NFATС1-ЗАВИСИМЫЕ МЕХАНИЗМЫ СТАБИЛИЗАЦИИ МИОЗИНОВОГО ФЕНОТИПА ПОСТУРАЛЬНЫХ МЫШЦ МЛЕКОПИТАЮЩИХ В УСЛОВИЯХ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ РАЗГРУЗКИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Шарло Кристина Андреевна

• Шарло Кристина Андреевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Шарло Кристина Андреевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Цель и задачи исследования

Положения, выносимые на защиту

Научная новизна работы

Научно-практическая значимость

Публикации

Апробация работы

Структура и объем диссертации

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Физиологические факторы, регулирующие миозиновый фенотип скелетной мышцы

1.2 Молекулярные механизмы регуляции экспрессии изоформ ТЦМ

1.3 Миозиновый фенотип в условиях реальной или моделируемой гравитационной разгрузки

1.4 Динамика экспрессии различных миозиновых изоформ в камбаловидной мышце в процессе вывешивания

1.5 Молекулярные механизмы экспрессии медленной изоформы ТЦМ при вывешивании

2. ОРГАНИЗАЦИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1 Объект исследования

2.2 Антиортостатическое вывешивание

2.3 Введение L-аргинина и L-аргинина совместно с ингибитором NO-синтазы крысам на фоне 7-суточного вывешивания

2.4 Введение ингибитора киназы GSK-3p крысам на фоне 7-суточного вывешивания

2.5 Механическая стимуляция опорных зон стопы

2.6 Проведение опорной механической стимуляции стопы крыс на фоне 1-суточного и 3-х суточного вывешивания

2.7 Проведение опорной механической стимуляции стопы крысам на фоне 7-суточного вывешивания и введение ингибитора КО-синтазы на фоне опорной механической стимуляции

2.8 Проведение 14-суточного вывешивания

2.9 Введение ингибитора МАП-киназы р38 на фоне 3-х суточного вывешивания

2.10 Методы обработки биоматериала и анализ данных

2.10.1 Выделение ядерной, цитоплазматической и тотальной белковых фракций мышцы

2.10.2 Электрофорез с последующим Вестерн-блоттингом

2.10.3 Иммуногистохимический анализ поперечных криосрезов мышцы

2.10.4 Анализ экспрессии генов

2.10.5 Определение уровня оксида азота в миоплазме камбаловидных мышц

2.10.6 Статистический анализ данных

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Содержание в мышечных ядрах №ЛТс1 и транскрипционная активность №ЛТс1 после 1,3,7 и 14 суток вывешивания

3.2 Роль снижения уровня оксида азота при вывешивании в инактивации сигнального пути кальцинейрин/ЫБАТс1 после 7 суток вывешивания: GSK-3p -зависимые и GSK-3p -независимые механизмы

3.4 Влияние опорной механической стимуляции на функционирование сигнального пути кальцинейрин/КРАТс1 и экспрессию медленной изоформы ТЦМ после 1 и 3 суток вывешивания

3.5 Влияние опорной механической стимуляции на функционирование сигнального пути кальцинейрин/ЫБАТс1 и экспрессию медленной изоформы ТЦМ после 7 суток вывешивания: роль КО-синтазы

3.6 Влияние ингибирования МАП-киназы р38 на содержание в мышечных ядрах №АТс1 и экспрессию медленной изоформы ТЦМ после 3 суток вывешивания

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Содержание в мышечных ядрах транскрипционного фактора №АТс1 и и транскрипционная активность №АТс1 после 1,3,7 и 14 суток вывешивания

4.2 Роль снижения уровня оксида азота при вывешивании в инактивации сигнального пути кальцинейрин/№АТс1 после 7 суток вывешивания

4.3 Опорная механическая стимуляция предотвращает инактивацию сигнального пути кальцинейрин/КРАТс1 и снижение экспрессии медленной изоформы ТЦМ после 1 и 3 суток вывешивания

4.4 Опорная механическая стимуляция предотвращает инактивацию сигнального пути кальцинейрин/КРАТс1 и снижение экспрессии медленной изоформы ТЦМ после 7 суток вывешивания, при этом ингибирование КО-синтазы блокирует данные эффекты

4.5 Влияние ингибирования МАП-киназы р38 на содержание в мышечных ядрах №АТс1 и экспрессию медленной изоформы ТЦМ после 3 суток вывешивания

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

102

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «NFATС1-ЗАВИСИМЫЕ МЕХАНИЗМЫ СТАБИЛИЗАЦИИ МИОЗИНОВОГО ФЕНОТИПА ПОСТУРАЛЬНЫХ МЫШЦ МЛЕКОПИТАЮЩИХ В УСЛОВИЯХ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ РАЗГРУЗКИ»

Актуальность проблемы

Скелетная мышца состоит из волокон различных типов, расположенных мозаичным образом. Мышечные волокна медленного типа обладают высокой устойчивостью к утомлению при сравнительно небольшой максимальной силе и скорости сокращений. «Быстрые» мышечные волокна обладают высокой силой и скоростью сокращений наряду с быстрой утомляемостью. На протяжении последних лет было показано, что данные свойства мышечных волокон обусловлены преобладанием в волокне той или иной изоформы тяжелых цепей миозина (ТЦМ). В скелетной мышце млекопитающих существует четыре основных изоформы ТЦМ: «медленная» изоформа ТЦМ I(P) и три «быстрых» изоформы IIa-, IId/x-, and IIb-[1]. При функциональной разгрузке скелетных мышц, вызванной отсутствием сократительной активности, например, в условиях реальной или моделируемой невесомости, наблюдается сдвиг миозинового фенотипа, т.е. снижение экспрессии медленной изоформы тяжелых цепей миозина и увеличение экспрессии быстрых изоформ, что приводит к соответствующим метаболическим и функциональным изменениям [2, 3] [4]. Функциональная разгрузка мышц наблюдается у космонавтов в условиях невесомости, у больных, находящихся на длительном постельном режиме, при инсультах и спинальных поражениях, при иммобилизации мышц в травматологии и т.п. В наибольшей степени подвержены действию разгрузки постуральные мышцы, например, камбаловидная мышца т. soleus, у человека принимающая участие в поддержании вертикального положения тела в пространстве [5]. К сожалению, к настоящему времени отсутствует целостное представление о механизмах, обуславливающих изменения экспрессии медленной и быстрых изоформ ТЦМ в условиях функциональной разгрузки.

Показано, что сигнальный путь кальцинейрин/NFAT принимает участие в регулировании экспрессии медленной изоформы ТЦМ в миобластах C2C12[6], а также in vivo [7], однако состояние этого сигнального пути на ранних сроках функциональной разгрузки не изучено, а данные о поздних (две недели и более) сроках противоречивы и отрывочны[8] [9, 10]: к настоящему моменту литературные данные не позволяют судить о том, связаны ли в условиях функциональной разгрузки изменения содержания в мышечных ядрах NFATcl и его транскрипционная активность с изменениями экспрессии различных миозиновых изоформ. Тем не менее, данные о снижении нервно-мышечной активности камбаловидной мышцы на ранних сроках вывешивания [11], а также тот факт, что транскрипционная активность NFATcl в значительной степени определяется нервно-мышечной активностью [7], позволяют предположить, что инактивация NFATcl может играть важную роль в снижении экспрессии медленной изоформы ТЦМ как минимум на ранних сроках функциональной разгрузки. В рамках данного предположения представляется необходимым изучить вклад различных протеинкиназ, способных инактивировать NFATcl, и эндогенных ингибиторов кальцинейрина в транскрипционную активность NFATcl и его содержание в мышечных ядрах на разных этапах функциональной разгрузки: мы предполагаем, что вклад в инактивацию NFATcl могут вносить киназа GSK-Эр и МАП-киназа p38, так как их активность повышается при функциональной разгрузке[12, 13] и они способны фосфорилировать NFATcl, что приводит к его инактивации и удалению из мышечных ядер [14, 15].

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования было изучение NFAT-зависимых механизмов стабилизации «быстрого» миозинового фенотипа камбаловидной

мышцы в условиях функциональной разгрузки. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Проанализировать содержание NFATc1 в ядрах камбаловидной мышцы и транскрипционную активность NFATc1 после 1, 3, 7 и 14 суток моделируемой гравитационной разгрузки;

2. Выявить роль снижения уровня оксида азота в камбаловидной мышце после 7-суточного вывешивания в снижении экспрессии ТЦМ ЦР) и инактивации сигнального пути кальцинейрин/NFATc1 и проанализировать участие в этом процессе NO-зависимой инактивации киназы GSK-3P;

3. Проанализировать влияние механической опорной стимуляции на активность сигнального пути кальцинейрин/NFATc1 и экспрессию различных изоформ ТЦМ на различных сроках моделируемой гравитационной разгрузки;

4. Проанализировать роль NO-синтазы в эффекте механической опорной стимуляции на активность сигнального пути кальцинейрин/NFATc1 и экспрессию различных изоформ ТЦМ после 7 суток моделируемой гравитационной разгрузки

5. Проанализировать роль активации МАП-киназы p38 в снижении экспрессии ТЦМ ЦР) и инактивации сигнального пути кальцинейрин/NFATc1 после трёх суток вывешивания.

Положения, выносимые на защиту

1. Снижение содержания №АТс1 в ядерной фракции камбаловидных мышц и снижение его транскрипционной активности происходит уже на ранних сроках моделируемой гравитационной разгрузки (1-3 сутки), что вносит вклад в снижение уровня экспрессии мРНК медленной изоформы ТЦМ на данном этапе. Однако транскрипционная активность №АТс1 не всегда соответствует его содержанию в ядерной фракции;

2. Снижение уровня оксида азота в миоплазме камбаловидной мышцы при моделируемой гравитационной разгрузке является одним из ключевых сигнальных

событий, приводящих к инактивации сигнального пути кальцинейрин/№АТс1 и снижению экспрессии ТЦМ 1(Р);

3. Механическая стимуляция опорных афферентов стопы на фоне разгрузки предотвращает снижение активности сигнального пути «кальцинейрин/№АТс1» и экспрессии медленного миозина. Это свидетельствует о значительной роли опорной афферентации в поддержании миозинового фепнотипа постуральной мышцы;

4. Увеличение активности МАП-киназы р38 играет существенную роль в инактивации №АТс1 и снижение экспрессии мРНК ТЦМ 1(в) на ранних сроках гравитационной разгрузки.

Научная новизна работы

1. Впервые показано снижение содержания №АТс1 в ядрах камбаловидной мышцы уже после первых суток вывешивания, частичное восстановление содержания №АТс1 после третьих суток вывешивания и несоответствие уровня транскрипционной активности №АТс1 и содержания №АТс1 в мышечных ядрах после 14 суток вывешивания;

2. Впервые показано предотвращение снижения содержания №АТс1 в мышечных ядрах при вывешивании на фоне восстановления в миоплазме оксида азота и при ингибировании ОБК-3Р;

3 . Впервые показана регуляция уровня экспрессии кальсарцина-2 содержанием оксида азота в миоплазме камбаловидных мышц после 7 суток вывешивания;

4. Впервые показано, что механическая опорная стимуляция предотвращает снижение экспрессии мРНК медленной изоформы ТЦМ, №АТс1-зависимой транскрипционной активности и содержания в мышечных ядрах №АТс1 при моделируемой гравитационной разгрузке за счет КО-зависимой инактивации ОБК-

3р;

5. Впервые показано, что ингибирование МАП киназы p38 предотвращает снижение ^^^зависимой транскрипции и снижение мРНК ТЦМ ЦР) при моделируемой гравитационной разгрузке.

Научно-практическая значимость

Выявление механизмов, регулирующих трансформацию скелетных волокон из «медленного» типа в «быстрый» в условиях функциональной разгрузки позволит создать базу для дальнейших исследований возможности фармакологической коррекции данного процесса, а также внесёт вклад в понимание принципов регуляции экспрессии гена медленной изоформы ТЦМ и других ^^^^зависимых генов. При этом получение представления о ключевых регуляторах активности сигнального каскада кальцинейрин/№АТс1 и экспрессии ТЦМ 1(Р) на различных этапах функциональной разгрузки позволит задать направления для поиска фармакологических мишеней, воздействие на которые на той или иной стадии развития патологических процессов, связанных с мышечной разгрузкой, с наибольшей эффективностью позволит влиять на процесс трансформации мышечных волокон.

Публикации

По теме диссертации работы опубликовано 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 1 1 тезисов докладов конференций, в том числе международных.

Апробация работы

Результаты исследований и основные положения работы были представлены и обсуждены на: конференциях «Ломоносов» 2017, 2018 гг (Россия, Москва), XVII конференции по космической биологии и авиакосмической медицине с

международным участием 2019 г (Россия, Москва), Международных симпозиумах по гравитационной физиологии 2017 г (Россия, Звенигород), 2018 г (Нидерланды, Нордвейк), 2019 г (Япония, Нагоя), IX Всероссийской с международным участием конференция с элементами научной школы по физиологии мышц и мышечной деятельности, посвящённой памяти Е. Е. Никольского 2019 г ( Россия, Москва) XVIII Конференции молодых учёных, специалистов и студентов, посвящённой 50-летию высадки человека на Луну 2019 г (Россия, Москва), XII Всероссийском симпозиуме с международным участием памяти профессора З. А. Подлубной (Россия, Пущино), Международной конференции «Биохимия упражнений» 2018 г (Китай, Пекин), Международной конференции "Актуальные проблемы нейробиологии", посвященной памяти академика РАН Евгения Евгеньевича Никольского (Россия, Казань).

Структура и объем диссертации

Работа включает в себя введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, изложение результатов и их обсуждение, а также выводы. Диссертационная работа изложена на 129 страницах, содержит 46 рисунков, 1 таблицу и список цитируемой литературы из 216 источников.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Физиологические факторы, регулирующие миозиновый фенотип скелетной мышцы

Скелетные волокна обладают пластичностью, то есть способны изменять свои свойства, такие как миозиновый фенотип и размер и площадь поперечного сечения волокна, в ответ на различные физиологические стимулы. Пластичность мышечных волокон позволяет мышце адаптироваться к различным режимам активности и к различным условиям, в которых находится организм, обеспечивая его приспособленность к среде обитания.

Вклад в регуляцию экспрессии медленной изоформы ТЦМ может вносить уровень механической нагрузки мышцы [16], гормоны щитовидной железы [17, 18] и половые гормоны [19, 20], а также онтогенетическая предетерминация [21, 22]. На процентное соотношение различных типов мышечных волокон также может оказывать влияние диета - при рационе с высоким содержанием жира и сахаров, а также при избыточном весе у грызунов, приматов и человека происходит трансформация миозинового фенотипа в «быструю» сторону [23-26]. Тем не менее, ключевым фактором, регулирующим тип мышечного волокна, является режим сократительной активности данного волокна [1].

Мотонейроны контролируют миозиновый фенотип за счет определённого паттерна импульсации (10 Гц для "медленных" и 50-60 Гц для "быстрых" двигательных единиц) [1]. При денервации в постуральных мышцах происходит сдвиг миозинового фенотипа в «быструю» сторону, в то время как денервация быстрых скелетных мышц приводит к появлению в их составе «медленных» волокон [27]. Электростимуляция в норме «быстрых» мышц в режиме, соответствующем паттерну импульсации «медленных» двигательных единиц (хроническая низкочастотная электростимуляция), приводит к трансформации

волокон «быстрого» типа в «медленные» [28, 29]. Хроническая низкочастотная стимуляция денервированной постуральной мышцы позволяет предотвратить изменение миозинового фенотипа мышцы в «быструю» сторону [30]. В этих экспериментах наблюдается низкоинтенсивная низкочастотная длительная сократительная активность, реализуемая преимущественно волокнами, принадлежащими «медленным» двигательным единицам. Такая активность лежит в основе нейрогенного рефлекторного мышечного тонуса, в связи с чем её принято называть тонической мышечной активностью [31]. В 80-е годы XX века И. Б. Козловской была высказана гипотеза о роли опорной афферентации в поддержании тонической активности постуральных мышц [32]. Данная гипотеза была подтверждена в экспериментах с механической стимуляцией стопы человека в условиях «сухой» иммерсии [33]. Было показано, что восстановление опорной афферентации путём механической стимуляции опорных зон стопы во время космического полёта или при моделировании гравитационной разгрузки ведёт к увеличению нервно-мышечной активности мышц нижних конечностей [34, 35]. Также было показано, что стимуляция опорных афферентов приводит к предотвращению трансформации мышечных волокон [33, 36]. Изменения миозинового фенотипа в «медленную» сторону также были показаны на модели иммобилизации с растяжением, при которой быстрые мышцы животных были иммобилизованы в растянутом состоянии [16, 37, 38]. Такие же эффекты, но выраженные в большей степени, возникали при использовании модели компенсаторной гипертрофии: в частности, было обнаружено увеличение экспрессии медленной ТЦМ как на уровне мРНК, так и на уровне белка [39-41].

1.2 Молекулярные механизмы регуляции экспрессии изоформ ТЦМ

Тоническая активность волокон скелетных мышц сопровождается повышением базального уровня кальция в волокне, увеличенной продукцией оксида азота II (N0), а также снижением соотношения АТФ/АДФ [1]. Данные

вторичные мессенджеры запускают ряд сигнальных каскадов, приводящих в конечном итоге к изменениям в экспрессии генов и соответствующей перестройке мышечного волокна, и играют ключевую роль в запуске процессов адаптации мышцы к тому или иному режиму активности.

В настоящее время наиболее изученными являются два сигнальных каскада, регулирующих экспрессию медленной изоформы ТЦМ: кальцинейрин/ЫБАТс1 и MEF-2/HDAC4. Их взаимодействие позволяет мышечному волокну обеспечивать тонкую настройку регуляции экспрессии медленной изоформы ТЦМ в ответ на действие различных физиологических сигналов [42].

Кальцинейрин представляет собой серин/треониновую фосфатазу, активируемую Ca2+-кальмодулиновым комплексом. Аминокислотная последовательность кальцинейрина высоко консервативна среди эукариот [43]. Кальцинейрин представляет собой гетеродимер, состоящий из каталитической (кальцинейрин А, 58-69 кД) и регуляторной (кальцинейрин B, 16-19 кД) субъединиц [44]. Регуляторная субъединица кальцинейрина содержит 4 кальций-связывающих EF-домена. Каталитическая субъединица содержит 4 функциональных домена: непосредственно каталитический, включающий в себя участок взаимодействия с субстратом; участок связывания регуляторной субъединицы (кальцинейрина В); участок связывания кальций-кальмодулинового комплекса; автоингибирующий участок [45]. Возрастание внутриклеточной концентрации кальция приводит к связыванию ионов кальция соответствующими участками регуляторной субъединицы, что ведёт к изменению конформации гетеродимера кальцинейрина и открытию кальмодулин-связывающего участка каталитической субъединицы для доступа кальций-кальмодулинового комплекса [46]. После связывания каталитической субъединицы с кальций-кальмодулиновым комплексом происходит отсоединение её автоингибиторного домена от каталитического участка и субстрат кальцинейрина получает доступ к активному центру фермента [47].

Рисунок 1 - Схема молекулы кальцинейрина. Источник: Groenendyk J., Lynch J., Michalak M. Calreticulin, Ca2+, and calcineurin - signaling from the endoplasmic reticulum // Mol Cells. - 2004. - T. 17, № 3. - C. 383-389.

Частичный протеолиз кальцинейрина кальций-зависимой протеазой кальпаином-1 может приводить к отщеплению от каталитической субъединицы автоингибиторного домена и к образованию конститутивно активной формы фермента, которая состоит из 47-кДа фрагмента кальцинейрина А и кальцинейрина В [48]. Показано, что протеолиз кальцинейрина А кальпаином-1 в кардиомиоцитах приводит к транслокации конститутивно активной формы кальцинейрина А в ядра и активации транскрипционной активности NFAT [49].

Одним из субстратов кальцинейрина являются транскрипционные факторы семейства NFAT (ядерный фактор активации Т-лимфоцитов, цитоплазматический). В скелетных мышцах кальцинейрином регулируются четыре транскрипционных фактора данного семейства, NFATc1-NFATc4 [50]. Дефосфорилирование ряда сериновых остатков, расположенных у N-конца молекул NFAT в серин-пролиновом (SP) повторе приводит к изменению конформации данных молекул,

экспонированию участков ядерной локализации (NLS) и транслокации в ядро [6, 50]. Внутри ядра NFATcl связывается с промотором гена медленной изоформы ТЦМ myh7 и активирует транскрипцию этого гена, взаимодействуя с другими транскрипционными коактиваторами, такими как MEF-2D, ацетилтрансфераза p300 и транскрипционный фактор MyoD [51]. Также существуют данные о том, что в активации транскрипции гена медленной изоформы ТЦМ могут принимать участие транскрипционные факторы TEAD1 [52] и MEF-2C [53]. В работе Calabria и соавторов было проведено исследование влияния различных изоформ NFAT на активность экспрессии мРНК генов ТЦМ в волокнах скелетных мышц крысы: авторы работы установили, что экспрессия ТЦМ I зависит только от NFATcl, при этом для поддержания экспрессии ТЦМ IIa и ТЦМ IId/x необходимы NFATc1, NFATc2 и NFATc4. Экспрессия наиболее «быстрой» из изоформ ТЦМ, ТЦМ IIb, зависит лишь от наличия в волокне изоформы NFATc4 [54]. Тем не менее, было показано, что оверэкспрессия NFATcl может подавлять экспрессию ТЦМ IIb и ТЦМ IId/x в культивируемых миотубах C2C12 [55], а блокирование транслокации NFAT в мышечные ядра с помощью ингибитора кальцинейрина циклоспорина А приводит к активации экспрессии ТЦМ IIb и ТЦМ IId/x в скелетных мышцах крыс [56]. NFATcl также способен репрессировать активность транскрипционного фактора MyoD, принимающего участие в экспрессии быстрых изоформ ТЦМ [57].

В экспериментах с флуоресцентными репортерами транскрипционной активности NFATc1 in vivo в скелетных мышцах крыс показано, что NFATc1 является сенсором нервно-мышечной активности скелетных мышц: уровень NFATd -зависимой транскрипции был выше в медленных мышцах в сравнении с быстрыми, при этом в денервированных медленных мышцах его транскрипционная активность снижалась, а при низкочастотной электростимуляции денервированных мышц восстанавливалась. При этом при высокочастотной электростимуляции, соответствующей режиму работы быстрых скелетных мышц, восстановления NFATd-зависимой транскрипции не происходило [7]. В опытах с флуоресцентным мечением самой молекулы NFATcl показано, что в камбаловидной мышце NFATc1

локализован преимущественно в мышечных ядрах; при этом уже два часа полной неподвижности камбаловидной мышцы приводят к его экспорту из ядер. При низкочастотной электростимуляции «быстрых» мышц, NFATcl, в быстрых мышцах локализованный преимущественно в цитоплазме, перемещается в мышечные ядра [58]. В экспериментах Calabria и соавторов, в которых изучалось перемещение в ядро различных изоформ NFAT в зависимости от вида электростимуляции в волокнах преимущественно «быстрой» мышцы extensor digitorium longus, было показано, что в покое в ядрах мышечных волокон данной мышцы находится только изоформа NFATc4. При низкочастотной электростимуляции в ядрах локализуются все четыре изоформы NFAT, тогда как при высокочастотной стимуляции, моделирующей активность быстрых двигательных единиц, в ядрах локализуются NFATc3, NFATc4 и, в меньшей степени, NFATc2 [54]. Таким образом, транскрипционные факторы NFAT совместно управляют экспрессией различных миозиновых изоформ в соответствии с режимом сократительной активности скелетной мышцы.

Ферментативная активность кальцинейрина регулируется рядом белковых эндогенных ингибиторов. Наиболее известными из ингибиторов кальцинейрина, экспрессирующихся в скелетных мышцах, являются белки семейства MCIP (также известные как RCAN и DSIR) (модулирующие взаимодействующие с кальцинейрином белки). Экспрессия MCIP1 и MCIP2 в наибольшей степени характерна для медленных скелетных волокон, при этом данные белки могут локализоваться как в ядре, так и в цитоплазме скелетных волокон [59]. Белки MCIP связываются с каталитической субъединицей кальцинейрина за счёт последовательностей, гомологичных участкам связывания с кальцинейрином молекулы NFAT, и таким образом действуют как конкурентные ингибиторы взаимодействия кальцинейрина с NFAT [59]. Экспрессия гена MCIP2 активируется гормонами щитовидной железы, что, возможно, является одним из механизмов снижения уровня экспрессии медленной ТЦМ при гипертиреоидизме [60, 61]. Экспрессия MCIP1 не зависит от активности гормонов щитовидной железы, однако

экспрессия изоформы MCIP1.4 активируется NFAT, таким образом регулируя активность кальцинейрина по принципу отрицательной обратной связи [60]. В скелетных мышцах кальцинейрин могут также ингибировать кальсарцины (FATZ, миозенины). Кальсарцин-1 и кальсарцин-3 (в медленных волокнах) и кальсарцин-2 (в быстрых волокнах), иммобилизуют кальцинейрин на Z-диске саркомера. [62, 63]. Ещё одним регулятором активности кальцинейрина в скелетной мышце является белок миосприн, также локализующийся в Z-диске [64]. Показано, что нокаут гена кальсарцина-2 у мышей способствует активации сигнального пути кальцинейрин/NFAT и изменению миозинового фенотипа в «медленную» сторону

[65]. Одним из механизмов регуляции активности кальсарцина-2 является его связывание с альфа-актининами 2 и 3. В скелетных мышцах человека и мыши с отсутствующим альфа-актинином 3 наблюдается увеличение активности кальцинейрина. Альфа-актинин 2, экспрессия которого возрастает при отсутствии альфа-актинина 3, способен связывать кальсарцин-2 более эффективно, чем альфа-актинин 3, что приводит к усилению NFAT-зависимой экспрессии гена MCIP1.4

[66]. Однако следует отметить, что изменений в относительном содержании различных изоформ тяжёлых цепей миозина у нокаутных по альфа-актинину 3 мышей в сравнении с контрольной группой не обнаруживается [67]. У атлетов отсутствие функционального гена альфа-актинина 3 также не было связано с преобладанием медленной изоформы ТЦМ [68].

К сожалению к настоящему времени механизмы регуляции экспрессии кальсарцинов и миосприна остаются практически неизученными. В работе Morisco и соавторов, опубликованной в 2010 году, показано, что скелетные мышцы мышей, нокаутных по генам убиквитин лигаз MuRF-1 и MuRF-2, не экспрессируют кальсарцин-2 [69]; тем не менее, детальные механизмы влияния MuRF-1 и MuRF-2 на экспрессию кальсарцина-2 неизвестны.

Транскрипционную активность NFATcl могут ингибировать некоторые протеинкиназы, фосфорилирующие ряд сериновых остатков молекулы NFAT, что приводит к изменению конформации молекулы, открытию доступа к сайтам

ядерного экспорта (NES), взаимодействию NFAT с белком ядерного экспорта CRM1 и удалению NFAT из ядра [70]. К этим киназам относятся киназа гликогенсинтазы (GSK-3ß) [14] МАП-киназа p38 (p38) [15] и киназа c-Jun (JNK) [71]; также показано, что фосфорилирование NFATcl протеинкиназой А (PKA) облегчает дальнейшее фосфорилирование его GSK-3ß [14, 72].

Активность GSK-3ß вносит наибольший вклад в экспорт из мышечных ядер NFATcl после завершения сеанса электростимуляции [73]. Также было показано, что ингибирование GSK-3ß приводило к усилению экспрессии ТЦМ II a за счёт активации №АТс2-зависиой транскрипции в сателлитных клетках козы [74]. Активность GSK-3ß может быть суппрессирована путём фосфорилирования остатка Ser 9 протеинкиназой Akt, p70 S6 киназой, протеинкиназой А, протеинкиназой С или за счёт работы сигнального пути NO/цГМФ/протеинкиназа G [75-77]. В работе Drenning и соавторов было показано, что в миотубах С2С12 ингибирование гуанилатциклазы как и введение ингибитора NO-синтазы предотвращало вызываемое кальцием увеличение NFAT-зависимой транскрипции. При этом введение донора оксида азота усиливало NO-зависимую транскрипцию и увеличивало содержание NFAT в мышечных ядрах и уровень фосфорилирования GSK-3ß, причём данные эффекты предотвращались введением ингибитора NO-синтазы [75]. В эксперименте с низкочастотной электростимуляцией «быстрых» мышц крыс было обнаружено, что введение ингибитора NO-синтазы предотвращает увеличение экспрессии ТЦМ I, ТЦМ IIa и ТЦМ IId/x, вызываемое низкочастотной электростимуляцией [77].

В 2010 году было показано, что внутриядерный NFATcl может локализоваться в гетерохроматине, не взаимодействуя с промоторными участками медленной изоформы ТЦМ и с другими транскрипционными регуляторами экспрессии миозина [78]. Следовательно, наличие NFATc1 в мышечном ядре может являться необходимым, но не достаточным условием активации NFATc1-зависимой транскрипции. Причины скопления NFATcl в гетерохроматиновых областях, как и механизмы, с помощью которых происходит перемещение

внутриядерного NFATcl к промоторным участкам медленной изоформы ТЦМ, до сих пор остаются неизученными. Тем не менее, к настоящему времени известно, что, помимо регуляции транскрипционной активности NFATcl за счёт ядерно-цитоплазматического траффика, существуют механизмы, регулирующие транскрипционную активность внутриядерного NFATcl с помощью посттрансляционных модификаций. В частности, было показано что ацетилирование двух консервативных участков молекулы NFATc1 ацетилтрансферазой p300 усиливает связывание NFATcl с промотором медленной изоформы ТЦМ, не влияя при этом на распределение NFATcl между ядром и цитоплазмой мышечных волокон [79]. Активность p300 в свою очередь регулируется её фосфорилированием протеинкиназами ERK1/2 [80]. Кальций-зависимая активация экспрессии медленной изоформы ТЦМ в скелетных мышцах зависит в том числе и от фосфорилирования p300 данными протеинкиназами [79].

Киназы ERK1/2 являются компонентами MAP-киназного сигнального каскада и активируются при активации ГТФазы Ras и соответствующей активации сигнального пути Raf/MEK/ERK [81]. В скелетной мышце ERK1/2 активируются при воздействии кальциевых ионофоров, при электростимуляции, а также при механической нагрузке за счет передачи сигнала от дистрофин-саркогликанового комплекса [79, 82]. Показано, что конститутивная активация Ras в скелетной мышце приводит к экспрессии медленного миозина в регенерирующей денервированной мышце, тогда как блокирование Ras при электростимуляции блокирует эффект электростимуляции на экспрессию медленной изоформы ТЦМ [83]. Тем не менее, существуют данные о тесной связи уровня фосфорилированных ERK1/2 с быстрым миозиновым фенотипом скелетных мышц [84].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шарло Кристина Андреевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Schiaffîno S., Reggiani C. Fiber types in mammalian skeletal muscles // Physiol Rev. - 2011. - T. 91, № 4. - C. 1447-531.

2. Martin T. P., Edgerton V. R., Grindeland R. E. Influence of spaceflight on rat skeletal muscle // J Appl Physiol (1985). - 1988. - T. 65, № 5. - C. 2318-25.

3. Desplanches D., Mayet M. H., Ilyina-Kakueva E. I., Frutoso J., Flandrois R. Structural and metabolic properties of rat muscle exposed to weightlessness aboard Cosmos 1887 // Eur J Appl Physiol Occup Physiol. - 1991. - T. 63, № 3-4. - C. 288-92.

4. Stevens L., Sultan K. R., Peuker H., Gohlsch B., Mounier Y., Pette D. Time-dependent changes in myosin heavy chain mRNA and protein isoforms in unloaded soleus muscle of rat // Am J Physiol. - 1999. - T. 277, № 6. - C. C1044-9.

5. Baldwin K. M., Haddad F., Pandorf C. E., Roy R. R., Edgerton V. R. Alterations in muscle mass and contractile phenotype in response to unloading models: role of transcriptional/pretranslational mechanisms // Front Physiol. - 2013. - T. 4. - C. 284.

6. Chin E. R., Olson E. N., Richardson J. A., Yang Q., Humphries C., Shelton J. M., Wu H., Zhu W., Bassel-Duby R., Williams R. S. A calcineurin-dependent transcriptional pathway controls skeletal muscle fiber type // Genes Dev. - 1998. - T. 12, № 16. - C. 2499-509.

7. McCullagh K. J., Calabria E., Pallafacchina G., Ciciliot S., Serrano A. L., Argentini C., Kalhovde J. M., Lomo T., Schiaffino S. NFAT is a nerve activity sensor in skeletal muscle and controls activity-dependent myosin switching // Proc Natl Acad Sci U S A. -2004. - T. 101, № 29. - C. 10590-5.

8. Dupont-Versteegden E. E., Knox M., Gurley C. M., Houle J. D., Peterson C. A. Maintenance of muscle mass is not dependent on the calcineurin-NFAT pathway // Am J Physiol Cell Physiol. - 2002. - T. 282, № 6. - C. C1387-95.

9. Xia L., Cheung K. K., Yeung S. S., Yeung E. W. The involvement of transient receptor potential canonical type 1 in skeletal muscle regrowth after unloading-induced atrophy // J Physiol. - 2016. - T. 594, № 11. - C. 3111-26.

10. Choi M., Salanova B., Rolle S., Wellner M., Schneider W., Luft F. C., Kettritz R. Short-term heat exposure inhibits inflammation by abrogating recruitment of and nuclear factor-{kappa}B activation in neutrophils exposed to chemotactic cytokines // Am J Pathol. - 2008. - T. 172, № 2. - C. 367-777.

11. De-Doncker L., Kasri M., Picquet F., Falempin M. Physiologically adaptive changes of the L5 afferent neurogram and of the rat soleus EMG activity during 14 days of hindlimb unloading and recovery // J Exp Biol. - 2005. - T. 208, № Pt 24. - C. 4585-92.

12. Derbre F., Ferrando B., Gomez-Cabrera M. C., Sanchis-Gomar F., Martinez-Bello V. E., Olaso-Gonzalez G., Diaz A., Gratas-Delamarche A., Cerda M., Vina J. Inhibition of xanthine oxidase by allopurinol prevents skeletal muscle atrophy: role of p38 MAPKinase and E3 ubiquitin ligases // PLoS One. - 2012. - T. 7, № 10. - C. e46668.

13. Lomonosova Y. N., Turtikova O. V., Shenkman B. S. Reduced expression of MyHC slow isoform in rat soleus during unloading is accompanied by alterations of endogenous inhibitors of calcineurin/NFAT signaling pathway // J Muscle Res Cell Motil. - 2016. -T. 37, № 1-2. - C. 7-16.

14. Beals C. R., Sheridan C. M., Turck C. W., Gardner P., Crabtree G. R. Nuclear export of NF-ATc enhanced by glycogen synthase kinase-3 // Science. - 1997. - T. 275, № 5308. - C. 1930-4.

15. Braz J. C., Bueno O. F., Liang Q., Wilkins B. J., Dai Y. S., Parsons S., Braunwart J., Glascock B. J., Klevitsky R., Kimball T. F., Hewett T. E., Molkentin J. D. Targeted inhibition of p38 MAPK promotes hypertrophic cardiomyopathy through upregulation of calcineurin-NFAT signaling // J Clin Invest. - 2003. - T. 111, № 10. - C. 1475-86.

16. Pattullo M. C., Cotter M. A., Cameron N. E., Barry J. A. Effects of lengthened immobilization on functional and histochemical properties of rabbit tibialis anterior muscle // Exp Physiol. - 1992. - T. 77, № 3. - C. 433-42.

17. Fitts R. H., Winder W. W., Brooke M. H., Kaiser K. K., Holloszy J. O. Contractile, biochemical, and histochemical properties of thyrotoxic rat soleus muscle // Am J Physiol. - 1980. - T. 238, № 1. - C. C14-20.

18. Ianuzzo D., Patel P., Chen V., O'Brien P., Williams C. Thyroidal trophic influence on skeletal muscle myosin // Nature. - 1977. - T. 270, № 5632. - C. 74-6.

19. Gutmann E., Hanzlikova V., Lojda Z. Effect of androgens on histochemical fibre type. Differentiation in the temporal muscle of the guinea pig // Histochemie. - 1970. - T. 24, № 4. - C. 287-91.

20. Velders M., Solzbacher M., Schleipen B., Laudenbach U., Fritzemeier K. H., Diel P. Estradiol and genistein antagonize the ovariectomy effects on skeletal muscle myosin heavy chain expression via ER-beta mediated pathways // J Steroid Biochem Mol Biol. -2010. - T. 120, № 1. - C. 53-9.

21. Kalhovde J. M., Jerkovic R., Sefland I., Cordonnier C., Calabria E., Schiaffino S., Lomo T. "Fast" and "slow" muscle fibres in hindlimb muscles of adult rats regenerate from intrinsically different satellite cells // J Physiol. - 2005. - T. 562, № Pt 3. - C. 84757.

22. Parry D. J. Myosin heavy chain expression and plasticity: role of myoblast diversity // Exerc Sport Sci Rev. - 2001. - T. 29, № 4. - C. 175-9.

23. Hickey M. S., Carey J. O., Azevedo J. L., Houmard J. A., Pories W. J., Israel R. G., Dohm G. L. Skeletal muscle fiber composition is related to adiposity and in vitro glucose transport rate in humans // Am J Physiol. - 1995. - T. 268, № 3 Pt 1. - C. E453-7.

24. Tanner C. J., Barakat H. A., Dohm G. L., Pories W. J., MacDonald K. G., Cunningham P. R., Swanson M. S., Houmard J. A. Muscle fiber type is associated with obesity and weight loss // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2002. - T. 282, № 6. - C. E1191-6.

25. Abou Mrad J., Yakubu F., Lin D., Peters J. C., Atkinson J. B., Hill J. O. Skeletal muscle composition in dietary obesity-susceptible and dietary obesity-resistant rats // Am J Physiol. - 1992. - T. 262, № 4 Pt 2. - C. R684-8.

26. Hyatt J. P., Nguyen L., Hall A. E., Huber A. M., Kocan J. C., Mattison J. A., de Cabo R., LaRocque J. R., Talmadge R. J. Muscle-Specific Myosin Heavy Chain Shifts in Response to a Long-Term High Fat/High Sugar Diet and Resveratrol Treatment in Nonhuman Primates // Front Physiol. - 2016. - T. 7. - C. 77.

27. Pette D., Staron R. S. Myosin isoforms, muscle fiber types, and transitions // Microsc Res Tech. - 2000. - T. 50, № 6. - C. 500-9.

28. Ausoni S., Gorza L., Schiaffino S., Gundersen K., Lomo T. Expression of myosin heavy chain isoforms in stimulated fast and slow rat muscles // J Neurosci. - 1990. - T. 10, № 1. - C. 153-60.

29. Kubis H. P., Scheibe R. J., Meissner J. D., Hornung G., Gros G. Fast-to-slow transformation and nuclear import/export kinetics of the transcription factor NFATc1 during electrostimulation of rabbit muscle cells in culture // J Physiol. - 2002. - T. 541, № Pt 3. - C. 835-47.

30. Gorza L., Gundersen K., Lomo T., Schiaffino S., Westgaard R. H. Slow-to-fast transformation of denervated soleus muscles by chronic high-frequency stimulation in the rat // J Physiol. - 1988. - T. 402. - C. 627-49.

31. Masi A. T., Hannon J. C. Human resting muscle tone (HRMT): narrative introduction and modern concepts // J Bodyw Mov Ther. - 2008. - T. 12, № 4. - C. 320-32.

32. Kozlovskaya I. D. I., Grigorieva L., Kirenskaya A., Kreydich Yr. Gravitational mechanisms in the motor system. Studies in real and simulated weightlessness. // Stance and motion. Eds V. S. Gurfinkel, M. Ye. Ioffe, N. Y. J. Massion Plenum. - 1988. - C. 3748.

33. Grigor'ev A. I., Kozlovskaia I. B., Shenkman B. S. [The role of support afferents in organisation of the tonic muscle system] // Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova. - 2004. -T. 90, № 5. - C. 508-21.

34. Tomilovskaia E. S., Moshonkina T. R., Gorodnichev R. M., Shigueva T. A., Zakirova A. Z., Pivovarova E. A., Savokhin A. A., Selionov V. A., Semenov Iu S., Brevnov V. V., Kitov V. V., Gerasimenko Iu P., Kozlovskaia I. B. [Mechanical stimulation of soles'

support zones: non-invasive method of activation of generators of stepping movements in man] // Fiziol Cheloveka. - 2013. - T. 39, № 5. - C. 34-41.

35. Hernandez Corvo R., Kozlovskaia I. B., Kreidich Iu V., Martinez Fernandez S., Rakhamanov A. S. [Effect of a 7-day space flight on the structure and function of the human locomotor apparatus] // Kosm Biol Aviakosm Med. - 1983. - T. 17, № 2. - C. 3744.

36. Shenkman B. S., Podlubnaia Z. A., Vikhliantsev I. M., Litvinova K. S., Udal'tsov S. N., Nemirovskaia T. L., Lemesheva Iu S., Mukhina A. M., Kozlovskaia I. B. [Human soleus fibers contractile characteristics and sarcomeric cytoskeletal proteins after gravitational unloading. Contribution of support stimulus] // Biofizika. - 2004. - T. 49, № 5. - C. 881-90.

37. Goldspink G. Changes in muscle mass and phenotype and the expression of autocrine and systemic growth factors by muscle in response to stretch and overload // J Anat. -1999. - T. 194 ( Pt 3). - C. 323-34.

38. Loughna P. T., Morgan M. J. Passive stretch modulates denervation induced alterations in skeletal muscle myosin heavy chain mRNA levels // Pflugers Arch. - 1999. - T. 439, № 1-2. - C. 52-5.

39. Gregory P., Low R. B., Stirewalt W. S. Changes in skeletal-muscle myosin isoenzymes with hypertrophy and exercise // Biochem J. - 1986. - T. 238, № 1. - C. 5563.

40. Periasamy M., Gregory P., Martin B. J., Stirewalt W. S. Regulation of myosin heavy-chain gene expression during skeletal-muscle hypertrophy // Biochem J. - 1989. - T. 257, № 3. - C. 691-8.

41. Kandarian S. C., Schulte L. M., Esser K. A. Age effects on myosin subunit and biochemical alterations with skeletal muscle hypertrophy // J Appl Physiol (1985). -1992. - T. 72, № 5. - C. 1934-9.

42. Shen T., Liu Y., Randall W. R., Schneider M. F. Parallel mechanisms for resting nucleo-cytoplasmic shuttling and activity dependent translocation provide dual control of

transcriptional regulators HDAC and NFAT in skeletal muscle fiber type plasticity // J Muscle Res Cell Motil. - 2006. - T. 27, № 5-7. - C. 405-11.

43. Rusnak F., Mertz P. Calcineurin: form and function // Physiol Rev. - 2000. - T. 80, № 4. - C. 1483-521.

44. Hudson M. B., Price S. R. Calcineurin: a poorly understood regulator of muscle mass // Int J Biochem Cell Biol. - 2013. - T. 45, № 10. - C. 2173-8.

45. Li H., Rao A., Hogan P. G. Interaction of calcineurin with substrates and targeting proteins // Trends Cell Biol. - 2011. - T. 21, № 2. - C. 91-103.

46. Yang S. A., Klee C. B. Low affinity Ca2+-binding sites of calcineurin B mediate conformational changes in calcineurin A // Biochemistry. - 2000. - T. 39, № 51. - C. 16147-54.

47. Stemmer P. M., Klee C. B. Dual calcium ion regulation of calcineurin by calmodulin and calcineurin B // Biochemistry. - 1994. - T. 33, № 22. - C. 6859-66.

48. Wang K. K., Roufogalis B. D., Villalobo A. Characterization of the fragmented forms of calcineurin produced by calpain I // Biochem Cell Biol. - 1989. - T. 67, № 10. - C. 703-11.

49. Burkard N., Becher J., Heindl C., Neyses L., Schuh K., Ritter O. Targeted proteolysis sustains calcineurin activation // Circulation. - 2005. - T. 111, № 8. - C. 1045-53.

50. Crabtree G. R. Generic signals and specific outcomes: signaling through Ca2+, calcineurin, and NF-AT // Cell. - 1999. - T. 96, № 5. - C. 611-4.

51. Meissner J. D., Umeda P. K., Chang K. C., Gros G., Scheibe R. J. Activation of the beta myosin heavy chain promoter by MEF-2D, MyoD, p300, and the calcineurin/NFATc 1 pathway // J Cell Physiol. - 2007. - T. 211, № 1. - C. 138-48.

52. Tsika R. W., Schramm C., Simmer G., Fitzsimons D. P., Moss R. L., Ji J. Overexpression of TEAD-1 in transgenic mouse striated muscles produces a slower skeletal muscle contractile phenotype // J Biol Chem. - 2008. - T. 283, № 52. - C. 3615467.

53. Potthoff M. J., Wu H., Arnold M. A., Shelton J. M., Backs J., McAnally J., Richardson J. A., Bassel-Duby R., Olson E. N. Histone deacetylase degradation and MEF2 activation

promote the formation of slow-twitch myofibers // J Clin Invest. - 2007. - T. 117, № 9.

- C. 2459-67.

54. Calabria E., Ciciliot S., Moretti I., Garcia M., Picard A., Dyar K. A., Pallafacchina G., Tothova J., Schiaffino S., Murgia M. NFAT isoforms control activity-dependent muscle fiber type specification // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2009. - T. 106, № 32. - C. 13335-40.

55. Allen D. L., Sartorius C. A., Sycuro L. K., Leinwand L. A. Different pathways regulate expression of the skeletal myosin heavy chain genes // J Biol Chem. - 2001. - T. 276, № 47. - C. 43524-33.

56. Serrano A. L., Murgia M., Pallafacchina G., Calabria E., Coniglio P., Lomo T., Schiaffino S. Calcineurin controls nerve activity-dependent specification of slow skeletal muscle fibers but not muscle growth // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2001. - T. 98, № 23.

- C. 13108-13.

57. Rana Z. A., Gundersen K., Buonanno A. Activity-dependent repression of muscle genes by NFAT // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2008. - T. 105, № 15. - C. 5921-6.

58. Tothova J., Blaauw B., Pallafacchina G., Rudolf R., Argentini C., Reggiani C., Schiaffino S. NFATc1 nucleocytoplasmic shuttling is controlled by nerve activity in skeletal muscle // J Cell Sci. - 2006. - T. 119, № Pt 8. - C. 1604-11.

59. Rothermel B., Vega R. B., Yang J., Wu H., Bassel-Duby R., Williams R. S. A protein encoded within the Down syndrome critical region is enriched in striated muscles and inhibits calcineurin signaling // J Biol Chem. - 2000. - T. 275, № 12. - C. 8719-25.

60. Rothermel B. A., Vega R. B., Williams R. S. The role of modulatory calcineurin-interacting proteins in calcineurin signaling // Trends Cardiovasc Med. - 2003. - T. 13, № 1. - C. 15-21.

61. Yang J., Rothermel B., Vega R. B., Frey N., McKinsey T. A., Olson E. N., Bassel-Duby R., Williams R. S. Independent signals control expression of the calcineurin inhibitory proteins MCIP1 and MCIP2 in striated muscles // Circ Res. - 2000. - T. 87, № 12. - C. E61-8.

62. Frey N., Richardson J. A., Olson E. N. Calsarcins, a novel family of sarcomeric calcineurin-binding proteins // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2000. - T. 97, № 26. - C. 14632-7.

63. Frey N., Olson E. N. Calsarcin-3, a novel skeletal muscle-specific member of the calsarcin family, interacts with multiple Z-disc proteins // J Biol Chem. - 2002. - T. 277, № 16. - C. 13998-4004.

64. Kielbasa O. M., Reynolds J. G., Wu C. L., Snyder C. M., Cho M. Y., Weiler H., Kandarian S., Naya F. J. Myospryn is a calcineurin-interacting protein that negatively modulates slow-fiber-type transformation and skeletal muscle regeneration // FASEB J.

- 2011. - T. 25, № 7. - C. 2276-86.

65. Frey N., Frank D., Lippl S., Kuhn C., Kogler H., Barrientos T., Rohr C., Will R., Muller O. J., Weiler H., Bassel-Duby R., Katus H. A., Olson E. N. Calsarcin-2 deficiency increases exercise capacity in mice through calcineurin/NFAT activation // J Clin Invest.

- 2008. - T. 118, № 11. - C. 3598-608.

66. Seto J. T., Quinlan K. G., Lek M., Zheng X. F., Garton F., MacArthur D. G., Hogarth M. W., Houweling P. J., Gregorevic P., Turner N., Cooney G. J., Yang N., North K. N. ACTN3 genotype influences muscle performance through the regulation of calcineurin signaling // J Clin Invest. - 2013. - T. 123, № 10. - C. 4255-63.

67. MacArthur D. G., Seto J. T., Raftery J. M., Quinlan K. G., Huttley G. A., Hook J. W., Lemckert F. A., Kee A. J., Edwards M. R., Berman Y., Hardeman E. C., Gunning P. W., Easteal S., Yang N., North K. N. Loss of ACTN3 gene function alters mouse muscle metabolism and shows evidence of positive selection in humans // Nat Genet. - 2007. -T. 39, № 10. - C. 1261-5.

68. Zanoteli E., Lotuffo R. M., Oliveira A. S., Beggs A. H., Canovas M., Zatz M., Vainzof M. Deficiency of muscle alpha-actinin-3 is compatible with high muscle performance // J Mol Neurosci. - 2003. - T. 20, № 1. - C. 39-42.

69. Moriscot A. S., Baptista I. L., Bogomolovas J., Witt C., Hirner S., Granzier H., Labeit S. MuRFl is a muscle fiber-type II associated factor and together with MuRF2 regulates

type-II fiber trophicity and maintenance // J Struct Biol. - 2010. - T. 170, № 2. - C. 34453.

70. Wu H., Rothermel B., Kanatous S., Rosenberg P., Naya F. J., Shelton J. M., Hutcheson K. A., DiMaio J. M., Olson E. N., Bassel-Duby R., Williams R. S. Activation of MEF2 by muscle activity is mediated through a calcineurin-dependent pathway // EMBO J. - 2001. - T. 20, № 22. - C. 6414-23.

71. Liang Q., Bueno O. F., Wilkins B. J., Kuan C. Y., Xia Y., Molkentin J. D. c-Jun N-terminal kinases (JNK) antagonize cardiac growth through cross-talk with calcineurin-NFAT signaling // EMBO J. - 2003. - T. 22, № 19. - C. 5079-89.

72. Sheridan C. M., Heist E. K., Beals C. R., Crabtree G. R., Gardner P. Protein kinase A negatively modulates the nuclear accumulation of NF-ATc1 by priming for subsequent phosphorylation by glycogen synthase kinase-3 // J Biol Chem. - 2002. - T. 277, № 50. - C. 48664-76.

73. Shen T., Cseresnyes Z., Liu Y., Randall W. R., Schneider M. F. Regulation of the nuclear export of the transcription factor NFATc1 by protein kinases after slow fibre type electrical stimulation of adult mouse skeletal muscle fibres // J Physiol. - 2007. - T. 579, № Pt 2. - C. 535-51.

74. Wang L., Zhu Y., Liu X., Chao Z., Wang Y., Zhong T., Guo J., Zhan S., Li L., Zhang H. Glycogen synthase kinase 3beta (GSK3beta) regulates the expression of MyHC2a in goat skeletal muscle satellite cells (SMSCs) // Anim Sci J. - 2019.10.1111/asj.13253.

75. Drenning J. A., Lira V. A., Simmons C. G., Soltow Q. A., Sellman J. E., Criswell D. S. Nitric oxide facilitates NFAT-dependent transcription in mouse myotubes // Am J Physiol Cell Physiol. - 2008. - T. 294, № 4. - C. C1088-95.

76. Cross D. A., Alessi D. R., Cohen P., Andjelkovich M., Hemmings B. A. Inhibition of glycogen synthase kinase-3 by insulin mediated by protein kinase B // Nature. - 1995. -T. 378, № 6559. - C. 785-9.

77. Martins K. J., St-Louis M., Murdoch G. K., MacLean I. M., McDonald P., Dixon W. T., Putman C. T., Michel R. N. Nitric oxide synthase inhibition prevents activity-induced

calcineurin-NFATcl signalling and fast-to-slow skeletal muscle fibre type conversions // J Physiol. - 2012. - T. 590, № 6. - C. 1427-42.

78. Shen T., Liu Y., Contreras M., Hernandez-Ochoa E. O., Randall W. R., Schneider M. F. DNA binding sites target nuclear NFATcl to heterochromatin regions in adult skeletal muscle fibers // Histochem Cell Biol. - 2010. - T. 134, № 4. - C. 387-402.

79. Meissner J. D., Freund R., Krone D., Umeda P. K., Chang K. C., Gros G., Scheibe R. J. Extracellular signal-regulated kinase 1/2-mediated phosphorylation of p300 enhances myosin heavy chain I/beta gene expression via acetylation of nuclear factor of activated T cells c1 // Nucleic Acids Res. - 2011. - T. 39, № 14. - C. 5907-25.

80. Chen Y. J., Wang Y. N., Chang W. C. ERK2-mediated C-terminal serine phosphorylation of p300 is vital to the regulation of epidermal growth factor-induced keratin 16 gene expression // J Biol Chem. - 2007. - T. 282, № 37. - C. 27215-28.

81. Roux P. P., Blenis J. ERK and p38 MAPK-activated protein kinases: a family of protein kinases with diverse biological functions // Microbiol Mol Biol Rev. - 2004. - T. 68, № 2. - C. 320-44.

82. Barton E. R. Restoration of gamma-sarcoglycan localization and mechanical signal transduction are independent in murine skeletal muscle // J Biol Chem. - 2010. - T. 285, № 22. - C. 17263-70.

83. Murgia M., Serrano A. L., Calabria E., Pallafacchina G., Lomo T., Schiaffino S. Ras is involved in nerve-activity-dependent regulation of muscle genes // Nat Cell Biol. -2000. - T. 2, № 3. - C. 142-7.

84. Oishi Y., Ogata T., Ohira Y., Roy R. R. Phosphorylated ERK1/2 protein levels are closely associated with the fast fiber phenotypes in rat hindlimb skeletal muscles // Pflugers Arch. - 2019.10.1007/s00424-019-02278-z.

85. Garbincius J. F., Michele D. E. Dystrophin-glycoprotein complex regulates muscle nitric oxide production through mechanoregulation of AMPK signaling // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2015. - T. 112, № 44. - C. 13663-8.

86. Zhang J. S., Kraus W. E., Truskey G. A. Stretch-induced nitric oxide modulates mechanical properties of skeletal muscle cells // Am J Physiol Cell Physiol. - 2004. - T. 287, № 2. - C. C292-9.

87. Stamler J. S., Meissner G. Physiology of nitric oxide in skeletal muscle // Physiol Rev. - 2001. - T. 81, № 1. - C. 209-237.

88. Xu M., Chen X., Chen D., Yu B., Li M., He J., Huang Z. MicroRNA-499-5p regulates skeletal myofiber specification via NFATc1/MEF2C pathway and Thrap1/MEF2C axis // Life Sci. - 2018. - T. 215. - C. 236-245.

89. Yamakuchi M., Higuchi I., Masuda S., Ohira Y., Kubo T., Kato Y., Maruyama I., Kitajima I. Type I muscle atrophy caused by microgravity-induced decrease of myocyte enhancer factor 2C (MEF2C) protein expression // FEBS Lett. - 2000. - T. 477, № 1-2.

- C. 135-40.

90. Li J., Vargas M. A., Kapiloff M. S., Dodge-Kafka K. L. Regulation of MEF2 transcriptional activity by calcineurin/mAKAP complexes // Exp Cell Res. - 2013. - T. 319, № 4. - C. 447-54.

91. Lynch J., Guo L., Gelebart P., Chilibeck K., Xu J., Molkentin J. D., Agellon L. B., Michalak M. Calreticulin signals upstream of calcineurin and MEF2C in a critical Ca(2+)-dependent signaling cascade // J Cell Biol. - 2005. - T. 170, № 1. - C. 37-47.

92. McGee S. L., Hargreaves M. Exercise and myocyte enhancer factor 2 regulation in human skeletal muscle // Diabetes. - 2004. - T. 53, № 5. - C. 1208-14.

93. Miska E. A., Karlsson C., Langley E., Nielsen S. J., Pines J., Kouzarides T. HDAC4 deacetylase associates with and represses the MEF2 transcription factor // EMBO J. -1999. - T. 18, № 18. - C. 5099-107.

94. Cohen T. J., Choi M. C., Kapur M., Lira V. A., Yan Z., Yao T. P. HDAC4 regulates muscle fiber type-specific gene expression programs // Mol Cells. - 2015. - T. 38, № 4.

- C. 343-8.

95. Moretti I., Ciciliot S., Dyar K. A., Abraham R., Murgia M., Agatea L., Akimoto T., Bicciato S., Forcato M., Pierre P., Uhlenhaut N. H., Rigby P. W., Carvajal J. J., Blaauw

B., Calabria E., Schiaffino S. MRF4 negatively regulates adult skeletal muscle growth by repressing MEF2 activity // Nat Commun. - 2016. - T. 7. - C. 12397.

96. Tang H., Macpherson P., Marvin M., Meadows E., Klein W. H., Yang X. J., Goldman D. A histone deacetylase 4/myogenin positive feedback loop coordinates denervation-dependent gene induction and suppression // Mol Biol Cell. - 2009. - T. 20, № 4. - C. 1120-31.

97. McKinsey T. A., Zhang C. L., Olson E. N. Control of muscle development by dueling HATs and HDACs // Curr Opin Genet Dev. - 2001. - T. 11, № 5. - C. 497-504.

98. Grozinger C. M., Schreiber S. L. Regulation of histone deacetylase 4 and 5 and transcriptional activity by 14-3-3-dependent cellular localization // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2000. - T. 97, № 14. - C. 7835-40.

99. Liu Y., Randall W. R., Schneider M. F. Activity-dependent and -independent nuclear fluxes of HDAC4 mediated by different kinases in adult skeletal muscle // J Cell Biol. -2005. - T. 168, № 6. - C. 887-97.

100. Rockl K. S., Hirshman M. F., Brandauer J., Fujii N., Witters L. A., Goodyear L. J. Skeletal muscle adaptation to exercise training: AMP-activated protein kinase mediates muscle fiber type shift // Diabetes. - 2007. - T. 56, № 8. - C. 2062-9.

101. Kim M. S., Fielitz J., McAnally J., Shelton J. M., Lemon D. D., McKinsey T. A., Richardson J. A., Bassel-Duby R., Olson E. N. Protein kinase D1 stimulates MEF2 activity in skeletal muscle and enhances muscle performance // Mol Cell Biol. - 2008. -T. 28, № 11. - C. 3600-9.

102. Zong H., Ren J. M., Young L. H., Pypaert M., Mu J., Birnbaum M. J., Shulman G. I. AMP kinase is required for mitochondrial biogenesis in skeletal muscle in response to chronic energy deprivation // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2002. - T. 99, № 25. - C. 15983-7.

103. Chen X., Guo Y., Jia G., Liu G., Zhao H., Huang Z. Arginine promotes skeletal muscle fiber type transformation from fast-twitch to slow-twitch via Sirt1/AMPK pathway // J Nutr Biochem. - 2018. - T. 61. - C. 155-162.

104. Zugaza J. L., Sinnett-Smith J., Van Lint J., Rozengurt E. Protein kinase D (PKD) activation in intact cells through a protein kinase C-dependent signal transduction pathway // EMBO J. - 1996. - T. 15, № 22. - C. 6220-30.

105. McGee S. L., Swinton C., Morrison S., Gaur V., Campbell D. E., Jorgensen S. B., Kemp B. E., Baar K., Steinberg G. R., Hargreaves M. Compensatory regulation of HDAC5 in muscle maintains metabolic adaptive responses and metabolism in response to energetic stress // FASEB J. - 2014. - T. 28, № 8. - C. 3384-95.

106. Liu Y., Hernandez-Ochoa E. O., Randall W. R., Schneider M. F. NOX2-dependent ROS is required for HDAC5 nuclear efflux and contributes to HDAC4 nuclear efflux during intense repetitive activity of fast skeletal muscle fibers // Am J Physiol Cell Physiol. - 2012. - T. 303, № 3. - C. C334-47.

107. Wang Z., Qin G., Zhao T. C. HDAC4: mechanism of regulation and biological functions // Epigenomics. - 2014. - T. 6, № 1. - C. 139-50.

108. Zhang C. L., McKinsey T. A., Olson E. N. Association of class II histone deacetylases with heterochromatin protein 1: potential role for histone methylation in control of muscle differentiation // Mol Cell Biol. - 2002. - T. 22, № 20. - C. 7302-12.

109. Hohl M., Wagner M., Reil J. C., Muller S. A., Tauchnitz M., Zimmer A. M., Lehmann L. H., Thiel G., Bohm M., Backs J., Maack C. HDAC4 controls histone methylation in response to elevated cardiac load // J Clin Invest. - 2013. - T. 123, № 3. - C. 1359-70.

110. Martin M., Kettmann R., Dequiedt F. Class IIa histone deacetylases: regulating the regulators // Oncogene. - 2007. - T. 26, № 37. - C. 5450-67.

111. Youn H. D., Grozinger C. M., Liu J. O. Calcium regulates transcriptional repression of myocyte enhancer factor 2 by histone deacetylase 4 // J Biol Chem. - 2000. - T. 275, № 29. - C. 22563-7.

112. McKinsey T. A., Zhang C. L., Olson E. N. Identification of a signal-responsive nuclear export sequence in class II histone deacetylases // Mol Cell Biol. - 2001. - T. 21, № 18. - C. 6312-21.

113. Lu J., McKinsey T. A., Zhang C. L., Olson E. N. Regulation of skeletal myogenesis by association of the MEF2 transcription factor with class II histone deacetylases // Mol Cell. - 2000. - T. 6, № 2. - C. 233-44.

114. Choo M. K., Yeo H., Zayzafoon M. NFATc1 mediates HDAC-dependent transcriptional repression of osteocalcin expression during osteoblast differentiation // Bone. - 2009. - T. 45, № 3. - C. 579-89.

115. Nayak A., Glockner-Pagel J., Vaeth M., Schumann J. E., Buttmann M., Bopp T., Schmitt E., Serfling E., Berberich-Siebelt F. Sumoylation of the transcription factor NFATc1 leads to its subnuclear relocalization and interleukin-2 repression by histone deacetylase // J Biol Chem. - 2009. - T. 284, № 16. - C. 10935-46.

116. Vihma H., Timmusk T. Sumoylation regulates the transcriptional activity of different human NFAT isoforms in neurons // Neurosci Lett. - 2017. - T. 653. - C. 302307.

117. Holmes B. F., Sparling D. P., Olson A. L., Winder W. W., Dohm G. L. Regulation of muscle GLUT4 enhancer factor and myocyte enhancer factor 2 by AMP-activated protein kinase // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2005. - T. 289, № 6. - C. E1071-6.

118. Lee-Young R. S., Griffee S. R., Lynes S. E., Bracy D. P., Ayala J. E., McGuinness O. P., Wasserman D. H. Skeletal muscle AMP-activated protein kinase is essential for the metabolic response to exercise in vivo // J Biol Chem. - 2009. - T. 284, № 36. - C. 2392534.

119. Kivela R., Salmela I., Nguyen Y. H., Petrova T. V., Koistinen H. A., Wiener Z., Alitalo K. The transcription factor Prox1 is essential for satellite cell differentiation and muscle fibre-type regulation // Nat Commun. - 2016. - T. 7. - C. 13124.

120. Fischer M., Rikeit P., Knaus P., Coirault C. YAP-Mediated Mechanotransduction in Skeletal Muscle // Front Physiol. - 2016. - T. 7. - C. 41.

121. Zhang D., Wang X., Li Y., Zhao L., Lu M., Yao X., Xia H., Wang Y. C., Liu M. F., Jiang J., Li X., Ying H. Thyroid hormone regulates muscle fiber type conversion via miR-133a1 // J Cell Biol. - 2014. - T. 207, № 6. - C. 753-66.

122. Lin K. C., Moroishi T., Meng Z., Jeong H. S., Plouffe S. W., Sekido Y., Han J., Park H. W., Guan K. L. Regulation of Hippo pathway transcription factor TEAD by p38 MAPK-induced cytoplasmic translocation // Nat Cell Biol. - 2017. - T. 19, № 8. - C. 996-1002.

123. Friedman R. C., Farh K. K., Burge C. B., Bartel D. P. Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs // Genome Res. - 2009. - T. 19, № 1. - C. 92-105.

124. Fabian M. R., Sonenberg N., Filipowicz W. Regulation of mRNA translation and stability by microRNAs // Annu Rev Biochem. - 2010. - T. 79. - C. 351-79.

125. Iwakawa H. O., Tomari Y. The Functions of MicroRNAs: mRNA Decay and Translational Repression // Trends Cell Biol. - 2015. - T. 25, № 11. - C. 651-665.

126. McCarthy J. J. The MyomiR network in skeletal muscle plasticity // Exerc Sport Sci Rev. - 2011. - T. 39, № 3. - C. 150-4.

127. van Rooij E., Quiat D., Johnson B. A., Sutherland L. B., Qi X., Richardson J. A., Kelm R. J., Jr., Olson E. N. A family of microRNAs encoded by myosin genes governs myosin expression and muscle performance // Dev Cell. - 2009. - T. 17, № 5. - C. 662-73.

128. McCarthy J. J., Esser K. A., Peterson C. A., Dupont-Versteegden E. E. Evidence of MyomiR network regulation of beta-myosin heavy chain gene expression during skeletal muscle atrophy // Physiol Genomics. - 2009. - T. 39, № 3. - C. 219-26.

129. Ji J., Tsika G. L., Rindt H., Schreiber K. L., McCarthy J. J., Kelm R. J., Jr., Tsika R. Puralpha and Purbeta collaborate with Sp3 to negatively regulate beta-myosin heavy chain gene expression during skeletal muscle inactivity // Mol Cell Biol. - 2007. - T. 27, № 4. - C. 1531-43.

130. Gan Z., Rumsey J., Hazen B. C., Lai L., Leone T. C., Vega R. B., Xie H., Conley K. E., Auwerx J., Smith S. R., Olson E. N., Kralli A., Kelly D. P. Nuclear receptor/microRNA circuitry links muscle fiber type to energy metabolism // J Clin Invest. - 2013. - T. 123, № 6. - C. 2564-75.

131. An D., Lessard S. J., Toyoda T., Lee M. Y., Koh H. J., Qi L., Hirshman M. F., Goodyear L. J. Overexpression of TRB3 in muscle alters muscle fiber type and improves

exercise capacity in mice // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. - 2014. - T. 306, № 12. - C. R925-33.

132. Yeung F., Chung E., Guess M. G., Bell M. L., Leinwand L. A. Myh7b/miR-499 gene expression is transcriptionally regulated by MRFs and Eos // Nucleic Acids Res. - 2012.

- T. 40, № 15. - C. 7303-18.

133. Boon H., Sjogren R. J., Massart J., Egan B., Kostovski E., Iversen P. O., Hjeltnes N., Chibalin A. V., Widegren U., Zierath J. R. MicroRNA-208b progressively declines after spinal cord injury in humans and is inversely related to myostatin expression // Physiol Rep. - 2015. - T. 3, № 11.

134. Handschin C., Chin S., Li P., Liu F., Maratos-Flier E., Lebrasseur N. K., Yan Z., Spiegelman B. M. Skeletal muscle fiber-type switching, exercise intolerance, and myopathy in PGC-1alpha muscle-specific knock-out animals // J Biol Chem. - 2007. -T. 282, № 41. - C. 30014-21.

135. Lin J., Wu H., Tarr P. T., Zhang C. Y., Wu Z., Boss O., Michael L. F., Puigserver P., Isotani E., Olson E. N., Lowell B. B., Bassel-Duby R., Spiegelman B. M. Transcriptional co-activator PGC-1 alpha drives the formation of slow-twitch muscle fibres // Nature. - 2002. - T. 418, № 6899. - C. 797-801.

136. Chua S. K., Wang B. W., Lien L. M., Lo H. M., Chiu C. Z., Shyu K. G. Mechanical Stretch Inhibits MicroRNA499 via p53 to Regulate Calcineurin-A Expression in Rat Cardiomyocytes // PLoS One. - 2016. - T. 11, № 2. - C. e0148683.

137. Wang J. X., Jiao J. Q., Li Q., Long B., Wang K., Liu J. P., Li Y. R., Li P. F. miR-499 regulates mitochondrial dynamics by targeting calcineurin and dynamin-related protein-1 // Nat Med. - 2011. - T. 17, № 1. - C. 71-8.

138. De-Doncker L., Picquet F., Falempin M. Effects of cutaneous receptor stimulation on muscular atrophy developed in hindlimb unloading condition // J Appl Physiol (1985).

- 2000. - T. 89, № 6. - C. 2344-51.

139. Gazenko O. G., Grigoriev A. I., Kozlovskaya I. B. Mechanisms of acute and chronic effects of microgravity // Physiologist. - 1987. - T. 30, № 1 Suppl. - C. S1-5.

140. Giger J. M., Bodell P. W., Zeng M., Baldwin K. M., Haddad F. Rapid muscle atrophy response to unloading: pretranslational processes involving MHC and actin // J Appl Physiol (1985). - 2009. - T. 107, № 4. - C. 1204-12.

141. Vilchinskaya N. A., Mochalova E. P., Nemirovskaya T. L., Mirzoev T. M., Turtikova O. V., Shenkman B. S. Rapid decline in MyHC I(beta) mRNA expression in rat soleus during hindlimb unloading is associated with AMPK dephosphorylation // J Physiol. - 2017. - T. 595, № 23. - C. 7123-7134.

142. Thomason D. B., Booth F. W. Atrophy of the soleus muscle by hindlimb unweighting // J Appl Physiol (1985). - 1990. - T. 68, № 1. - C. 1-12.

143. Stevens L., Gohlsch B., Mounier Y., Pette D. Changes in myosin heavy chain mRNA and protein isoforms in single fibers of unloaded rat soleus muscle // FEBS Lett. - 1999. - T. 463, № 1-2. - C. 15-8.

144. Desplanches D., Mayet M. H., Sempore B., Flandrois R. Structural and functional responses to prolonged hindlimb suspension in rat muscle // J Appl Physiol (1985). -1987. - T. 63, № 2. - C. 558-63.

145. Zhang P., Chen X., Fan M. Signaling mechanisms involved in disuse muscle atrophy // Med Hypotheses. - 2007. - T. 69, № 2. - C. 310-21.

146. Morey-Holton E. R., Globus R. K. Hindlimb unloading rodent model: technical aspects // J Appl Physiol (1985). - 2002. - T. 92, № 4. - C. 1367-77.

147. Fitts R. H., Trappe S. W., Costill D. L., Gallagher P. M., Creer A. C., Colloton P. A., Peters J. R., Romatowski J. G., Bain J. L., Riley D. A. Prolonged space flight-induced alterations in the structure and function of human skeletal muscle fibres // J Physiol. -2010. - T. 588, № Pt 18. - C. 3567-92.

148. Goswami N. Falls and Fall-Prevention in Older Persons: Geriatrics Meets Spaceflight! // Front Physiol. - 2017. - T. 8. - C. 603.

149. Russomano T., Gustavo D., Falcuo F. The Effects of Hypergravity and Microgravity on Biomedical Experiments // Biomedical Engineering. -2008.10.2200/S00105ED1V01Y200801BME018. - C. 77.

150. Шульженко Е. Б., Виль-Вильямс И. Ф. Возможность проведения длительной водной иммерсии методом «сухого» погружения // Космическая биология и авиакосмическая медицина. - 1976. - T. 10. - C. 82-84.

151. Ilin E. A., Novikov V. E. Stand for modelling the physiological effects of weightlessness in laboratory experiments with rats // Kosm Biol Aviakosm Med. - 1980.

- T. 14, № 3. - C. 79-80.

152. Alford E. K., Roy R. R., Hodgson J. A., Edgerton V. R. Electromyography of rat soleus, medial gastrocnemius, and tibialis anterior during hind limb suspension // Exp Neurol. - 1987. - T. 96, № 3. - C. 635-49.

153. Fitts R. H., Riley D. R., Widrick J. J. Functional and structural adaptations of skeletal muscle to microgravity // J Exp Biol. - 2001. - T. 204, № Pt 18. - C. 3201-8.

154. Shenkman B. S., Nemirovskaya T. L. Calcium-dependent signaling mechanisms and soleus fiber remodeling under gravitational unloading // J Muscle Res Cell Motil. - 2008.

- T. 29, № 6-8. - C. 221-30.

155. Templeton G. H., Sweeney H. L., Timson B. F., Padalino M., Dudenhoeffer G. A. Changes in fiber composition of soleus muscle during rat hindlimb suspension // J Appl Physiol (1985). - 1988. - T. 65, № 3. - C. 1191-5.

156. B.C. Оганов., Л.М. Мурашко и др. Влияние кратковременных космических полётов на физиологические свойства и состав миофибриллярных белков скелетных мышц крыс // Космическая биология и авиакосмическая медицина. -1988. № 4.

157. Григорьев А. И. Шенкман Б. С. Роль опорной афферентации в организации тонической мышечной системы // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. - 2004. - T. 90, № 5. - C. 508-521.

158. Shenkman B. S. From Slow to Fast: Hypogravity-Induced Remodeling of Muscle Fiber Myosin Phenotype // Acta Naturae. - 2016. - T. 8, № 4. - C. 47-59.

159. Trappe S., Costill D., Gallagher P., Creer A., Peters J. R., Evans H., Riley D. A., Fitts R. H. Exercise in space: human skeletal muscle after 6 months aboard the

International Space Station // J Appl Physiol (1985). - 2009. - T. 106, № 4. - C. 1159 -68.

160. Shenkman B. S., Kozlovskaya I. B., Kuznetsov S. L., Nemirovskaya T. L., Desplanches D. Plasticity of skeletal muscle fibres in space-flown primates // J Gravit Physiol. - 1994. - T. 1, № 1. - C. P64-6.

161. Shenkman B. S. Podlubnaya Z. A., Vikhlyantsev I. M., Litvinova K. S., Udaltsov S. N., Nemirovskaya T. L., et al. Contractile characteristics and sarcomeric cytoskeletal proteins of human soleus fibers in muscle unloading: role of mechanical stimulation from the support surface // Biophysics. - 2004. - T. 49. - C. 807-815.

162. Desaphy J. F., Pierno S., Liantonio A., De Luca A., Didonna M. P., Frigeri A., Nicchia G. P., Svelto M., Camerino C., Zallone A., Camerino D. C. Recovery of the soleus muscle after short- and long-term disuse induced by hindlimb unloading: effects on the electrical properties and myosin heavy chain profile // Neurobiol Dis. - 2005. - T. 18, № 2. - C. 356-65.

163. Lomonosova Y. N., Kalamkarov G. R., Bugrova A. E., Shevchenko T. F., Kartashkina N. L., Lysenko E. A., Shvets V. I., Nemirovskaya T. L. Protective effect of L-Arginine administration on proteins of unloaded m. soleus // Biochemistry (Mosc). -2011. - T. 76, № 5. - C. 571-80.

164. Liu J., Liang X., Zhou D., Lai L., Xiao L., Liu L., Fu T., Kong Y., Zhou Q., Vega R. B., Zhu M. S., Kelly D. P., Gao X., Gan Z. Coupling of mitochondrial function and skeletal muscle fiber type by a miR-499/Fnip1/AMPK circuit // EMBO Mol Med. - 2016.

- T. 8, № 10. - C. 1212-1228.

165. Hagiwara N., Ma B., Ly A. Slow and fast fiber isoform gene expression is systematically altered in skeletal muscle of the Sox6 mutant, p100H // Dev Dyn. - 2005.

- T. 234, № 2. - C. 301-11.

166. Vilchinskaya N. A., Krivoi, II, Shenkman B. S. AMP-Activated Protein Kinase as a Key Trigger for the Disuse-Induced Skeletal Muscle Remodeling // Int J Mol Sci. - 2018.

- T. 19, № 11.

167. Kravtsova V. V., Matchkov V. V., Bouzinova E. V., Vasiliev A. N., Razgovorova I. A., Heiny J. A., Krivoi, II. Isoform-specific Na,K-ATPase alterations precede disuse-induced atrophy of rat soleus muscle // Biomed Res Int. - 2015. - T. 2015. - C. 720172.

168. Kravtsova V. V., Petrov A. M., Matchkov V. V., Bouzinova E. V., Vasiliev A. N., Benziane B., Zefîrov A. L., Chibalin A. V., Heiny J. A., Krivoi, II. Distinct alpha2 Na,K-ATPase membrane pools are differently involved in early skeletal muscle remodeling during disuse // J Gen Physiol. - 2016. - T. 147, № 2. - C. 175-88.

169. Petrov A. M., Kravtsova V. V., Matchkov V. V., Vasiliev A. N., Zefirov A. L., Chibalin A. V., Heiny J. A., Krivoi, II. Membrane lipid rafts are disturbed in the response of rat skeletal muscle to short-term disuse // Am J Physiol Cell Physiol. - 2017. - T. 312, № 5. - C. C627-C637.

170. Lechado I. T. A., Vitadello M., Traini L., Namuduri A. V., Gastaldello S., Gorza L. Sarcolemmal loss of active nNOS (Nos1) is an oxidative stress-dependent, early event driving disuse atrophy // J Pathol. - 2018. - T. 246, № 4. - C. 433-446.

171. Mirzoev T., Tyganov S., Vilchinskaya N., Lomonosova Y., Shenkman B. Key Markers of mTORC1-Dependent and mTORC1-Independent Signaling Pathways Regulating Protein Synthesis in Rat Soleus Muscle During Early Stages of Hindlimb Unloading // Cell Physiol Biochem. - 2016. - T. 39, № 3. - C. 1011-20.

172. Ohira Y., Yasui W., Kariya F., Wakatsuki T., Nakamura K., Asakura T., Edgerton V. R. Metabolic adaptation of skeletal muscles to gravitational unloading // Acta Astronaut. - 1994. - T. 33. - C. 113-7.

173. McBride A., Ghilagaber S., Nikolaev A., Hardie D. G. The glycogen-binding domain on the AMPK beta subunit allows the kinase to act as a glycogen sensor // Cell Metab. - 2009. - T. 9, № 1. - C. 23-34.

174. Henriksen E. J., Tischler M. E. Time course of the response of carbohydrate metabolism to unloading of the soleus // Metabolism. - 1988. - T. 37, № 3. - C. 201-8.

175. Wakatsuki T., Ohira Y., Yasui W., Nakamura K., Asakura T., Ohno H., Yamamoto M. Responses of contractile properties in rat soleus to high-energy phosphates and/or unloading // Jpn J Physiol. - 1994. - T. 44, № 2. - C. 193-204.

176. Matoba T W. Y., Ohira Y. P-Guanidinopropionic acid suppresses suspension-induced changes in myosin expression in rat skeletal muscle // Med Sci Sports Exerc -1993. - T. 25. - C. 157.

177. Pandorf C. E., Haddad F., Wright C., Bodell P. W., Baldwin K. M. Differential epigenetic modifications of histones at the myosin heavy chain genes in fast and slow skeletal muscle fibers and in response to muscle unloading // Am J Physiol Cell Physiol.

- 2009. - T. 297, № 1. - C. C6-16.

178. Yokoyama S., Ohno Y., Egawa T., Yasuhara K., Nakai A., Sugiura T., Ohira Y., Yoshioka T., Okita M., Origuchi T., Goto K. Heat shock transcription factor 1-associated expression of slow myosin heavy chain in mouse soleus muscle in response to unloading with or without reloading // Acta Physiol (Oxf). - 2016. - T. 217, № 4. - C. 325-37.

179. Di Camillo B., Eduati F., Nair S. K., Avogaro A., Toffolo G. M. Leucine modulates dynamic phosphorylation events in insulin signaling pathway and enhances insulin-dependent glycogen synthesis in human skeletal muscle cells // BMC Cell Biol. - 2014.

- T. 15. - C. 9.

180. Zhang S., Chen X., Huang Z., Chen D., Yu B., Chen H., He J., Luo J., Zheng P., Yu J., Luo Y. Leucine promotes porcine myofibre type transformation from fast-twitch to slow-twitch through the protein kinase B (Akt)/forkhead box 1 signalling pathway and microRNA-27a // Br J Nutr. - 2019. - T. 121, № 1. - C. 1-8.

181. Dupont E., Cieniewski-Bernard C., Bastide B., Stevens L. Electrostimulation during hindlimb unloading modulates PI3K-AKT downstream targets without preventing soleus atrophy and restores slow phenotype through ERK // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. - 2011. - T. 300, № 2. - C. R408-17.

182. Mirzoev T. M., Tyganov S. A., Shenkman B. S. Akt-dependent and Akt-independent pathways are involved in protein synthesis activation during reloading of disused soleus muscle // Muscle Nerve. - 2017. - T. 55, № 3. - C. 393-399.

183. Suzuki N., Motohashi N., Uezumi A., Fukada S., Yoshimura T., Itoyama Y., Aoki M., Miyagoe-Suzuki Y., Takeda S. NO production results in suspension-induced muscle

atrophy through dislocation of neuronal NOS // J Clin Invest. - 2007. - T. 117, № 9. - C. 2468-76.

184. Vilchinskaya N. A., Mirzoev T. M., Lomonosova Y. N., Kozlovskaya I. B., Shenkman B. S. Human muscle signaling responses to 3-day head-out dry immersion // J Musculoskelet Neuronal Interact. - 2015. - T. 15, № 3. - C. 286-93.

185. Ingalls C. P., Wenke J. C., Armstrong R. B. Time course changes in [Ca2+]i, force, and protein content in hindlimb-suspended mouse soleus muscles // Aviat Space Environ Med. - 2001. - T. 72, № 5. - C. 471-6.

186. Pandorf C. E., Jiang W. H., Qin A. X., Bodell P. W., Baldwin K. M., Haddad F. Calcineurin plays a modulatory role in loading-induced regulation of type I myosin heavy chain gene expression in slow skeletal muscle // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. - 2009. - T. 297, № 4. - C. R1037-48.

187. Ломоносова Ю.Н. Шенкман Б. С., Немировская Т.Л. Регуляция экспрессии тяжелых цепей миозина кальцинейрином в m.soleus при снижении двигательной активности крыс // Росс. Физиол. ж. им. И.М. Сеченова. . - 2009. - T. 95, № 9. - C. 969-974.

188. Mukhina A. M., Altaeva E. G., Nemirovskaia T. L., Shenkman B. S. [Role of L-type Ca channels in Ca2+ accumulation and changes in distribution of myosin heavy chain and SERCA isoforms in rat M. soleus under gravitational unloading] // Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova. - 2006. - T. 92, № 11. - C. 1285-95.

189. Tidball J. G., Spencer M. J. Expression of a calpastatin transgene slows muscle wasting and obviates changes in myosin isoform expression during murine muscle disuse // J Physiol. - 2002. - T. 545, № Pt 3. - C. 819-28.

190. Ingalls C. P., Warren G. L., Armstrong R. B. Intracellular Ca2+ transients in mouse soleus muscle after hindlimb unloading and reloading // J Appl Physiol (1985). - 1999. -T. 87, № 1. - C. 386-90.

191. Enns D. L., Raastad T., Ugelstad I., Belcastro A. N. Calpain/calpastatin activities and substrate depletion patterns during hindlimb unweighting and reweighting in skeletal muscle // Eur J Appl Physiol. - 2007. - T. 100, № 4. - C. 445-55.

192. Letavernier E., Zafrani L., Perez J., Letavernier B., Haymann J. P., Baud L. The role of calpains in myocardial remodelling and heart failure // Cardiovasc Res. - 2012. - T. 96, № 1. - C. 38-45.

193. Zhang Y., Storey K. B. Regulation of gene expression by NFAT transcription factors in hibernating ground squirrels is dependent on the cellular environment // Cell Stress Chaperones. - 2016. - T. 21, № 5. - C. 883-94.

194. MacDonnell S. M., Weisser-Thomas J., Kubo H., Hanscome M., Liu Q., Jaleel N., Berretta R., Chen X., Brown J. H., Sabri A. K., Molkentin J. D., Houser S. R. CaMKII negatively regulates calcineurin-NFAT signaling in cardiac myocytes // Circ Res. - 2009.

- T. 105, № 4. - C. 316-25.

195. Robison P., Hernandez-Ochoa E. O., Schneider M. F. Atypical behavior of NFATc1 in cultured intercostal myofibers // Skelet Muscle. - 2014. - T. 4, № 1. - C. 1.

196. Wright D. C., Geiger P. C., Han D. H., Jones T. E., Holloszy J. O. Calcium induces increases in peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1alpha and mitochondrial biogenesis by a pathway leading to p38 mitogen-activated protein kinase activation // J Biol Chem. - 2007. - T. 282, № 26. - C. 18793-9.

197. Baldwin K. M., Haddad F. Effects of different activity and inactivity paradigms on myosin heavy chain gene expression in striated muscle // J Appl Physiol (1985). - 2001.

- T. 90, № 1. - C. 345-57.

198. Swoap S. J., Haddad F., Caiozzo V. J., Herrick R. E., McCue S. A., Baldwin K. M. Interaction of thyroid hormone and functional overload on skeletal muscle isomyosin expression // J Appl Physiol (1985). - 1994. - T. 77, № 2. - C. 621-9.

199. Diffee G. M., Haddad F., Herrick R. E., Baldwin K. M. Control of myosin heavy chain expression: interaction of hypothyroidism and hindlimb suspension // Am J Physiol.

- 1991. - T. 261, № 6 Pt 1. - C. C1099-106.

200. Haddad F., Qin A. X., Zeng M., McCue S. A., Baldwin K. M. Interaction of hyperthyroidism and hindlimb suspension on skeletal myosin heavy chain expression // J Appl Physiol (1985). - 1998. - T. 85, № 6. - C. 2227-36.

201. Caiozzo V. J., Baker M. J., Baldwin K. M. Novel transitions in MHC isoforms: separate and combined effects of thyroid hormone and mechanical unloading // J Appl Physiol (1985). - 1998. - T. 85, № 6. - C. 2237-48.

202. Novikov V. E. I. E. A. Age-related reactions of rat bones to their unloading // Aviat Space Environ Med. - 1981. - T. 52, № 9. - C. 551-553.

203. Kyparos A., Feeback D. L., Layne C. S., Martinez D. A., Clarke M. S. Mechanical stimulation of the plantar foot surface attenuates soleus muscle atrophy induced by hindlimb unloading in rats // J Appl Physiol (1985). - 2005. - T. 99, № 2. - C. 739-46.

204. Winje I. M., Bengtsen M., Eftestol E., Juvkam I., Bruusgaard J. C., Gundersen K. Specific labelling of myonuclei by an antibody against pericentriolar material 1 on skeletal muscle tissue sections // Acta Physiol (Oxf). - 2018. - T. 223, № 4. - C. e13034.

205. Allen D. L., Uyenishi J. J., Cleary A. S., Mehan R. S., Lindsay S. F., Reed J. M. Calcineurin activates interleukin-6 transcription in mouse skeletal muscle in vivo and in C2C12 myotubes in vitro // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. - 2010. - T. 298, № 1. - C. R198-210.

206. Ni Y. G., Berenji K., Wang N., Oh M., Sachan N., Dey A., Cheng J., Lu G., Morris

D. J., Castrillon D. H., Gerard R. D., Rothermel B. A., Hill J. A. Foxo transcription factors blunt cardiac hypertrophy by inhibiting calcineurin signaling // Circulation. - 2006. - T. 114, № 11. - C. 1159-68.

207. Beurel E., Grieco S. F., Jope R. S. Glycogen synthase kinase-3 (GSK3): regulation, actions, and diseases // Pharmacol Ther. - 2015. - T. 148. - C. 114-31.

208. Bhat R., Xue Y., Berg S., Hellberg S., Ormo M., Nilsson Y., Radesater A. C., Jerning

E., Markgren P. O., Borgegard T., Nylof M., Gimenez-Cassina A., Hernandez F., Lucas J. J., Diaz-Nido J., Avila J. Structural insights and biological effects of glycogen synthase kinase 3-specific inhibitor AR-A014418 // J Biol Chem. - 2003. - T. 278, № 46. - C. 45937-45.

209. Cargnello M., Roux P. P. Activation and function of the MAPKs and their substrates, the MAPK-activated protein kinases // Microbiol Mol Biol Rev. - 2011. - T. 75, № 1. -C. 50-83.

210. Вильчинская Н. И. Роль АМФ-активируемой протеинкиназы в гипогравитационной перестройке внутриклеточных сигнальных путей в постуральной мышце млекопитающих: диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук: 03.03.01: защищена 14.12.2017, стр 56-57 //. - 2017.

211. Qu J., Liu G. H., Wu K., Han P., Wang P., Li J., Zhang X., Chen C. Nitric oxide destabilizes Pias3 and regulates sumoylation // PLoS One. - 2007. - T. 2, № 10. - C. e1085.

212. Socco S., Bovee R. C., Palczewski M. B., Hickok J. R., Thomas D. D. Epigenetics: The third pillar of nitric oxide signaling // Pharmacol Res. - 2017. - T. 121. - C. 52-58.

213. Nott A., Riccio A. Nitric oxide-mediated epigenetic mechanisms in developing neurons // Cell Cycle. - 2009. - T. 8, № 5. - C. 725-30.

214. Tidball J. G., Lavergne E., Lau K. S., Spencer M. J., Stull J. T., Wehling M. Mechanical loading regulates NOS expression and activity in developing and adult skeletal muscle // Am J Physiol. - 1998. - T. 275, № 1 Pt 1. - C. C260-6.

215. Rudnick J., Puttmann B., Tesch P. A., Alkner B., Schoser B. G., Salanova M., Kirsch K., Gunga H. C., Schiffl G., Luck G., Blottner D. Differential expression of nitric oxide synthases (NOS 1-3) in human skeletal muscle following exercise countermeasure during 12 weeks of bed rest // FASEB J. - 2004. - T. 18, № 11. - C. 1228-30.

216. Moukhina A., Shenkman B., Blottner D., Nemirovskaya T., Lemesheva Y., Puttmann B., Kozlovskaya I. Effects of support stimulation on human soleus fiber characteristics during exposure to "dry" immersion // J Gravit Physiol. - 2004. - T. 11, № 2. - C. P137-8.