Reidy P.T., McKenzie A.I., Stubben C., Howard M.T., Drummond M.J. Age-dependent skeletal muscle transcriptome response to bed rest-induced atrophy // J. Appl. Physiol. 2019. V. 126. № 1. P. 894-902.

98. Makhnovskii P.A., Bokov R.O., Kolpakov F.A., Popov D. V Transcriptomic Signatures and Upstream Regulation in Human Skeletal Muscle Adapted to Disuse and Aerobic Exercise // International Journal of Molecular Sciences. 2021. V. 22. № 3. P. 1208.

99. Makhnovskii P.A., Zgoda V.G., Bokov R.O., Shagimardanova E.I., Gazizova G.R., Gusev O.A., Lysenko E.A., Kolpakov F.A., Vinogradova O.L., Popov D. V. Regulation of Proteins in Human Skeletal Muscle: The Role of Transcription // Scientific Reports. 2020. V. 10. № 1. P. 1-9.

100. Martin J., Horwich A.L., Hartl F.U. Prevention of protein denaturation under heat stress by the chaperonin Hsp60 // Science. 1992. V. 258. № 5084. P. 995-998.

101. McLean C.S., Mielke C., Cordova J.M., Langlais P.R., Bowen B., Miranda D., Coletta D.K., Mandarino L.J. Gene and microRNA expression responses to exercise; relationship with insulin sensitivity // PLoS ONE. 2015. V. 10. № 5. P. 1-14.

102. Memme J.M., Erlich A.T., Phukan G., Hood D.A. Exercise and mitochondrial health // Journal of Physiology. 2021. V. 599. № 3. P. 803-817.

103. Memme J.M., Slavin M., Moradi N., Hood D.A. Mitochondrial bioenergetics and turnover during chronic muscle disuse // International Journal of Molecular Sciences. 2021. V. 22. № 5179. P. 121.

104. Migliavacca E., Tay S.K.H., Patel H.P., Sonntag T., Civiletto G., McFarlane C., Forrester T., Barton S.J., Leow M.K., Antoun E., et al. Mitochondrial oxidative capacity and NAD+ biosynthesis are reduced in human sarcopenia across ethnicities // Nature Communications. 2019. V. 10. № 1. P. 1-14.

105. M0ller A.B., Vendelbo M.H., Christensen B., Clasen B.F., Bak A.M., J0rgensen J.O.L., M0ller N., Jessen N. Physical exercise increases autophagic signaling through ULK1 in human skeletal muscle // Journal of Applied Physiology. 2015. V. 118. № 8. P. 971-979.

106. M0ller A.B., Vendelbo M.H., Schjerling P., Couppe C., M0ller N., Kj^r M., Hansen M., Jessen N. Immobilization decreases foxo3a phosphorylation and increases autophagy-related gene and protein expression in human skeletal muscle // Frontiers in Physiology. 2019. V. 10. № 6. P. 114.

107. Montero D., Cathomen A., Jacobs R.A., Flück D., Leur J. de, Keiser S., Bonne T., Kirk N., Lundby A.K., Lundby C. Haematological rather than skeletal muscle adaptations contribute to

the increase in peak oxygen uptake induced by moderate endurance training // Journal of Physiology. 2015. V. 593. № 20. P. 4677-4688.

108. Morita M., Gravel S.P., Chenard V., Sikström K., Zheng L., Alain T., Gandin V., Avizonis D., Arguello M., Zakaria C., et al. mTORC1 controls mitochondrial activity and biogenesis through 4E-BP-dependent translational regulation // Cell Metabolism. 2013. V. 18. № 5. P. 698-711.

109. Morrison P.R., Biggs R.B., Booth F.W. Daily running for 2 wk and mRNAs for cytochrome c and a-actin in rat skeletal muscle // American Journal of Physiology - Cell Physiology. 1989. V. 257. № 5. P. 936-939.

110. Morton J.P., Maclaren D.P.M., Cable N.T., Campbell I.T., Evans L., Kayani A.C., Mcardle A., Drust B. Trained men display increased basal heat shock protein content of skeletal muscle // Medicine and Science in Sports and Exercise. 2008. V. 40. № 7. P. 1255-1262.

111. Murata M., Nishiyori-Sueki H., Kojima-Ishiyama M., Carninci P., Hayashizaki Y., Itoh M. Detecting Expressed Genes Using CAGE // Methods in molecular biology. 2014. V. 1164. № 1. P. 67-85.

112. Narici M. V., Boer M.D. De Disuse of the musculo-skeletal system in space and on earth // European Journal of Applied Physiology. 2011. V. 111. № 3. P. 403-420.

113. Narkar V.A., Fan W., Downes M., Yu R.T., Jonker J.W., Alaynick W.A., Banayo E., Karunasiri M.S., Lorca S., Evans R.M. Exercise and PGC-1a-independent synchronization of type i muscle metabolism and vasculature by ERRy // Cell Metabolism. 2011. V. 13. № 3. P. 283-293.

114. Neubauer O., Sabapathy S., Ashton K.J., Desbrow B., Peake J.M., Lazarus R., Wessner B., Cameron-Smith D., Wagner K.H., Haseler L.J., et al. Time course-dependent changes in the transcriptome of human skeletal muscle during recovery from endurance exercise: From inflammation to adaptive remodeling // Journal of Applied Physiology. 2014. V. 116. № 3. P. 274-287.

115. Nishida Y., Tanaka H., Tobina T., Murakami K., Shono N., Shindo M., Ogawa W., Yoshioka M., St-Amand J. Regulation of muscle genes by moderate exercise // International Journal of Sports Medicine. 2010. V. 31. № 9. P. 656-670.

116. Olesen J., Kiilerich K., Pilegaard H. PGC-1a-mediated adaptations in skeletal muscle // Pflugers Archiv European Journal of Physiology. 2010. V. 460. № 1. P. 153-162.

117. Pasiakos S.M., McClung H.L., McClung J.P., Urso M.L., Pikosky M.A., Cloutier G.J., Fielding R.A., Young A.J. Molecular responses to moderate endurance exercise in skeletal muscle // International Journal of Sport Nutrition and Exercise Metabolism. 2010. V. 20. № 4. P. 282-290.

118. Pearen M.A., Muscat G.E.O. The Nuclear Receptor Nor-1 Is a Pleiotropic Regulator of Exercise-Induced Adaptations // Exercise and Sport Sciences Reviews. 2018. V. 46. № 2. P. 97-104.

119. Pearl L.H., Prodromou C. Structure and mechanism of the Hsp90 molecular chaperone machinery

// Annual Review of Biochemistry. 2006. V. 75. № 1. P. 271-294.

120. Pedersen B.K. Muscle as a secretory organ // Comprehensive Physiology. 2013. V. 3. № 3. P. 1337-1362.

121. Perez-Schindler J., Summermatter S., Salatino S., Zorzato F., Beer M., Balwierz P.J., Nimwegen E. van, Feige J.N., Auwerx J., Handschin C. The Corepressor NCoR1 Antagonizes PGC-1a and Estrogen-Related Receptor in the Regulation of Skeletal Muscle Function and Oxidative Metabolism // Molecular and Cellular Biology. 2012. V. 32. № 24. P. 4913-4924.

122. Perry C.G.R., Hawley J.A. Molecular basis of exercise-induced skeletal muscle mitochondrial biogenesis: Historical advances, current knowledge, and future challenges // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 2018. V. 8. № 9. P. 1-16.

123. Philp A.M., Saner N.J., Lazarou M., Ganley I.G., Philp A. The influence of aerobic exercise on mitochondrial quality control in skeletal muscle // Journal of Physiology. 2020. V. 14. № December 2019. P. 3463-3476.

124. Popov D. V., Makhnovskii P.A., Kurochkina N.S., Lysenko E.A., Vepkhvadze T.F., Vinogradova O.L. Intensity-dependent gene expression after aerobic exercise in endurance-trained skeletal muscle // Biology of Sport. 2018. V. 35. № 3. P. 277-289.

125. Popov D. V., Vinogradova O.L., Zgoda V.G. Preparation of Human Skeletal Muscle Samples for Proteomic Analysis with Isobaric iTRAQ Labels // Molecular Biology. 2019. V. 53. № 4. P. 606611.

126. Popov D., Zinovkin R., Karger E., Tarasova O., Vinogradova O. Effects of continuous and intermittent aerobic exercise upon mRNA expression of metabolic genes in human skeletal muscle // The Journal of Sports Medicine and Physical Fitness. 2014. V. 54. № 6. P. 362-369.

127. Popov D.V., Lysenko E.A., Bokov R.O., Volodina M.A., Kurochkina N.S., Makhnovskii P.A., Vyssokikh M.Y., Vinogradova O.L. Effect of aerobic training on baseline expression of signaling and respiratory proteins in human skeletal muscle // Physiological Reports. 2018. V. 6. № 17. P. e13868.

128. Radom-Aizik S., Hayek S., Shahar I., Rechavi G., Kaminski N., Ben-Dov I. Effects of aerobic training on gene expression in skeletal muscle of elderly men // Medicine and Science in Sports and Exercise. 2005. V. 37. № 10. P. 1680-1696.

129. Rangwala S.M., Wang X., Calvo J.A., Lindsley L., Zhang Y., Deyneko G., Beaulieu V., Gao J., Turner G., Markovits J. Estrogen-related receptor у is a key regulator of muscle mitochondrial activity and oxidative capacity // Journal of Biological Chemistry. 2010. V. 285. № 29. P. 2261922629.

130. Rappsilber J., Mann M., Ishihama Y. Protocol for micro-purification, enrichment, pre-fractionation and storage of peptides for proteomics using StageTips // Nature Protocols. 2007.

V. 2. № 8. P. 1896-1906.

131. Reich K.A., Chen Y.W., Thompson P.D., Hoffman E.P., Clarkson P.M. Forty-eight hours of unloading and 24 h of reloading lead to changes in global gene expression patterns related to ubiquitination and oxidative stress in humans // Journal of Applied Physiology. 2010. V. 109. № 5. P. 1404-1415.

132. Ren Y., Jiang H., Ma D., Nakaso K., Feng J. Parkin degrades estrogen-related receptors to limit the expression of monoamine oxidases // Human Molecular Genetics. 2011. V. 20. № 6. P. 10741083.

133. Robinson M.M., Dasari S., Konopka A.R., Johnson M.L., Manjunatha S., Esponda R.R., Carter R.E., Lanza I.R., Nair K.S. Enhanced Protein Translation Underlies Improved Metabolic and Physical Adaptations to Different Exercise Training Modes in Young and Old Humans // Cell Metabolism. 2017. V. 25. № 3. P. 581-592.

134. Rowlands D.S., Thomson J.S., Timmons B.W., Raymond F., Fuerholz A., Mansourian R., Zwahlen M.C., Métairon S., Glover E., Stellingwerff T., et al. Transcriptome and translational signaling following endurance exercise in trained skeletal muscle: Impact of dietary protein // Physiological Genomics. 2011. V. 43. № 17. P. 1004-1020.

135. Rudler D.L., Hughes L.A., Perks K.L., Richman T.R., Kuznetsova I., Ermer J.A., Abudulai L.N., Shearwood A.M.J., Viola H.M., Hool L.C., et al. Fidelity of translation initiation is required for coordinated respiratory complex assembly // Science Advances. 2019. V. 5. № 12. P. 1-16.

136. Rudler D.L., Hughes L.A., Viola H.M., Hool L.C., Rackham O., Filipovska A. Fidelity and coordination of mitochondrial protein synthesis in health and disease // Journal of Physiology. 2021. V. 599. № 14. P. 3449-3462.

137. Rudrappa S.S., Wilkinson D.J., Greenhaff P.L., Smith K., Idris I., Atherton P.J. Human skeletal muscle disuse atrophy: Effects on muscle protein synthesis, breakdown, and insulin resistance-A qualitative review // Frontiers in Physiology. 2016. V. 7. № 8. P. 1-10.

138. Rullman E., Fernandez-Gonzalo R., Mekjavic I.B., Gustafsson T., Eiken O. MEF2 as upstream regulator of the transcriptome signature in human skeletal muscle during unloading // American Journal of Physiology - Regulatory Integrative and Comparative Physiology. 2018. V. 315. № 4. P. R799-R809.

139. Saltin B., Gollnick P.D. Skeletal Muscle Adaptability: Significance for Metabolism and Performance // Comprehensive Physiology. 2011. V. 1. № 176. P. 555-631.

140. San-Millán I., Brooks G.A. Assessment of Metabolic Flexibility by Means of Measuring Blood Lactate, Fat, and Carbohydrate Oxidation Responses to Exercise in Professional Endurance Athletes and Less-Fit Individuals // Sports Medicine. 2018. V. 48. № 2. P. 467-479.

141. Sano M., Tokudome S., Shimizu N., Yoshikawa N., Ogawa C., Shirakawa K., Endo J., Katayama

T., Yuasa S., Ieda M., et al. Intramolecular control of protein stability, subnuclear compartmentalization, and coactivator function of peroxisome proliferator-activated receptor y coactivator 1a // Journal of Biological Chemistry. 2007. V. 282. № 35. P. 25970-25980.

142. Santtila M., Keijo H., Laura K., Heikki K. Changes in cardiovascular performance during an 8-week military basic training period combined with added endurance or strength training // Military Medicine. 2008. V. 173. № 12. P. 1173-1179.

143. Scalzo R.L., Peltonen G.L., Binns S.E., Shankaran M., Giordano G.R., Hartley D.A., Klochak A.L., Lonac M.C., Paris H.L.R., Szallar S.E., et al. Greater muscle protein synthesis and mitochondrial biogenesis in males compared with females during sprint interval training // FASEB Journal. 2014. V. 28. № 6. P. 2705-2714.

144. Scarpulla R.C. Transcriptional paradigms in mammalian mitochondrial biogenesis and function // Physiological Reviews. 2008. V. 88. № 2. P. 611-638.

145. Schiaffino S., Reggiani C. Fiber Types in Mammalian Skeletal Muscles // Physiological Reviews. 2011. V. 91. № 4. P. 1447-1531.

146. Schild M., Ruhs A., Beiter T., Zügel M., Hudemann J., Reimer A., Krumholz-Wagner I., Wagner C., Keller J., Eder K., et al. Basal and exercise induced label-free quantitative protein profiling of m. vastus lateralis in trained and untrained individuals // Journal of Proteomics. 2015. V. 122. № 3. P. 119-132.

147. Schmutz S., Däpp C., Wittwer M., Vogt M., Hoppeler H., Flück M. Endurance training modulates the muscular transcriptome response to acute exercise // Pflugers Archiv European Journal of Physiology. 2006. V. 451. № 5. P. 678-687.

148. Schwanhausser B., Busse D., Li N., Dittmar G., Schuchhardt J., Wolf J., Chen W., Selbach M. Global quantification of mammalian gene expression control // Nature. 2011. V. 473. № 7347. P. 337-342.

149. Shackelford L.C., LeBlanc A.D., Driscoll T.B., Evans H.J., Rianon N.J., Smith S.M., Spector E., Feeback D.L., Lai D. Resistance exercise as a countermeasure to disuse-induced bone loss // Journal of Applied Physiology. 2004. V. 97. № 1. P. 119-129.

150. Sharova L. V., Sharov A.A., Nedorezov T., Piao Y., Shaik N., Ko M.S.H. Database for mRNA half-life of 19 977 genes obtained by DNA microarray analysis of pluripotent and differentiating mouse embryonic stem cells // DNA Research. 2009. V. 16. № 1. P. 45-58.

151. Shepherd D.L., Hathaway Q.A., Nichols C.E., Durr A.J., Pinti M. V., Hughes K.M., Kunovac A., Stine S.M., Hollander J.M. Mitochondrial proteome disruption in the diabetic heart through targeted epigenetic regulation at the mitochondrial heat shock protein 70 (mtHsp70) nuclear locus // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2018. V. 119. № 4. P. 104-115.

152. Singh K., Hood D.A. Effect of denervation-induced muscle disuse on mitochondrial protein

import // American Journal of Physiology - Cell Physiology. 2011. V. 300. № 1. P. 138-145.

153. Sinvani H., Haimov O., Svitkin Y., Sonenberg N., Tamarkin-Ben-Harush A., Viollet B., Dikstein R. Translational tolerance of mitochondrial genes to metabolic energy stress involves TISU and eIF1-eIF4GI cooperation in start codon selection // Cell Metabolism. 2015. V. 21. № 3. P. 479492.

154. Song J., Herrmann J.M., Becker T. Quality control of the mitochondrial proteome // Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2021. V. 22. № 1. P. 54-70.

155. Standley R.A., Distefano G., Trevino M.B., Chen E., Narain N.R., Greenwood B., Kondakci G., Tolstikov V. V, Kiebish M.A., Yu G., et al. Skeletal Muscle Energetics and Mitochondrial Function Are Impaired Following 10 Days of Bed Rest in Older Adults // The Journals of Gerontology: Series A. 2020. V. 75. № 9. P. 1744-1753.

156. Thoreen C.C., Chantranupong L., Keys H.R., Wang T., Gray N.S., Sabatini D.M. A unifying model for mTORC1-mediated regulation of mRNA translation // Nature. 2012. V. 485. № 7396. P. 109-113.

157. Tomilovskaya E., Shigueva T., Sayenko D., Rukavishnikov I., Kozlovskaya I. Dry immersion as a ground-based model of microgravity physiological effects // Frontiers in Physiology. 2019. V. 10. № 3. P. 1-17.

158. Trevino M.B., Zhang X., Standley R.A., Wang M., Han X., Reis F.C.G., Periasamy M., Yu G., Kelly D.P., Goodpaster B.H., et al. Loss of mitochondrial energetics is associated with poor recovery of muscle function but not mass following disuse atrophy // American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism. 2019. V. 317. № 5. P. E899-E910.

159. Vidova V., Spacil Z. A review on mass spectrometry-based quantitative proteomics: Targeted and data independent acquisition // Analytica Chimica Acta. 2017. V. 964. № 1. P. 7-23.

160. Vigels0 A., Gram M., Wiuff C., Andersen J.L., Helge J.W., Dela F. Six weeks' aerobic retraining after two weeks' immobilization restores leg lean mass and aerobic capacity but does not fully rehabilitate leg strength in young and older men // Journal of Rehabilitation Medicine. 2015. V. 47. № 6. P. 552-560.

161. Vissing K., Schjerling P. Simplified data access on human skeletal muscle transcriptome responses to differentiated exercise // Scientific Data. 2014. V. 1. № 11. P. 1-9.

162. Waller L., Krüger K., Conrad K., Weiss A., Alack K. Effects of Different Types of Exercise Training on Pulmonary Arterial Hypertension: A Systematic Review // Journal of Clinical Medicine. 2020. V. 9. № 6. P. 1689.

163. Walsh P., Bursac D., Law Y.C., Cyr D., Lithgow T. The J-protein family: Modulating protein assembly, disassembly and translocation // EMBO Reports. 2004. V. 5. № 6. P. 567-571.

164. Wang D., Eraslan B., Wieland T., Hallström B., Hopf T., Zolg D.P., Zecha J., Asplund A., Li L.,

Meng C., et al. A deep proteome and transcriptome abundance atlas of 29 healthy human tissues // Molecular Systems Biology. 2019. V. 15. № 2. P. 1-16.

165. Wilkinson S.B., Phillips S.M., Atherton P.J., Patel R., Yarasheski K.E., Tarnopolsky M.A., Rennie M.J. Differential effects of resistance and endurance exercise in the fed state on signalling molecule phosphorylation and protein synthesis in human muscle // Journal of Physiology. 2008. V. 586. № 15. P. 3701-3717.

166. Williams R.S., Garcia-Moll M., Mellor J., Salmons S., Harlan W. Adaptation of skeletal muscle to increased contractile activity. Expression nuclear genes encoding mitochondrial proteins. // Journal of Biological Chemistry. 1987. V. 262. № 6. P. 2764-2767.

167. Williams R.S., Salmons S., Newsholme E.A., Kaufman R.E., Mellor J. Regulation of nuclear and mitochondrial gene expression by contractile activity in skeletal muscle // Journal of Biological Chemistry. 1986. V. 261. № 1. P. 376-380.

168. Williamson C.L., Dabkowski E.R., Dillmann W.H., Hollander J.M. Mitochondria protection from hypoxia/reoxygenation injury with mitochondria heat shock protein 70 overexpression // American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology. 2008. V. 294. № 1. P. 249256.

169. Wisniewski J.R., Zougman A., Nagaraj N., Mann M. Universal sample preparation method for proteome analysis // Nature Methods. 2009. V. 6. № 5. P. 359-362.

170. Wu Z., Huang X., Feng Y., Handschin C., Feng Y., Gullicksen P.S., Bare O., Labow M., Spiegelman B., Stevenson S.C. Transducer of regulated CREB-binding proteins (TORCs) induce PGC-1a transcription and mitochondrial biogenesis in muscle cells // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2006. V. 103. № 39. P. 14379-14384.

171. Xu Y.M., Huang D.Y., Chiu J.F., Lau A.T.Y. Post-translational modification of human heat shock factors and their functions: A recent update by proteomic approach // Journal of Proteome Research. 2012. V. 11. № 5. P. 2625-2634.

172. Yan Z., Lira V.A., Greene N.P. Exercise training-induced regulation of mitochondrial quality // Exercise and Sport Sciences Reviews. 2012. V. 40. № 3. P. 159-164.

173. Young J.C., Hoogenraad N.J., Hartl F.U. Molecular chaperones Hsp90 and Hsp70 deliver preproteins to the mitochondrial import receptor Tom70 // Cell. 2003. V. 112. № 1. P. 41-50.

Приложения

Приложение А

Таблица - Список используемых праймеров

Транскрипт Направление Последовательность 5' - 3' Размер продукта

CHMP2A Прямой Обратный СТОаСАСССТаТСОТСААСАТ АотАастсстстаасатстт 93

PPARGC1A Прямой Обратный САОССТСТТТОСССАОАТСТТ ТСАСТОСАССАСТТОАОТССАС 101

ESRRG Прямой Обратный АОССТОСААСОСАТТСТТСА асстаасАоаАтттАсатст 108

Прямой Обратный АаАТТССААОААаСТААаааТОАТТ ТТТСАОАаТСАОАСАОАТТТТТССА 85

NR4A3 Прямой Обратный САстАсаасатасоААсст САтсаатттсоАсатстсттат 125

CRTC2 Прямой Обратный ССААСААТОТСАСССАССТТ састаатсАотааАСАатттА 77

NCOR1 Прямой Обратный тааасттАтаоАааАссстА стасстстасатттсссАТА 240

NDUFB8 Прямой Обратный АОААаааАААСатаААОААааТ аттссаааАтассстттас 86

SDHB Прямой Обратный ОаААааСААаСАаСАОТАТ АОААСТаСАааССССАОА 144

UQCRC2 Прямой Обратный ссАСАастастааАОАтаттА таттсттаасАосттааАСА 99

MT-CO1 Прямой Обратный атсАСАосссАтасАтттат АаТТОССАААОССТССОАТТ 70

ATP5A1 Прямой Обратный ттасссАоттсааттстоАс ОАТАТССССТТАСАСССОСА 150