Фармакологическая активность новых производных цианотиоацетамида при экспериментальном алиментарном ожирении и введении дексаметазона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кетова Елена Сергеевна

• Кетова Елена Сергеевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Кетова Елена Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Современное воззрение на этиологию и патогенез алиментарного ожирения

1.2 Роль глюкокортикоидов в нарушениях углеводного и липидного обмена

1.3 Фармакология лекарственных препаратов, применяемых для лечения ожирения и метаболических нарушений

1.4 Особенности синтеза и биологические свойства новых производных цианотиоацетамида

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Моделирование алиментарного ожирения

2.2.2 Моделирование стероидного диабета

2.2.3 Моделирование алиментарного ожирения с последующей дексаметазоновой нагрузкой

2.2.4 Фармакокоррекция препаратами сравнения

2.2.5 Фармакокоррекция новыми производными цианотиоацетамида

2.2.6 Органометрические методы исследования печени

2.2.7 Светомикроскопические методы исследования печени

2.2.8 Гистоморфометрическое и гистохимическое исследование печени

2.2.9 Биохимические методы

2.2.10 Виртуальный биоскрининг новых производные цианотиоацетамида т silico

2.2.11 Изучение острой пероральной токсичности новых производные цианотиоацетамида

2.2.12 Статистические методы

3 ВИРТУАЛЬНЫЙ БИОСКРИНИНГ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИАНОТИОАЦЕТАМИДА И ОПРЕДЕЛЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКИХ МИШЕНЕЙ

4 ОСОБЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЯ МАССЫ ТЕЛА, ПОКАЗАТЕЛЕЙ УГЛЕВОДНОГО И ЛИПИДНОГО ОБМЕНА, БИОХИМИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ И СТРУКТУРЫ ПЕЧЕНИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ МОДЕЛИРОВАНИИ ОЖИРЕНИЯ И ПРИЕМЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

4.1 Динамика изменения массы тела животных в процессе эксперимента

4.2 Характеристика биохимических показателей углеводного обмена

4.3 Характеристика биохимических показателей липидного обмена

4.4 Характеристика биохимических маркеров печени

4.5 Особенности морфологических изменений печени

4.6 Особенности гистохимических изменений печени

5 ВЛИЯНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИАНОТИОАЦЕТАМИДА НА МАССУ ТЕЛА, УГЛЕВОДНЫЙ И ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН, БИОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ И СТРУКТУРУ ПЕЧЕНИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ МОДЕЛИРОВАНИИ ОЖИРЕНИЯ И ПРИЕМЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

5.1 Динамика изменения массы тела животных в процессе эксперимента

5.2 Характеристика биохимических показателей углеводного обмена

5.3 Характеристика биохимических показателей липидного обмена

5.4 Характеристика биохимических маркеров печени

5.5 Особенности морфологических изменений печени на фоне фармакокоррекции метаболических нарушений препаратами сравнения и производными цианотиоацетамида

5.6 Особенности гистохимических изменений печени

6 ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОСТРОЙ ПЕРОРАЛЬНОЙ ТОКСИЧНОСТИ НОВЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ЦИАНОТИОАЦЕТАМИДА

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая активность новых производных цианотиоацетамида при экспериментальном алиментарном ожирении и введении дексаметазона»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. На протяжении последних десятилетий особую актуальность приобретают проблемы метаболических нарушений, включающих избыточную массу тела, ожирение, гипергликемию, дислипидемию, а также сопровождающие их поражения гепатобилиарной системы [3, 17].

Распространение ожирения несет высокий риск нарушений углеводного и липидного обмена, развития эндокринной, сердечно-сосудистой, желудочно-кишечной патологии, поражений печени. Учитывая прогрессирующий характер распространения алиментарного ожирения среди населения, к 2030 году ожидаемое количество лиц с избыточным весом и ожирением по прогностическим расчетам составит 3,3 млрд. человек. Метаболический синдром, охватывающий в том числе нарушения липидного и углеводного обмена, сопровождает такие заболевания, как сахарный диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания, дислипидемию, артроз, синдром ночного апноэ, варикозное расширение вен, бронхиальную астму, гепатобилиарную патологию [3]. Ожирение и избыточная масса тела влияют на качество жизни, могут приводить к инвалидизации пациентов и увеличению медицинских расходов в здравоохранении.

Основная причина алиментарного ожирения - энергетический дисбаланс, к которому приводят как внешние, так и внутренние факторы (пищевое поведение, высокожировое питание, нейрогуморальная регуляция). Кроме этого, к метаболическим нарушениям приводит применение лекарственных препаратов, в том числе из группы глюкокортикоидов, которые используются при лечении системных заболеваний соединительной ткани, бронхиальной астмы, острых и хронических аллергических заболеваний, аутоиммунной патологии [96].

В последние десятилетия увеличивается использование и, следовательно, потребление продуктов, содержащих пищевое пальмовое масло (сгущенное молоко, майонез, маргарин, детские молочные смеси и кондитерские изделия) [47, 50]. Данная тенденция связана с физико-химическими свойствами (пальмовое масло остается в твердом и полутвердом состоянии при комнатной температуре, в

отличие от большинства масел растительного происхождения), высоким уровнем рентабельности производства продуктов, а также с длительным сроком хранения и оптимальным товарным видом продуктов [50].

Пандемия новой коронавирусной инфекции, начавшаяся в 2019 году, вызвала широкое назначение препаратов группы глюкокортикоиды, а, следовательно, возможность увеличения нежелательных реакций - нарушений углеводного и липидного обмена [73]. Наряду с выраженным противовоспалительным эффектом, глюкокортикоиды вызывают нарушение процессов глюконеогенеза в печени, индукцию инсулинорезистентности периферических тканей, изменение действия инсулина на рецепторном и пострецепторном уровнях, способствуют развитию дислипидемии. Избыточное количество глюкокортикоидов стимулирует липогенез, изменяет секрецию адипокинов, стимулирует дифференцировку адипоцитов, что способствует образованию новых клеток жировой ткани [4, 62].

Необходимо отметить, что во время клинического течения инфекции, ассоциированной с СОУГО-19, отмечалось, что повреждение печени обнаруживается у 2/3 части пациентов, в особенности у тех, кто находился в тяжелом или критическом состоянии, а, следовательно, в терапии которых обоснованно применялись глюкокортикоиды.

Принимая во внимание все вышеописанные патогенетические связи, можно определить, что нарушения углеводного и липидного обмена могут возникать как на фоне алиментарных факторов, так и после приема препаратов группы глюкокортикоиды. Данные экзогенные влияния также могут оказывать отрицательное действие на печень, вызывая развитие гепатобилиарной патологии.

Нарушения углеводного обмена способствуют развитию сахарного диабета (СД), который признан глобальной проблемой современного общества, так как в 2021 году в мире насчитывалось около 463 млн человек, страдающих им, что составляет 9,3% населения. Ученые считают, что к 2030 г. людей с СД будет 578 млн (10,2%), а к 2045 г. - 700 млн (10,9%). В мире в 2021 году насчитывалось около 352,1 млн человек с нарушением толерантности к глюкозе.

Метаболические нарушения являются причиной развития как острых, так и хронических диффузных заболеваний печени [7, 52]. К появлению гепатобилиарной патологии может приводить прием лекарственных средств, в том числе из группы глюкокортикоидов, нерациональное, высокожировое питание, чрезмерное употребление алкогольсодержащих напитков [7].

Так, смертность от лекарственно-индуцированного поражения печени в мире, по данным различных авторов, составляет от 5 до 12% [7]. В странах Европы и в США побочные эффекты от лекарственных препаратов вызывают желтуху у 25% госпитализированных больных, индуцируют 40% острых гепатитов у пациентов старше 40 лет и 13-25% случаев молниеносной печеночной недостаточности [52].

В настоящее время большую актуальность представляет экзотоксическое поражение гепатобилиарной системы и морфологические преобразования печени, сопутствующие данной патологии [7, 52]. В основе морфологических изменений печени лежит накопление фиброзной ткани с последующей перестройкой патологического процесса в цирроз и дальнейшим формированием печеночной недостаточности и портальной гипертензии. Данные заболевания имеют крайне неприятный прогноз, являются причиной временной и стойкой нетрудоспособности, а также смертности пациентов различных возрастных групп [52].

Выделяют два варианта токсического воздействия на печень. Первый, когда лекарственные вещества непосредственно влияют на структуры гепатоцитов, чаще всего повреждая их клеточные мембраны, либо влияют на метаболические процессы в печеночной ткани. Второй вариант - это появление антител, как результат объединения белка и метаболитов лекарственных средств, которые вызывают реакцию гиперчувствительности и, как следствие, идиосинкразическое поражение печени [7, 52].

В этой связи актуальным является изучение особенностей углеводного и липидного обмена, биохимических и морфологических преобразований печени после высокожировой и дексаметазоновой нагрузки, а также поиск новых

эффективных препаратов, обладающих гипогликемическими,

гиполипидемическими, гепатопротекторными свойствами, позволяющих восстанавливать структуру печени после экзотоксического воздействия, а также оказывающих благоприятное влияние на массу тела.

В фокусе данного направления научных интересов предстают новые гетероциклические соединения из ряда производных альфа-цианотиоацетамида. Имеются отдельные публикации, согласно которым ряду производных цианотиоацетамида свойственны выраженные антивирусные свойства [101]. Дериваты тетрагидропиридонов и гексагидрохинолинов обнаруживают определенную, превышающую эталонные препараты, противовоспалительную [42] антидепрессантную и аналептическую активность [143]. Есть основания предполагать, что биологически актвиные соединения сходной химической структуры в будущем станут востребованными в практике ревматологов, неврологов, камбустиологов, хирургов в качестве средств, ингибирующих аутотаксин [134] и замедляющих образование в-амилоидного пептида [115].

Применяемые в настоящее время в реальной клинической практике препараты для коррекции метаболических нарушений, включающие сахароснижающие, гиполипидемические средства, препараты для лечения ожирения, наряду с положительным влиянием на углеводный либо липидный обмен, ассоциируются с возникновением ряда нежелательных реакций. Кроме того, их использование не покрывает весь патогенетический спектр развития метаболических нарушений, а также зачастую не влечет за собой гепатопротекторной активности, что является важным аспектом комплексной фармакологической коррекции [21].

Данный факт диктует необходимость поиска новых средств, обладающих гипогликемическими, гиполипидемическими, гепатопротекторными свойствами, оказывающих благоприятное влияние на массу тела.

Сущность вышеизложенного сводится к насущной необходимости исследования углеводного и липидного обмена, биохимических и морфологических преобразований печени под воздействием известных

сахароснижающих препаратов из групп бигуанидов и ингибиторов ДПП-4, а также новых гетероциклических соединений из ряда производных цианотиоацетамида после моделирования алиментарной нагрузки и введения глюкокортикоидов.

Степень разработанности проблемы исследования. В настоящее время ведутся научные разработки в направлении поиска средств различного химического строения, которые будут эффективны в лечении СД 2 типа, алиментарного ожирения, различных типов дислипидемий, а также обладать гепато-, кардио- и нефропротекторными свойствами [26, 100]. Рассматриваются возможности воздействия на улучшение функции в-клеток поджелудочной железы и усиление действия инсулина в тканях, а также ведется изучение молекул, являющихся агонистами одновременно к рецепторам ГПП-1, ГИП и глюкагона.

По данным литературы, удобным полифункциональным реагентом для получения N,S-œ держащих гетероциклов служит альфа-цианотиоацетамид (CAS Number: 7357-70-2). Из него могут быть получены разнообразные структурные аналоги естественных молекул. Среди них найдены биологически активные соединения, применяемые как в сельском хозяйстве, так и в медицине. У некоторых оригинальных соединений данной группы в разной степени выраженности наблюдается фармакологическая активность фунгицидного и бактерицидного плана, а также противотуберкулезные, антифибринолитические, антигипертензивные, антигельминтные эффекты, свойства цитостатиков и многие другие свойства на фоне низкой токсичности [46, 144].

Однако, имеющиеся в доступной литературе данные относительно гипогликемической, гиполипидемической, гепатопротекторной активности, влияния на вес новых биологически активных производных тиено[2,3-Ь]хинолина и 1,4-дигидропиридина из ряда дериватов альфа-цианотиоацетамида, крайне малочислены.

Цель исследования. Изучить фармакологическую активность новых производных цианотиоацетамида при экспериментальном алиментарном ожирении и дексаметазоновой нагрузке.

Задачи исследования:

1. Разработать экспериментальную модель метаболических нарушений при сочетании алиментарной нагрузки и приема глюкокортикоидов.

2. Оценить в эксперименте динамику изменения веса крыс линии Wistar на модели метаболических нарушений при применении сахароснижающих препаратов групп бигуаниды и ингибиторы ДПП-4 и новых производных альфа-цианотиоацетамида с потенциальным воздействием на массу тела.

3. Оценить в эксперименте особенности биохимических показателей крови животных на модели метаболических нарушений при применении сахароснижающих препаратов групп бигуаниды и ингибиторы ДПП-4 и новых производных альфа-цианотиоацетамида с потенциальным воздействием на углеводный и липидный обмен, показатели функционирования печени.

4. Исследовать морфофункциональное состояние печени крыс при применения сахароснижающих препаратов групп бигуаниды и ингибиторы ДПП-4, при использовании новых производных альфа-цианотиоацетамида в условиях алиментарной нагрузки и приема глюкокортикоидов.

5. Определить острую пероральную токсичность исследуемых образцов из ряда производных цианотиоацетамида.

Научная новизна исследования. Впервые была разработана экспериментальная модель метаболических нарушений, вызванных последовательно проводимыми алиментарной нагрузкой и приемом глюкокортикоидов. Изучено влияние на углеводный и липидные обмен, структурно-морфологические преобразования печени длительной высокожировой и дексаметазоновой нагрузки.

Впервые по результатам серии экспериментальных исследований на крысах линии Wistar были определены новые органические соединения, проявляющие гипогликемическую, гиполипидемическую, гепатопротекторную активность, оказывающие положительное влияние на массу тела, в ряду оригинальных производных тиено[2,3-Ь]хинолина и 1,4-дигидропиридина, дериватов альфа-цианотиоацетамида.

Получено дальнейшее развитие вопроса о влиянии на углеводный и липидный обмен, морфологических изменениях печени и характеристиках ее функционального состояния под воздействием отдельных сахароснижающих препаратов из групп бигуаниды и ингибиторы ДПП-4.

Впервые при помощи биохимических, гистологических, морфометрических и гистохимических методов установлено, что исследуемые новые производные альфа-цианотиоацетамида оказывают положительное влияние на углеводный и липидный обмен, морфологическое и функциональное состояние печени крыс линии Wistar после смоделированных алиментарной и дексаметазоновой наргузки.

Проведенные впервые исследования гипогликемической,

гиполипидемической, гепатопротекторной активности изучаемых новых производных цианотиоацетамида, а также оценка их влияния на массу тела животных показали, что соединения с лабораторными шифрами А7-383, А7-257, А7-020 приводят к снижению уровней глюкозы, липидов, печеночных маркеров крови, к улучшению структурно-морфологического состояния печени, к благоприятному влиянию на массу тела крыс после смоделированных метаболических нарушений. Наиболее выраженными гипогликемическими свойствами из ряда изучаемых производных цианотиоацетамида обладает соединение с лабораторным шифром А7-383. Данное соединение имеет практически идентичную гипогликемическую активность по сравнению с вилдаглиптином из группы ингибиторов ДПП-4. Все исследуемые новые соединения обладают более выраженной гипохолестеринемической активностью, чем препараты групп сравнения - сахароснижающие бигуаниды и ингибиторы ДПП-4. Производные цианотиоацетамида показали более выраженную гепатопротекторную активность по сравнению с сахароснижающими препаратами - метформин, вилдаглиптин.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты настоящей экспериментальной работы, имеющие практическую и теоретическую ценность, определили особенности влияния на углеводный и липидный обмен, морфологическое и функциональное состояние печени длительной алиментарной

и глюкокортикоидной нагрузки. Кроме этого, были оценены показатели углеводного и липидного обмена, морфологические изменения в печени и сдвиги в показателях печеночных проб после введения сахароснижающих препаратов и новых производных цианотиоацетамида в качестве фармакокоррекции смоделированных метаболических нарушений.

Полученные результаты обозначили очевидную перспективность поиска соединений, обладающих гипогликемической, гиполипидемической, гепатопротекторной активностью, положительным влиянием на массу тела с низкой токсичностью и высоким профилем безопасности, в ряду производных тиено[2,3-Ь]хинолина и 1,4-дигидропиридина, дериватов альфа-цианотиоацетамида.

Также результаты настоящей научно-исследовательской работы являются обоснованием для дальнейшего исследования в плане поиска новых потенциальных свойств (противовоспалительных, антипиретических, анксиолитических и др.) производных цианотиоацетамида, общей целью которых станет создание новых эффективных и безопасных лекарственных средств.

Методология и методы исследования. Методология настоящей работы базируется на ее структуре, логической организации, средствах деятельности и методах научного познания.

Работа выполнена при финансовой поддержке научно-исследовательской работы в рамках государственного задания Минобрнауки России по теме: «Новые гетероциклические производные метиленактивных нитрилов, тиоамидов и сеоенамидов: синтез, свойства и биологическая активность». Шифр «FREE-2024-002».

Настоящие экспериментальные морфологические и фармакологические исследования были выполнены на базе НИИ экспериментальной биологии и медицины ФГБОУ ВО «ВГМУ им. Н.Н. Бурденко» МЗ РФ на половозрелых крысах-самцах линии Wistar начальной массой 234,9±5 г. Все манипуляции с лабораторными животными осуществляли в соответствии с принципами биоэтики, правилами лабораторной практики (GLP), требованиями ФЗ РФ от 14.05.1993 N 4979-1 «О ветеринарии» (с изменениями от 02.07.2021), директивы 2010/63/Еи Европейского

парламента и Совета Европейского Союза «О защите животных, используемых в научных целях», ГОСТа №33216-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами», ГОСТа 33215-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила оборудования помещений и организации процедур», ГОСТа 33044-2014 «Принципы надлежащей лабораторной практики».

Исследование острой пероральной токсичности изучаемых новых соединений из ряда производных цианотиоацетамида было проведено на базе ФГБОУ ВО «ЛГМУ им. Св. Луки» МЗ РФ на 30 белых беспородных крысах-самках массой 160-220 г. Манипуляции осуществлялись согласно требованиям Межгосударственного стандарта ГОСТ 32644-2014.

Работа носит экспериментальный характер и включает в себя использование нескольких экспериментальных моделей (моделирование алиментарного ожирения, стероидного диабета, сочетанного последовательного воздействия высокожировой и дексаметазоновой нагрузки).

Решая поставленные задачи, в настоящем экспериментальном исследовании, с точки зрения методологии научного познания, были применены экспериментальные (моделирование, эксперимент, наблюдение, сравнение), биохимические (определение концентрации глюкозы, общего холестерина, триглицеридов, АЛТ, АСТ, общего билирубина крови), морфологические и морфометрические методы, методы виртуального моделирования, а также статистического параметрического и непараматрического анализа.

Реализация результатов исследования. Полученные результаты исследования используются в учебно-методической и научно-исследовательской деятельности кафедры фармакологии и клинической фармакологии и НИИ Фармакологии живых систем ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет».

Положения, выносимые на защиту:

1. Создана экспериментальная модель метаболических нарушений у половозрелых крыс линии Wistar в виде высокожировой диеты в течение 8 недель

и последующего внутрибрюшинного введения на протяжении 13 дней дексаметазона, приводящая к развитию метаболических нарушений, включающих избыточную массу тела и ожирение, гипергликемию, дислипидемию, повышение печеночных трансаминаз, структурно-морфологические изменения печени.

2. Биологически активное соединение новое производное альфа-цианотиоацетамида с лабораторным шифром А7-383 - 2-метил-Аг-(2-метилфенил)-4-(2-фурил)-5-циано-6-({2-[(4-этоксифенил)амино]-2-оксоэтил}тио)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид, проявляет гипогликемическое, гиполипидемическое действие, способствует снижению массы тела в эксперименте на половозрелых крысах линии Wistar при сравнении с препаратами групп бигуанидов и ингибиторов ДПП-4 (метформином и вилдаглиптином).

3. Установлено, что применение новых производных альфа-цианотиоацетамида при алиментарной и дексаметазоновой нагрузке способствует нормализации показателей липидного обмена, печеночных маркеров. Глюкоза под воздействием соединения с лабораторным шифром А7-383 достигла значений, зарегистрированных у интактных животных. Фармакокоррекция соединениями с лабораторными шифрами А7-257 и А7-020 сопровождалась достоверной тенденцией к снижению концентрации глюкозы крови.

4. Морфологическая структура печени крыс, получавших метформин в качестве фармакокоррекции смоделированных метаболических нарушений, характеризовалась нарушениями микроархитектоники, проявляющимися изменением границ печёночных долек, мембран гепатоцитов, наличием капель липидов, очагов некроза гепатоцитов с явлениями карио- и плазмопикноза. Печень крыс, получающих вилдаглиптин, характеризовалась сохраненной балочной структурой, синусоидные капилляры визуализировались и имели типичное строение, гепатоциты обладали правильной формой, на некоторых срезах обнаруживались признаки вакуольной дистрофии. Индекс пролиферации К1-67 под влиянием как метформина, так и вилдаглиптина имел тенденцию к увеличению, однако не достиг показателей, зарегистрированных у интактных животных.

5. Морфологическая характеристика печени крыс, получающих новые дериваты альфа-цианотиоацетамида после длительной алиментарной и дексаметазоновой нагрузки, подтверждала наличие у данных соединений гепатопротекторных свойств. Наиболее выраженная пролиферативная активность печени зарегистрирована у крыс, которым вводили на протяжении 14 дней новое соединение из ряда производных цианотиоацетамида с шифром А7-383.

6. Исследуемые образцы с лабораторными шифрами А7-383, А7-257, А7-020 относятся к малотоксичным соединениям (5 класс токсичности, LD50>5000 мг/кг).

Степень достоверности и апробация результатов. Проведение настоящей исследовательской работы осуществлялось на достаточном объеме экспериментального материала с применением современных методов, используя высокотехнологичное оборудование, инновационные средства виртуального моделирования, статистическую обработку данных параметрическими и непараметрическими методами.

Результаты и основные положения настоящей диссертации были представлены и обсуждены на научных мероприятиях: XXV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 9-12 апреля 2018), XIV всероссийская Бурденковская научная конференция (Воронеж, 20-21 апреля 2018), научно-практическая конференция «Актуальные вопросы лекарственного обеспечения и контроль качества препаратов» (Воронеж, 27 мая 2021), всероссийская научно-практическая конференция студентов, магистрантов, аспирантов «Современные достижения молодых ученых в биологии и медицине» (Астрахань, 15-16 июня 2021), XXIX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 4-7 апреля 2022), международная научно-практическая конференция «Болезни современной цивилизации: междисциплинарные исследования» (Самарканд, 28 марта 2023), XXX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 10-13 апреля 2023), X научно-практическая конференция с международным участием (Брянск, 14 апреля 2023), LXXVII международная научно-практическая конференция студентов и молодых

учёных «Актуальные проблемы современной медицины и фармации - 2023» (Беларусь, 19-20 апреля 2023), 75-я юбилейная научно-практическая конференция студентов и молодых ученых «Актуальные вопросы современной медицины и фармации» (Витебск, 20-21 апреля 2023), 96-я всероссийская научно-практическая конференция студенческого научного общества с международным участием «Мечниковские чтения - 2023» (Санкт-Петербург, 26-27 апреля 2023), 77-я всероссийская научно-практическая конференция студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки», посвященная 100-летию со дня рождения профессора Николая Петровича Пампутиса (Ярославль, 24-28 апреля 2023), III международная научно-практическая конференция «Актуальные проблемы и перспективы фармацевтической науки и практики» (Кемерово, 26 мая 2023), 71-я всероссийская научная конференция молодых учёных и студентов с международным участием (Махачкала, 02 июня 2023), XV Евразийский симпозиум «Проблемы саногенного и патогенного эффектов эндо- и экзоэкологического воздействия на внутреннюю среду организма», посвященный 30-летию образования Кыргызско-Российского Славянского университета им. Б.Н. Ельцина (Чолпон-Ата, Кыргызстан, 17-20 июля 2023).

Публикации. По теме исследования опубликованы 22 печатные работы. 3 работы опубликованы в рецензируемых научных изданиях, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций, в том числе 1 статья в издании, входящем в международную базу данных GeoRef.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 209 страницах компьютерного набора текста, по структуре состоит из следующих разделов: введение, литературный обзор, материалы и методы исследования, 4 главы результатов собственных исследований, заключение, выводы, список сокращений и условных обозначений, список литературы. Диссертация содержит 28 таблиц, 35 рисунков. В списке литературы использовано 156 источников, из которых 99 - иностранных.

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Современное воззрение на этиологию и патогенез алиментарного

ожирения

В настоящее время избыточная масса тела и ожирение являются серьезной проблемой здравоохранения. Это связано с тем, что их распространенность увеличивается и несет за собой такие осложнения, как высокий риск развития сердечно-сосудистых, эндокринных, желудочно-кишечных заболеваний, а также другой коморбидной патологии [3, 17]. Ожирение и избыточная масса тела значительно ухудшают качество жизни, а в некоторых случаях приводят к инвалидизации пациентов, что также связано с высокими медицинскими расходами и потерями экономической производительности.

Между различными странами и социально-экономическими группами населения существуют различия по распространенности ожирения, что указывает на важную сторону влияния окружающей среды, социально-культурных детерминантов на особенности питание и физическую активность [29].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кетова Елена Сергеевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аметов, А.С. Гипоадипонектинемия - маркер глюкозо- и липотоксичности у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и висцеральным ожирением / А.С. Аметов, Л.Л. Камынина, В.М. Литвиненко // Эндокринология: Новости. Мнения. Обучение. - 2018. - №2 (23). - С. 35-45.

2. Аминометилирование 2,4-диоксо-3-азаспиро[5.5]ундекан-1,5-дикарбонитрила как эффективный метод синтеза новых производных 3,7-диазаспиро[бицикло[3.3.1]нонан-9,1'-циклогексана] / А.Н. Хрусталева, К.А. Фролов, В.В. Доценко и др. // Журнал органической химии (РАН). - 2018. - Т. 54, №12. - С. 1365-1367.

3. Амлаев, К.Р. Ожирение: эпидемиология, этиопатогенез, коморбидность, диагностика и лечение / К.Р. Амлаев, Х.Т. Дахкильгова // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2020. - Т.15, №3. - С. 434-439.

4. Амлаев, К.Р. Дислипидемии: эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение / К.Р. Амлаев // Врач. - 2021. - №5. - С. 16-20.

5. Анализ применения ингибиторов PCSK9 в клинической практике / С.Ю. Волкова, Л.А. Боярская, П.Ю. Торопыгин и др. // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2023. - №19 (1). - С. 43-49.

6. Анализ ядерно-цитоплазматического индекса гепатоцитов после хронического потребления пальмового масла и стероидной нагрузки / Е.С. Кетова, А.В. Мязина, Е.Ю. Бибик, С.Г. Кривоколыско, Г.А. Батищева, Т.В. Самойленко // Материалы XV Евразийского симпозиума «Проблемы саногенного и патогенного эффектов эндо- и экзоэкологического воздействия на внутреннюю среду организма», посвященного 30-летию образования Кыргызско-Российского Славянского университета им. Б.Н. Ельцина, 17-20 июля 2023 г. - Новосибирск: ИПЦ НГМУ. - 2023. - С. 202-205.

7. Балукова, Е.В. Поражения печени различного генеза (токсического, лекарственного, дисметаболического): от этиологической гетерогенности к единой

унифицированной терапии пациентов / Е.В. Балукова, Ю.П. Успенский, Ю.А. Фоминых // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2018. - №26 (1). - С. 35-40.

8. Взаимосвязь биохимических и морфологических показателей печени в эксперименте при алиментарном ожирении и дексаметазоновой нагрузке на фоне фармакокоррекции дериватами альфа-цианотиоацетамида / Е.С. Кетова, А.В. Мязина, Г.А. Батищева, Е.Ю. Бибик, С.Г. Кривоколыско // Актуальные проблемы и перспективы фармацевтической науки и практики: материалы III Международной научно-практической конференции (Кемерово, 26 мая 2023 г.). -2023. - С. 110-114.

9. Влияние частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, на показатели крови крыс с сочетанным парацетамольно-алкогольным поражением печени / Е.Ю. Бибик, Б.С. Кривоколыско, А.А. Бурдейная и др. // Кубанский научный медицинский вестник. - 2019. - Т. 26, №2. -С. 106-114.

10. Влияние новых производных альфа-цианотиоацетамида на биохимические показатели при моделировании метаболических нарушений / Е.С. Кетова, Г.А. Батищева, Е.Ю. Бибик, С.Г. Кривоколыско, В.В. Шишкина, Т.В. Самойленко, Л.Н. Антакова // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2023. - Т.2, №2. - С. 20-27.

11. Внекостные эффекты витамина D (обзор литературы) / А.В. Древаль, И.В. Крюкова, И.А. Барсуков, Л.Х. Тевосян // Регулярные выпуски «РМЖ». - 2017. -№25 (1). - С.53-56.

12. Галстян, Г.Р. Применение инсулина сверхдлительного действия деглудек у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа в реальной клинической практике в России / Г.Р. Галстян // Сахарный диабет. - 2023. - №26 (1). - С. 55-65.

13. Геномные и негеномные эффекты глюкокортикоидов / H.M. Тодосенко, Ю.А. Королева, О.Г. Хазиахматова и др. // Гены и клетки. - 2017. - №12 (1). - С. 27-33.

14. Гиполипидемическая терапия в особых ситуациях / Н.Т. Ватутин, Г.Г. Тарадин, И.В. Ракитская и др. // Health, Food & Biotechnology. - 2020. - №2 (4). - С. 12-27.

15. Глюкокортикоидная терапия — фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний / И.С. Джериева, Н.И. Волкова, И.Ю. Давиденко и др. // Медицинский вестник Юга России. - 2022. - №13 (3). - С. 93-106.

16. Гудкова, А.Я. Роль амилоидоза поджелудочной железы в патогенезе сахарного диабета 2-го типа / А.Я. Гудкова, О.И. Антимонова, М.М. Шавловский // Медицинский академический журнал. - 2019. - Т. 19, №2. - С. 27-36.

17. Дедов, И.И. Междисциплинарные клинические рекомендации «Лечение ожирения и коморбидных заболеваний» / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, Г.А. Мельниченко // Ожирение и метаболизм. - 2021. - №1. - С. 5-99.

18. Демидова, Т.Ю. Роль инсулинорезистентности в развитии сахарного диабета и других состояний. Современные возможности коррекции / Т.Ю. Демидова, С.Г. Зенина // Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение. -2019. - №10 (II). - С. 116-122.

19. Демидова, Т.Ю. Новый агонист рецепторов ГПП-1 для применения 1 раз в неделю - качественный скачок в управлении сахарным диабетом 2 типа / Т.Ю. Демидова // Фарматека. - 2018. - №4 (357). - С. 9-15.

20. Демидова, Т.Ю. Роль ингибиторов дипептидилпептидазы-4 в управлении сахарным диабетом 2 типа / Т.Ю. Демидова, Д.В. Скуридина // Русский медицинский журнал. - 2021. - №1. - С. 1-7.

21. Дружилов, М.А. Перспективные направления фармакотерапии ожирения / М.А. Дружилов, Т.Ю. Кузнецова, Г.А. Чумакова // Российский кардиологический журнал. - 2021. - №26 (3). - С. 4279.

22. Дружилов, М.А. Роль глифлозинов в терапии синдрома висцерального ожирения / М.А. Дружилов, Т.Ю. Кузнецова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2021. - №20 (1). - С. 2648.

23. Друк, И.В. Метформин: обновленные рекомендации и плейотропный потенциал / И.В. Друк, Е.А. Ряполова // Терапия. - 2016. - №4 (8). - С. 44-51.

24. Дяченко, В.Д. Цианотиоацетамид - полифункциональный реагент с большими синтетическими возможностями / В.Д. Дяченко, И.В. Дяченко, В.Г. Ненайденко // Успехи химии. - 2018. - Т. 87, №1. - С. 1-27.

25. Изучение влияния частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, на показатели крови крыс с острым тетрациклиновым гепатитом / Е.Ю. Бибик, Б.С. Кривоколыско, Е.П. Петлюк и др. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2019. - №2 (70). - С. 42-46.

26. Имеглимин: особенности механизма действия и потенциальные преимущества / К.О. Кузнецов, А.А. Саетова, Э.И. Махмутова и др. // Проблемы эндокринологии. - 2022. - Т. 68, №3. - С. 57-66.

27. Использование комбинированных препаратов в лечении пациентов с сахарным диабетом 2-го типа / О.М. Котешкова, Н.А. Демидов, М.Б. Анциферов, О.В. Духарева // Лечебное дело. - 2020. - №2. - С. 25-30.

28. Исследование острой токсичности наноразмерного свекловичного пектина / Н.Ю. Алимжанов, И.Ш. Чакеев, Ш.Ж. Жоробекова и др. // Казанский медицинский журнал. - 2015. - Т. 96, №2. - С. 208-213.

29. Ким, О.Т. Эпидемия ожирения через призму эволюционных процессов / О.Т. Ким, О.М. Драпкина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2022. -T.21, №1. - С. 72-79.

30. Литвинов, В.П. Многокомпонентная каскадная гетероциклизация -перспективный путь направленного синтеза полифункциональных пиридинов / В.П. Литвинов // Успехи химии. - 2003. - Т. 72, №1. - С. 75-92.

31. Медведева, Е.А. Инновационная гиполипидемическая терапия: опыт применения инклисирана в Республике Беларусь / Е.А. Медведева, Е.А. Григоренко, Н.П. Митьковская // Российский кардиологический журнал. - 2023. -№28 (4). - С. 5417.

32. Место препаратов центрального действия в алгоритмах лечения экзогенно-конституционального ожирения / О.В. Логвинова, М.О. Галиева, Н.В. Мазурина, Е.А. Трошина // Ожирение и метаболизм. - 2017. - Т.14, №2. - С. 18-23.

33. Многокомпонентный каскадный синтез и анальгетическая активность 2-алкилтио-6-фенил-5-фенилсульфонил-3-циано-1,4-дигидропиридинов / Б.С. Кривоколыско, Е.Ю. Бибик, В.В. Доценко, С.Г. Кривоколыско // От синтеза полиэтилена до стереодивергентности. Материалы Международной научной конференции, посвященной 100-летию кафедры органической химии ПГНИУ. -Перм. гос. нац. исслед. ун-т. - 2018. - C. 143-144.

34. Нарушения углеводного обмена у ревматологических пациентов, получающих терапию глюкокортикоидами (обзор литературы) / Г.И. Нуруллина, Н.Г. Шамсутдинова, Р.З. Абдракипов и др. // Практическая медицина. - 2019. - Т.17 (6), Ч. 1. - С. 15-19.

35. Новый подход к синтезу функциональных производных 3-(4-пиридинил)-1Н-индола и 4-(1Н-индол-3-ил)тиено[2,3-Ь]пиридина / В.В. Доценко, С.Г. Кривоколыско, Б.С. Кривоколыско, К.А. Фролов // Журнал общей химии (РАН). -2018. - Т. 88, №4. - С. 599-605.

36. Определение острой пероральной токсичности тетрагидропиридонов и гексагидрохинолинов, производных а-цианотиоацетамида / И.В. Бибик, М.В. Корокин, С.Г. Кривоколыско и др. // Курский научно-практический вестник «Человек и здоровье». - 2019. - №4. - С. 96-103.

37. Оригинальные дериваты альфа-цианотиоацетамида как потенциальные средства с гиполипидемической активностью / Е.С. Кетова, Г.А. Батищева, Е.Ю. Бибик, С.Г. Кривоколыско, Т.В. Самойленко // Актуальные вопросы медицинской науки. - 2023. - №1 (1). - С. 298-299.

38. Оценка гипогликемической активности новых производных альфа-цианотиоацетамида / Е.С. Кетова, Г.А. Батищева, Е.Ю. Бибик, С.Г. Кривоколыско, В.В. Шишкина // Мечниковские чтения-2023: 96-я Всероссийская научно-практическая конференция студенческого научного общества с международным участием. - 2023. - С. 665-666.

39. Патогенез и профилактика глюкокортикоид-индуцированного остеопороза / И.Г. Красивина, Л.Н. Долгова, Н.В. Долгов, А.А. Ларина // Медицинский совет. - 2019. - №21. - С. 121-129.

40. Пашенцева, А.В. Адипонектин: биологические и патофизиологические эффекты / А.В. Пашенцева, А.Ф. Вербовой, Л.А. Шаронова // Врач. - 2016. - №8. -С. 12-15.

41. Перспективы нефропротекции при сахарном диабете 2-го типа с использованием ингибитора ДПП-4 вилдаглиптина / В.К. Байрашева, А.Ю. Бабенко, А.А. Байрамов и др. // Медицинский совет. - 2017. - №3. - С. 8-16.

42. Поиск средств с противовоспалительной активностью среди производных тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина / Е.Ю. Бибик, О.Г. Ярошевская, А.В. Девдера и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2017. - Т. 51, №8. - С. 16-19.

43. Полякова, О.А. Коррекция гипертриглицеридемии как одна из основ снижения остаточного сердечно-сосудистого риска: фокус на фенофибрат / О.А. Полякова, С.В. Черемушкин, О.Д. Остроумова // Кардиология: новости, мнения, обучение. - 2023. - Т. 11, №1. - С. 42-50.

44. Салухов, В.В. Влияние современной сахароснижающей терапии на массу тела у больных сахарным диабетом 2 типа / В.В. Салухов, Т.А. Ильинская, А.А. Минаков // Эндокринология: новости, мнения, обучение. - 2022. - Т.11, №1. - C. 39-52.

45. Селимова, Ф.А. Металлокомплексный катализ в синтезе пиридиновых оснований / Ф.А. Селимова, У.М. Джемилева, О.А. Пташко // М: Химия, 2003. - С. 3.

46. Синтез и реакции диацетил(диалкоксикарбонил) замещенных геидроциклогексанонов / А.И. Исмиев, А.М. Магеррамов, В.А. Сукач, М.В. Вовк // Журнал органической и фармацевтической химии. - 2016. - Т. 14, №4 (56). - С. 1623.

47. Скрининг средств для фармакоррекции алиментарного ожирения после избыточного потребления пальмового масла / Е.Ю. Бибик, Н.В. Шипилова, А.Н. Хрусталева и др. // Вестник ВолгГМУ. - 2017. - №2 (62). - С. 111-114.

48. Соколова, Л.К. Ингибиторы альфа-глюкозидазы в клинической практике. Вопросы и ответы / Л.К. Соколова // Международный эндокринологический журнал. - 2018. - Т. 14, №1. - С. 71-75.

49. Сравнительная характеристика влияния нового производного пиридина на течение сахарного диабета в четырех экспериментальных моделях / Д.А. Тильченко, Е.Ю. Бибик, К.А. Фролов, В.В. Доценко, С.Г. Кривоколыско, Г.А. Батищева, Е.С. Кетова // Международный научно-исследовательский журнал. -2022. - №9 (123). - С. 49.

50. Терещук, Л.В. Продукты фракционирования пальмового масла в производстве спредов / Л.В. Терещук, А.С. Мамонтов, К.В. Старовойова // Техника и технология пищевых производств. - 2014. - №3. - С. 79-83.

51. Титов, В.Н. Лептин и адипонектин в патогенезе метаболического синдрома / В.Н. Титов // Клиническая медицина. - 2014. - Т. 92, №4. - С. 20-29.

52. Токсические лекарственные поражения печени / Т.Т. Мельдеханов, А.Д. Куттыбаев, Ж.А. Иманбекова, Г.А. Терликбаева // Вестник КазНМУ. - 2019. - №1. - С. 63-66.

53. Халимов, Ю.Ш. Кардиоваскулярная безопасность современных препаратов сульфонилмочевины как фактор, определяющий приоритетный выбор / Ю.Ш. Халимов, П.В. Агафонов, В.Г. Кузьмич // Эндокринология: Новости. Мнения. Обучение. - 2016. - № 4 (17). - С. 22-31.

54. Чазова, И.Е. Евразийские рекомендации по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний у больных с диабетом и предиабетом / И.Е. Чазова, М.В. Шестакова, Ю.В. Жернакова // Евразийский кардиологический журнал. - 2021. - № 2. - С. 6-61.

55. Чаулин, А.М. Новые группы гиполипидемических препаратов, основанные на ингибировании пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9). Часть 1 / А.М. Чаулин // Клиническая медицина. -2020. - Т. 98, №11-12. - С. 739-744.

56. Шаройко, В.В. Молекулярные механизмы секреции инсулина в-клетками островков Лангерганса и перспективные мишени фармакологического воздействия

для лечения сахарного диабета / В.В. Шаройко, Т.Б. Тенникова // Природные ресурсы Арктики и Субарктики. - 2015. - №2 (78). - С. 91-98.

57. Эзетимиб в коррекции гиперлипидемий / С.П. Козловская, Н.Ю. Коневалова, В.И. Козловский, Т.Л. Оленская // Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2006. - №5 (2). - С. 11-16.

58. 11P-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1: potential therapeutic target for metabolic syndrome / A. Joharapurkar, N. Dhanesha, G. Shah, R. Kharul, M. Jain // Pharmacological Reports. - 2012. - №64 (5). - Р. 1055-1065.

59. Adiponectin protects against Toll-like receptor 4-mediated cardiac infammation and injury / A. Jenke, S. Wilk, W. Poller et al. // Cardiovascular Research Journal. - 2013. - Vol. 99, №3- P. 422-431.

60. A New Approach to the Synthesis of Functional Derivatives of 3-(4-Pyridinyl)-1H-indole and 4-(1H-Indol-3-yl)thieno[2,3-b]pyridine / V.V. Dotsenko, S.G. Krivokolysko, B.S. Krivokolysko, K.A. Frolov // Russ. J. Gen. Chem. - 2018. - Vol. 88, №4. - P. 682.

61. Aon, M.A. Mitochondrial and cellular mechanisms for managing lipid excess / M.A. Aon, N. Bhatt, S.C. Cortassa // Frontiers in Physiology. - 2014. - №5. - P. 282.

62. A practical guide to the monitoring and management of the complications of systemic corticosteroid therapy / D. Liu, A. Ahmet, L. Ward et al. // Allergy, Asthma & Clinical Immunology. - 2013. - №9. - Р. 30.

63. A Review: Synthesis and Medicinal Importance of Nicotinonitriles and Their Analogous / M.A. Gouda, B.H. Hussein, M.H. Helal, M.A. Salem // J. Heterocycl. Chem. - 2018. - Vol. 55, №7. - P. 1524.

64. a-Cyanothioamides. U.S. Patent US2733260 A, Патент 2,733,260 (1956); Chem. Abstr. - 1956. - Vol. 50, №17. - 12104.

65. Belfort, R. Fenofibrate reduces systemic inflammation markers independent of its effects on lipid and glucose metabolism in patients with the metabolic syndrome / R. Belfort, R. Berria, J. Cornell, K. Cusi // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2010. - №95. - P. 829-836.

66. Bhowmick, D.C. The molecular physiopathogenesis of islet amyloidosis / D.C. Bhowmick, S. Singh, S. Trikha, A.M. Jeremic // Handbook of Experimental Pharmacology. - 2018. - №245. - P. 271-312.

67. Buckley, L. Glucocorticoid-induced osteoporosis / L. Buckley, M.B. Humphrey // The New England Journal of Medicine. - 2018. - №379. - P. 2547-2556.

68. Carlson, C.J. Update review of the safety of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus / C.J. Carlson, M.L. Santamarina // Expert Opinion on Drug Safety. - 2016. - №15 (10). - P. 1401-1412.

69. Chaulin, A. Clinical and Diagnostic Value of Highly Sensitive Cardiac Troponins in Arterial Hypertension / A. Chaulin // Vascular health and risk management.

- 2021. - №17. - P. 431-443.

70. Chemerin as a mediator between obesity and vascular infammation in children / K. Landgraf, D. Friebe, T. Ullrich et al. // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2012. - Vol. 97, №4. - P. 556-564.

71. Chemistry of a-cyanothioacetamide / B.Y. Riad, A.M. Negm, S.E. Abdou, H.A. Daboun // Heterocycles. - 1987. - Vol. 26, №1. - P. 205-238.

72. Combination lipid-lowering therapy as first-line strategy in very high-risk patients / K.K. Ray, L.F. Reeskamp, U. Laufs et al. // European Heart Journal. - 2022. -№43 (8). - P. 830-833.

73. COVID-19 and diabetes mellitus: from pathophysiology to clinical management / S. Lim, J.H. Bae, H.S. Kwon, M.A. Nauck // Nature Reviews Endocrinology. - 2021. - №17 (1). - P. 11-30.

74. C-peptide preserves the renal microvascular architecture in the streptozotocin-induced diabeticrat / E.R. Flynn, J. Lee, Z.M.Jr. Hutchens et al. // Diabetes Complications.

- 2013. - Vol. 27, №6. - P. 538-547.

75. Designing Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridine Derivatives via Catalyst-free Aza-Diels-Alder Reaction (ADAR) and Their Insecticidal Evaluation / W. Zhang, Y. Chen, W. Chen et al. // J. Agric. Food Chem. - 2010. - Vol. 58, №10. - P. 6296.

76. Dose-dependent oral glucocorticoid cardiovascular risks in people with immune-mediated inflammatory diseases: A population-based cohort study / M. Pujades-

Rodriguez, A.W. Morgan, R.M. Cubbon, J. Wu // PLoS Medicine. - 2020. - №17 (12). - P. 1003432.

77. Dotsenko, V.V. Multicomponent one-pot synthesis of pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-b]pyridines as a novel approach to condensed pyridines / V.V. Dotsenko, S.G. Krivokolysko, V.P. Litvinov // Mendeleev Commun. - 2003. - Vol. 13, №6. - P. 267.

78. Dotsenko, V.V. Synthesis of derivatives of a novel heterocyclic system 7-thia-1,4,6,8-tetraazabenzo[de]anthracene / V.V. Dotsenko, E.A. Chigorina, S.G. Krivokolysko // Chem. Heterocycl. Compds. - 2017. - Vol. 53, №5. - P. 626.

79. Eldor, R. In vivo actions of peroxisome proliferator-activated receptors: glycemic control, insulin sensitivity, and insulin secretion / R. Eldor, R.A. DeFronzo, M. Abdul-Ghani // Diabetes Care. - 2013. - №36. - P. 162-174.

80. Efficacy and safety of semaglutide compared with liraglutide and placebo for weight loss in patients with obesity: a randomised, double-blind, placebo and active controlled, dose-ranging, phase 2 trial / P. O'Neil, A. Birkenfeld, B. McGowan et al. // Lancet. - 2018. - №392 (10148). - P. 637-649.

81. Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial / J. Frias, M. Nauck, J. Van et al. // Lancet. - 2018. -№392 (10160). - P. 2180-2193.

82. Effects of the PPAR-5 agonist MBX-8025 on atherogenic dyslipidemia / Y.J. Choi, B.K. Roberts, X. Wang et al. // Atherosclerosis. - 2012. - T.220, №2. - P. 470-476.

83. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on major cardiovascular events in patients with Type 2 diabetes mellitus with or without established cardiovascular disease: a meta-analysis of randomized controlled trials / F. Marsico, S. Paolillo, P. Gargiulo et al. // European Heart Journal. - 2020. - №41. - P. 3346-3358.

84. Fifteen-year nationwide trends in systemic glucocorticoid drug use in Denmark / K. Laugesen, J.O.L. Jorgensen, I. Petersen, H.T. Sorensen // European Journal of Endocrinology. - 2019. - №181 (3). - P. 267-273.

85. Frolov, K.A. Synthesis and Alkylation of N-Methylmorpholinium 4-Aryl-3-cyano-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline-2-selenolates / K.A. Frolov, V.V. Dotsenko, S.G. Krivokolysko // Chem. Heterocycl. Compds. - 2013. - Vol. 49, №8. - P. 1146.

86. Gant, T.W. Advancing scientific innovation towards improving public health / T.W. Gant // Toxicology Letters. - 2015. - №229. - P. 2.

87. Gebhardt, A.Current pharmacotherapy for the treatment of dyslipidemia associated with HIV infection / A. Gebhardt, C.J. Fichtenbaum // Expert Opinion of Pharmacotherapy. - 2019. - №20 (14). - Р. 1719-1729.

88. Generoso, G. Triglycerides and triglyceride-rich lipoproteins in the development and progression of atherosclerosis / G. Generoso, C.C.P.S. Janovsky, M.S. Bittencourt // Current Opinion in Endocrinologe, Diabetes and Obesity. - 2019. - Vol. 26, №2. - P. 109-116.

89. Glisenti, K. The feasibility of emotion-focused therapy for binge-eating disorder: a pilot randomised wait-list control trial / K. Glisenti // Journal of Eating Disorders. - 2021. - Vol. 9. - Р. 2.

90. Glucocorticoid-induced hyperglycemia / A. Perez, S. Jansen-Chaparro, I. Saigi et al. // Journal of Diabetes. - 2014. - №6 (1). - Р. 9-20.

91. Glucocorticoid receptor polymorphisms influence muscle strength in cushing's syndrome / L. Müller, T. Kienitz, T. Deutschbein et al. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2019. - №105 (1). - Р. 305-313.

92. Glucocorticoids, antenatal corticosteroid therapy and fetal heart maturation / E.J. Agnew, J.R. Ivy, S.J. Stock, K.E. Chapman // Journal of Molecular Endocrinology. - 2018. - №61 (1). - Р. 61-73.

93. GPR119, a major enteroendocrine sensor of dietary triglyceride metabolites coacting in synergy with FFA1 (GPR40) / J.H. Ekberg, М. Hauge, L.V. Kristensen et al. // Endocrinology. - 2016. - Vol. 157, №12. - P. 4561-4569.

94. grls.rosminzdrav.ru [интернет]. Ребелсас [доступ от 27.09.2022]. Доступ по ссылке: https://www.grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=b9ef0727-9a93-4730-846e-96cdc896bf8f.

95. grls.rosminzdrav.ru [интернет]. Глюкобай [доступ от 02.11.2022]. Доступ по ссылке: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=14533b69-343c-428e-bded-eaff0e74a5b9.

96. Hakami, O.A. Epidemiology and mortality of Cushing's syndrome / O.A. Hakami, S. Ahmed, N. Karavitaki // Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2021. - №35 (1). - Р. 101521.

97. Hassan, A.E. Heterocyclization of ethyl 3-amino-4,6-dimethylthieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylate / A.E. Hassan // J Iran Chem Soc. - 2014. - Vol. 11, №1. - P. 131-145.

98. Hoogeveen, R.C. Residual cardiovascular risk at low LDL: remnants, lipoprotein (a), and inflammation / R.C. Hoogeveen, C.M. Ballantyne // Clinical Chemistry. - 2021. - Vol. 67, №1. - P. 143-153.

99. Identification of novel target sites and an inhibitor of the dengue virus E protein / R. Yennamalli, N. Subbarao, T. Kampmann et al. // J. Comput. Aided Mol. Des. - 2009.

- Vol. 23, №6. - P. 333.

100. Imeglimin amplifies glucose-stimulated insulin release from diabetic islets via a distinct mechanism of action / S. Hallakou-Bozec, M. Kergoat, P. Fouqueray et al. // PLoS One. - 2021. - Vol. 16, №2. - P. 0241651.

101. Inhibitors of Tick-Borne Flavivirus Reproduction from Structure-Based Virtual Screening / D.I. Osolodkin, L.I. Kozlovskaya, E.V. Dueva et al. // ACS Medicinal Chemistry Letters. - 2013. - Vol. 4, №9. - P. 869-874.

102. Khan, M.M. Recent developments in multicomponent synthesis of structurally diversified tetrahydropyridines / M.M. Khan, S. Khan, S. Iqbal // RSC Adv.

- 2016. - Vol 6, №48. - P. 42045.

103. Khan, S.A. Meta-Analysis of Inclisiran for the Treatment of Hypercholesterolemia / S.A. Khan, A. Naz, M. Qamar Masood, R. Shah // The American Journal of Cardiology. - 2020. - Vol. 1, №134. - Р. 69-73.

104. Lim, S. Clinical implications of current cardiovascular outcome trials with sodium glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors / S. Lim, R.H. Eckel, K.K. Koh // Atherosclerosis. - 2018. - Vol. 272. - P. 33-40.

105. Litvinov, V.P. The Chemistry of Thienopyridines / V.P. Litvinov, V.V. Dotsenko, S.G. Krivokolysko // Adv Heterocycl Chem. - 2007. - Vol. 93. - P. 117-178.

106. Litvinov, V.P. Advances in the chemistry of hydrogenated 3-cyanopyridine-2(1H)-thiones and -selenones / V.P. Litvinov // Phosphorus Sulfur and Silicon and the Related Elements. - 1993. - Vol. 74, №1. - P. 139-156.

107. Litvinov, V.P. Advances in the Chemistry of Hydrogenated 3-Cyanopyridine-2(1H)-Thiones and -Selenones / V.P. Litvinov // Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem.

- 1993. - Vol. 74, №1. - P. 139-156.

108. Litvinov, V.P. The chemistry of 3-cyanopyridine-2(1H)-chalcogenones / V.P. Litvinov // Russ. Chem. Rev. - 2006. - Vol. 75, №7. - P. 577.

109. Litvinov, V.P. Synthesis and properties of 3-cyanopyridine-2(1H)-chalcogenones. Review / V.P. Litvinov, S.G. Krivokolysko, V.D. Dyachenko // Chem. Heterocycl. Compds. - 1999. - Vol. 35, №5. - P. 509.

110. Liu, W. Efficacy and safety of insulin degludec versus insulin glargine: A systematic review and meta-analysis of fifteen clinical trials / W. Liu, X. Yang, J. Huang // International Journal of Endocrinology. - 2018. - №2018 (2). - P. 1-10.

111. Mancini, A.D. GPR40 agonists for the treatment of type 2 diabetes: life after 'TAKing' a hit / A.D. Mancini, V. Poitout // Diabetes, Obesity and Metabolism. - 2015.

- Vol. 17, №7. - P. 622-629.

112. Masuda, D. Postprandial hyperlipidemia and remnant lipoproteins / D. Masuda, S. Yamashita // Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. - 2017. - Vol. 24, №2. - P. 95-109.

113. Mateeva, N.N. The Chemistry and Pharmacology of Tetrahydropyridines / N.N. Mateeva, L.L. Winfield, K.K. Redda // Curr. Med. Chem. - 2005. - Vol. 12, №5. -P. 551.

114. MEDI0382, a GLP-1 and glucagon receptor dual agonist, in obese or overweight patients with type 2 diabetes: a randomised, controlled, double-blind, ascending dose and phase 2a study / P. Ambery, V. Parker, M. Stumvoll et al. // Lancet.

- 2018. - №391 (10140). - P. 2607-2618.

115. Mullan, M.J. Compounds and Combinations Thereof for Inhibiting Beta-Amyloid Production and Methods of Use Thereof / M.J. Mullan, D. Paris, B. Pancham // Patent application public. - 2007. - P. 347.

116. National Lipid Association recommendations for patient-centered management of dyslipidemia: part 1 - executive summary / T.A. Jacobson, M.K. Ito, K.C. Maki et al. // Journal of Clinical Lipidology. - 2014. - Vol. 8. - P. 473-488.

117. On the potential of acarbose to reduce cardiovascular disease / E. Standl, M.J. Theodorakis, M. Erbach et al. // Cardiovascular Diabetology. - 2014. - №13. - P. 81.

118. Opportunities and challenges in the therapeutic activation of human energy expenditure and thermogenesis to manage obesity / K.Y. Chen, R.J. Brychta, S.Z. Abdul et al. // Journal of Biological Chemistry. - 2020. - Vol. 295, №7. - P. 1926-1942.

119. 0RI0N-10 and ORION-11 Investigators. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol / K.K. Ray, R.S. Wright, D. Kallend et al. // The New England Journal of Medicine. - 2020. - №382 (16). - P. 1507-1519.

120. Palascha, A. Self-reported sensitivity to physiological signals of satiation and hunger: Assessment of construct validity / A. Palascha // Personality and Individual Differences. - 2021. - Vol. 182. - P. 1-12.

121. Panda, P. Navigating the Synthesis of Quinoline Hybrid Molecules as Promising Anticancer Agents / P. Panda, S. Chakroborty // ChemistrySelect. - 2020. -Vol. 5, №33. - P. 10187.

122. Patel, D.K. The pleiotropic effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors: beyond the glycemic benefit / D.K. Patel, J. Strong // Diabetes Therapy. -2019. - Vol. 10, №5. - P. 1771-1792.

123. Payne, G. Leptin-induced endothelial dysfunction: a target for therapeutic interventions / G. Payne, J. Tune, J. Knudson // Current Pharmaceutical Design. - 2014.

- Vol. 20, №4. - P. 603-608.

124. Penno, G. Dipeptidyl peptidase-4 inhibition in chronic kidney disease and potential for protection against diabetes-related renal injury / G. Penno, M. Garofolo, S. Del Prato // Nutrition, metabolitism, and cardiovascular diseases. - 2016. - Vol. 26, №5.

- P. 361-373.

125. Pereira, M. Emerging Role of SGLT-2 Inhibitors for the Treatment of Obesity / M. Pereira, J. Eriksson // Drugs. - 2019. - №79. - P. 219-230.

126. Perivascular adipose tissue (PVAT) in atherosclerosis: a double-edged sword / X.Y. Qi, S.L. Qu, W.H. Xiong et al. // Cardiovascular diabetology. - 2018. - Vol. 17, №1. - P. 1-20.

127. Pharmacological management of obesity: an Endocrine Society clinical practice guideline / C. Apovian, L. Aronne, D. Bessesen et al. // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2015. - №100. - P. 342-362.

128. Pillay, K. Amylin uncovered: a review on the polypeptide responsible for type 2 diabetes / K. Pillay, P. Govender // Biomed Research International. - 2013. - №2013. - P. 826706.

129. Polymorphism in the adiponectin gene and their association with total adiponectin levels, insulin resistance and metabolic syndrome in obese subjects / D.A. de Luis, O. Izaola, B. de la Fuente et al. // Annals of Nutrition and Metabolism. - 2016. -Vol. 69, №3-4. - P. 226-231.

130. PPARG (Pro12Ala) genetic variant and risk of T2DM: a systematic review and meta-analysis / N. Sarhangi, F. Sharifi, L. Hashemian, M.H. Doabsari // Scientific reports. - 2020. - T.10, №1. - P. 1-18.

131. Prentki, M. Lipid-associated metabolic signalling networks in pancreatic beta cell function / M. Prentki, B.E. Corkey, S.R.M. Madiraju // Diabetologia. - 2020. - Vol. 63, №1. - P. 10-20.

132. Regulation of Glucose Homeostasis by Glucocorticoids / T. Kuo, A. McQueen, T.C. Chen, J.C. Wang // Advances in Experimental Medicine and Biology. -2015. - №872. - P. 99-126.

133. Regulation of visceral and epicardial adipose tissue for preventing cardiovascular injuries associated to obesity and diabetes / N. González, Z. Moreno-Villegas, A. González-Bris et al. // Cardiovascular Diabetology. - 2017. - №16 (1). - P. 44.

134. Rice, W.G. Virus-encoded zinc fingers as targets for antiviral chemotherapy / W.G. Rice, J.A. Turpin // Reviews Med. Virol. - 1996. - Vol. 39, №19. - P. 3606-3616.

135. Rios, J.L. Natural products for the treatment of type 2 diabetes mellitus / J.L. Rios, F. Francini, G.R. Schinella // Planta Medica. - 2015. - Vol. 81, №12-13. - P. 975994.

136. Role of serum adiponectin and vitamin D in prediabetes and diabetes mellitus / A. Banerjee, V.K. Khemka, D. Roy et al. // Canadian Journal of Diabetes. - 2017. - Vol. 41, №3. - P. 259-265.

137. Saganuwan, S.A. The paradox of human equivalent dose formula: A canonical case study of Abrus precatorius aqueous leaf extract in monogastric animals / S.A. Saganuwan, P.A. Onyeyili // Macedonian Veterinary Review. - 2016. - №39. - P. 23-32.

138. Samuel, V.T. Mechanisms for insulin resistance: Common threads and missing links / V.T. Samuel, G. Shulman // Cell. - 2012. - Vol. 148. - P. 852-871.

139. Sepehri, S. Hantzsch-Type Dihydropyridines and Biginelli-Type Tetra-hydropyrimidines: A Review of their Chemotherapeutic Activities / S. Sepehri, H.P. Sanchez, A. Fassihi // J. Pharm. Pharm. Sci. - 2015. - Vol. 18, №1. - P. 1.

140. Shaveta Hybrid molecules: The privileged scaffolds for various pharmaceuticals / Shaveta, S. Mishra, P. Singh // Eur J Med Chem. - 2016. - №124. - P. 500-536.

141. Shestopalov, A.M. Multicomponent Reaction of Carbonyl Compounds and Derivatives of Cyanoacetic Acid: Synthesis of Carbo- and Heterocycles / A.M. Shestopalov, A.A. Shestopalov, L.A. Rodinovskaya // Synthesis. - 2008. - № 1. - P. 125.

142. Shiri, P. Novel Hybrid Molecules Based on triazole-ß-lactam as Potential Biological Agents / P. Shiri // Mini Rev Med Chem. - 2021. - №21(5). - P. 536-553.

143. Study of analeptic activity of tetrahydropyrido [2,1-b] [1,3,5] tiadiazine derivatives / E.Yu. Bibik, A.A. Saphonova, A.V. Yeryomin et al. // Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. - 2017. - №3 (4). - P. 20-25.

144. Synthesis of 3-substituted-5-(4-carboxycyclohexylmethyl)-tetrahydro-2H-1,3,5-thiadiazine-2-thione derivatives as antifibrinolytic and antimicrobial agents./ A.B. Ozcelik, S. Ersan, A.U. Ural et al. // Arzneimittel Forschung - Drug Research. - 2007. -№57. - P. 554-559.

145. Therapeutic potential of a-glucosidase inhibitors in type 2 diabetes mellitus: an evidence-based review / S.R. Joshi, E. Standl, N. Tong et al. // Expert opinion on pharmacotherapy. - 2015. - V.16, №13. - P. 1959-1981.

146. Type 2 diabetes as a protein misfolding disease / A. Mukherjee, D. Morales-Scheihing, P.C. Butler, C. Soto // Trends in Molecular Medicine. - 2015. - Vol. 27, №7. - p. 439-449.

147. Timmermans, S. A General Introduction to Glucocorticoid Biology / S. Timmermans, J. Souffriau, C. Libert // Frontiers in Immunology. - 2019. - №10. - P. 1545.

148. Triggle, D.J. 1,4-Dihydropyridines as Calcium Channel Ligands and Privileged Structures / D.J. Triggle // Cell. Mol. Neurobiol. - 2003. - Vol. 23, №3. - P. 293.

149. Upadhyay, H.C. Coumarin-1,2,3-triazole Hybrid Molecules: An Emerging Scaffold for Combating Drug Resistance / H.C. Upadhyay // Curr Top Med Chem. -2021. - №21 (8). - P. 737-752.

150. Uyama, Y. Roles of regulatory science on review and safety assessment of new drugs / Y. Uyama // Proceedings of the 88th Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society for the Next Innovation in Medical Science and Technology, Nagoya Congress Centre. - 2015. - P. 3-4.

151. Verma, S. SGLT2 inhibitors and mechanisms of cardiovascular benefit: a state-of-the-art review / S. Verma, J. McMurray // Diabetologia. - 2018. - №61. - P. 2108-2117.

152. Via, M.A. Nutrition in type 2 diabetes and the metabolic syndrome / M.A. Via, J.I. Mechanick // Medical Clinics of North America. - 2016. - Vol. 100, №6. - P. 1285-1302.

153. Wahren, J. The clinical potential of C-peptide replacement in type 1 diabetes / J. Wahren, A. Kallas, A.A. Sima // Diabetes. - 2012. - Vol. 61, №4. - P. 761-772.

154. Wang, A.L. New generations of dihydropyridines for treatment of hypertension / A.L. Wang, C. Iadecola, G. Wang // J. Geriatr. Cardiol. - 2017. - Vol. 14, №1. - P. 67.

155. Wilkinson, L. Disease- and treatment-associated acquired glucocorticoid resistance / L. Wilkinson, N.J.D. Verhoog, A. Louw // Endocrine Connections. - 2018. -№7 (12). - P. 328-349.

156. Zhang, Q. Deter mination of maximum tolerated dose and toxicity of Inauhzin in mice / Q. Zhang, S.X. Zeng, H. Lu, // Toxicology Reports. - 2015. - №2. - P. 546554.