Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на эндотелиальную функцию, оксидантную и антиоксидантную системы у больных инфарктом миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Лексина, Ксения Сергеевна

• Лексина, Ксения Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лексина, Ксения Сергеевна

Условные обозначения

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

I Глава. Обзор литературы

1.1 Нарушения углеводного обмена в генезе сердечнососудистых осложнений

1.2. Роль дисфункции эндотелия в развитии инфаркта миокарда и сахарного диабета

1.3. Фактор Виллебранда и оксид азота (N0) — маркеры эндотелиальной дисфункции

1.4. Роль оксидативного стресса в развитии ИМ

1.5. Значение белков теплового шока

1.6. С-реактивный белок — маркер вялотекущего воспалительного процесса и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий

1.7. Место ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в комплексной терапии инфаркта миокарда и сахарного 24 диабета

1.8. Новый ИПАФ, содержащий 8Н группу - зофеноприл

II Глава. Материалы и методы исследования

2.1. Характеристика больных, критерии включения и исключения из исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Эхокардиография и доплер кардиография

2.2.2. Суточное мониторирование ЭКГ ^

2.2.3. Исследование микроциркуляторного русла методом лазерной доплеровской флоуметрии ^

2.2.4. Определение активности фактора Виллебранда

2.2.5 Методика определения метаболитов N0 (нитритов и 4] нитратов) в плазме крови

2.2.6. Оценка содержания белков теплового шока — Н8Р

2.2.7. Методика определения содержания ацилгидроперекисей липидов в сыворотке крови

2.2.8. Исследование активности антиоксидантных ферментов в эритроцитах крови

2.2.8.1. Определение активности эритроцитарной супероксиддисмутазы

2.2.8.2. Определение активности эритроцитарной глутатионпероксидазы

2.2.9. Определение общей антиоксидантной ёмкости сыворотки крови

2.2.10. Определение концентрации С-реактивного белка в сыворотке крови

2.2.11. Критерии клинической эффективности терапии стационарного и амбулаторного этапов исследования

2.2.12. Статистическая обработка данных 47 1П

Глава. Состояние центральной и периферической гемодинамики, оксидантной и антиоксидантной систем, маркеров системного воспаления и функции эндотелия у больных в остром периоде инфаркта миокарда ^

3.1. Состояние центральной гемодинамики и диастолической функции левого желудочка ^

3.2. Показатели холтеровского мониторирования ЭКГ

3.3. Состояние микроциркуляторного русла ^

3.4. Показатели оксидантной и антиоксидантной систем

3.5. Исходные показатели степени эндотелиальной дисфункции, системного воспаления и уровня белков теплового шока ^

3.6. Анализ исходных корреляционных взаимосвязей

IV Глава. Клиническая эффективность терапии, изменение показателей центральной гемодинамики, оксидантной и антиоксидантной систем, степени эндотелиальной дисфункции, маркеров системного воспаления у больных инфарктом миокарда ^

4.1.1. Течение инфаркта миокарда на госпитальном этапе

4.1.2. Течение ИМ на амбулаторном этапе исследования

4.1.3. Клиническая эффективность терапии через 6 месяцев наблюдения

4.2. Изменение центральной гемодинамики в процессе лечения

4.3. Динамика показателей холтеровского мониторирования ЭКГ

4.4. Динамика состояния микроциркуляторного русла

4.5. Изменение показателей оксидантной и антиоксидантной систем в поцессе лечения

4.6. Динамика показателей эндотелиальной дисфункции, системного воспаления и уровня белков теплового шока на 93 фоне терапии

4.6.1. Изменение активности фактора Виллебранда в процессе лечения

4.6.2. Динамика уровня конечных метаболитов оксида азота (нитритов/нитратов) в плазме крови

4.6.3. Изменение уровня С-реактивного белка на фоне терапии

4.6.4. Динамика уровня белков теплового шока на фоне лечения 93 Клинический пример ЮЗ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на эндотелиальную функцию, оксидантную и антиоксидантную системы у больных инфарктом миокарда»

Инфаркт миокарда (ИМ) продолжает оставаться одной из наиболее актуальных проблем в медицине. Несмотря на несомненные успехи в изучении патогенеза и клиники, внедрение современных методов лечения и профилактики частота развития инфаркт миокарда не снижается. Остается на высоком уровне смертность, как в остром, так и отдаленном периодах ИМ [9,49,58,145].

Сахарный диабет 2 типа в настоящее время носит характер глобальной эпидемии. Особую тревогу вызывает тот факт, что смертность среди больных СД 2 типа от сердечно-сосудистых заболеваний в три-четыре раза превышает аналогичные показатели в общей популяции [25,61,88,167].

Как показали результаты Фрамингемского исследования ишемическая болезнь сердца и СД тесно взаимосвязаны и взаимоотягощают прогноз [2,25,35,54,158,166]. Частота ИБС в структуре смертности больных СД составляет 40%. Развитию сердечно-сосудистых осложнений у больных данной категории способствует ускоренное атеросклеротическое повреждение сосудов, которое сопровождается оксидативным стрессом, что приводит к раннему развитию эндотелиальной дисфункции, усугублению нарушений микроциркуляции.

В последние годы большое внимание уделяется изучению возможностей вазопротективной терапии и активации таких факторов защиты, как оксид азота (NO), стрессовые белки и антиоксидантная система, определяющие устойчивость миокарда к повреждениям.

Течение и прогноз ИМ определяются способностью левого желудочка адекватно адаптироваться к новым условиям работы. Поэтому медикаментозная реабилитация больных ИМ должна начинаться с первых дней развития заболевания. Данные международных исследований определили ключевую роль ИАПФ в медикаментозном лечении больных ИМ. ИАПФ являются наиболее эффективным средством коррекции эндотелиальной дисфункции, преимущество которых связано не столько с уменьшением синтеза ATII, сколько с замедлением деградации брадикинина и восстановлением функции рецепторного аппарата эндотелия. Кроме того они обладают нефропротективным эффектом и снижают резистентность к инсулину, что особенно важно у пациентов с СД. В связи с этим вызывает особый интерес изучение влияния ИАПФ зофеноприла, который обладает дополнительным антиоксидантным действием. Так в исследовании SMILE применение зофеноприла у больных ИМ приводило к снижению риска смерти на 29%. Однако мало сведений о влиянии зофеноприла на механизмы клеточной защиты, состояние оксидантной и антиоксидантной систем, микроциркуляторного русла и выраженность эндотелиальной дисфункции у больных ИМ и СД 2 типа, чем и объясняется наш интерес к этой прблеме.

Цель исследования

Целью работы было изучение особенностей центральной и периферической гемодинамики, показателей оксидативного стресса, степени дисфункции эндотелия, системного воспаления, уровня белков теплового шока у больных ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа, а также динамика этих показателей на фоне терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента: зофеноприлом и каптоприлом.

Задачи исследования

1. Изучить влияние сахарного диабета 2 типа на состояние центральной и периферической гемодинамики, оксидантной и антиоксидантной систем, степень выраженности дисфункции эндотелия у больных в остром и отдаленном периодах ИМ.

2. У больных ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа в исходе заболевания провести корреляционный анализ параметров центральной и периферической гемодинамики, частоты выявления ишемических событий, степени дисфункции эндотелия, системного воспаления и показателей оксидативного стресса с уровнем белков теплового шока Н8Р70. Изучить их прогностическое значение для определения тяжести течения заболевания и прогрессирования сердечной недостаточности.

3. Провести сравнительную оценку клинической эффективности зофеноприла и каптоприла в составе комплексной терапии больных ИМ. Оценить их антиангинальный и антиишемический эффект, влияние на развитие и прогрессирование недостаточности кровообращения.

4. Изучить влияние зофеноприла и каптоприла на показатели центральной гемодинамики, процессы постинфарктного ремоделирования, функциональное состояние эндотелия, оксидантной и антиоксидантной систем, показатели микроциркуляции, системного воспалениия и уровень защитных цитопротекторных стресс-белков Н8Р70.

5. Оценить динамику корреляционных взаимосвязей параметров микроциркуляторного русла, фактора Виллебранда, метаболитов оксида азота, С-реактивного белка, белков теплового шока с показателями центральной гемодинамики, свободно-радикального окисления липидов, антиоксидантной системы и уровнем гликемии через шесть месяцев наблюдения у больных ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа.

Научная новнзна исследования

Проведено комплексное исследование показателей гемодинамики, оксидантной и антиоксидантной систем, выраженности эндотелиальной дисфункции и системного воспаления, определены их корреляции с параметрами капиллярного кровотока у больных ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа. Установлен вклад СД 2 типа в степень нарушений изучаемых параметров.

Впервые изучена роль активности фактора Виллебранда, уровня белков теплового шока, С-реактивного белка и метаболитов оксида азота в определении прогноза больных ИМ при сочетании с СД 2 типа.

Впервые изучено действие зофеноприла и каптоприла на показатели микроциркуляции, оксидантной и антиоксидантной систем, клеточной защиты у больных ИМ и СД 2 типа.

Проведенная работа продемонстрировала большую клиническую эффективность зофеноприла в составе комплексной терапии больных ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа, в сравнении с каптоприлом.

Практическая значимость

Полученные данные комплексного обследования, отражают необходимость индивидуального подхода к лечению больных ИМ и СД 2 типа, с учетом исходного состояния центральной гемодинамики, эндотелиальной функции, оксидативного стресса и нарушений в микроциркуляторном русле. Для оптимизации лечения этих больных, рационально использование ИАПФ, и в большей степени зофеноприла, в связи с его более выраженным позитивным влиянием на эндотелиальную дисфункцию, оксидативный стресс, показатели макро- и микрогемодинамики. У пациентов с СД необходим жесткий контроль уровня гликемии как на стационарном, так и на амбулаторном этапе наблюдения. Для более полной характеристики тяжести состояния, и для оценки прогноза у больных ИМ, рекомендуется исследование в динамике уровня белков теплового шока, С-реактивного белка, метаболитов оксида азота и активности фактора Виллебранда.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Сахарный диабет оказывает существенное негативное влияние на течение и прогноз ИМ, приводя к более выраженным процессам постинфарктного ремоделирования левого желудочка, активности свободно-радикального окисления липидов и степени эндотелиальной дисфункции.

2. ИАПФ, в особенности зофеноприл, улучшают показатели центральной гемодинамики, предотвращают развитие постинфарктного ремоделирования сердца, усиливают антиишемический, антиангинальный и цитопротекторный эффект терапии, позитивно влияют на электрическую нестабильность миокарда, уменьшают выраженность дисфункции эндотелия, оксидативного стресса и нарушений в системе микрогемодинамики у больных ИМ и ИМ сочетании с СД 2 типа.

3. Определение уровня белков Н8Р70 в лимфоцитах периферической крови, конечных метаболитов оксида азота в плазме крови, С-реактивного белка и активности фактора Виллебранда в сыворотке крови имеет важное прогностическое значение для определения тяжести заболевания, риска развития и прогрессирования сердечной недостаточности, а также эффективности проводимого лечения.

Внедрение результатов работы в практику.

Результаты исследования и практические рекомендации внедрены в клиническую практику кардиологически) и кардиореанимационного отделений ГКБ №11 города Москвы.

Публикации и доклады

По материалам исследования опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2 работы опубликованы в журналах, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ. Основные положения работы доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов — Москва, октябрь 2007год; XXX итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ - Москва, март 2008 год.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Лексина, Ксения Сергеевна

выводы

1. Инфаркт миокарда сопровождается оксидативным стрессом, прогрессирующей эндотелиальной дисфункцией, приводящих к гиперпродукции биологически активных веществ, таких как фактор Виллебранда, оксид азота, С-реактивный белок, ферменты антиоксидантной защиты (СОД, ГПО) и белки теплового шока (ШР70).

2. Нарушения углеводного обмена оказывают существенное влияние на течение и прогноз инфаркта миокарда. У больных ИМ в сочетании с СД 2 типа отмечаются более выраженные процессы постинфарктного ремоделирования, признаки электрической нестабильности миокарда, преобладание оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции, с большим истощением синтеза внутриклеточных защитных белков Н8Р70, говорящих об угнетении антистрессовой защиты клеток.

3. Включение ингибиторов АПФ, и в большей степени зофеноприла, в комплексную терапию больных ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа, оказывает благоприятное влияние на течение заболевания, усиливая антиангинальный и антиишемический эффект терапии, способствует более быстрой стабилизации показателей макро- и микрогемодинамики, улучшению систолической функции левого желудочка, тормозит развитие и прогрессирование недостаточности кровообращения.

4. Применение зофеноприла в составе комплексной терапии больных ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа способствует уменьшению оксидативного стресса, путем увеличения активности антиоксидантных ферментов (СОД, ГПО) и общей антиоксидантной емкости сыворотки крови, что приводит к снижению первичных продуктов перекисного окисления липидов (АГП), уменьшению выраженности эндотелиальной дисфункции с последующей активацией цитопротекторных механизмов (синтез Н8Р70).

5. Низкий уровень Н8Р70 свидетельствует о несостоятельности клеточной защиты при ИМ. А корреляционные взаимосвязи показателей дисфункции эндотелия и системного воспаления с параметрами центральной гемодинамики и показателями свободно-радикального окисления липидов свидетельствуют о большом вкладе этих параметров в процессы прогрессирования сердечной недостаточности, высоком риске повторных ишемических событий, отражают тяжесть течения и прогноз заболевания, а также являются дополнительными критериями оценки эффективности проводимой терапии у больных ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При комплексном обследовании больных инфарктом миокарда особое внимание следует уделять коррекции гипергликемии как в остром, так и в отдаленном периодах ввиду доказанных взаимосвязей с ухудшением систолической функции сердца, прогрессированием недостаточности кровообращения.

2. У больных ИМ, с целью ранней диагностики нарушений микроциркуляции, дифференцированного подхода к лечению и оценке его результатов, необходимо широко применять метод лазерной допплеровской флоуметрии.

3. Для повышения эффективности лечения больных инфарктом миокарда, непосредственно с момента стабилизации гемодинамики (1-2-е сутки), показано включение зофеноприла в состав комплексной терапии. Его положительное действие на показатели центральной и периферической гемодинамики, оксидантной и антиоксидантой систем, функциональное состояние эндотелия улучшает клиническое течение заболевания.

4. Для более полной оценки тяжести состояния, прогноза заболевания и эффективности проводимой терапии у больных ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа рационально определение в динамике уровня белков теплового шока, активности фактора Виллебранда, уровня С-реактивного белка и метаболитов оксида азота.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лексина, Ксения Сергеевна, 2009 год

1. Александров A.A. Диабетическое сердце: схватка за митохондрии. Consilium medicum, 2003, 5 (9): 509-515.

2. Александров A.A. Инфаркт миокарда и сахарный диабет: «Мюнхенский сговор». Болезни сердца и сосудов. 2007, № 2, С. 4-11.

3. Аракелянц A.A., Горохова С.Г. Поражение сердца при сахарном диабете. Российский кардиологический журнал 2004; 1(45): 80-86.

4. Барац С.С., Закроева А.Г. Диастолическая дисфункция сердца по показателям трансмитрального кровотока и потока в легочных венах: дискуссионные вопросы патогенеза, терминологии и классификации. // Кардиология 1998, № 5, С. 69-76.

5. Беленков Ю.Н. Ремоделирование левого желудочка: комплексный подход. Сердечная недостаточность 2002; 4(14): 161-163.

6. Белов Ю.В. Современное представление о постинфарктном ремоделировании левого желудочка. РМЖ2002; 10(10): 469-472.

7. Болдуева С.А. Взаимосвязь нарушений вегетативной регуляции ритма сердца со степенью коронарного атеросклероза и сократительной функцией левого желудочка у больных инфарктом миокарда. Кардиология 2002; 12: 60-61.

8. Болл С.Д., Кемпбелл Р.В.Ф., Френсис Г.С. Международное руководство по сердечной недостаточности. Москва; 1998: 96.

9. Браниште Т.А., Соколов Р.И., Жданов B.C. и др. Апоптоз и гибернация кардиомиоцитов перирубцовой зоны как фактор прогрессирования хронической аневризмы сердца. // Кардиология. 2004, Т.44, № 5, С.4-7.

10. Брюне Б., Сандау К., фон Кнетен А. Апоптотическая гибель клеток и оксид азота: механизмы активации и антагонистические сигнальные пути. Биохимия. 1998. Т.63, № 7, С. 966-975.

11. Ванин А.Ф. NO в биологии: история, состояние и перспективы биоисследований. Биохимия. 1998. Т.63, № 7, С.867-869.

12. Ванин А.Ф., Манухина Е.Б., Лапшин A.B., Меерсон Ф.З. Усиление синтеза оксида азота в стенке аорты при экспериментальном инфаркте миокарда. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1993; 8: 142-144.

13. Васильев A.B., Бильдинов O.A. Влияние закиси азота на работу и кровоснабжение миокарда у больных ИБС. Бюллетень всесоюзного научного центра АМН ССР. 1989. Т. 12, № 2. С. 102-103.

14. Величковский Б.Т. Свободнорадикальное окисление как звено срочной и долговременной адаптации организма к факторам окружающей среды // Вестник РАМН. 2001; 5: 45-51.

15. Викентьев В.В. Ишемия миокарда и нарушение диастолической функции левого желудочка.// Русский медицинский журнал. 2000; 8(5): 218-221.

16. Волин М.С., Дэвидсон К.А., Камински П.М., Фейнгерш Р.П., Мохаззаб-X K.M. Механизмы передачи сигнала оксидант-оксид азота в сосудистой ткани. Биохимия. 1998. Т.63, № 7, С. 958-965.

17. Гаврилов В.Б. Мишкорудная М.И. //Лабораторное дело. 1983;3:33-35.

18. Галстян Г.Р. Метаболические нарушения при сахарном диабете 2 типа и методы их коррекции РМЖ 2001; 9(24): 1048-1051.

19. Галявич A.C. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента при инфаркте миокарда. Роль зофеноприла. РМЖ 2007;15(9):766-768.

20. Гарганеева A.A. Микроциркуляция и транскапиллярный обмен кислорода у больных, перенесших острый инфаркт миокарда и коронарное шунтирование: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Томск; 1998: 24.

21. Гобачева E.B, Состояние микроциркуляции, реологии крови и центральной гемодинамики у больных острым коронарным синдромом в процессе лечения. Дисс. канд. мед. наук. Москва; 2002:160.

22. Грацианский H.A. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. Вмешательсва с недоказанным клиническим эффектом: ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и антиоксиданты. Кардиология. 1998; 38(6): 4-9.

23. Грачева JT. Современная терапия острого инфаркта миокарда. // Русский медицинский журнал. 1997, Т.4, № 8, С. 507.

24. Дедов И.И., Александров A.A. Диабетическое сердце: Causa Magna. Сердце: журнал для практикующих врачей. 2004; 1(3): 5-8.

25. Драпкина О.М. Особенности синтеза оксида азота у больных трансмуральным инфарктом миокарда. // Дисс. канд. мед. наук. Москва. 2000.

26. Желнов В.В., Павлова И.Ф., Симонов В.И., Батищев A.A. Диастолическая функция левого желудочка у больных ишемической болезнью сердца. // Кардиология. 1993, № 5, С. 4-12.

27. Задионченко B.C., Адашева Т.В., Сандомирская А.П. Оксид азота и ишемическая болезнь сердца. // Российский кардиологический журнал. 2002, № 2, С. 63-66.

28. Задиоченко B.C., Погонченкова И.В., Нестеренко О.И. Состояние эндотелия и оксид азота при сердечной недостаточности. // Российский Кардиологический журнал. 2005;51(1):80-86.

29. Задоржная О.О. Стресс-белки при инфаркте миокарда. Дисс. канд. мед. наук. Москва. 2000.

30. Замотринский A.B., Малышев И.Ю., Меерсон Ф.З. Изоформный состав индуцибельных белков HSP70 в миокарде крыс после теплового шока. // Биохимия и биофизика. 1992, № 6, С. 586-587.

31. ЗбровскаяИ.А., Банникова M.B. Антиоксидантная система организма, ее значение в метаболизме. Клинические аспекты //Вестник РАМН. 1995, №6, С. 53-60.

32. Зенков Н.К., Кандалинцева Н.В., Панкин В.З., Меныцикова Е.Б., Просенко А.Е. Фенольные биоантиоксиданты. Новосибирск.: Изд-во СО РАМН, 2003:328.

33. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меныцикова Е.Б. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологические аспекты. Москва: МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001: 343.

34. Карпов Ю.А. Предупреждение макрососудистых осложнений у больных сахарным диабетом с артериальной гипертонией. РМЖ 2003; 11(27): 1524-1527.

35. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. Санкт-Петербург, «Питер», 1999, 291-360.

36. Корнев A.B., Коротаев А.Л., Калинин НЛ. С-реактивный белок в клинике («НИКОКАРД» новый метод для традиционного теста) Клиническая лабораторная диагностика, 1999, №6, С. 37-40.

37. Кулинский В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация молекул: польза, вред и защита // Соросовский образовательный журнал, 1999; 1: 2-7.

38. Лазерная допплеровская флоуметрия микроциркуляции крови // Под. Ред. Крупаткина А.И., Сидорова В.В.: Руководство для практикующих врачей. -М.: 2005: 9-122.

39. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: PRO ET CONTRA (Пособие для врачей). Москва: РКНПК МЗ РФ, 2006;7-8.

40. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Кардиология 2000; 40(7): 48-61.

41. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях (Пособие для врачей). Издание второе, исправленное и дополненное. Москва: РКНПК МЗ РФ, 2001, С. 78.

42. Ленинджер А. Биохимия. Молекулярные основы структуры и функции клетки. М.: «Мир», 1999, С. 390-422.

43. Лопатин Ю.М. Ингибиторы АПФ в лечении больных инфарктом миокарда: кому, когда, какие? Сердце, 2005, Т4, № 4. С.3-5.

44. Мазур H.A. Диастолическая дисфункция миокарда. М.; 2001:72.

45. Малышев И.Ю. Феномен адаптационной стабилизации структур и роль в нем белков теплового шока. М. Дисс. док. мед. наук. 1982.

46. Малышев И.Ю., Малышева Е.В. Белки теплового шока и защита сердца. // Бюлл. Экспер. Биол. и мед. 1998. т.126. №12. С. 604-611.

47. Маянская С.Д., Куимов А.Д. Эндотелиальная дисфункция и острый коронарный синдром. // РЛЖ 2001. №2. (28). С.76-84.

48. Международное руководство по инфаркту миокарда. /Под общей ред. Р.Кемпбелла. М.; 1997: 87.

49. Меньшикова Е.В., Зенков Н.К., Шергин С.М. Биохимия окислительного стресса. Оксиданты и антиоксиданты. Новосибирск: Изд-во СО РАМН, 1994, С.58-77.

50. Меньшикова Е.В., Зенков H.H. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов // Успехи современ. биологии. 1993, Т. 113, №4, С.442-453.

51. Мкртумян A.M., Давыдов А.Л., Подачина C.B. Влияние нарушений углеводного обмена на сосудистые осложнения сахарного диабета и возможности их предупреждения. Сердце. 2008; Т 7, № 1(39). С. 4-8.

52. Нестеренко О.И. Эндотелиальная дисфункция у больных хроническим легочным сердцем и ее коррекция ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. // Автореферат дисс. кандидата мед. наук. Москва. 2005. С. 1-25.

53. Панченко Е.П. Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет -коварный тандем. Сердце. 2004; 1(3): 9-12.

54. Поливода С.Н. Фактор Виллебранда как маркер эндотелиальной дисфункции у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Украинский ревматологический журнал 2000; 1:13-17.

55. Прокофьева Т.В. Состояние кожной микроциркуляции у больных острым инфарктом миокарда на санаторно-курортной реабилитации: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Астрахань; 2002: 26.

56. Пшенникова М.Г., Продиус П.А., Сазонтова и др. Роль Н8Р70 и Са2+-насоса саркоплазматического ретикулума миокарда в кардиопротекторных эффектах адаптации к физической нагрузке у крыс. // Российский физиол. журнал. 1998, Т.84, № 11, С. 1214-1222.

57. Руда В.М. Международное руководство по инфаркту миокарда. Под общей редакцией Кэмпбелла Рональда В.Ф. Пер. с англ. М., 1997: 88.

58. Северина И.С. Растворимая гуанилатциклаза в молекулярном механизме физиологических эффектов оксида азота. Биохимия.- 1998. Т.63, № 7, С.939-947.

59. Согач В.Ф., Ткаченко М.Н. Роль окиси азота в развитии реактивной гиперемии в коронарном русле. Физиологический журнал им. И.М.Сеченова. 1994. Т8, № 2, С.98-104.

60. Сумароков А.Б. Риск-стратификация больных ИБС. РМЖ 1998; 6: 896907.

61. Тепляков А.Т., Гарганеева А.А. Расстройства микроциркуляции при ишемической болезни сердца. Томск. 2001, С. 344.

62. Терещенко С.Н., Косицина И.В., Голубев А.В. Сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца. Сердце. 2008; Т 7, № 1(39), С.13-16.

63. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклерза как воспалительного процесса (гипотеза).// Клиническая и лабораторная диагностика. 2000; 4: 3-10.

64. Титов В.Н., Осипов С.Г. Атеросклероз. Роль эндогенного воспаления, белков острой фазы и жирных кислот.// М.: Фонд «Клиника XXI века». 2003:156-173.

65. Харченко В.И., Какорина Е.П., Корякин М.В. Смертность от основных болезней системы кровообращения в России. Российский Кардиологический журнал. 2005; 1: 5-15.

66. Шебеко В.И., Родионов Ю.Л. Ингибирование NO-синтазы вызывает устойчивую прессорную реакцию в условиях 10-минутной внутривенной инфузии ангиотензина двум наркотизированным крысам. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1993;11:479-480.

67. Шевченко Ю.Л. Диастолическая функция левого желудочка. Москва; 2002: 238.

68. Явелов И.С. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в ранние сроки инфаркта миокарда. РМЖ 2006; Т 14, № 4(256), С. 196-200.

69. Явелов И.С. Современные подходы к раннему лечению острого инфаркта миокарда. // Русский медицинский журнал. 1998. Т.6. №2. с.72-82.

70. Alho Н., Leinonen J. Total antioxidant activity measured by chemiluminescence methods. Meth. Enzymol. 1999; 299:3-14.

71. Anzai Т., Ioshikawa Т., Shiraki H., Asacura Y., Akaishi M. et al. C-Reactive Proteínas a Predictor of Infarct Expansion and Cardiac Rupture after a First Q-wave Acute Myocardial Infarction.// Circulation 1997;96(3):778-784.

72. Beckman J.S., Beckmann T.W., Chen J., Marshall P., Freeman B.A. Apparent hydroxyl radical production by peroxynitrite: implications for endothelium injury from nitric oxide and superoxide. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990;87:1620-1624.

73. Blake M.J.; Klevay L.M.; Halas E.S.; Bode A.M. Blood pressure and heat shock protein expression in response to acute and chronic stress. // Hypertension. 1995; 25(4): 539-544.

74. Borghi C. et al.: Double-blind comparison between Zofenopril and lisinopril in patients with acute myocardial infarction: Results of the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 (SMILE-2) study. Am Heart J 2003;145:80-87.

75. Borghi C. et al.: Effects of Zofenopril on ischaemia following myocardial infarction: the SMILE study. AHA scientific sessions 2003.

76. Bredt D.S., Snyder D.S. Nitric oxide: a physiologic messenger molecule. Annu Rev. // Biochem. 1994; 63: 175-195.

77. Bridges A.B., McAlpine H.M., Pringle T.H. et. al. Endothelial dysfunction in acute myocardial infarction. Amer. Heart. J. 1993;26: 451-452.

78. Buikema H. et al.: Comparison of Zofenopril and lisinopril to study the role of the sulfhydryl-group in improvement of endothelial dysfunction with ACE inhibitors in experimental heart failure. Br J Pharmacol. 2000; 130 (8): 1999-2007.

79. Califf R.M. " Insulin resistance: a global epidemic in need of effective therapies." European Heart Journal: 2003; 5: 13-18.

80. Capes S.E., Hunt D. and al. Stress hyperglycaemia and increased risk of death after myocardial infarction in patients with and without diabetes: a systematic overview. Lancet 2000; 355: 773-778.

81. Chatham J.C., Forder J. R. A13c-NMR study of glucose oxidation in the intact functioning rat heart following diabetes-inducet cardiomyopathy. J.Mol.Cell.Cordial.1993; 25: 1203-1213.

82. Chiang H.L., Terlecky S.R., Plant C.P., Dice J.F. A role for a 70-kDa heatshock protein in lysosomal degradation of intracellular proteins. // Science. 1989; 246:382-385.

83. Chinese Cardiac Study Collaborative Group. Oral captopril versus placebo among 13634 patients with suspected acute myocardial infarction: interim report from the Chinese Cardiac Study (CCS-I). Lancet 1995; 345: 8951:686-687.

84. Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators. Inflammation, pravastatin and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. // Circulation 1998; 98:839-44.

85. Choong C.Y. Left ventricle: diastolic function its principles and evaluation. // Principles and practice of echocardiography. Ed. A.Weiman. Philadelphia. Lea and Febiger. 1994: 1721-1729.

86. Clark C.MJr., Perry R.C. Type 2 diabetes and macrovascular disease: epidemiology and etiology. Am. Heart J. 1999; 138 (5, pt 1): S330-S333.

87. Cominacini L. et al.: Zofenopril inhibits the expression of adhesion molecules on endothelial cells by reducing reactive oxygen species. Am J Hypertens. 2002;15(10 Pt 1): 891-895.

88. Cooke JP The endothelium: a new target for therapy. Vase Med 2000; 5: 49-53.

89. Craig E.A., Gross C.A. Is hsp70 the cellular termometer? // Trends in Biochem.Sci. 1991;16:135-140.

90. Crapo JD, Oury T, Rabouille C, Slot JW, Chang LY. Copper, zinc superoxide dismutase primarily a cytosolic protein in human cells. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 9:10405-10409.

91. Currie R.W., Karmazyn M., Klock M., Mailer K. Heat shock response is assotiated with enhanced postischemic ventricular recovery. // Circ. Res. 1988;63:543-549.

92. Currie R.W., Tanguay R.M., Kingma J.G. Jr. Heat shock response and limitation of tissue necrosis during occlusion/reperfusion in rabbit hearts. // Circulatin. 1993; 87: 963-971.

93. Danesh J, Phil D, Wheeler JG, et al. C-Reactive Protein and Other Circulating Markers of inflammation in the Prediction of Coronary Heart Disease. N Engl J Med 2004; 350: 1387-97.

94. Dillmann W.H., Mestril R. Heat shock proteins in myocardial stress. // Z.Kardiol. 1995. v. 84. Suppl. 4. p. 87-90.

95. Drexler H., Hablawetz E., Lu W., Riede U., Christes A. Effects of nitric oxide formation on regional blood flow in experimental myocardial infarction. Circulation.- 1992; 86(1): 255-62.

96. Esposito K., Nappo F., Marfella R., Giugliano G., Giugliano F.,Ciotola M., Quadliaro L., Ceriello A. Inflammatory Cytokine Concentration Are Acutely Increased by Hyperglycemia in Humans. Role of Oxidative Stress.// Circulation 2002; 106(16): 2006-2072.

97. Esterbauer H., Gebicki J., Puhl H., Jürgens G. The role lipid peroxidation and antioxidants in oxidative modification of LDL. Free Rad. Biol.&Med. 1992, 13: 341-390.

98. Esterbauer H., Wang G., Puhl H. Lipid peroxidation and its role in atherosderosis. // Br Med Bull. 1993; 49: 566-76.

99. European guidelines on cardiovascular disease and prevention in clinical practice. Eur J Cardiovascular Prevent Rehabil 2003;10(Suppl.l):Sl-S78.

100. Festa A., D'Agostino R. Jr., Howard G., Mykkanen L., Tracy R.P., Haffner S.M. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistence syndrom: the Insulin Resistence Atherosclerosis Study (IRAS).// Circulation 2000;102(l):42-47.

101. Flather M.D., Yusuf S., Kober L. et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in heart failure or left-ventricular dysfunction: a systemic overview of data from individual patients. Lancet 2000; 355:1575-1581.

102. Fridovich I. Superoxide radical and superoxide dismutases. Annual-Review of Biochemisrty. 1995; 64: 97-112.

103. Galderisi M., Anderson K.M., Wilson R.W.F., Levy D. Ehocardiographic evidence for existence of a distinct diabetic cardiomyopathy (the Framingham Heart Study). Am. J. Cardiol. 1991; 68: 85-89.

104. Giannuzzi P., Temporelli P.L., Bosimini E. et al. Heterogeneity of left ventricular remodeling after acute myocardial infarction: results of the Echo Substudy. Am. Heart. J. 2001; 141:131-38.

105. Ginsburg D., Sadler J.E. Von Willebrand disease: a data base of point mutation, insertions and deletions. // Thromb Haemost. 1993;69:177-178.

106. Gonzales A., Garsia A., Jimenez F. et al. Heart rate variability during the first 24 hours of acute myocardial infarction. // Med. Clin. (Bare.). 1998; 110(3): 81-85.

107. Griengling K.K., Minieri C.A., Ollerenshaw J.D., Alexander R.W. Angiotensin II stimulates NADH and NADPH oxidase activity incultured vascular smooth muscle cells. // Circ. Res 1994;74:1141-1148

108. Groves P., Kkurtz S., Just H., et al. Role of endogenous bradykinin in human coronary vasomotor control.// Circulation. 1995. v. 92. p.3424-3430.

109. Haffner S.M., Lehto S., Ronnemaa Т. et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1998; 339: 229-234.

110. Harb TS, Zareba W, Moss AJ, et al. Association of C-reactive protein and serum amyloid A with recurrent coronary events in stable patients after healing of acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2002; 89:216-21.

111. Hayes O.W. Emergency management of acute myocardial infarction. Focus on pharmacological therapy. // Amer. Med. Clin. North Am. 1998; 16(3): 541-563.

112. Heinemann L., Heine H., Barth W. Профилактика неинфекционных болезней: опыт и перспективы /под редакцией Лепарского. ВОЗ. Копенгаген.- 1991:16-35.

113. Hill M.F., Singal P.K. Antioxidant and oxidative stress changes Failure Subsequent to Myocardial Infarction in Rats. //Am J Pathol. 1996; 148(1): 291-300.

114. Keidar S., Kaplan M., Hoffman A. et al. Angiotensin II stimulates macrophage-mediated lipid peroxidation of LDL. Atherosclerosis 1995; 115: 201-215.

115. Kingma J.H., van Gilst W.H., Peels K.H. et al. Acute intervention with Captopril during thrombolysis in patients with First anterior myocardial infarction. Results from the Captopril and Thrombolysis Study (CATS). Eur Heart J 1994; 15:5:898-907.

116. Kontopoulos A.G., Athyros V.G., Papageorgiou A.A. et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on the power spectrum of heart rate variability in post-myocardial infarction patients. Coron Artery Dis 1997; 8(8-9): 517-24.

117. Laursen J.B., Rajagopalan S., Galis Z., Tarpey M., Freeman B.A., Harrison D.G. Role of superoxide in angiotensin II-indused but not catecholamine-indused hypertension. Circulation, 1997, 95: 588-593.

118. Lehr H.A., Seemuller J., Hubner C. et al. Oxidized LDL-induced leukocyte/endothelium interaction in vivo involves the receptor for platelet-activating factor.//Arterioscler Thromb 1993; 13:1013-8.

119. Libby P., Simon D. I. Inflammation and thrombosis: the clot thickens.// Circulation. 2001; 103(13): 1718-1720.

120. Maggioni A.P. ACE ingibitor treatment after myocardial infarction. Eur Hear J 1999; Suppl Q:7-10.

121. Malhotra R., brosius FC III. Glucose uptake and glycolises reduce hypoxia-induced apoptosis in cultured neonatal rat cardiac myocytes. // J Biol Chem. 1999. 274. p. 12567-75.

122. Mannucci P.M. Von Willebrand factor. A marker of endothelial damage? Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1998; 98: 1359-1362.

123. Melchior T., Kober L., Madsen C.R. et al. Accelerating impact of diabetes mellitus on mortality in the years following an acute myocardial infarction. TRACE Study Group. Trandolapril Cardiac Evaluation. Eur. Heart J. 2000; 21: 1937-1943.

124. Meyr D., Girma J.P. von Willebrand factor: structure and function. Thromb Haemost. 1993. 70 (1). p. 99-104.

125. Minota S.,Cameron B.,Welch W.J.,Winfield J.B. Auto antibodies to constitutive 73-kD member of the hsp70 family of heat shock proteins in systemic lupus erythematosus. // J. Exp. Med. 1998; 168(4): 1475-1480.

126. Moncada S, Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric oxide: phisiology, pathophisiology, and pharmacology. Pharmacol. Rev. 1991; 43: 109-142.

127. Montalescot G., Philippe F., Vicaut E. and the French Investigators of the ESSENCE Trial. Early increase of von Willebrand factor predicts adverse outcome in unstable coronary artery disease // Circulation. 1998; 98: 294299.

128. Morimoto T.R., Tissieres A, Georgopoulos G. // The biology of heat-stress proteins and molecular chaperones. Plainview, Cold Spring Harbor Laboratory Press: New York. 1994.

129. Ni W., Egashira K., Kataoka C. et al. Antiinflammatory and antiarteiosclerotic actions of HMG-CoA reductase inhibitirs in a rat model of chronic inhibition of nitric oxide synthesis. // Circ Res 2001; 89:415-21.

130. Nishikimi N., Rao N.A., Yagi K. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1972; 46: 849-854.

131. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P. et al. Statin therapy, LDL cholesterol, C-reactive protein, and coronaiy artery disease. // New Eng. J. Med. 2005; 352: 29-38.

132. Olgren J., Wallentin L., Grip L., Linder R., Norgaard B.L., Siegbahn A. Myocardial damage, inflammation and trombin inhibition in unstable coronary heart disease.// Eur Heart Disease 2003; 24(1): 86-93.

133. Padfield PL, Mortone JJ. Effects angiotensin II on arginine-vasopressin in physiological and pathological situations in men. J Clin Endocrinol 1977;74:251-259.

134. Padmaja S., Huie R.E. The reaction of nitric oxide with organic peroxyl radicals.//Biochem.Biophys.Res. Commun. 1993, 195:539-544

135. Paglia D.E, Valentine W.N. Studieson the quantitative & qualitative characterization of erythrocyte glutationperioxidase. S. Lab. Clin. Med. 1967; 70(1): 158-167.

136. Palmer R.M.G., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biologycal activity of endothelium-derived relaxing factor. // Nature. 1987;327:524-526.

137. Paulus W.J. Endothelial control of vascular and myocardial function in heart failure. // Cardiovasc. Drugs Ther. 1994;8(3):437-46.

138. Peterson E.D., Shaw L.J., Catiff R.M. Risk stratification after myocardial infarction. Ann Intern Med 1997; 126: 561-682.

139. Pukau B., Horvich A. Hsp70 and HSP60 chaperone machine. // Cell. 1998; 92:351-366.

140. Rask-Madsen C., Ihlemann N., Krarup T. et al. Insulin therapy improves insulin-stimulated endothelial function in patients with type 2 diabetes and ischemic heart disease. Diabetes 2001; 50: 2611-2618.

141. Reilly M.P.,Lehrke M., Wolfe M.L., Rohatgi A., Lasar M.A., Rader DJ. Resistin Is an Inflammatory Marker of Atherosclerosis in Humans.// Circulation. 2005; 111(7): 932-939.

142. Reldy M.A., Chopek M., Chao S. et al. Injury induces increade of von Willebrand factor in rat endothelial cells. // Amer. J. Pathology. 1989, 134(4): 857-864.

143. Ridker P.M., Rifai N., Rose L. et al. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events.//New Eng. J. Med. 2002; 347: 1557-1565.

144. Scholkens B.A., Unger T. ACE Inhibitors, Endothelial function and Atherosclerosis. Amsterdam Media Medica Publications. March 1993.

145. Schwartz P.J. The neural control of heart rate and risk stratification after myocardial infarction. Eur Heart J 1999; 1 (Suppl. H.): H33-H43.

146. Scriber A.W., Loscalzo J., Napoli C. The effect of angiotensin converting enzyme inhibition on endothelial function and oxidant stress. Eur. J. Pharmacol. 2003; 482:95-99.

147. Shindo T., Ikeda U., Ohkawa F. et al. Nitric oxide synthesis in cardiac myocytes and fibroblast by inflammatory cytokines. // Cardiovasc. Res. 1995; 29(6): 813-818.

148. Sohn H.Y., Raff U., Hoffman A. et al. Differential role of angiotensin II receptor subtypes on endothelial 02 formation // Br.J. Pharmacol. 2000;131: 667-672.

149. Stamler J., Vaccaro O., Neaton J. et al. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the multiple risk factor intervention trial. Diabetes Care 1993; 16: 433-444.

150. Subissi A. et al.Preclinical Profile of Zofenopril: An angiotensin converting enzyme inhibitor with peculiar cardioprotective properties. Cardiovascular Drug Reviews, 1999; 17(2): 115-133.

151. Suwaidi J.A., Hamasaki S., Higano S.T. at all. Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disaese and endotelial dysfunction. Circulation. 2000; 101(9): 948-954.

152. Swedberg K. et al. Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction: Results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Stady II (CONSENSUS II). N Engl J Med 1992; 327: 678-684.

153. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effects of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence heart failure. Lancer 1993; 342: 8875:821828.

154. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325(3): 293-302.

155. The World Health Report 2001/ Geneva: WHO; 2001

156. Timmis A.D. Diabetic heart disease: clinical considerations. Heart 2001; 85: 463-469.

157. Torp-Pedersen C., Rask-Madsen C., Gustafsson I. et al. Diabetes mellitus and cardiovascular risk: just another risk factor? Eur. Heart J. 2003; 5(suppl. F.): F23-F32.

158. Wagner D.D. Cell biology of Willebrand factor. // Ann Rev Cell Biol. 1990. 6. p. 217-46.

159. Weisiger RA, Fridovich I. Mitochondrial superoxide dismutase. Site of synthesis and intramitochondrial localization. J Biol Chem 1973; 248: 47934796.

160. Wildhirt S.M., Dudec R.R., Suzuki H., Bing R.J. Involvement of inducible nitric oxide synthase in the inflammatory process of myocardial infarction. // Int. J. Cardiology. 1995; 50(3): 253-61.

161. Woodfield S.L., Lundergan C.F., Reiner J.C. et ai. Angiographic findings and outcome in diabetic patients treated with trombolytic therapy for acute myocardial infarction: the CUSTO-1 experience. J Am Coll Cardiol 1999; 28: 1661-1669.

162. Yeh E.T.H., Willerson J.T., Coming of C-Reactive Protein/ Using inflammation Markers in Cardiology.// Circulation 2003 ;107(3):3 70-372.

163. Zwaka T.P., Hombach V., Torzevski J. C-reactive protein-mediated low density lipoprotein uptake by macrophages: implications for atherosclerosis.//Circulation. 2001;103 (13): 1194-1197.