Влияние никотиновой кислоты в комбинации с аторвастатином на факторы риска атеросклероза у мужчин с ишемической болезнью сердца и высоким уровнем липопротеида(а) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Трухачева, Елена Павловна

• Трухачева, Елена Павловна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Трухачева, Елена Павловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Клиническое значение липопротеида(а). ^

1.2. Возможности медикаментозной коррекции повышенного уровня Лп(а).

1.3. Клиническое значение суррогатных маркеров атеросклероза.

1.3.1. Липопротеид-ассоциированная фосфолипаза А2 и С-реактивный белок.

1.3.2. Показатели фибринолиза.

1.3.3. Ригидность артерий.

1.3.4. Толщина комплекса интима-медиа.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Общеклиническое обследование.

2.3. Инструментальные методы обследования.

2.3.1. Дуплексное сканирование экстракраниального отдела брахиоцефальных артерий и определение толщины комплекса интима-медиа.

2.3.2. Определение ригидности (жесткости) магистральных артерий.

2.4. Лабораторные методы исследования.

2.5. Статистическая обработка данных.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Сравнительная характеристика групп больных.

3.2. Влияние терапии аторвастатином и его комбинации с никотиновой кислотой на уровень Лп(а) и липиды крови.

3.2.1.Изменение концентрации липидов на фоне комбинированной терапии никотиновой кислотой и аторвастатином.

3.2.2. Влияние терапии аторвастатином на уровень Лп(а) и липиды крови.

3.3.Влияние терапии аторвастатином и его комбинации с никотиновой кислотой на маркеры воспаления.

3.4. Влияние терапии аторвастатином и никотиновой кислотой на факторы фибринолиза.

3.5. Влияние терапии аторвастатином и его комбинации с никотиновой кислотой на толщину комплекса интима-медиа общих сонных артерий.

3.6. Влияние терапии аторвастатином и его комбинации с никотиновой кислотой на показатели ригидности артерий.

3.7. Оценка безопасности проводимой терапии.

3.8. Сопоставление клинико-биохимических и морфо-функциональных показателей в группах больных.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 78 ВЫВОДЫ 90 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 91 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертония

АД артериальное давление

АКШ аорто-коронарное шунтирование

АЛТ аланинаминотрансфераза

Апо(а) аполипопротеин (а)

АпоВ аполипопротеин В

АСТ аспартатаминотрансфераза вчСРБ высокочувствительный С-реактивный белок

ГЛП гиперлипидемия

ГЛп(а) гиперлипопротеидемия (а)

ГХС гиперхолестеринемия

ДАД диастолическое артериальное давление

ДИ доверительный интервал

ИА индекс аугментации

ПАП-1 ингибитор активатора плазминогена 1 типа

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИИ ишемический инсульт

ИМ инфаркт миокарда

КАГ коронарная ангиография

КК креатинкиназа клеи кардио-лодыжечный сосудистый индекс

Лп(а) липопротеид(а) лпи лодыжечно-плечевой индекс

Лп-ФЛА2 липопротеид-ассоциированная фосфолипаза А

НК никотиновая кислота

ОСА общая сонная артерия охс ош сд спв

СПВА СПВкф

СПВпл

ССЗ ССО

ТАП/ИАП

ХСЛВП ХС ЛНП ХСЛНПк общий холестерин отношение шансов комплекс плазмин-антиплазмин сонная артерия систолическое артериальное давление сахарный диабет скорость распространения пульсовой волны скорость распространения пульсовой волны в аорте скорость распространения пульсовой волны по каротидно-феморальному сегменту скорость распространения пульсовой волны по плече-лодыжечному сегменту сердечно-сосудистые заболевания сердечно-сосудистые осложнения комплекс тканевой активатор плазминогена/ ингибитор активатора плазминогена 1 типа транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика триглицериды толщина комплекса интима-медиа функциональный класс холестерин липопротеидов высокой плотности холестерин липопротеидов низкой плотности холестерин липопротеидов низкой плотности корригированныи

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние никотиновой кислоты в комбинации с аторвастатином на факторы риска атеросклероза у мужчин с ишемической болезнью сердца и высоким уровнем липопротеида(а)»

Актуальность, проблемы. В России не менее 5 млн. пациентов страдают хронической ишемической" болезнью сердца (ИБС); Наиболее актуальной задачей является' профилактика сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у данной' категории больных, в основе которой лежит оптимальная медикаментозная терапия, включающая применение гиполипидемических препаратов, в первую очередь, статинов [Boden W.E. et al, 2007]. Тем не менее, на фоне приема статинов у части больных происходят повторные коронарные события. По-видимому, возможными причинами резидуального риска являются: а) недостижение целевых значений показателей липидного профиля по причине плохой приверженности лечению или недостаточного эффекта монотерапии статином; б) наличие у больных «неклассических» факторов риска (ФР) атеросклероза, в том числе липопротеида(а) [Лп(а)]. Ио данным Американского Института Сердца, Легких и Крови, уровень Лп(а) >30 мг/дл выявляется у 37% пациентов с высоким риском развития ССО и лишь у 14% лиц с низким риском [Marcovina S. et al, 2003]. До 35% смертельных исходов-по причине ИБС регистрируют у лиц с нормальным значением общего холестерина (ОХС) крови [Castelli W.P., 1996]. Определение в сыворотке крови повышенной концентрации дополнительных биомаркеров [Лп(а), С-реактивный белок (СРБ), липопротеид-ассоциированная фосфолипаза А2 (Лп-ФЛА2)] может перевести пациента в категорию высокого или низкого риска развития ССО, что определит дальнейшую тактику ведения.

Крупные исследования последних лет, в том числе геномные, проспективные и мета-анализы продемонстировали причинную связь Лп(а) с ИБС [Kamstrup Р. et al, 2009; Clarke R. et al, 2009; Erqou S. et al, 2010]. Показано, что наличие повышенного уровня Лп(а) сопряжено с увеличением, риска развития коронарных осложнений в 1,5-2 раза. Из известных липотропных препаратов лишь высокие дозы никотиновой- кислоты (НК) приводили к снижению концентрации Лп(а), однако по данным разных авторов, эффект препарата колеблется от умеренного (-7-14%) [МсКеппеу 1М. е1 а1, 2007] до выраженного (-30-40%) [Оиу1:оп Ш. et а1, 2000]. Известны следующие механизмы липотропных эффектов НК: а) подавление ключевого фермента синтеза триглицеридов (ТГ) - диацилглицерол ацилтрансферазы-2; б) увеличение концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛВП) 2 типа за счет замедления катаболизма в печени апо А-1 и увеличения периода полужизни ЛВП; в) уменьшение мобилизации свободных жирных кислот из жировой ткани; г) повышение активности атеропротективного биомаркера адипонектина через рецептор ОРЯЮ9А [Катаппа V. е1 КаэЬуар М.Ь., 2008]. Кроме того, НК обладает рядом дополнительных свойств. Так, противовоспалительное действие определяется как снижение продукции окисленных липопротеидов низкой плотности (ЛНП) и последующей экспрессии молекул адгезии, что приводит к уменьшению адгезии и аккумуляции моноцитов и макрофагов в эндотелии; гипофибринолитическое действие выражается снижением активности ингибитора активатора плазминогена 1 типа (ИАП-1). В недавно опубликованном мета-анализе 11 рандомизированных исследований с участием более 6500 больных (активная группа п=2682, контроль п=3934) установлено, что по сравнению с плацебо НК приводила к достоверному снижению коронарных событий на 25%, инсультов и транзиторных ишемических атак мозга на 24%, всех ССО на 27%, а в комбинации со статинами отмечена регрессия атеросклероза коронарных артерий по данным количественной ангиографии и толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) сонных артерий (СА) по результатам дуплексного сканирования [ВгаскеЛ Е. е1 а1, 2010]. В 2010 году опубликован Консенсус экспертов Европейского Общества Атеросклероза, где Лп(а) признается независимым фактором риска ИБС рЧогЛез1§ааг<1 В. е1 а1, 2010]. Лп(а) как и ЛНП имеет причинную связь с развитием сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), включая ИБС. Рекомендовано определение уровня Лп(а) у лиц умеренного или высокого риска развития ИБС: с преждевременным развитием ССЗ, семейной гиперхолестеринемией, семейным анамнезом ССЗ или высокого уровня Лп(а), рецидивами кардиоваскулярных осложнений, несмотря на терапию статинами; у лиц, имеющих >3% 10-летний риск фатальных ССЗ согласно Европейским рекомендациям и/или >10% 10-летний риск фатальной и. нефатальной ИБС в соответствии с Американскими рекомендациями. В лечении пациентов с клиническими проявлениями атеросклероза и гиперлипопротеидемией (а) [ГЛп(а)] после нормализации холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП), рекомендуется снижать концентрацию Лп(а) менее 50 мг/дл, и в дополнение к статинам применять НК в дозе 1,5-3,0 г/сут. ЛНП- или Лп(а)-аферез показаны, если не удается добиться целевых значений ХС ЛНП с помощью статинов и нормализации уровня Лп(а) с помощью НК. Подчеркивается, что необходимо проведение рандомизированных исследований в этом направлении с применением средства, специфично снижающего уровень Лп(а).

Механизм, с помощью которого ниацин влияет на концентрацию Лп(а), неизвестен. Работ по изучению влияния НК на Лп(а) и различные маркеры атеросклероза у больных с ГЛп(а) не проводилось. Учитывая механизмы действия ниацина и патогенности Лп(а), кроме показателей липидного спектра, целесообразно исследовать маркеры фибринолиза и воспаления. Имеется единственная работа о связи Лп(а) с показателями ригидности артерий (скорости пульсовой волны в аорте) у пожилых больных с сахарным диабетом (СД) 2 типа [Х^акаЬауазЫ I., Маэиёа Н., 2006]. Если скорость пульсовой волны (СПВ) в настоящее время активно изучается как показатель, отражающий состояние артериальной стенки, то ТИМ СА уже долгое время служит маркером субклинического атеросклероза и суррогатной конечной точкой в клинических исследованиях [ТоиЬои1 Р.1. е1 а1, 2007].

Таким образом, все больные категории высокого риска развития ССО в настоящее время обязаны получать терапию статинами. Применение НК на фоне статинов оправдано у лиц с высоким уровнем Лп(а), однако клинические и биохимические эффекты данного лечения у данной категории больных не изучены, в связи с чем работа в этом направлении представляется актуальной.

Цель исследования: оценить влияние терапии никотиновой кислотой замедленного высвобождения в сочетании с аторвастатином на факторы риска атеросклероза у мужчин с ИБС и высоким уровнем Лп(а)

Задачи исследования:

1. Оценить влияние никотиновой кислоты замедленного высвобождения в дополнение к терапии аторвастатином на исходно высокий уровень Лп(а) и концентрацию липидов крови.

2. Определить влияние никотиновой кислоты в комбинации с аторвастатином на динамику толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и показатели жесткости артерий.

3. Изучить динамику показателей фибринолиза на фоне терапии никотиновой кислотой у мужчин с ИБС и высоким уровнем Лп(а).

4. Оценить влияние комбинации никотиновой кислоты и аторвастатина на концентрацию С-реактивного белка и липопротеид-ассоциированной фосфолипазы А2.

5. Изучить взаимосвязь исследуемых биохимических маркеров с динамикой атеросклероза сонных артерий в группах аторвастатина и его комбинации с никотиновой кислотой.

6. Исследовать безопасность и переносимость назначения никотиновой кислоты на фоне терапии аторвастатином.

Научная новизна.

Впервые в мире у мужчин с ИБС и исходно высоким уровнем Лп(а) показано, что назначение в течение 6 месяцев никотиновой кислоты замедленного высвобождения в дополнение к терапии аторвастатином способствует достоверному уменьшению толщины комплекса интима-медиа сонных артерий в среднем на 0,06 мм. Выявлена положительная корреляция между снижением уровня Лп(а) сыворотки крови и уменьшением комплекса интима-медиа соных артерий. Впервые показано, что комбинация никотиновой кислоты со статином приводит к достоверному снижению концентрации комплекса тканевой активатор плазминогена/ингибитор активатора плазминогена 1 типа на 25%.

Практическая значимость.

Комбинированная терапия никотиновой кислотой 1,5 мг/сут и аторвастатином 10-20 мг/сут у больных ИБС с повышенным уровнем Лп(а) способствует быстрому достижению целевых значений липидов крови. Положительные сдвиги в структуре стенки сонных артерий за 6 месяцев применения никотиновой кислоты связаны с ее комплексным влиянием на липиды крови, Лп(а), Лп-ФЛА2 и показатели фибринолиза.

В рамках данной работы продемонстрировано, что уровень Лп(а) при применении никотиновой кислоты снижается у пациентов в разной степени: существуют лица с адекватным (снижение более 10%) и недостаточным ответом. Обоснована необходимость контроля концентрации Лп(а) на фоне терапии препаратом никотиновой кислоты.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Трухачева, Елена Павловна

ВЫВОДЫ.

1. У мужчин с ИБС и высоким уровнем липопротеида(а) комбинация никотиновой кислоты с аторвастатином приводит к достоверному улучшению показателей липидного профиля по сравнению с монотерапией аторвастатином через 6 месяцев: снижение концентрации липопротеида(а) на 23%, холестерина липопротеидов низкой плотности на 25%, триглицеридов на 21% и увеличению уровня холестерина липопротеидов высокой плотности на 16%.

2. Комбинированная терапия никотиновой кислотой и аторвастатином у мужчин с ИБС и высоким уровнем липопротеида(а) приводит к достоверному уменьшению толщины интима-медиа общих сонных артерий в среднем на 0,06 мм уже через 6 месяцев лечения.

3. Выявлена прямая связь между уменьшением толщины интима-медиа общих сонных артерий и снижением концентрации липопротеида(а) и триглицеридов в группе больных, получавших никотиновую кислоту.

4. Присоединение никотиновой кислоты в дозе 1,5 г/сут к базовой терапии аторвастатином оказывает положительное влияние на показатели фибринолиза, приводя к достоверному снижению концентрации комплекса тканевой активатор плазминогена / ингибитор активатора плазминогена 1 типа на 25%, р<0,01.

5. Как монотерапия аторвастатином, так и его комбинация с никотиновой кислотой приводят к достоверному снижению массы Лп-ФЛА2 на 32%.

6. Применение никотиновой кислоты в дозе 1,5 г/сут в дополнение к аторвастатину 10-20 мг/сут в течение 6 месяцев было безопасным и не сопровождалось клинически значимыми побочными явлениями.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИЮ!

1. Мужчинам с ИБС и уровнем Лп(а) более 30 мг/дл рекомендуется назначение никотиновой кислоты замедленного высвобождения в дозе 1,5 г/сут в дополнение к стандартной терапии статинами с регулярным контролем в сыворотке крови концентрации липидов, трансаминаз, креатинкиназы, глюкозы и мочевой кислоты.

2. При оценке достижения целевых значений ХС ЛНП у больных с повышенным содержанием Лп(а) (>30 мг/дл) целесообразно использовать модификацию формулы Фридвальда, предложенную G. Dahlen (1990): ХС ЛНПкорр=ОХС - ТГ /2,2- ХС ЛВП - 0,3 х Лп(а)/38,7 (ммоль/л).

3. Необходимо внедрить в практику учреждений кардиологического профиля определение концентрации Лп(а).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Трухачева, Елена Павловна, 2011 год

1. Ежов М.В. Липопротеид(а) и его роль в развитии коронарныхосложнений у больных ишемической болезнью сердца.// Авторефератiдиссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва, 2009 г.

2. Кухарчук В.В. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2009; 8(6), Приложение 3.

3. Милягин В.А., Милягина И.В., Грекова М.В. и соавт. Новый автоматизированный метод определения скорости распространения пульсовой волны.// Функцион. диагностика. 2004; №1: 33-9.

4. Оганов Р.Г., Киселева Н.Г., Аронов Д.М. и др. Применение эндурацина, пролонгированной формы никотиновой кислоты, в коррекции атерогенной дислипидемии.// Кардиология. — 1993; №10: 54-59.

5. Albert M.A., Glynn R.J., Wolfert R.L., Ridker P.M. The effect of statin therapy on lipoprotein associated phospholipase A2 levels.// Atherosclerosis. 2005; 182: 193-8.

6. Ariyo A.A., Thach C., Tracy R. Cardiovascular Health Study Investigators. Lp(a) lipoprotein, vascular disease, and mortality in the elderly.// N. Engl. J. Med. 2003; 349: 2108-2115.

7. Azen S.P., Mack W.J., Cashin-Hemphill L., et al. Progression of coronary artery disease predicts clinical coronary events. Long-term follow-up from the Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study.// Circulation. 1996; 93:3441.

8. Aznar J., Estelles A., Tormo G., et al. Plasminogen activator inhibitor activity and other fibrinolytic variables in patients with coronary artery disease.// Br Heart J. 1988; 59: 535-541.

9. Baigent C., Keech A., Kearney P.M., et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins.// Lancet. 2005; 366: 1267-1278.

10. Bennett A., Di Angelantonio E., Erqou S., et al. Lipoprotein(a) Levels and Risk of Future Coronary Heart Disease. Large-Scale Prospective Data.// Arch. Intern. Med. 2008; 168: 598-608.

11. Berg K. A new serum type system in men the Lp(a) system.// Acta. Path. Microbiol. Scand. 1963; 59: 369-382.

12. Berglund L. Diet and drug therapy for lipoprotein(a).// Curr. Opin. Lipidol. 1995; 6: 48-56.

13. Berglund L., Ramakrishnan R. Lipoprotein(a): an elusive cardiovascular risk factor.// Arterioscler Thromb. Vase. Biol. 2004; 24: 2219-2226.

14. Blacher J., Guerin A.P., Pannier B., et al. Impact of aortic stiffness on survival in end-stage renal disease. //Circulation 1999; 99: 2434-2439.

15. Blankenhorn D.H., Johnson R.L., Nessim S.A., et al. The Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study (CLAS): design, methods, and baseline results.//Control Clin Trials. 1987; 8: 356-87.

16. Blankenhorn D.H., Azen S.P., Kramsch D.M., et al. Coronary angiographic changes with lovastatin therapy. The Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS).//Ann Intern Med. 1993; 119(10): 969-76.

17. Boden W.E., O'Rourke R.A., Teo K.K., et al. COURAGE Trial Research Group. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease.//N. Engl. J. Med. 2007; 356: 1503-1516.

18. Bots M.L., Hoes A.W., Koudstaal P.J., et al. Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and myocardial infarction. The Rotterdam Study.// Circulation 1997; 96: 1432-7.

19. Brilakis E.S., McConnell J.P., Lennon* R.J., et al. Association of lipoprotein-associated phospholipase A2 levels with coronary artery disease and major adverse events at follow-up.// Eur Heart J 2005; 26: 137-44.

20. Brown B.G., Zhao X.Q., Chait A., et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease, the HDL-Atherosclerosis Treatment Study (HATS).// N Engl J Med 2001; 345: 1583-92.

21. Brown S.L., Sobel B.E., Fujii S. Attenuation of the synthesis of plasminogen activator inhibitor type 1 by niacin.// Circulation. 1995; 92: 767-772.

22. Bruckert E., Labreuche J., Amarenco P. Meta-analysis of the effect of nicotinic acid alone or in combination on cardiovascular events and atherosclerosis.// Atherosclerosis. 2010; 210(2): 353-61.

23. Burke G.L., Evans G.W., Riley W.A., et al. for the ARIC Study Group: Arterial wall thickness is associated with prevalent cardiovascular diseases in middle-aged adults. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study.// Stroke 1995; 26: 386-91.

24. Campeau L. Grading of angina pectoris.// Circulation. 1975; 54: 522-523.

25. Canner P.L., Berge K.G., Wenger N.K., et al. Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin.// J. Am. Coll. Cardiol. 1986; 8: 1245-1255.

26. Canner P.L., Furberg C.D., McGovern M.E. Benefits of niacin in patients with versus without the metabolic syndrome and healed myocardial infarction (from the Coronary Drug Project).// Am J Cardiol 2006; 97(4): 477-9.

27. Carlson L.A. Nicotinic acid: the broad-spectrum lipid drug. A 50th anniversary review.// J Intern Med. 2005; 258: 94-114.

28. Caslake M.J., Packard C.J., Suckling K.E., et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2, platelet-activating factor acetylhydrolase: a potential new risk factor for coronary artery disease.//Atherosclerosis. 2000; 150: 413-19.

29. Cassidy A.E., Bielak L.F., Kullo I.J., et al. Sex-specific associations of lipoprotein(a) with presence and quantity of coronary artery calcification in an asymptomatic population.// Med. Sci. Monit. 2004; 10: 493-503.

30. Castelli WP. Lipids, risk factors and ischaemic heart disease.// Atherosclerosis. 1996; 124 Suppl: Sl-9.

31. Cefali E.A., Simmons P.D., Stanek E.J., McGovern M.E., Kissling CJ. Aspirin reduces cutaneous flushing after admnistration of an optimized extended-relase niacin formulation.//Int J Clin Pharmaloc Ther. 2007; 45: 78-88.

32. Cheng K, Wu T.J., Wu K.K., et al. Antagonism of the prostaglandin D2 receptor 1 supresses nicotinic acid-induced vasodilation in mice and humans.//Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 6682-6687.

33. Chirinos J.A., Zambrano J.P., Chakko S., et al. Aortic pressure augmentation predicts adverse cardiovascular events in patients with established coronary artery disease.//Hypertension. 2005; 45: 980.

34. Chesney CM, Elam MB, Herd JA et al. Effect of niacin, warfarin, and antioxidant therapy on coagulation parameters in patients with peripheral arterial disease in the Arterial Disease Multiple Intervention Trial (ADMIT).// Am Heart J 2000; 140: 631-6.

35. Clarke R., Peden F., Hopewell J., et all. Genetic variants, associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease.// N Engl J Med. 2009; 361: 2518-2528.

36. Crouse J.R. 3rd, Grobbee D.E., O'Leary D.H., et al.// Measuring Effects on intima media Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin in subclinical atherosclerosis—the rationale and methodology of the METEOR study.// Cardiovasc Drugs Ther. 2004; 18: 231-8.

37. Cruickshank J.K., Riste L., Anderson S.G., et al. Aortic pulse-wave velocity and its relationship to mortality in diabetes and glucose intolerance: an integrated index of vascular function?// Circulation 2002; 106: 2085— 2090.

38. Czeraichow S., Bertrais S., Oppert J.M., et al. Body composition and fat repartition in relation to structure and function of large arteries in middle-aged adults (the SU.VI.MAX study). Int J Obes Relat Metab Disord.// 2005; 29: 826-32.

39. Dahlen G.H. Incidence of Lp(a) lipoprotein among populations.// In: Scanu A.M. (Ed.), Lipoprotein(a): 25 Years in Progress. Academic Press. Inc. 1990; 151-173.

40. Danesh J., Collins R., Peto R. Lipoprotein(a) and coronary heart disease: meta-analysis of prospective studies.// Circulation. 2000; 102: 1082-1085.

41. Danesh J., Thompson A., Orfei L., Gao P., et all. Lipoprotein-associated phospholipase A2 and risk of coronary disease, stroke, and mortality: collaborative analysis of 32 prospective studies.// Lancet. 2010; 375: 15361544.

42. Dijk J.M., van der Graat G., Bots M.L., et al. Carotid intima-media thickness and the risk of new vascular events in patients with manifest atherosclerotic disease: the SMART study.// Eur Heart J. 2006; 24: 1971-8.

43. Discepolo W., Wun T., Berglund L. Lipoprotein(a) and thrombocytes: potential mechanisms underlying cardiovascular risk.// Pathophysiol Haemost Thromb. 2006; 35(3-4):314-321.

44. Dunn R.T., Ford M.A., Rindone J.P., Kwiecinsky F.A. Low-dose aspirin and ibuprofen reduce the cutaneous reaction following niacin administration.//Am J Ther. 1995; 2:478-480.

45. Elliott P., Chambers J.C., Zhang W., et al. Genetic Loci associated with C-reactive protein levels and risk of coronary heart disease. JAMA.// 2009; 1; 302: 37-48.

46. Erqou S., Kaptoge S., Perry P.L., et al. Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality.// JAMA 2009; 302: 412-23.

47. Erqou S,, Thompson A., Di Angelantonio E., et al. Apoliprotein(a) isoforms and the risk of vascular disease.// J Am Coll Cardiol, 2010; 55: 2160-2167.

48. Etingin O.R., Hajjar D.R., Hajjar K.A., et al. Lipoprotein(a) regulates plasminogen activator inhibitor-1 expression in endothelial cells: A potentional mechanism for thrombogenesis;// J. Biol. Chem., 1991; 266: 2459-2465.

49. Feldman T., Fräser N., Shah A., et al. Efficacy and Safety of Ezetimibe/Simvastatin in Elderly Patients with Primary Hypercholesterolemia.//JACC. 2005; 45(3) 392.

50. Furberg C.D., Adams H.P. Jr, Applegate W.B., et al. Effect of lovastatin on early carotid atherosclerosis and1 cardiovascular events. Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (ACAPS) Research Group.// Circulation. 1994; 90: 1679-87.

51. Hamsten A., de Faire U., Walldius G. et al. Plasminogen activator inhibitor in plasma: risk factor for recurrent myocardial infarction.// Lancet 1987; ii: 3-9.

52. Harikrishnan S,.Rajeev E, Tharakan J.A., et al. Efficacy and safety of combination of extended release niacin and atorvastatin in patients with low levels of high density lipoprotein cholesterol.// Indian Heart J. 2008;60: 215-222.

53. Hervio L., Chapman M.J., Thillet J., Loyau S., Angles-Cano E. Does apolipoprotein(a) heterogeneity influence lipoprotein(a) effects on fibrinolysis?// Blood 1993;82: 392-397.

54. Iribarren C. Lipoprotein-associated phospholipase A2 and cardiovascular risk: state of the evidence and future directions.// Arterioscler Thromb Vase Biol. 2006; 26: 56.

55. Johansson J.O., Egberg N., Asplund-Carlson A. et al. Nicotinic acid treatment shifts the fibrinolytic balance favourably and decreases plasma fibrinogen in hypertriglyceridaemic men.// J Cardiovasc Risk 1997; 4: 165— 71.

56. Kamanna V.S., Kashyap M.L. Mechanism of action of niacin.// Am J Cardiol. 2008; 101 (8A):20B-26B.

57. Kamstrup P.R., Benn M., Tybjaerg-Hansen A., Nordestgaard B. G. Extreme Lipoprotein(a) Levels and Risk of Myocardial Infarction in the General Population. The Copenhagen City Heart Study.// Circulation. 2008; 117: 176-184.

58. Kaptoge S., Di Angelantonio E., Lowe G., et al. C-reactive protein concentration and risk of coronary heart disease, stroke, and mortality: an individual participant meta-analysis.//Lancet. 2010; 375: 132-40.

59. Karas R.H., Kashyap M.L., Knopp R.H., et al. Long-term safety and efficacy of a combination of niacin extended release and simvastatin in patients with dyslipidemia: the OCEANS study.// Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8:69-81.

60. Kashyap M.L., McGovern M.E., Berra K., et al. Long-Term Safety and Effisasy of a Once-Dayly Niacin/Lovastatin Formulation for Patients With Dyslipidemia.//Am. J. Cardiol. 2002; 89: 672-678.

61. Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study1.vestigators.// Circulation, 2003; 108: 1560-1566.

62. Kuvin J.T., Dave D.M., Sliney K.A, et al. Effects of extended-release niacin on lipoprotein particle size, distribution, and inflammatory markers in patients with coronary artery disease.// Am J Cardiol. 2006; 98: 743-5.

63. LaRosa J.C., Grundy S.M., Waters D.D., et al. Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease.//N Engl J Med. 2005: 7; 352:1425-35.

64. Laurent S., Boutouyrie P., Asmar R., et al. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients./ZHypertension. 2001; 37: 1236-1241.

65. Lorenz M.W., Markus H.S., Bots M.L., et al. Prediction of clinical cardiovascular events with carotid intima-media thickness: a systematic review and meta-analysis.//Circulation. 2007; 115: 459-67.

66. Loscalzo J., Weinfeld M., Fless G.M., et al. Lipoprotein(a), fibrin binding, and plasminogen activation.//Arteriosclerosis. 1990; 10: 240-245.

67. Maher V.M., Brown B.G., Marcovina S.M., Hillger L.A., Zhao X.Q., Albers JJ. Effects of lowering elevated LDL cholesterol on the cardiovascular risk of lipoprotein(a).// JAMA 1995; 274: 1771-1774'.

68. Matthews P.G., Wahlqvist M.L., Marks S.J., Myers K.A., Hodgson J.M. Improvement in arterial stiffness during hypolipidaemic therapy is offset by weight gain.// Int J Obes Relat Metab Disord. 1993;17:579-83.

69. McKenney J. New perspectives on the use of niacin in the treatment of lipid disorders.// Arch Intern Med. 2004; 164: 697-705.

70. McKenney J.M., Jones P.H., Bays H.E., et al. Comparative effects on lipid levels of combination therapy with a statin and extended-release niacin or ezetimibe versus a statin alone (the COMPELL study).// Atherosclerosis. 2007; 192: 432-437.

71. McLean J.W., Tomlinson J.E., Kuang W.J., et al. cDNA Sequence of human apolipoprotein(a) is homologous to plasminogen.// Nature. 1987; 330: 132-137.

72. Meyers C.D., Kamanna V.S., Kashyap M.L. Niacin therapy in atherosclerosis.// Curr Opin Lipidol 2004; 15:659-665.

73. Mizuguchi Y., Oishi Y., Miyoshi H., et al. Impact of statin therapy on left ventricular function and carotid arterial stiffness in patients with hypercholesterolemia.// Circ J. 2008; 72: 538-44.

74. Mizuguchi Y., Oishi Y., Miyoshi H., et al. Impact of statin therapy on left ventricular function and carotid arterial stiffness in patients with hypercholesterolemia. //Circ J. 2008; 72: 538-44.

75. Namdi V., Ballantyne C.M. Lipoprotein-associated phospholipase A2: pathogenic mechanisms and clinical utility for predicting cardiovascular events.//Curr Atheroscler Rep. 2006, 8: 374-381.

76. Ozaki K., Kubo T., Imaki R., et al. The anti-atheroscltrotic effects of lipid lowering with atorvastatin in patients with hypercholesterolemia.// J Atheroscler Thromb. 2006.

77. Packard- C.J., O'Reilly D:S., Caslake M.J., et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 as an independent predictor of coronary heart disease. West of Scotland Coronary Prevention Study Group.// N Engl J Med 2000; 343: 1148-55.

78. Pan S, Kleppe LS, Witt TA, Mueske CS, Simari RD. The effect-of vascular smooth muscle cell-targeted expression of tissue factor pathway, inhibitor in» a murine model of arterial thrombosis.// Thromb Haemost 2004;92:495— 502.

79. Ridker P.M., Cushman M., Stempher M.J., et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men.// N Eng. J. Med., 1997; 336(15): 973-979.

80. Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.,A, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein.// New Engl J Med 2008; 359: 2195-2207.

81. Ridker P.M., Hennekens C. H., Buring J.E., et. al. C-Reactive Protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women.//N Eng. J. Med., 2000; 342: 836-843.

82. Ridker P.M., Rifai N., Clernfield M., et al. Measurement of C-reactive protein for targering of statin therapy in primary prevention of acute coronary events.// N.Engl. J. Med: 2001; 344: 1959-1965.

83. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A., et al. Long-Term effects of pravastatin on plasma concentration of C-Reactive Protein. The Cholesterol And Recurrent Events (CARE) Investigators;//Circulation; 1999; 100: 230235.

84. Rouy D., Grailhe P., Nigon F., Chapman J., Angles-Cano E. Lipoprotein(a) impairs generation. of plasmin by fibrin-bound tissue-typeplasminogen activator. In vitro studies in a plasma milieu.// Arteriosclër Thromb 1991; 11: 629-638.

85. Salomaa V., Riley W., Kark J: D., et al. Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus , and Fasting-Glucose and Insulin Concentrations-Are Associated With* Arterial^ Stiffness* Indexes. The ARIC Study.// Circulation. 1995; 91: 1432-1443.

86. Saougos V.G., Tambaki A.P., Kalogirou M., et al. Differential effect of hypolipidemic drugs on lipoprotein-associated phospholipase* A2.// Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2007;27:2236-2243

87. Sato H., Hayashi J., Harashima K., et al. A population-based study of arterial stiffness index in relation to cardiovascular risk factors.// J Atheroscler Thromb. 2005;12:175-80.

88. Tanaka K., Hayashi K., Shingu T., et al. Pentaerythritol tetranicotinate (niceritrol) decreases plasma lipoprotein(a) levels.// Metabolism. 1997; 46: 355-8.

89. Taubert K., Mosca L., Pasternak R.S., et al. AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic

90. Vascular Disease: 2006 Update.// Circulation 2006; 113: 2363-23721i

91. Taylor A.J. et al. HDL-C response to extended release Niacin:// J Clin Lipidiol. 2008; 2: 285-288.

92. Taylor A.J;, Lee H.J., Sullenberger L.E. The effect of 24 months of combination statin and extended-release niacin on carotid intima-media thickness: ARBITER 3.// Curr Med Res Opin. 2006; 22: 2243-2250;

93. Thoenes M., Oguchi A., Nagamia S., et al. The effects of extended-release niacin on carotid intimal media thickness, endothelial function and inflammatory markers in patients with the metabolic syndrome.// Int J Clin Pract. 2007;61:1942-8.

94. Thompson G.R. Recommendations for the use of LDL apheresis.// Atherosclerosis 2008; 198: 247-255.

95. Touboul P.J., Hennerici M.G., Meairs S. et al. Mannheim carotid intima-media thickness Consensus (2004-2006).// Cerebrovasc Dis. 2007: 23: 346349.

96. Tsimikas S., Brilakis E. S., Miller E.R., et al. Oxidized phospholipids, Lp(a) Lipoprotein, and coronary artery disease.// N. Engl. J. Med. 2005; 353: 46-57.

97. Wang J.G., Staessen J.A., Li Y., et al. Carotid intima-media thickness and antihypertensive treatment: a meta-analysis of randomized controlled trials.// Stroke. 2006; 37: 1933-40.

98. Watanabe H., Obtsuka S., Kakibana M., Ugisbita Y. Coronary circulation in dogs with an experimental decrease in aortic compliance.// J Am Cöl Cardiol 1993; 21: 1497-507.

99. Weber T., Auer J., O'Rourke M. F., et al. Increased arterial wave reflections predict severe cardiovascular events in patients undergoing percutaneous coronary interventions.// Eur. Heart J. 2005; 26: 2657 2663.

100. Weiner M, Redisch W, Steele JM. Occurrence of fibrinolytic activity following administration of nicotinic acid.// Proc Soc Exp Biol Med 1958; 98:755-7.

101. Woo K.S., Chook P., Lolin Y.I., Cheung A.S.P., et al. Hyperhomocyst(e)inemia is a risk factor for arterial endothelial dysfunction in humans.// Circulation 1997; 96: 2542-44.

102. Yabe R., Takazava K., Maeda K., et al. The influence of ascending aortic augmentation index (reflection coefficient) to left ventricular, relaxation.// Circulation. 1991, 84: 565.

103. Yang E.H., McCönnell J.P., Lennon R.J., et al. Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 Is an Independent Marker for Coronary Endothelial Dysfunction in Humans.// Arterioscler Thromb Vase Biol. 2006; 26:106i

104. Yu C-M., Zhang Q., Lam L., et al. Comparison of intensive and low-dose atorvastatin therapy in the reduction of carotid intimal-medial thickness in patients with coronary heart disease. Heart. 2007; 93: 933-939.