Молекулярные механизмы антиаритмической активности лекарственных препаратов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Фарафонтова, Екатерина Ивановна

• Фарафонтова, Екатерина Ивановна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Фарафонтова, Екатерина Ивановна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные антиаритмические препараты и механизмы их действия

1.2. Электрофизиологическая характеристика миокарда

1.3. Основы аритмогенного действия лекарственных препаратов

1.4. Калиевый канал Kvl 1.1 (hERG)

1.5. Антиаритмический препарат аллапинин

1.6. Оригинальное химическое соединение 5-амино-экзо-З-азатрицикло [5.2.1.0 2б] декан-4-он (PI 1)

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Материалы исследований

2.1.1. Бактериальные штаммы и векторы

2.1.2. Стандартные водные растворы

2.1.3. Использованные реактивы и материалы

2.1.4. Моделирование аритмии in vivo

2.2. Методы исследований

2.2.1. Выделение суммарной РНК из сердца крыс

2.2.2. Синтез кДНК с помощью РНК-зависимой ДНК-полимеразы

2.2.3. Гибридизация на макрочипах

2.2.4. Анализ радиоавтографов

2.2.5. Количественная ОТ-ПЦР в режиме реального времени

2.2.6. Сайт-направленный мутагенез

2.2.7. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК

2.2.8. Аналитический гель-электрофорез ДНК в неденатурирующих условиях

2.2.9. Препаративный гель-электрофорез и элюция ДНК

2.2.10. Расщепление ДНК рестрикционными эндонуклеазами

2.2.11. Лигирование продуктов ПЦР

2.2.12. Подготовка компетентных клеток

2.2.13. Трансформация компетентных клеток E.coli рекомбинантной

ДИК

2.2.14. Выделение и очистка плазмидной ДНК

2.2.15. Автоматическое секвестрование ДНК ферментативным методом

2.2.16. Компьютерный анализ нуклеотидных последовательностей

2.2.17. Клеточные линии и культивирование клеток

2.2.18. Трансфекция клеток

2.2.19. Иммунофлуоресцентное окрашивание клеток

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Дифференциальная экспрессия генов в тканях сердца крыс при

однократном воздействии 5-амино-эк,зо-3-азатрицикло [5.2.1.0*"']

декан-4-она (PI 1) на модели аритмии in vivo

3.1.1. Гены ферментов различных метаболических путей

3.1.2. Гены белков межклеточного взаимодействия

3.1.3. Гены белков, участвующих в передаче внутриклеточных сигналов

3.1.4. Гены, кодирующие белки мембранно-связанных насосов и транспортеров

3.1.5. Гены белков компонентов внеклеточного матрикса

3.1.6. Гены белков различных функций

3.2. Анализ дифференциальной экспрессии генов в тканях сердца крыс при однократном воздействии препарата аллапинин на модели аритмии in vivo

3.2.1. Гены натриевых каналов

3.2.2. Гены калиевых каналов

3.2.3. Гены кальциевых каналов

3.2.4 Гены переносчиков нейромедиаторов

3.3. Создание тест-системы для оценки влияния фармакологических препаратов на калиевый канал hERG

3.3.1. Принцип работы тест-системы для идентификации соединений с потенциальными аритмогенными свойствами

3.3.2. Получение тест-системы для идентификации соединений с потенциальными аритмогенными свойствами

3.3.3. Валидация тест-системы

3.3.4. Тестирование соединения Р11

3.3.5. Тестирование препарата аллапинин

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ПД потенциал действия

ЭКГ электрокардиограмма сердца

всс внезапная сердечная смертность

жт желудочковая тахикардия

Ь(2Т8 синдром удлиненного интервала (^Т

ААП антиаритмический препарат

ЭПР эндоплазматический ретикулум

ЦПМ цитоплазматическая мембрана

ЖЭА желудочковая эктопическая активность

тар угрожающая жизни желудочковая аритмия типа "пируэт"

Р11 исследуемое соединение, производное 5-амино-З-азатрицикло -

[5.2.1.02'6] деканона

эд эффективная доза

Т.п.н. тысяча пар нуклеотидов

ТАЕ трис-ацетатный буфер

ТЕМЕД тетраэтилметилендиамин

БСА бычий сывороточный альбумин

ДТТ дитиотрейтол

Трис трис(гидроксиэтил)аминометан

ЭДТА этилендиаминтетрауксусная кислота

ЬВ среда Лурия-Бертани для культивирования клеток Е.соН

РВ8 натрий-фосфатный буфер

ОМЕМ минимально необходимая питательная среда для культивирования

клеточных культур

БВЗ фетальная бычья сыворотка

ММП матриксные металлопротеазы

с1ЫТР дезоксинуклеозидтрифосфаты

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярные механизмы антиаритмической активности лекарственных препаратов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Нарушения ритма сердца - одно из наиболее частых и тяжелых осложнений различных сердечно-сосудистых заболеваний. Известно, что более чем у 90% пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда, возникают опасные для жизни нарушения ритма сердечных сокращений, которые могут привести к фибрилляции и внезапной остановке сердца (Каверина, 1986). В настоящее время антиаритмическая фармакотерапия является основным методом лечения нарушений сердечного ритма (Фогорос, 2009). Несмотря на появление большого количества антиаритмических препаратов, новых методов диагностики и подбора лекарств, достаточного эффекта от применения антиаритмической терапии до сих пор не получено. По данным мультицентровых исследований эффективность противоаритмических препаратов составляет 50-70% (Touboul, 1990; Wyse et al., 2001; Каверина и соавт., 2007; Гиляров, Сулимов, 2009; Piccini et al., 2009), при этом отмечается их недостаточная эффективность в купировании аритмий и профилактике их рецидивов. Отдельной проблемой представляется наличие у многих известных и широко применяемых в медицинской практике антиаригмических средств (хинидин, новокаинамид, пропранолол, амиодарон, соталол, верапамил) аритмогенного действия (Бобров, Крупновицкая, 1991; Дощицын, 1993; Алперт, Фрейсис, 1994). Возможность развития аритмогенного эффекта, по данным Zipes (1988), Gorgeles и соавт. (1992), Сметнева и соавт. (1993), составляет около 10% для большинства антиаритмических средств и чаще встречается у больных с сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации и нарушениями функции левого желудочка. В этой связи разработка новых эффективных и менее токсичных антиаритмических средств, основанная на знаниях о молекулярных основах патогенеза аритмий, а также изучение механизмов их действия, является актуальной задачей.

5-амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.02'6]декан-4-он (лабораторный шифр Р11) - синтезирован и фармакологически изучен в ФГБУН Институт органической химии УНЦ РАН (Горпинченко и др., 2005; Петров и др., патент

РФ № 2281938, 2006). Выбор соединения в качестве объекта исследования обусловлен его высокой биологической активностью, установленной в доклинических исследованиях in vivo, а главное, сложным фармакологическим спектром, включающим антиаритмические, противовоспалительные, анальгетические и ноотропные свойства (Горпинченко и др., 2005; Петров и др., патент РФ № 2281938, 2006). Проведенные исследования показали, что соединение проявляет выраженную активность в трёх экспериментальных моделях аритмии, воспроизводящих различные нарушения ритма сердца, включая наиболее опасную для жизни - фибрилляцию. Соединение по интенсивности антиаритмического действия и хорошей переносимости превосходит большинство известных антиаритмических средств и малотоксично (Петров и др., патент РФ № 2281938, 2006).

Лекарственное средство аллапинин (лаппаконитина гидробромид) был разработан в Институте химии растительных веществ АН Узбекской ССР в конце 70-х годов XX века, и успешно применяется в медицине в качестве антиаритмического средства. Препарат проявляет высокую активность при различных формах нарушений ритма сердца, особенно при различных формах желудочковых аритмий, пароксизмальной мерцательной аритмии и при хронической монофокусной предсердной тахикардии (Джахангиров и др., 1987; Соколов, Джахангиров, 2002).

Изучение молекулярных механизмов формирования биологической активности лекарственных препаратов является приоритетной задачей фундаментальных фармакологических исследований, как на этапе доклинического отбора новых потенциальных лекарственных средств, так и для характеристики спектра действия уже применяющихся препаратов. С этой точки зрения, большой интерес представляет изучение молекулярных механизмов формирования антиаритмической активности и оценка кардиотоксичности оригинальных и ранее известных препаратов. Данная работа посвящена исследованию механизмов действия веществ с антиаритмической активностью - оригинального соединения 5-амино-экзо-З-

азатрицикло[5.2.1.0*" ]декан-4-она и используемого в клинической практике препарата аллапинин. Следует подчеркнуть, что в доступной нам литературе данные о молекулярных механизмах действия биологически активных веществ подобной химической структуры не обнаружены, что определяет приоритетный характер данных исследований.

Цель и задачи исследований. Целью данной работы является изучение молекулярных механизмов антиаритмической активности лекарственного средства аллапинин и оригинального соединения Р11 и оценка их потенциальных аритмогенных свойств.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Идентификация молекулярных мишеней оригинального соединения - 5-амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.02'6]декан-4-она (Р11) и антиаритмического препарата аллапинин в условиях моделирования нарушений сердечного ритма in vivo.

2. Разработка in vitro тест-системы для выявления потенциальных аритмогенных свойств химических соединений.

3. Оценка аритмогенных свойств оригинального соединения Р11 и препарата аллапинин с использованием разработанной тест-системы.

Научная новизна. Впервые проведено исследование молекулярных механизмов антиаритмической активности оригинального производного 5-амино-3-азатрицикло - [5.2.1.02'6] деканона. При сравнительном анализе изменений экспрессионного статуса генов в сердце крыс, индуцированных Р11 на фоне моделируемой in vivo аритмии, выявлено 16 генов, воспроизводимо меняющих уровень экспрессии. Регулируемые препаратом гены кодируют белки внеклеточного матрикса (Gpcl, Timp2, Timp 3), внутриклеточного сигналинга (Did, Ptp4al, Pde4D, Pik3Rl, Gnal2), гликолиза (.Pfkl), межклеточного взаимодействия (Jup), системы гемостаза (Plat), мембранно-связанных насосов и транспортеров (Slclóal, Atpla), и другие (C-fos, Tip, Anxal). Полученные нами данные об избирательном влиянии Р11 на гены, продукты которых вовлечены в механизмы аритмогенеза, позволяют

рассматривать это соединение в качестве перспективного средства патогенетически ориентированной фармакотерапии аритмий.

Проведено углубленное изучение молекулярных механизмов действия препарата аллапинин. Установлено, что на фоне аконитиновой аритмии аллапинин вызывает увеличение уровня мРНК генов, кодирующих различные типы Ю-каналов (Кспаб, Kcnjl, Kcnj4, Kcnq2, Kcnq4), Са2+-канала (Cacnalg), везикулярного переносчика ацетилхолина (Slcl8a3). Снижение уровня мРНК отмечено для генов, кодирующих Ыа+-канал {Scn8ä), К+-каналы (Kcnel, Kcnsl), генов мембранных транспортеров {Atp4a, Slc6a9). Полученные нами данные свидетельствуют о том, что в условиях аконитиновой аритмии аллапинин модулирует экспрессию генов Na+-, K+-, Са2+-каналов, проводящих ионные токи (/,\д It0 Jks Д/ 1сат), которые участвуют в формировании различных фаз потенциала действия. Выявленное влияние препарата на уровень мРНК генов, кодирующих переносчики ацетилхолина и глицина, позволяет сделать предположение об участии указанных нейромедиаторов в механизмах реализации антиаритмических свойств аллапинина.

Получена тест-система для определения аритмогенной активности исследуемых соединений, в основе которой лежит подход, основанный на детекции изменений мембранной локализации калиевого канала hERG при действии тестируемых соединений (Wible et al., 2005). Нами предложен более точный и чувствительный способ детекции взаимодействия исследуемых соединений с калиевым каналом hERG с использованием проточного цитофлуориметра. Впервые получены данные об отсутствии ингибирующего влияния на поверхностную экспрессию белков каналов hERG лекарственными соединениями PI 1 и аллапинин.

Научно-практическая значимость работы. Экспериментальные данные, полученные в ходе выполнения данной работы, дополняют и расширяют существующие представления о спектрах и механизмах проявления фармакологической активности и возможных побочных эффектах исследованных соединений, что чрезвычайно важно для фармакотерапии

аритмий. Доклинический скрининг соединений с помощью разработанной нами тест-системы даст возможность отбирать потенциально кардиотоксические соединения на ранних стадиях разработки соединений в качестве лекарств и исключать их из дальнейшего исследования. Знания о молекулярных механизмах формирования антиаритмической активности лекарственных соединений позволят прогнозировать спектры фармакологических свойств и возможные побочные эффекты препаратов, а также откроют новые перспективы их клинического применения.

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены на VIII Всероссийской научной конференции с международным участием "Химия и Медицина" (Уфа, 2010), XV Международной Пущинской школе-конференции молодых ученых "Биология - наука XXI века" (Пущино, 2011), IV Съезде фармакологов России "Инновации в современной фармакологии" (Казань, 2012), III Всероссийской школе-конференции молодых ученых по физико-химической биологии и биотехнологии "Биомика-наука XXI века" (Уфа, 2012). Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 работ, в том числе 3 статьи в журналах из перечня ВАК.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания объектов, материалов и методов исследования (глава 2), результатов исследования и их обсуждения (глава 3), заключения, выводов и списка цитированной литературы, включающего 230 наименований, в том числе 207 работ иностранных авторов. Работа изложена на 126 страницах и содержит 11 рисунков и 5 таблиц.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1.Современные антиаритмические препараты и механизмы их действия

Как известно, аритмии могут возникать как при функциональных нарушениях в проводящей системе, так и при тяжелых органических поражениях сердца, а также при метаболических нарушениях, вследствие токсического и лекарственного воздействия. Данные факторы влияют на основные функции всей проводящей системы, обусловливают электрическую неоднородность миокарда, что впоследствии приводит к аритмии. Единичными являются случаи аритмии, вызванные врожденными аномалиями проводящей системы сердца (Кушаковский, 1992).

Медикаментозная терапия аритмий - наиболее распространенный способ лечения, однако, известны и другие варианты терапии, такие как кардиоверсия, кардиостимуляция, катетерная аблация или оперативное вмешательство (Беннет, 2010). Многообразие нарушений сердечного ритма, электрофизиологические механизмы их развития, характер клинических проявлений и степень значения для жизни являются определяющими при выборе противоаритмической терапии.

К антиаритмическим средствам относят те вещества, которые влияют на возбудимость и проводимость импульсов возбуждения в миокарде за счет изменения состояния каналов, контролирующих поток ионов через мембраны сердечных клеток, изменяя, тем самым, форму сердечного потенциала действия и нормализуя ритм сердечных сокращений (Фогорос, 2009). На данный момент общепринято считать, что основными мишенями антиаритмических средств являются селективные трансмембранные ионные каналы, электрогенные насосы и рецепторы плазматической мембраны кардиомиоцитов (Sanguinetti, Bennet, 2003; Golden, 2003).

Современная классификация антиаритмиков базируется на их электрофармакологических свойствах, в частности, влиянии на определенный тип ионных каналов, особенностях кинетики взаимодействия с каналами,

способности влиять на тот или иной компонент ионного TOKa(Vaughan Williams, 1984; Каверина и др., 1998). Согласно классификации все антиаритмические препараты делятся на IV класса, группируясь по основному механизму действия, то есть в соответствии с локализацией связывания и блокирования каналов в мембранах сердечных клеток (таблица 1).

Таблица 1

Классификация антиаритмических препаратов (Vaughan Williams, 1984)

Класс препаратов Названия препаратов Механизм действия

Класс I: препараты, блокирующие натриевые каналы (мембраностабилизирующие)

Класс IA хинидин прокаинамид (новокаинамид) дизопирамид (ритмилен) Умеренное замедление проведения, умеренное удлинение потенциала действия

Класс IB лидокаин тримекаин мексилетин токаинид фенитоин Минимальное замедление проведения, укорочение потенциала действия

Класс 1С флекаинид пропафенон морицизин (этмозин) Выраженное замедление проведения, минимальное удлинение потенциала действия

Класс II - ß-блокаторы пропранолол метопролол надолол пиндолол тразикор корданум Замедляют АВ проводимость, снижают скорость диастолической деполяризации, автоматизм и возбудимость миоцитов, уменьшают ЧСС

Класс III - препараты, блокирующие калиевые каналы амиодарон (кордарон, амиокордин) соталол (соталекс) кватернидин Препараты, удлиняющие потенциал действия

бретилия тозилат (орнид) ибутилид

Класс IV - препараты, блокирующие медленные кальциевые каналы верапамил дилтиазем Замедляют проводимость и снижают автоматизм СУ, уменьшают ЧСС

Так, препараты 1 класса блокируют быстрые натриевые каналы клеточной мембраны (мембраностабилизирующие средства), и препятствуют, таким образом, распространению патологических импульсов. Препараты I класса подразделяются в свою очередь на три подкласса: 1А, 1В и 1С. В качестве критерия различий между подклассами принимаются во внимание изменения кинетики связывания препаратов с натриевыми каналами и высвобождения из них. Так, в частности, препараты 1А подкласса (хинидин, новокаинамид, аймалин, дизопирамид, прокаинамид) характеризуются умеренным замедлением проведения импульсов. Препараты 1В подкласса (лидокаин, мексилетип, фенитоин) имеют быструю кинетику и в основном используются для коррекции нарушения ритма желудочкового генеза. Препараты 1С подкласса (аллапинин, этацизин, флекаинид) замедляют проведение импульсов в сердце, что связано с медленной кинетикой их связывания с натриевыми каналами и освобождения (Лоуренс, Бенитт, 1993). Кинетика связывания с натриевым каналом определяет эффективность действия препарата на блокаду канала. Известно, что блокада натриевого канала и замедление деполяризации происходит только при связывании препарата с открывающимся натриевым каналом, однако по существу многие препараты связываются с каналом только после того, как он уж открылся и находится в "активированном" состоянии. Таким образом, блокировать канал способны лишь те препараты, которые длительно связываются с каналом до тех пор, пока он снова не начнет открываться (препараты с медленной кинетикой связывания) (Фогорос, 2009).

II класс антиаритмиков представлен бета-блокаторами (пропранолол), подавляющими симпатическую активность сердца. Так как известно, что повышение активности симпатической нервной системы может служить

важным фактором возникновения различного рода нарушений сердечного ритма, то блокада эффектов симпатических нейромедиаторов может уменьшать количество или полностью устранять некоторые сердечные аритмии, наблюдаемые в экспериментальных и клинических условиях.

К Ш-ему классу антиаритмиков относятся препараты, блокирующие калиевые каналы и удлиняющие потенциал действия (амиодарон, бретилиум, соталол). Уникальной особенностью действия антиаритмических средств IV класса (верапамил, дилтиазем) является избирательное блокирование кальциевых каналов на мембранах клеток (Лоуренс, Бенитт, 1993). Кроме того, антиаритмикам присущи не только ионно-канальные эффекты, но еще и различная степень аффинности к адренергическим, мускариновым, пуринергическим, глутаматным, аденозиновым, серотониновым рецепторам сердца.

Следует отметить, что четкой грани в механизмах действия антиаритмиков нет. Так, например, препараты класса I могут оказывать влияние как на натриевые каналы, так и на калиевые, то же можно сказать и о препаратах класса III. Затруднительным является и отнесение некоторых препаратов к строго определенной группе. Так, например, этмозин относят и к группе IB, и к группе 1С препаратов. Поскольку препарат обладает выраженной способностью вызывать аритмогенный эффект, что более характерно для препаратов класса 1С, то в большей степени склоняются относить его к группе препаратов 1С. Другой антиаритмический препарат амиодарон обладает свойствами всех четырех классов (Фогорос, 2009).

В настоящее время разработка эффективных средств фармакокоррекции нарушений сердечного ритма идет в различных направлениях (Ross et al., 2005). Во-первых, проводится анализ антиаритмической эффективности таких известных препаратов, как карведилол и ряда других (Naccarelli et al., 2005). Во-вторых, ведутся работы по модификации уже существующих антиаритмических средств, таких как амиодарон, с целью повышения их эффективности и безопасности. В-третьих, разрабатываются антиаритмики с

новыми терапевтическими механизмами. В последние годы, благодаря широкому внедрению в биомедицинские и фармакологические исследования новых молекулярно-биологичесих методов, стало возможным более глубокое понимание механизмов патогенеза нарушений ритма сердца на молекулярном уровне и формирование на этой основе новых концепций фармакотерапии аритмий (Nemec, Shen, 2003).

Новые стратегии медикаментозного вмешательства направлены в первую очередь на воздействие на иные, "нетипичные" патогенетические факторы нарушений ритма сердца (Gilmour, 2003). Например, весьма перспективными с точки зрения патогенеза аритмий признаются препараты, влияющие на систему ренин-ангиотензина, в частности ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента; антагонисты рецепторов ангиотензина II типа, которые приводят к снижению фиброзов и улучшению электрофизиологического состояния миокарда предсердий (Camm, Savelieva, 2004; Savelieva, Camm, 2007). Среди средств с выраженной антиаритмической активностью и высоким профилем безопасности следует отметить вещества - антагонисты 4-го подтипа рецепторов серотонина миокарда (Rahme et al., 1999; Yusuf et al., 2003); ингибиторы Na+/H+-, Na7Ca2+- обменников плазматической мембраны кардиомиоцитов (Hobai et al., 2004; Shinada et al., 2005); соединения, обладающие аффинностью к рианодиновым рецепторам сердца (Bers, 2004). Было показано, что ингибирование Na+/Ca2r- обменников мембраны кардиомиоцитов защищает миокард от ишемического повреждения и имеет положительный инотропный и антиаритмический эффекты при сердечной недостаточности (Hobai et al., 2004). А обратный режим Na /Са" - обменников плазматической мембраны кардиомиоцитов может способствовать подавлению аритмий путем сокращения продолжительности потенциала действия в патофизиологических условиях (Shinada et al., 2005).

Как показано в ряде исследований, селективные агонисты А1 рецепторов аденозина нормализуют частоту желудочковых сокращений при пароксизмальной форме суправентрикулярной тахикардии (CV Therapeutics.

"Tecadenoson (CVT-10)" http://www.cvt.com/prod_atrial.html). Антиаритмическая активность обнаружена у блокаторов ацетилхолин-чувствительных калиевых каналов (Hashimoto et al., 2005). Многообещающими с клинической точки зрения выглядят фармакологические агенты, действующие на уровне межклеточных контактов, в частности, влияющие на структурные белки - N-кадгерины, десмоплакин и коннексины (Weng et al., 2002; Shiroshita-Takeshita et al., 2007). Патогенетически обоснованным можно считать разработку антиаритмиков, воздействующих на контрактильный аппарат кардиомиоцитов. Так, например, антагонисты механорецепторов, чувствительных к растяжению (stretch receptors), как показывают результаты II фазы клинических испытаний, являются довольно эффективными в лечении пациентов с гипертрофической кардиомиопатией, нарушением диастолической функции и клапанной недостаточностью (Bode et al., 2000; Weiss et al., 2003). Кроме того, изучается возможность подавления и, главным образом, предупреждения возникновения аритмий с помощью гипохолестеринемических веществ (статинов), производных омега-3 ненасыщенных жирных кислот и ингибиторов HMG СоА-редуктазы (Calo et al., 2005; Patti et al., 2006).

Как известно, действие любого лекарственного вещества представляет собой сложный многоступенчатый процесс, в котором ассоциация лекарства с первичной мишенью (рецептором, ионным каналом) является лишь начальным этапом реализации его биологической активности, за которым следуют дальнейшие события, проявляющиеся в виде вторичной фармакологической реакции. Так, взаимодействие лекарственного вещества с первичными мишенями инициирует передачу информации в клетки посредством различных сигнальных путей, что приводит к изменению функционального состояния многих белков (протеинкиназ, протеинфосфатаз, транскрипционных факторов), и в зависимости от характера воздействия - транскрипционной активности тканеспецпфичных генов.

К настоящему времени накоплено достаточно много экспериментальных данных, свидетельствующих о способности различных антиаритмических

средств модулировать экспрессию генов и белков, специфически вовлеченных в реализацию фармакологического эффекта (Anderson et al., 2003; Darbar, Roden, 2006(a); Darbar, Roden, 2006(6); Shi et al., 2008; Champetier et al., 2009; Gaborit et al., 2009). Например, показано, что длительная терапия амиодароном вызывает кардиоселективные гипотиреоз-подобные изменения (удлинение продолжительности потенциала действия (ПД) и рефрактерного периода, брадикардия, снижение активности Ca -АТФазы и Na /К -АТФазы), что отражается в профиле экспрессии отдельных генов (Singh et al., 1989; Singh, Nademanee, 1983). Возможно, с гипотериоз-подобными изменениями профиля генной экспрессии связан, по крайней мере, частично, мощный антиаритмический потенциал амиодарона (Singh et al., 1989; Kennedy et al., 1989; Shi et al., 2008).

Важно отметить, что проведение подобных исследований стало возможным благодаря достижениям последних лет в области структурной и функциональной геномики, а также разработке и внедрению новых высокотехнологичных молекулярно-биологических методов. Не останавливаясь подробно на технических характеристиках и возможностях данных подходов, отметим, что целям фармакологического анализа в наибольшей степени соответствуют методы оценки дифференциальной экспрессии генов и белков, а также использование различных биосенсоров для характеристики взаимодействий лигандов с рецепторами и ионными каналами. В настоящее время наиболее доступными и эффективными технологиями, широко применяющимися в биомедицинских и фармацевтических исследованиях, являются биочипы различных форматов, позволяющие проводить сравнительную оценку дифференциальной экспрессии многих генов одновременно, протеомные методы, а также различные клеточные тест-системы.

1.2. Электрофизиологическая характеристика миокарда

Как известно, действие антиаритмических препаратов, главным образом, направлено на изменения электрофизиологических свойств патологически измененных тканей сердца.

Электрическая активность сердца связана с возникновением потенциала действия (ПД), характеристики которого зависят от внутри- и внеклеточной концентрации, а также тока ионов Na+, К+, Са2+ (Кодиров и др., 2010). Ионные каналы, участвующие в протекании различных ионных токов, формируют различные фазы ПД кардиомиоцитов. На первом этапе формирования ПД значительно возрастает проницаемость клеточной мембраны для ионов Na+, которые поступают в клетку через быстрые высокоселективные потенциалзависимые натриевые каналы (Nav). Поступление Na+ в клетку сопровождается деполяризацией мембраны (фаза деполяризации; фаза 0 ПД). По достижении максимального положительного значения заряда мембраны Ыа+-каналы инактивируются и начинает формироваться более длительный период ПД - период реполяризации, включающий 3 фазы. Фаза 1 ранней быстрой реполяризации формируется транзиторными выходящими калиевыми (1[0\) и входящими хлорными (/to2) токами. Частичная реполяризация мембраны инициирует открытие потенциалуправляемых Са2+-каналов, вход Са2+ в клетку и начало фазы плато ПД (фаза 2 реполяризации). В формировании фазы 2 принимают участие входящие Са2+- и выходящие К+-токи. Входящий ток Са2т опосредуется потенциалзависимыми Са2т-каналами L- и Т-типов. Поддержание фазы плато на относительно постоянном уровне обеспечивается выходящими IC-токами /,о1, /к, /[ciout? протекающими через соответствующие калиевые каналы. Конечный период фазы плато ПД поддерживается выходящими калиевыми токами задержанного выпрямления /к, опосредуемыми калиевыми каналами задержанного выпрямления (delayed rectifier К+ - channels). Отметим, что выходящий калиевый ток, протекающий по этим каналам, состоит из нескольких компонентов - 1Киг (сверхбыстрый калиевый ток), /Кг (быстрый

калиевый ток) и /Ks (медленный калиевый ток). Фаза 3 реполяризации (окончательная реполяризация) обусловлена снижением поступления Са" в клетку и все возрастающим выходом К+ из клетки, при этом заряд мембраны становится все более отрицательным (Крыжановский, Вититнова, 2008).

Считается, что в формировании фазы 3 наибольшая роль принадлежит выходящим калиевым токам задержанного выпрямления (/к). В конце фазы реполяризации возникает входящий калиевый ток задержанного выпрямления /«¡, проходящий через соответствующие каналы (inward rectifier K+-channels). Активация этого тока препятствует избыточной потере ионов К+ клеткой и способствует формированию диастолического потенциала. Кроме того, данный ток вносит вклад в формирование фазы начальной деполяризации. Период потенциала покоя обеспечивается выходящим током Na"7K+-Hacoca и входящим током Na /Са" -обмена. Кроме того, в поддержании данной фазы ПД принимают участие выходящий калиевый ток аномального выпрямления 1Кои1 и ток утечки (Крыжановский, Вититнова, 2008).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Фарафонтова, Екатерина Ивановна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Албертс Б, Брей Д, Лыоис Дж, Рэфф М, Роберте К, Уотсон Дж. Молекулярная биология клетки: В 3-х т. 2-ое издание, перераб. М75 и доп. Т. 1. Пер. с англ.-М.: Мир, 1994.-517 е.: ил.

2. Беннет Д.Х. Сердечные аритмии. Практические рекомендации по интерпретации кардиограмм и лечению / под ред. В.А. Сулимова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 440 с.

3. Болдырев, A.A. Na/K-АТФаза - свойства и биологическая роль / А.А.Болдырев // Соросовский Образовательный журнал. - 1998. - №4. - С. 2-9

4. Горпинченко, В.А. Синтез и антиаритмическая активность 5-амино-экзо-З азатрицикло[5.2.1.0 2,6]декан-4-она / В.А.Горпинченко, Е.А.Яцынич, Д.В.Петров, Л.Т.Карачурина, Р.Ю.Хисамутдинова, Н.Ж.Басченко, В.А.Докичев, Ю.В.Томилов, М.С.Юнусов, О.М.Нефедов // Химико-фармацевтический журнал,- 2005.- Т. 39. - №6. - С. 9-11.

5. Джахангиров, Ф.Н. О противоаритмических свойствах Аллапинина (гидробромид лаппаконитина) / Ф.Н.Джахангиров, Ф.С.Садритдинов // Доклад АН УзССР. - 1985. - №3. - С. 46-48.

6. Замотаев, Ю.Н. Оценка антиаритмической эффективности препарата Аллапинин у больных ИБС с нарушениями ритма сердца при использовании суточного ЭКГ-мониторирования в качестве информативного метода контроля / Ю.Н.Замотаев, Ю.А.Кремнев, Н.А.Гриненко, С.Е.Подшибякин // Росс. мед. журнал. - 2003. - Т. 11. - №9. - С. 11-14.

7. Каверина Н.В, Бердяев С.Ю, Кищук Е.П, Пасхина O.E. Методические указания по изучению антиаритмической активности фармакологических веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общей ред. член-корр. РАМН, проф. Р.У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - 832 е.: ил.

8. Каверина, Н.В. Современные аспекты поиска и доклинического изучения антиаритмических средств / Н.В.Каверина // Кардиология. - 1986. - Т. 26. - №8. -С. 59-63.

9. Каверина Н.В. Экспериментальное изучение новых антиаритмических средств. Методические рекомендации / Н. В. Каверина, С.Ю.Бердяев, Е.П.Кищук, О.Е.Пасхина // Ведомости Фармакологического комитета. - 1998. -№2.-С.1-19.

10. Кодиров, С. А. Суперсемейство потенциалзависимых К+-каналов: структура, функции и патология / С.А.Кодиров, В.Л.Журавлев, Т.А.Сафонова, Л.С.Курилова, З.И.Крутецкая // Цитология. - 2010. - Т. 52. - №9. - С. 697-714.

11. Крыжановский, С. А. Антиаритмические лекарственные средства / С.А.Крыжановский, М.Б.Вититнова // Академия. - 2008. - С. 208.

12. Кушаковский М.С. Аритмии сердца. Руководство для врачей. СПб.: Гиппократ, 1992. - 524 с.

13. Лоуренс Д.Р., Бенетт П.Н. Клиническая фармакология / под ред. В.И. Метелица. М.: Медицина, 1993. - Т. 2. С. 640.

14. Машковский М.Д. Лекарственные средства, 16-ое издание. - М: Новая волна, 2010.- 1216 с.

15. Патент 1335293 СССР. Противоаритмическое средство Аллапинин / Ф.Н.Джахангиров, Ф.С.Садритдинов, К.Тайжанов, В.А.Тельнов, С.Ю.Юнусов; опубл. 07.09.1987. 3 с.

16. Патент 2281938 РФ. 5-амино-экзо-З-азатрицикло [5.2.1.0 2'6] декан-4-он, проявляющий антиаритмическую, противовоспалительную, анальгетическую и ноотропную активность / Д.В.Петров, В.А.Горпинченко, Е.А.Шафикова, Ф.С.Зарудий, Н.Ж.Басченко, Р.Ю.Хисамутдинова, Н.С.Макара, В.А.Вахитов, Ю.В.Вахитова, В.Чжан, Р.И.Алимбеков, В.А.Докичев, Ю.В.Томилов, О.М.Нефедов; опубл. 20.08.2006, Бюл. № 23. 9 с.

17. Соколов, С.Ф. Электрофизиологические механизмы действия Аллапинина у больных с пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями / С.Ф.Соколов // Кардиология. - 1991. - №3. - С. 38-42.

18. Соколов, С.Ф. Антиаритмичсекий препарат Аллапинин: обзор результатов клинического изучения / С.Ф.Соколов, Ф.Н.Джахангиров // Кардиология. - 2002. - №7. - С. 96-102.

19. Соколов, С.Ф. Результаты клинического изучения препарата Аллапинин и современные подходы к лечению больных с нарушениями ритма сердца / С.Ф.Соколов // Вестник аритмологии. - 2011. - №64. - С. 60-70.

20. Фогорос Р.Н. Антиаритмические средства. Изд. 2-е. Пер. с англ. под ред. проф. Ю.М. Позднякова, А.В. Тарасова. - М.: «Издательство Бином», 2009. -200 с, ил.

21. Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. - 9-ое издание, перераб, доп. и испр. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 736 е.: ил.

22. Чазов Е.И, Голицын С.П. Руководство по нарушениям ритма сердца. -М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2008. - 414 е.: ил.

23. Abbott, G.W. MiRPl forms IKr potassium channels with HERG and is associated with cardiac arrhythmia / G.W.Abbott, F.Sesti, I.Splawski, M.E.Buck, M.H.Lehmann, K.W.Timothy, M.T.Keating, S.A.Goldstein // Cell. - 1999. - V. 97(2). - p. 175-87.

24. Ameri, A. Inhibition of neuronal activity in rat hippocampal slices by Aconitum alkaloids / A.Ameri, J.Gleitz, T.Peters // Brain Res. - 1996. - V. 738(1). -p. 154-7.

25. Ameri, A. Frequency-dependent inhibition of neuronal activity by lappaconitine in normal and epileptic hippocampal slices / A.Ameri, P.Metzmeier, T.Peters // Br J Pharmacol. - 1996. - V. 118(3): p. 577-84.

26. Ameri, A. Interaction of the structurally related aconitum alkaloids, aconitine and 6-benzyolheteratisine, in the rat hippocampus / A.Ameri, T.Simmet // Eur J Pharmacol. - 1999. - V. 386(2-3): p. 187-94.

27. Anderson, C.L. Most LQT2 mutations reduce Kvll.l (hERG) current by a class 2 (trafficking-deficient) mechanism / C.L.Anderson, B.P.Delisle, B.D.Anson, J.A.Kilby, M.L.Will, D.J.Tester, Q.Gong, Z.Zhou, M.J.Ackerman, C.T.January // Circulation. - 2006. - V. 113(3). - p. 365-73.

28. Anderson, J.L. Cardiovascular pharmacogenomics: current status, future prospects / J.L.Anderson, J.F.Carlquist, B.D.Horne, J.B.Muhlestein // J Cardiovasc Pharmacol Ther. - 2003. - V. 8(1). - p. 71-83.

29. Asundi, V.K. Developmental and cell-type-specific expression of cell surface heparan sulfate proteoglycans in the rat heart / V.K.Asundi, B.F.Keister, R.C.Stahl, D.J.Carey // Exp Cell Res - 1997. - V. 230(1). - p. 145-53.

30. Barhanin, J. K(V)LQT1 and lsK (minK) proteins associate to form the I(Ks) cardiac potassium current / J.Barhanin, F.Lesage, E.Guillemare, M.Fink, M.Lazdunski, G.Romey // Nature. - 1996. - V. 384(6604). - p. 78-80.

31. Benn M.N., Jacyno J.M. The Toxicology and Pharmacology of Diterpenoid Alkaloids. In Alkaloids: Chemical and Biological Perspectives vol. 1, Ed. S.W.Pelletier. - New York, 1983.-P. 153-211.

32. Bers, D.M. Macromolecular complexes regulating cardiac ryanodine receptor function / D.M.Bers // J Mol Cell Cardiol. - 2004. - V. 37(2). - p. 417-29.

33. Bhave, G. Small-molecule modulators of inward rectifier K+ channels: recent advances and future possibilities / G.Bhave, D.Lonergan, B.A.Chauder, J.S.Denton // Future Med Chem. - 2010. - V. 2(5). - p. 757-74.

34. Bierkamp, C. Embryonic heart and skin defects in mice lacking plakoglobin / C.Bierkamp, K.J.McLaughlin, H.Schwarz, O.Huber, R.Kemler // Dev Biol. - 1996. -V. 180(2). - p. 780-5.

35. Bischoff, U. Effects of fluoroquinolones on HERG currents / U.Bischoff, C.Schmidt, R.Netzer, O.Pongs // Eur J Pharmacol. - 2000. - V. 406(3). - p. 341-3.

36. Bode, F. Gadolinium decreases stretch-induced vulnerability to atrial fibrillation / F.Bode, A.Katchman, R.L.Woosley, M.R.Franz // Circulation. - 2000. -V. 101(18). - p. 2200-5.

37. Bonen, A. The expression of lactate transporters (MCT1 and MCT4) in heart and muscle / A.Bonen // Eur J Appl Physiol. - 2001. - V. 86(1). - p. 6-11.

38. Bonen, A. Isoform-specific regulation of the lactate transporters MCT1 and MCT4 by contractile activity / A.Bonen, M.Tonouchi, D.Miskovic, C.Heddle,

J.J.Heikkila, A.P.Halestrap. // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2000. - V. 279(5). -p. El 131-8.

39. Brown, A.M. High throughput functional screening of an ion channel library for drug safety and efficacy / A.M.Brown // Eur Biophys J. - 2009. - V. 38(3). - p. 273-8.

40. Brown, J.J. Measurement of serum calcium concentration after administration of four gadolinium-based contrast agents to human volunteers / J.J.Brown, M.R.Hynes, J.H.Wible Jr. // AJR Am J Roentgenol. - 2007. - V. 189(6). - p. 1539-44.

41. Calo, G. UFP-101, a peptide antagonist selective for the nociceptin/orphanin FQ receptor / G.Calo, R.Guerrini, A.Rizzi, S.Salvadori, M.Burmeister, D.R.Kapusta,

D.G.Lambert, D.Regoli // CNS Drug Rev. - 2005. - V. 11(2). - p. 97-112.

42. Camm, A.J. Advances in antiarrhythmic drug treatment of atrial fibrillation: where do we stand now? / A.J.Camm, I.Savelieva // Heart Rhythm. - 2004. - V. 1(2).

- p. 244-6.

43. Cantley, L.C. The phosphoinositide 3-kinase pathway / L.C.Cantley // Science.

- 2002. - V. 296(5573). - p. 1655-7.

44. Caporali, A. Cardiovascular actions of neurotrophins / A.Caporali, C.Emanueli //Physiol Rev. - 2009. - V. 89(1). - p. 279-308.

45. Catterall, W.A. Neurotoxins that act on voltage-sensitive sodium channels in excitable membranes / W.A.Catterall // Annu Rev Pharmacol Toxicol. - 1980. - V. 20.-p. 15-43.

46. Champetier, S. Gene profiling of left ventricle eccentric hypertrophy in aortic regurgitation in rats: rationale for targeting the beta-adrenergic and renin-angiotensin systems / S.Champetier, A.Bojmehrani, J.Beaudoin, D.Lachance, E.Plante,

E.Roussel, J.Couet, M.Arsenault // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2009. - V. 296(3). - p. H669-77.

47. Chiesa, N. A novel role for HERG K+ channels: spike-frequency adaptation / N.Chiesa, B.Rosati, A.Arcangeli, M.Olivotto, E.Wanke // J Physiol. - 1997. - V. 501 (Pt 2).-p. 313-8.

48. Chodoeva, A. Aconitum Alkaloids and Biological Activities / A.Chodoeva, J.Bosc, J.Robert //Nat. Products. - 2013. - p. 1503-1523.

49. Chugh, S.S. Postmortem molecular screening in unexplained sudden death / S.S.Chugh, O.Senashova, A.Watts, P.T.Tran, Z.Zhou, Q.Gong, J.L.Titus, S.J.Hayflick // J Am Coll Cardiol. - 2004. - V. 43(9). - p. 1625-9.

50. Cirino, G. Anti-inflammatory actions of an N-terminal peptide from human lipocortin 1 / G.Cirino, C.Cicala, L.Sorrentino, G.Ciliberto, G.Arpaia, M.Perretti, R.J.Flower // Br J Pharmacol. - 1993. - V. 108(3). - p. 573-4.

51. Cohen, S.N. Nonchromosomal antibiotic resistance in bacteria: genetic transformation of Escherichia coli by R-factor DNA / S.N.Cohen, A.C.Chang, L.Hsu // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1972. - V. 69(8). - p. 2110-4.

52. Coumel, P. Sustained intra-atrial reentrant tachycardia. Electrophysiologic study of 20 cases / P.Coumel, D.Flammang, P.Attuel, J.F.Leclercq // Clin Cardiol. -1979.-V. 2(3).-p. 167-78.

53. Creemers, E.E. Matrix metalloproteinase inhibition after myocardial infarction: a new approach to prevent heart failure? / E.E.Creemers, J.P.Cleutjens, J.F.Smits, M.J.Daemen // Circ Res. - 2001. - V. 89(3). - p. 201 -10.

54. Cribbs, L. T-type calcium channel expression and function in the diseased heart / L.Cribbs // Channels (Austin). - 2010. - V. 4(6). - p. 447-52.

55. Curran, M.E. A molecular basis for cardiac arrhythmia: HERG mutations cause long QT syndrome / M.E.Curran, I.Splawski, K.W.Timothy, G.M.Vincent, E.D.Green, M.T.Keating // Cell. - 1995. - V. 80(5). - p. 795-803.

56. Darbar, D. Pharmacogenetics of antiarrhythmic therapy / D.Darbar, D.M.Roden // Expert Opin Pharmacother. - 2006(a). - V. 7(12). - p. 1583-90.

57. Darbar, D. Future of antiarrhythmic drugs / D.Darbar, D.M.Roden // Curr Opin Cardiol. - 2006(6). - V. 21(4). - p. 361-7.

58. Delisle, B.P. Biology of cardiac arrhythmias: ion channel protein trafficking / B.P.Delisle, B.D.Anson, S.Rajamani, C.T.January // Circ Res. - 2004. - V. 94(11). -p. 1418-28.

59. Delisle, B.P. Intragenic suppression of trafficking-defective KCNH2 channels associated with long QT syndrome / B.P.Delisle, J.K.Slind, J.A.Kilby, C.L.Anderson, B.D.Anson, R.C.Balijepalli, D.J.Tester, M.J.Ackerman, T.J.Kamp, C.T.January // Mol Pharmacol. - 2005. - V. 68(1). - p. 233-40.

60. Delisle, B.P. Thapsigargin selectively rescues the trafficking defective LQT2 channels G601S and F805C / B.P.Delisle, C.L.Anderson, R.C.Balijepalli, B.D.Anson, T.J.Kamp, C.T.January // J Biol Chem. - 2003. - V. 278(37). - p. 3574954.

61. Delmas, P. Pathways modulating neural KCNQ/M (Kv7) potassium channels / P.Delmas, D.A.Brown // Nat Rev Neurosci. - 2005. - V. 6(11). - p. 850-62.

62. Dennis, A. hERG channel trafficking: novel targets in drug-induced long QT syndrome / A.Dennis, L.Wang, X.Wan, E.Ficker // Biochem Soc Trans. - 2007. - V. 35(Pt 5). - p. 1060-3.

63. Ehrlich, J.R. Inward rectifier potassium currents as a target for atrial fibrillation therapy / J.R.Ehrlich // J Cardiovasc Pharmacol. - 2008. - V. 52(2). - p. 129-35.

64. Ellgaard, L. Setting the standards: quality control in the secretory pathway / L.Ellgaard, M.Molinari, A.Helenius // Science. - 1999. - V. 286(5446). - p. 1882-8.

65. Emanueli, C. Nerve growth factor promotes angiogenesis and arteriogenesis in ischemic hindlimbs / C.Emanueli, M.B.Salis, A.Pinna, G.Graiani, L.Manni, P.Madeddu // Circulation. - 2002. - V. 106(17). - p. 2257-62.

66. English, J.L. Individual Timp deficiencies differentially impact pro-MMP-2 activation / J.L.English, Z.Kassiri, I.Koskivirta, S.J.Atkinson, M.Di Grappa, P.D.Soloway, H.Nagase, E.Vuorio, G.Murphy, R.IChokha // J Biol Chem. - 2006. -V. 281(15).-p. 10337-46.

67. Espira, L. Emerging concepts in cardiac matrix biology / L.Espira, M.P.Czubryt// Can J Physiol Pharmacol. - 2009. - V. 87(12). - p. 996-1008.

68. Farrelly, A.M. Expression and function of KCNH2 (HERG) in the human jejunum / A.M.Farrelly, S.Ro, B.P.Callaghan, M.A.Khoyi, N.Fleming, B.Horowitz, K.M.Sanders, K.D.Keef // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2003. - V. 284(6). - p. G883-95.

69. Fedak, P.W. TIMP-3 deficiency leads to dilated cardiomyopathy / P.W.Fedak,

D.S.Smookler, Z.Kassiri, N.Ohno, K.J.Leco, S.Verma, D.A.Mickle, K.L.Watson, C.V.Hojilla, W.Cruz, R.D.Weisel, R.K.Li, R.Khokha // Circulation. - 2004. - V. 110(16).-p. 2401-9.

70. Feld, G.K. Possible atrial proarrhythmic effects of class 1C antiarrhythmic drugs / G.K.Feld, P.S.Chen, P.Nicod, R.P.Fleck, D.Meyer // Am J Cardiol. - 1990. -V. 66(3). - p. 378-83.

71. Ficker, E. Role of the cytosolic chaperones Hsp70 and Hsp90 in maturation of the cardiac potassium channel HERG / E.Ficker, A.T.Dennis, L.Wang, A.M.Brown // Circ Res. - 2003. - V. 92(12). - p. e87-100.

72. Ficker, E. Molecular determinants of dofetilide block of HERG K+ channels /

E.Ficker, W.Jarolimek, J.Kiehn, A.Baumann, A.M.Brown // Circ Res. - 1998. - V. 82(3). - p. 386-95.

73. Ficker, E. Mechanisms of arsenic-induced prolongation of cardiac repolarization / E.Ficker, Y.A.Kuryshev, A.T.Dennis, C.Obejero-Paz, L.Wang, P.Hawryluk, B.A.Wible, A.M.Brown // Mol Pharmacol. - 2004. - V. 66(1). - p. 3344.

74. Ficker, E. The binding site for channel blockers that rescue misprocessed human long QT syndrome type 2 ether-a-gogo-related gene (HERG) mutations / E.Ficker, C.A.Obejero-Paz, S.Zhao, A.M.Brown // J Biol Chem. - 2002. - V. 277(7). - p. 4989-98.

75. Filmus, J. Glypicans / J.Filmus, M.Capurro, J.Rast // Genome Biol. - 2008. - V. 9(5). - p. 224.

76. Filmus, J. Glypicans: proteoglycans with a surprise / J.Filmus, S.B.Selleck. // J Clin Invest. - 2001. - V. 108(4). - p. 497-501.

77. Finlayson, K. [3H]dofetilide binding to HERG transfected membranes: a potential high throughput preclinical screen / K.Finlayson, L.Turnbull, C.T.January, J.Sharkey, J.S.Kelly // Eur J Pharmacol. - 2001. - V. 430(1). - p. 147-8.

78. Fruman, D.A. Phosphoinositide kinases / D.A.Fruman, R.E.Meyers, L.C.Cantley //Annu Rev Biochem. - 1998. - V. 67. - p. 481-507.

79. Furutani, M. Novel mechanism associated with an inherited cardiac arrhythmia: defective protein trafficking by the mutant HERG (G601S) potassium channel / M.Furutani, M.C.Trudeau, N.Hagiwara, A.Seki, Q.Gong, Z.Zhou, S.Imamura, H.Nagashima, H.Kasanuki, A.Takao, K.Momma, C.T.January, G.A.Robertson, R.Matsuoka // Circulation. - 1999. - V. 99(17). - p. 2290-4.

80. Gaborit, N. Transcriptional profiling of ion channel genes in Brugada syndrome and other right ventricular arrhythmogenic diseases / N.Gaborit, T. Wichter, A.Varro, V.Szuts, G.Lamirault, L.Eckardt, M.Paul, G.Breithardt, E.Schulze-Bahr,

D.Escande, S.Nattel, S.Demolombe // Eur Heart J. - 2009. - V. 30(4). - p. 487-96.

81. Gavins, F.N. Annexin 1 and melanocortin peptide therapy for protection against ischaemic-reperfusion damage in the heart / F.N.Gavins, G.Leoni, S.J.Getting // ScientificWorldJournal. - 2006. - V. 6. - p. 1008-23.

82. Gilmour, R.F, Jr. A novel approach to identifying antiarrhythmic drug targets / R.F.Gilmour, Jr. // Drug Discov Today. - 2003. - V. 8(4). - p. 162-7.

83. Glazebrook, P.A. Potassium channels Kvl.l, Kvl.2 and Kvl.6 influence excitability of rat visceral sensory neurons / P.A.Glazebrook, A.N.Ramirez, J.H.Schild, C.C.Shieh, T.Doan, B.A.Wible, D.L.Kunze // J Physiol. - 2002. - V. 541 (Pt2).-p. 467-82.

84. Gohla, A. The G-protein G13 but not G12 mediates signaling from lysophosphatidic acid receptor via epidermal growth factor receptor to Rho / A.Gohla, R.PIarhammer, G.Schultz // J Biol Chem. - 1998. - V. 273(8). - p. 4653-9.

85. Golden, J.B. Prioritizing the human genome: knowledge management for drug discovery / J.B.Golden // Curr Opin Drug Discov Devel. - 2003. - V. 6(3). - p. 310-6.

86. Gong, Q. Role of glycosylation in cell surface expression and stability of HERG potassium channels / Q.Gong, C.L.Anderson, C.T.January, Z.Zhou // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2002. - V. 283(1). - p. H77-84.

87. Govek, E.E. The role of the Rho GTPases in neuronal development /

E.E.Govek, S.E.Newey, L.Van Aelst // Genes Dev. - 2005. - V. 19(1). - p. 1-49.

88. Gutser, U.T. Mode of antinociceptive and toxic action of alkaloids of Aconitum spec / U.T.Gutser, J.Friese, J.F.Heubach, T.Matthiesen, N.Selve,

B.Wilffert, J.Gleitz // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 1998. - V. 357(1). -p. 39-48.

89. Habib, S.S. Tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor-1 levels in patients with acute myocardial infarction and unstable angina / S.S.Habib, A.G.Abdel Gader, M.I.Kurdi, M.O.Suriya, Z.A1 Aseri // J Pak Med Assoc. - 2012. -V. 62(7).-p. 681-5.

90. Hanahan, D. Studies on transformation of Escherichia coli with plasmids /

D.Hanahan // J Mol Biol. - 1983. - V. 166(4). - p. 557-80.

91. Hanlon, M.R. Structure and function of voltage-dependent ion channel regulatory beta subunits / M.R.Hanlon, B.A.Wallace // Biochemistry. - 2002. - V. 41(9).-p. 2886-94.

92. Harmon, R.M. Structural and Functional Diversity of Desmosomes / R.M. Harmon, K.J. Green // Cell Commun Adhes. - 2013.

93. Harrison, D.C. Antiarrhythmic drug classification: new science and practical applications / D.C.Harrison // Am J Cardiol. - 1985. - V. 56(1). - p. 185-7.

94. Hasanoglu, H.C. Plalf-Dose Recombinant Tissue Plasminogen Activator Treatment in Venous Thromboembolism / H.C.Hasanoglu, H.Hezer, A.Karalezli,

E.Arguder, H.Klc, A.Senturk, M.Er, A.N.Soyturk // J Investig Med. - 2013.

95. Hashimoto, T. Regulation of ATP-sensitive potassium channel subunit Kir6.2 expression in rat intestinal insulin-producing progenitor cells / T.Hashimoto, T.Nakamura, H.Maegawa, Y.Nishio, K.Egawa, A.Kashiwagi // J Biol Chem. - 2005. -V. 280(3).-p. 1893-900.

96. Haverkamp, W. The potential for QT prolongation and proarrhythmia by non-antiarrhythmic drugs: clinical and regulatory implications. Report on a policy conference of the European Society of Cardiology / W.Haverkamp, G.Breithardt, A.J.Camm, M.J.Janse, M.R.Rosen, C.Antzelevitch, D.Escande, M.Franz, M.Malik, A.Moss, R.Shah // Eur Heart J. - 2000. - V. 21(15). - p. 1216-31.

97. Hedley, P.L. The genetic basis of long QT and short QT syndromes: a mutation update / P.L.Hedley, P.Jorgensen, S.Schlamowitz, R.Wangari, J.Moolman-Smook,

P.A.Brink, J.K.Kanters, V.A.Corfield, M.Christiansen // Hum Mutat. - 2009. - V. 30(11).-p. 1486-511.

98. Helms, J.B. Bretylium, an organic quaternary amine, inhibits the Na,K-ATPase by binding to the extracellular K-site / J.B.Helms, K.L.Arnett, C.Gatto, M.A.Milanick // Blood Cells Mol Dis. - 2004. - V. 32(3). - p. 394-400.

99. Herren, T. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: a not so rare "disease of the desmosome" with multiple clinical presentations / T.Herren, P.A.Gerber, F.Duru // Clin Res Cardiol. - 2009. - V. 98(3). - p. 141-58.

100. Heubach, J.F. Cardiac effects of lappaconitine and N-deacetyllappaconitine, two diterpenoid alkaloids from plants of the Aconitum and Delphinium species / J.F.Heubach, A.Schule // Planta Med. - 1998. - V. 64(1). - p. 22-6.

101. Hobai, I.A. The potential of Na+/Ca2+ exchange blockers in the treatment of cardiac disease /1.A.Hobai, B.O'Rourke // Expert Opin Investig Drugs. - 2004. - V. 13(6).-p. 653-64.

102. Houslay, M.D. Keynote review: phosphodiesterase-4 as a therapeutic target / M.D.Houslay, P.Schafer, K.Y.Zhang // Drug Discov Today. - 2005. - V. 10(22). - p. 1503-19.

103. January, C.T. Long QT syndrome: cellular basis and arrhythmia mechanism in LQT2 / C.T.January, Q.Gong, Z.Zhou // J Cardiovasc Electrophysiol. - 2000. - V. 11(12).-p. 1413-8.

104. Jones, K.A. Automated patch clamping using the QPatch / K.A.Jones, N.Garbati, H.Zhang, C.FI.Large // Methods Mol Biol. - 2009. - V. 565. - p. 209-23.

105. Kamiya, K. Open channel block of FIERG K(+) channels by vesnarinone / K.Kamiya, J.S.Mitcheson, K.Yasui, I.Kodama, M.C.Sanguinetti // Mol Pharmacol. -2001.-V. 60(2).-p. 244-53.

106. Kamiya, K. Short- and long-term effects of amiodarone on the two components of cardiac delayed rectifier K(+) current / K.Kamiya, A.Nishiyama, K.Yasui, M.FIojo, M.C.Sanguinetti, I.Kodama // Circulation. - 2001. - V. 103(9). - p. 1317-24.

107. Kang, J. High affinity blockade of the HERG cardiac K(+) channel by the neuroleptic pimozide / J.Kang, L.Wang, F.Cai, D.Rampe // Eur J Pharmacol. - 2000. -V. 392(3). - p. 137-40.

108. Kang, J. Interactions of a series of fluoroquinolone antibacterial drugs with the human cardiac K+ channel HERG / J.Kang, L.Wang, X.L.Chen, D.J.Triggle, D.Rampe // Mol Pharmacol. - 2001. - V. 59(1). - p. 122-6.

109. Kaplan, S.R. Remodeling of myocyte gap junctions in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy due to a deletion in plakoglobin (Naxos disease) / S.R.Kaplan, J.J.Gard, N.Protonotarios, A.Tsatsopoulou, C.Spiliopoulou, A.Anastasakis, C.P.Squarcioni, W.J.McKenna, G.Thiene, C.Basso, N.Brousse, G.Fontaine, J.E Saffitz // Heart Rhythm. - 2004. - V. 1(1). - p. 3-11.

110. Kawaguchi-Manabe, H., M. Ieda, K. Kimura, T. Manabe, S. Miyatake, H. Kanazawa, T. A novel cardiac hypertrophic factor, neurotrophin-3, is paradoxically downregulated in cardiac hypertrophy / T.Kanazawa, Kawakami, S.Ogawa, M.Suematsu, K.Fukuda // Life Sci. - 2007. - V. 81(5). - p. 385-92.

111. Keating, M.T. Molecular and cellular mechanisms of cardiac arrhythmias / M.T.Keating, M.C.Sanguinetti // Cell. - 2001. - V. 104(4). - p. 569-80.

112. Kennedy, R.L. Amiodarone and the thyroid / R.L.Kennedy, H.Griffiths, T.A.Gray // Clin Chem. - 1989. - V. 35(9). - p. 1882-7.

113. Kirn-Safran, C. Multifunctionality of extracellular and cell surface heparan sulfate proteoglycans / C.Kirn-Safran, M.C.Farach-Carson, D.D.Carson // Cell Mol Life Sci. - 2009. - V. 66(21). - p. 3421-34.

114. Kleeff, J. The cell-surface heparan sulfate proteoglycan glypican-1 regulates growth factor action in pancreatic carcinoma cells and is overexpressed in human pancreatic cancer / J.Kleeff, T.Ishiwata, A.Kumbasar, H.Friess, M.W.Buchler, A.D.Lander, M.Korc // J Clin Invest. - 1998. - V. 102(9). - p. 1662-73.

115. Kostin, S. Structural correlate of atrial fibrillation in human patients / S.Kostin, G.Klein, Z.Szalay, S.I-Iein, E.P.Bauer, J.Schaper // Cardiovasc Res. - 2002. - V. 54(2).-p. 361-79.

116. Kuryshev, Y.A. Pentamidine-induced long QT syndrome and block of hERG trafficking / Y.A.Kuryshev, E.Ficker, L.Wang, P.Hawryluk, A.T.Dennis, B.A.Wible, A.M.Brown, J.Kang, X.L.Chen, K.Sawamura, W.Reynolds, D.Rampe // J Pharmacol Exp Ther. - 2005. - V. 312(1). - p. 316-23.

117. La, M. Annexin 1 peptides protect against experimental myocardial ischemia-reperfusion: analysis of their mechanism of action / M.La, M.D'Amico, S.Bandiera, C.Di Filippo, S.M.Oliani, F.N.Gavins, R.J.Flower, M.Perretti // FASEB J. - 2001. -V. 15(12).-p. 2247-56.

118. Lees-Miller, J.P. Novel gain-of-function mechanism in K(+) channel-related long-QT syndrome: altered gating and selectivity in the HERG1 N629D mutant / J.P.Lees-Miller, Y.Duan, G.Q.Teng, K.Thorstad, H.J.Duff // Circ Res. - 2000. - V.

86(5). - p. 507-13.

119. Leevers, S.J. Signalling through phosphoinositide 3-kinases: the lipids take centre stage / S.J.Leevers, B.Vanhaesebroeck, M.D.Waterfield // Curr Opin Cell Biol. - 1999.-V. 11(2).-p. 219-25.

120. Li, G.R. Pharmacology of cardiac potassium channels / G.R.Li, M.Q.Dong // Adv Pharmacol. - 2010. - V. 59. - p. 93-134.

121. Li, Y.Y. Differential expression of tissue inhibitors of metalloproteinases in the failing human heart / Y.Y.Li, A.M.Feldman, Y.Sun, C.F.McTiernan // Circulation. -1998.-V. 98(17).-p. 1728-34.

122. Liu, Q.H. A novel discovery of IK1 channel agonist: zacopride selectively enhances IK1 current and suppresses triggered arrhythmias in the rat / Q.H.Liu, X.L.Li, Y.W.Xu, Y.Y.Lin, J.M.Cao, B.W.Wu // J Cardiovasc Pharmacol. - 2012. - V. 59(1).-p. 37-48.

123. Livak, K.J. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method / K.J.Livak, T.D.Schmittgen // Methods. - 2001. - V. 25(4). - p. 402-8.

124. Lopatin, A.N. Inward rectifiers in the heart: an update on I(K1) / A.N.Lopatin, C.G.Nichols // J Mol Cell Cardiol. - 2001. - V. 33(4). - p. 625-38.

125. Luo, J. Class IA phosphoinositide 3-kinase regulates heart size and physiological cardiac hypertrophy / J.Luo, J.R.McMullen, C.L.Sobkiw, L.Zhang, A.L.Dorfman, M.C.Sherwood, M.N.Logsdon, J.W.Horner, R.A.DePinho, S.Izumo, L.C.Cantley // Mol Cell Biol. - 2005. - V. 25(21). - p. 9491-502.

126. Mackie, A.R. Cardiovascular KCNQ (Kv7) potassium channels: physiological regulators and new targets for therapeutic intervention / A.R.Mackie, K.L.Byron // Mol Pharmacol. - 2008. - V. 74(5). - p. 1171-9.

127. Mangoni, M.E. Voltage-dependent calcium channels and cardiac pacemaker activity: from ionic currents to genes / M.E.Mangoni, B.Couette, L.Marger, E.Bourinet, J.Striessnig, J.Nargeot // Prog Biophys Mol Biol. - 2006. - V. 90(1-3). -p. 38-63.

128. Marionneau, C. Specific pattern of ionic channel gene expression associated with pacemaker activity in the mouse heart / C.Marionneau, B.Couette, J.Liu, H.Li, M.E.Mangoni, J.Nargeot, M.Lei, D.Escande, S.Demolombe // J Physiol. - 2005. - V. 562(Pt 1). - p. 223-34.

129. McDonald, T.V. A minK-HERG complex regulates the cardiac potassium current I(Kr) / T.V.McDonald, Z.Yu, Z.Ming, E.Palma, M.B.Meyers, K.W.Wang, S.A.Goldstein, G.I.Fishman //Nature. - 1997. - V. 388(6639). - p. 289-92.

130. Milnes, J.T. Blockade of HERG potassium currents by fluvoxamine: incomplete attenuation by S6 mutations at F656 or Y652 / J.T.Milnes, O.Crociani, A.Arcangeli, J.C.Hancox, H.J.Witchel // Br J Pharmacol. - 2003. - V. 139(5). - p. 887-98.

131. Mitcheson, J.S. Drug binding to HERG channels: evidence for a 'non-aromatic' binding site for fluvoxamine / J.S.Mitcheson // Br J Pharmacol. - 2003. - V. 139(5). -p. 883-4.

132. Mitcheson, J.S. A structural basis for drug-induced long QT syndrome / J.S.Mitcheson, J.Chen, M.Lin, C.Culberson, M.C.Sanguinetti // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2000. - V. 97(22). - p. 12329-33.

133. Mohammad, S. Blockage of the HERG human cardiac K+ channel by the gastrointestinal prokinetic agent cisapride / S.Mohammad, Z.Zhou, Q.Gong, C.T.January // Am J Physiol. - 1997. - V. 273(5 Pt 2). - p. H2534-8.

134. Moss, A.J. Measurement of the QT interval and the risk associated with QTc interval prolongation: a review / A.J.Moss // Am J Cardiol. - 1993. - V. 72(6). - p. 23B-25B.

135. Naccarelli, G.V. Carvedilol's antiarrhythmic properties: therapeutic implications in patients with left ventricular dysfunction / G.V.Naccarelli, M.A.Lukas // Clin Cardiol. - 2005. - V. 28(4). - p. 165-73.

136. Narabayashi, H. Regulation of phosphofructokinase in perfused rat heart. Requirement for fructose 2,6-bisphosphate and a covalent modification / H.Narabayashi, J.W.Lawson, K.Uyeda // J Biol Chem. - 1985. - V. 260(17). - p. 9750-8.

137. Nattel, S. Arrhythmogenic ion-channel remodeling in the heart: heart failure, myocardial infarction, and atrial fibrillation / S.Nattel, A.Maguy, S.Le Bouter, Y.H.Yeh // Physiol Rev. - 2007. - V. 87(2). - p. 425-56.

138. Nemec, J. Antiarrhythmic drugs: new agents and evolving concepts / J.Nemec, W.K.Shen // Expert Opin Investig Drugs. - 2003. - V. 12(3). - p. 435-53.

139. Olwin, B.B. Repression of myogenic differentiation by aFGF, bFGF, and K-FGF is dependent on cellular heparan sulfate / B.B.Olwin, A.Rapraeger // J Cell Biol. - 1992. - V. 118(3). - p. 631-9.

140. Ono, K. Cardiac T-type Ca(2+) channels in the heart / K.Ono, T.Iijima // J Mol Cell Cardiol. - 2010. - V. 48(1). - p. 65-70.

141. Osadchii, O.E. Myocardial phosphodiesterases and regulation of cardiac contractility in health and cardiac disease / O.E.Osadchii // Cardiovasc Drugs Ther. -2007.-V. 21(3).-p. 171-94.

142. Oudit, G.Y. The molecular physiology of the cardiac transient outward potassium current (I(to)) in normal and diseased myocardium / G.Y.Oudit, Z.Kassiri, R.Sah, R.J.Ramirez, C.Zobel, P.H.Backx // J Mol Cell Cardiol. - 2001. - V. 33(5). - p. 851-72.

143. Patti, G. Randomized trial of atorvastatin for reduction of postoperative atrial fibrillation in patients undergoing cardiac surgery: results of the ARMYDA-3 (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Dysrhythmia After cardiac surgery) study / G.Patti, M.Chello, D.Candura, V.Pasceri, A.D'Ambrosio, E.Covino, G.Di Sciascio // Circulation. - 2006. - V. 114(14). - p. 1455-61.

144. Paul, A.A. Inhibition of the current of heterologously expressed HERG potassium channels by flecainide and comparison with quinidine, propafenone and lignocaine / A.A.Paul, H.J.Witchel, J.C.Hancox // Br J Pharmacol. - 2002. - V. 136(5).-p. 717-29.

145. Paulussen, A. A novel mutation (T65P) in the PAS domain of the human potassium channel HERG results in the long QT syndrome by trafficking deficiency / A.Paulussen, A.Raes, G.Matthijs, D.J.Snyders, N.Cohen, J.Aerssens // J Biol Chem. -2002. -V. 277(50). - p. 48610-6.

146. Paulussen, A.D. Genetic variations of KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1, and KCNE2 in drug-induced long QT syndrome patients / A.D.Paulussen, R.A.Gilissen, M.Armstrong, P.A.Doevendans, P.Verhasselt, H.J.Smeets, E.Schulze-Bahr, W.Haverkamp, G.Breithardt, N.Cohen, J.Aerssens // J Mol Med (Berl). - 2004. - V. 82(3).-p. 182-8.

147. Perretti, M. Exploiting the Annexin A1 pathway for the development of novel anti-inflammatory therapeutics / M.Perretti, J.Dalli // Br J Pharmacol. - 2009. - V. 158(4). - p. 936-46.

148. Petrecca, K. N-linked glycosylation sites determine HERG channel surface membrane expression / K.Petrecca, R.Atanasiu, A.Akhavan, A.Shrier // J Physiol. -1999. -V. 515 (Ptl). - p. 41-8.

149. Pfaffl, M.W. Effect of zinc deficiency on the mRNA expression pattern in liver and jejunum of adult rats: monitoring gene expression using cDNA microarrays combined with real-time RT-PCR / M.W.Pfaffl, B.Gerstmayer, A.Bosio, W.Windisch // J Nutr Biochem. - 2003. - V. 14(12). - p. 691-702.

150. Pfaffl, M.W. Relative expression software tool (REST) for group-wise comparison and statistical analysis of relative expression results in real-time PCR /

M.W.Pfaffl, G.W.Horgan, L.Dempfle // Nucleic Acids Res. - 2002. - V. 30(9). - p. e36.

151. Piccini, J.P. Comparative efficacy of dronedarone and amiodarone for the maintenance of sinus rhythm in patients with atrial fibrillation / J.P.Piccini, V.Hasselblad, E.D.Peterson, J.B.Washam, R.M.Califf, D.F.Kong // J Am Coll Cardiol. - 2009. - V. 54(12). - p. 1089-95.

152. Plaster, N.M. Mutations in Kir2.1 cause the developmental and episodic electrical phenotypes of Andersen's syndrome / N.M.Plaster, R.Tawil, M.Tristani-Firouzi, S.Canun, S.Bendahhou, A.Tsunoda, M.R.Donaldson, S.T.Iannaccone, E.Brunt, R.Barohn, J.Clark, F.Deymeer, A.L.George, Jr., F.A.Fish, A.Hahn, A.Nitu, C.Ozdemir, P.Serdaroglu, S.H.Subramony, G.Wolfe, Y.H.Fu, L.J.Ptacek // Cell. -2001.-V. 105(4).-p. 511-9.

153. Pollard, C.E. An introduction to QT interval prolongation and non-clinical approaches to assessing and reducing risk / C.E.Pollard, N.Abi Gerges, M.H.Bridgland-Taylor, A.Easter, T.G.Hammond, J.P.Valentin // Br J Pharmacol. -2010.-V. 159(1).-p. 12-21.

154. Qin, C. Reperfusion-induced myocardial dysfunction is prevented by endogenous annexin-Al and its N-terminal-derived peptide Ac-ANX-A 1 (2-26) / C.Qin, K.D.Buxton, S.Pepe, A.H.Cao, K.Venardos, J.E.Love, D.M.Kaye, Y.H.Yang, E.F.Morand, R.H.Ritchie//Br J Pharmacol. - 2013. - V. 168(1). - p. 238-52.

155. Rahme, M.M. Electrophysiological and antiarrhythmic effects of the atrial selective 5-HT(4) receptor antagonist RS-100302 in experimental atrial flutter and fibrillation / M.M.Rahme, B.Cotter, E.Leistad, M.K.Wadhwa, R.Mohabir, A.P.Ford, R.M.Eglen, G.K.Feld // Circulation. - 1999. - V. 100(19). - p. 2010-7.

156. Rajamani, S. Pharmacological rescue of human K(+) channel long-QT2 mutations: human ether-a-go-go-related gene rescue without block / S.Rajamani, C.L.Anderson, B.D.Anson, C.T.January // Circulation. - 2002. - V. 105(24). - p. 2830-5.

157. Rampe, D. A mechanism for the proarrhythmic effects of cisapride (Propulsid): high affinity blockade of the human cardiac potassium channel HERG / D.Rampe, M.L.Roy, A.Dennis, A.M.Brown // FEBS Lett. - 1997. - V. 417(1). - p. 28-32.

158. Rampe, D. The antipsychotic agent sertindole is a high affinity antagonist of the human cardiac potassium channel HERG / D.Rampe, M.K.Murawsky, J.Grau, E.W.Lewis // J Pharmacol Exp Ther. - 1998. - V. 286(2). - p. 788-93.

159. Remme, C.A. Cardiac desmosomal (dys)function and myocyte viability / C.A.Remme, C.R.Bezzina // Cell Cycle. - 2010. - V. 9(7). - p. 1246-52.

160. Rescher, U. Annexins-unique membrane binding proteins with diverse functions / U.Rescher, V.Gerke // J Cell Sci. - 2004. - V. 117(Pt 13). - p. 2631-9.

161. Richardson, F.C. Modification of delayed rectifier potassium currents by the Kv9.1 potassium channel subunit / F.C.Richardson, L.K.Kaczmarek // Hear Res. -2000.-V. 147(1-2).-p. 21-30.

162. Ritchie, R.H. Annexin-1 peptide Anx-l(2-26) protects adult rat cardiac myocytes from cellular injury induced by simulated ischaemia / R.H.Ritchie, J.M.Gordon, O.L.Woodman, A.H.Cao, G.J.Dusting // Br J Pharmacol, 2005. 145(4): p. 495-502.

163. Ritchie, R.H. Cardioprotective actions of an N-terminal fragment of annexin-1 in rat myocardium in vitro / R.H.Ritchie, X.Sun, J.L.Bilszta, L.M.Gulluyan, G.J.Dusting//Eur J Pharmacol. - 2003. - V. 461(2-3). - p. 171-9.

164. Roden, D.M. Drug-induced prolongation of the QT interval / D.M.Roden // N Engl J Med. - 2004. - V. 350(10). - p. 1013-22.

165. Roden, D.M. A plethora of mechanisms in the HERG-related long QT syndrome. Genetics meets electrophysiology / D.M.Roden, J.R.Balser // Cardiovasc Res. - 1999. - V. 44(2). - p. 242-6.

166. Roden, D.M. Clinical features and basic mechanisms of quinidine-induced arrhythmias / D.M.Roden, K.A.Thompson, B.F.Hoffman, R.L.Woosley // J Am Coll Cardiol. - 1986. - V. 8(1 Suppl A). - p. 73A-78A.

167. Rossenbacker, T. Novel mutation in the Per-Arnt-Sim domain of KCNH2 causes a malignant form of long-QT syndrome / T.Rossenbacker, K.Mubagwa,

R.J.Jongbloed, J.Vereecke, K.Devriendt, M.Gewillig, E.Carmeliet, D.Collen, H.Heidbuchel, P.Carmeliet// Circulation. - 2005. - V. 111(8). - p. 961-8.

168. Roti, E.C. Interaction with GM130 during HERG ion channel trafficking. Disruption by type 2 congenital long QT syndrome mutations. Human Ether-a-go-go-Related Gene / E.C.Roti, C.D.Myers, R.A.Ayers, D.E.Boatman, S.A.Delfosse, E.K.Chan, M.J.Ackerman, C.T.January, G.A.Robertson // J Biol Chem. - 2002. - V. 277(49). - p. 47779-85.

169. Roy, M. HERG, a primary human ventricular target of the nonsedating antihistamine terfenadine / M. Roy, R. Dumaine, A.M. Brown // Circulation. - 1996. -V. 94(4). - p. 817-23.

170. Rozen, S. Primer3 on the WWW for general users and for biologist programmers / S.Rozen, H.Skaletsky // Methods Mol Biol. - 2000. - V. 132. - p. 36586.

171. Ruiz, P. Targeted mutation of plakoglobin in mice reveals essential functions of desmosomes in the embryonic heart / P.Ruiz, V.Brinkmann, B.Ledermann, M.Behrend, C.Grund, C.Thalhammer, F.Vogel, C.Birchmeier, U.Gunthert, W.W.Franke, W.Birchmeier // J Cell Biol. - 1996. - V. 135(1). - p. 215-25.

172. Saffitz, J.E. Dependence of electrical coupling on mechanical coupling in cardiac myocytes: insights gained from cardiomyopathies caused by defects in cell-cell connections / J.E.Saffitz // Ann N Y Acad Sci. - 2005. - V. 1047. - p. 336-44.

173. Sambrook J, Fritsch E.F, Maniatis T. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed. Vol. 1. - Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989. - 1626 pp.

174. Sanguinetti, M.C. Antiarrhythmic drug target choices and screening / M.C.Sanguinetti, P.B.Bennett // Circ Res. - 2003. - V. 93(6). - p. 491-9.

175. Sanguinetti, M.C. Spectrum of HERG K+-channel dysfunction in an inherited cardiac arrhythmia / M.C.Sanguinetti, M.E.Curran, P.S.Spector, M.T.Keating // Proc Natl Acad Sci USA.- 1996. - V. 93(5). - p. 2208-12.

176. Sanguinetti, M.C. Coassembly of K(V)LQT1 and minK (IsK) proteins to form cardiac I(Ks) potassium channel / M.C.Sanguinetti, M.E.Curran, A.Zou, J.Shen, P.S.Spector, D.L.Atkinson, M.T.Keating // Nature. - 1996. - V. 384(6604). - p. 80-3.

177. Sanguinetti, M.C. A mechanistic link between an inherited and an acquired cardiac arrhythmia: HERG encodes the IKr potassium channel / M.C.Sanguinetti, C.Jiang, M.E.Curran, M.T.Keating // Cell. - 1995. - V. 81(2). - p. 299-307.

178. Sanguinetti, M.C. hERG potassium channels and cardiac arrhythmia / M.C Sanguinetti, M. Tristani-Firouzi //Nature. - 2006. - V. 440(7083). - p. 463-9.

179. Savelieva, I. Is there any hope for angiotensin-converting enzyme inhibitors in atrial fibrillation? / I.Savelieva, J.Camm // Am Heart J. - 2007. - V. 154(3). - p. 403406.

180. Sealey P.G, Southern E.M. Gel electrophoresis of DNA: Gel electrophoresis of nucleic acids. A practical approach. - IRL Press. Oxford, 1982. - P. 3976.

181. Shi, R.Q. Long-term amiodarone treatment causes cardioselective hypothyroid-like alteration in gene expression profile / R.Q.Shi, J.K.Lee, Y.Hayashi, Y.Takeuchi, F.Kambe, S.Futaki, H.Seo, Y.Murata, I.Kodama // Eur J Pharmacol. - 2008. - V. 578(2-3). - p. 270-8.

182. Shimizu, W. The long QT syndrome: therapeutic implications of a genetic diagnosis / W.Shimizu // Cardiovasc Res. - 2005. - V. 67(3). - p. 347-56.

183. Shinada, T. Inhibition of the reverse mode of the Na+/Ca2+ exchange by KB-R7943 augments arrhythmogenicity in the canine heart during rapid heart rates / T.Shinada, Y.Hirayama, M.Maruyama, T.Ohara, M.Yashima, Y.Kobayashi, H.Atarashi, T.Takano // J Electrocardiol. - 2005. - V. 38(3). - p. 218-25.

184. Shiroshita-Takeshita, A. Model-dependent effects of the gap junction conduction-enhancing antiarrhythmic peptide rotigaptide (ZP123) on experimental atrial fibrillation in dogs / A.Shiroshita-Takeshita, M.Sakabe, K.Haugan, J.K.Hennan, S.Nattel // Circulation. - 2007. - V. 115(3). - p. 310-8.

185. Singh, B.N. Amiodarone and thyroid function: clinical implications during antiarrhythmic therapy / B.N.Singh, K.Nademanee // Am Heart J. - 1983. - V. 106 (4 Pt 2).-p. 857-69.

186. Singh, B.N. The historical development, cellular electrophysiology and pharmacology of amiodarone / B.N.Singh, N.Venkatesh, K.Nademanee, M.A.Josephson, R.Kannan // Prog Cardiovasc Dis. - 1989. - V. 31(4). - p. 249-80.

187. Smith, G.A. Functional up-regulation of HERG K+ channels in neoplastic hematopoietic cells / G.A.Smith, H.W.Tsui, E.W.Newell, X.Jiang, X.P.Zhu, F.W.Tsui, L.C.Schlichter // J Biol Chem. - 2002. - V. 277(21). - p. 18528-34.

188. Spinale, F.G. Myocardial matrix remodeling and the matrix metalloproteinases: influence on cardiac form and function / F.G.Spinale // Physiol Rev. - 2007. - V. 87(4). - p. 1285-342.

189. Spinale, F.G. The extracellular matrix: summation / F.G.Spinale // J Card Fail. - 2002. - V. 8(6 Suppl). - p. S349-50.

190. Splawski, I. Mutations in the hminK gene cause long QT syndrome and suppress IKs function / I. Splawski, M.Tristani-Firouzi, M.H.Lehmann, M.C.Sanguinetti, M.T.Keating //Nat Genet. - 1997. - V. 17(3). - p. 338-40.

191. Stocker, M. Subunit assembly and domain analysis of electrically silent K+ channel alpha-subunits of the rat Kv9 subfamily / M.Stocker, M.Hellwig, D.Kerschensteiner // J Neurochem. - 1999. - V. 72(4). - p. 1725-34.

192. Surawicz, B. Electrophysiologic substrate of torsade de pointes: dispersion of repolarization or early afterdepolarizations? / B.Surawicz // J Am Coll Cardiol. -1989.-V. 14(1). - p. 172-84.

193. Taglialatela M. Heterologous Expression Systems and Screening Technologies in Ion Channel Drug Discovery // Cardiac Drug Development Guide (Methods in pharmacology and toxicology) / Ed. M.K. Pugsley. - Humana Press Inc. Totowa. -NJ, 2003. - p. 227-244.

194. Tamargo, J. Pharmacology of cardiac potassium channels / J.Tamargo, R.Caballero, R.Gomez, C.Valenzuela, E.Delpon // Cardiovasc Res. - 2004. - V. 62(1).-p. 9-33.

195. Tang, W. Development and evaluation of high throughput functional assay methods for HERG potassium channel / W.Tang, J.Kang, X.Wu, D.Rampe, L.Wang,

H.Shen, Z.Li, D.Dunnington, T.Garyantes // J Biomol Screen. - 2001. - V. 6(5). - p. 325-31.

196. Terstappen, G.C. Functional analysis of native and recombinant ion channels using a high-capacity nonradioactive rubidium efflux assay / G.C.Terstappen // Anal Biochem. - 1999. - V. 272(2). - p. 149-55.

197. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigators // N. Engl. J. Med. - 1989. - V. 321(6). - P. 406-412.

198. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial II Investigators // N. Engl. J. Med. -1992. -V. 327(4). - P. 227-233.

199. Thomas, D. Defective protein trafficking in hERG-associated hereditary long QT syndrome (LQT2): molecular mechanisms and restoration of intracellular protein processing / D.Thomas, J.Kiehn, H.A.Katus, C.A.Karle // Cardiovasc Res. - 2003. -V. 60(2).-P. 235-41.

200. Touboul, P. Electrophysiologic evaluation of antiarrhythmic drugs / P.Touboul // Cardiovasc Drugs Ther. - 1990. - V. 4 Suppl 3. - p. 535-9.

201. Towbin, J.A. Molecular biology and the prolonged QT syndromes / J.A.Towbin, M.Vatta // Am J Med. - 2001. - V. 110(5). - p. 385-98.

202. Tristani-Firouzi, M. Structural determinants and biophysical properties of HERG and KCNQ1 channel gating / M.Tristani-Firouzi, M.C.Sanguinetti // J Mol Cell Cardiol. - 2003. - V. 35(1). - p. 27-35.

203. Trudeau, M.C. HERG, a human inward rectifier in the voltage-gated potassium channel family / M.C.Trudeau, J.W.Warmke, B.Ganetzky, G.A.Robertson // Science. - 1995.-V. 269(5220). - p. 92-5.

204. Vandenberg, J.I. Mechanisms of pHi recovery after global ischemia in the perfused heart / J.I Vandenberg, J.C.Metcalfe, A.A.Grace // Circ Res. - 1993. - V. 72(5). - p. 993-1003.

205. Vanhoutte, D. Relevance of matrix metalloproteinases and their inhibitors after myocardial infarction: a temporal and spatial window / D.Vanhoutte, M.Schellings, Y.Pinto, S.Heymans // Cardiovasc Res. - 2006. - V. 69(3). - p. 604-13.

206. Vaughan Williams, E.M. A classification of antiarrhythmic actions reassessed after a decade of new drugs / E.M.Vaughan Williams // J Clin Pharmacol. - 1984. - V. 24(4).-p. 129-47.

207. Vitola, J. Cisapride-induced torsades de pointes / J.Vitola, J.Vukanovic, D.M.Roden // J Cardiovasc Electrophysiol. - 1998. - V. 9(10). - p. 1109-13.

208. Wang, C. Arachidonic acid activates Kir2.3 channels by enhancing channel-phosphatidyl-inositol 4,5-bisphosphate interactions / C.Wang, U.L.Mirshahi, B.Liu, Z.Jia, T.Mirshahi, H.Zhang // Mol Pharmacol. - 2008. - V. 73(4). - p. 1185-94.

209. Wang, F.P. Diterpenoid alkaloids / F.P.Wang, Q.H.Chen, X.Y.Liu // Nat Prod Rep. - 2010. - V. 27(4). - p. 529-70.

210. Wang, Q. SCN5A mutations associated with an inherited cardiac arrhythmia, long QT syndrome / Q.Wang, J.Shen, I.Splawski, D.Atkinson, Z.Li, J.L.Robinson, A.J.Moss, J.A.Towbin, M.T.Keating // Cell. - 1995. - V. 80(5). - p. 805-11.

211. Warmke, J.W. A family of potassium channel genes related to eag in Drosophila and mammals / J.W. Warmke, B.Ganetzky // Proc Natl Acad Sci US A.-1994.-V. 91(8).-p. 3438-42.

212. Weiss, J.N. Novel approaches to identifying antiarrhythmic drugs / J.N.Weiss, A.Garfmkel, P.S.Chen // Trends Cardiovasc Med. - 2003. - V. 13(8). - p. 326-30.

213. Wen, Z.C. Electrophysiological mechanisms and determinants of vagal maneuvers for termination of paroxysmal supraventricular tachycardia / Z.C.Wen, S.A.Chen, C.T.Tai, C.E.Chiang, C.W.Chiou, M.S.Chang // Circulation. - 1998. - V. 98(24).-p. 2716-23.

214. Weng, S. Pharmacological modification of gap junction coupling by an antiarrhythmic peptide via protein kinase C activation / S.Weng, M.Lauven, T.Schaefer, L.Polontchouk, R.Grover, S.Dhein // FASEB J. - 2002. - V. 16(9). - p. 1114-6.

215. Wible, B.A. fTERG-Lite: a novel comprehensive high-throughput screen for drug-induced hERG risk / B.A.Wible, P.Hawryluk, E.Ficker, Y.A.Kuryshev, G.Kirsch, A.M.Brown // J Pharmacol Toxicol Methods. - 2005. - V. 52(1). - p. 13645.

216. Woessner, J.F, Jr. Role of matrix proteases in processing enamel proteins / J.F.Woessner, Jr. // Connect Tissue Res. - 1998. - V. 39(1-3). - p. 69-73; discussion 141-9.

217. Woosley, R.L. Cardiac actions of antihistamines / R.L.Woosley // Annu Rev Pharmacol Toxicol. - 1996. - V. 36. - p. 233-52.

218. Wright, S.N. Irreversible block of human heart (hHl) sodium channels by the plant alkaloid lappaconitine / S.N.Wright // Mol Pharmacol. - 2001. - V. 59(2). - p. 183-92.

219. Wyse, D.G. Antiarrhythmic drug therapy in the Multicenter UnSustained Tachycardia Trial (MUSTT): drug testing and as-treated analysis / D.G.Wyse, M.Talajic, G.E.Hafley, A.E.Buxton, L.B.Mitchell, T.K.Kus, D.L.Packer, W.H.Kou, R.Lemery, P.Santucci, D.Grimes, K.Hickey, C.Stevens, S.N.Singh // J Am Coll Cardiol. - 2001. - V. 38(2). - p. 344-51.

220. Xi, Y. Increased late sodium currents are related to transcription of neuronal isoforms in a pressure-overload model / Y.Xi, G.Wu, L.Yang, K.Han, Y.Du, T.Wang, X.Lei, X.Bai, A.Ma // Eur J Heart Fail. - 2009. - V. 11(8). - p. 749-57.

221. Xiang, Y. Phosphodiesterase 4D is required for beta2 adrenoceptor subtype-specific signaling in cardiac myocytes / Y.Xiang, F.Naro, M.Zoudilova, S.L.Jin, M.Conti, B.Kobilka//Proc Natl Acad Sci USA.- 2005. - V. 102(3). - p. 909-14.

222. Yajuan, X. A comparison of the performance and application differences between manual and automated patch-clamp techniques / X.Yajuan, L.Xin, L.Zhiyuan // Curr Chem Genomics. - 2012. - V.6. - p. 87-92.

223. Yang, Y. Antiinflammatory effect of lipocortin 1 in experimental arthritis / Y.Yang, M.Leech, P.Hutchinson, S.R.Holdsworth, E.F.Morand // Inflammation. -1997. -V. 21(6). - p. 583-96.

224. Yusuf, S. 5-hydroxytryptamine and atrial fibrillation: how significant is this piece in the puzzle? / S.Yusuf, N.Al-Saady, A.J Camm // J Cardiovasc Electrophysiol. - 2003. - V. 14(2). - p. 209-14.

225. Zaza, A. Pathophysiology and pharmacology of the cardiac "late sodium current" / A.Zaza, L.Belardinelli, J.C.Shryock // Pharmacol Ther. - 2008. - V. 119(3). -p. 326-39.

226. Zhang, Z. Annexin 1 induced by anti-inflammatory drugs binds to NF-kappaB and inhibits its activation: anticancer effects in vitro and in vivo / Z.Zhang, L.Huang, W.Zhao, B.Rigas // Cancer Res. - 2010. - V. 70(6). - p. 2379-88.

227. Zhou, Z. HERG channel dysfunction in human long QT syndrome. Intracellular transport and functional defects / Z.Zhou, Q.Gong, M.L.Epstein, C.T.January // J Biol Chem. - 1998. - V. 273(33). - p. 21061-6.

228. Zhou, Z. Correction of defective protein trafficking of a mutant HERG potassium channel in human long QT syndrome. Pharmacological and temperature effects / Z.Zhou, Q.Gong, C.T.January // J Biol Chem. - 1999. - V. 274(44). - p. 31123-6.

229. Zhou, Z. Block of HERG potassium channels by the antihistamine astemizole and its metabolites desmethylastemizole and norastemizole / Z.Zhou, V.R.Vorperian, Q.Gong, S.Zhang, C.T.January // J Cardiovasc Electrophysiol. - 1999. - V. 10(6). - p. 836-43.

230. Zipes, D.P. Proarrhythmic events / D.P.Zipes // Am J Cardiol. - 1988. - V. 61(2).-p. 70A-76A.