Исследование механизмов противоаритмического действия кватернидина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Агеносова, Ольга Геннадьевна

• Агеносова, Ольга Геннадьевна
• кандидат биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Агеносова, Ольга Геннадьевна

СОДЕРЖАНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

I. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЧЕТВЕРТИЧНЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ЛИДОКАИНА И ТРИМЕКАИНА.

1. 1. Представления о механизмах аритмогенеза.

1. 2. Основные механизмы антиаритмического действия лекарственных средств.

1. 3. Фармакология четвертичных производных тримекаина. 20 И. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2. 1. Характеристика исследуемых соединений и препаратов сравнения.

2. 2. Характеристика подопытных животных.

2. 3. Методы воспроизведения нарушений сердечного ритма. 29 2. 4. Методы исследования процессов липопероксидации и антиоксидантной активности в ткани миокарда.

4 2. 5. Методы изучения концентрации катехоламинов в ткани миокарда сердца.

2. 6. Методы электрофизиологических исследоваий in vivo.

2. 7. Метод изучения некоторых характеристик потенциала действия клеток папиллярной мышцы крыс.

2. 8. Методы статистического анализа и обработки полученных экспериментальных данных.

III. ИССЛЕДОВАНИЕ ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ КВАТЕРНИДИНА IN VIVO.

3.1. Исследование кватернидина в опытах на интактных кошках

3. 2. Исследование кватернидина в опытах на кошках с ише

9 мизированным сердцем. 48 '

IV. ЭФФЕКТИВНОСТЬ КВАТЕРНИДИНА ПРИ СУПРАВЕНТРИ-КУЛЯРНЫХ АРИТМИЯХ.

4. 1. Исследование кватернидина на модели ацетилхолиновых предсердных аритмий.

4. 2. Исследование эффективности кватернидина на модели аконитиновых предсердных аритмий.

V. ВЛИЯНИЕ КВАТЕРНИДИНА НА ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ МИОКАРДА IN VITRO.

5. 1. Влияние кватернидина на характеристики потенциала действия желудочкового миокарда крыс.

5. 2. Влияние кватернидина на калиевый ток задержанного выпрямления изолированных нейронов из окологлоточного кольца ганглиев большого прудовика.

VI. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ КВАТЕРНИДИНА НА НЕКОТОРЫЕ ПЕРВИЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ИШЕМИЧЕСКОГО АРИТМОГЕНЕЗА.

А 6. 1. Влияние кватернидина на адренергическую регуляцию миокарда.

6. 2. Исследование влияния кватернидина на перекисное окисление липидов в миокарде кошек с экспериментальным инфарктом.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование механизмов противоаритмического действия кватернидина»

Актуальность исследования. Как свидетельствуют многочисленные отечественные и зарубежные исследования перспективным методом создания новых антиаритмических препаратов с уникальными фармакологическими свойствами является' модификация аймалина, орнида, лидокаина, тримекаина, пропранолола, полученные путем кватернизации активного азота (Костин Я.В. и соавт., 1987; Костин Я.В., 1989; Балашов В.П. и соавт., 1990; 2005; Костин Я.В., и соавт. 1991; Белова JI.A., 1993; Кузнецова В.А., 1993; Каверина Н.В. и соавт., 1996; 2003; Моисеева И .Я., 2000; Костин Я.В. и соавт., 2003; Моисеева И.Я. и соавт., 2003; Блинов Д.С., Костин Я.В., 2003; Блинов Д.С. и соавт., 2004; Ryden L. et al., 1974; Patterson E. et al., 1988; Von Bogaert P.P. 1992; Al Rasheed N.M. et al., 2001).

Особый интерес представляют результаты изучения 37 четвертичных производных тримекаина с различными алифатическими и гетероциклическими радикалами (Гренадер А.К., 1987; Костин Я.В., 1989; Ильясов Ф.Э., 1989; Балашов В.П. и соавт., 1990; Котляров А.А., 1995; Артемьева О.В., 1998; Моисеева И .Я., 2000; Костин Я.В. и соавт., 2003; Моисеева И.Я. и соавт., 2003), результатом которых стало создание нового отечественного антиаритмика - кватернидина (Офицерова С.И., 1997; Сернов JI.H. и соавт., 1998, 2004; Шмырева М.В., 1999; Моисеева И .Я., 2000; Моисеева И.Я. и соавт., 2003). Кватернидин обладает высокой активностью в отношении вентрикулярных аритмий, в том числе, предупреждает фибрилляцию желудочков при острой ишемии миокарда. Препарат практически лишен побочных эффектов. Полный антиаритмический эффект кватернидина продолжается 9-12 часов после однократного внутривенного введения. Анализ данных литературы, посвященных фармакологии кватернидина свидетельствует, что традиционно данный препарат рассматривается как представитель III класса по систематике Е. Vaughan Williams (1984). Однако в публикациях отсутствуют убедительные доказательства этой гипотезы.

Все это, на наш взгляд, требует уточнения механизмов реализации проти-воаритмического эффекта кватернидина.

Цель работы: целью настоящей работы явилось выявление мембранных механизмов противоаритмического действия кватернидина и уточнение его систематической принадлежности.

Настоящая работа выполнялась в соответствии с научной темой курса медицинской биологии ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» «Фармакологическая коррекция стрессорных и ишемических повреждений органов и систем» (номер государственной регистрации 01200104129).

Задачи исследования. В соответствии с поставленной целью при выполнении данной работы предполагалось решение следующих задач:

1. Исследование влияния кватернидина на электрофизиологические параметры интактного и ишемизированного сердца кошек методом программной электрической стимуляции.

2. Исследование противоаритмического действия кватернидина на экспериментальных моделях суправентрикулярных аритмий.

3. Исследование влияния кватернидина на характеристики потенциала действия кардиомиоцитов папиллярной мышцы крысы и проводимость потенциалозависимых калиевых каналов нейронов большого прудовика.

4. Изучение влияния кватернидина на некоторые первичные звенья ишемического аритмогенеза.

Научная новизна. На основании проведенного комплексного фармакологического исследования показано, что препарат не может быть отнесен к представителям III класса антиаритмиков по систематике Е. Vaughan-Wil-liams (1984). Установлено, что кватернидин при внутривенном введении кошкам снижает возбудимость интактных желудочков, увеличивает продолжительность эффективного рефрактерного периода желудочков, не угнетает процесс проведения импульса по проводящей системе сердца. Показано, что в ишемизированном сердце препарат устраняет вызванные гипоксией негативные электрофизиологические сдвиги. Установлены способность кватернидина купировать аконитиновую фибрилляцию предсердий и отсутствие активности по предотвращению ацетилхолиновой пред-сердной аритмии. Впервые показано, что кватернидин не влияет на патогенетические первичные звенья ишемического аритмогенеза. В процессе проведения электрофизиологических исследований in vivo впервые показано, что кватернидин снижает амплитуду потенциала действия кардиомио-цитов папиллярной мышцы крысы без изменения его длительности; не угнетает ионного проведения по калиевым каналам задержанного выпрямления нейронов изолированного глоточного кольца большого прудовика и по механизму действия приближается к представителям I класса по классификации Е. Vaughan-Williams (1984).

Практическая ценность работы. Результаты фармакологического исследования кватернидина способствуют расширению представлений о фармакодинамике препарата, позволят оптимизировать фармакотерапию аритмий за счет уточнения показаний и противопоказаний к назначению препарата, в частности, следует исключить из показаний суправентрику-лярные нарушения ритма и назначать кватернидин для лечения больных с желудочковыми аритмиями. Результаты исследования внедрены в учебный и научно-исследовательский процесс кафедр фармакологии и цитологии, гистологии, эмбриологии. "

Апробация работы. Результаты исследований, представленные в диссертации докладывались на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005), 59-й региональной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2004), ежегодных Огаревских чтениях (научной конференции Мордовского госуниверситета, Саранск, 20032005), конференциях молодых ученых Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева (Саранск, 2003-2004).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 6 работ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Кватернидин не обладает электрофизиологическими эффектами ан-тиаритмиков III класса.

2. Кватернидин следует систематизировать как представитель одной из подгрупп I класса.

Объём и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, четырех глав, в которых изложены результаты собственных исследований, обсуждения результатов, выводов. Работа изложена на 99 станицах машинописного текста, иллюстрирована двенадцатью рисунками и шестнадцатью таблицами. Библиографический список содержит 167 источников, в том числе 77 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Агеносова, Ольга Геннадьевна

ВЫВОДЫ

1. При программной электрической стимуляции сердца интактных кошек кватернидин (2,0 мг/кг), как и лидокаин (10,0 мг/кг), не изменяет функциональную активность синоатриального узла, возбудимость, проводимость левого предсердия и желудочка, рефрактерность атриовентрикулярного соединения, но стабильно, в течение 1 часа наблюдения, увеличивает эффективный рефрактерный период желудочков. Рефрактерность предсердий возрастает лишь на поздних сроках эксперимента.

2. В опытах на кошках с экспериментальным инфарктом миокарда кватернидин устраняет негативное действие острой ишемии на функциональные показатели ритма сердечной деятельности: тахикардию, сужение комплекса QRS, уменьшение эффективных рефрактерных периодов предсердия, атриовентрикулярного узла и желудочка, повышает порог возбуждения миокарда камер сердца.

Препарат .не .эффективен, на модели ацетилхолинового трепетания предсердий кошек, но успешно купирует фибрилляцию предсердий у кошек вызванную модификацией быстрых натриевых каналов локальным воздействием нитрата аконитина.

4. Кватернидин (5,0 и 10,0 мг/л) не увеличивает длительность потенциала действия папиллярных мышц сердца крысы, но уменьшает скорость быстрой деполяризации электрического спайка. В концентрациях 10"8 - 10"4 М/л кватернидин (при наружном и внутреннем приложении) не изменяет проводимость через одиночные калиевые каналы задержанного выпрямления.

5. Кватернидин не оказывает влияния на адренергический контроль миокарда в зоне ишемии и не проявляет прямых и непрямых антиоксидантных свойств.

6. Кватернидин нельзя отнести к антиаритмическим средствам III класса. Препарат можно систематизировать как антиаритмик I класса, отличающийся. от классических представителей группы длительностью терапевтического действия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные данные расширяют представления о фармакодинамике кватернидина и позволяют уточнить показания и противопоказания к его клиническому применению, в частности, следует исключить из показаний суправентрикулярные нарушения ритма и назначать кватернидин для лечения больных с желудочковыми аритмиями.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Агеносова, Ольга Геннадьевна, 2005 год

1. Балашов В.П. Фармакологическое и электрофизиологическое исследование комбинированного действия противоаритмических средств. -Автореф. дис. канд. биол. наук. Купавна, 1989. - 16 с.

2. Барбараш О.Д., Берне С.А., Тарасов Н.И. и др. Поздние желудочковые1 потенциалы и вегетативная регуляция ритма сердца у больных острыминфарктом миокарда // Клин, медицина. 1997. - № 11. - С. 37-40.

3. Барбараш О. JL, Берне С. А., Каретникова В. Н. и др. Клиническая и прогностическая значимость показателей замедленной желудочковой активности и вегетативной регуляции ритма сердца у больных инфарктом миокарда. // Клин, медицина. 1999. - № 2. - С. 44-47.

4. Барсель В.А., Щедрина И.С., Вахляев В.Д. и др. Состояние системы перекисного окисления липидов у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. 1998. - № 4. - С. 18-20.

5. Беленький.Mi Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Рига: Изд. АН ЛССР, 1963. - 130 с.

6. Белова Л.А. Антифибрилляторная активность некоторых четвертичных производных тримекаина, анаприлина и электронакцепторных соединений. Автореф. дис. . канд. мед. наук. - Купавна, 1993.

7. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия (Изд. 4-е, перераб. и доп.). М.: «Универсум публишинг». 2000. - 530 с.

8. Блинов Д.С., Костин Я.В. Исследование противоаритмической активности третичного производного лидокаина // Росс. кард. журн. — 2003. №6. - С. 56-58.

9. Ю.Блинов Д.С., Костин Я.В., Волкова Н.Д. Влияние третичных и четвертичных производных местных анестетиков на гемодинамику в эксперименте // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004. -№2. -Т. 67.-С. 24-26.

10. П.Букаев О.Н. Исследование противоаритмической активности четвертичных производных лидокаина. — Автореф. дис. . канд. мед. наук. — Купавна, 2004. 19 с.

11. Вахляев В.Д., Недоступ А.В., Царегородцев Д.А., Мазинг М.Ю. Роль гуморальных факторов в патогенезе аритмий сердца // Рос. кард, журнал. 2000. - № 4. - С. 47-50.

12. Верещагина B.C. Исследование некоторых аспектов механизма проти-воаритмического действия димефосфона и мексидола. Автореф. дис. . канд. мед. наук. - Купавна, 2002. - 15 с.

13. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. -М.: Наука, 1973. 252 с.

14. Галенко-Ярошевский П.А., Гацура В.В. Экспериментальные аспекты оптимизации фармакотерапии острой ишемии миокарда. М.: Медицина, 2000.-384 с.

15. Ганелина И.Е. Ишемическая болезнь сердца. Л.: Медицина, 1977. -360 с.

16. Генденштейн Э.И., Костин Я.В. Противоаритмическое действие тримекаина при желудочковых аритмиях // Кардиология. 1976. — №1. — С. 128-131.

17. Голицын С.П. Лечение желудочковых аритмий с позиции первичной и вторичной профилактики внезапной смерти // Сердечная недостаточность. 2001. - Т. 2. - №5. - С. 201-209.

18. Горшкова Е.В. Фармакокинетика некоторых антиаритмических препаратов. -Автореф. дис. .канд. мед. наук. Купавна, 1998. -17 с.

19. Гренадер А.К. Антиаритмики блокаторы ионных каналов. Механизмы действия и структура. - Пущино: НЦ биол. исследований. -1987.-63 с.

20. Долгова Н.П. Роль катехоламинов в активизации гликогенолиза при осложнении экспериментального миокарда фибрилляцией желудочков // Кардиология. 1982. - №7. - С. 101-105.

21. Дощицын B.JI. Лечение аритмий сердца. М.: Медицина, 1993.-320 с.

22. Дощицын В.Л., Чернова Е.В., Лапин А.Ю. Экстренная терапия аритмий сердца // Кардиология. 1993. - №3 - С. 73-78.

23. Ильясов Ф.Э. Исследование мембранных механизмов действия и связи структуры с активностью для четвертичных аммониевых производных местных анестетиков и антиаритмиков. Дисс. канд. физ.-мат. наук. -Пущино, 1989.-87 с.

24. Каверина Н.В. Современные аспекты поиска и доклинического изучения антиаритмических средств // Кардиология. 1986. - №8. - С. 5-9.

25. Каверина Н.В. Антиаритмические средства: итоги и перспективы // Эксп. и клинич. фармакол. 1996. - №6. - С. 12-15.

26. Ковалев И.Е. Сравнительное исследование резорбтивного влияния ме-зокаина (тримекаина) и ксилокаина. Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1961.-13 с.

27. Костин Я.В. Противоаритмическое действие четвертичных производных тримекаина и аймалина. Дисс. . доктора мед. наук. - Казань, 1989.-430 с.

28. Костин Я.В., Молохова Е.И., Генденштейн Э.И. и др. Противоаритми-ческая активность суммы алкалоидов из культуры ткани раувольфиизмеиной //Хим:-фарм. журн. 1986. — №3. - С. 334-337.

29. Костин Я.В., Волкова Н.Д., Белова JI.A. и др. Фармакология антиарит-миков четвертичных производных тримекаина и аймалина // Фармакология и научно-технический прогресс: Тез. докл. VI Всесоюз. съезда фармакол. - Ташкент, 1988.-С. 192.

30. Костин Я.В., Блинов Д.С., Моисеева И.Я. Противоаритмическая активность аммониевого производного тримекаина на фоне ишемическо-го повреждения сердца // Эксп. и клин, фармакол. 2003. - №3. - Т. 66.-С. 29-31.

31. Котляров А.А. Электрофизиологические эффекты и противоаритмиче-ское действие производных аймалина, ЛХТ-286, тримекаина, анапри-лина, орнида. -Автореф. дис. .канд. мед. наук. — Купавна, 1995. -17 с.

32. Котляров А.А. Изменение электрофизиологических параметров сердца при операции торакоперикардиотомии в условиях эксперимента // Росс. кард. журн. 2002. - №1. - С. 53-55.

33. Котляров А.А. Метаболическая кардиопротекция эффективный метод профилактики побочных эффектов противоаритмических средств. - Саранск: Тип. «Красный Октябрь», 2004. - 160 с.

34. Котляров А.А. Фармакологическая коррекция кардиальных побочных эффектов противоаритмических средств. Автореф. дис. . доктора мед. наук. - Купавна, 2004. - 50 с.

35. Крыжановский В.А. Диагностика и лечение инфаркта миокарда. Киев: «Феникс», 2001.-451 с.

36. Кузнецова В.А. Исследование противоаритмической активности чет-вертичных;аммониевых производных аймалина и орнида. Автореф. дис. канд. мед. наук. — Купавна, 1993. - 18 с.

37. Кушаковский М.С. Аритмии сердца: Рук-во для врачей. СПб: Гиппократ, 1999.-644 с.

38. Кушаковский М.С. Аритмии сердца: Рук-во для врачей. Изд. 4-е, доп., расшир. и частично перераб. С-Пб.: ИКФ «Фолиант», 2004. - 640 с.

39. Лазарра Р., Шерлаг В.Дж. Клеточная электрофизиология и ишемия / Физиология и патофизиология сердца. Под ред. Н. Сперелакиса в 2-х тт. Т. 1. М.: Медицина, 1988. - С. 503-527.

40. Ланкин В.З. Метаболизм липоперекисей в тканях млекопитающих. В кн.: «Биохимия липидов и их роль в обмене веществ». М.: Наука, 1981.-С. 75-95.

41. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные прол цессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Кардиология.-2000.-№7.-С. 48-61.

42. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях (Пособие для врачей). Изд. 2-е, испр. и доп. М.: РКНПК МЗ РФ, 2001. - 78 с.

43. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Крылатов А.В. Периферические М-опиатные рецепторы и регуляция устойчивости сердца к аритмоген-ным воздействиям // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1998. - № 6. — С. 650653.

44. Мазур .Н.А.аПароксизмальные тахикардии. М.: Медицина, 1984. -208 с.

45. Мазур Н.А. Сравнительная оценка эффективности лечения антиаритмическими препаратми // Тер. архив. 1994. - №12. - С. 3-6.

46. Мазур Н.А., Абдалла А. Фармакотерапия аритмий. М.: Оверлей, 1995.-222 сГ "

47. Мандел В.Д. Аритмии сердца. В 3-х т. М.: Медицина, 1996.

48. Матлина Э.Ш., Меньшиков В.В. Клиническая биохимия катехолами-нов. -М.: Медицина, 1967. 304 с.

49. Машковский М.Д. Фармакологическая коррекция побочных эффектов лекарственных средств // Хим.-фарм. журнал. 1998. - № 5. - С 3-7.

50. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемиче-ских повреждений сердца. — М.: Медицина, 1984. 272 с.

51. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. М.: «Медпрактика», 2000. - 784 с.

52. Моисеева И.Я. Экспериментально-клиническое исследование нового противоаритмического средства кватернидина. Автореф. дис. . докт. мед. наук. — Купавна, 2000. - 31 с.

53. Моисеева И.Я., Блинов Д.С., Костин Я.В. Исследование противоарит-мической активности и длительности действия кватернидина // Эксп. и клин, фармакол. 2003. - №5. - Т. 66. - С. 22-24.

54. Моисеева И.Я.,'Костин Я.В., Блинов Д.С., Султанова О.В. Влияние кватернидина на тромбоцитарный и плазменный гемостаз in vivo // Известия высш. уч. заведений. Поволжский регион. 2003. - №4. - С. 5663.

55. Николаева А.А., Николаева Е.И., Попова JI.B. и др. Динамика адаптационных индексов, перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита при нестабильной стенокардии // Кардиология. 1999. - № 7. -С. 16-20.

56. Преображенский Д.В., Маренич А.В., Андрейченко Т.А. и др. Медикаментозная терапия больных с мерцанием предсердий // Consilium medicum. -2002. -N. 3. С. 164-174.

57. Праскурничий Е.А., Шалаева В.А., Андреева O.JI. Свободнорадикаль-ное окисление липидов и уровень R-белков при неспецифическом аор-тоартериите и гипертонической болезни // Клин. лаб. диагностика. — 2001.-№4.-С. 50-51.

58. Сернов JI.H., Гацура В.В. Дифференциальный индикаторный метод определения размеров зоны некроза и ишемии при экспериментальном инфаркте миокарда у крыс // Бюлл. эксп. биол. мед. 1989. - Т. 108. — №5.-С. 534-535.

59. Сметнев А.С., Гросу А.А., Шевченко И.М. Диагностика и лечение нарушений ритма сердца. //- Кишинев: Штинца, 1990. 327 с.

60. Сосунов Е.А., Костин Я.В., Балашов В.П. Действие N-пропилаймалинбромида на нормальную и аномальную автоматию волокон Пуркинье собаки // Кардиология. 1990. - Т. 30. - №2. - С. 7074.

61. Сыркин A.JI. Инфаркт миокарда // М.: Медицина, 2003. - 304 с.

62. Федеральное руководство по экспериментальному (доклиническому) исследованию новых фармакологических веществ / Под ред. В.П. Фи-сенко. М., 2000. - 398 с.

63. Фомина И.Г. Нарушения сердечного ритма. Рук-во для врачей. М.: Изд. дом «Русский врач», 2003. - 192 с.

64. Французова С.Б. Ингибиторы биосинтеза катехоламинов // Фармакол. и токсикол. 1973. - Т. 36. - №5. - С. 624-648.

65. Харкевич Д.А. Фармакология. М.: «ГОЭТАР-Мед», 2004. - 780 с.

66. Цилевич М.Д., Чалык Н.Е., Черноусова JI. А. Изменение показателей липопероксидации в динамике острого инфаркта миокарда // Росс, кард. журн. / Тез. докл. IV Всеросс. съезда кардиологов. М., 1999. -С. 169.

67. Чазов Е.И., Боголюбов В.М. Нарушение ритма сердца. М.: Медицина, 1972.-248 с.

68. Чазов Е.И. Болезни сердца и сосудов. М.: Медицина, 1992. Том 3. -С. 5-97.

69. Чазов Е.И., Ишемическая болезнь сердца и возможности повышения эффективности ее лечения // Клин. иссл. лек. средств в России. 2001. -№1.-С. 2-4.

70. Шебатин Р.В., Севбо Д.П., Лесиовская Е.Е. Разработка инъекционного антиаритмического препарата на основе >1-(4)-пропилаймалина // Тез. докл. IX Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство». М., 2002. - С. 723.

71. Шмырева М.В. Фармакологические эффекты кватернидина в остром периоде инфаркта миокарда. Автореф. дис. . канд. мед. наук. - Саранск, 1999. - 16 с. .

72. Шульман В.А., Никулина С.Ю., Пузырев В.П. Наследственно обусловленные нарушения сердечного ритма и проводимости // Практ. врач. -2001.-№20.-С. 5-8.

73. Эмануэль Н.М., Лясковская Ю.А. Торможение процесса окисления жиров.-М., 1961.-359 с.

74. Allen D.G. Intracellular calcium concentration during hypoxia and metabolic inhibition in mammalian ventricular muscle // D. G. Allen, С. H. Orchard //J. Physiol. 1983. - Vol. 339. - P. 107-122.

75. Allessie M.A., Bohke F.J.M. Atrial arrhythmias: Cardiac arrhythmias. // Ed. by N. Mandel. Philadelphia-Toronto, 1980. - P. 145-166.

76. Allessie M.A., Lammers W.Y.E.P., Bonke J.M. et al. Intria-atrial re-entry as a mechanism for atrial flutter induced by acetylcholine and rapid Pacing in the dog// Circulation. 1984. - Vol. 70. -N. 1. -P.123-135.

77. Anderson 'R.H., Becker A.E., Tranum-Jensen J. et al. Anatomico-electrophysiological correlations in the conduction system a review // Brit. Heart J. - 1981. - Vol. 45. - N. 1. - P. 67-82.

78. Aomin Masahiro, Fucui Hisae. The negative inotropic effects of amiodarone on isolated Guinea pig heart/ A possible role of Na-Ca exchange // Gen. Pharmacol. 1993. - Vol. 24. - P. 305-310.

79. Bauer A., Donahue J.K., Voss F. et al. Pro- and antiarrhythmic effects of fast cardiac pacing in canine model of acquired long QT syndrome // Mol. Pharmacol.-2003.-Vol. 63.-N. 5.-P. 1051-1058.

80. Baukrowitz Т., Yellen G. Use-dependent blockers and exit rate of the last ion from the multi-ion pore of a K+ channel // Pharmacol. Toksikol. 1987. -Vol. 50.-N. 6.-P. 45-47.

81. Bigger J.T. Identification of patients at high risk for sudden cardiac death // Am. J. Cardiol. 1984. - Vol. 54. - 3D-8D.

82. Brodsky M.A., Sato D.A., Iseri L.I. et al. Ventricular tachyarrhythmia associated with psychological stress. The role of the sympathetic nervous system // JAMA. 1987. - Vol. 257. - N. 15. - P. 2064-2067.

83. Brown H.F. Electrophysiology of the sinoatrial node // Physiol. Res. -1982. Vol. 62. - N. 2. - P. 505-530.

84. Campbell T.J. Importance of physico-chemical properties in determining the kinetics of the effects of class I antiarrhythmic drugs on maximum rate of depolarization in guinea-pig ventricle // Br. J.Pharmacol. 1983. - Vol. 80.-P. 33-40.

85. Carmeliet E. Myocardial ischemia: revelsible and irreversible change //Circulation.- 1984.-Vol. 7.-N1.-P. 149-151.

86. Cheung J., Chiarello M., Ambrosio G. Et al. Phospholipase and ischemic damage: possibilities of intervention // J. Mol. Cell. Cardol. 1983. - Vol. 15.-Suppl. 3.-P. 25.

87. Coetsee W.A. Calcium channel blockers and early ischemic ventricular arrhythmias: electrophysyological versus anti-ischemic effects // J. Mol. Cell. Cardiol/- 1987:-Vol.19 (Suppl.2). -P.77-97.

88. Coetzee W.A., Owen P., Dennis S.C. et al. // Cardiovasc. Res. 1990. -Vol. 24.-N2.-P. 156-164.

89. Cohen M., Lindsay B.D. Терапевтический справочник Вашингтонского университета: Пер. с англ. / Под редакцией М.Вудли, А. Уэлан. -М.: Практика, 1995. С.186-235.

90. Cranefleld P.F. The conduction of the cardiac impulse // The slow response and cardiac arrhythmias. New-York: Mt Kisco, 1975. - P. 199256.

91. Cranefield P.F. Action potentials, afterpotentials and arrhythmias // Cir-cul. Res. 1977. - Vol. 41. -N. 4. - P. 415-423.

92. Damiano B.P., Rosen M.R. Effects of pacing on triggered activity induced by early afterdepolarization // Circulation. 1984. - Vol. 69. - N. 5. -P. 1013-1025.

93. Dangman K.H., Hoffman B.F. //J. Pharmacol. -. Exp. Ther. 1981. -Vol. 217.-P. 851-862.

94. Dangman K., Hoffman B. The effects of single premature stimuli on automatic and triggered rhythms in isolated canine Purkinje fibers // Circulation.- 1985.-Vol. 71.-N. 4.-P. 813-822.

95. Follick M.J., Gorkin L., Capone RJ. et al. Psychological distress as a predictor of ventricular arrhythmias in a post-myocardial infarction population//Am. Hart J.-1988.-Vol. 116.-N. 1.-P. 32-36.

96. Foma Du Toit E., Opie L.H. Role for the Na+/H+ exchanger in reperfu-sion stunning in isolated perfused rat heart // J. Cardiovasc. Pharmac. -1993. Vol. 22. - №6. - P. 877-883.

97. Gatsura V.V., Gukasov V.M. Effect of energy-yielding compounds on lipid peroxidation in ischemic myocardium // J. Mol. Cell. Cardiol. 1988. - Vol. 20. - Suppl. 5. - P. 71-71.

98. Gatsura V.V., Leonidov N.B. Substrates and enzymes of energy metabolism as inotropic agents // J. Mol. Cardiol. 1998. - Vol. 30. - N. 5. - P. A173-A173.

99. Gintant G.A., Hoffman B.F., Naylor R.E. The influence of molecular form of local anesthetic-tyre antiarrhythmic agents on reduction of the maximum upstroke velocity of canine cardiac Purkinje fibers // Circ. Res.1983. Vol. 52 (6). - P. 735-746.

100. Handeghein L.M., Katzung B.Q. Time and voltage dependent interactions of antiarrhythmic agents with cardiac sodium channels // BBA. -1977. Vol. 472. - P. 343-358.

101. Hanck D.A., Makielski J.C., Sheets M.F. Kinetic effects of quaternary lidocaine block of cardiac sodium channels: a gutting current study // J. Gen. Physiol.-1994.-Vol. 103.-N. l.-P. 19-43.

102. Harris A.S. Delayed development of ventricullar ectopic rhythm following experimental coronary occlusion // Circulation Res. 1950. -Vol.1.-N6.-P. 1318-1328.

103. Ion Channels. Sodium channels // SIGMA RBI. 2001. - P. 22.

104. Irisawa H. Electrophysiology of single cardiac cell // Jap. J. Physiol.1984.-Vol. 34.-P. 375-388.

105. Johnson N>, Danilo P., Wit A.L., Rosen M.R. Characteristics of initiation and termination of catecholamine-induced triggered activity in atrial fibers of the coronary sinus // Circulation. 1986. - Vol. 74. - N. 5. - P. 11681179.

106. Kamiyama A., Matsuda K. Electrophysiological propertis of the canin ventricular fiber // Jpn. J. Physiol. 1966. - Vol. 16. - P. 407-420.

107. Kimbrough J.T., Gingrich K.J. Quaternary ammonium block of mutant Na+ channels lacking inactivation: features of a transition-intermediate mechanism // J. Neurophysiol. 1992. - Vol. 67. -N. 1. - p. 236-240.

108. Kleber A. G. Resting membrane potential, extracellular potassium activ-т/ ity, and intracellular sodium activity during acute global ischemia in isolated perfused guinea pig hearts //Circ. Res. 1983. - Vol. 52. - P. 442450.

109. Kleber A. G., Janse M.J., Wilms-Schopmann F. J. G., et al. Changes in conduction velocity during acute ischemia in ventricula myocardium of the isolated porcine heart // Circulat. 1986. - Vol. 73. - P. 189-198.

110. Lee H. C., Mohabir., Smith N. et al. Effect of ischemia on calciumde-pendent fluorescence' transients in rannit hearts containing indo 1: correlation with monophasic action potentials and contraction // Circulation. -1988.-Vol. 78.-P. 1047-1059.

111. Maza S., Frishman W. Therapeutic options to minimize free radical damage and thrombogenecity in ischemic/reperfused myocardium // Am. Heart J.-1987.-Vol. 114.-N. 5.-P. 1206-1215.

112. McLeod D., Reynolds A. Studies on some Rauwolfia preparations with special reference to their effect on cardiac arrhythmias // Arch. Intern. Pharmacodyn. 1962. - Vol. 138. - P. 437-450.

113. Moak J.P., Smith R.T., Garson A. Newer antiarrhythmic drugs in children//Am. Heart J.-1984.-Vol. 113.-N. l.-P. 179-185.

114. Mont L., Cinca J., Blanch P. et al. Implications of sustained monomor-phic ventricular Tachycardia early in myocardial infarction // Cardiology Rewiew.- 1998.-Vol. 15.-N2.-P. 30-44.

115. Morganroth J. Evaluation of antiarrhythmic therapy using Hotter monitoring //Am/ J. Cardiol.- 1988.-Vol. 62.-N. 12.-P. 18H-23H.

116. Nicholas D., Klitzner T. S. Activation of cardiac ATP-sensitive К current during hypoxia: 'correlation with tissue ATP levels // Am. J. Phisiol. -1991. Vol. 261. - P. H671-H676.

117. Nichols С. G., Lederer W. J. Adenosine triphosphate-sensitive potassium channels in tHe cardiovascular system // Am. J. Physiol. 1991. - Vol. 261. -P. H1675-H1686.

118. Quan W., Rudy Y. Unidirectional nlock and re-entry of cardiac excitation: a model study // Circul. Res. 1990. - Vol. 66. - N. 2. - P. 367-382.

119. Pascual J.M., Karlin A. Delimiting the binding site for quaternary ammonium lidocaine derivatives in the acetylcholine receptr channel // Am. J. Physiol. 1996. - Vol. 271. -N. 2 (Pt 2). -P. 790-797.

120. Pongiglione G., Strasburger J.F., Deal B.J. et al. Use of amiodarone for short-term and adjuvant therapy in young patients // Am. J. Cardiol. 1991. -Vol. 68.-P. 603-608.

121. Priori S., Barhanin J., Hauer R. et al. Genetic and molecular basis of cardiac arrhythmias: impact on clinical management // Eur. Heart J. — 1999. — Vol. 20.-P. 174-195.

122. Ragsdale D.S., McPhee J.C.; Scheuer Т., Catterall W.A. Molecular determinants of state-dependent block of Na+ channels by local anesthetics // Bophys. J. -2001. Vol. 80. -N. 2. -P. 707-718.

123. Reuter H. Ion channes in cardias cell membranes // Ann. Rev. Physiol. — 1984. Vol. 46. - P. 473-484.

124. Roden JD.M., Hoffman B.F. //Circulat. Res. 1985. - Vol. 56. - P. 857867.

125. Rosen M.R. Is the response to programmed electrical stimulation diagnostic of mechanisms for arrhythmias? // Circulation. 1986. - Vol. 73. — Suppl. II. - N. 2. Pt. 2. - P.l 1-18 - 11-21.

126. Rosen M.R. The links between basic and clinical cardiac electrophysiol-ogy // Circulation. 1988. - Vol. 77. -N. 2. - P. 251-263.

127. Russel D. S., Oliver M. F., Wojbaczac J. Combined electrophysiological / D. S. Russel, // M.: Медицина, 1972. 248 с.

128. Singh B.N., Lazzara R. Introduction: A New Age in the Pharmacologic Therapy of Cardiac Arrhythmias // Am. J. Cardiol. 1996. - Vol. 78 (4A). -P. 1-3.

129. Slesinger P.A. Ion selectivity filter regulates local anesthetic inhibition of G-protein-gated inwardly rectigying K+ channels // J. Physiol. 1998. -Vol. 112.-N. 5.-P. 611-621.

130. Starmer C.F., Yen J.Z., Tanguy J. A quantitative description of QX-222 blockade of sodium channels in squid axons // J. Cardiovasc. Pharmacol. -2004. Vol. 44. -N. 3. - P. 278-286.

131. Stefenelli T. Importance of intracellular calcium homeostasis for contraction and relaxation of the heart muscle // Wien. Klin. Wochenschr. — 1992. Vol. 104.-N. 5.-P. 111-116.

132. Surawitz В., Transient T. Wave abnormalities after cassation of ventricular preexcitation: memory of what // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 1996. -N. 1.-P. 51-59.

133. Takenaka S., Kusano K.F., Hisamatsu K. et al. Relatively benign clinical course in asymtomatic patients with brugada-type electrocardiogdam without family history of sudden death // J. Cardiovasc. 2001. - Vol. 12. — N.l.-P. 2-8.

134. Undrovinas A.I., Makielski J.C. Blockade of lysophosphatidilcholine-modifled cardiac Na channels by a lidocaine derivative QX-222 // Science. 1996. - Vol. 271. -N. 5249. - P. 653-656.

135. Vaughan-Williams E.M. A classification of antiarrhythmic actions reassessed after a decade of new drugs // J.Clin. Pharmacol. 1984. - Vol. 24. -P. 129-141.

136. Vaughan-Williams E.M. Classifying Antiarrhythmic actions: by Facts or Speculation // J. Clin. Pharmacol. 1992. - Vol. 32. - P. 964-977.

137. Verrier R.L. Mechanisms of behaviorally induced arrhythmias // Circulation. 1987. - Vol. 76. - Suppl. Pt. 2. - P. 1-48 - 1-56.

138. Vleugels A., Vereecke J., Cameliet E. Ionic current during hypoxia in voltage-clamped cat ventricular muscle // Circulat. Res. 1980. - Vol. 47. -P. 501-508.

139. Wollenberger A., Shahab L. Нейрогуморальная регуляция анаэробного образования энергии в ишемическом миокарде // Кардиология.о 1968.- Т.8. №11.3- С. 5-15.

140. Xia G. J., Yao W. X., Liu X. К., Jiand M. X. Effects of benxyltetra-hydro-palmatine on ischemia reperfiision with monophasis action potencial // Yao. Hsueh. Pao. 1990. - Vol. 25. - N. 4. - P. 293 - 296