Эффекты монотерапии амлодипином и аторвастатином и их комбинации у больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Блинова, Наталия Владимировна

• Блинова, Наталия Владимировна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Блинова, Наталия Владимировна

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика пациентов

2.2. Протокол обследования пациентов

2.3. Методы исследования

2.3.1. Антропометрические методы

2.3.2. Лабораторные методы исследования

2.3.2.1. Пероральный тест толерантности к глюкозе

2.3.2.2. Определение эндотелиальных вазоактивных медиаторов

2.3.3. Инструментальные методы исследования

2.3.3.1. Суточное мониторирование артериального давления (СМАД)

2.3.3.2. Ультразвуковое исследование сонных артерий

2.3.3.3. Ультразвуковое исследование сердца

2.4. Методы статистического анализа

Глава 3. Результаты исследования

3.1. Влияние монотерапии амлодипином и аторвастатином и их комбинации на показатели СМАД у пациентов с МС и АГ 1 степени

3.1.1. Исходная характеристика показателей СМАД у пациентов с МС и АГ 1 степени

3.1.2. Влияние монотерапии амлодипином на показатели СМАД

3.1.3. Влияние монотерапии аторвастатином на показатели СМАД

3.1.4. Влияние комбинированной терапии амлодипином и аторвастатином на показатели СМАД

3.2. Влияние монотерапии амлодипином и аторвастатином и их комбинации на чувствительность периферических тканей к инсулину, показатели углеводного, липидного обмена у пациентов с МС и АГ 1 степени

3.2.1. Исходная характеристика показателей углеводного, липидного обмена у пациентов с МС и АГ 1 степени

3.2.2. Влияние монотерапии амлодипином на чувствительность периферических тканей к инсулину, показатели углеводного, липидного обмена

3.2.3. Влияние монотерапии аторвастатином на чувствительность периферических тканей к инсулину, показатели углеводного, липидного обмена

3.2.4. Влияние комбинированной терапии амлодипином и аторвастатином на чувствительность периферических тканей к инсулину, показатели углеводного, липидного обмена

3.3. Влияние монотерапии амлодипином и аторвастатином и их комбинации на уровень эндотелиальных вазоактивных медиаторов у пациентов с МС и АГ 1 степени

3.3.1. Исходная характеристика и взаимосвязи уровня эндотелиальных вазоактивных медиаторов с основными клинико-функциональными показателями у пациентов с МС и АГ 1 степени

3.3.2. Влияние монотерапии амлодипином на уровень эндотелиальных вазоактивных медиаторов

3.3.3. Влияние монотерапии аторвастатином на уровень эндотелиальных вазоактивных медиаторов

3.3.4. Влияние комбинированной терапии амлодипином и аторвастатином на уровень эндотелиальных вазоактивных медиаторов

3.4. Влияние монотерапии амлодипином и аторвастатином и их комбинации на толщину комплекса интимы-медии общих сонных артерий у пациентов с МС и АГ 1 степени

3.4.1. Исходная характеристика и взаимосвязи толщины комплекса интимы-медии общих сонных артерий с основными клинико-функциональными показателями у пациентов с МС и АГ 1 степени

3.4.2. Влияние монотерапии амлодипином на толщину комплекса интимы-медии общих сонных артерий

3.4.3. Влияние монотерапии аторвастатином на толщину комплекса интимы-медии общих сонных артерий

3.4.4. Влияние комбинированной терапии амлодипином и аторвастатином на толщину комплекса интимы-медии общих сонных артерий

3.5. Влияние монотерапии амлодипином и аторвастатином и их комбинации на структурно-функциональное состояние левых отделов сердца у пациентов с МС и АГ 1 степени

3.5.1. Исходная характеристика показателей структурно-функционального состояния левых отделов сердца у пациентов с МС и АГ 1 степени

3.5.2. Влияние монотерапии амлодипином на структурно-функциональное состояние левых отделов сердца

3.5.3. Влияние монотерапии аторвастатином на структурно-функциональное состояние левых отделов сердца

3.5.4. Влияние комбинированной терапии амлодипином и аторвастатином на структурно-функциональное состояние левых отделов сердца

3.6. Влияние монотерапии амлодипином и аторвастатином и их комбинации на массу тела и выраженность абдоминального ожирения у пациентов с МС и АГ 1 степени

3.7. Переносимость монотерапии амлодипином и аторвастатином и их комбинации

у пациентов с МС и АГ 1 степени

Глава 4. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ Артериальная гипертония

АД Артериальное давление

БКК Блокаторы кальциевых каналов

ГИ Гиперинсулинемия

ГЛЖ Гипертрофия левого желудочка

ДАД Диастолическое артериальное давление

ДД Диастолическая дисфункция

ДЛП Дислипидемия

ДЭ Дисфункция эндотелия

ИБС Ишемическая болезнь сердца

ИВ Индекс времени

ИММЛЖ Индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ Индекс массы тела

ИР Инсулинорезистентность

ИРИ Иммунореактивный инсулин

ЛПВП Липопротеиды высокой плотности

ЛПНП Липопротеиды низкой плотности

ЛЖ Левый желудочек

МС Метаболический синдром

НТГ Нарушение толерантности к глюкозе

ОПСС Общее периферическое сосудистое сопротивление

ОТ Окружность талии

ПАД Пульсовое артериальное давление

СА Сонные артерии

САД Систолическое артериальное давление

СД Сахарный диабет

СИ Суточный индекс

СМАД Суточное мониторирование артериального давления

СНС Симпатическая нервная система

ССО Сердечно-сосудистые осложнения

ТГ Триглицериды

ТИМ Толщина комплекса интима-медиа

ТМД Тканевая миокардиальная доплерография

ХС Холестерин

ЧСС Частота сердечных сокращений

ЭТ Эндотелин

N0 Оксид азота

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффекты монотерапии амлодипином и аторвастатином и их комбинации у больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией»

ВВЕДЕНИЕ

Проблема метаболического синдрома (МС) является одной из важных задач здравоохранения развитых и развивающихся стран. Это обусловлено высокой частотой развития у данной категории больных сердечно-сосудистых осложнений и сахарного диабета, что в свою очередь сопровождается возрастанием смертности населения [16].

Большинство сердечно-сосудистых осложнений при МС ассоциированы с развитием микро- и макроангиопатий. В условиях сниженной чувствительности тканей к инсулину нарушается функция эндотелия, который является одним из главных органов-мишеней при инсулинорезистентности (ИР). ИР, посредством уменьшения инсулин-опосредованной и эндотелий-зависимой вазодилатации, приводит к дисфункции эндотелия, которая является плацдармом для развития ремоделирования стенки сосуда и ее атеросклеротического поражения. С другой стороны, ИР и компенсаторная гиперинсулинемия (ГИ) лежат в основе патогенеза артериальной гипертонии (АГ) и дислипидемических нарушений у пациентов с МС, обуславливая формирование, так называемой, атерогенной дислипидемии (ДЛП), которая во много раз потенцирует прогрессирование атеросклеротического процесса.

У большинства пациентов с МС в ходе скринингового обследования выявляется субклинический атеросклероз. В настоящее время известно, что даже при отсутствии клинических проявлений, наличие атеросклеротического поражения сосудов увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [4]. Метод ультразвуковой диагностики сонных артерий (СА), основанный на оценке средней величины толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) и наличия атеросклеротических бляшек стенки артерии, позволяет осуществлять раннюю диагностику субклинического атеросклероза.

Помимо эндотелия сосудов в условиях ИР уязвимыми становятся и другие органы-мишени, такие как сердце, головной мозг, почки. В ряде исследований подтверждена высокая распространенность поражения органов-мишеней у пациентов с МС [20]. Одним из характерных изменений при МС является

структурно-функциональное ремоделирование сердца. Важное значение приобретает диагностика начальных нарушений миокарда левого желудочка (ЛЖ) с целью превентивного воздействия на них и предупреждения развития дезадаптивного ремоделирования сердца, систолической дисфункции ЛЖ и сердечной недостаточности.

В настоящее время выделяют группы лекарственных препаратов, потенциально способных воздействовать на эндотелий сосудов, нивелируя проявления его дисфункции. Наиболее широко изучено влияние на эндотелиальную функцию ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы - статинов. Улучшение эндотелиальной функции статинами в настоящее время расценивается как класс-эффект и отражает их плейотропные свойства.

К другой группе препаратов, позитивно влияющих на эндотелиальную функцию, относят блокаторы кальциевых каналов (БКК) дигидропиридинового ряда, которые продемонстрировали выраженное как вазопротективное, так и антиатеросклеротическое действие в ряде крупных исследований [153,162, 175].

В литературе имеется достаточное количество данных о влиянии БКК и статинов в целом на прогноз у больных с сочетанной сердечно-сосудистой патологией, такой как АГ, ишемическая болезнь сердца (ИБС), сердечная недостаточность, сахарный диабет (СД). Однако, мало работ, посвященных изучению эффективности комбинированной терапии БКК и статинов у пациентов с МС. В связи с этим, представляет интерес изучения возможного потенцирования эффектов амлодипина, как представителя класса БКК, и аторвастатина, как представителя класса статинов, на липидный, углеводный обмены, ИР, состояние сосудистой стенки и миокарда ЛЖ при их сочетанном применении на ранних этапах сердечно-сосудистого и метаболического континуумов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - изучить влияние монотерапии амлодипином, аторвастатином и их комбинации на суточный профиль артериального давления, метаболические показатели, структурно-функциональные параметры сосудистой стенки и левых отделов сердца у больных с МС и АГ 1 степени.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Определить и провести сравнительный анализ показателей суточного профиля артериального давления по данным суточного мониторирования артериального давления (СМАД) у больных с МС и АГ 1ст. исходно и на фоне 24-недельной монотерапии амлодипином, аторвастатином и их комбинацией.

2. Определить и провести сравнительный анализ показателей инсулинорезистентности, липидного и углеводного обменов у больных с МС и АГ 1ст. исходно и на фоне 24-недельной монотерапии амлодипином, аторвастатином и их комбинацией.

3. Определить и провести сравнительный анализ уровня вазоактивных эндотелиальных медиаторов (эндотелина-1, тромбоксана В2, 6-кето ПГ и метаболита оксида азота) у больных с МС и АГ 1ст. исходно и на фоне 24-х недельной монотерапии амлодипином, аторвастатином и их комбинацией.

4. Определить и провести сравнительный анализ толщины комплекса интима-медия сонных артерий с использованием метода ультразвукового исследования у больных с МС и АГ 1ст. исходно и на фоне 24-х недельной монотерапии амлодипином, аторвастатином и их комбинацией.

5. Определить и провести сравнительный анализ параметров ремоделирования левых отделов сердца и диастолической функции левого желудочка с использованием метода ультразвукового исследования, включая тканевую миокардиальную допплерографию, у больных с МС и АГ 1ст. исходно и на фоне 24-недельной монотерапии амлодипином, аторвастатином и их комбинацией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

В данной работе впервые проведена сравнительная оценка влияния монотерапии БКК дигидропиридинового ряда амлодипином, ингибитором ГМГ-КоА редуктазы аторвастатином и комбинации этих препаратов на суточный профиль артериального давления (АД), метаболические показатели и структурно-функциональные параметры сосудистой стенки и левых отделов сердца у пациентов с МС и АГ 1ст.

У больных с МС и АГ 1 ст. высокая антигипертензивная эффективность амлодипина, как в монотерапии, так и в комбинации со статином сопровождалась нормализацией параметров суточного профиля АД, в частности ночных уровней систолического АД (САД), диастолического (ДАД) и суточного индекса (СИ). Впервые был выявлен гипотензивный эффект монотерапии аторвастатином у данной категории больных. Установлено, что у пациентов с МС и АГ 1ст. терапия амлодипином, как в монорежиме, так и в комбинации с аторвастатином не приводит к динамике частоты сердечных сокращений (ЧСС).

В настоящей работе выявлена не только метаболическая нейтральность амлодипина, но и его позитивное влияние на некоторые показатели углеводного и липидного обменов у больных с МС и АГ 1 ст. Впервые показано, что наряду с высокой гиполипидемической эффективностью терапия аторвастатином у больных с МС приводит к снижению ИР и улучшению показателей углеводного обмена. Все изученные режимы терапии амлодипином и аторвастатином способствуют коррекции эндотелиальной дисфункции у больных с МС и АГ 1 ст., посредством снижения исходно повышенных концентраций эндотелиальных вазоконстрикторов, а монотерапия аторвастатином сопровождается повышением уровня метаболита оксида азота (N0).

По данным исследования на фоне 24-недельной комбинированной терапии амлодипином и аторвастатином выявлена тенденция к уменьшению ТИМ СА у больных с МС и АГ 1ст.

Впервые продемонстрировано статистически значимое улучшение показателей диастолической функции левого желудочка на фоне монотерапии амлодипином и его комбинации с аторвастатином у пациентов с МС и АГ 1ст.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

Результаты работы позволят оптимизировать подходы к комплексной терапии больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией, направленные на улучшение функции эндотелия, коррекцию нарушений липидного, углеводного обменов и замедление прогрессирования

атеросклеротического процесса и тем самым снижение риска развития сердечнососудистых осложнений. У больных с МС, дополнительными критериями которого являются АГ и ДЛП, может быть рекомендована комбинированная терапия БКК и статинами. Низкодозовая терапия аторвастатином у данной категории больных эффективна и приводит к нормализации большинства показателей липидного обмена.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Актуальность проблемы МС в современном мире определяется, прежде всего, его большим медико-социальным значением и не случайно тема МС является широко изучаемой в научной и практической медицине. В 1998 г. создана специальная рабочая группа ВОЗ по метаболическому синдрому. В 2007 и 2009 г. комитетом экспертов ВНОК и РМОАГ разработаны и опубликованы Российские рекомендации по диагностике и лечению МС. В 2005 году в Берлине проведен 1-й Международный конгресс по МС и предиабету.

Такое внимание исследователей и клиницистов к проблеме МС обусловлено его высокой распространенностью. По данным крупного проспективного исследования АМС, в котором участвовали более 15500 человек без СД, ИБС и инсульта в анамнезе, частота встречаемости МС достигала 24% у женщин и 23% у мужчин [136]. Результаты российского исследования с участием более 3700 человек в возрасте 18-90 лет показали наличие МС у 19,8% женщин и 11,5% мужчин [8,182]. По данным экспертов ВОЗ распространенность МС составляет 2040% и наиболее часто встречается у лиц среднего и старшего возраста (30-40%) [10]. Однако в последнее время отмечается стойкая тенденция к росту МС среди подростков и лиц молодого возраста, который происходит параллельно с развитием ожирения в данной популяции [226].

Другим фактором, определяющим большое клиническое значение МС, является высокий риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у данной категории больных [117]. В мета-анализе, включавшем более 172 тыс. человек было доказано, что у лиц с МС более чем на 50% повышен риск сердечнососудистой смертности и более чем на 30% совокупной смертности от всех причин [74]. Частота развития СД 2 типа у больных с ожирением в 2-2,5 раза, а мозговых инсультов в 7 раз выше по сравнению с общей популяцией [92]. Во Фрамингемском исследовании было доказано, что у лиц с избыточной массой тела вероятность развития АГ на 50% выше, чем у лиц без ожирения [101].

Наличие АГ у больных с МС вносит свой негативный вклад в развитие и прогрессирование ССО. По данным эпидемиологических исследований выявлено, что распространенность АГ у больных МС выше, чем в общей популяции [8]. С другой стороны у абсолютного большинства пациентов с МС и АГ в качестве единственного дополнительного компонента выявляется какое-либо нарушение липидного обмена. В исследовании, включавшем 398 больных с МС и АГ, в группе пациентов, имеющих минимальное количество компонентов МС - один дополнительный критерий, у 91% пациентов имело место нарушение липидного обмена. В 76% случаев - это было повышение уровня ХС ЛПНП, в 11% -повышение уровня триглицеридов (ТГ) и в 4% - снижение уровня ХС ЛПВП [5]. Дислипидемия при МС является фактором риска развития атеросклероза, что в свою очередь повышает риск возникновения ИБС, инфаркта миокарда и увеличивает сердечно-сосудистую смертность.

ИР и компенсаторная ГИ лежат в основе патогенеза дислипидемических нарушений у больных с МС [139]. Инсулин регулирует скорость синтеза в печени липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) - основных переносчиков ТГ, и активность фермента липопротеинлипазы, которая контролирует элиминацию ЛПОНП. При ГИ происходит увеличение скорости синтеза данных липопротеинов, а в условиях ИР данный фермент, как и другие ткани, оказывается резистентным к влиянию инсулина. Снижение активности липопротеинлипазы введет к замедлению элиминация ЛПОНП [Taskinen М. R.,1996]. Рост синтеза и замедление катаболизма приводят к повышению концентрации ЛПОНП (ТГ) в плазме крови. Кроме того, в условиях ИР происходит нарушение инсулин-опосредованной супрессии липолиза в адипоцитах, что ведет к высвобождению большого количества свободных жирных кислот (СЖК). СЖК в свою очередь являются дополнительным субстратом для синтеза в печени ЛПОНП, богатых ТГ, что ведет к повышению их уровня в плазме крови [90]. Следует отметить также, что образование ЛПОНП в печени зависит и от синтеза апопротеина В. По данным исследований, инсулин активно участвует в процессах деградации и секреции

апопротеина В в протеосомах, а в условиях ИР отмечается стойкое повышение секреции апопротеина В и снижение его деградации.

С другой стороны, понижение активности липопротеинлипазы сопровождается снижением содержания ЛПВП, так как они образуются в организме в процессе гидролиза ЛПОНП, который замедляется в условиях ГИ [72]. Кроме того, сниженное выведение ЛПОНП приводит к увеличению активности белка, переносящего эфиры холестерина, что повышает обмен ТГ с эфирами ХС между ЛПОНП и ЛПВП. Все это приводит к образованию уменьшенных в размере ЛПВП, что в свою очередь облегчает процесс элиминции их из кровеносного русла. Более того, показано, что ГИ непосредственно способствует катаболизму ЛПВП.

Таким образом, ДЛП, развившаяся вследствие МС, характеризуется повышением уровня ТГ, ЛПОНП и ЛПНП, а также снижением уровня ЛПВП. Такие особенности изменения липидного спектра обуславливают формирование так называемой атерогенной ДЛП, которая во много раз потенцирует развитие и прогрессирование атеросклероза [16]. Сочетание гипертриглицеридемии и низкого уровня ЛПВП является независимым фактором риска в развитии ИБС и инфаркта миокарда. Так, в Фрамингемском исследовании в группе лиц с уровнем ТГ выше 150 мг/дл и уровнем ЛПВП ниже 50 мг/дл на фоне нормальных значений ЛПНП (120-125 мг/дл) отмечалась наибольшая частота возникновения ИБС [43].

Изменения липидных параметров при МС имеют не только количественные, но и качественные особенности. Так ЛПНП характеризуются повышенным содержанием в них белка, ТГ и уменьшением количества эфиров холестерина, что приводит к уменьшению их размера, приобретению большей плотности. Малые и плотные ЛПНП более легко проникают в эндотелий, быстрее и легче захватываются макрофагами с образованием пенистых клеток. Пенистые клетки в свою очередь проникают в субэндотелиальное пространство, инициируют воспаление, вызывают повреждение эндотелия, что значительно ускоряет образование атеросклеротической бляшки. Качественные изменения ЛПВП заключаются в обогащении их ТГ и обеднении эфирами холестерина, что приводит к уменьшению их размеров и элиминации из кровотока [16].

В условиях ИР нарушается функция эндотелия, который является одним из главных органов-мишеней при ИР. В литературе дискутируется вопрос о причинно-следственных взаимосвязях ИР и эндотелиальной дисфункции.

Сторонники одной из гипотез предполагают, что дисфункция эндотелия является следствием нарушений, характеризующих ИР, таких как дислипидемия, АГ, гипергликемия [52]. ДЛП повышает экспрессию адгезивных молекул на поверхности эндотелиальных клеток, способствует их повреждению и дает начало формированию атеромы. Окисленные ЛПНП, участвуя в образовании из макрофагов пенистых клеток и формировании вместе с липидными включениями ядра атеросклеротической бляшки, приводят к высвобождению большого количества активных субстанций (ФНО-альфа, интерлейкины, факторы роста и др.). Последние способствуют нарушению синтеза N0, увеличению продукции эндотелина-1 (ЭТ), вазоконстрикции, что приводит к дисфункции эндотелия [91]. При АГ повышенное механическое воздействие высокого давления на стенки сосудов приводит к нарушению архитектоники эндотелиальных клеток, их повреждению, повышению проницаемости для альбумина, усилению продукции простагландинов и свободных радикалов кислорода, которые вызывают снижение активности N0, ремоделированию стенок сосудов [154,179]. При гипергликемии в эндотелиальных клетках активируется фермент протеинкиназа-С, который увеличивает проницаемость клеток для белков и нарушает эндотелий-зависимую вазодилятацию. Кроме того, гипергликемия активирует процессы перекисного окисления, продукты которого также угнетают сосудорасширяющую функцию эндотелия [115].

Согласно другой гипотезы дисфункция эндотелия является причиной развития ИР, а нее следствием. В данном случае ИР и связанные с ней проявления: гипергликемия, АГ, ДЛП, развиваются вторично на фоне нарушенной функции эндотелия. Pinkney J.H., et а1. обосновывают это тем фактом, что инсулин при соединении со своими рецепторами должен через эндотелий пройти в межклеточное пространство. При наличии исходного дефекта эндотелиальных

клеток трансэндотелиальный транспорт инсулина нарушается и может способствовать развитию ИР [161].

Эндотелий сосудов представляет собой гормонально активную ткань. Способность эндотелия секретировать большое количество разнообразных биологически активных веществ определяет его многочисленные функции: регуляция свертываемости крови, процесс адгезии лейкоцитов и тромбоцитов, ремоделирование сосудов, ангиогенез, регуляция проницаемости и тонуса сосудов. Регуляция тонуса сосудистой стенки осуществляется путем выработки эндотелием вазоактивных веществ, обладающих геометрально противоположными эффектами: вазодилататоров (N0, натрийуретический пептид С, простациклин, брадикинин) и вазоконстрикторов (ЭТ-1, ангиотензин II, простагландин F2, тромбоксан А2). У здорового человека факторы дилатации и констрикции находятся в состоянии динамического равновесия [216]. Нормально функционирующий эндотелий характеризуется непрерывной базальной выработкой N0 с помощью эндотелиальной N0-синтетазы (eN0S) из L-аргинина. Это необходимо для поддержания нормального базального тонуса сосудов [65].

При различных заболеваниях способность эндотелиальных клеток освобождать вазодилятирующие факторы уменьшается, тогда, как образование сосудосуживающих факторов сохраняется или увеличивается. Формируется патологическое состояние - так называемая дисфункция эндотелия. В настоящее время установлено, что у больных с МС и СД 2 типа нарушение функции эндотелия характеризуется снижением вазодилятирующего ответа, что, прежде всего, связано с компенсаторной ГИ и формирующейся гипергликемией, которые способствуют образованию свободных радикалов. В работах Targher G. И соавт. выявили, что кислородпроизводные свободные радикалы стимулируют инактивацию эндотелийпроизводного N0 и ведут к снижению эндотелий-зависимой вазодилатации у лиц с СД 2 типа [199].

В работе бразильских ученых показано, что у больных с МС по сравнению со здоровыми лицами достоверно ниже уровень N0, который коррелировал с выраженностью ожирения и ИР [184]. Схожие данные получены в исследовании

Kowalski J. И соавт., где у пациентов с МС в сочетании с микро- и макрососудистыми осложнениями уровень базального NO был значительно ниже чем у здоровых добровольцев [114].

На фоне сниженного уровня NO возрастает продукция вазоконстрикторов, в частности одного из мощных его представителей - ЭТ-1, что приводит к увеличению тонуса и проницаемости сосудистой стенки, активации пролиферации эндотелиоцитов. В экспериментальных работах Ahlborg G показано, что в условиях дисфункции эндотелия повышенный уровень ЭТ-1 вызывает снижение чувствительности тканей к инсулину и может принимать участие в развитии МС [24].

Установлено, что базальный уровень циркулирующего ЭТ-1 существенно повышен у лиц с ИР, а в условиях in v^ острая ГИ как у лиц с ИР, так и у здоровых индивидов сопровождалась возрастанием концентрации ЭТ-1 [172]. С другой стороны повышенный уровень ЭТ-1 может еще в большей степени увеличить резистентность тканей к инсулину, что способствует формированию порочного круга.

Новые данные свидетельствуют, что сосудистая дисфункция при ожирении не ограничивается изолированным поражением эндотелия, а затрагивает и другие слои сосудистой стенки. Вызванные ожирением изменения ГМК среднего слоя приводят к нарушению физиологического действия инсулина на чувствительность к вазодилятирующим стимулам, а адвентиция и периваскулярная жировая ткань становятся источником провоспалительных и вазоактивных факторов [41]. Периваскулярная жировая ткань секретирует интерлейкин-6, ФНО-а, проатерогенные хемокины и пептиды, стимулирующие ангиогенез [205]. Эти факторы, действуя паракринным путем, нарушают структуру и функциональную активность сосудистой стенки, включая стимуляцию хронического воспаления, нарушение регуляции сосудистого тонуса, пролиферацию ГМК, активацию неоангиогенеза.

Неоднозначна роль инсулина в развитии эндотелиальной дисфункции и процессах атерогенеза. В работах Shoemaker JK показано, что инсулин обладает

протективным эффектом за счет активации фосфатидил-инозитол-3-киназы в эндотелиальных клетках, что приводит к экспрессии гена эндотелиальной NO-синтетазы, высвобождению NO эндотелиальными клетками и инсулин-обусловленной вазодилатации [180].

Ряд исследователей напротив выявили, что инсулин оказывает повреждающий эффект на эндотелиоциты через митоген-активированную протеинкиназу за счет стимуляции различных факторов роста (тромбоцитарный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста, трансформирующий фактор роста Р, фактор роста фибробластов и др.), что ведет к пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, продукции ими активатора плазминогена-1, пролифирации фибробластов сосудистой стенки [48, 116]. Экспериментальные работы R. Stout также свидетельствуют о том, что инсулин оказывает прямое атерогенное действие на стенки сосудов, вызывая нарушение функции эндотелия и пролиферацию гладкомышечных клеток, активацию свертывающей системы крови, снижение активности фибринолиза [189]. Это приводит к усилению процессов ремоделирования сосудов и прогрессирования атерогенеза.

Эти данные нашли подтверждение в ряде клинических работ. В исследованиях Paris prospective, включавшее около 7000 обследованных, Busselton - более 1000 обследованных и Helsinki Policemen - 982 обследованных определили, что ГИ является независимым фактором риска развития ИБС у лиц, не имеющих СД 2 типа, а также независимым предиктором риска развития инфаркта миокарда и смерти от осложнений ИБС вне зависимости от возраста, индекса массы тела (ИМТ), артериального давления, уровня холестерина, курения и физической активности [30]. Таким образом, ГИ привносит весомый вклад в развитие и прогрессирование атеросклероза как у лиц, предрасположенных к развитию СД, так и у больных СД 2 типа.

При ИР показано уменьшение инсулин-опосредованной и эндотелий-зависимой вазодилатации. Представленные данные дают основание полагать, что эндотелиальная дисфункция является интегральным аспектом синдрома ИР и может способствовать ее усугублению [145]. ИР и эндотелиальная дисфункция

тесно связаны друг с другом, формируя порочный круг, приводящий к метаболическим нарушениям и ССО.

Снижение эндотелий-зависимой вазодилатации артерий характерно для больных в доклинической стадии поражения сосудов и ассоциировано с взаимодействием факторов риска, предрасполагающих к развитию атеросклероза и связанных с ним осложнений [44, 227]. Объеденная рабочая группа Европейского и других обществ по коронарной профилактике сформулировала концепцию общего сосудистого риска, которая рассматривает атеросклероз с точки зрения прогностического значения процессов, происходящих в сосудистой стенке [220]. Ряд авторов предлагают использовать показатели функции эндотелия в качестве маркеров раннего атеросклеротического поражения артерий и для определения риска развития осложнений атеросклероза [119, 137].

Непосредственный вклад в развитие и прогрессирование атеросклероза вносит ИР. ГИ и ИР вне зависимости от нарушений липидного обмена являются независимыми факторами риска развития ИБС. Исследование ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities Study) подтвердило взаимосвязь между уровнем инсулина натощак и степенью атеросклеротического поражения стенок артерий [42].

В крупном исследовании IRAS (Insulin Resistance Atherosclerosis Study) целью было оценить взаимосвязь между ИР и сердечно-сосудистыми факторами риска в популяции лиц без СД и больных СД 2 типа [80]. В качестве маркера атеросклеротического поражения сосудов измерялась толщина стенки СА. В результате исследования была выявлена четкая прямая зависимость между степенью ИР и выраженностью абдоминального ожирения, атерогенностью липидного спектра крови, активацией системы коагуляции, а также толщиной стенки СА как у лиц без СД, так и у больных СД 2 типа. Расчетными методами было показано, что на каждую 1 единицу ИР толщина стенки СА увеличивается на 30 микрон [80].

Ряд исследований свидетельствуют о достаточно высокой встречаемости субклинического атеросклероза среди взрослого населения, которая составляет 35-

40% [4, 93]. В работе ВШа Б., включавшей около 400 здоровых человек, распределенных по возрастному признаку на группы, установили, что распространенность атеросклеротического поражения сонных артерий с возрастом увеличивается. В группе лиц в возрасте 31-40 лет частота встречаемости атеросклеротических бляшек в каротидных артериях составляет около 2%, в то время как в возрасте 71-80 лет - достигает 67%. Начиная с 40-летнего возраста, процент пациентов с наличием бляшек в СА имел линейную зависимость с увеличением возраста пациентов на каждые 10 лет [32].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Блинова, Наталия Владимировна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аронов Д.М., Арабидзе Г.Г., Ахмеджанов Н.М. и др. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации (V пересмотр)/Национальное Общество по изучению Атеросклероза (НОА), Российское кардиологическое общество (РКО), Российское общество кардиосоматической реабилитации и вторичной профилактики (РосОКР). Москва, 2012

2. Балахонова Т.В. Ультразвуковое исследование артерий у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук, Москва, 2002

3. Блинова Н.В., Погорелова О.А., Трипотень М.И. и др. Аторвастатин и метаболический синдром. Кардиологический вестник. 2015; 2: 52-58.

4. Жернакова Ю.В., Кавешников В.С., Серебрякова В.Н., Трубачева И.А., Ощепкова Е.В., Балахонова Т.В., Карпов Р.С., Чазова И.Е. Распространенность каротидного атеросклероза в неорганизованной популяции Томска. Системные гипертензии. 2014; Т.11. № 4: 37-42

5. Жернакова Ю.В., Чазова И.Е., Мычка В.Б. и др. Тяжесть метаболического синдрома определяется числом его компонентов. Системные гипертензии. 2011; 1: 58-61

6. Куршаков А.А. Инсулинорезистентность и оксид азота на ранней стадии метаболического синдрома. Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им. И.И. Мечникова. 2009; 2/1(31): 125-129

7. Мамырбаева К.М. Влияние антагониста рецепторов к ангиотензину II ирбесартана на артериальное давление, чувствительность тканей к инсулину, метаболические нарушения и перфузию головного мозга у больных с артериальной гипертонией, метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, Москва, 2007

8. Муромцева Г.А., Концевая А.В., Константинов В.В. и др. Распространенность факторов риска неинфекционных заболеваний в Российской популяции в 2012-2013гг. Результаты исследования ЭССЕ-РФ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2014; 13(6): 4-11

9. Недогода С.В. Аторвастатин и улучшение эластичности сосудов при артериальной гипертонии. Consilium Medicum, 2007; 1: 12-15

10. Рекомендации экспертов ВНОК по диагностике и лечению МС (2-й пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009; 7(6). (Прил.2)

11. Рекомендации экспертов ВНОК по диагностике и лечению артериальной гипертензии (4-й пересмотр). Системные гипертензии. 2010; 3: 5-26

12. Рогоза А.Н., Ощепкова Е.В. Цагареишвили Е.В. и др. Современные неинвазивные методы измерения артериального давления для диагностики артериальной гипертонии и оценка эффективности антигипертензивной терапии. Москва, 2007. -72 с

13. Сперелакис Н. Медленные каналы и их роль в поступлении ионов кальция. Физиология и патофизиология сердца/Под ред. Н. Сперелакиса.- М., 1990. -241 с

14. Сусеков А.В., Рожкова Т.А., Трипотень М.И. и др. Рандомизированное исследование ФАРВАТЕР: Часть II. Эффект аторвастатина на функцию эндотелия, растяжимость и жесткость сосудистой стенки. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007; 6(3): 68-75

15. Чазова И.Е., Жернакова Ю.В. Блокаторы кальциевых каналов: более 50 лет на страже здоровья. Системные гипертензии. 2015; 12(2): 49-56.

16. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. - М.: Медиа Медика, 2008. -324 с

17. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Окончательные результаты программы МИНОТАВР (пациенты с Метаболическим синдромом - эффекТивность и переносимость Арифона ретард В лечении артериальной гипертонии). Consilium Medicum 2006; 8: 11-15

18. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии (исследование ЭТНА). Системные гипертензии. 2005; 1: 25-28

19. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. При всем богатстве выбора другой альтернативы нет. Исследование ЭТНА Плюс (ЭТНА в жизни врача поликлиники). Системные гипертензии. 2008; 2: 35-39

20. Шарипова Г.Х. Особенности поражения органов-мишеней у больных артериальной гипертонией в зависимости от наличия и отсутствия метаболического синдрома. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва, 2009.

21. Юшков П.В., Опаленов К.В. Морфогенез микроангиопатий при сахарном диабете. Сахарный диабет. 2001; 1: 53-56

22. Aguilar C, Ventura F, Rodriguez-Delfin L. Atorvastatin induced increase in homologous angiotensin I converting enzyme (ACE2) mRNA is associated to decreased fibrosis and decreased left ventricular hypertrophy in a rat model of diabetic cardiomyopathy. Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2011 Jun;28(2): 264-72.

23. Ahaneku JE. Influence of baseline values on lipids and lipoprotein changes during amlodipine treatment of hypertension. Pharmacol Res. 1998 Sep;38(3): 179-82

24. Ahlborg G., Lindstrom J. Insulin sensitivity and big ET-1 conversion to ET-1 after ETA- or ETB-receptor blockade in humans. J Appl Physiol. 2002 Dec;93(6):2112-21

25. Amato M., Montrosi P., Ravani A. et al. Carotid intima-media thickness by B-mode ultrasound as surrogate of coronary atherosclerosis: correlation with quantitative coronary angiography and coronary intravascular ultrasound findings. Eur. Heart J. 2007; 28: 2094-2101.

26. Antoniades C, Bakogiannis C, Leeson P, et al. Rapid, direct effects of statin treatment on arterial redox state and nitric oxide bioavailability in human atherosclerosis via tetrahydrobiopterin-mediated endothelial nitric oxide synthase coupling. Circulation. 2011;124:335-345

27. Arcaro G, Zamboni M, Rossi L, et al. Body fat distribution predicts the degree of endothelial dysfunction in uncomplicated obesity. International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders. 1999;23(9):936-942

28. Arslan Z, Ay SA, Karaman M, et al. An Additional LDL-Lowering Effect of Amlodipine; Not Only an Antihypertensive? Clin Exp Hypertens. 2012 Nov;30:456-61

29. Balantyne C., et al. Lipids and CVD management: towards a global consensus. Eur Heart J, 2005;26:2224-2231

30. Balkau B., Eschwege E. Insulin resistance: an independent risk factor for cardiovascular disease? Diab Obesity Metab 1999; (Suppl 1): 23-31.

31. Batova S, DeWever J, Godfraind T, et al. The calcium channel blocker amlodipine promotes the unclamping of eNOS from caveolin in endothelial cells. Cardiovasc Res. 2006 Aug 1;71(3):478-85

32. Bia D, Zócalo Y, Farro I, et al. Integrated Evaluation of Age-Related Changes in Structural and Functional Vascular Parameters Used to Assess Arterial Aging, Subclinical Atherosclerosis, and Cardiovascular Risk in Uruguayan Adults: CUiiDARTE Project. Int J Hypertens. 2011;2011:587303

33. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 2000;356:1955-1964

34. Bots ML, Grobbee DE. Intima media thickness as a surrogate marker for generalized atherosclerosis. Cardiovasc Drugs Ther. 2002;16:341-351

35. Brands MW, Hildebrandt DA, Mizelle HL, et al. Sustained Hyperinsulinemia increase arterial pressure in conscious rats. Am J Physiol 1991; 260: R761-R768;

36. Brown M, Palmer CR, Castaigne A, et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366-72.

37. Buldak L, Dulawa-Buldak A, Labuzek K, et al. Effects of 90-day hypolipidemic treatment on insulin resistance, adipokines and proinflammatory cytokines in patients

with mixed hyperlipidemia and impaired fasting glucose. Int J Clin Pharmacol Ther. 2012 Nov;50(11):805-13

38. Bunag RD, Knizan-Aghas D, Iton H. Sympethetic activation by chronic insulin treatment in concious rats. J Pharmacol Exp Ther 1991;259:131-138;

39. Burges R. A., Dodd M. G., Gardiner D. G. Pharmacologic profile of amlodipine Am J Cardiol 1989;64:101-201

40. Caimi G, Hopps E, Montana M, et al. Evaluation of nitric oxide metabolites in a group of subjects with metabolic syndrome. Diabetes Metab Syndr. 2012 Jul-Sep;6(3):132-5

41. Campia U, Tesauro M, Cardillo C. Human obesity and endothelium-dependent responsiveness. Br J Pharmacol. 2012 Feb;165(3):561-73

42. Carotid artery intima-media thickness is associated with insulin-mediated glucose disposal in nondiabetic normotensive offspring of type 2 diabetic patients / M. Cardellini, M. A. Marini, S. Frontoni et al. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2007; 292: 347-352

43. Castelly W. Cholesterol and lipids in the risk of coronary artery disease: the Framingham Heart Study. Can J Cardol 1988; 4 (Suppl A): 5A-10A

44. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Bull C., et al. Endothelium-dependent dilaton in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction. J Am Coll Cardiol 1992 Nov 15; 24(6): 1468-1474

45. Chalmers J. All hats off to ALLHAT: a massive study with clear messages J. Hypertension. 2003; 21: 225-228

46. Charlton-Menys V., Betteridge D. J., Colhoun H. et al. Apolipoproteins, cardiovascular risk and statin response in type 2 diabetes: the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS). Diabetologia, February 2009; 52(2): 218-225

47. Cheung B.M., Wat N.M., Man Y.B. Relationship between the metabolic syndrome and the development of hypertension in the Hong Kong Cardiovascular Risk Factor Prevalence Study-2 (CRISPS2) Amer. J. Hypertens. 2008; 21(1):17-22

48. Cleland S.J., Petrie JR., Ueda S., et al. Insulin as a vascular hormone: implications for the pathophysiology of cardiovascular disease Clin Exp Pharmacol Physiol 1998 MarApr; 25(34):175-84

49. Cobble M., Bale B. Carotid intima-media thickness: knowledge and application to everyday practice. Postgraduate medicine. 2010; 122 (1):7-15

50. Collhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364(9435): 685-96

51. Cosin Aguilar J, Rodriguez Padial L, Hernandiz Martinez A et al. Cardiovascular risk in diabetes mellitus and hypertension in Spain. The CORONARIA study. Med Clin (Barc) 2006;127(4): 126-32

52. Cozma A, Orä§an O, Sâmpelean D, et al. Endothelial dysfunction in metabolic syndrome.Rom J Intern Med. 2009;47(2): 133-40

53. Crouse J.R., Raichlen J.S., Riley W.A. et al. Effect of Rosuvastatin on Progression of Carotid Intima-Media Thickness in Low-Risk Individuals With Subclinical Atherosclerosis. The METEOR Trial. JAMA. March 28,2007;297:1344-1353

54. Cuspidi C, Sala C, Lonati L et al. Metabolic syndrome, left ventricular hupertrophy and carotid atherosclerosis in hypertension: a gender-based study. Blood Press. 2013 Jun;22(3):138-43

55. Cuspidi C, Meani S, Valerio C et al. Age and target organ damage in essential hypertension: role of the metabolic syndrome. Am J Hypertens. 2007 Mar;20(3):296-30

56. Dahlof B, Sever P, Poulter N et al. The enhanced prevention of cardiovascular events with amlodipine-based regimen compared with an atenolol-based regimen. The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906

57. Da Silva AA, Kuo JJ, Tallam LS, et al. Role of endothelin-1 in blood pressure regulation in a rat model of visceral obesity and hypertension. Hypertension. 2004;43(2):383-387

58. De Champlain J. Karas M, Nguyen P, et al. Different effects of nifedipine and amlodipine on circulating catecholamine levels in essential hypertensive patients. J Hypertens. 1998;16(11): 1357-69

59. De Ferranti S.D., Osganian S.K. Epidemiology of paediatric metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus. Diab Vasc Dis Res. 2007 Dec;4(4):285-296

60. Derosa G, Cicero AF, Carbone A, et al. Olmesartan/Amlodipine Combination Versus Olmesartan or Amlodipine Monotherapies on Blood Pressure and Insulin Resistance in a Sample of Hypertensive Patients. Clin Exp Hypertens. 2013;35(5):301-7

61. Despres JP. Abdominal obesity as an important component of insulin-resistance syndrome. Nutrition. 1993;9:452-459

62. Dieter P, Schulze-Specking A, Karck U, et al. Prostaglandin release but not superoxide production by rat Kupffer cells stimulated in vitro depends on Na+/H+ exchange. Eur J Biochem. 1987 Dec 30;170(1-2):201-6

63. Epstein M. Role of a third generation calcium antagonists in the management of hypertension. Drugs, 1999;57(suppl. 1): 1-10

64. Ersoy C, Imamoglu S, Budak F, et al. Effect of amlodipine on insulin resistance & tumor necrosis factor-alpha levels in hypertensive obese type 2 diabetic patients. Indian J Med Res. 2004 Nov;120(5):481-8

65. Esther CR, Marino EM, Howard TE et al. The critical role of tissue angiotensin-converting enzyme as revealed by gene targeting in mice. J. Clin. Invest. 1997;99:2375-2385

66. Ferrannini E., Natali A., Capaldo B. et al. Insulin resistance, hyperinsulinemia, and blood pressure. Role of age and obesity. Hypertension. 1992;30:1144-1149

67. Ferrara LA, Cardoni O, Mancini M et al. Metabolic syndrome and left ventricular hypertrophy in a general population. Results from the GUBBIO Study. J Hum Hypertens. 2007 Oct;21(10):795-801

68. Ferrier KE, Muhlmann MH, Baguet JP et al. Intensive cholesterol reduction lowers blood pressure and large artery stiffness in isolated systolic hypertension. J Am Coll Cardiol. 2002;39:1020-5

69. Finn AV, Kolodgie FD, Virmani R. Correlation between carotid intimal / medial thickness and atherosclerosis. A point of view from pathology. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2010 Feb;30(2):177-81

70. Fogari R, Mugellini A, Destro M, et al. Losartan and amlodipine on myocardial structure and function: a prospective, randomized, clinical trial. Diabet Med. 2012 Jan;29(1):24-31

71. Fogari R, Preti P, Zoppi A, et al. Effects of amlodipine-atorvastatin combination on inflammation markers and insulin sensitivity in normocholesterolemic obese hypertensive patients. Eur J Clin Pharmacol. 2006 Oct;62(10): 817-22

72. Frenais R., Nazih H., Ouguerram K. et al. In vivo evedence for the role of lipoprotein lipase activity in the regulation of apolipoprotein AI metabolism: a kinetic study in control subjects and patients with type II diabetes mellitus. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001;86:1962-1967

73. Fu Y, Wang S, Lu Z. The relationship between insulin resistance and abnormalities of cellular calcium metabolism and cell membrane abnormalities in patients with essential hypertension. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 1997 Jun;77(6):443-6

74. Gami AS, Witt BJ, Howard DE, et al. Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events and death: a systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. J Am Coll Cardiol. 2007;49:403-414

75. Gmerek A., Yang R., Bays H. et al. Atorvastatin causes a dosedependent reduction in LDL-C and triglycerides (abstract). In 66th Congress of the European Atherosclerosis Society Abstract Book: 1996 Jul 13-17; Florence (Italy),212

76. Golomb BA, Dimsdale JE, White HL. Reduction in Blood Pressure With Statins Results From the UCSD Statin Study, a Randomized Trial. Arch Intern Med. 2008; 168(7):721-7

77. Graziani F, Biasucci LM, Cialdella P, et al. Thromboxane production in morbidly obese subjects. Am J Cardiol. 2011 Jun 1;107(11): 1656-61

78. Greenland P, Alpert JS, Beller GA, et al. 2010 ACCF/AHA guideline for assessment of cardiovascular risk in asymptomatic adults: a report of the American

college of cardiology foundation/American heart association task force on practice guidelines. Journal of the American College of Cardiology. 2010;56(25):50-103

79. Grimm R, Malik M, Yunis C, et al.; TOGETHER Investigators. Simultaneous treatment to attain blood pressure and lipid goals and reduced CV risk burden using amlodipine/atorvastatin single-pill therapy in treated hypertensive participants in a randomized controlled trial. Vasc Health Risk Manag. 2010 May 6;6:261-71.

80. Haffner SM., D'Agostino RJ., Mykkanen L. et al. Insulin sensitivity in subjects with type 2 diabetes: relationship to cardiovascular risk factors: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. - Diabetes Care. 1999;22:562-568

81. Halici Z., Borekci B., Ozdemir Y., et al. Protective effects of amlodipine and lacidipine on ovariectomy-induced bone loss in rats. Eur. J. Pharmacol. 2008;579(1-3):241-245

82. Hamada T, Watanabe M, Kaneda T, et al. Evaluation of changes in sympathetic nerve activity and heart rate in essential hypertensive patients induced by amlodipine and nifedipine. J Hypertens. 1998;16:111-118

83. Hank Juo S., Lin H., Rundek T., et al. Genetic and Environmental Contributions to Carotid Intima-Media thickness and obesity phenotypes in the Northern Manhattan Family Study. Stroke. 2004;35: 2243-2247

84. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P et al. Randomised tral of effects of calcium antagonists compared with diuretics and b-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000; 365: 359-65

85. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998;351:1755-1762

86. Hernandez-Perera O, Perez-Sala D, Navarro-Antolin J et al. Effects of the 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase inhibitors, atorvastatin and simvastatin on the expression of endothelin-1 and endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelial cells. J Clin Invest 1998; 101: 2711-9

87. Hernández RH, Armas-Hernández MJ, Velasco M, et al. Calcium antagonists and atherosclerosis protection in hypertension. Am J Ther. 2003 Nov-Dec;10(6):409-14

88. Hink Ulrich, Huige Li, Hanke Mollnau, et al. Mechanisms Underlying Endothelial Dysfunction in Diabetes Mellitus. Circulation Research. 2001 ;88:14

89. Hink U., Tsilimingas N., Wendt M. et al. Mechanisms underlying endothelial dysfunction in diabetes mellitus: therapeutic implications. Endocrinol. 2003;2:293-304.

90. Howard B. V. Lipoprotein metabolism in diabetes mellitus. J Lipid Res 1987; 28: 613-628

91. Howard G., O'Leary D.H., Zaccaro D. for the IRAS Investigatons. Insulin sensitivity and atherosclerosis. Circulation 1996; 93: 1809-1817

92. Hubert HB, Feinleib M, McNamara PM et al. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants in the Framingham heart study. Circulation 1983;67:968-77

93. Jaffer FA, O'Donnell CJ, Larson MG, et al. Age and sex distribution of subclinical aortic atherosclerosis: a magnetic resonance imaging examination of the Framingham Heart Study. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002; 22: 849-854

94. Jorgensen B, Simonsen S, Endresen K, et al. Restenosis and clinical outcome in patients treated with amlodipine after angioplasty: results from the Coronary AngioPlasty Amlodipine REStenosis Study (CAPARES). J Am Coll Cardiol. 2002;35: 592-99

95. Jukema JW, Zwinderman AH, van Boven AJ, et al. The REGRESS Study Group: evidence for a synergistic effect of calcium channel blockers with lipid-lowering therapy in retarding progression with coronary atherosclerosis in symptomatic patients with normal to moderately raised cholesterol levels. Arterioscler. Thromb Vasc Biol. 1996;16:425-30

96. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipin: the VALUE randomized trial. Lancet 2004; 363(9426): 2022-3

97. Irving R. J., Noon J.P., Watt G.C. et al. Activation of the endothelin system in insulin resistance. Q. J. Med. 2001;94: 312-326

98. Khan NA, Chattopadhyay P, Abid M, et al. Protective effects of amlodipine on mitochondrial injury in ischemic reperfused rat heart. J Environ Biol. 2012 May;33(3):591-5

99. Kalil GZ, Haynes WG. Sympathetic nervous system in obesity-related hypertension: mechanisms and clinical implications. Hypertens Res. 2012 Jan;35(1):4-16

100. Kalinowski L, Dobrucki LW, Brovkovych V, et al. Increased nitric oxide bioavailability in endothelial cells contributes to the pleiotropic effect of cerivastatin. Circulation 2002;105: 933-8

101. Kannel WB, Cuppels LA, Ramaswami R, et al. Regional obesity and risk of cardiovascular disease; the Framingham study. J Clin Epidemiol 1991; 44(2): 183-90

102. Kara-Perz H, Kosicka T, Perz S. Is hypotensive effectiveness of amlodipine therapy in smokers connected with endothelin-1 (ET-1) concentration? Przegl Lek. 2007;64(10):703-5

103. Kario K, Pickering TG, Umeda Y, et al. Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives: a prospective study. Circulation 2003;107:1401-06

104. Kario K, Shimada K, Pickering TG. Clinical implication of morning blood pressure surge in hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 2003;42(Suppl. 1):S87-91

105. Kau MM, Tsai LM, Hsieh PS, et al. The absence of influence of chronic hyperinsulinemia on the development of renovascular hypertension in rats. Chin J Physiol. 1994;37(1):37-42. Erratum in: Chin J Physiol 1994;37(2):103

106. Kawamoto R, Tomita H, Oka Y, et al. Metabolic syndrome amplifies the LDL-cholesterol associated increases in carotid atherosclerosis. Intern Med 2005; 44:1232-1238

107. Kawamoto R, Tomita H, Ohtsuka N, et al. Metabolic syndrome, diabetes and subclinical atherosclerosis as assessed by carotid intima-media thickness. J Atheroscler Thromb. 2007 Apr;14(2):78-85

108. Kazuomi K. Morning surge and variability in blood pressure. A new therapeutic target? Hypertension 2005; 45: 485-6

109. Kishi T, Sunagawa K. Combination therapy of atorvastatin and amlodipine inhibits sympathetic nervous system activation and improves cognitive function in hypertensive rats. Circ J. 2012;76(8):1934-41

110. Kloner R., Sowers L., DiBona G. et al. Sex- and age-related Antihypertensive effects of amlodipine. The Amlodipine Cardiovascular Community Trial study group. Amer. J. Cardiol. 1996; 77(9):713-722

111. Koh KK, Han SH, Ahn JY, et al. Amlodipine improves endothelial function and metabolic parameters in patients with hypertension. Int J Cardiol. 2009 Mar 20;133(1):23-31.

112. Koh KK, Quon MJ, Han SH, et al. Atorvastatin causes insulin resistance and increases ambient glycemia in hypercholesterolemic patients. J Am Coll Cardiol. 2010 Mar 23;55(12):1209-16

113. Koh KK, Quon MJ, Han SH, et al. Additive beneficial effects of atorvastatin combined with amlodipine in patients with mild-to-moderate hypertension. Int J Cardiol. 2011 Feb 3;146(3):319-25

114. Kowalski J, Sliwczynska-Rodziewicz D, Kowalczyk E, et al. Plasma nitric oxide and vascular endothelial growth factor levels in patients with metabolic syndrome and co-existing vascular complications. Pol Merkur Lekarski. 2011 Apr;30(178):249-52

115. Koya D., King G.L. Protein kinase C activation and the development of diabetic complications. Diabetes 1998; 47: 859-866.

116. Kuboki K., Jiang ZY., Takahara N., et al. Regulation of endothelial constitutive nitric oxide synthase gene expression in endothelial cells and in vivo: a specific vascular action of insulin. Circulation 2000 Feb 15;101(6):676-81

117. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA. 2002;288:2709-2716

118. Landsberg L. Insulin resistance, energy balance and sympathetic nervous system activity. Clin Exp Hypertens. 1990; A12:817-830

119. Lane HA, Smith JC, Davies JS. Noninvasive assessment of preclinical atherosclerosis. Vasc Health Risk Manag. 2006;2(1): 19-30

120. Laufs U, Liao JK. Post-transcriptional regulation of endothelial nitric oxide synthase mRNA stability by Rho GTPase. J Biol Chem. 1998;273:24266-24271

121. Liang Y.I, Shiel L.M et al. Effect of blood pressure, smoking and their interaction on carotid arte-ry structure and function. Hypertension. 2001;37:6-11

122. Liao Y, Asakura V, Takashima S et al. Amlodipin ameliorates myocardial hypertrophy by inhibiting EGFR phosphorylation. Biochem Biophys Res Commun. 2005;327(4): 1083-7

123. Liebson PR, Grandits G, Dianzumba. Comparison of five antihypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular mass in patients receiving nutritional-hygienic therapy in the Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Circulation. 1995;91:698-706

124. Lorenz MW, Markus HS, Bots ML et al. Prediction of clinical cardiovascular events with carotid intima-media thickness: a systematic review and meta-analysis. Circulation. 2007;115(4):459-467

125. Low Wang CC, Lu L, Leitner JW, et al. Arterial insulin resistance in Yucatan micropigs with diet-induced obesity and metabolic syndrome. J Diabetes Complications. 2013 Jul-Aug;27(4):307-15

126. Lu J.C., Cui W., Zhang H.L., et al. Additive beneficial effects of amlodipine and atorvastatin in reversing advanced cardiac hypertrophy in elderly spontaneously hypertensive rats. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2009;36(11): 1110-1119

127. Lucchesi PA, Berk BC. Regulation of sodium-hydrogen exchange in vascular smooth muscle. Cardiovasc Res. 1995 Feb;29(2): 172-7

128. Mahmoud MF, El-Nagar M, El-Bassossy HM. Anti-inflammatory effect of atorvastatin on vascular reactivity and insulin resistance in fructose fed rats. Arch Pharm Res. 2012 Jan;35(1):155-62

129. Mahnensmith RL, Aronson PS. The plasma membrane sodium-hydrogen exchanger and its role in physiological and pathophysiological processes. Circ Res. 1985 Jun;56(6):773-88

130. Major Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic. The

Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981-97

131. Martinez-Martin FJ, Rodriguez-Rosas H, Peiro-Martinez I, et al. Olmesartan/amlodipine vs olmesartan/hydrochlorothiazide in hypertensive patients with metabolic syndrome: the OLAS study. J Hum Hypertens. 2011 Jun;25(6):346-53

132. Mason RP, Rhodes DG, Herbette LG. Reevaluating equilibrium and kinetic binding parameters for lipophilic drugs based on a structural model for drug interaction with biological membranes. J Med Chem. 1991 Mar;34(3): 869-77

133. Mason RP, Kubant R, Heeba G et al. Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin in reversing LDL-induced endothelial dysfunction. Pharm Res 2008;25(8): 1798-806

134. Mason RP, Corbalan JJ, Jacob RF, et al. Atorvastatin enhanced nitric oxide release and reduced blood pressure, nitroxidative stress and rantes levels in hypertensive rats with diabetes. J Physiol Pharmacol. 2015 Feb;66(1):65-72

135. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and -cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia. 1985;28:412-419

136. McNeill A. M., Rosamond W. D., Girman C. J. et al. The metabolic syndrome and 11-year risk of incident cardiovascular disease in the atherosclerosis risk in communities study. Diabetes Care. 2005;28:385-390

137. McNeal CJ, Wilson DP, Christou D, et al. The use of surrogate vascular markers in youth at risk for premature cardiovascular disease. J Pediatr Endocrinol Metab. 2009 Mar;22(3):195-211

138. Meehan WP, Buchanam TA, Hsuech W. Chronic insulin administration elevates blood pressure in rats. Hypertention. 1994;23:1012-1017

139. Meigs J. B., Mittleman M. A. et al. Hyperinsulinemia, hyperglycemia, and impaired hemostasis: the Framingham Offspring Study. JAMA. 2000; 283:221-228

140. Mendizabal Y, Llorens S, Nava E. Hypertension in metabolic syndrome: vascular pathophysiology. Int J Hypertens. 2013

141. Morgado M., Rolo S., Macedo A.F., Castelo-Bran-co M. Association of statin therapy with blood pressure control in hypertensive hypercholesterolemic outpatients in clinical practice. J. Cardiovasc. Dis. Res. 2011;2(1):44-49

142. Morise T, Takeuchi Y, Kawano M, et al. Increased plasma levels of immunoreactive endothelin and von Willebrand factor in NIDDM patients. Diabetes Care. 1995;18(1):87-89

143. Mourad AA, Heeba GH, Taye A, et al. Comparative study between atorvastatin and losartan on high fat diet-induced type 2 diabetes mellitus in rats. Fundam Clin Pharmacol. 2012 May 21

144. Munyiappa R., Montagnani M., Koh K. K., et al. Cardiovascular action of insulin. Endocrine Rewiews. 2007;28(5):463-491

145. Naruse M., Tanabe A., Takagi S., et al. Insulin resistance and vascular function. Nippon Rinsho 2000 Feb;58(2):3447

146. Nawrocki JW, Weiss SR, Davidson MN, et al. Reduction of LDL Cry hypercholesterolemia by atorvastatin, a new HMG-CoA reductase inhibitor. Arterioscl Thromb Vasc Biol 1995;15:678-82

147. Nayler W.G. Amlodipine. - Berlin, 1995. pp. 1-273

148. Neaton J.D., Grimm R.H., Prineas R.J et al. Treatment of Mild Hypertension Study: final results. JAMA. 1993;270:713-724

149. Neutel JM, Bestermann WH, Dyess EM, et al. The use of a single-pill calcium channel blocker/statin combination in the management of hypertension and dyslipidemia: a randomized, placebo-controlled, multicenter study. J Clin Hypertens (Greenwich). 2009 Jan;11(1):22-30

150. Ng LL, Sweeney FP, Siczkowski M, et al. Na(+)-H+ antiporter phenotype, abundance, and phosphorylation of immortalized lymphoblasts from humans with hypertension. Hypertension. 1995 May;25(5):971-7

151. Nickenig G, Baumer AT, Temur Y et al. Statin-sensitive dysregulated AT1 receptor function and density in hypercholesterolemic men. Circulation. 1999;100: 21314

152. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al. REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;291(9):1071-80

153. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;292:2217-26

154. Noll G., Tschudi M., Nava E., et al. Endothelium and high blood pressure. Int J Microcirc Clin Exp. 1997 Oct;17(5):2739

155. Ohbayashi Y, Tsutamoto T, Sakaguchi T, et al. Effect of an angiotensin II Type 1 receptor blocker, Valsartan, on neurohumoral factors in patients with hypertension: Comparison with a long-acting calcium channel antagonist, amlodipine. J Cardiovasc Pharmacol. 2003;42(Suppl 1):S71-S74

156. Ohkubo T, Hozawa A, Yamaguchi J, et al. Prognostic significance of the nocturnal decline in blood pressure in individuals with and without high 24-h blood pressure: the Ohasama study. J Hypertens. 2002;20:2183-9

157. Omboni S., Parati G., Palatini P. et al. Reproducibility and clinical value of nocturnal hypotension: prospective evidence from the SAMPLE study. J Hypertens. 1998;16:733-738

158. Pasternak RC, Abrams J., Greenland P. et al. 34th Bethesda Conference: Task force # 1-Identification of coronary heart disease risk: is there a detection gap? J. Am. Coll. Cardiol. 2003;41:1863-1874

159. Pepine CJ, Kowey PR, Kupfer S, et al. INVEST Investigators. Predictors of adverse outcome among patients with hypertension and coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2006;47:547-551

160. Philips J.E., Mason R.P. Inhibition of oxidized LDL aggregation with a charged calcium antagonist amlodipine: role of electrostatic interactions. Atherosclerosis 2003; 168(2):239-244

161. Pinkney J.H., Stehouwer C.D., Coppack S.W., et al. Endothelial dysfunction: cause of the insulin resistance syndrome. Diabetes 1997; 46 (Suppl 2):9-13

162. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation 2000;102:1503-10

163. Pyorala M., Miettinen H., Halonen P. et al. Insulin resistance syndrome predicts the risk of coronary heart disease and stroke in healthy middle-aged men: the 22-year follow-up results of the Helsinki Policemen Study. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000; 20:538-544

164. Rajpathak S.N., Kumbhani D.J., Crandall J., et al. Statin Therapy and Risk of Developing Type 2 Diabetes: A Meta-Analysis. Diabetes Care. 2009;32(10):1924-1929

165. Rashidi B, Mohammadi M, Mirzaei F, et al. Amlodipine treatment decreases plasma and carotid artery tissue levels of endothelin-1 in atherosclerotic rabbits. Pathophysiology. 2011 Apr;18(2):137-42

166. Rask-Madsen C, King GL. Mechanisms of disease: endothelial dysfunction in insulin resistance and diabetes. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007;3:46-56

167. Resnick L. M. Jonic basis of hypertension, insulin resistance, vascular disease and related disoders. The mechanism of «Syndrome X». Am. J. Hypertension.-1993;6(4):123-134

168. Rupérez M, Rodrigues-Diez R, Blanco-Colio LM, et al. HMG-CoA reductase inhibitors decrease angiotensin II-induced vascular fibrosis: role of RhoA/ROCK and MAPK pathways. Hypertension. 2007;50:377-383

169. Sakata K, Shirotani M, Yoshida H, et al. Effects of amlodipine and cilnidipine on cardiac sympathetic nervous system and neurohormonal status in essential hypertension. Hypertension. 1999 Jun;33(6):1447-52

170. Salehi I, Mohammadi M, Mirzaei F, et al. Amlodipine attenuates oxidative stress in the heart and blood of high-cholesterol diet rabbits. Cardiovasc J Afr. 2012 Feb;23(1):18-22

171. Sanjuliani AF, Genelhu-Fagunde V, Barroso SG, et al. Effect of a imidazoline agonist on sympathetic activity and components of the insulin resistance syndrome in obese hypertensive Brazilian patients. J Hypertens. 2002;20(Suppl 4):S206

172. Sarafidis P.A., Bakris G.L. Review: insulin and endothelin: an interplay contributing to hypertension development? J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007;92:379-385

173. Sarafidis PA, Lasaridis AN. Insulin resistance and endothelin: another pathway for renal injury in patients with the cardiometabolic syndrome? J Cardiometab Syndr. 2008 Summer;3(3):183-7

174. Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet. 2010 Feb 27;375(9716):735-42.

175. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR et al. ASCOT investigators. Rationale, design, methods and baseline demography of participants of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. J Hypertens. 2001;19:1139-47

176. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003; 361:1149-58

177. Scheen AJ. Pathophysiology of insulin secretion. Ann Endocrinol (Paris). 2004;65:29-36

178. Sheng L, Yang X, Ye P, et al. Effect of Atorvastatin on Expression of Peroxisome Proliferator-activated Receptor Beta/delta in Angiotensin II-induced Hypertrophic Myocardial Cells In Vitro. Chin Med Sci J. 2015 Dec;30(4):245-51.

179. Shimokawa H. Endothelial dysfunction in hypertension. J Atheroscler Thromb 1998;4(3):11827-41.

180. Shoemaker JK., Bonen A. Vascular actions of insulin in health and disease. Can J Appl Physiol 1995 Jun;20(2): 12754

181. Siche J.P. et al. Effects of amlodipine on baroreflex and sympathetic nervous system activity in mild-to-moderate hypertension. Am J Hypertens. 2001;14(5 Pt 1): 4248

182. Sidorenkov O, Nilssen O, Brenn T, et al. Prevalence of the metabolic syndrome and its components in Northwest Russia: The Arkhangelsk study. BMC Public Health. 2010Jan;19:10-23

183. Siervo M, Bluck LJ. In vivo nitric oxide synthesis, insulin sensitivity, and asymmetric dimethylarginine in obese subjects without and with metabolic syndrome. Metabolism. 2012 May;61(5):680-8

184. Simao AN, Lozovoy MA, Simao TN, et al. Immunological and biochemical parameters of patients with metabolic syndrome and the participation of oxidative and nitroactive stress. Braz J Med Biol Res. 2011 Jul;44(7):707-12

185. Sotnikova R, Bacova B, Vlkovicova J, et al. Sex differences in endothelial function of aged hypertriglyceridemic rats-effect of atorvastatin treatment. Interdiscip Toxicol. 2012 Sep;5(3):155-8

186. Stalenhoef AF, Ballantyne CM, Sarti C, et al. A comparative study with rosuvastatin in subjects with metabolic syndrome: results of the COMETS study. Eur Heart J. 2005 Dec;26(24):2664-72

187. Stein JH, Korcarz CE, Hurst RT, et al. Use of carotid ultrasound to identify subclinical vascular disease and evaluate cardiovascular disease risk: a consensus statement from the American society of echocardiography carotid intima-media thickness task force endorsed by the society for vascular medicine. Journal of the American Society of Echocardiography. 2008;21(2):93-111

188. Steinberg HO, Chaker H, Leaming R, et al. Obesity/insulin resistance is associated with endothelial dysfunction: implications for the syndrome of insulin resistance. The Journal of Clinical Investigation. 1996;97(11):2601-2610

189. Stout R.W. Insulin and atheroma: a 20-yr perspective. Diab Care. 1990;13: 631-654

190. Strazzullo P, et al. Do statins reduce blood pressure? A meta-analysis of randomized, controlled trials. Hypertension, 2007. Hypertension. 2007Apr;49:792-798

191. Stein J., Korcarz C.E., Hurst R.T., et al. American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task Force. Use of carotid ultrasound to identify subclinical vascular disease and evaluate cardiovascular disease risk: a

consensus statement from the American Society of Echocardiograhpy Carotid Intima-Media Thickness Task Force. Endorsed by Society for vascular Medicine. J.Amer. Soc.Echocardiogr. 2008;21(2):93-111

192. Sueta D, Nakamura T, Dong YF, et al. Amlodipine enhances amelioration of vascular insulin resistance, oxidative stress, and metabolic disorders by candesartan in metabolic syndrome rats. Am J Hypertens. 2012 Jun;25(6): 704-10

193. Sukhija R, Prayaga S, Marashdeh M, et al. Effect of statins on fasting plasma glucose in diabetic and nondiabetic patients. J Investig Med. 2009 Mar;57(3):495-9

194. Sun W, Lee TS, Zhu M, et al. Statins activate AMP-activated protein kinase in vitro and in vivo. Circulation. 2006;114:2655-2662

195. Suzuki T, Hirata K, Elkind MS, et al. Metabolic syndrome, endothelial dysfunction, and risk of cardiovascular events: the Northern Manhattan Study (NOMAS). Am Heart J. 2008 Aug;156(2):405-10

196. Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L, et al. Effect of calcium antagonist or beta blockade treatment on nitric oxide-dependent vasodilation and oxidative stress in essential hypertensive patients. J Hypertens. 2001 Aug;19(8):1379-86

197. Takagi H, Umemoto T. Revisiting evidence of blood pressure-dependent and independent effects of amlodipine on the risk of stroke. J Clin Hypertens (Greenwich). 2011 Oct;13(10):781-782

198. Tapp RJ, Sharp A, Stanton AV, et al. ASCOT Investigators. Differential effects of antihypertensive treatment on left ventricular diastolic function: an ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) substudy. J Am Coll Cardiol. 2010 Apr 27;55(17):1875-81

199. Targher G. Alberiche M., Zenere M.B., Bonadonna R.C., et al. Cigarette Smoking and Insulin Resistance in Patients with Noninsulin-Dependent Diabetes Mellitus. J Clin Endocr Metab. 1997; 82(11): 3619-3624

200. Taskinen M. R., Lahdenperi S., Syvanne M. New insights into lipid metabolism in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Ann Med. 1996;28:335-340

201. Tatti P., Pahor M., Byington R. et al. Outcome results of the fosinopril versus amlodipine cardiovascular events trial (FACET) in patients with hypertension and N1DDM. Diabetes Care. 1998;21:597-603

202. Taylor AJ, Kent SM, Flaherty PJ, et al. ARBITER: Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol: a randomized trial comparing the effects of atorvastatin and pravastatin on carotid intima medial thickness. Circulation. 2002 Oct 15;106(16):2055-60

203. Terpstra, May JF, Smith AJ. Effects of amlodipine and lisinopril on intima-media thickness in previously untreated, elderly hypertensive patients (the ELVERA trial). J. Hypertens. 2004;22(7):1309-16

204. Tessari P, Cecchet D, Artusi C, et al. Roles of insulin, age, and asymmetric dimethylarginine, on nitric oxide synthesis in vivo. Diabetes. 2013 Mar 8

205. Thalmann S, Meier CF. Local adipose tissue depots as cardiovascular risk factors. Cardiovasc. Res. 2007;75:690-701

206. The ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to ACE inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic (ALLHAT). JAMA 2002; 288:2981-2997

207. Toal CB, Meredith PA, Elliott HL. Long-acting dihydropyridine calcium-channel blockers and sympathetic nervous system activity in hypertension: a literature review comparing amlodipine and nifedipine GITS. Blood Press. 2012 Jul;21 Suppl 1:310

208. Tomiyama H, Kushiro T, Abeta H, et al. Blood pressure response to hyperinsulinemia in salt-sensitive and salt-resistant rats. Hypertension. 1992;20:596-600

209. Toyo-Oka T., Nayler W.G. Third generation calcium entry blockers. - Blood Pressure, 1996; 5:206-208

210. Triggle D. Sites, mechanism of action, and differentiation of calcium channels antagonists. Am. J. Hypertens. 1991;4:422-429

211. Troisi RJ, Weiss ST, Parker DR, et al. Relationship of obesity and diet to sympathetic nervous system activity. Hypertention 1991;17:669- 677

212. Urbina EM, Kimball TR, McCoy CE, et al. Youth with obesity and obesity-related type 2 diabetes mellitus demonstrate abnormalities in carotid structure and function. Circulation. 2009 Jun 9;119(22):2913-9

213. Vaidya D, Szklo M, Cushman M, et al. Association of endothelial and oxidative stress with metabolic syndrome and subclinical atherosclerosis: multi-ethnic study of atherosclerosis. Eur J Clin Nutr. 2011 Jul;65(7):818-25

214. Van Harmelen V, Eriksson A, Äström G, et al. Vascular peptide endothelin-1 links fat accumulation with alterations of visceral adipocyte lipolysis. Diabetes. 2008;57(2):378-386

215. Van Wissen S1, Trip MD, Smilde TJ et al. Differential hs-CRP reduction in patients with familial hypercholesterolemia treated with aggressive or conventional statin therapy. Atherosclerosis. 2002 Dec;165(2):361-6

216. Vanhoutte PM, Mombouli JV. Vascular endothelium: vasoactive mediators. Prog. Cardiovase. Dis., 1996; 39: 229-238

217. Varadi G., Mori Y., Mikala G., et al. Molecular determinants of Ca2+ channel function and drug action. Trends Pharmacol. Sci. 1995(16):43-49

218. Waters D. Comparison of Aggressive Lipid Lowering with Atorvastatin vs. Revascularization Treatments (AVERT) and Conventional Care for the Reduction of Ischemic Events in Patients with Stable Coronary Artery Disease., Cardiovasc. Rev. Rep. 2000;21(1):26-31

219. Weigle DS. Secretory products of adypocites modulate multiple physiological functions. Ann Endocrinol (Paris). 1997; 58:132-6

220. Wood D., De Backer G., Faergeman O. et al. Prevention of coronary heart disease in clinical practice: recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention. Atherosclerosis 1998; 140(2): 199-270

221. Yano Y, Kario K. Nocturnal blood pressure and cardiovascular disease: a review of recent advances. Hypertens Res. 2012 Jul;35(7):695-701

222. Zamorano J, Erdine S, Pavia A, et al. CRUCIAL Investigators. Proactive multiple cardiovascular risk factor management compared with usual care in patients with

hypertension and additional risk factors: the CRUCIAL trial. Curr Med Res Opin. 2011 Apr;27(4):821-33

223. Zanchetti A., Crepaldi G., Bond M.G. et al. Different effects of antihypertensive regimens based on fosinopril or hydrochlorothiazide with or without lipid lowering by pravastatin on progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of PHYLLIS - a randomized double-blind trial. Stroke 2004;35:2807-2812

224. Zavaroni I., Mazza S., Dall'Aglio E. et al. Prevalence of hyperinsulinaemia in patients with high blood pressure. J. Intern. Med. 1992;231:235-240

225. Zhang ZJ, Hu SJ, Sun J. Effects of atorvastatin on endothelium protection in spontaneously hypertensive rats. Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2007 Jul;36(4):355-9

226. Zimmet P, Alberti G, Kaufman F et al. The metabolic syndrome in children and adolescents. Lancet 2007;369:2059-61

227. Zizek B., Poredos P. Insulin resistance adds to endothelial dysfunction in hypertensive patients and in normotensive offspring of subjects with essential hypertension. J Intern Med. 2001 Feb; 249(2):189-197.