Состояние микроциркуляции у больных атеросклерозом коронарных, периферических артерий и возможности медикаментозной коррекции выявленных нарушений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Бойко Виталина Валерьевна

• Бойко Виталина Валерьевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Бойко Виталина Валерьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ.....................................................................................................2

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ..................................................................................4

ВВЕДЕНИЕ..........................................................................................................7

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.....................................................................11

1.1 Структурно-функциональные особенности коронарного кровообращения и коронарного микроциркуляторного русла....................11

1.2 Коронарная микроваскулярная дисфункция........................................13

1.3 Особенности регуляции сосудов микроциркуляторного русла кожи . 15

1.4 Микроциркуляторные нарушения при атеросклерозе: роль воспаления .................................................................................................................16

1.5 Плейотропные эффекты статинов.........................................................20

1.6 Нетромбоцитарные эффекты тикагрелора...........................................23

1.7 Лазерная допплеровская флоуметрия кожи с функциональными пробами...........................................................................................................28

1.8 Заключение по обзору литературы.......................................................32

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ..............................34

2.1 Структура исследования и клинический материал..............................34

2.2 Методы исследования ............................................................................ 43

2.2.1 Общеклиническое обследование....................................................43

2.2.2 Лабораторные методы исследования..............................................43

2.2.3 Инструментальные методы исследования......................................45

2.2.4 Статистическая обработка результатов..........................................56

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ................................................................................58

3.1 Результаты изучения состояния микроциркуляции у пациентов с

атеросклерозом коронарных, периферических артерий...............................58

2

3.1.1 Результаты сравнения показателей микроциркуляции у пациентов с ИБС без артериальной гипертонии и добровольцев без сердечно -сосудистой патологии.................................................................................58

3.1.2 Результаты сравнения показателей микроциркуляции в подгруппе только ИБС и ИБС + ААНК........................................................................61

3.2 Результаты изучения влияния розувастатина на показатели микроциркуляции и маркеры воспаления.....................................................65

3.3 Результаты изучения влияния тикагрелора в сравнении с клопидогрелом и АСК на показатели микроциркуляции кожи...................76

ГЛАВА IV ОБСУЖДЕНИЕ...............................................................................84

4.1 Обсуждение результатов изучения состояния микроциркуляции у пациентов с атеросклерозом коронарных, периферических артерий..........84

4.2 Обсуждение результатов изучения влияния розувастатина на показатели микроциркуляции и маркеры воспаления..................................89

4.3 Обсуждение результатов изучения влияния тикагрелора в сравнении с клопидогрелом и АСК на показатели микроциркуляции кожи ................... 94

ВЫВОДЫ............................................................................................................97

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.............................................................98

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..................................................................................99

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Ав - амплитуда венулярного ритма

Ак - амплитуда кардиального ритма

Ам - амплитуда миогенных вазомоций

Ан - амплитуда нейрогенных вазомоций

Аэ - амплитуда эндотелиальных вазомоций

ААНК - атеросклероз артерий нижних конечностей

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АДФ - аденозиндифосфат

АКШ - аортокоронарное шунтирование

АМФ - аденозинмонофосфат

АО - проба с артериальной окклюзией

АСБ - атеросклеротическая бляшка

АСК - ацетилсалициловая кислота

АТФ - аденозинтрифосфат

АЧС - амплитудно-частотный спектр

БРА - блокатор рецепторов ангиотензина II

ВО - веноокклюзионная проба

ВСУЗИ - внутрисосудистое ультразвуковое исследование

вч-СРБ - С-реактивный белок, определенный высокочувствительным

методом

ГМГ-КоА-редуктаза - гидрокси-метилглутарил-кофермент А редуктаза ГМК - гладко-мышечная(ые) клетка(и) ДАД - диастолическое артериальное давление ДП - дыхательная проба

иАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента ИБС - ишемическая болезнь сердца ИИ - ишемический инсульт ИЛ-1Р - интерлейкин 1в

ИЛ-6 - интерлейкин 6

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

К-АТФ - АТФ-зависимые калиевые каналы

КА - коронарная(ые) артерия(и)

КАГ - коронароангиография

КГРП - кальцитонин ген-родственный пептид

КК - количество капилляров

ККС - компьютерная капилляроскопия

КМД - коронарная микроваскулярная дисфункция

ЛДФ - лазерная допплеровская флоуметрия

ЛПИ - лодыжечно-плечевой индекс

М - уровень базальной перфузии

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

МЦ - микроциркуляция

МЦР - микроциркуляторное русло

НАДФН - никотинамид-аденин-динуклеотид-фосфат восстановленный

ОКС - острый коронарный синдром

ОХС - общий холестерин

ПЗ - перикапиллярная зона

ПЗВД - поток-зависимая вазодилатация

пф - перфузионные единицы

САД - систолическое артериальное давление

СМАД - суточное мониторирование АД

СРБ - С-реактивный белок

СС - сердечно-сосудистый

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТГ - триглицериды

ТИА - транзиторная ишемическая атака ТП - тепловая проба

ФК - функциональный класс

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

ХМ ЭКГ - Холтеровское мониторирование ЭКГ

ХП - холодовая проба

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство

ЧДД - частота дыхательных движений

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭГПФ - эндотелиальный гиперполяризующий фактор

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭП - электростимуляционная проба

ЭХО-КГ - эхокардиография

ЭХС - эфир холестерина

eNOS - эндотелиальная NO-синтаза

Ку - коэффициент вариации

NO - оксид азота

PPAR - рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом

PsO2 - насыщение гемоглобина артериальной крови кислородом

SO2 - среднее относительное содержание НЬО2 крови, усредненное по всему

микрососудистому руслу (артериолы, капилляры, венулы)

VI - относительное процентное содержание гемоглобина в общем объеме

биологической ткани

о - среднее колебание перфузии относительно среднего значения потока крови

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние микроциркуляции у больных атеросклерозом коронарных, периферических артерий и возможности медикаментозной коррекции выявленных нарушений»

ВВЕДЕНИЕ

Атеросклеротические изменения стенок артериальных сосудов лежат в основе сердечно-сосудистых заболеваний, занимающих лидирующие позиции в структуре причин смертности во всем мире. В настоящее время нет единой теории патогенеза атеросклероза, объединяющей все механизмы его развития. Однако, согласно доминирующим теориям атерогенеза — липидно-инфильтрационной теории и теории «ответа на повреждение» — основные морфо-функциональные изменения происходят на уровне интимы сосудов. Процесс атерогенеза приводит к значительным изменениям морфо -функциональных свойств сосудистой стенки: нарушению тонус -формирующих механизмов, повышению жесткости, утолщению комплекса «интима-медиа», формированию атеросклеротических бляшек (АСБ).

Для визуализации атеросклеротических изменений на уровне артерий эластического и мышечно-эластического типа в настоящее время широко используются такие методы диагностики, как ультразвуковое дуплексное сканирование периферических артерий, мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) коронарных артерий, ангиография.

Очевидно противоречие между теоретически установленным понятием атеросклероза как системного процесса с вовлечением эндотелия как макро-, так и микрососудов и отсутствием исследований о наличии морфо-функциональных изменений на уровне микроциркуляции, обусловленных атеросклерозом, звена кровообращения, где происходит тканевой обмен кислородом.

Сегодня уже считается хорошо установленным фактом, что при дислипидемии имеет место вазомоторная дисфункция эндотелия в магистральных артериальных сосудах, которая предшествует клиническим проявлениям патологии [1], и крайне мало информации о состоянии эндотелия на уровне микроциркуляции, где важна не только вазомоторная, но и обменная функция.

Актуальность изучения влияния атеросклероза на показатели микроциркуляции также обусловлена наличием клинических состояний у больных атеросклерозом, которые труднообъяснимы в отсутствие гемодинамически значимых стенозов в магистральных артериях. Например, феномен no-reflow после успешного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), который ассоциирован с неблагоприятным прогнозом [2, 3], или сохранение приступов стенокардии у больных после успешной реваскуляризации миокарда (операция аорто-коронарного шунтирования, ЧКВ).

Кроме того, у ряда пациентов с тяжелым атеросклеротическим поражением коронарных артерий отсутствует стенокардия. В недавно проведенном исследовании с участием пациентов, у которых острый коронарный синдром (ОКС) был первой манифестацией ИБС, многососудистое поражение по данным коронарографии было выявлено в 42% случаев в подгруппе пациентов без сахарного диабета [4]. Эти данные позволяют сделать предположение о том, что ИБС носила бессимптомный характер до развития ОКС вследствие сохранной микроваскулярной функции и развития коллатералей, предотвращавших развитие стенокардии и ишемии.

У пациентов со стабильной ИБС с атеросклерозом коронарных артерий наличие коронарной микроваскулярной дисфункции можно предположить в случаях, когда клиническая картина заболевания не соответствует степени тяжести поражения коронарного русла [5]. У таких пациентов коронарная микроваскулярная дисфункция может представлять собой новую терапевтическую мишень.

В медикаментозной терапии больных атеросклерозом и

соответствующими клиническими проявлениями (ИБС, перемежающаяся

хромота) используются как препараты с очевидным сосудорасширяющими

свойствами (антагонисты кальция, иАПФ, БРА, нитраты), так и препараты

без очевидного прямого влияния на микроциркуляцию - статины, блокаторы

Р2У12-рецепторов тромбоцитов. Согласно рекомендациям по лечению ИБС

8

[6], группа последних препаратов обладает положительным влиянием на прогноз жизни пациентов с указанными заболеваниями. Не исключено, что позитивный прогностический эффект статинов и блокаторов P2Y12-рецепторов может быть также связан с их влиянием на микроциркуляцию.

Цель исследования

Изучить состояние микроциркуляции у больных атеросклерозом коронарных, периферических артерий и возможности медикаментозной коррекции выявленных нарушений.

Задачи исследования

1) Изучить и сопоставить параметры микроциркуляции сосудов кожи (лазерная допплеровская флоуметрия [ЛДФ] кожи с функциональными пробами) у больных ИБС с атеросклерозом коронарных артерий и лиц без сердечно-сосудистых заболеваний.

2) Сравнить параметры микроциркуляции сосудов кожи (ЛДФ кожи с функциональными пробами, капилляроскопия) у больных ИБС с атеросклерозом коронарных артерий в зависимости от наличия сопутствующего атеросклеротического поражения артерий нижних конечностей.

3) Сопоставить параметры микроциркуляции сосудов кожи (ЛДФ с функциональными пробами) у больных ИБС с атеросклерозом коронарных артерий с уровнем маркеров воспаления в крови (вч-СРБ, ИЛ-6).

4) Оценить характер воздействия препаратов (розувастатин, тикагрелор) на показатели микроциркуляции (ЛДФ с функциональными пробами) у больных ИБС с атеросклерозом коронарных артерий.

Научная новизна

Впервые изучено влияние атеросклероза как системного процесса на состояние микроциркуляции кожи по данным ЛДФ с функциональными пробами на клинической модели больных ИБС с атеросклерозом коронарных артерий в отсутствие артериальной гипертонии и сахарного диабета.

Впервые выполнена оценка состояния микроциркуляции по данным ЛДФ с функциональными пробами у больных ИБС с атеросклерозом коронарных артерий в зависимости от наличия/отсутствия сопутствующего атеросклеротического поражения артерий нижних конечностей.

Впервые у больных ИБС с атеросклерозом коронарных артерий установлена зависимость между выраженностью микроциркуляторных нарушений по данным ЛДФ кожи с функциональными пробами и уровнем вч-СРБ в крови, валидированного маркера воспаления.

Впервые у больных ИБС с атеросклерозом коронарных артерий определено благоприятное влияние блокатора РгУ^-рецепторов тикагрелора на МЦР методом ЛДФ кожи с функциональными пробами.

Практическая значимость

Показано, что компьютерная капилляроскопия ногтевого ложа и определение тканевого напряжения О2 могут использоваться в качестве дополнительных методов исследования для комплексной оценки тяжести и распространенности атеросклеротического поражения сосудистого русла.

Получены новые данные о розувастатине и тикагрелоре с учетом дополнительного влияния на уровне микроциркуляции.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Структурно-функциональные особенности коронарного кровообращения и коронарного микроциркуляторного русла

Коронарное кровообращение, ответственное за доставку кислорода в миокард, является сложной системой, включающей эпикардиальные сосуды (макроциркуляция) и сосуды микроциркуляторного русла. К сосудам микроциркуляторного русла относят резистивные коронарные сосуды (артериолы), капилляры, венулы и артериоло-венулярные анастомозы.

Эпикардиальные артерии (> 500 мкм в диаметре) выполняют функцию коммуникантных сосудов, при этом их диаметр в значительной мере регулируется напряжением сдвига [7]. Именно в этих артериях формируются АСБ. Атеросклеротическое сужение эпикардиальных коронарных артерий, приводящее к возникновению ишемии/некроза миокарда, является хорошо изученным и доступным к визуализации (коронарография, МСКТ, ВСУЗИ) феноменом.

Резистивные коронарные сосуды можно разделить на преартериолы (варьирующие в диаметре от 100 до 500 мкм) и микроартериолы (< 100 мкм). Преартериолы регулируют свой тонус в зависимости от локального напряжения сдвига и изменения давления в их просвете (миогенная реакция) [7]. Как и эпикардиальные сосуды, преартериолы находятся под эндотелиальным контролем [8, 9], и вследствие экстрамиокардиальной локализации они не регулируются местными метаболитами. Коронарные преартериолы в норме вносят вклад в сосудистое сопротивление и поэтому изменения в их калибре в некоторой степени участвуют в регуляции миокардиального кровотока. Микроартериолы в норме обеспечивают основную часть сосудистого сопротивления и, таким образом, играют ведущую роль в изменении коронарного кровотока. По-видимому, тонус микроартериол не регулируется напряжением сдвига, но реагирует на

изменения локального тканевого метаболизма и непосредственно контролирует перфузию в коронарном капиллярном русле [10].

Капилляры — звено кровообращения, где непосредственно выполняется обменная функция. Плотность капилляров в различных органах неодинакова (в 1 мм кожи располагается в среднем 40 капилляров, а плотность капилляров в миокарде составляет до 3000-3500/мм ). В физиологических условиях в любой ткани обычно находится до 50% нефункционирующих капилляров. Капилляры и посткапиллярные венулы состоят из одного слоя эндотелиальных клеток, снаружи от которых располагаются перициты, функциональная роль которых до конца не изучена. Гладкомышечные клетки начинают вновь появляться в микроциркуляторном русле в венулах диаметром более 50 мкм.

Ключевая роль в регуляции коронарного кровообращения принадлежит эндотелиальным клеткам. Как известно, эндотелий вырабатывает 2 группы эндотелиальных факторов, которые оказывают непосредственное влияние на тонус сосудов: 1) вазодилататоры (оксид азота (N0), эндотелиальный гиперполяризующий фактор (ЭГПФ), простациклин и др.) и 2) вазоконстрикторы (эндотелин-1, тромбоксан, ангиотензин II). Преобладание активности факторов последней группы и, соответственно, недостаточное функционирование факторов первой группы приводит к эндотелиальной дисфункции, в том числе на микроциркуляторном уровне. Выработка эндотелий-зависимых вазодилататоров усиливается в присутствии таких веществ, как брадикинин и ацетилхолин, или при механической стимуляции (поток-зависимая вазодилатация) [11]. N0 вырабатывается эндотелиальной N0-синтазой (eN0S), регулируемой комплексом кальций-кальмодулин. В последнее время большое внимание со стороны исследователей уделялось ЭГПФ, так как он может компенсировать N0 при недостаточной выработке данного вещества [12-15]. Однако, природа возникновения ЭГПФ в настоящее время окончательно не установлена.

Эндотелий не только регулирует сосудистый тонус посредством высвобождения эндотелий-зависимых факторов, но также определяет такие ключевые звенья атерогенеза, как адгезия и миграция лейкоцитов, окисление липидов и агрегация тромбоцитов [16].

Значение дисфункции эндотелия коронарных артерий в развитии ишемии миокарда у больных с неизмененными или малоизмененными коронарными артериями было продемонстрировано в серии работ [17-20]

Нейрогенная регуляция эпикардиальных и резистивных коронарных сосудов включает контроль как со стороны симпатической, так и со стороны парасимпатической системы. В целом, стимуляция а-адренорецепторов приводит к сужению коронарных артерий, а р2-адренорецепторов и М-холинергических рецепторов - к коронарной вазодилатации. Однако, при оценке конечного эффекта следует учитывать совокупное действие эффектов активации обоих отделов вегетативной нервной системы и местной регуляции кровотока [21].

1.2 Коронарная микроваскулярная дисфункция

В дополнение к классическим механизмам, приводящим к ишемии миокарда (атеросклероз и вазоспазм), в последнее время стали выделять третий механизм ишемии миокарда - коронарную микроваскулярную дисфункцию (КМД). Как и в случае двух других механизмов, КМД (в качестве единственного фактора или в сочетании с двумя другими) может приводить к преходящей ишемии миокарда (ИБС или кардиомиопатия) или к тяжелой острой ишемии (кардиомиопатия Такоцубо). В 2007 г. Crea F. c соавт. [22] предложили клиническую и патогенетическую классификацию КМД на основе клинических подгрупп, в которых она возникает: тип I -КМД в отсутствие заболеваний миокарда и обструктивной ИБС, тип II -КМД при заболеваниях миокарда, тип III - КМД при обструктивной ИБС и тип IV - ятрогенная КМД. Кроме того, они предложили некоторые

патогенетические механизмы, которые вносят вклад в развитие КМД и их роль варьирует в зависимости от клинической подгруппы (табл. 1).

Таблица 1

Классификация коронарной микроваскулярной дисфункции [22]

Клиническая подгруппа Основные патогенетические механизмы

Тип 1: в отсутствие заболеваний миокарда и обструктивной ИБС Факторы риска Микроваскулярная стенокардия Эндотелиальная дисфункция Дисфункция ГМК Ремоделирование сосудов

Тип 2: при заболеваниях миокарда Гипертрофическая кардиомиопатия Дилатационная кардиомиопатия Болезнь Андерсона-Фабри Амилоидоз Миокардит Аортальный стеноз Ремоделирование сосудов Дисфункция ГМК Экстрамуральная компрессия Обструкция просвета

Тип 3: при обструктивной ИБС Стабильная стенокардия Острый коронарный синдром Эндотелиальная дисфункция Дисфункция ГМК Обструкция просвета

Тип 4: ятрогенная Чрескожное коронарное вмешательство Аорто-коронарное шунтирование Обструкция просвета Автономная дисфункция

Сокращения: ГМК - гладкомышечная(ые) клетка(и)

В ответ на возникновение стеноза в эпикардиальной коронарной артерии происходят изменения в нижележащих сосудах микроциркуляторного русла. Это влияет не только на регуляцию сосудистого тонуса, но и приводит к структурному ремоделированию [23, 24]. Такое ремоделирование (сужение артериол, внутреннее ремоделирование) снижает дилататорную способность и увеличивает микроваскулярную резистентность, что может быть субстратом для микроваскулярной «транспортной» дисфункции.

Данные о специфических морфо-функциональных изменениях всего коронарного микрососудистого русла при стабильной ИБС отсутствуют. Крайне интересным представляется изучение микроваскулярной дисфункции на клинической модели пациентов со стабильной ИБС в отсутствие артериальной гипертонии и сахарного диабета, хорошо известных факторов риска ИБС, которые сами по себе оказывают значимое влияние на микроциркуляторное русло.

1.3 Особенности регуляции сосудов микроциркуляторного русла кожи

Регуляция микроциркуляции в коже имеет ряд особенностей. Кровоток в МЦР кожи лишь в незначительной степени зависит от метаболической активности, так как концентрация местных вазодилатирующих веществ низкая. Нейрогенная регуляция и рефлекторные реакции оказывают значительно большее влияние на тонус артериол, обеспечивая, прежде всего, терморегуляторную функцию кожи.

В сосудах кожи преобладают а-адренорецепторы, а роль в-адренорецепторов клинически не значима. Стимуляция а2-адренорецепторов под действием адреналина, циркулирующего в крови, приводит к констрикции микрососудов кожи. Парасимпатическая холинергическая иннервация в сосудах кожи отсутствует. Повышение симпатической активности вызывает выраженную констрикцию сосудов

кожи ввиду того, что этот эффект не уравновешивается метаболической вазодилатацией [25].

Периваскулярная сенсорная пептидергическая иннервация также является важным компонентом регуляции микрокровотока в коже. Она осуществляется ноцицептивными капсаицин-чувствительными

афферентными волокнами, содержащими везикулы с нейропептидами-вазодилататорами (кальцитонин-ген-родственный пептид (КГРП), субстанция Р, АТФ). Нейропептиды высвобождаются из нервных окончаний в ответ на различные стимулы и вызывают вазодилатацию, осуществляемую по местному аксон-рефлексу [26-28].

Таким образом, в коже присутствуют все основные механизмы регуляции кровотока в МЦР (нейрогенные, гуморальные и местные).

1.4 Микроциркуляторные нарушения при атеросклерозе: роль воспаления

Согласно современным представлениям, атеросклероз можно рассматривать как хроническое воспалительное заболевание с поражением артериальной стенки, которое обусловлено нарушением липидного обмена.

Известно, что первой ступенью развития атеросклероза является повреждение эндотелия под влиянием различных факторов. Повреждение эндотелия приводит к экспрессии молекул адгезии с последующей миграцией в очаг повреждения нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов. Проникая в интиму артерий, моноциты превращаются в макрофаги, которые фагоцитируют ЛПНП, в том числе окисленные. По мере накопления макрофагами эфиров холестерина они превращаются в «пенистые клетки», составляющие ядро АСБ. При формировании выраженных атеросклеротических изменений происходит внеклеточное накопление липидов в субэндотелиальном слое. ГМК и компоненты экстрацеллюлярного матрикса формируют фиброзную покрышку, которая определяет морфологию АСБ.

Окисленные ЛПНП содержат большое количество эфиров холестерина (ЭХС). Когда макрофаги наполнены ЭХС, они секретируют провоспалительные цитокины (ИЛ-1Р , ИЛ-6, ФНО-а и др.), которые, в свою очередь, индуцируют воспаление сосудистой стенки и истончение фиброзной покрышки АСБ (рис. 1) [29]. Макрофаги и секретируемые ими цитокины также активируют ГМК и эндотелиальные клетки в отношении выработки ряда провоспалительных медиаторов [30].

Рисунок 1. Воспаление стенки артерии: активированные макрофаги вырабатывают воспалительные цитокины (адаптировано по [29])

Основные сведения о роли цитокинов в атерогенезе были получены в исследованиях на животных, в частности на нокаутных мышах (англ. knockout mice; мышах, у которых выключены определенные гены). В табл. 2 суммированы основные исследования на мышиных моделях, отражающие роль ИЛ-ip, ИЛ-6, ФНО-а в развитии атеросклероза.

Таблица 2

Роль ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО-а в атеросклерозе

ИЛ Сводные данные исследований на мышиных моделях Ссылки

ИЛ- 1Р Дефицит или блокада цитокина у АроЕ-дефицитных мышей снижает атерогенез и экспрессию некоторых провоспалительных генов. Дефицит рецептора 1Ь-1р у АроЕ-дефицитных мышей уменьшает прогрессирование атеросклероза, однако в то же время ассоциирован со многими признаками нестабильности АСБ. Трансплантация костного мозга в этой модели показала, что селективная потеря 1Ь-1р в сосудистой стенке снижает выраженность атеросклероза. 31-36

ИЛ-6 Введение цитокина АроЕ-дефицитным мышам в концентрациях, превышающих физиологические, увеличивало уровень провоспалительных цитокинов и размер атеросклеротических очагов, а использование лентивирусных частиц, несущих ген ИЛ-6, продемонстрировало способность дестабилизировать бляшки. Ингибирование сигнального пути ИЛ-6 с использованием растворимого gp130 уменьшает развитие атеросклероза путем снижения активации эндотелиальных клеток, инфильтрации ГМК и вовлечения моноцитов. Однако, дефицит цитокина не связан с прогрессированием атеросклероза как у АроЕ-гетерозиготных, так и у ЛПНП-дефицитных мышей. 37-42

ФНО- а Дефицит цитокина у АроЕ-дефицитных мышей уменьшает прогрессирование атеросклероза посредством уменьшения количества пенистых клеток и снижения экспрессии некоторых провоспалительных маркеров. 43-46

ИЛ-lß, ИЛ-6, ФНО-а играют ключевую роль в регуляции острофазового ответа. Эти воспалительные цитокины синергически воздействуют на гепатоциты в отношении выработки белков острой фазы (СРБ, сывороточный амилоид А, фибриноген, гаптоглобин и др.), которые, в свою очередь, обладают мощным воспалительным действием.

Помимо регуляции воспалительного ответа, в нескольких клинических исследованиях была продемонстрирована прямая связь между ИЛ-6, ФНО-а и ИБС. Так, уровень ИЛ-6 повышен у пациентов с нестабильной стенокардией по сравнению с пациентами со стабильной ИБС [47] и считается независимым фактором риска возникновения ИМ в дальнейшем у практически здоровых лиц [48]. У пациентов со стойким повышением уровня ИЛ-6 отмечается более высокий риск внутрибольничных коронарных событий после госпитализации по поводу нестабильной стенокардии [49].

В исследовании CARE ФНО-а был ассоциирован с повышенным риском рецидива ИМ и СС смерти после первого ИМ [50].

Эпидемиологических исследований по изучению связи между ИЛ-lß с СС риском не проводилось, что главным образом связано с трудностями в определении данного цитокина в крови.

Наиболее хорошо изученным маркером воспаления при атеросклерозе является СРБ. Основная часть СРБ, циркулирующего в сыворотке крови, образуется гепатоцитами в рамках острофазового ответа под воздействием ИЛ-6 и в меньшей степени ИЛ-lß и ФНО-а, которые поступают из очага воспаления. Небольшое количество СРБ секретируется местно в атеросклеротическом очаге ГМК, лимфоцитами и моноцитами [51].

В многочисленных эпидемиологических исследованиях с участием

практически здоровых добровольцев было показано, что СРБ является

независимым прогностическим фактором СС риска в дальнейшем [52-61]. В

1990 г. Berk и соавт. [62] продемонстрировали, что уровень СРБ в плазме

выше у пациентов с «активной» ИБС по сравнению с лицами со стабильной

ИБС. В 1994 г. Attilio Maseri и соавт. [63] установили, что повышение уровня

19

СРБ на момент госпитализации по поводу нестабильной стенокардии является прогностическим фактором неблагоприятного исхода.

Известно, что СРБ оказывает влияние на различные звенья атеросклероза, однако влияние этого маркера воспаления на микроциркуляторное русло не изучалось. Наиболее значимыми с точки зрения потенциальных эффектов СРБ на микроциркуляцию являются следующие:

1. Эндотелиальная функция

СРБ снижает экспрессию и биоактивность эндотелиальной синтазы оксида азота (еКОБ или N083) [64], что приводит к снижению биодоступности оксида азота (N0) и, соответственно, менее выраженной вазодилатации. Кроме того, СРБ усиливает ангиотензин II-индуцируемые провоспалительные эффекты [65] и напрямую ингибирует дифференцировку, выживаемость и активность эндотелиальных прогениторных клеток [66].

2. Тромбообразование

СРБ усиливает прокоагулянтную активность путем стимуляции высвобождения тканевого фактора из моноцитов [67], эндотелиальных клеток и ГМК сосудистой стенки [68]. Кроме того, СРБ ингибирует активность тканевого активатора плазминогена [69], что приводит к нарушению фибринолитической активности.

1.5 Плейотропные эффекты статинов

Статины, или ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, обладают рядом плейотропных эффектов, не зависящих от гиполипидемического действия. Хорошо известны такие плейотропные эффекты статинов, как противовоспалительный, антиоксидантный, антипролиферативный эффект (в отношении гладкомышечных клеток), антитромботический и улучшение эндотелиальной функции. В литературе встречается ряд отечественных и зарубежных работ по изучению влияния статинов на показатели

микроциркуляции у пациентов с дислипидемией [70-74], сахарным диабетом [75,76], ОКС [77]. Данные о влиянии статинов на МЦР у пациентов со стабильной ИБС ограничены.

Противовоспалительный эффект

Противовоспалительный эффект статинов был продемонстрирован в ряде исследований. Прежде всего, данный эффект отражается в снижении уровня СРБ, валидированного маркера воспаления [58, 78-80].

Кроме того, установлено, что противоспалительное действие статинов осуществляется посредством подавления активности провоспалительных цитокинов, в том числе ИЛ-6, ИЛ-8 [81].

Следует отметить, что противовоспалительный эффект часто сопровождается другими плейотропными эффектами. Так, в исследовании, проведенном Fichtlscherer и соавт., противовоспалительный эффект терапии статинами у пациентов со стабильной ИБС сопровождался улучшением эндотелиальной функции по данным веноокклюзионной плетизмографии [82].

Антиоксидантный эффект

В настоящее время известно, что липопротеиды подвержены оксидативному стрессу. Суть этого процесса заключается в биохимических отклонениях в ходе утилизации кислорода, в результате чего образуются свободные радикалы, или активные формы кислорода, обладающие мощным активирующим потенциалом. Основным источником активных форм кислорода является активизация НАДФН-оксидазы [83].

Усиление образования активных форм кислорода ведет к избыточному образованию окисленных ЛПНП, подавлению активности N0. Взаимодействие 02- с N0 приводит к образованию пероксинитрита, который не обладает вазодилатирующими свойствами [84].

Способность статинов подавлять оксидативный стресс была

продемонстрирована в ряде исследований. Впервые этот эффект был получен

в экспериментах на моноцитах человека в 1993 г. [85]. Симвастатин

21

дозозависимо снижал способность макрофагов человека к окислению липидов. В последующем эти результаты были подтверждены в исследованиях на кроликах, которые находились на гиперхолестериновой диете [86, 87].

Улучшение эндотелиальной функции

Эндотелиальная дисфункция играет важнейшую роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе ИБС. В ряде исследований было продемонстрировано улучшение эндотелиальной дисфункции на уровне макрососудов во время терапии статинами [88-90]. Исследования по изучению влияния терапии статинами на эндотелиальную дисфункцию микрососудистого эндотелия отсутствуют.

NO играет ключевую роль в регуляции эндотелиальной функции. Одним из возможных путей, посредством которых статины могут оказывать влияние на функцию эндотелия, является увеличение экспрессии и активности эндотелиальной NO-синтазы (eNOS). В литературе описано три механизма активации eNOS при использовании статинов. Первый путь осуществляется через сигнальный путь Rho/ROCK, посредством которого статины увеличивают стабильность мРНК eNOS, что приводит к увеличению экспрессии eNOS [91, 92]. Второй важный механизм, посредством которого статины активируют eNOS, осуществляется через серин-треониновую протеинкиназу Akt. Статины стимулируют активацию Akt в эндотелиальных клетках, что приводит к фосфорилированию eNOS [93]. Третий механизм регуляции статинами активности eNOS связан с их влиянием на кавеолин-1. Кавеолин-1 — интегральный мембранный белок, который связывается с eNOS в кавеолах, таким образом, напрямую ингибируя продукцию NO [94].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бойко Виталина Валерьевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1) Vogel R. A. Cholesterol lowering and endothelial function // Am. J. Med. -1999. - Vol. 107, № 5. - p. 479-487.

2) Morishima I., Sone T., Okumura K. et al. Angiographic no-reflow phenomenon as a predictor of adverse long-term outcome in patients treated with percutaneous transluminal coronary angioplasty for first acute myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. - 2000. - Vol. 36, № 4. - p. 1202-1209.

3) Resnic F. S., Wainstein M., Lee M. K. et al. No-reflow is an independent predictor of death and myocardial infarction after percutaneous coronary intervention // Am. Heart J. - 2003. - Vol. 145, № 1. - p. 42-46.

4) Niccoli G., Giubilato S., Di Vito et al. Severity of coronary atherosclerosis in patients with a first acute coronary event: a diabetes paradox // Eur. Heart J. -2013. - Vol. 34, № 10. - p. 729-741.

5) Pupita G., Maseri A., Kaski J. C. et al. Myocardial ischemia caused by distal coronary-artery constriction in stable angina pectoris // N. Engl. J. Med. - 1990. - Vol. 323, № 8. - p. 514-520.

6) Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S. et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. // Eur. Heart J. -2013. - Vol. 34, № 38. - p. 2949-3003.

7) Канти Дж. М. Коронарный кровоток и ишемия миокарда / Болезни сердца по Браунвальду: руководство по сердечно-сосудистой медицине / Под ред. Либби П., Боноу Р.О., Манна Д.Л., Зайпса Д.П. - Том 3, 8-е издание. - М.: Логосфера, 2013. - c. 1311-1341.

8) Amezcua J. L., Palmer R. M. J., Souza B. D. et al. Nitric oxide synthesized from L-arginine regulates vascular tone in the coronary circulation of the rabbit // Br. J. Pharmacol. - 1989. - Vol. 97, № 4. - p. 1119-1124.

9) Quyyumi A. A., Dakak N., Andrews N. P. et al. Nitric oxide activity in the human coronary circulation. Impact of risk factors for coronary atherosclerosis // J. Clin. Invest. - 1995. - Vol. 95, № 4. - p. 1747-1755.

10) Camici P. G., Crea F. Coronary microvascular dysfunction // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 356, № 8. - p. 830-840.

11) Durand M. J., Gutterman D. D. Diversity in mechanisms of endothelium-dependent vasodilation in health and disease //Microcirculation. -2013. - Vol. 20, № 3. - p. 239-247

12) Ohashi J., Sawada A., Nakajima S. et al. Mechanisms for enhanced endothelium-derived hyperpolarizing factor-mediated responses in microvessels in mice // Circ. J. - 2012. - Vol. 76, № 7. - p. 1768-1779.

13) Hellsten Y., Nyberg M., Jensen L. G., Mortensen S. P. Vasodilator interactions in skeletal muscle blood flow regulation // J. Physiol. - 2012. -Vol. 590, № 24. - p. 6297-6305.

14) Takaki A., Morikawa K., Tsutsui M. et al. Crucial role of nitric oxide synthases system in endothelium-dependent hyperpolarization in mice // J. Exp. Med. - 2008. - Vol. 205, № 9. - p. 2053-2063.

15) Bellien J., Thuillez C., Joannides R. Contribution of endothelium-derived hyperpolarizing factors to the regulation of vascular tone in humans // Fundam. Clin. Pharmacol. - 2008. - Vol. 22, № 4. - p. 363-377.

16) Vane J. R., Anggard E. E., Botting R. M. Regulatory functions of the vascular endothelium // N. Engl. J. Med. - 1990. - Vol. 323, № 1. - p. 27-36.

17) Egashira K., Inou T., Hirooka Y. et al. Evidence of impaired endothelium-dependent coronary vasodilatation in patients with angina pectoris and normal coronary angiograms // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 328, № 23. - p. 16591664.

18) Kaski J. C., Cox I. D., Crook J. R. et al. Differential plasma endothelin levels in subgroups of patients with angina and angiographically normal coronary arteries // Am. Heart J. - 1998. - Vol. 136, № 3. - p. 412-417.

19) Zeiher A. M., Krause T., Schachinger V. et al. Impaired endothelium-dependent vasodilation of coronary resistance vessels is associated with exercise-induced myocardial ischemia // Circulation. - 1995. - Vol. 91, № 9. -p. 2345-2352.

20) Сергиенко В. Б., Саютина Е. В., Самойленко Л. Е. и др. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца с неизмененными и малоизмененными коронарными артериями // Кардиология. - 1999. - Т. 39, № 1. - c. 25-30.

21) Ройтберг Г. Е., Струтынский А. В. Внутренние болезни. Сердечно -сосудистая система. - М.: МЕДпресс-информ, 2011. - 896 с.

22) Crea F., Camici P. G., Bairey Merz C. N. Coronary microvascular dysfunction: an update // Eur. Heart J. - 2013. - Vol. 23, № 35. - p. 1101-1111.

23) Hong H., Aksenov S., Guan X. et al. Remodeling of small intramyocardial coronary arteries distal to a severe epicardial coronary artery stenosis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2002. - Vol. 22, № 12. - p. 2059-2065.

24) Sorop O., Merkus D., de Beer V.J. et al. Functional and structural adaptations of coronary microvessels distal to a chronic coronary artery stenosis // Circ. Res. - 2008. - Vol. 102, № 7. - p. 795-803.

25) Крупаткин А. И. Клиническая нейроангиофизиология конечностей (периваскулярная иннервация и нервная трофика). - М.: Научный мир, 2003. -328 с.

26) Holzer P. Local effector functions of capsaicin-sensitive sensory nerve endings: involvement of tachykinins, calcitonin gene-related peptide and other neuropeptides // Neuroscience. - 1988. - Vol. 24, № 3. - p. 739-768.

27) Holzer P. Capsaicin: cellular targets, mechanisms of action, and selectivity for thin sensory neurons // Pharmacol. Rev. - 1991. - Vol. 43, № 2. - p. 143201.

28) Holzer P. Peptidergic sensory neurons in the control of vascular functions: mechanisms and significance in the cutaneous and splanchnic vascular beds // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. - 1992. -Vol. 121. - p. 49-146.

29) Fruchart J. C. Handbook of dyslipidemia and atherosclerosis. - Excerpta Medica Publication. - 2002.

30) Tedgui A., Mallat Z. Cytokines in atherosclerosis: pathogenic and regulatory pathways // Physiol. Rev. - 2006. - Vol. 86, № 2. - p. 515-581.

31) Kirii H., Niwa T., Yamada Y. et al. Lack of interleukin-1 P decreases the severity of atherosclerosis in ApoE-deficient mice //Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2003. - Vol. 23, № 4. - p. 656-660.

32) Chi H., Messas E., Levine R. A. et al. Interleukin-1 Receptor Signaling Mediates Atherosclerosis Associated With Bacterial Exposure and/or a High-Fat Diet in a Murine Apolipoprotein E Heterozygote Model // Circulation. -2004. - Vol. 110, № 12. - p. 1678-1685.

33) Chamberlain J., Francis S., Brookes Z. et al. Interleukin-1 regulates multiple atherogenic mechanisms in response to fat feeding //PloS one. - 2009. - Vol. 4, № 4. - p. e5073.

34) Alexander M. R., Moehle C.W., Johnson J.L. et al. Genetic inactivation of IL-1 signaling enhances atherosclerotic plaque instability and reduces outward vessel remodeling in advanced atherosclerosis in mice // J. Clin. Invest. - 2012.

- Vol. 122, № 1. - p. 70-79.

35) Shemesh S., Kamari Y., Shaish A. et al. Interleukin-1 receptor type-1 in non-hematopoietic cells is the target for the pro-atherogenic effects of interleukin-1 in apoE-deficient mice // Atherosclerosis. - 2012. - Vol. 222, № 2. - p. 329336.

36) Bhaskar V., Yin J., Mirza A.M. et al. Monoclonal antibodies targeting IL-1 beta reduce biomarkers of atherosclerosis in vitro and inhibit atherosclerotic plaque formation in Apolipoprotein E-deficient mice // Atherosclerosis. - 2011.

- Vol. 216, № 2. - p. 313-320.

37) Huber S. A., Sakkinen P., Conze D. et al. Interleukin-6 exacerbates early atherosclerosis in mice // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1999. - Vol. 19, № 10. - p. 2364-2367.

38) Schieffer B., Selle T., Hilfiker A. et al. Impact of interleukin-6 on plaque development and morphology in experimental atherosclerosis // Circulation. -2004. - Vol. 110, № 22. - p. 3493-3500.

39) Zhang K., Huang X. Z., Li X. N. et al. Interleukin 6 destabilizes

atherosclerotic plaques by downregulating prolyl-4-hydroxylase a1 via a

102

mitogen-activated protein kinase and c-Jun pathway // Arch. Biochem. Biophys. - 2012. - Vol. 528, № 2. - p. 127-133.

40) Schuett H., Oestreich R., Waetzig G. H. et al. Transsignaling of interleukin-6 crucially contributes to atherosclerosis in mice // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2012. - Vol. 32, № 2. - p. 281-290.

41) Madan M., Bishayi B, Hoge M, Amar S. Atheroprotective role of interleukin-6 in diet-and/or pathogen-associated atherosclerosis using an ApoE heterozygote murine model // Atherosclerosis. - 2008. - Vol. 197, № 2. - p. 504-514.

42) Song L., Schindler C. IL-6 and the acute phase response in murine atherosclerosis // Atherosclerosis. - 2004. - Vol. 177, № 1. - p. 43-51.

43) Branen L., Hovgaard L., Nitulescu M. et al. Inhibition of tumor necrosis factor-a reduces atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2004. - Vol. 24, № 11. - p. 2137-2142.

44) Ohta H., Wada H., Niwa T. et al. Disruption of tumor necrosis factor-a gene diminishes the development of atherosclerosis in ApoE-deficient mice // Atherosclerosis. - 2005. - Vol. 180, № 1. - p. 11-17.

45) Zhang L., Peppel K., Sivashanmugam P. et al. Expression of tumor necrosis factor receptor-1 in arterial wall cells promotes atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2007. - Vol. 27, № 5. - p. 1087-1094.

46) Canault M., Peiretti F., Mueller C. et al. Exclusive expression of transmembrane TNF-a in mice reduces the inflammatory response in early lipid lesions of aortic sinus // Atherosclerosis. - 2004. - Vol. 172, № 2. - p. 211-218.

47) Biasucci L. M., Vitelli A., Liuzzo G. et al. Elevated levels of interleukin-6 in unstable angina // Circulation. - 1996. - Vol. 94, № 5. - p. 874-877.

48) Ridker P. M., Rifai N., Stampfer M. J., Hennekens C. H. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men // Circulation. - 2000. - Vol. 101, № 15. - p. 1767-1772.

49) Biasucci L. M., Liuzzo G., Fantuzzi G. et al. Increasing levels of interleukin (IL)-1Ra and IL-6 during the first 2 days of hospitalization in unstable angina are associated with increased risk of in-hospital coronary events // Circulation.

- 1999. - Vol. 99, № 16. - p. 2079-2084

50) Ridker P. M., Rifai N., Pfeffer M. et al. Elevation of tumor necrosis factor-a and increased risk of recurrent coronary events after myocardial infarction // Circulation. - 2000. - Vol. 101, № 18. - p. 2149-2153.

51) Paffen E., DeMaat M. P. C-reactive protein in atherosclerosis: a causal factor? // Cardiovasc. Res. - 2006. - Vol. 71, № 1. - p. 30-39.

52) Kuller L. H., Tracy R. P., Shaten J., Meilahn E. N. Relation of C-reactive protein and coronary heart disease in the MRFIT nested case-control study // Am. J. Epidemiol. - 1996. - Vol. 144, № 6. - p. 537-547.

53) Koenig W., Sund M., Fröhlich M. et al. C-reactive protein, a sensitive marker of inflammation, predicts future risk of coronary heart disease in initially healthy middle-aged men // Circulation. - 1999. - Vol. 99, № 2. - p. 237-242.

54) Ridker P. M., Buring J. E., Shih J. et al. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women // Circulation. - 1998. - Vol. 98, № 8. - p. 731-733.

55) Ridker P. M., Cushman M., Stampfer M. J. et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men // N. Engl. J. Med.

- 1997. - Vol. 336, № 14. - p. 973-979.

56) Tracy R. P., Lemaitre R. N., Psaty B. M. et al. Relationship of C-reactive protein to risk of cardiovascular disease in the elderly // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1997. - Vol. 17, № 6. - p. 1121-1127.

57) Ridker P. M., Hennekens C. H., Buring J. E., Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342, № 12. - p. 836-843.

58) Ridker P. M., Rifai N., Clearfield M. et al. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 344, № 26. - p. 1959-1965.

59) Ridker P. M., Stampfer M. J., Rifai N. Novel risk factors for systemic atherosclerosis: a comparison of C-reactive protein, fibrinogen, homocysteine, lipoprotein (a), and standard cholesterol screening as predictors of peripheral arterial disease // Jama. - 2001. - Vol. 285, № 19. - p. 2481-2485.

60) Danesh J., Whincup P., Walker M. et al. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses // BMJ. -2000. - Vol. 321, № 7255. - p. 199-204.

61) Lowe G. D., Yarnell J. W., Rumley A. et al. C-reactive protein, fibrin D-dimer, and incident ischemic heart disease in the Speedwell Study // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2001. - Vol. 21, № 4. - p. 603-610.

62) Berk B. C., Weintraub W. S., Alexander R. W. Elevation of C-reactive protein in "active" coronary artery disease // Am. J. Cardiol. - 1990. - Vol. 65, № 3. - p. 168-172.

63) Liuzzo G., Biasucci L. M., Gallimore J. R. et al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid a protein in severe unstable angina // N. Engl. J. Med. - 1994. - Vol. 331, № 7. - p. 417-424.

64) Venugopal S. K., Devaraj S., Yuhanna I. et al. Demonstration that C-reactive protein decreases eNOS expression and bioactivity in human aortic endothelial cells // Circulation. - 2002. - Vol. 106, № 12. - p. 1439-1441.

65) Wang C. H., Li S. H., Weisel R. D. et al. C-reactive protein upregulates angiotensin type 1 receptors in vascular smooth muscle // Circulation. - 2003. -Vol. 107, № 13. - p. 1783-1790.

66) Verma S., Kuliszewski M. A., Li S. H. et al. C-reactive protein attenuates endothelial progenitor cell survival, differentiation, and function // Circulation. - 2004. - Vol. 109, № 17. - p. 2058-2067.

67) Cermak J., Key N. S., Bach R. R. et al. C-reactive protein induces human peripheral blood monocytes to synthesize tissue factor // Blood. - 1993. - Vol. 82, № 2. - p. 513-520.

68) Cirillo P., Golino P., Calabro P. et al. C-reactive protein induces tissue factor expression and promotes smooth muscle and endothelial cell proliferation // Cardiovasc. Res. - 2005. - Vol. 68, № 1. - p. 47-55.

69) Devaraj S., Xu D. Y., Jialal I. C-reactive protein increases plasminogen activator inhibitor-1 expression and activity in human aortic endothelial cells // Circulation. - 2003. - Vol. 107, № 3. - p. 398-404.

70) Binggeli C., Spieker L. E., Corti R. et al. Statins enhance postischemic hyperemia in the skin circulation of hypercholesterolemic patients // J. Am. Coll. Cardiol. - 2003. - Vol. 42, № 1. - p. 71-77.

71) Haak E., Abletshauser C., Weber S. et al. Fluvastatin therapy improves microcirculation in patients with hyperlipidaemia // Atherosclerosis. - 2001. -Vol. 155, № 2. - p. 395-401.

72) Rossi M., Carpi A., Di Maria C. et al. Skin blood flowmotion and microvascular reactivity investigation in hypercholesterolemic patients without clinically manifest arterial diseases // Physiol. Res. - 2009. - Vol. 58, № 1. - p. 39-47.

73) Небиеридзе Д. В., Кулиева Г. Р., Выгодин В. А. Изучение микроциркуляторных эффектов розувастатина у пациентов с дислипидемией и артериальной гипертонией // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - Т. 5, № 4. - c. 41-45.

74) Драпкина О. М., Корнеева О. Н., Палаткина Л. О. и др. Розувастатин у пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемией: влияние на микроциркуляцию и свойства пульсовой волны // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2012. -Т.11, № 6. - с. 9-15.

75) Parson H. K., Bundy M. A., Dublin C. B. et al. Pleiotropic effects of rosuvastatin on microvascular function in type 2 diabetes // Diabetes Metab. Syndr. Obes. - 2010. - Vol. 3. - p. 19-26.

76) Тепляков А. Т., Кузнецова А. В., Горюцкий В. Н. и др. Холестеринснижающие, плейотропные эффекты статинов и влияние на системную микроциркуляцию у больных сахарным диабетом 2-го типа после коронарной реваскуляризации // Сибирский медицинский журнал (Томск). - 2012. - Т. 27, № 3. - с. 43-48.

77) Задионченко В. С., Шехян Г. Г., Шахрай Н. Б. и др. Влияние розувастатина на липидный обмен, микроциркуляцию и показатели центральной гемодинамики у больных с острым коронарным синдромом // Consilium medicum. - 2011. - Т. 13, № 5. - c. 85-89.

78) Ridker P. M., Rifai N., Pfeffer M. A. et al. Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein // Circulation. - 1999. - Vol. 100, № 3. - p. 230-235.

79) Ridker P. M., Rifai N., Lowenthal S. P. Rapid reduction in C-reactive protein with cerivastatin among 785 patients with primary hypercholesterolemia // Circulation. - 2001. - Vol. 103, № 9. - p. 1191-1193.

80) Albert M. A., Danielson E., Rifai N. et al. Effect of statin therapy on C-reactive protein levels: the pravastatin inflammation/CRP evaluation (PRINCE): a randomized trial and cohort study // Jama. - 2001. - Vol. 286, № 1. - p. 64-70.

81) Rezaie-Majd A., Maca T., Bucek R. A. et al. Simvastatin reduces expression of cytokines interleukin-6, interleukin-8, and monocyte chemoattractant protein-1 in circulating monocytes from hypercholesterolemic patients // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2002. - Vol. 22, № 7. - p. 1194-1199.

82) Fichtlscherer S., Schmidt-Lucke C., Bojunga S. et al. Differential effects of short-term lipid lowering with ezetimibe and statins on endothelial function in patients with CAD: clinical evidence for 'pleiotropic'functions of statin therapy // Eur. Heart J. - 2006. - Vol. 27, № 10. - p. 1182-1190.

83) Аронов Д. М. Плейотропные эффекты статинов на современном этапе их изучения: фокус на аторвастатин. Часть III. Механизмы плейотропии статинов // Кардиосоматика. - 2013. - Т. 4, № 2. - с. 20-26.

84) Vogiatzi G., Tousoulis D. I., Stefanadis C. H. The role of oxidative stress in atherosclerosis // Hellenic J. Cardiol. - 2009. - Vol. 50, № 5. - p. 402-409.

85) Giroux L. M., Davignon J., Naruszewicz M. Simvastatin inhibits the oxidation of low-density lipoproteins by activated human monocyte-derived macrophages // Biochim. Biophys. Acta. - 1993. - Vol. 1165, № 3. - p. 335338.

86) Rikitake Y., Kawashima S., Takeshita S. et al. Anti-oxidative properties of fluvastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, contribute to prevention of atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits // Atherosclerosis. - 2001. - Vol. 154, № 1. - p. 87-96.

87) Sumi D., Hayashi T., Thakur N. K. et al. A HMG-CoA reductase inhibitor possesses a potent anti-atherosclerotic effect other than serum lipid lowering effects—the relevance of endothelial nitric oxide synthase and superoxide anion scavenging action // Atherosclerosis. - 2001. - Vol. 155, № 2. - p. 347-357.

88) Aengevaeren W. R. Beyond lipids—the role of the endothelium in coronary artery disease // Atherosclerosis. - 1999. - Vol. 147. - p. S11-S16.

89) Treasure C. B., Klein J. L., Weintraub W. S. et al. Beneficial effects of cholesterol-lowering therapy on the coronary endothelium in patients with coronary artery disease // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 332, № 8. - p. 481487.

90) Tsunekawa T., Hayashi T., Kano H. et al. Cerivastatin, a hydroxymethylglutaryl coenzyme a reductase inhibitor, improves endothelial function in elderly diabetic patients within 3 days // Circulation. - 2001. - Vol. 104, № 4. - p. 376-379.

91) Laufs U., La Fata V., Plutzky J., Liao J. K. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors // Circulation. - 1998. - Vol. 97, № 12. - p. 1129-1135.

92) Laufs U., Liao J. K. Post-transcriptional regulation of endothelial nitric oxide synthase mRNA stability by Rho GTPase // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273, № 37. - p. 24266-24271.

93) Kureishi Y., Luo Z., Shiojima I. et al. The HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin activates the protein kinase Akt and promotes angiogenesis in normocholesterolemic animals // Nat. Med. - 2000. - Vol. 6, № 9. - p. 10041010.

94) Plenz G. A., Hofnagel O., Robenek H. Differential modulation of caveolin-1 expression in cells of the vasculature by statins // Circulation. - 2004. - Vol. 109, № 2. - p. e7-e8

95) Hernández-Perera O., Pérez-Sala D., Navarro-Antolín J. et al. Effects of the 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase inhibitors, atorvastatin and simvastatin, on the expression of endothelin-1 and endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelial cells // J. Clin. Invest. - 1998. - Vol. 101, № 12. - p. 2711.

96) Ohkita M., Sugii M., Ka Y. et al. Differential effects of different statins on endothelin-1 gene expression and endothelial NOS phosphorylation in porcine aortic endothelial cells // Exp. Biol. Med. - 2006. - Vol. 231, № 6. - p. 772776.

97) Yano M., Matsumura T., Senokuchi T. et al. Statins Activate Peroxisome Proliferator-Activated Receptor y Through Extracellular Signal-Regulated Kinase 1/2 and p38 Mitogen-Activated Protein Kinase-Dependent Cyclooxygenase-2 Expression in Macrophages // Circ. Res. - 2007. - Vol. 100, № 10. - p. 1442-1451.

98) Desjardins F., Sekkali B., Verreth W. et al. Rosuvastatin increases vascular endothelial PPARy expression and corrects blood pressure variability in obese dyslipidaemic mice // Eur. Heart J. - 2008. - Vol. 29, № 1. - p. 128-137.

99) Owens G. K., Kumar M. S., Wamhoff B. R. Molecular regulation of vascular smooth muscle cell differentiation in development and disease // Physiol. Rev. - 2004. - Vol. 84, № 3. - p. 767-801.

100) Laufs U., Marra D., Node K., Liao J. K. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase inhibitors attenuate vascular smooth muscle proliferation by

preventing rho GTPase-induced down-regulation of p27 (Kip1) // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol. 274, № 31. - p. 21926-21931.

101) Yang Z., Kozai T., van de Loo B. et al. HMG-CoA reductase inhibition improves endothelial cell function and inhibits smooth muscle cell proliferation in human saphenous veins // J. Am. Coll. Cardiol. - 2000. - Vol. 36, № 5. - p. 1691-1697.

102) Guijarro C., Blanco-Colio L. M., Ortego M. et al. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase and isoprenylation inhibitors induce apoptosis of vascular smooth muscle cells in culture // Circ. Res. - 1998. -Vol. 83, № 5. - p. 490-500

103) Schäfer A., Fraccarollo D., Eigenthaler M. et al. Rosuvastatin reduces platelet activation in heart failure // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2005. -Vol. 25, № 5. - p. 1071-1077.

104) Tailor A., Lefer D. J., Granger D. N. HMG-CoA reductase inhibitor attenuates platelet adhesion in intestinal venules of hypercholesterolemic mice // Am. J. Physiol.-Heart Circ. Physiol. - 2004. - Vol. 286, № 4. - p. H1402-H1407.

105) Notarbartolo A., Davi G., Averna M. et al. Inhibition of thromboxane biosynthesis and platelet function by simvastatin in type IIa hypercholesterolemia // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1995. - Vol. 15, № 2. - p. 247-251.

106) Squizzato A., Romualdi E., Ageno W. Why should statins prevent venous thromboembolism? A systematic literature search and a call for action // J. Thromb. Haemost. - 2006. - Vol. 4, № 9. - p. 1925-1927.

107) Undas A., Brummel-Ziedins K. E., Potaczek D. P. et al. Atorvastatin and quinapril inhibit blood coagulation in patients with coronary artery disease following 28 days of therapy // J. Thromb. Haemost. - 2006. - Vol. 4, № 11. -p. 2397-2404.

108) Casani L., Sanchez-Gomez S., Vilahur G., Badimon L. Pravastatin reduces thrombogenicity by mechanisms beyond plasma cholesterol lowering // Thromb. Haemost. - 2005. - Vol. 94, № 5. - p. 1035-1041.

109) Kimura T., Mogi C., Tomura H. et al. Induction of scavenger receptor class B type I is critical for simvastatin enhancement of high-density lipoprotein-induced anti-inflammatory actions in endothelial cells // J. Immunol. - 2008. -Vol. 181, № 10. - p. 7332-7340.

110) Mukai Y., Wang C. Y., Rikitake Y., Liao J. K. Phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase Akt negatively regulates plasminogen activator inhibitor type 1 expression in vascular endothelial cells // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2007. - Vol. 292, № 4. - p. H1937-H1942.

111) Kunieda Y., Nakagawa K., Nishimura H. et al. HMG CoA reductase inhibitor suppresses the expression of tissue factor and plasminogen activator inhibitor-1 induced by angiotensin II in cultured rat aortic endothelial cells // Thromb. Res. - 2003. - Vol. 110, № 4. - p. 227-234.

112) Wallentin L., Becker R. C., Budaj A. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 361, № 11. - p. 1045-1057.

113) Armstrong D., Summers C., Ewart L. et al. Characterization of the adenosine pharmacology of ticagrelor reveals therapeutically relevant inhibition of equilibrative nucleoside transporter 1 // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. - 2014. - Vol. 19, № 2. - p. 209-219.

114) Cattaneo M., Schulz R., Nylander S. Adenosine-mediated effects of ticagrelor: evidence and potential clinical relevance // J. Am. Coll. Cardiol. -2014. - Vol. 63, № 23. - p. 2503-2509.

115) Van Giezen J. J., Sidaway J., Glaves P. et al. Ticagrelor inhibits adenosine uptake in vitro and enhances adenosine-mediated hyperemia responses in a canine model // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. - 2012. - Vol. 17, № 2. - p. 164-172.

116) Bonello L., Laine M., Kipson N. et al. Ticagrelor increases adenosine plasma concentration in patients with an acute coronary syndrome // J. Am. Coll. Cardiol. - 2014. - Vol. 63, № 9. - p. 872-877.

117) Ohman J., Kudira R., Albinsson S. et al. Ticagrelor induces adenosine triphosphate release from human red blood cells // Biochem. Bioph. Res. Co. -2012. - Vol. 418, № 4. - p. 754-758.

118) Berwick Z. C., Payne G. A., Lynch B. et al. Contribution of adenosine A2A and A2B receptors to ischemic coronary dilation: role of KV and KATP channels // Microcirculation. - 2010. - Vol. 17, № 8. - p. 600-607.

119) Jackson W. F. Ion channels and vascular tone // Hypertension. - 2000. -Vol. 35, № 1. - p. 173-178.

120) Mustafa S. J., Morrison R. R., Teng B., Pelleg A. Adenosine receptors and the heart: role in regulation of coronary blood flow and cardiac electrophysiology // Handb. Exp. Pharmacol. - 2009. - Vol. 193. - p. 161-188.

121) Wittfeldt A., Emanuelsson H., Brandrup-Wognsen G. et al. Ticagrelor enhances adenosine-induced coronary vasodilatory responses in humans // J. Am. Coll. Cardiol. - 2013. - Vol. 61, № 7. - p. 723-727.

122) Alexopoulos D., Moulias A., Koutsogiannis N. et al. Differential Effect of Ticagrelor Versus Prasugrel on Coronary Blood Flow Velocity in Patients With Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndrome Undergoing Percutaneous Coronary Intervention // Circ. Cardiovasc. Interv. - 2013. - Vol. 6, № 3. - p. 277-283.

123) Braverman I. M. The cutaneous microcirculation // J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. - 2000. - Vol. 5, № 1. - p. 3-9.

124) Крупаткин А. И., Сидоров В. В. Функциональная диагностика состояния микроциркуляторно-тканевых систем: колебания, информация, нелинейность (руководство для врачей). - М.: Книжный дом «ЛИБРОКОМ», 2013. - 496 с.

125) Бойцов С. А., Федорович А. А., Рогоза А. Н. Основные параметры

микроциркуляторного кровотока в норме по данным лазерной

112

допплеровской флоуметрии // Сборник научных трудов Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. - 2009. - Том 2. - c. 86101.

126) Stefanovska A., Bracic M., Kvernmo H. D. Wavelet analysis of oscillations in the peripheral blood circulation measured by laser Doppler technique // IEEE Trans. Biomed. Eng. - 1999. - Vol. 46, № 10. - p. 1230-1239.

127) Schmid-Schonbein H., Ziege S., Grebe R. et al. Synergetic Interpretation of Patterned Vasomotor Activity in Microvascuiar Perfusion: Discrete Effects of Myogenic and Neurogenic Vasoconstriction as well as Arterial and Venous Pressure Fluctuations // Int. J. Microcirc. - 1997. - Vol. 17, № 6. - p. 346-359.

128) Федорович А. А. Эндотелий микрососудов и возможности медикаментозной коррекции нарушений его функции // Лечащий врач. -2013. - №. 11. - с. 77-84.

129) Sendowski I., Savourey G., Besnard Y., Bittel J. Cold induced vasodilatation and cardiovascular responses in humans during cold water immersion of various upper limb areas // Eur. J. Appl. Physiol. Occup. Physiol. - 1997. - Vol. 75, № 6. - p. 471-477.

130) Minson C. T., Berry L. T., Joyner M. J. Nitric oxide and neurally mediated regulation of skin blood flow during local heating // J. Appl. Physiol. - 2001. -Vol. 91, № 4. - p. 1619-1626.

131) Kellogg D. L., Liu Y., Kosiba I. F., O'Donnell D. Role of nitric oxide in the vascular effects of local warming of the skin in humans // J. Appl. Physiol. -1999. - Vol. 86, № 4. - p. 1185-1190.

132) Микроциркуляция и функция эндотелия: теоретические основы, принципы диагностики нарушений, значение для клинической практики / Под ред. Молоткова О. В., Халепо О. В. - Смоленск, 2015. - 111 с.

133) Carlsson I., Sollevi A., Wennmalm A. The role of myogenic relaxation, adenosine and prostaglandins in human forearm reactive hyperaemia // J. Physiol. - 1987. - Vol. 389. - p. 147-161.

134) Nugent A. G., McGurk C., McAuley D. et al. Forearm reactive hyperaemia is not mediated by nitric oxide in healthy volunteers // Br. J. Clin. Pharmacol. -1999. - Vol. 48, № 3. - p. 457-459.

135) Cracowski J. L., Minson C. T., Salvat-Melis M., Halliwill J. R. Methodological issues in the assessment of skin microvascular endothelial function in humans // Trends Pharmacol. Sci. - 2006. - Vol. 27, № 9. - p. 503508.

136) Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertens. - 2013. - Vol. 31, № 7. - p. 1281-1357.

137) Holowatz L. A., Thompson-Torgerson C. S., Kenney W. L. The human cutaneous circulation as a model of generalized microvascular function // J. Appl. Physiol. - 2008. - Vol. 105, № 1. - p. 370-372.

138) Jung F., Mrowietz C., Labarrere C. et al. Primary cutaneous microangiopathy in heart recipients // Microvasc. Res. - 2001. - Vol. 62, № 2. - p. 154-163.

139) Shamim-Uzzaman Q. A., Pfenninger D., Kehrer C. et al. Altered cutaneous microvascular responses to reactive hyperaemia in coronary artery disease: a comparative study with conduit vessel responses // Clin. Sci. - 2002. - Vol. 103, № 3. - p. 267-273.

140) Khan F., Patterson D., Belch J. J. et al. Relationship between peripheral and coronary function using laser Doppler imaging and transthoracic echocardiography // Clin. Sci. - 2008. - Vol. 115, № 9. - p. 295-300.

141) Lekakis J., Abraham P., Balbarini A. et al. Methods for evaluating endothelial function: a position statement from the European Society of Cardiology Working Group on Peripheral Circulation // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. - 2011. - Vol. 18, № 6. - p. 775-789.

142) Ludmer P. L., Selwyn A. P., Shook T. L. et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries // N. Engl. J. Med. - 1986. - Vol. 315, № 17. - p. 1046-1051.

143) Agarwal S. C., Allen J., Murray A., Purcell I. F. Laser Doppler assessment of dermal circulatory changes in people with coronary artery disease // Microvasc. Res. - 2012. - Vol. 84, № 1. - p. 55-59.

144) Strain W. D., Hughes A. D., Mayet J. et al. Attenuated systemic microvascular function in men with coronary artery disease is associated with angina but not explained by atherosclerosis // Microcirculation. - 2013. - Vol. 20, № 7. - p. 670-677.

145) Tur E., Yosipovitch G., Oren-Vulfs S. Chronic and acute effects of cigarette smoking on skin blood flow // Angiology. - 1992. - Vol. 43, № 4. - p. 328-335.

146) Pellaton C., Kubli S., Feihl F., Waeber B. Blunted vasodilatory responses in the cutaneous microcirculation of cigarette smokers // Am. Heart J. - 2002. -Vol. 144, № 2. - p. 269-274.

147) Stulc T., Kasalova Z., Prazny M. et al. Microvascular reactivity in patients with hypercholesterolemia: the effect of lipid lowering treatment // Physiol. Res. - 2003. - Vol. 52, № 4. - p. 439-446.

148) Tendera M., Aboyans V., Bartelink M.L. et al. ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral artery diseases: document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries The Task Force on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Artery Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. - 2011. - Vol. 32, № 22. - p. 2851-2906.

149) Gallino A., Aboyans V., Diehm C. et al. Non-coronary atherosclerosis // Eur. Heart J. - 2014. - Vol. 35, № 17. - p. 1112-1119.

150) Khan F., Litchfield S. J., Stonebridge P. A., Belch J. J. Lipid-lowering and skin vascular responses in patients with hypercholesterolaemia and peripheral arterial obstructive disease // Vasc. Med. - 1999. - Vol. 4, № 4. - p. 233-238.

151) Ridker P. M. C-reactive protein: eighty years from discovery to emergence as a major risk marker for cardiovascular disease // Clin. Chem. - 2009. - Vol. 55, № 2. - p. 209-215.

152) Fichtlscherer S., Rosenberger G., Walter D. H. et al. Elevated C-reactive protein levels and impaired endothelial vasoreactivity in patients with coronary artery disease // Circulation. - 2000. - Vol. 102, № 9. - p. 1000-1006.

153) Guo F., Dong M., Ren F. et al. Association between local interleukin-6 levels and slow flow/microvascular dysfunction // J. Thromb. Thrombolysis. -2014. - Vol. 37, № 4. - p. 475-482.

154) Gordon S. M., Remaley A. T. High density lipoproteins are modulators of protease activity: Implications in inflammation, complement activation, and atherothrombosis // Atherosclerosis. - 2016. - Vol. 259. - p. 104-113.

155) Morton A. C., Rothman A. M., Greenwood J. P. et al. The effect of interleukin-1 receptor antagonist therapy on markers of inflammation in non-ST elevation acute coronary syndromes: the MRC-ILA Heart Study // Eur. Heart J. - 2014. - Vol. 36, № 6. - p. 377-384.

156) Kleveland O., Kunszt G., Bratlie M. et al. Effect of a single dose of the interleukin-6 receptor antagonist tocilizumab on inflammation and troponin T release in patients with non-ST-elevation myocardial infarction: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase 2 trial // Eur. Heart J. - 2016. - Vol. 37, № 30. - p. 2406-2413.

157) Ridker P. M., Howard C. P., Walter V. et al. Effects of interleukin-1 p inhibition with canakinumab on hemoglobin A1c, lipids, C-reactive protein, interleukin-6, and fibrinogen: a phase lib randomized placebo controlled trial // Circulation. - 2012. - Vol. 126, № 23. - p. 2739-2748.

158) Ridker P. M., Thuren T, Zalewski A, Libby P. Interleukin-1 p inhibition and the prevention of recurrent cardiovascular events: rationale and design of the Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) // Am. Heart J. - 2011. - Vol. 162, № 4. - p. 597-605.

159) Ridker P. M., Everett B. M., Thuren T. et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease // N. Engl. J. Med. - 2017. - Vol. 377. - p. 1119-1131.

160) Ridker P. M., Danielson E., Fonseca F. A. et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359, № 21. - p. 2195-2207.

161) Ridker P. M. Rosuvastatin in the primary prevention of cardiovascular disease among patients with low levels of low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein // Circulation. - 2003. - Vol. 108, № 19. - p. 2292-2297.

162) Takayama T., Hiro T., Yamagishi M. et al. Effect of rosuvastatin on coronary atheroma in stable coronary artery disease // Circ. J. - 2009. - Vol. 73, № 11. - p. 2110-2117.

163) Ballantyne C. M., Houri J., Notarbartolo A. et al. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia // Circulation. - 2003. - Vol. 107, № 19. - p. 2409-2415.

164) Тавлуева Е. В., Алексеенко А. В., Груздева О. В., Барбараш О. Л. Эффекты замены двойной антитромбоцитарной терапии у больных с инфарктом миокарда // Consilium Medicum. - 2017. - Vol. 19, № 5. - p. 4752.

165) Torngren K., Ohman J., Salmi H. et al. Ticagrelor improves peripheral arterial function in patients with a previous acute coronary syndrome // Cardiology. - 2013. - Vol. 124, № 4. - p. 252-258.

166) Xanthopoulou I., Vogiatzi C., Bampouri T. et al. Lack of evidence for deterioration in endothelial function following ticagrelor treatment cessation // Curr. Vasc. Pharmacol. - 2016. - Vol. 14, № 5. - p. 487-491.

167) Li Z., Li Y., Zhang T. et al. Comparison of the influence of ticagrelor and clopidogrel on inflammatory biomarkers and vascular endothelial function for patients with ST-segment elevation myocardial infarction receiving emergency

percutaneous coronary intervention: study protocol for a randomized controlled trial // Trials. - 2016. - Vol. 17. - p. 75.

168) Schnorbus B., Daiber A., Jurk K. et al. Effects of clopidogrel, prasugrel and ticagrelor on endothelial function, inflammatory and oxidative stress parameters and platelet function in patients undergoing coronary artery stenting for an acute coronary syndrome. A randomised, prospective, controlled study // BMJ open. - 2014. - Vol. 4, № 5. - p. e005268.