Противодиабетическая активность солей замещенных фенилсульфокислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Пономаренко, Елена Владимировна

• Пономаренко, Елена Владимировна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Пономаренко, Елена Владимировна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Фармакотерапия инсулиннезависимого сахарного диабета

1.2. Поиск потенциальных противодиабетических средств

в ряду производных бензойных кислот

1.3. Фармакологическая активность гуанидиниевой соли 2,4-дихлор-5-карбоксифенилсульфокислоты

(гуакарбен, глидифен)

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Противодиабетическая активность гуанидиниевой соли

2,4-дихлор-5-карбоксифенилсульфокислоты при длительном применении

3.1.1. Введение молодым интактным крысам

3.1.1.1. Влияние на уровень тощаковой гликемии

3.1.1.2. Влияние на углеводную толерантность

и гипогликемический эффект инсулина

3.1.1.3. Влияние на метаболические эффекты адреналина

3.1.1.4. Влияние на жировой обмен и гликолиз

3.1.1.5. Влияние на морфологию поджелудочной железы

3.1.2. Введение старым крысам

3.1.2.1. Характеристика тест-модели

3.1.2.2. Влияние на уровень тощаковой гликемии

3.1.2.3. Влияние на углеводную толерантность

и гипогликемический эффект инсулина

3.1.2.4. Влияние на жировой обмен

3.1.2.5. Влияние на морфологию поджелудочной железы

3.1.3. Введение крысам со стероидным диабетом

3.1.3.1. Характеристика тест-модели

3.1.3.2. Влияние на уровень тощаковой гликемии

3.1.3.3. Влияние на углеводную толерантность

и гипогликемический эффект инсулина

3.1.3.4. Влияние на жировой обмен и гликолиз

3.1.3.5. Влияние на морфологию поджелудочной железы

3.1.4. Введение крысам с аллоксановым диабетом

3.1.4.1. Характеристика тест-модели

3.1.4.2. Влияние на уровень тощаковой гликемии

3.1.4.3. Влияние на углеводную толерантность

и гипогликемический эффект инсулина

3.1.4.4. Влияние на жировой обмен и гликолиз

3.1.4.5. Влияние на морфологию поджелудочной железы

3.2. Скрининг гипогликемической активности

и острой токсичности в ряду аминопроизводных

2,4-дихлор-5-карбоксифенилсульфокислоты

3.3. Скрининг гипогликемической активности и острой токсичности в ряду гуанидиниевых производных

фенилсульфокислот

3.4. Противодиабетическая активность и острая токсичность структурных аналогов гуанидиниевой соли

2,4-дихлор-5-карбоксифенилсульфокислоты

3.4.1. Острая токсичность

3.4.2. Влияние на уровень гликемии интактных

животных разных видов

3.4.3. Влияние на уровень гликемии крыс

с аллоксановым диабетом

3.4.4. Влияние на углеводную толерантность

и гипогликемический эффект инсулина

3.4.5. Влияние на метаболические эффекты адреналина

3.4.6. Влияние на гликолиз

4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

5. ВЫВОДЫ

6. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

7. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

8. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Противодиабетическая активность солей замещенных фенилсульфокислот»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Сахарный диабет является одним из самых распространенных эндокринных заболеваний [14, 34, 40, 79, 80] и представляет значительную проблему для национального здравоохранения в связи с развитием сосудистых осложнений, приводящих к ранней инвалидности и высокой смертности. Из общего количества таких больных около 90 % приходится на больных с диабетом 2 типа, в терапии которого требуется применение пероральных проти-водиабетических средств [44, 46].

Механизм действия существующих антидиабетических препаратов направлен на устранение основных метаболических расстройств: периферическую инсу-линорезистентность, сниженную толерантность к глюкозе и дислипидемию [78, 81, 188]. Однако подбор адекватной сахароснижающей терапии и достижение необходимой компенсации представляют для больных сахарным диабетом значительную сложность, поскольку гетерогенность заболевания затрудняет поиск патогенетического лечения [109]. К тому же, существующие препараты: производные сульфонилмочевины, бигуаниды, глитазоны, меглитиниды, ингибиторы а-глюкозидазы и дипептидилпептидазы-IV - не лишены серьезных побочных свойств, снижающих их клиническую эффективность и усугубляющих течение основного заболевания [152, 190].

Комбинированная терапия имеет ряд преимуществ перед монотерапией диабета: позволяет воздействовать на различные звенья патогенеза заболевания, менее опасна в плане возможных осложнений [93, 132, 133]. Однако прием нескольких препаратов приводит к снижению комплаентности больных в отношении лечения, что особенно важно для пожилых пациентов [120]. В связи с этим актуальным является поиск противодиабетических веществ, обладающих комбинированным типом действия и низкой токсичностью.

Цель исследования - поиск потенциальных сахароснижающих средств среди аминопроизводных 2,4-дихлор-5-карбоксифенилсульфокислоты и гуанидиние-

вых производных некоторых фенилсульфокислот и изучение противодиабетиче-ской активности гуанидиниевой соли 2,4-дихлор-5-карбоксифенилсульфокислоты (гуакарбен, глидифен) при ее длительном применении на различных тест-системах в опытах на животных.

Задачи исследования:

1. Изучить гипогликемическую активность и острую токсичность амино-производных 2,4- дихлор-5-карбоксифенилсульфокислоты.

2. Изучить гипогликемическую активность и острую токсичность гуаниди-ниевых производных фенилсульфокислот.

3. Изучить противодиабетическаую активность и токсичность структурных аналогов гуанидиниевой соли 2,4-дихлор-5-карбоксифенилсульфокислоты.

4. Изучить специфическую активность гуанидиниевой соли 2,4-дихлор-5-кар-боксифенилсульфокислоты (гуакарбен, глидифен) при длительном введении ин-тактным крысам разного возраста, а также животным с аллоксановым и стероидным диабетом.

Научная новизна исследования.

Проведен скрининг 25 производных фенилсульфокислот с определением некоторых качественных характеристик зависимости сахароснижающего эффекта от их структуры.

Впервые проведено углубленное фармакологическое исследование трёх наиболее перспективных веществ - гуанидиниевой соли 2-аминофенилсуль-фокислоты (соед.2ж), дигуанидиниевой соли 2,4-дихлор-5-карбоксифенил-сульфокислоты (соед.1е) и триэтиламина 2,4-дихлор-5-карбоксифенил-сульфокислоты (соед.1к).

Впервые изучено противодиабетическое действие гуанидиниевой соли 2,4-дихлор-5-карбоксифенилсульфокислоты (гуакарбен, глидифен) в условиях длительного введения старым интактным крысам, а также крысам с модельным стероидным диабетом.

Практическая значимость.

Среди 25 веществ выявлены активные гипогликемические соединения, превосходящие по выраженности действия некоторые современные противодиабети-ческие препараты.

Для доклинического исследования в качестве потенциального лекарственного средства терапии сахарного диабета предложена гуанидиниевая соль 2-амино-фенилсульфокислоты (соед.2ж).

Апробация работы.

Основные положения диссертации докладывались на IV международной научной конференции «Проблемы здоровья семьи - 2000» (Пермь, 2000), итоговой научной сессии Пермской государственной медицинской академии (Пермь, 2001), 58-й межрегиональной конференции по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2003), VIII международной научной конференции «Здоровье семьи - XXI век» (Пермь, 2004), X международной научной конференции «Здоровье семьи -XXI век» (Пермь, 2006), VII международной научно-практической конференции «Наука вчера, сегодня, завтра» (Новосибирск, 2013).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 24 работы, в том числе — 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 158 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 218 источников, 98 из которых - работы зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 61 таблицей, 22 рисунками.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Фармакотерапия инсулиннезависимого сахарного диабета

Важнейшими задачами при лечении сахарного диабета являются: устранение симптомов заболевания, оптимальный метаболический контроль, предотвращение острых и хронических осложнений, достижение возможно более высокого качества жизни и доступность терапии для пациентов.

Поставленные задачи достигаются с помощью основных принципов лечения, имеющих первостепенное значение для больных сахарным диабетом: диабетическая (субкалорийная) диета, дозированная физическая нагрузка, обучение и самоконтроль [41, 83, 128].

Если при диабете 2 типа монотерапия диетой оказывается неэффективной, требуется назначение пероральных сахароснижающих препаратов.

В настоящее время при терапии ИНСД используют производные сульфонил-мочевины, бигуаниды, прандиальные регуляторы гликемии, тиазолидиндионы, ингибиторы а-глюкозидаз.

Препараты сульфонилмочевины появились в клинической практике с середины 50-х годов прошлого века и быстро стали популярными. Первое разочарование в них пришлось на 70-е годы, когда была доказана их способность повышать риск сердечно-сосудистых заболеваний [8, 57, 214, 218].

Однако производные сульфонилмочевины были и на протяжении почти 40 лет остаются самой распространенной лекарственной группой при терапии сахарного диабета 2 типа, которые получают около 20 млн больных [101]. Производные сульфонилмочевины стимулируют секрецию инсулина [3-клетками поджелудочной железы, что сопровождается мобилизацией и усилением выброса эндогенного инсулина; потенцируют инсулиносекреторное действие глюкозы. Повышают чувствительность тканей к инсулину за счет увеличения числа инсу-линовых рецепторов на клетках-мишенях. Улучшают утилизацию глюкозы за счет стимуляции мышечной гликогенсинтетазы. Оказывают прямое действие на

внутриклеточный транспорт ионов кальция, что улучшает бифазный ответ (3-клеток поджелудочной железы на прием пищи: у больных сахарным диабетом 2-го типа препараты восстанавливает ранний пик инсулиносекреции и увеличивает вторую фазу инсулиносекреции [98].

Механизм действия данных препаратов осуществляется благодаря связыванию их с рецепторами на поверхности Р-клетки, тесно ассоциированными с АТФ-зависимыми К+-каналами. Препараты взаимодействуют в этих каналах со структурной субъединицей SUR]. Затем происходит закрытие этих каналов и деполяризация мембраны. Открытие вслед за этим кальциевых каналов обеспечивает поступление ионов кальция внутрь р-клетки и стимуляцию секреции инсулина [17, 161, 196].

Помимо поджелудочной железы, калиевые каналы обнаружены и в других органах, различаясь структурой субъединицы SUR. Так, в кардиомиоцитах в их состав входит SUR2a, а в гладкомышечных клетках сосудов - SURsb- В физиологическом состоянии калиевые каналы миокарда закрыты, при ишемии же они открываются. Этот механизм, получивший название инфарктной предподготовки, обеспечивает защиту сердечной мышцы, уменьшая площадь инфаркта, снижая чувствительность миокарда и потребление им кислорода. Таким образом, блокада калиевых каналов производными сульфонилмочевины усугубляет прогрессирова-ние ишемии мышцы сердца [131].

Кроме этого, производные сульфонилмочевины подавляют продукцию глюкозы и расщепление инсулина в печени, повышают чувствительность тканей к инсулину. Все производные ряда метаболизируются в печени и выводятся почками [24, 144, 184].

Препараты сульфонилмочевины 1-й генерации менее эффективны и в настоящее время в нашей стране не используются. Препараты 2-го поколения это активные секретогены, их сахаропонижающий эффект проявляется при суточной дозе в 50-100 раз меньшей, чем у препаратов 1-й генерации, поскольку их аффинность к рецепторам Р-клеток на 2-5 порядков выше. Наиболее употребимыми из

них в настоящее время являются гликлазид, глибенкламид, глипизид, гликвидон [60, 130, 143].

Глибенкламид (манинил) обеспечивает наиболее выраженное снижение уровня глюкозы в крови, поэтому применение данного препарата показано в тех случаях, когда прием остальных производных СМ оказался неэффективен [66, 90]. При использовании глибенкламида необходимо помнить о высоком риске развития гипогликемических реакций [94]. В последнее время появились новые формы глибенкламида, которые характеризуются большей (практически 100 %) биодос-тупностыо, создают меньший риск развития гипогликемии, в связи с чем использование препарата становится все более распространенным [55, 122, 177]. У пожилых больных глибенкламид вызывает гипогликемические эпизоды чаще, чем другие ПСМ (глимепирид, гликлазид) [45, 148]. Несмотря на известные факторы риска, ПСМ длительного действия продолжают широко использоваться, в основном из-за высокой сахароснижающей активности.

Гликлазид (диабетон) вызывает менее выраженное по сравнению с глибенк-ламидом снижение уровня глюкозы в крови. Однако секреция инсулина после приема препарата носит более физиологический характер, что проявляется наличием ранней фазы секреции инсулина, а это, в свою очередь, приводит к более продуктивному действию гормона на уровне периферических тканей [19, 33, 59]. Еще одной особенностью гликлазида является наличие ряда свойств, не связанных с его основным действием: влияние на систему микроциркуляции, которая при декомпенсированном СД подвергается неблагоприятному воздействию; устранение дисбаланса в системе гемостаза, также появляющегося при нарушении углеводного обмена; улучшение липидного состава плазмы крови; ангиопротек-тивное действие и улучшение реологических свойств крови [27, 85].

Установлено, что препараты группы сульфонилмочевины по-разному связываются с рецепторами АТФ-зависимых калиевых каналов при наличии или отсутствии в их химической структуре сульфамидных и бензамидных групп. Предположительно по этой причине глибенкламид и меглитинид связываются с калие-

выми каналами а-клетки, а диабетон селективно взаимодействует только с рецептором ß-клетки [143].

Представителем сахароснижающих производных сульфонилмочевины III поколения является глимепирид (амарил). Особенностью препарата является повышенное сродство к сульфонилмочевинным рецепторам поджелудочной железы, обеспечивающее быстрый и длительный эффект, стабильный контроль уровня гликемии, минимизацию гипогликемических осложнений, коррекцию гиперинсу-линизма при физической нагрузке. Он сильнее, чем другие представители данного класса противодиабетических средств, активизирует периферическую тканевую утилизацию глюкозы. В отличие от других производных сульфонилмочевины глимепирид практически не влияет на АТФ-зависимые калиевые каналы миокарда и не вызывает его ишемического повреждения [22, 95, 110, 211].

По данным ряда исследований производные сульфонилмочевины 2 генерации не обеспечивают достаточной компенсации нарушений углеводного и жирового обмена. Это связано с тем, что пик действия любого препарата этой группы и повышение постабсорбционной гипергликемии не совпадают по времени. В результате, с одной стороны, в течение длительного времени отмечается недостаточное снижение уровня гликемии, а с другой - в последующие после еды часы, особенно в случае ее недостаточного количества или пропуска приема пищи, развивается различной степени выраженности гипогликемическая реакция [11, 108].

Эпизоды гипогликемии чаще встречаются у больных сахарным диабетом 2 типа пожилого возраста в результате нарушения схемы применения сахароснижающих средств из-за ухудшения у них памяти [83, 91]. Например, при 2-3 -кратном приеме глибенкламида больные часто забывают, принимали ли они препарат утром. Чтобы компенсировать возможное отсутствие приема лекарственного средства перед завтраком, пациент принимает перед ужином его двойную дозу, что приводит к развитию ночной гипогликемии. Наиболее часто она регистрируется у больных при использовании хлорпропамида и глибенкламида, метаболиты которых также обладают сахароснижающей активностью [120].

При лечении сульфонилмочевинными средствами на протяжении нескольких лет к ним развивается вторичная резистентность. В одних случаях нарушение секреции инсулина обусловлено при этом глюкозотоксичностыо на фоне длительной декомпенсации диабета 2 типа и применение у таких больных инсулино-терапии восстанавливает способность р-клеток, позволяя вернуться к перораль-ной сахароснижающей терапии. В других случаях резистентность к производным сульфонилмочевины связана со значительным истощением функций р-клеток и требует перевода на постоянную инсулинотерапию [153, 194, 206, 207].

В дебюте сахарного диабета 2 типа инсулин требуется 2-3 % больных, а через 10-15 лет от начала заболевания у половины пациентов предшествующее лечение становится неэффективным и появляются показания к инсулинотерапии. В среднем на лечение инсулином ежегодно переходят 10-15 % больных сахарным диабетом 2 типа [12, 87, 193].

Будучи самыми популярными на сегодняшний день сахароснижающими веществами, производные сульфонилмочевины обладают целым рядом ограничений, осложняющих у больных пероральную терапию. Так, например, противопоказаниями к применению большинства этих средств является сахарный диабет 2 типа лабильного течения, беременность и лактация, хирургические вмешательства, инфекционные заболевания, травмы, печеночная или почечная недостаточность, лихорадочный синдром, нефро - и ангиопатия, заболевания щитовидной железы [35, 99, 119].

Если принять во внимание, что основная часть больных диабетом 2 типа -это люди пожилого возраста с различными проявлениями микроангиопатий, с признаками почечной или печеночной недостаточности - применение сульфо-нилмочевинных средств у данной категории больных затруднительно. Осложняет терапию производными сульфонилмочевины и множество побочных эффектов, к которым относятся гипогликемия, аллергические реакции, нарушение кроветворения и функции печени, диспепсические и неврологические расстройства [4, 88, 170, 187].

Второй группой пероральных противодиабетических средств являются производные бигуанида. Первые бигуаниды были синтезированы и разрешены к применению еще в 50-х годах прошлого столетия. К ним относятся диметилби-гуаниды (глюкофаг, метформин, диформин, глиформин), фенилэтилбигуаниды (фенформин), бутилбигуаниды (адебит, силубин, буформин, глибутид). С течением времени была обнаружена и доказана взаимосвязь между препаратами из группы бигуанидов (в основном фенформина, силубина и буформина) и развитием опасного для жизни лактоацидоза, что привело к резкому ограничению и даже запрету их использования для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета [26, 174].

В отличие от указанных выше лекарственных средств бигуаниды не усиливают секрецию инсулина. Сахаропонижающее действие их проявляется лишь в том случае, если в крови имеется достаточное количество инсулина. Бигуаниды усиливают его эффекты в периферических тканях, уменьшая инсулинорезистент-ность. Препараты повышают захват глюкозы мышцами и жировой тканыо, усиливая связывание инсулина с рецепторами и повышая активность транспортёра GLUT-4. Они снижают продукцию глюкозы печенью, всасывание глюкозы в кишечнике, усиливают ее утилизацию, снижают аппетит [37, 172, 212]. Их назначение противопоказано при нарушениях функции почек, гипоксических состояниях любой этиологии (сердечно-сосудистая недостаточность, заболевания легких, анемия, инфекционные заболевания), острых осложнениях сахарного диабета, злоупотреблении алкоголем, лактатацидозе в анамнезе [114].

После прекращения использования в клинических целях буформина и фенформина единственным препаратом данной группы в лечении диабета 2 типа остался метформин. Безопасность его по сравнению с другими бигуанидами объясняется иной химической структурой, благодаря чему он в меньшей степени блокирует перенос электронов через мембраны клеток и гораздо реже вызывает лактоацидоз [63, 69, 111].

Метформин используется в лечении сахарного диабета 2 типа с 1957 года и в настоящее время накоплен большой клинический опыт и научный материал, свя-

занный с его применением. Влияние его на уровень сахара крови можно оценить скорее как антигипергликемическое, нежели как сахароснижагащее.

В последние годы стало известно, что под действием метформина не только повышается число инсулиновых рецепторов в клетках-мишенях, изменяется их конформация и возрастает аффинность, но и стимулируются рецепторные и по-стрецепторные пути передачи инсулинового сигнала. Препарат усиливает киназ-ную активность и процессы фосфорилирования инсулиновых рецепторов, в том числе - Р-субъединиц. Параллельно с этим усиливаются такие эффекты инсулина, как транскрипция, трансляция и синтез ключевых ферментов, ответственных за транслокацию собственных транспортеров глюкозы на плазматическую мембрану, что приводит к увеличению ее поглощения печеночными, мышечными и жировыми клетками. Этот механизм является важнейшим звеном в антигиперглике-мическом действии метформина [189, 215]. При сахарном диабете 2 типа, как известно, количество транспортеров глюкозы уменьшено, а их функциональная активность снижена. В исследованиях in vitro метформин оказывал дозозависи-мый эффект, увеличивая в среднем на 43 % инсулин-стимулированный транспорт глюкозы в адипоцитах. При этом увеличивалась мобилизация GLUT4 из интра-целлюлярного депо на плазматические мембраны. Усиление транслокации GLUTj и GLUT4 тесно коррелировало при этом с поступлением глюкозы в клетку. Увеличение транслокации GLUT4 к плазматической мембране под воздействием метформина подтверждено и в культивированных мышечных клетках [180, 181].

Второй важный механизм действия метформина - уменьшение продукции глюкозы в печени за счет повышения чувствительности гепатоцитов к инсулину, повышения синтеза гликогена и уменьшения гликогенолиза. Под действием препарата снижается глюконеогенез, происходит активация обмена лактата, повышается утилизация глюкозы в результате анаэробного гликолиза, замедляется абсорбция глюкозы и холестерина в желудочно-кишечном тракте [129, 182].

Исследования последних лет показали, что метформин прямо или косвенно вмешивается во многие звенья липидного обмена. Препарат оказывает гиполипи-демическое действие как у больных сахарным диабетом 2 типа, так и у лиц с нор-

мальной толерантностью к глюкозе, имеющих ожирение, дислипидемию и артериальную гипертензию. На фоне приема метформина уровень триглицеридов снижается в среднем на 45 %, причем, независимо от гликемии, что свидетельствует о самостоятельном влиянии препарата на липидный обмен [47, 151,213].

Гипохолестеринемический эффект метформина в виде снижения общего холестерина на 10 % отмечается лишь у лиц с повышенным уровнем холестерина и является вторичным по отношению к снижению уровня ЛПНП и триглицеридов. В ряде исследований показано, что под влиянием метформина содержание в крови больных ЛПНП снижается на 23 % , тогда как концентрация ЛПВП, напротив, возрастает более чем на 28 % [123].

При сахарном диабете 2 типа на фоне инсулинорезистентности и гиперинсу-линемии отмечается резкий подъем уровня ИАП-1 (ингибитор активатора тканевого плазминогена), что приводит к угнетению фибринолиза, повышает тромбо-образование и способствует атеросклеротическому поражению сосудов. Метфор-мин, как известно, уровень ИАП-1 снижает [18, 113, 171].

Метформин - практически единственный сахароснижающий препарат, лечение которым может обеспечить снижение массы тела пациентов в среднем на 1,5 кг в месяц [158].

Особенностью метформина является крайне редкое по сравнению с другими производными бигуанида развитие молочнокислого ацидоза [26, 125, 197], что может быть связано и с преимущественным накоплением препарата в тонкой кишке и слюнных железах, а не в мышцах, являющихся главной лактатпродуци-рующей тканью организма [163]. Это практически исключает риск развития спонтанного лактоацидоза - основного осложнения терапии бигуанидами. Редким осложнением терапии метформином является недостаточность витамина В]2 и фо-лиевой кислоты. Это может вызвать увеличение уровня гомоцистеина, избыточная концентрация которого способствует развитию ангиопатий [134, 152].

В настоящее время для лечения сахарного диабета 2 типа предлагаются различные комбинации таблетированных препаратов [13, 165, 202]. Такая терапия не только более эффективна, но и более безопасна. Так, у ряда больных назначение

метформина в высоких дозах приводит к развитию диспепсических расстройств. С другой стороны, далеко не всегда удается добиться целевых значений гликемии даже при использовании метформина в максимальной переносимой дозе. Добавление при этом препаратов сульфонилмочевины позволяет эффективно контролировать уровень гликемии и снизить дозу метформина, улучшив его переносимость [20, 70, 141]. Вместе с тем, применение комбинированной сахароснижающей терапии имеет свои недостатки и ограничения [25]. В этом случае больной вынужден принимать большое количество таблеток, что снижает вероятность соблюдения им врачебных рекомендаций. Пропуск же приема препаратов приводит при этом к уменьшению сахароснижающего эффекта.

В связи с этим большой интерес вызывают комбинированные сахаросни-жающие средства, содержащие два действующих вещества в одной таблетке. Так, в России зарегистрировано 2 препарата: глибомет и глюкованс, представляющие собой комбинацию глибенкламида и метформина. Несмотря на меньшую дозу антидиабетических препаратов, синергическое взаимодействие метформина и глибенкламида, применяемых в виде одной таблетки, обеспечивает более сильное снижение уровня глюкозы в крови, чем монотерапия [16, 30, 84, 156]. Глибомет, как и глюкованс, рекомендуется применять не только при неэффективности монотерапии, но и в качестве средства первоочередного выбора при лечении сахарного диабета 2 типа [71, 76]. Однако частота побочных эффектов и наличие противопоказаний к комбинированным препаратам остаются такими же, как и при использовании монотерапии отдельными компонентами [133, 146].

Среди новых групп пероральных противодиабетических препаратов выделяются ингибиторы а-глюкозидаз, тормозящие расщепление пищевого сахара, лактозы, мальтозы чрезмерно активными при диабете дисахаридазами кишечной щеточной каемки и нивелирующие постпрандиальную гипергликемию и гиперинсу-линемию. Будучи продуцентами микроогранизмов, они представляют собой моносахариды (миглитол, эмигликат), псевдоолигосахариды (акарбоза, треста-тин), полипептиды (тендамистат) [82, 86].

Доля назначений, приходящихся на акарбозу, в лечении сахарного диабета II типа и их эффективность относительно невелики. Препарат применяется на ранних этапах заболевания [44, 62, 185]. Вместе с тем, акарбоза показала высокую активность в профилактике развития диабета II типа у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе. Назначение ее таким пациентам на протяжении 3 лет снижает риск развития сахарного диабета II типа на 25 %, у 1/3 пациентов при этом нормализуется толерантность к углеводам [48].

Принципиальной новизной отличаются попытки создания препаратов, нормализующих состояние нарушенного при диабете полиолового цикла и предупреждающих развитие ангиопатии, ретинопатии, нефропатии и полинейропатии, встречающихся даже на фоне компенсации заболевания инсулином. Сорбитоло-вый цикл является альтернативным путем метаболизма глюкозы в инсулиннеза-висимых тканях, компенсаторно включающимся при дефиците инсулина и гипергликемии. Он катализируется альдозоредуктазой, превращающей глюкозу в сорбит, и сорбитдегидрогеназой, окисляющей его до фруктозы, утилизирующейся далее без участия инсулина [24, 53, 58, 150].

К числу ингибиторов полиолового цикла относятся, олредаза, толрестат, епалрестат, олрестатин, сорбинил, зополрестат, изодибут. Эти свойства присущи и некоторым противовоспалительным средствам, кверцетину, фенобарбиталу, замещенным 5-циано-4-пиримидинилоксиуксусной кислоты, нафталенсульфонили-мидазолидин-диона, сульфонилнитрометана, тиазоцина, гуанидина [139, 156, 157].

Возможный механизм действия веществ этой группы связан с блокадой аль-дозоредуктазы и торможением превращения глюкозы в шестиатомный спирт. Тем самым снижаются повышенные сорбитом осмотическое давление и проницаемость для атерогенных липидов и кислых мукополисахаридов в эндотелии сосудов, почках, нервных стволах, хрусталике и перицитах сетчатки, лежащие в основе клинических проявлений диабета [204].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пономаренко, Елена Владимировна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авакова, К.А. Оптимизация методов современной инсулинотерапии при лечении сахарного диабета 1-го типа [Электронный ресурс] / К.А. Авакова // Ме-ждунар. эндокринологический журн. - 2009. - Т. 20, № 2. - Режим доступа : http://www.mif-ua.corn/archive/article/8762 (06.06.13).

2. Адашева, Т.В. Метаболический синдром - основы патогенетической терапии / Т.В. Адашева, О.Ю. Демичева // Лечащий врач - 2003. - № 10. - С. 11-17.

3. Айзиков, М.И. Результаты поиска гипогликемизирующих средств среди соединений растительного происхождения: автореф. дис. ... канд. мед. наук / М.И. Айзиков. - Караганда, 1975. - 17 с.

4. Алгоритм специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. - 4—е изд., доп. - Москва, 2009.-103 с.

5. Алеева, Г.Н. Патогенез развития аллоксанового диабета у крыс и оценка антидиабетической активности органических соединений ванадия, мексидола, ксимедона, глидифена / Г.Н. Алеева, И.М. Бурыкин, A.A. Грязнов, А.Р. Нагаева // Сборник тезисов 75-ой Всероссийской студенческой научной конференции, посвященной столетию научного общества КГМУ. - Казань, 2001. — С. 45.

6. Алеева, Г.Н. Клеточные механизмы развития гипергликемии и ее фармакологическая коррекция при аллоксановом диабете (экспериментальное исследование»: автореф. дис.... канд. мед. наук / Г.Н. Алеева. - Казань, 2003. - 20 с.

7. Александров, A.A. Недостаточность кровообращения, сахарный диабет и бетта-блокаторы / A.A. Александров // Рус. мед. журн. - 2007. - Т. 15, № 9. -С. 727-730.

8. Александров, A.A. Сердечно-сосудистые последствия современного алгоритма сахароснижающей терапии: «Флорентийская гипотеза» / A.A. Александров, С.С. Кухаренко, М.Н. Ядрихинская // Сахарный диабет. - 2010. -№4.-С. 31-37.

9. Аметов, А.С. Сахарный диабет 2-го типа и сердечно-сосудистые заболевания как столкновение двух глобальных неинфекционных эпидемий / А.С. Аметов, М.А. Лысенко // Рус. мед. журн. - 2011. - № 13. - С. 802-804.

10. Аметов, А.С. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали / А.С. Аметов // Пробл. эндокринологии. - 2002. - Т. 48, № 3. -С. 31-37.

11. Аметов, А.С. Перспективы лечения сахарного диабета на ближайшие 10 лет / А.С. Аметов // Рус. мед. журн. - 2005. - Т. 13, № 6. - С. 288-294.

12. Аметов, А.С. Современные возможности прандиальной регуляции глюкозы / А.С. Аметов // Рус. мед. журн. - 2009. - № 24. - С. 15-82.

13. Аметов, А.С. Современные подходы к управлению сахарным диабетом 2-го типа: обзор / А.С. Аметов, Е.В. Карпова, Е.В. Иванова // Терапевт, архив. -2009. - Т. 81, № 10. - С. 20-27.

14. Аметов, А.С. Ранняя комбинированная терапия при сахарном диабете 2 типа / А.С. Аметов, Е.В. Карпова // Сахарный диабет. - 2011. - № 3. - С. 80-83.

15. Анисимова, В.А. Фармакологическая активность 2-метоксифенил-замещенных 9-диалкиламиноэтилимидазо (1,2-а) бензимидазолов / В.А. Анисимова, А.А. Спасов, В.А. Косолапов [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2005.- Т. 36, № 9. -С. 26-32.

16. Анциферов, М.Б. Использование комбинированного перорального саха-ронижающего препарата глибомет в лечении больных сахарным диабетом типа 2 / М.Б. Анциферов, А.Ю. Майоров // Пробл. эндокринологии. - 2002. - Т. 48, № 2. -С. 47-50.

17. Бабичев, В.Н. Храктеристика рецепторов (3-клеток поджелудочной железы, связывающих сульфаниламидные препараты, при экспериментальном сахарном диабете / В.Н. Бабичев, И.П. Савельева, М.И. Балаболкин // Пробл. эндокринологии. - 1996. - Т. 42, № 5. - С. 37-39.

18. Балаболкин, М.И. Бигуаниды: антигипергликемическое и вазопротек-тивное действие / М.И. Балаболкин, В.М. Креминская, Е.М. Клебанова // Consilium medicum. - 2003. - Т. 5, № 9. - С. 487-491.

19. Балаболкин, М.И. Применение Глидиаба в комплексной терапии сахарного диабета 2 типа / М.И. Балаболкин, О.Г. Козлова, A.B. Кравченко [и др.] // Рус. мед. журн. - 2003. - Т. 11, № 6. - С. 358-363.

20. Балаболкин, М.И. Применение глибенкламида и метформина в виде препарата комбинированного действия в лечение сахарного диабета 2 типа / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова // Рус. мед. журн. - 2006. - Т. 14, № 13. - С. 977-981.

21. Балаболкин, М.И. Применение репаглинида в комплексной терапии сахарного диабета 2 типа / М.И. Балаболкин, В.М. Креминская, Е.М. Клебанова // Справочник поликлинического врача. - 2008. - № 14. - С. 41-^46.

22. Балаболкин, М.И. Новые аспекты действия глимепирида у больных сахарным диабетом 2-го типа [Электронный ресурс] / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская // Междунар. эндокринологический журн. - 2010. - № 2. -Режим доступа : http://endocrinology.mif-ua.com/archive/issue-12298/article-12323/.

23. Беленький, M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / M.J1. Беленький. - Ленинград: Гос. изд. мед. лит., 1963. - 151 с.

24. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакокинетика / Ю.Б. Белоусов, К.Г. Гуревич. - Москва: Литтера, 2005. - 288 с.

25. Бова, Е. Проблемы коррекции инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2 типа / Е. Бова // Врач - 2003. - № 9. - С. 4Ф48.

26. Бондарь, И.А. Коррекция инсулинорезистентности при сахарном диабете: роль бигуанидов / И.А. Бондарь, В.В. Климонтов // Рус. мед. журн. - 2006. -Т. 14, № 13.-С. 967-971.

27. Бритвин, A.A. Исследование клинической эффективности препарата Глидиаб (ОАО « Акрихин») у больных СД 2 типа / A.A. Бритвин, Е.Ф. Цейтлина // Междунар. мед. журн. - 2001. - № 6. - С. 526-528.

28. Бутрова, С.А. Синдром инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении / С.А. Бутрова // Лечащий врач. - 1999. - № 7. - С. 32-36.

29. Бутрова, С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению / С.А. Бутрова // Рус. мед. журн. - 2001. - Т. 9, № 2. -С. 56-60.

30. Василенко, B.B. Сахарный диабет. Место комбинированных сахаросни-жающих препаратов / В.В. Василенко // Рус. мед. журн. - 2006. - Т. 14, № 6. -С. 468^169.

31. Волчегорский, И.А. Эффективность производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы / И.А. Волчегорский, М.Г. Москвичева, E.H. Чащина // Клинич. мед. - 2004. -№ 11.-С. 31-35.

32. Воронин, Г.Н. Субмикроскопические изменения в клетках островков Лангерганса поджелудочной железы крыс с аллоксановым диабетом / Г.Н. Воронин, Р.П. Кучеренко // Цитология. - 1967. - Т. 9, № 7. - С. 765-768.

33. Галенок, В.А. Эффективность глидиаба («Акрихин», Россия) в терапии больных СД 2 типа / В.А. Галенок, И.А. Кривошеева, O.A. Сазонова, Э.А. Едем-ская // Здравоохранение Урала. - 2002. - Т. 10, № 4. - С. 20-22.

34. Галстян, Г.Р. Хронические осложнения сахарного диабета: этиопатоге-нез, клиника, лечение / Г.Р. Галстян // Рус. мед. журн. - 2002. - Т. 10, № 27. -С. 1266-1269.

35. Гранта, О.В. Ефектившсть застосування коригуючоУ терапп при цукро-вому fliaöeTi 2-го типу з метабол1чним синдромом та нефропат1ею [Электронный ресурс] / О.В. Гранта // Междунар. эндокринологический журн. - 2012. - Т. 45, № 5. - Режим доступа : http://www.mif-ua.com/archive/article/33342 (06.06.13).

36. Гриценко, И.С. Синтез и биологическая активность производных 4-этоксикарбонилбензолсульфоногидразида и 4-ацетилфениламида янтарной кислоты / И.С. Гриценко, А.Е. Шкарлат, Л.И. Тихова // Реализаци научных достижений в практической фармации: тез. докл. республ. науч. конф. - Харьков, 1991. -С. 126.

37. Грязнов, A.A. Влияние ксимедона, мексидола и глидифена на органы мишени при аллоксановом диабете / A.A. Грязнов, А.Р. Нагаева, И.М. Бурыкин, Г.Н. Алеева // Сборник те.зисов 75-ой Всероссийской студенческой научной конференции, посвященной столетию научного общества КГМУ. - Казань, 2001. -С. 46.

38. Давиденкова, Е.Ф. Возможные механизмы патогенетической взаимосвязи нарушений углеводного и липидного обмена в развитии атеросклероза и сахарного диабета II типа / Е.Ф. Давиденкова, И.С. Либерман // Вестн. акад. мед. наук СССР. - 1990. - № 12. - С. 3-7.

39. Дедов, И.И. Ночная инсулинотерапия и её роль в достижении компенсации углеводного обмена при инсулиннезависимом сахарном диабете / И.И. Дедов, И.Ю. Демидова // Рус. мед. журн. - 1998. - № 12. - С. 759-764.

40. Дедов, И.И. Экономические проблемы сахарного диабета в России / И.И. Дедов, Ю.И. Сунцов, C.B. Кудрякова // Сахарный диабет. - 2000. - № 3. -С. 56-58.

41. Дедов, И.И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. - Москва, 2008. -103 стр.

42. Дедов, И.И. Оптимизация и интенсификация инсулинотерапии при СД 2 типа: клинич. рекомендации / И.И. Дедов, М.В. Шестакова // Сахарный диабет. -2010.-№ 5.-С. 9-16.

43. Дедов, И.И. Сахарный диабет: развитие технологий в диагностике, лечении и профилактике: пленарная лекция / И.И. Дедов // Сахарный диабет. - 2010. -Т. 48, №3.-С. 6-13.

44. Дедов, И.И. Проект «Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии сахарного диабета 2 типа» / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, A.C. Аметов [и др.] // Сахарный диабет.- 2011.-№ 1(50).-С. 95-105.

45. Дедов, И.И. Сахарный диабет в пожилом возрасте: диагностика, клиника, лечение: практич. руководство для врачей / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. — Москва, 2011.-79 с.

46. Джанашия, П.Х. Лечение сахарного диабета 2 типа / П.Х. Джанашия, Е.Ю. Мирина // Рус. мед. журн .- 2005. - Т. 13, № 26. - С. 1761-1766.

47. Джанашия, П.Х. Варианты коррекции нарушений липидного обмена у больных сахарным диабетом 2-го типа [Электронный ресурс] / П.Х. Джанашия,

Е.Ю. Мирина // Между нар. эндокринологический журн. - 2008. - Т. 17, № 5. -Режим доступа: http://www.mif-ua.com/archive/article/7484 (06.06.13).

48. Дмитриев, А.Н. Метаболический синдром: маркеры индивидуальной предрасположенности, диагностика доклинической стадии, обоснование тактики ведения пациентов [Электронный ресурс] / А.Н. Дмитриев // Междунар. эндокринологический журн. - 2011. - Т. 34, № 2. - Режим доступа : http://www.mif-ua.com/archive/article/16787 (06.06.13).

49. Доскина, Е.В. Причины неудач в компенсации пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Роль постпрандиальной гликемии [Электронный ресурс] / Е.В. Доскина // Междунар. эндокринологический журн. - 2012. - Т. 42, № 2. - Режим доступа : http://www.mif-ua.com/archive/article/27371 (06.06.13).

50. Древаль, A.B. Натеглинид и гликлазид — сравнительная эффективность препаратов, влияющих на постпрандиальную гипергликемию / A.B. Древаль, Л.А.Марченкова, Е.Ю.Полякова, О.Н. Чепорева // Сахарный диабет. - 2003. -№ 3. - С. 36-40.

51. Древаль, A.B. Авандия (розиглитазон) - новые перспективы в лечении сахарного диабета 2 типа / A.B. Древаль, И.В. Мисникова // Рус. мед. журн. -2006. - Т. 14, № 13. - С. 956-959.

52. Дудченко, Г.П. Противодиабетическая активность производных бензи-мидазола: автореф. дис. ... д-ра биол. наук / Г.П. Дудченко. - Волгоград, 2001. -35 с.

53. Ефимов, A.C. Сорбитоловый путь обмена глюкозы при стрептозотоци-новом диабете разной длительности и тяжести. / A.C. Ефимов, И.Г. Обросова, H.H. Великий // Пробл. эндокринологии. - 1984. - Т. 30, № 2. - С. 71-76.

54. Жуков, H.A. О возрастной резистентности инсулярного аппарата поджелудочной железы к воздействию некоторых поражающих факторов (аллоксан) / H.A. Жуков // Труды Омского медицинского института. - 1965. - Т. 64. - С. 169-177.

55. Жукова, Л.А. Результаты применения микронизированных форм манини-ла у больных СД 2 типа / Л.А. Жукова // Междунар. мед. журн. - 2001. - № 6. -С. 522-525.

56. Зилов, A.B. Патогенетическое лечение сахарного диабета 2 типа в дебюте. / A.B. Зилов, О.М. Шмидт // Рус. мед. журн. - 2006. - Т. 14, № 6. - С. 472^175.

57. Зилов, A.B. Частота гипогликемий и сердечно-сосудистых нарушений на фоне терапии препаратами сульфонилмочевины по сравнению с другими секрета-гогами : систематический обзор / A.B. Зилов, Т.Б. Моргунова, A.JI. Терехова // Сахарный диабет. - 2010. - № 2. - С. 100-104.

58. Зимин, Ю.В. Метаболические расстройства в рамках метаболического синдрома (синдрома инсулинорезистентности) / Ю.В. Зимин // Кардиология. -1999.-№2.-С. 4—6.

59. Исаченко, Е.И. Опыт применения Диабетона MB в лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа / Е.И. Исаченко // Здравоохранение Урала. - 2000. -Т. 10, № 4. - С. 29-32.

60. Каминский, A.B. Место препаратов сульфонилмочевины в терапии сахарного диабета 2-го типа [Электронный ресурс] / A.B. Каминский // Междунар. эндокринологический журн. - 2011. - Т. 34, № 2. - Режим доступа : http://www.mif-ua.eom/archive/article/l 6775 (06.06.13).

61. Каминский, A.B. Сахарный диабет: новые взгляды и старые заблуждения. Часть 2. Профилактика сахарного диабета 2-го типа [Электронный ресурс] / A.B. Каминский // Междунар. эндокринологический журн. - 2012 - Т. 44, № 4. -Режим доступа : http://www.mif-ua.com/archive/article/30935 (06.06.13).

62. Каминский, A.B. Сахарный диабет. Часть 3 : инициация лечения СД 2-го типа [Электронный ресурс] / A.B. Каминский // Междунар. эндокринологический журн. - 2012 - Т. 45, № 5. - Режим доступа : http://www.mif-ua.com/archive/article/33349 (06.06.13).

63. Карпов, Ю.А. Метформин как средство патогенетической терапии больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2-го типа [Электронный ресурс] / Ю.А. Карпов, А.Т. Шубина // Междунар. эндокринологический журн. -2012. - Т. 41, № 1. - Режим доступа : http://www.mif-ua.com/archive/article/26424 (06.06.13).

64. Каспаров, С.А. О возможностях фармакологической регуляции функции калиевых каналов / С.А. Каспаров // Фармакология и токсикология. - 1989. -Т .52, № 3. - С. 88-93.

65. Кендыш, И.Н. Регуляция углеводного обмена / И.Н Кендыш. - Москва : Медицина, 1985. - 272 с.

66. Килимчук, В. Применение глибенкламида при сахарном диабете 2 типа: объективный взгляд на pro et contra / В. Килимчук // Мед. газета «Здоровье Украины». -2008. -№ 8/1. - С. 20-21.

67. Кириченко, A.A. Сезонные различия в проявлении специфического эффекта глибенкламида / A.A. Кириченко, Т.С. Божко, И.Ю. Леголькова [и др.] // Актуальные проблемы лекарственной токсикологии: тез. докл. науч. конф. - Москва, 1990. -Ч. 2.-С. 134.

68. Клебанова, Е.М. Инсулинорезистентность: ее роль в патогенезе сахарного диабета 2 типа и возможности коррекции / Е.М.Клебанова, М.И. Балаболкин, В.М. Креминская // Лечащий врач. - 2005. - № 5. - С. 16-20.

69. Клебанова, Е.М. Роль метформина (Глиформина) в лечении больных сахарным диабетом 2 типа / Е.М. Клебанова, Ж.И. Варийчук // Рус. мед. журн. -2010. - Т. 18, № 14. - С. 892-896.

70. Кондратьева, Л.В. Пути коррекции патогенетических звеньев при сахарном диабете типа 2: препараты сульфонилмочевины и бигуаниды / Л.В. Кондратьева, М.Р. Исакова // Рус. мед. журн. - 2007. - Т. 12, № 22. - С. 1630-1635.

71. Кононенко, И.В. Роль Глюкованса в патогенетическом лечении сахарного диабета 2 типа / И.В. Кононенко, О.М. Смирнова // Рус. мед. журн. - 2006. -Т. 14, №13.-С. 945-950.

72. Котегов, В.П. Замещенные амиды и гидразиды дикарбоновых кислот. Сообщение 10. Синтез и фармакологическая активность замещенных амидов и гидразидов янтарной кислоты / В.П. Котегов, А.Т. Година, A.B. Долженко [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2002. - Т. 36, № 2. - С. 6-8.

73. Котегов, В.П. Замещенные амиды и гидразиды дикарбоновых кислот. Сообщение 12. Синтез, гипогликемическая и гипертензивная активность пириди-

ламидов и некоторых ацилгидразидов малеиновой и цитраконовой кислот /

B.П. Котегов, А.Т. Година, A.B. Долженко [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2002. - Т. 36, № 4. - С. 11-12.

74. Котегов, В.П. Противодиабетическая активность 4-амино-бензоилгидразида янтарной кислоты / В.П. Котегов, В.А. Русских, Н.В. Колотова, A.B. Долженко // Перм. мед. журн. - 2006. - Т. 33, № 4. - С. 6-14.

75. Кравчун, H.A. Отдаленные результаты лечения сахарного диабета 1-го и 2-го типов аналогами человеческих инсулинов [Электронный ресурс] / H.A. Кравчун // Междунар. эндокринологический журн. - 2009. - Т. 20, № 2. - Режим доступа: http://www.mif-ua.com/archive/article/8750 (06.06.13).

76. Крючкова, И.В. Возможности коррекции нарушений углеводного обмена при метаболическом синдроме / И.В. Крючкова, A.C. Адамчик // Рос. кардиологический журн. - 2009. - Т. 76, № 2. - С. 44-45.

77. Лякишев, A.A. Гиполипидемическая терапии при сахарном диабете 2 типа / A.A. Лякишев, С.Г. Козлов // Рус. мед. журн. - 2001. - Т. 9, № 24. -

C. 1127-1131.

78. Майоров, А.Ю. Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа / А.Ю. Майоров // Сахарный диабет. - 2011. - № 1. - С. 35-43.

79. Маслова, О.В. Эпидемиология сахарного диабета и микрососудистых осложнений / О.В. Маслова, Ю.И. Сунцов // Сахарный диабет. - 2011. - № 3. -С. 6-11.

80. Мельникова, О.Г. Британское проспективное исследование сахарного диабета (UKPDS) - результаты 30-летнего наблюдения больных сахарным диабетом 2 типа / О.Г. Мельникова // Сахарный диабет. - 2008. - № 4. - С. 90-91.

81. Методические рекомендации по экспериментальному изучению новых пероральных гипогликемических фармакологических веществ (одобрены Фармакологическим комитетом 9 февраля 1984 г., протокол № 3). — Москва, 1984. - 9 с.

82. Мкртумян, A.M. Прандиальная регуляция и эффективная профилактика сахарного диабета 2 типа с помошыо акарбозы / A.M. Мкртумян // Клинич. фармакология и терапия. - 2002. - № 2. - С. 86-88.

83. Мкртумян, A.M. Сахарный диабет 2 типа: лечение в пожилом возрасте / A.M. Мкртумян, Е.В. Бирюкова // Рус. мед. журн. - 2005. - Т. 13, № 27. - С. 18381841.

84. Мкртумян, A.M. Глюкованс - идеальный комбинированный препарат для лечения сахарного диабета 2 типа / A.M. Мкртумян, Е.В. Бирюкова // Рус. мед. журн. - 2006. - Т. 14, № 6. - С. 455—460.

85. Моргун, И.А. Оценка эффективности отечественных гликлазида и мет-формина в различных схемах лечения сахарного диабета 2 типа / И.А. Моргун, H.A. Петунина, JT.B. Недосугова, Е.М. Клебанова // Лечащий врач. - 2011. - № 3. -С. 19.

86. Мохорт, Т.В. Возможности использования системы длительного мониторинга глюкозы при сахарном диабете 1-го типа [Электронный ресурс] / Т.В. Мохорт, Е.С. Махлина, М.А. Машкова // Междунар. эндокринологический журн. - 2012. - Т. 41, № 1. - Режим доступа : http://www.mif-ua.com/archive/article/26426 (06.06.13).

87. Науменко, В.Г. Инсулинотерапия в клинической практике [Электронный ресурс] / В.Г. Науменко // Междунар. эндокринологический журн. - 2012. - Т. 42, № 2. - Режим доступа : http://www.mif-ua.com/archive/article/27372 (07.06.13).

88. Недосугова, Л.В. Препараты сульфанилмочевины в лечении сахарного диабета 2 типа / Л.В. Недосугова // Рус. мед. журн. - 2005. - Т. 13, № 19. — С. 1346-1355.

89. Недосугова, Л.В. Новые подходы к терапии сахарного диабета / Л.В. Недосугова // Рус. мед. журн. - 2006. - Т. 14, № 13. - С. 989-992.

90. Недосугова, Л.В. Глибенкламид - профиль эффективности и безопасности / Л.В. Недосугова // Сахарный диабет. - 2011. - № 3. - С. 85-90.

91. Никберг, И.И. Некоторые клинико-диагностические, психологические и медико-социальные аспекты сахарного диабета в пожилом возрасте [Электронный ресурс] / И.И. Никберг // Междунар. эндокринологический журн. - 2012. -Т. 45, № 5. - Режим доступа : http://www.mif-ua.com/archive/article/33351 (06.06.13).

92. Николаев, А .Я. Биологическая химия / А.Я. Николаев. - Москва, 2004. -249 с.

93. Паиькив, В.И. Комбинированная терапия как еще одна возможность компенсации СД 2-го типа [Электронный ресурс] / В.И. Панькив // Междунар. эндокринологический журн. - 2011. - Т. 37, № 5. - Режим доступа : http://www.mif-ua.eom/archive/article/21312 (06.06.13).

94. Панькив, В.И. Рациональное назначение производных сульфонилмоче-вины у больных сахарным диабетом 2-го типа [Электронный ресурс] / В.И. Панькив // Междунар. эндокринологический журн. - 2012. - Т. 43, № 3. - Режим доступа : http://www.mif-ua.com/archive/article/29686 (06.06.13).

95. Панькив, В.И. Роль глимепирида в оптимизации сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2-го типа [Электронный ресурс] / В.И. Панькив // Междунар. эндокринологический журн. - 2011. - Т. 38, № 6. - Режим доступа : http://www.mif-ua.com/archive/article/22539 (06.06.13).

96. Патент на изобретение №1838296 от 13 октября 1992 г. Производные арилсульфокислот, проявляющие гипогликемическую активность / Плешаков М.Г., Зуев А.П., Воронин В.Г. [и др.]

97. Патент на изобретение №2160097 Российской Федерации от 10.12.2000 г. Антиаллергическое и противовоспалительное средство / Ковалева В.Л., Плешаков М.Г., Снегоцкий В.И. [и др.].

98. Полторак, В.В. Биосинтез и секреция инсулина при воздействии средств гормональной и негормональной природы: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / В.В. Полторак. - Киев, 1983. - 48 с.

99. Потемкин, В.В. Руководство по неотложной эндокринологии / В.В. Потемкин, Е.Г. Старостина. — Москва: Мед. информ. агентство, 2008. - 393 с.

100.Рахимова, Г.Н. Интегральная оценка факторов риска развития метаболического синдрома у детей и подростков с ожирением [Электронный ресурс] / Г.Н. Рахимова, Ш.Ш. Азимова // Междунар. эндокринологический журн. - 2012. -Т. 43, № 3. — Режим доступа : http://www.mif-ua.com/archive/article/29694 (06.06.13).

101. Рудакова, A.B. Фармакоэкономические аспекты применения препаратов сульфонилмочевины при сахарном диабете 2 типа / A.B. Рудакова // Сахарный диабет. - 2011.-№3.-С. 111-115.

102. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / под ред. А.Н. Миронова. - Москва: Гриф и К, 2012. -944 с.

103. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У. Хабриева. - Москва : Медицина, 2005. - 832 с.

104. Сагидова, Р.З. Сравнительная характеристика некоторых метаболических сдвигов при аллоксановом диабете / Р.З. Сагидова // Механизмы патологических процессов. - Ташкент, 1979. - С. 80-85.

105. Салазникова, O.A. Влияние гипогликемических средств на гемостаз и реологию крови: автореф. дис. ... канд. мед. наук / О.А Салазникова. -Волгоград, 2001.-29 с.

106. Селятицкая, В.Г. Динамика формирования инсулинорезистентности у экспериментальных животных при длительном введении глюкокортикоидных гормонов / В.Г. Селятицкая, О.И. Кузьминова, C.B. Одинцов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2002. - Т. 133, № 4. - С. 394-396.

107. Сернов, JI.H. Элементы экспериментальной фармакологии / JI.H. Сер-нов, В.В. Гацура. - Москва, 2000. - 351 с.

108. Смирнов, И.И. Противоречие между необходимостью достижения компенсации и риском гипогликемии при сахарном диабете типа 2: терапия, опосредованная инкретинами, — возможная перспектива решения проблемы [Электронный ресурс] / И.И. Смирнов, JI.B. Журавлева // Междунар. эндокринологический журн. - 2011. - Т. 37, № 5. - Режим доступа : http://www.mif-ua.com/archive/article/21316 (06.06.13).

109. Смирнова, О.М. Гетерогенность сахарного диабета. Особенности дебюта заболевания / О.М. Смирнова. - Москва, 2001.-31 с.

110. Смирнова, О.М. Принципы терапии впервые выявленного сахарного диабета 2 типа. Место Амарила (глимепирида): свойства, эффективность, безопасность / О.М. Смирнова // Сахарный диабет. - 2009. - № 1 - С. 43-47.

111. Соколова, JT.K. Метформин: вопросы и ответы [Электронный ресурс] / JT.K. Соколова // Междунар. эндокринологический журн. - 2011. - Т. 40, № 8. -Режим доступа : http://www.mif-ua.com/archive/article/25198 (06.06.13).

112. Спасов, A.A. Диабенол - новое противодиабетическое средство с гемо-биологическими свойствами / A.A. Спасов, Г.П. Дудченко, Е.С. Гаврилова [и др.] // Вести. BMA. - 1997,-№3.-С. 38^2.

113. Спасов, A.A. Влияние гипогликемических средств на гемореологиче-ские параметры крови / A.A. Спасов, А.Ф. Кучерявенко, O.A. Салазникова // Ней-рофармакология. - 2009. - Т. 72, № 5. - С. 31-34.

114. Старостина, Е.Г. Бигуаниды в лечении сахарного диабета 2 типа / Е.Г. Старостина, A.B. Древаль. - Москва: Мед. практика, 2000. - 104 с.

115. Цыганова, Е.В. Метаболический синдром при СД / Е.В. Цыганова // Вестн. новых мед. технологий. - 2000. - T. VII, № 1. - С. 141-145.

116. Цюхно, З.И. Функциональные методы исследования в эндокринологии / З.И. Цюхно, В.Н. Славнов, Н.И. Панченко [и др.]. - Киев: Здоровье, 1981. - 281 с.

117. Чернавский, C.B. Метаболический синдром: прогнозирование вариантов течения и развития кардиоцеребральных осложнений / C.B. Чернавский // Междунар. эндокринологический журн. - 2012. - Т. 41, № 1. - Режим доступа : http://www.mif-ua.com/archive/article/26419 (06.06.13).

118. Черныш, П.П. Взаимосвязь степени инсулинорезистентности и уровня эндогенного кортизола у больных сахарным диабетом 2-го типа / П.П. Черныш, З.С. Акбаров, У.К. Каюмов [и др.] // Междунар. эндокринологический журн. -2011. - Т. 36, № 4. - Режим доступа : http://www.mif-ua.com/archive/article/18489 (06.06.13).

119. Шварц, В. Воспаление жировой ткани. Часть 2. Патогенетическая роль при сахарном диабете 2 типа / В. Шварц // Пробл. эндокринологии. - 2009. - Т. 55, № 5. - С. 43-48.

120. Шестакова, М.В. Сахарный диабет в пожилом возрасте: особенности клиники, диагностики, лечения: Федеральная целевая программа «Сахарный диабет» / М.В. Шестакова. - Москва, 2002. - 17 с.

121. Шестакова, М.В. Выбор оптимальной сахароснижающей терапии у пациентов с сахарным диабетом в дебюте заболевания / М.В. Шестакова, А.В. Зилов // Consilium medicum. - 2010. - Т. 12, № 12. - С. 5-10.

122. Шестакова, М.В. Терапия глибенкламидом: за или против? / М.В. Шестакова, O.K. Викулова // Сахарный диабет. - 2011. - № 3. - С. 92-95.

123. Шубина, А.Т. Метаболический синдром: возможности применения мет-формина / А.Т. Шубина, И.Ю. Демидова, Н.А. Чернова, Ю.А. Карпов // Рус. мед. журн. - 2001. - Т. 2, № 9. - С. 77-81.

124. Юхлова, Н.А. Опыт применения адреноблокаторов при лечении больных сахарным диабетом / Н.А.Юхлова // Пробл. эндокринол. - 1978. - Т. 24, № 5. -С. 3-7.

125. Abbasi, А.А. Metformin-induced lacticacidemia in patients with type 2 diabetes mellitus / A.A. Abbasi, R. Kasmikha, D.G. Sotingeanu // Endocr. Pract. - 2000. -Vol. 6. - P. 442-446.

126. Abbatecola, A.M. Rosiglitazone and cognitive stability in older individuals with type 2 diabetes and mild cognitive impairment / A.M. Abbatecola, F. Lattanzio, A.M. Molinari [et al.] //Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33, № 8. - P. 1706-1711.

127. Akbar, D.H. Sub-optimal postprandial blood glucose level in diabetics attending the outpatient clinic of a University Hospital / D.H. Akbar // Saudi Med J. -2003. - Vol. 24, № 10. - P. 1109-1112.

128. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes // Diabetes Care. - 2011. - Vol. 34, № 1. - P. 11-61.

129. Anisimov, V.N. Metformin slows down aging and extends life span of female SHR mice / V.N. Anisimov, L.M. Berstein, P.A, Egormin [et al.] // Cell Cycle. - 2008. -Vol. 7. - P. 2769-2773.

130. Arruda-Olson Adelaide, M. Effect of Second-Generation Sulfonylureas on Survival in Patients With Diabetes Mellitus After Myocardial Infarction / M. Arruda-Olson Adelaide // Mayo Clin. Proc. - 2009. - Vol. 84. - P. 28-33.

131. Ashcroft, F.M. Sulfonilurea stimulation of insulin secretion: lessons from studies of cloned channels / F.M. Ashcroft, F.M. Gribble // J. Diabetes Compl. -2000. -Vol. 12.-P. 2182-2188.

132. Azoulay, A. Combination therapy with sulfonylureas and metformin and the prevention of death in type 2 diabetes: a nested case-control study / A. Azoulay, V. Schneider-Lindner, S. DeH'Aniell // Pharmacoepidemiol. drug safety. - 2010. - Vol. 19, №4.-P. 335-342.

133. Bennett, W.L. Comparative effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations / W.L. Bennett, N.M. Maruthur, S. Singh [et al.] // Ann. Intern. Med. - 2011. - Vol. 5, № 155 (1). - P. 67-68.

134. Blagosklonny, M.V. Metformin and sex: Why suppression of aging may be harmful to young male mice / M.V. Blagosklonny // Aging (Albany NY). - 2010. -Vol. 2, № 12.-P. 897-899.

135. Bloomgarden, Z.T. Developments in diabetes and insulin resistance / Z.T. Bloomgarden // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29. - P. 161-167.

136. Boden, G. Free fatty acids in obesity and type 2 diabetes: defining their role in the development of insulin resistance and beta-cell dysfunction / G. Boden, G.l. Shulman // Eur. J. Clin Invest Jun. - 2002. - Vol. 3, № 14. - P. 23.

137. Califf, R.M. Insulin resistance: a global epidemic in need of effective therapies / R.M. Califf// Eur. Heart J. Supplements. - 2003. - Vol. 5. - P. 13-18.

138. Cengiz, E. Early Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Effects of Mixing Lispro With Glargine Insulin: Results of glucose clamp studies in youth with type 1 diabetes / E. Cengiz, W.V. Tamborlane, M. Martin-Fredericksen [et al.] // Diabetes Care.-2010.-Vol. 33.-P. 1009-1012.

139. Ceriello, A. Oscillating glucose is more deleterious to endothelial function and oxidative stress than mean glucose in normal and type 2 diabetic patients /

A. Ceriello, K. Esposito, L. Piconi [et al.] // Diabetes. - 2008. - Vol. 57. - P. 13491354.

140. Cheong, C. Patient adherence and reimbursement amount for antidiabetic fixed-dose combination products compared with dual therapy among Texas Medicaid recipients / C. Cheong, J.C. Barner, K.A. Lawson, M.T. Johnsrud // Clinical Therapeutics.-2008.-Vol. 10.-P. 1893-1907.

141. Dailey, G.E. Glyburide/metformin tablets: a new therapeutic optin for the management of Type 2 diabetes / G.E. Dailey // Expert Opin Pharmacother. - 2003. -Vol. 4, №8.-P. 1417-1430.

142. DeFronzo, R.A. Effects of Exenatide Plus Rosiglitazone on P-Cell Function and Insulin Sensitivity in Subjects With Type 2 Diabetes on Metformin / R.A. DeFronzo, T. Curtis, Q. Yongming [et al.] // Diabetes. - 2010. - Vol. 33. - P. 951-957.

143. Del Guerra, S. Gliclazide protects human islet beta-cells from apoptosis induced by intermittent high glucose / S. Del Guerra, M. Grupillo, M. Masini [et al.] // Diabetes/Metabolism Research and Reviews. - 2007. - Vol. 23. - P. 234-238.

144. Del Prato, S. The place of sulfonylureas in the therapy for type 2 diabetes mellitus / S. Del Prato, N. Pulizzi // Metabolism. - 2006. - Vol. 55, № 1. - P. 20-27.

145. Derosa, G. Metabolic effects of pioglitazone and rosiglitazone in patients with diabetes and metabolic syndrome treated with glimepiride: a twelve-month, multicenter, double-blind, randomized, controlled parallel-group trial / G. Derosa, A.F. Cicero, A. Gaddi // Clin. Ther. - 2004. - Vol. 26. - P. 744-754.

146. Donahue, S.R. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of glyburide/metformin tablets (Glucovans) versus equivalent doses of glyburide and metformin in patients with type 2 diabetes / S.R. Donahue, K.C. Turner, S. Patel // Clin. Pharmacokinet. - 2002. - Vol. 41, № 15.-P. 1301-1309.

147. Douek, I.F. Continuing metformin when starting insulin in patients with type 2 diabetes: double-blind, randomized, placebo-controlled trial / I.F. Douek, S.E. Allen, P. Ewings // Diabet. Med. - 2005. - Vol. 22, № 5. - P. 634-640.

148. Duckworth, W. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes / W. Duckworth, C. Abraira, T. Moritz [et al.] // N. Engl. J. Med. -2009. - Vol. 360, № 2. - P. 129-139.

149. Durbin, R.J. Thiazolidinedinone therapy in the prevention/delay of type 2 diabetes in patients with impaired glucose tolerance and insulin resistance / R.J. Durbin // Diabetes Obes Metab. - 2004. - Vol. 6. - P. 280-285.

150. Dyck, P.J. Human diabetic endoneurial sorbitol, fructose, and myo-inositol related to sural nerve morphometry / P.J. Dyck, W.R. Sherman, L.M. Hallcher [et al.] // Ann Neurol. - 1980. - Vol. 8. - P. 590-596.

151. Evans, J.M. Effect of metformin on mortality in patient with heart failure and type 2 diabetes mellitus / J.M. Evans, A.S. Doney // Am. J. Card. - 2010. - Vol. 1, № 106 (7).-P. 1006-1010.

152. Fantus, I.G. Metformin's contraindications: needed for now / I.G. Fantus // CMAJ. - 2005. - Vol. 173. - P. 505-507.

153. Farmer, A.J. Добавление к пероральной терапии сахарного диабета 2-го типа инсулина двухфазного, прандиального и базального: эффективность лечения / A.J. Farmer, J. Оке, R. Stevens, R.R. Holman // Diabetes, Obesity & Metabolism. -2011.-Vol. 13,№ 12. -P. 1136-1141.

154. Fuchtenbusch, M. Лечение сахарного диабета: оптимальное гибкое дозирование для безопасного приема [Электронный ресурс] / М. Fuchtenbusch // Междунар. эндокринологический журн. - 2011. - Vol. 8, № 40. - Режим доступа : http://www.mif-ua.com/archive/article/25193 (06.06.13).

155. Gerstein, Н.С. DREAM (Diabetes reduction assesment with ramipril and rosiglitazone medication) trial investigation: Effects of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomized controlled trial / H.C. Gerstein, S. Yusuf, J. Boxch [et al.] // Lancet. - 2006. -Vol. 368.-P. 1096-1105.

156. Gerstein, H.C. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes / H.C. Gerstein, M.E. Miller, R.P. Byington [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2008. -Vol. 358, № 24. - P. 2545-2559.

157. Giugliano, D. Tolrestat in the primary prevention of diabetic neuropathy / D. Giugliano, L. Misso, R. Acampora [et al.] // Diabetes Care. - 1995. - Vol. 18. -P. 538-541.

158. Golay, A. Metformin and body weight / A. Golay // Inter. J. Obes. - 2008. -Vol. 32.-P. 61-72.

159. Goldberg, R.B. A randomized placebo-controlled trial of repaglinide in the treatment of Type 2 diabetes / R.B. Goldberg, D. Einhom, C.P. Luca [et al.] // Diabetes Care. - 1998.-Vol. 21.-P. 1897-1903.

160. Gonzalez-Ortiz, M. Martinez-Abundis E. Effect of pioglitazone on insulin secretion in patients with both impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance / M. Gonzalez-Ortiz, E. Hernandez-Salazar, A.M. Kam-Ramos // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2007. - Vol. 75. - P. 115-118.

161. Hamming, S.C. Inhibition of p-Cell Sodium-Calcium Exchange Enhances Glucose-Dependent Elevations in Cytoplasmic Calcium and Insulin Secretion / S.C.Hamming, D. Soliman, N.J. Webster [et al.] // Diabetes. - 2010. - Vol. 59. -P. 1686-1693.

162. Hanefeld, M. Acarbose reduces the risk for myocardial infarction in type 2 diabetic patients: meta-analysis of seven long-term studies / M. Hanefeld, M. Caga-tay, T. Petrowitsch [et al.] // Eur. Heart J. - 2004. - Vol. 25, № 1. - P. 10-16.

163. Houwerzijl, EJ. Severe lactic acidosis due to metformin therapy in a patient with contra-indications for metformin / E.J. Houwerzijl, W.J. Snoek, M. van Haastert, N.D. Holman //Ned Tijdschr Geneeskd. - 2000. - Vol. 144. - P. 1923-1926.

164. Hundal, R.S. Mecanism by which metformin reduses glucose production in type 2 diabetes / R.S. Hundal, M. Krssak, S. Dufour [et al.] // Diabetes. - 2000. -Vol. 49. - P. 2063-2069.

165. Inzucchi, S.E. Индивидуальный подход к ведению пациентов с гипергликемией на фоне сахарного диабета 2-го типа: рекомендации Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета [Электронный ресурс] / S.E. Inzucchi, R.M. Bergenstal, J.B. Buse [et al.] // Меж-

дунар. эндокринологический журн. - 2012. - Vol. 43, № 3. - Режим доступа : http://ww w.mif-ua.com/archive/article/29698 (06.06.13).

166. Ju, С. Targeted Inactivation of Kinesin-1 in Pancreatic P-Cells In Vivo Leads to Insulin Secretory Deficiency / C. Ju, Z.Wang, Q. Cheng // Diabetes. 2011. - Vol. 60. -P. 320-330.

167. Kahn, C.R. Intraveling the mechanism of action of Thiazolidinediones / C.R. Kahn, L. Chen, S.E. Cohen // J.Clin. Invest. - 2000. - Vol. 106. - P. 1305-1397.

168. Kahn, S.E. The relative contributions of insulin resistance and beta-cell dysfunction to the patophysiplogy / S.E. Kahn // Diabetologia. - 2003. - Vol. 46, № 1. -P. 3-19.

169. Kahn, S.E. Rosiglitazone-associated fractures in type 2 diabetes: an analysis from A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) / S.E. Kahn, B. Zinman, J.M. Lachin [et al.] // Diabetes Care. - 2008. - Vol. 31. - P. 845-851.

170. Khalangot, M. Glibenclamide related excess in total and ardiovascular mortality risks: data from large Ukrainian observational cohort study / M. Khalangot, M. Tronko, V. Kravchenko, V. Kovtun // Diabetes Res Clin Pract. - 2009. - Vol. 86. -P. 247-253.

171. Khurana, R. Метформин: безопасность применения у пациентов с заболеваниями сердца [Электронный ресурс] / R. Khurana, I.S. Malik // Междунар. эндокринологический журн. - 2011. - Vol. 35, № 3. - Режим доступа : http://www.mif-ua.com/archive/article/17769 (06.06.13).

172. Klip, A. Cellular mechanism of action of metformin / A. Klip, L.A. Leiter // Diabetes Care. - 1990. - Vol. 13, № 6. - P. 696-701.

173. Kunitoshi, U. Lack of TRPM2 Impaired Insulin Secretion and Glucose Metabolisms in Mice / U. Kunitoshi, K. Dezaki, B. Damdindoij [et al.] // Diabetes. - 2011. -Vol. 60.-P. 119-126.

174. Lalau, J.D. Lactic acidosis in metformin therapy: searching for a link with metformin in reports of metformin-associated lactic acidosis / J.D. Lalau, J.M. Race // Diabetes Obes. Metab. - 2001. - Vol. 3. - P. 195-201.

175. Landgraf, R. Prandial glucose regulation with repaglinide: its clinical and lifestyle impact in a large cohort of patients with Type 2 diabetes / R. Landgraf, M. Frank, C. Bauer, M. Leyck Dieken // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 2000. - Vol. 24, № 3. - P. 38—44.

176. Lin, S.X. Does Elevated Plasma Triglyceride Level Independently Predict Impaired Fasting Glucose? The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) / S.X. Lin, I. Berlin, R. Younge [et al.] // Diabetes Care. - 2013. - Vol. 36, № 9. -P. 342-347.

177. Linb, G. Глибенкламид эффективен и безопасен как в виде moho-, так и в составе комбинированной терапии [Электронный ресурс] / G. Linb // Междунар. эндокринологический журн. - 2012. - Vol. 41, № 1. - Режим доступа : http://www.mif-ua.com/archive/article/26427 (06.06.13).

178. Lorenzo, С. Relationship of Insulin Sensitivity, Insulin Secretion, and Adiposity With Insulin Clearance in a Multiethnic Population: The Insulin Resistance Atherosclerosis Study / C. Lorenzo, A J.G. Hanley, L.E. Wagenknecht [et al.] // Diabetes Care. - 2012. - Vol. 10. - P. 1403-1410.

179. Maahs, D.M. Lipoprotein Subtraction Cholesterol Distribution Is Proathero-genic in Women With Type 1 Diabetes and Insulin Resistance / D.M. Maahs, J.E. Ho-kanson, H. Wang [et al.] // Diabetes. - 2010. - Vol. 59. - P. 1771-1779.

180. Matthaei, S. Association of Metformin's effect to increase insulin-stimulated glucose transport with potentiation of insulin-induced translocation of glucose transporters from intracellular pool to plasma membrane in rat adipocytes / S. Matthaei, A. Hamann, H.H. Klein [et al.] // Diabetes. - 1999. - Vol. 40, № 7. - P. 850-857.

181. Moreno-Navarrete, J.M. Expression in Adipocytes Could Contribute to Increased Metformin Action in Obese Subjects / J.M. Moreno-Navarrete, F.J. Ortega, J.I. Rodríguez-Hermosa [et al.] // Diabetes. - 2011. - Vol. 60. - P. 168-176.

182. Mototsugu, T. Role of KLF15 in Regulation of Hepatic Gluconeogenesis and Metformin Action / T. Mototsugu, O. Wataru, H. Kumiko [et al.] // Diabetes. - 2010. -Vol. 59.-P. 1608-1615.

183.Mukai, N. Impact of Metabolic Syndrome Compared With Impaired Fasting Glucose on the Development of Type 2 Diabetes in a General Japanese Population: The Hisayama study / N. Mukai, Y. Doi, T. Ninomiya [et al.] // Diabetes Care. - 2009. -Vol. 32.-P. 2288-2293.

184. Nathan, D.M. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes / D.M. Nathan, J.B. Buse, M.B. Davidson [et al.] // Diabetes Care. - 2008. -Vol. 31.-P. 173-175.

185. Nathan, D.M. Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy / D.M. Nathan // Diabetes Care. - 2009. - Vol. 32. - P. 193-203.

186. Nelson, J.D. Direct Recruitment of Insulin Receptor and ERK Signaling Cascade to Insulin-Inducible Gene Loci / J.D. Nelson, C. LeBoeuf Renée, K. Bomsztyk // Diabetes.-2011.-Vol. 60.-P. 127-137.

187. Nicholson, W. Benefits and risks of oral diabetes agents compared with insulin in women with gestational diabetes: a systematic review / W. Nicholson, S. Bolen, C.T. Witkop [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 113. - P. 193-205.

188. Nyenwe, E.A. Management of type 2 diabetes: evolving strategies for the treatment of patients with type 2 diabetes / E.A. Nyenwe, T.W. Jerkins, G.E. Umpi-errez, A.E. Ki // Metab. Clin, and Experim. - 2011. - Vol. 60. - P. 1-23.

189. Onken, B. Metformin induces a dietary restriction-like state and the oxidative stress response to extend C. elegansHealthspan via AMPK, LKB1, and SKN-1 / B. Onken, M. Driscoll // PLoS ONE. - 2010. - Vol. 5. - P. 87.

190. Pantalone, K.M. The Risk of Overall Mortality in Patients With Type 2 Diabetes Receiving Glipizide, Glyburide, or Glimepiride Monotherapy. A retrospective analysis / K.M. Pantalone, M.W. Kattan, C. Yu [et al.] // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33.-P. 1224-1229.

191. Patel, A. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes / A. Patel, S. MacMahon, J. Chalmers [et al.] // N. Engl. J. Med. -2008. - Vol. 358, № 24. - P. 2560-2572.

192. Pavlic, M. Insulin Acutely Inhibits Intestinal Lipoprotein Secretion in Humans in Part by Suppressing Plasma Free Fatty Acids / M. Pavlic, X. Changting, L. Szeto [et al.] // Diabetes. - 2010. - Vol. 59. - P. 580-587.

193. Pennartz, С. Длительное лечение гликемии натощак с помощью инсулина гларгина улучшает секрецию инсулина первой и второй фазы у больных сахарным диабетом 2-го типа / С. Pennartz, N. Schenker, В.A. Menge [et al.] // Diabetes Care. - 2011. - Vol. 34, № 9. - P. 2048-2053.

194. Petznick, А. Ведение сахарного диабета 2-го типа с применением инсулина / A. Petznick // American Family Physicians. - 2011. - Vol. 84, № 2. - P. 183— 190.

195. Povel Cécile, M. Metabolic Syndrome Model Definitions Predicting Type 2 Diabetes and Cardiovascular Disease / M. Povel Cécile, J.W. Beulens, Y.T. van der Schouw [et al.] // Diabetes Care. - 2012. - Vol. 11. - P. 1503-1510.

196. Rafiq, M. Effective treatment with oral sulfonylureas in patients with diabetes due to sulfonylurea receptor 1 (SURI) mutations / M. Rafiq, S.E. Flanagan, A.M. Patch [et al.] // Diabetes Care. - 2008. - Vol. 31. - P. 204-209.

197. Reeker, W. Metformin-induced lactic acidosis / W. Reeker, G. Schneider, N. Felgenhauer [et al.] // Dtsch. Med. Wochenschr. - 2000. - Vol. 125. - P. 249-251.

198. Sam, S. Hypertriglyceridemic Waist Phenotype Predicts Increased Visceral Fat in Subjects With Type 2 Diabetes / S. Sam, S. Haffiier, M.H. Davidson [et al.] // Diabetes Care. - 2009. - Vol. 32. - P. 1916-1920.

199. Seifter, S. The estimation of glycogen with antrone reagent / S. Seifter, S.Dayton, B. Noreic [et al.] // Arch. Biochem. Biophys. - 1950. - Vol. 25, № 1. -P. 191-200.

200. Serra, D. Evaluation of pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction between the dipeptidyl peptidase IV inhibitor vildagliptin, glyburide and pioglitazone in

patients with Type 2 diabetes / D. Serra, Y.L. He, J. Bullock [et al.] // Int. J. Clin. Pharmacol Ther. - 2008. - Vol. 46. - P. 349-364.

201. Shaw, J.E. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030 / J.E. Shaw, R.A. Sicree, P.Z. Zimmet // Diabetes Res Clin Pract. - 2010. - Vol. 87, № 1. -P. 4—14.

202. Shernthaner, G. Fixed-dose combination therapies in the management of hy-perglycaemia in Type 2 diabetes: an opportunity to improve adherence and patient care /

G. Shernthaner // Diabetes Med. - 2010. - Vol. 27. - P. 739-743.

203. Shih-Wei, C. Use of Thiazolidinediones and the Risk of Colorectal Cancer in Patients With Diabetes: A nationwide, population-based, case-control study / C. Shih-Wei, T. Yu-Tse, C. Jong-Dar [et al] // Diabetes Care. - 2013. - Vol. 36, № 2. - P. 369375.

204. Shimizu, H. Aldose reductase mRNA expression is associated with rapid development of diabetic microangiopathy in Japanese type 2 diabetic (T2DM) patients /

H. Shimizu, K.I. Ohtani, T. Tsuchiya [et al.] // Diabetes Nutr. Metab. - 2000. - Vol. 13. -P. 75-79.

205. Shiraiwa, T. Post-prandial hyperglycemia is an important predictor of the incidence of diabetic microangiopathy in Japanese type 2 diabetic patients / T. Shiraiwa, H. Kaneto, T. Miyatsuka [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005. - Vol. 336, № l.-P. 339-345.

206. Slentz, C.A. Effects of Exercise Training Intensity on Pancreatic P-Cell Function / C.A. Slentz, C.J. Tanner, L.A. Bateman [et al.] // Diabetes Care. - 2009. - Vol. 32. - P. 1807-1811.

207. Slingerland, A.S. Sulphonylurea therapy improves cognition in a patient with theV59M mutation / A.S. Slingerland, W. Hurkx, K. Noordam [et al.] // Diabet. Med. -2008.-Vol. 25.-P. 277-281.

208. S0rensen, L.P. Basal and Insulin Mediated VLDL-Triglyceride Kinetics in Type 2 Diabetic Men / L.P. Serensen, I.R. Andersen, E. Sondergaard [et al.] // Diabetes. -2011.-Vol. 60.-P. 88-96.

209. Stephanie, L.F. Metabolic Syndrome Risk Profiles Among African American Adolescents: National Health and Nutrition Examination Survey, 2003-2010 / L.F. Stephanie, B.S. Lai, F.L. Brancati [et al.] // Diabetes Care. - 2013. - Vol. 36, № 2. -P. 436-442.

210. Sung, K.-C. Fatty Liver, Insulin Resistance, and Features of Metabolic Syndrome: Relationships with coronary artery calcium in 10,153 people / K.-C. Sung, S.H. Wild, H.J. Kwag [et al.] // Diabetes Care. - 2012. - Vol. 35. - P. 2359-2364.

211. Svacina, S. Глимепирид — больше чем препарат сульфонилмочевины [Электронный ресурс] / S. Svacina // Междунар. эндокринологический журн. -2011. - Vol. 37, № 5. - Режим доступа : http://www.mif-ua.com/archive/article/21299 (06.06.13).

212. Tan, В.К. Insulin and Metformin Regulate Circulating and Adipose Tissue Chemerin / B.K. Tan, J. Chen, S. Farhatullah [et al.] // Diabetes. - 2009. - Vol. 58. -P. 1971-1977.

213. Tillin, T. Insulin Resistance and Truncal Obesity as Important Determinants of the Greater Incidence of Diabetes in Indian Asians and African Caribbeans Compared With Europeans: The Southall and Brent Revisited (SABRE) cohort / T. Tillin, A.D. Hughes, I.F. Godsland [et al.] // Diabetes Care. - 2013. - Vol. 36, № 2. - P. 383393.

214. Valensi, P. Производные сульфонилмочевины и кардиоваскулярный риск: факты и противоречия / P. Valensi // Междунар. эндокринологический журн. -2008. - Vol. 17, № 5. - Режим доступа : http://www.mif-ua.com/archive/article/7500 (06.06.13).

215. Vazquez-Martin, A. The antidiabetic drug metformin suppresses HER2 (erbB-2) oncoprotein overexpression via inhibition of the mTOR effector p70S6Kl in human breast carcinoma cells / A. Vazquez-Martin, C. Oliveras-Ferraros, J.A. Me-nendez // Cell Cycle. - 2009. - Vol. 8, № 1. - P. 88-96.

216. Wilcox, R. Effects of pioglitazone on major adverse cardiovascular events in high-risk patients with type 2 diabetes: results from PROspective pioglitAzone Clinical

Trial In macro Vascular Events (PROactive 10) / R. Wilcox, S. Kupfer, E. Erdmann // Am. Heart. J. - 2008. - Vol. 155.-P. 712-717.

217. Williams-Herman, D. Efficacy and safety of sitagliptin and metformin as initial combination therapy and as monotherapy over 2 years in patients with type 2 diabetes / D. Williams-Herman, J. Jonson, R. Teng [et al.] // Diabetes, Obesity and Metabolism.-2010.-Vol. 12.-P. 442-451.

218. Zeller, M. Impact f type preadmission sulphonylureas on mortality and cardiovascular outcmes in diabetic patients with acute myocardial infarction / M. Zeller, N. Danchin, D. Simon [et al.] // J. Clin. Endocrin. Metab. - 2010. - Vol. 95. -P. 11131120.