Влияние антиконвульсантов на ишемические, гипоксические и мнестические расстройства при черепно-мозговой травме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Запольская, Юлия Анатольевна

• Запольская, Юлия Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Запольская, Юлия Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИКОНВУЛЬ-САНТОВ ПРИ ТРАВМАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ МОЗГА

1.1. Современные представления о механизмах действия антиконвульсан 13 Тов.

1.1.1 Современные представления о системных и клеточных механизмах действия антиконвульсантов и их применении при заболеваниях.^

1.1.2. Проблемы применении антиконвульсантов при заболеваниях ЦНС неэпилептического характера.

1.2. Патофизиологические механизмы травматического повреждения мозга.

1.2.1. Клеточные механизмы первичных и вторичных повреждений при черепно-мозговой травме.

1.2.2. Клеточные саногенетические механизмы травмы мозга.

1.3. Современные представления о лекарственной нейропротекции в условиях острого периода черепно-мозговой травмы.

1.3.1. Современные представления об эффективности препаратов в условиях черепно-мозговой травмы

1.3.2 Нейропротекция и антиконвульсанты.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Методика нанесения контактной черепно-мозговой травмы.

2.2. Методы исследования противосудорожной активности препаратов.

2.3. Методы исследования нейропротекторной активности препаратов.

2.3.1. Метод исследования противоишемической активности препаратов у экспериментальных животных.

2.3.2. Методы исследования антигипоксической активности препаратов

2.4. Методы исследования антиамнестической активности препаратов

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВОСУДОРОЖНОГО ДЕЙСТВИЯ

ПРЕПАРАТОВ ПРИ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЕ.

3.1 Оценка противосудорожной активности антиконвульсантов в 1-ю неделю посттравматическогоперида.

3.2. Влияние антиконвульсантов на электрошоковые судороги во 2-ю неделю посттравматического периода.

3.3. Обсуждение результатов. 65т

ГЛАВА 4. СРАВНЕНИЕ НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫХ СВОЙСТВ АНТИКОНВУЛЬСАНТОВ В ПОСТТРАВМАТИЧЕСКИЙ ПЕРИОД.

4.1. Сравнение антиишемических свойств препаратов в посттравматический 70 период.

4.2. Сравнение антигипоксической активности препаратов в остром периоде 79 черепно-мозговой травмы.

4.3. Действие антиконвульсантов на мнестические расстройства в посттравматический период.

4.4. Обсуждение результатов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние антиконвульсантов на ишемические, гипоксические и мнестические расстройства при черепно-мозговой травме»

Актуальность проблемы. Согласно данным последних лет у пациентов, перенёсших черепно-мозговую травму (ЧМТ), имеется высокий риск развития посттравматических судорог (ПТС). Судорожные синдромы встречаются в 815%. Еще чаще их возникновение отмечено после огнестрельных травм, развития внутричерепных гематом, очаговых ушибов, при вдавленных переломах черепа [40,64,102].

ПТС нужно лечить немедленно, так как судорожная активность приводит к дальнейшим повреждениям уже травмированного мозга. Однако, нет единого мнения о выборе антиконвульсантов для лечения и профилактики ПТС. Ряд авторов для профилактики ранних судорог при ЧМТ рекомендуют применять карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал [47]. Другие исследователи считают, что препаратами первого выбора являются вальпроаты. Многие авторы указывают на отсутствие убедительных данных, в том числе основанных на результатах рандомизированных исследований, о преимуществах предлагаемых антиконвульсантов [45,90].

В. последние годы для терапии эпилепсии предложены новые антикон-вульсанты: ламотриджин, топирамат, леветирацетам, габапентин, натрия вальпроат [45, 84]. Возможность и целесообразность их использования для лечения ранних и поздних травматических судорог у больных со средней и тяжелой степенью ЧМТ не доказана и требует проведения дополнительных исследований и экспериментального обоснования.

Трудности в решении этой задачи связаны с особенностями патогенеза ПТС и развитием вторичных повреждений мозга (ВПМ). В остром периоде травма мозга ранние и поздние ПТС часто сопровождаются ишемическими и гипоксическими расстройствами. ПТС вторично повреждают мозг вследствие усиления окислительных, процессов в клетках мозга, максимального расхода энергии нейронами и чрезмерного образования свободных радикалов и возбуждающих нейромедиаторов [68, 100, 107, 254, 255].

Тяжесть клинического течения и исходы ЧМТ определяются в большей степени действием факторов ВПМ. К ним, помимо судорог, относят ишемию, гипоксию, гипертермию и др. [22, 76]. Поэтому лекарственное вмешательства в процессы патогенеза и саногенеза ЧМТ рассматривается как главное направление протекторной фармакотерапии травматической болезни мозга [11, 29, 46, 102]. В остром периоде травмы для подавления некроза и апоптоза рассматривается возможность использования нейропротекторов с различными молекулярными механизмами действия [22, 31, 45, 81]. Вместе с тем, эти средства, за редким исключением (барбитураты и вазодилататоры), не принято включать в стандарты лечения [46, 65, 165]. Поэтому актуальной задачей является поиск новых средств и новых подходов к нейропротекторной терапии травмы мозга:

Работа выполнена в рамках программы Минздравсоцразвития РФ и плановой темы НИР ЧГМА «Разработка лекарственных средств, оказывающих многофакторное нейропротекторное и ноотропное действие при заболеваниях ЦНС» (гос. регистрации 01.200.1.16719).

Цель работы: изыскание среди антиконвульсантов препаратов, обладающих нейропротекторными свойствами и экспериментальное обоснование их применения в комплексной фармакотерапии острых травматических поражений мозга.

Основные задачи исследования: -сравнить эффективность препаратов при ранних и поздних посттравматических судорогах;

-оценить антиишемическую активность антиконвульсантов; -определить антигипоксические свойства препаратов;

-изучить эффективность антиконвульсантов при мнестических нарушениях.

Научная новизна.

Доказано, что в первые сутки после травмы наблюдается повышение устойчивости мозга к судорожным, гипоксическим и ишемическим реакциям. Снижение резистентности ЦНС к ишемии отмечается на 6 день, гипоксии - 10 день. Начиная с 6 дня, происходит монотонное снижение устойчивости мозга к судорогам и увеличение мнестических расстройств.

Впервые установлено, что в посттравматическом периоде: ламотриджин и топирамат проявляют выраженную противосудорож-ную активность в первую и вторую неделю после травмы мозга, изонитрозин -со второй недели; ламотриджин, топирамат и натрия вальпроат оказывают выраженное антиишемическое действие при глобальной ишемии головного мозга; топирамат повышает устойчивость к гемической гипоксии, а ламотриджин, натрия вальпроат, изонитрозин, габапентин - к гиперкапнической и гемической гипоксии; топирамат и ламотриджин уменьшают выраженность мнестических расстройств, вызванных судорожными реакциями. Габапентин и леветирацетам ухудшают течение мнестических расстройств.

Практическое значение.

Обоснована возможность профилактического применения в острой стадии черепно-мозговой травмы ламотриджина и топирамата, которые высокоэффективны при ранних и поздних посттравматических судорогах, ишемиче-ских, гипоксических и мнестических расстройствах.

Новые данные о нейропротекторном и противосудорожном действии изученных средств вошли в курс лекций "Основы доказательной фармакологии" (Чита: Забайкальский рабочий, 2010), рекомендованный УМО Минздрав-соцразвития РФ в качестве учебного пособия, для медицинских вузов. Материалы диссертационной работы используются в преподавании студентам и курсантам кафедры фармакологии и кафедры неврологии с курсом нейрохирургии ГОУ ВПО Читинской государственной медицинской академии.

На применение ламотриджина в остром периоде черепно-мозговой травмы в качестве противосудорожного, антиишемического и антигипоксического средства получено положительное решение о выдаче патента РФ (№ 2009118615 от 12.07.2010).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У животных, перенесших травму мозга, натрия вальпроат эффективно угнетает ранние судороги травматического происхождения, ламотриджин и топирамат - ранние и поздние посттравматические судороги.

2. В посттравматическом периоде позитивные модуляторы гамкергической передачи топирамат и натрия вальпроат, блокатор натриевых каналов с глутамат - негативными свойствами ламотриджин обладают более высокой антиишемической активностью, чем препарат сравнения нимодипин.

3. В условиях гипоксии позитивные модуляторы гамкергической передачи топирамат и натрия вальпроат, блокатор натриевых каналов с глутамат-негативными свойствами ламотриджин проявляют выраженное протекторное действие в посттравматический период.

4. Топирамат и изонитрозин устраняют посттравматические мнестические нарушения, связанные с процессами долговременной памяти.

Апробация работы и публикации.

Отдельные фрагменты работы доложены и обсуждены на Юбилейной конференции с международным участием (Санкт-Петербург, 2009), Всероссийской конференции «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения» (Екатеринбург, 2009), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2009), XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010) и на совместном заседании кафедр нервных болезней с курсом нейрохирургии, патофизиологии и фармакологии ГОУ ВПО «ЧГМА Росздрва».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе три статьи - в периодических изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 2 глав с изложением результатов собственных исследований и их обсуждения, общего заключения, выводов и списка использованной литературы. Текст диссертации изложен на 143 страницах машинописного текста, содержит 25 таблицы и 16 рисунков. Указатель литературы включает 122 отечественных и 136 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Запольская, Юлия Анатольевна

выводы

1. Габапентин и пантогам в экспериментально-терапевтических дозах проявляют умеренное противосудорожное действие в остром периоде черепно-мозговой травмы; выраженной противосудорожной активностью отличаются ламотриджин, топирамат, натрия вальпроат и изонитрозин.

2. Габапентин в посттравматическом периоде проявляет умеренную анти-ишемическую активность при полной ишемии головного мозга; выраженной антиишемической активностью обладают ламотриджин, натрия вальпроат и топирамат.

3. Пантогам у животных с травмой мозга проявляет умеренную антиги-поксическую активность; высокую устойчивость к гемической гипоксии обуславливает топирамат, к гиперкапнической и гемической гипоксии - ламотриджин, натрия вальпроат, изонитрозин, габапентин.

4. Натрия вальпроат, пантогам, изонитрозин, топирамат и ламотриджин у животных с черепно-мозговой травмой устраняют амнезию судорожного происхождения.

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Общепринято считать, что посттравматические судороги (ПТС) нужно лечить немедленно, так как судорожная активность приведет к дальнейшим повреждениям уже травмированного мозга [107]. Ряд авторов для профилактики возникновения ранних судорог при ЧМТ рекомендуют применять карбама-зепин, фенитоин, фенобарбитал [47]. Другие исследователи считают, что препаратами первого выбора должны служить вальпроаты [90]. Однако, если обратиться к результатах рандомизированных исследований, выясняется отсутствие убедительных данных об эффективности и преимуществах предлагаемых антиконвульсантов [90].

Одной из причин недостаточной эффективности препаратов может служить различие механизмов развития рекуррентных и эпилептических судорог. Считается, что ранние ПТС возникают в 1-ю неделю посттравматического периода и являются неспецифическим ответом на раздражение коры больших полушарий головного мозга механическими факторами^ травматический инсульт. Участки коры, приближенные к зоне первичного поражения, непосредственно ответственны за инициацию эпилептического потенциала. [40, 102].

Патофизиология вторичных ПТС определяется интенсивностью стойкой деполяризации клеточных мембран из-за накопления ВАК (глутамата) и оксида азота, гипоксических нарушений энергетического баланса и чрезмерном образовании свободных радикалов, сдвигов в турновере основных медиаторов (ГАМК, ацетилхолин, моноамины). Эти процессы увеличивают внутриклеточное содержание кальция и натрия, что инициирует стойкую деполяризацию нейронов, а затем и ПТС [71, 79, 252, 255].

Согласно нашим данным, в первые 3-4 дня посттравматического периода наблюдается повышение резистентности мозга к судорожным явлениям. В основе активизации саногенетических противосудорожных механизмов мозга могут быть сдвиги гамкергических.

Исследование роли гамкергических механизмов показало, что ГАМКа-миметик клоназепам не проявляет активности в первую неделю после травмы. Очевидно, роль ГАМКа-рецепторов в регуляции клеточной возбудимости при ранних ПТС незначительна. С другой стороны, эффективность клоназепама увеличивается в период второй недели посттравматического периода, что делает вероятным участие ГАМКа-рецепторов в формировании ПТС. Поскольку антиконвульсантный эффект ГАМКв-миметика пантогама выражен в одинаковой степени в течение острого периода ЧМТ, можно предполагать участие пре-синаптических ГАМКв-рецепторов в регуляции выброса возбуждающих медиаторов в период ранних и поздних ПТС.

Сложность представлений об участии гамкергических систем мозга в регуляции судорожной-активности при ПТС свидетельствует высокая эффективность натрия вальпроата в первые 3-4 дня после ЧМТ и, напротив, низкая на 10 сутки. Значительное повышение устойчивости судорожных реакций к натрия вальпроату в период второй недели острого периода ЧМТ может лежать в основе его низкой эффективности в клинике. Действительно, применение натрия вальпроата для терапии судорожных явлений неэффективно в случае его назначения спустя неделю после травмы у больных с непроникающими травмами головного мозга [135]. Следовательно, натрия вальпроат не устраняет поздних посттравматических судорог, но может оказать клинически значимый эффект в первую неделю острого периода ЧМТ.

Результаты применения топирамата показали его высокую эффективность при ранних и поздних ПТС. Широкий спектр действия топирамата может быть связан с несколькими молекулярными механизмами:

• блокированием потенциал-зависимых натриевых каналов и кальциевых каналов нейрональных мембран;

• потенцированием тормозных эффектов ГАМК в результате активации участков ГАМКа-рецепторов, отличных от бензодиазепинов и барбитуратов;

• блокированием каинатного подтипа возбуждающих глутаматных рецепторов на постсинаптической мембране, что обусловливает угнетение глу-таматергической передачи. Очевидно, в 1 и 2 неделю острого периода ЧМТ то-пирамат повышает ингибирующую и снижают активирующую нейротрансмис-сию, стабилизирует нейронные мембраны.

Согласно нашим данным высокая противосудорожная активность характерна для ламотриджина, снижающего на 75-100% частоту развития судорог в первую и вторую неделю посттравматического периода. Привлекает внимание то обстоятельство, что его молекулярный механизм действия заключается в блокировании потенциал-зависимых натриевых каналов и ограничении1 избыточного выброса глутамата и аспартата из пресинаптических окончаний1 [136; 253].

Сопоставляя механизмы действия топирамата и ламотриджина, можно предположить, что общим звеном патогенеза ранних и поздних ПТС является снижение активности возбуждающих нейромедиаторных систем - ВАК и др., реализующих свое действие через натриевые и кальциевые ионные механизмы.

Дополнительным доказательством служит высокая эффективность ингибитора турновера моноаминов изонитрозина при ранних и поздних ПТС.

Полученные факты обосновывают положение о целесообразности использования в терапии ПТС антиконвульсантов с триадой молекулярных механизмов действия: снижении активности ВАК, угнетения турновера моноаминов и потенцировании эффектов ГАМК. Эти свойства отличают топирамат, изонитрозин и ламотриджин, имеющих высокий противосудорожный потенциал, от остальных антиконвульсантов.

Одним из основных направлений терапии острого периода черепно-мозговой травмы может быть-лекарственная нейропротекция, под которой понимают профилактику и фармакотерапию вторичных поражений мозга, воестанавливающую его гомеостаз. Как известно, вторичные ишемические нарушения связаны со спазмами сосудов, тромбоцитарным тромбозом, потерей кислорода и глюкозы, метаболическим стрессом. Степень ишемических повреждений в перифокальных зонах пропорциональна величине и продолжительности снижения кровотока, достигающего 70-100% при средне-тяжелой и тяжелой ЧМТ [22, 102].

Вторичные повреждения клеток сопровождаются явлениями некроза и апоптоза. Снижение мозгового кровотока первоначально вызывает торможение белкового синтеза с избирательной экспрессией генов, накоплением лактата и цитотоксического отека. В дальнейшем, на фоне недостаточности энергообмена запускается глутамат-кальциевый каскад патологических процессов, приводящих к вторичному некрозу нейронов. В этот период регистрируется стойкая деполяризация клеточных мембран нейронов и выброс чрезмерного количества возбуждающих нейромедиаторов, в частности ВАК (глутамата и аспартата). Активация глутаматом. и аспартатом различных типов ВАК-рецепторов вызывает новый приток в клетки ионов Иа+ и ионов Са++. Перегрузка клеток этими ионами ведет к активации фосфолипаз, протеаз и нуклеаз с нарушением целостности клеточных мембран и лизису структурных компонентов нейронов [22, 76, 149]. Явления апоптоза связаны с кальций-индуцированной активностью каспаз и калпаина [22,29].

В наших исследованиях произведена сравнительная оценка антиишеми-ческой активности ГАМК-позитивных препаратов, блокатора натриевого тока и высвобождения ВАК ламотриджина, ингибитора турновера моноаминов изо-нитрозина, антагонистов ионов кальция габапентина, леветирацетама и магния сульфата.

Среди изученных антиконвульсантов ламотриджин, натрия вальпроат и топирамат проявляет высокую антиишемическую активность на модели полной. ишемии головного мозга. Топирамат увеличивает продолжительность и частоту гаспинга на 54-145%, натрия вальпроат - на 80-136% и ламотриджин на 161-212%. Интегральные показатели антиишемической активности этих препаратов (двойное произведение - время гаспинга X частота гаспинга)*превышают уровень в 350 пунктов.

Действие натрия вальпроата и топирамата на резистентность головного мозга к вторичным ишемическим реакциям, вероятно, в малой степени, связаны с влиянием на активность ГАМКа и ГАМКв-рецепторов клеточных мембран или поступление Са++ через ионные каналы. Так, влияние на гаспинг ГАМКа-миметика клоназепама и ГАМКв-миметика пантогама, а также антагонистов ионов кальция магния сульфата и габапентина оценивается как умеренное.

Вместе с тем, основным молекулярным механизмом антиишемического эффекта, очевидно, будет блокирование натриевого тока через ионные каналы мембран клеток, высвобождение ВАК и снижение активности глутаматных рецепторов. На такую возможность указывает высокая эффективность ламот-риджина, блокатора поступления ионов №+ в клетки головного ишемических зон мозга и высвобождения глутамата [84].

Одним из механизмов саногенеза является влияние гамкергических нейронов на высвобождение глутамата в нервной« ткани. Экспериментально установлена блокада ими вызванного ишемией мозга высвобождения глутамата. В результате ГАМК-позитивные препараты могут усиливать тормозный контроль деполяризационных процессов в нейронах при ишемии мозга.

Устойчивость к гиперкапнической гипоксии и гемической гипоксии у травмированных животных экспериментально выявлена на фоне действия пантогама. Вместе с тем, высокую устойчивость к гемической гипоксии вызывает топирамат, а к гиперкапнической и гемической гипоксии - ламотриджин, натрия вальпроат, изонитрозин, габапентин. В посттравматический период под влиянием этих препаратов резервное время увеличивается на 33-85%.

У препаратов предполагают различные механизмы антигипоксического эффекта. Изонитрозин способен улучшать утилизацию кислорода нервными клетками травмированного мозга. Кроме того, изонитрозин в ЦНС увеличивает экстракцию кислорода из притекающей к мозгу крови [11]. Механизм антиги-поксического действия ламотриджина возможно реализуется через снижение затрат кислорода и макроэргов в клетках мозга вследствие угнетения высвобождение глутамата в нервной ткани и восстановления контроля деполяризаци-онных процессов в нейронах при гипоксии мозга. Габапентин частично ослаблял эффекты агониста глутаматных NMDA-рецепторов в некоторых тестах in vitro, но только в концентрации более 100 мкмол/кг [148].

ГАМК-позитивные вещества, повышающие содержание ГАМК могут улучшать кислородное снабжения мозга и снижать концентрацию молочной кислоты в мозге. Как известно, ГАМК метаболизируется в «цикле Робертса» до янтарной кислоты и у-оксимасляной кислоты. Эти вещества предотвращают возникновение приь гипоксии дефицита акцепторов водорода, избытка глутамата и свободного аммиака [81]. Определенное значение в механизме антигипок-сического действия натрия вальпроата, топирамата и ГАМКв-миметика панто-гама может иметь уменьшение разрядной и метаболической активности нейронов [84, 127, 148]. Действительно, гипоксия нервной ткани закономерно приводит к развитию неконтролируемой судорожной активности клеток мозга [254]. Вместе с тем, согласно данным ряда авторов [84, 148] гамкергические препараты ограничивают высокочастотную активность нейронов.

Как известно, в процессе обучения происходит фиксация связи условных стимулов и поведенческих ответов. Тестирование воспроизведения энграмм УРПИ через 1 час и 7 суток отражает уровень активности соответственно кратковременной и долговременной памяти [96].

В наших экспериментах установлено, что моделирование вторичного повреждения мозга путем нанесения электрошоковой судорожной реакции сразу после обучения простого оборонительного ответа отчетливо уменьшало количество животных, сохранивших УРПИ через 1 час и 7 суток, в сеансе отсроченного тестирования. Кроме того, в 2 раза росла продолжительность пребывания животных в «опасном отсеке» экспериментальной камеры. Эти факты свидетельствуют, что ВПМ серьезно нарушают течение механизмов кратковременной и долговременной памяти.

Экспериментально показано, что ГАМКа-миметик клоназепам уменьшал негативное влияние ЧМТ и электрошока на отсроченное на 1 час воспроизведение УРПИ. Напротив, топирамат и ламотриджин избирательно улучшали отсроченное воспроизведение через 7 суток. Универсальным действием на процессы памяти обладали натрия вальпроат и пантогам, которые улучшали отсроченное воспроизведение через 1 час и 7 суток. Сходным влиянием на мне-стические расстройства обладал изонитрозин, способный вмешиваться в различные нейрометаболические механизмы мозга [14]. Эти антиконвульсанты имели потенциальные терапевтические возможности для устранения мнестиче-ских расстройств в клинике.

Поскольку клоназепам и пантогам подавляли в 44-50% случаев электрошоковые судороги, а натрия вальпроат, ламотриджин и топирамат — у 70-100% животных, можно полагать, что антиамнестический эффект препаратов прямо не связан с их способностью ограничивать судорожные явления в ЦНС.

Клинические наблюдения с назначением в остром периоде тяжелой черепно-мозговой« травмы антиоксидантов, барбитуратов, церебральных вазоди-лятаторов, ноотропов не продемонстрировало особых преимуществ перед плацебо по показателям оценочных шкал и смертности больных. Предполагается, что причиной этого может быть гетерогенность и множественность механизмов ВПМ. Поэтому терапевтическая стратегия направленная на устранение одного патофизиологического механизма травматического повреждения мозга, очевидно, не будет иметь успеха [11, 45].

Подтверждением высказанного положения служат малоуспешные попытки медикаментозного лечения черепно-мозговой травмы с применением блокаторов» кальциевых каналов и антиоксидантов. Эффективность одного из таких средств - нимодипина показана только в группе больных с травматическим субарахноидальным кровоизлиянием [184, 230].

Сделаны попытки внедрения дизоцилпина (конкурентный антагонист ЫМОА-рецепторов), лубелозола (блокатор пресинаптического высвобождения глутамата), тирилазида (антиоксидант) и др. средства, уменьшающие эксайток-сическое действие ВАК [184, 186, 229]. Однако эти препараты не нашли широкого применения из-за значительных побочных эффектов, обусловленных их действием на ЦНС и недостаточной эффективности при тяжелой глобальной ишемии мозга [29, 161].

Обзор современных данных о течении острого посттравматического периода указывает о целесообразности поиска нейропротекторных средств многофакторного действия, которые обладают влиянием на патогенетические и са-ногенетические механизмы мозга.

Обобщая полученные данные, можно заключить, что у животных с контактной черепно-мозговой травмой 4 препарата из 8 новых антиконвульсантов проявляют высокую нейропротекторную активность: топирамат, ламотриджин, изонитрозин и натрия вальпроат. Многофакторное нейропротекторное действие отмечается у неизбирательных ГАМК-позитивных средств топирамата, натрия вальпроата, блокатора натриевого тока и высвобождения ВАК ламотрид-жина, ГАМКв-миметика пантогама и антагониста эффектов ионов кальция и ВАК габапентина. В основе нейропротекторного действия изонитрозина «лежит высокая антигипоксическая и противосудорожная активность.

Следовательно, полученные результаты исследования нейропротекторных свойств антиконвульсантов свидетельствуют о большой терапевтической ценности ламотриджина, топирамата и натрия-вальпроата для лекарственной терапии острого периода черепно-мозговой травмы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Запольская, Юлия Анатольевна, 2011 год

1. Аванцини Д. Перспективы эпилептологии / Д. Аванцини // Эпилепсия медико-социальные аспекты, диагностика и лечение;, - М., 2004-С. 1622.

2. Аднан Т. Цитиколин в лечении травматического поражения мозга / Т. Аднан, А. Винценте, Х.Х. Секадес // Украинский неврологический журнал. -2007,-№2.-С. 99-111.

3. Азимова Ю.Э. Профилактическая терапия мигрени топамаксом: отдалённые результаты / Ю.Э.Азимова, Г.Р. Табеева // Журнал неврологии и психиатрии им. C.G. Корсакова. 2006; - №1. - G. 24-26.

4. Арахидоновая кислота усиливает рост концентрации Са++ и мито-хондриальную деполяризацию, вызванную глутаматом в гранулярных нейронах мозжечка/ A.M. Сурин и др.Л Биохимия. 2006: - Т. 71, №8. - С. 106-107.

5. Апоптоз при травматическом повреждении спинного мозга: перспективы фармакологической коррекции / А.Г. Баснакьян и др. // Вопросы медицинской химии. 2000. - Т. 46, №5: - С. 431-443.

6. Баринов А. Невропатическая боль: особенности клиники, диагностики и лечения / А. Баринов, Н; Яхно // Врач; 2007. -№3. - G. 15-18.

7. Белозерцев Ю.А. Основы доказательной фармакологии / Ю.А. Бе-лозерцев Чита, 2008. - 120 с.

8. Белозерцев Ф.Ю. Изменения системы комплемента при различных; вариантах течения травматической болезни мозга / Ф.Ю. Белозерцев, Б.Ж. Шойбонов- П.Б. Цыдендамбаев // Актуальные проблемы нейрореабилитации. -Иркутск ; Чита, 1998:- С. 20-2V.

9. Белозерцев Ф.Ю; Анализ нейропротекторного действия антагонистов кальция / Ф.Ю. Белозерцев, Ю.А. Белозерцев, G.B. Юнцев // Дальневосточный медицинский журнал 2006. -№1- С. 90-94.

10. Белозерцев Ф.Ю. Влияние кавинтона и изонитрозина на тканевое дыхание интактного и травмированного мозга / Ф.Ю. Белозерцев, Е.М. Луговая // Забайкальский медицинский вестник. 1996. - №1. - С. 29-31.

11. Белозерцев Ф.Ю. Значение нейропротекторов в лечении травматической энцефалопатии / Ф.Ю. Белозерцев, Ю.А. Белозерцев Чита : ИИЦ ЧГМА, 2004.-108 с.

12. Белозерцев Ф.Ю. Изучение нейропротекторных свойств гамкерги-ческих препаратов / Ф.Ю. Белозерцев, C.B. Юнцев, Ю.А. Белозерцев // Сибирский медицинский журнал. 2005. - №8. - С. 30-32.

13. Белозерцев Ф.Ю. Роль гамкергических механизмов в процессах са-ногенеза черепно-мозговой травмы / Ф.Ю. Белозерцев, Ю.А. Ширшов // Материалы 9-го Всероссийского съезда неврологов. — Ярославль, 2006. С. 554.

14. Белозерцев Ф.Ю. Сравнительная оценка нейропротекторного эффекта антигипоксантов в условиях черепно-мозговой травмы / Ф.Ю. Белозерцев, Ю.А. Белозерцев // Психофармакология и биологическая наркология. -2007. —Т.7, 4.1 С. 1607-1608.

15. Белозерцев Ф.Ю. Эффективность нейропротекторного действия ноотропов в условиях черепно-мозговой травмы / Ф.Ю. Белозерцев, Т.Ф. Сло-боденюк // Ученые записки СПбГМУ им. И.П. Павлова. 2006. - №4. - С. 6365.

16. Белозерцев Ф.Ю. Сравнительная оценка нейропротекторных свойств вазодилататоров / Ф.Ю. Белозерцев, C.B. Юнцев // Региональное кровообращение и микроциркуляция. 2005. — №4. — С. 67-71.

17. Белоусова Е.Д. Кеппра в рациональной политерапии эпилепсии у детей // Российский медицинский журнал. 2008. — №4. - С. 192-194.

18. Беридзе М.З. Механизмы отсроченной гибели нейронов при острой церебральной ишемии в эксперименте / М.З. Беридзе, И.Т. Урашадзе, Р.Р. Ша-каришвили // Журнал неврологии и психиатрии. Прил. Инсульт. 2001. — №3. -С. 35-40.

19. Болдырев A.A. Роль активных форм кислорода в жизнедеятельности нейронов / A.A. Болдырев // Успехи физиол. наук. 2003. - №3. - С. 21-34.

20. Болевич С.Б. Бронхиальная астма и свободнорадикальные процессы / С.Б. Болевич М.: Медицина, 2006. - 256 с.

21. Броди М. Течение и рациональная фармакотерапия эпилепсии / М. Броди // Эпилепсия медико-социальные аспекты, диагностика и лечение: сб. -М., 2004.-С. 62-87.

22. Бромлет Е. Патофизиология ишемического травматического поражения мозга: сходство и различия / Е. Бромлет, Д.В. Дитрих // Медицина неотложных состояний. 2006. - №4(5). - С. 22-34.

23. Бронштейн Д. Терпевтическая стратегия: антиоксиданты и другие / Д. Бронштейн // Международный неврологический журнал — 2007. — № 4. — С. 125-131.

24. Булак М. Эпилепсия, ионные каналы, генетические аспекты / М. Булак // Эпилепсия медико-социальные аспекты, диагностика и лечение : сб. -М., 2004.-С. 89-95.

25. Буреш Я. Методика и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, Д.П. Хьюстон ; под ред. Батуева. М., 1991. - 400 с.

26. Бурчинский С.Г. Возможности антиконвульсантов нового поколения в фармакотерапии эпилепсии // Здоровье Украины. 2008. - №7-1. - С. 3536.

27. Бурчинский С.Г. Нейропротекция как комплексная фармакотера-певтическая и фармакопрофилактическая стратегия // Украинский медицинский вестник . 2008. - № 2. - С. 53-56.

28. Вариабельность повреждения нейронов и соотношение активностей изоформ нитроксидсинтазы при ишемии-реперфузии головного мозга у крыс / Петров В.И. и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007. - №11. - С. 495-499.

29. Верещагин Е.И. Современные возможности нейропротекции при острых нарушениях мозгового кровообращения и черепно-мозговой травме / Е.И. Верещагин // Медицина неотложных состояний 2009. - №2. - С. 6-15.

30. Влияние ноотропных препаратов на выработку приспособительных реакций к гипоксии / Ю.А. Белозерцев и др. // Экологозависимые заболевания (биохимия, фармакология, клиника). — Чита, 1997. С. 105-106.

31. Воронина Т.А. Роль синаптической передачи в процессах памяти, нейродегенерации и механизме действия нейротропных средств / Т.А. Воронина //Эксперим. и клиническая фармакология. 2000. - Т.66, №2. - С. 10-15.

32. Воронина Т.А. Методические указания по изучению антигипокси-ческой активности фармакологических веществ / Т.А. Воронина, Р.У. Островская; под ред. Р.У. Хабриева // Рук. по экспериментальному изучению новых фамакологических веществ М., 2005. - С. 313.

33. Гехт А.Б. Антиоксидантная терапия в неврологической практике / А.Б. Гехт, Э.Ю. Соловьева, В.Б. Чепцов // Здоровье Украины. 2006. — № 17. -С. 27-28.

34. Громова О.А. Нейрохимия макро- и микроэлементов / О.А. Громова, А.В. Кудрин. М. : Алев-В, 2001. - 300 с.

35. Гусев Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова. -М.: Медицина, 2001. 328 с.

36. Дзяк Л.А. Современные представления о патофизиологии тяжелой черепно-мозговой травмы и роли прогнозирования ее исходов на этапах лечения / Л.А. Дзяк, О.А. Зозуля // Нейронауки: теоретические и клинические аспекты. 2005. - Т. 1, №1. - С. 70-80.

37. Дубенко Е. Г. Нейропротекция и метаболическая терапия при церебральной ишемии // Здоровье Украины. — 2005. №9; - С. 30-31.

38. Завалишин И;А. Кибель нейрона кардинальная,проблема'неврологии и психиатрии / И.А. Завалишин, М.Н. Захарова // Вестник РАМН: — 1999. — №1.- С. 28-33.

39. Зайцев О.С. Эпилептический синдром у больных с последствиями огнестрельных черепно-мозговых ранений / О.С. Зайцев, A.A. Потапов // Вопросы нейрохирургии им. HiH. Бурденко. 2000. - №2. - С. 21-24.

40. Закономерности нейрометаболического действия ноотропов / Ю.А. Белозерцев и др. // Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств: сб. докладов 1 -го Съезда Российского научного общества фармакологов.-М., 1995.-С. 44.

41. Залесский В.Н. Антиапоптические, проапоптические и антитоксические реакции молекул флавоноидов — растительных фенолов / В.Н. Залесг ский, Н.В. Великая //Проблеми харчування. —2003. — №1.—С. 38—43.

42. Зарубина И.В. Антигипоксанты при черепно-мозговой травме / И;В: Зарубина, Ф.И. Нурмамбетова, П.Д. Шабанов // СПб. : Элби, 2006: 207 с.

43. Калинин В.В. Новый антиэпилептический препарат Топамакс // Психиатрия. — 2002.—№10 — С. 1-9.

44. Карлов В.А. Стратегия и тактика лечения эпилепсии сегодня. // Журнал неврологии и психиатрии.— 2004.—№8. С. 28-34.

45. Касымов Р:Д. Основные принципы хирургического лечения и интенсивной терапии тяжёлой черепно-мозговой травмы / Р.Д. Касымов, А.Н. Кондратьев. — СПб., 2001. 88 С.

46. Качков H.A. Алгоритмы, лечения тяжелой черепно-мозговой травмы/ И:А . Качков, В.Г. Амчеславский, Б.А. Филимонов // Consilium medicum. -1999. Т. 1, № 2. - С. 85-90.

47. Качков И.А. Легкая травма мозга / И:А. Качков, Б.А. Филимонов // Русский медицинский журнал. 1997. - Т. 5, №8. - С. 483-489.

48. Ким A.A. Сравнительная оценка течения черепно-мозговой травмы у больных различных возрастных групп / A.A. Ким, М.Д. Мирзобаев // Материалы', III съезда нейрохирургов России, Санкт-Петербург 4-8 июня 2002 г. -СПб., 2002. -С.33-34.

49. Кислин М.С. Динамика перекисного окисления липидов в гиппо-кампе и неокортексе крыс после тяжёлой гипобарической гипоксии / М.С. Кислин, М.О. Самойлов, Е.И. Тюлькова // Нейрохимия. 2009. - Т. 26, №3. - С. 213-219.

50. Клинико-фармакологические аспекты нейропротективной терапии при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения / АЛ. Вёрткин и др. // Здоровье Украины. — 2007. — № 6(1). — С. 6-8.

51. Клочева E.F. Применение препарата цитофлавин в,неврологии: пособие для врачей / E.F. Клочева. СПб.: Тактик-Студио, 2008. - 24 с.

52. Коновалов А.Н. Клиническое руководство по черепно-мозговой травме / А.Н: Коновалов, Л.Б. Лихтерман, A.A. Потапов; Mi : Антидор, 1998. -Т. 1.-550 С.

53. Коттрел Д.Е. Защита мозга / Д.Е. Коттрел // Анестезиол. реанимат1996. — №2. — С. 81-145.

54. КрыжановскийТ.Н. Общая патофизиология нервной системы: рук.

55. М. : Медицина, 1997. — 322 с.

56. Крылов В.В. Лекции по нейрохирургии / В.В. Крылов. —М. : Авторская академия, 2007.-237 С.

57. Кулинский В.И. Защитный эффект аденозина при полной ишемии головного мозга / В.И. Кулинский, Л.А. Усов, Г.З. Суфианова // Бюлл. экспе-рим. биологии и медицины.—1993. —ТЛ15; №1. — С. 46-47.

58. Кулинский В.И: Рецепторные механизмы нейропротекторного эффекта гамкергических веществ / В.И. Кулинский, Г.В. Михельсои // Бюлл. экс-перим. биол. и медицины.—,1998. — Т.125, №2.-С. 162-165.

59. Кулинский В.И. Агонисты рецепторов — перспективные нейро-протекторы // Вестн. Рос. АМН. —2000. — № 9. — С. 39-43.

60. Ламотриджин в лечении фармакорезистентной эпилепсии у детей / Д.А. Харламов и др. // Неврологический журнал. — 2003. — Т.8, №4 С. 3034.

61. Лукьянова Л.Д. Гипоксия при патологиях. Молекулярные механизмы и принципы коррекции / Л.Д. Лукьянова // Перфторорганические соединения в биологии и медицине: сб. науч. тр. Пущино : ПНЦ РАН, 2001. — Вып. 11.-С. 56-70.

62. Лукъянчук В.Д. Фармакокорекция липоевой кислотой процессов энергообеспечения у больных с закрытой черепно-мозговой травмой / В.Д. Лукьянчук, О.В. Шевчук // Врач. — 2006. — №1-2. — С. 57-64.

63. Мазур И.А. Тиотриазолин / И.А. Мазур, В.Р. Стец, И.С. Чекман. — Львов : Наутилус, 2005. — 230 с.

64. Макаров А.Ю. Посттравматическая эпилепсия: диагностика и клинические варианты / А.Ю. Макаров, Е.А. Садыков, В.Н. Киселев // Журн. неврологии и психиатр. 2001. - № 6. - С. 7 - 11.

65. Мартуза 3. Травма / 3. Мартуза, М. Проктор ; под ред. М. Самуэльс // Неврология. М. : Практика, 1997. - С. 355-398.

66. Минакина Л.Н. Значение разных подтипов аденозиновых рецепторов для толерантности головного мозга к полной ишемии : автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.25 / Л.Н. Минакина. — Томск, 2003. — 20 с.

67. Мирзоян P.C. Нейропротекторные и цереброваскулярные эффекты ГАМК-миметиков / P.C. Мирзоян // Фармакология. — 2003. — Т.66, №2. — С. 53-57.

68. Некоторые аспекты направленного поиска антиконвульсантов /

69. B.А. Фроловский и др. . // Химико-фармацевтичекий журнал. — 2004. — №9;1. C. 3-15.

70. Новиков В.Е. Возможности фармакологической нейропротекции при черепно-мозговой травме //Психофармакол. биол. наркол. — 2007. — Т. 7, №2. —С. 1500-1509:

71. Новиков В.Е. Фармакологический анализ роли стресс лимитирующих систем в развитии ОНГМ //Биол. основы индивид, чувствит. к психотропным средствам : тез.межд. конф.— Суздаль, 2001. — С. 109.

72. Ноотропные свойства изонитрозина и неоселена / Ю.А Белозерцев и др. // Фундаментальные проблемы фармакологии: тез. 2-ого съезда РНОФ.-М., 2003.-С. 64.

73. Носкова Т.Ю. Ламотриджин в лечении эпилепсии взрослых // Российский медицинский журнал. —■ 2007. ■— №24. С. 1838-1841.

74. Одинак М.М. Особенности формирования нейродеструктивных процессов и нейропротективная терапия при заболеваниях нервной системы / М.М. Одинак, A.B. Холин, И:В. Литвиненко // Журнал неврологии и психиатрии. — 2001. — Т.101, №11. — С. 64-68.

75. Одинак М.М. Эффективность и переносимость монотерапии топи-роматом у пациентов с впервые диагносцированной эпилепсией / М.М. Одинак, С.Н. Базилевич, Д.Е. Дыскин // Атмосфера. Нервные болезни. — 2005. — №4. -С.25-28.

76. Опыт успешного; лечения диффузного аксонального повреждения у детей / В.И. Черний и др. ; под ред. Ю.П. Зозули // III съезд нейрохирургов

77. Украины.— Киев : Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова АМН Украины, 2003. — С. 208-209.

78. Особенности нейротрансмиттерного пула в спинномозговой жидкости больных эпилепсией / P.C. Раевский и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2001. — №6. — С. 39-41.

79. Острая церебральная недостаточность / В.И. Черний и др. . — Донецк : ООО ИПП Промень, 2007. 514 с.

80. Островская Р.У. Эволюция проблемы нейропротекции / Р.У. Островская // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. — Т.66, №2. —. С. 32-37.

81. Павленко А.Ю. Отек мозга: концептуальные подходы к диагностике и лечению / А.Ю. Павленко // Медицина неотложных состояний. — 2007. -№2(9).-С. 11-15.

82. Палмер Р.Д. Противоэпилептические средства / Р.Д. Палмер, Б.С. Мелдрум ; под ред. Б. Катцунга // Базисная и клиническая фармакология. М. : Бином. - 2007. - С. 464-491.

83. Парфенов В.Е. Сборник учебных пособий по актуальным вопросам нейрохирургии / В.Е. Парфенов, Д.В. Свистов. СПб. : Фолиант, 2002. - 320 с.

84. Плетюшкина О. Ю. Пероксид водорода, образуемый внутри митохондрий, участвует в передаче апоптозного сигнала от клетки, к клетке / О.Ю. Плетюшкина и др. . // Биохимия. — 2006. Т. 71, №1. - С. 75-84.

85. Плотникова Т.М. Антигипоксанты как средства церебропротектор-ной терапии ишемического инсультаи: автореф. дис. д-ра мед. наук / Т.М. Плотникова. — Томск, 1998. — 46 с.

86. Пошер Е. Посттравматическая эпилепсия у детей и взрослых и вальпроаты // Международный неврологический журнал. 2006. — №1. — С. 4348:

87. Применение препарата нейропептидной природы, семакса в первые часы и дни острого, церебрального инсульта : методические рекомендации» / В.И. Скворцова и др. . — М., 2003. 25 с.

88. Принципы'диагностики и лечения больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения : метод, рекомендации / З.А. Суслина и др. . // Международный неврологический журнал. — 2005; № 1. - С.64-66;

89. Раевский К.С. Роль оксида; азота в глутаматергическоШ патологии^ мозга / К.С. Раевский, В.Г. Башкатова, А.Ф. Ванин// Вестник РАМН. — 2000. —№4. —С. 11-15.

90. Регуляция антиоксидантного гомеостаза. и системы детоксикации организма гормоном мелатонином. Роль мелатонин-зависимых рецепторов в: реализации этой функции / И.Ф. Беленичев |и др. // Современные проблемы токсикологии. —2003. —№2. —С. 24—36.

91. Сапронов Н.С. Гормоны гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы и мозг /Н.С. Сапронов, Ю.О. Федотова; СПб., 2002. - 135 С. .

92. Свободнорадикальные процессы и антиоксидантная терапия при ишемии головного мозга / Э.Ю. Соловьёва // Журн. неврол. психиат. — 2008. — Т. 108,№6. —С. 37-42.

93. Сергеев П.В. Рецепторы / П.В. Сергеев Н.Л. Шимановский, В.И. Петров. Волгоград : Семь ветров, 1999. - С. 309-327.

94. Сивкова С.Н. Опыт амбулаторного применения Топамакса в условиях кабинета по лечению эпилепсии и пароксизмальных состояний / С.Н. Сивкова, Ф.М. Зайкова, Е.О. Карпова // Атмосфера. Нервные болезни. — 2006.— №3.-С. 21-25.

95. Симптоматическая посттравматическая эпилепсия. Клиника, диагностика, лечение: методические рек. / Г.Н. Авакян и др. ; под ред: Е.И. Гусева. М. : Поматур, 2004. - 40 С.

96. Скворцова В .И. Ишемический инсульт: патогенез ишемии, терапевтические подходы // Неврологический журнал. 2001. —№ 3. - С. 4-9.

97. Скоромец Т.А. Вторичная ишемия головного мозга в остром периоде черепно-мозговой травмы : автореф дис. д-ра мед. наук: 14.00.28 / Т.А. Скоромец. СПб:, 2002. - 44 с.

98. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. — М.,2008.

99. Сравнение нейропротекторных и мнемотропных свойств веществ с гамкмиметической активностью / Ф.Ю. Белозерцев и др. // Забайкальский медицинский вестник . 2003.—№4. - С. 38-42.

100. Сравнительная оценка нейропротекторного действия ноотропов и антагонистов кальция / Ф.Ю. Белозерцев и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2007. — Т. 70, №5.- С. 12-14.

101. Старченко A.A. Клиническая нейрореаниматология / A.A. Старчен-ко, В.А. Хилько. М. : МЕДпресс-информ., 2004. - 944 с.

102. Степанченко /А.В; Нейрохимические системы / A.B. Степанченко. — М.: Медицина, 2005. 112 с. ' 1

103. Суслина З.А. Оксидантный стресс и основные направления нейро-протекции при нарушениях мозгового кровообращения / З.А. Суслина, М.Ю. Максимова, Т.Н. Фёдорова // Неврологический журнал. 2007. - Т. 12, №7. -С. 4-8.

104. Трофимов А.О. Использование Ламиктала у пострадавших с по-сттравмаической эпилепсией / O.A. Трофимов, Ф.П. Фраерман, О.М. Муромская // Юбилейная всероссийская научно-практическая конференция Поленов-ские чтения. СПб ., 2006. - С. 292-293.

105. Турпаев К.Т. Активные формы кислорода в регуляции генной экспрессии //Биохимия. —2002. —Т. 67, №3 —С. 339—352.

106. Уровень оксида азота повышается в мозге мышей линии DBA/2 при аудиогенных судорогах: возможная роль метаботропных глутаматных рецепторов / В.Г. Башкатова и др. . // Нейрохимия. 2001. - Т. 18, №4. - С. 258261.

107. Харкевич Д.А. Основные направления создания новых лекарственных средств // Химико-фармацевтический журнал. —2003. —Т.66, №3. —С. 74—79.

108. Хижняк A.A. Участие возбуждающих аминокислотных трансмиттеров в механизмах нейродеструкции и перспективные методы патогенетической коррекции / A.A. Хижняк, C.B. Курсов // Боль, заболевания, интенсивная терапия. —2003. —№1 —С. 43-46.

109. Хилько В.А. Значение принципов реактивности и саногенеза в концепции болезни поврежденного мозга / В.А. Хилько, А.Н. Хлуновский // Ней-ротравматология СПб., 1990. — С. 32-36.

110. Хирургия последствий черепно-мозговой травмы / А.Н. Коновалов и др. . М. : ГВКГ им. H.H. Бурденко, 2006. - 352 с.

111. Ходоров Б.И. Механизмы нарушения кальциевого гомеостаза нейронов головного мозга при токсическом воздействии глутамата. / Б.И. Ходоров // Биол. мембраны. 2000: — Т. 17, №2. - С. 117-127.

112. Царенко С.В. Нейрореаниматология. Интенсивная терапия черепно-мозговой травмы / С.В. Царенко. М. : Медицина, 2006. - 352 с.

113. Церебропротективные эффекты антиоксидантов при нейродеструк-тивных нарушениях, обусловленных токсических действием кислородных радикалов / В.В. Дунаев и др. // Современные проблемы токсикологии. —2004. —№1. С. 7-14.

114. Церебропротективный эффект цитофлавина при закрытой черепно-мозговой травме /В.В. Бульон и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. — №6. - С. 46-^8.

115. Черний Т.В. Перспективы нейротрофической церебропротекции в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы и мозгового инсульта // Международный неврологический журнал. 2008. — №6 - С. 61-69.

116. Штульман Д.Р. Легкая черепно-мозговая травма / Д.Р. Штульман, О.С. Левин // Неврологический журнал. 1999 — №4. - С. 4-10.

117. A double-blind placebo-controlled study of lamotrigine monotherapy in outpatients with bipolar I depression / P. Calabrese et al. . // J. Clin. Psychiatry. — 1999. Vol. 60, №2. - P. 79-88.

118. Adenosine and the nervous system: pharmacological data and therapeutic perspectives / R. Guieu et al. . // Gen. Pharmacol. 1998. - Vol.31, №24.-P. 553-561.

119. Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. Citicoline: Neuroprotective mechanisms in cerebral ischemia / R.M. Adibhatla, J.F. Hatcher, RJ.Dempsey // J. Neurochem. — 2002. — Vol. 80. — P. 12-23.

120. An assessment of the antioxidant; and the antiamyloidogenic properties of melatonin: implications for Alzheimer's, disease / M.A. Pappolla et al. . // J. Neurol. Transm. —2000. —Vol. 107, №2 —P. 203—231.

121. Antiepileptic Drugs / R.H. Levy et al. . Lippincott : Williams & Wilkins, 2002. - 968 P.

122. Avanzini G. Perspectives in epileptology / G. Avanzini // Epilepsy-medical and social aspects, diagnosis and treatment: international conference. — Chita, 2004.-P. 16-28.

123. Backonja M. Pharmacologic management part 1: better-studied neuropathic pain deseases / M. Backonja, J. Serra // Pain Med: 2004: — №5, Suppl. l.-P. 28-47.

124. Barja G. Free radicals; and aging // Trends in*Neuroscience. — 2004; — Vol. 27, №10. — P. 595-600.

125. Bowden C.L. Lamotrigine in the treatment of bipolar disorder // Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2002. - Vol. 3, №10. - P. 1513-1519;

126. Brodie M.J. Practic parameter: drug treatment, of posttraumatic seizures / M. Brodie// Arch. Phys. Med. Rehabil. 1998; - Vol. 79. - P. 594-597.

127. Brodie M.J. Role: of lievetiracetam in the treatment in epilepsy / M.J. Brodie, J.A: French // Epileptic disord. 2003. -№5. - P. 206-207.

128. Bullok R. Experimental drug therapies for the bead injury // In Neurotrauma N-Y: McGraw Hill Book Co. - 1996. - №13. - P. 375-391.

129. Canavero S. Safety of magnesium-lidocaine combination for severe head injury: the Turin lidomag pilot study / S. Canavero, V. Bonicalzi, P. Narcisi // Surg. Neurol. 2003. - Vol. 60. - P. 165-169.

130. Chang B. S. Practice parameter: Antiepileptic drug prophylaxis in severe traumatic brain injury / B. S. Chang // J. Neurology. 2003. -Vol. 60, №1 - P. 10-16.

131. Chen H.S. The chemical biology of clinically tolerated NMDA receptor antagonists / H.S. Chen, S.A. Lipton // J. Neurochem. — 2006. — Vol. 97, Issue 6 — P. 1611-1626.

132. Clark W.M. A randomized efficacy trial of citicoline in patients with acute ischemic stroke / W.M. Clark, B.J. Williams, K.A. Selzer // Stroke. 2001. -Vol. 30.-P. 2592-2597.

133. Classification of traumatic brain injure for targeted therapies / K.E. Saatman et al. // J. Neurotrauma. 2008. - Vol. 25, N 7. - P. 719 - 738.

134. Clinical trials in head injury / R. K. Narayan et al. . // J. Neurotrauma. — 2002. —Vol. 19. — P. 503-557.

135. Complement activation in the human brain after traumatic head injury / B. M. Bellander et al. . // J. Neurotrauma. — 2001. — Vol. 18, №7— P. 1295-1311.

136. Copper/Zinc Superoxide Dismutase Attenuates Neuronal Cell Death by Preventing Extracellular Signal-Regulated Kinase Activation after Transient Focal Cerebral Ischemia in Mice / N. Noshita et al. . // J. Neurosci. —2002. — Vol. 22, №18. —P. 7923—7930.

137. Cyclooxygenase-2, prostaglandin synthases, and prostaglandin H2 metabolism in traumatic brain injury in-the rat / T. Kunz et al. // J. Neurotrauma.— 2002. —Vol. 19. —P. 1051- 1064.

138. Gzuczwar S;J:, Patsalos P.N. The new generation of GAB A enhancers potential in the treatment of epilepsy / S.J. Gzuczwar, P.N. Patsalos // CNS Drugs. -2001.-Vol.15, Issue 5-P. 339-350.

139. Gzuczwar S.J. Perspectives for the use of excitatory amino acid ionotropic antagonists as antiepileptic drugs // Pol. J. Pharmacol. 2000; - Vol. 52, №1 - P. 67-70.

140. Danton G.H: The Search for Neuroprotective Strategies in Stroke / G.H. Danton, D.W. Dietrich // American Journal? of Neuroradiology. 2004. - Vol. 25, Issue 2 -P. 181-194.

141. Daval J.L. Physiological and pharmacological properties of adenosine. Therapeutic implications / J.L. Daval, A. Nehlig, F. Nicolas // Life Sci. — 1991. -Vol. 49.-P. 1435-1451.

142. Davis M. Neuroprotection in acute stroke: II: clinical potential / M. Davis, D. Barer//Vase. Med. 1999 . - Vol. 4, №3. -P. 149-163.

143. Dietrich W.D. Basic neurobiochemical mechanisms of brain neuroprotection. Abstr. Euro-Neuro 2000: Second Int update on neuro-anaesth. and neuro-intensive care / W.D. Dietrich // Eur. J. Anaesthesiol. 2000. - Vol. 17, Suppl. 18.-P. 10-12.

144. Double-blind controlled trial of gabapentin in essential tremor / R. Pahwa et al. // Mov. Disord. 1998. - Vol. 13. - P. 265-467.

145. Effect of ischemia on known substrates and cofactors of the glycolitic pathway in brain / O.H. Lowry et al. // J. Biol. Chem. 1964. - Vol. 239 - P. 1830.

146. Effect of various classes of drugs on complete ischemia induced by decapitation and cyanide intoxication in mice / H. Baraki et al. . // Meth. and Find. Exptl. Clin. Pharmacol. 1988. - Vol.10, №6. - P. 349-356.

147. Efficacy of gabapentin in migraine prophylaxis / L.F. Marshall et al. // Headache. 2001. - Vol. 41. - P. 119-128.

148. Evidence for unique profile of levetiracetam in rodent models of seizures and epilepsy / H. Klitgaard et al. // Eur. J. Pharmacol. 1998. - Vol. 353. -P. 191-206.

149. Evidence that gabapentin reduces neuropathic pain by inhibits the spinal release of glutamate / T.J. Coderre et al. // J. Neurochem. 2005. - Vol. 94, №4. -P. 1131-1139.

150. Faden A I. Pharmacological strategies in CNS trauma / A.I. Faden, S. Salzman // Trends Pharmacol. Sei. 1992. - Vol. 13. - P. 29-35.

151. Faden A.I. Pharmacologic treatment of acute traumatic brain injury / A.I. Faden // JAMA. 1996. - Vol. 276. - P. 569-575.

152. Faulkner M. A. Gabapentin for the treatment of tremor / M.A. Faulkner, J.M. Bertoni, T.L. Lenz // Ann. Pharmokother. 2003. - Vol. 61, Issue 2. - P. 282286.f134

153. Feoktistov I. Pharmacological characterization of adenosine A2b receptors / I. Feoktistov, I. Biaggioni // Biochem. Pharmacol 1998. - Vol. 55, №5. -P. 627-633.

154. Fisher M. The ischemic penumbra: Identification, evolution and treatment concepts // Cerebrovasc. Dis. 2004. - Vol. 17, Suppl. 1. - P. 1-6.

155. Fredholm B.B. Adenosine and neuroprotection // Pharmacol. Rev. -2001. Vol. 5, №24. - P. 527-552.

156. Frye M. A placebo-controlled study of lamotrigine and gabapentin monotherapy in refractory mood disorders / M. Frye, T.A. Ketter, T.A. Kimbrell // J. Clin. Psychopharmacol. 2000. - Vol. 20. - P. 607-614.

157. Gabapentin evoked changex in functional activity in nociceptive regions in the brain of the anaesthetized rat: an fMRI study / RJ.M. Governo et al. . // British Journal of Pharmacology. 2008. - Vol. 153, Issue 7. - P. 1558-1567.

158. Gaetz M. The neurophysiology in brain injury // Clinical Neurophysiology — 2004. — Vol.115, Issue 1. — P. 4-18.

159. Galpern W.R. Neuroprotection: lessons from a spectrum of neurological disorders / W.R. Galpern, A.B. Singhal // International Journal of Stroke. 2006. — Vol.1.-P. 97-99.

160. Gandolfo C., Sandercock PAG, Conti M. Lubeluzole for acute ischaemic stroke / C. Gandolfo, P. Sandercock, M. Conti // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2002. - Issue 1.

161. Ginsberg M.D. Adventures in the pathophysiology of brain ischemia: penumbra, gene expression, neuroprotection. The 2002 Thomas Willis Lecture // Stroke. 2003. - Vol. 34. - P. 214-223.

162. Gosal D. Brainstem nitric oxide tissue levels correlate with anoxia-induced gasping activity in the developing rat. / D. Gosal, J.E. Torres // Biol. Neonate. 2001. - Vol. 79, №22. - P. 122-131.

163. Green R.W. The electrophysiology of adenosine in the mammalian central nervous system / R.W. Green, H.L. Haas // Prog. Neurobiol. 1991. - Vol: 36.-P.329.

164. Griffiths E. G. Thyrotrophin releasing hormone: endocrine and central effects / E.S. Griffiths // Psychoneuroendocrinology. 1985. - Vol.10. - PI 225-235:

165. Haas H.L. Functions of neuronal adenosine receptors / H.L. Haas, O. Sel-bach // Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2000. - Vol. 362. - P. 375381.

166. Hanon E. Neuroprotective properties of the novel antiepileptic drug levetiracetam in the rat: middle cerebral artery occlusion model of focal cerebral ischemia /E. Hanon, H. Klitgaard // Seizure. 2001, - Vol. 10. - P. 287-293.

167. Hichenbottom S.L. Neuroprotective therapy / S.L. Hichenbottom, J. Grotta//Semin. Neurol; 1998. - Vol.18. - P . 485-492.

168. Hippocampal injury and neurobehavioral deficits following hyperglycemic cerebral ischemia: effect of theophylline and ZM241385 / H. Higashi et al. // J. Neurosurg. 2002. - Vol. 96. - P. 117-126.

169. Holmes G. Advances in disease modification: protecting the immature brain from, neuronal insults // Neuroscience in action: from clinical dilemma to therapeutic breakthrough, Hamburg, Germany, 2002. -P.50

170. Hui C. Efficacy of intra-arterial nimodipine in the treatment of cerebral' vasospasm complicating subarachnoid haemorrhage / G. Hui, K.P. Lau // Clin. Radiol.-2005.-Vol. 60, N9.-P. 1030-1036.

171. Illegas J. L. Neurotransmitter aspects of neuron's apoptosis / J.L. Illegas // Apoptosis. Molecular Biology, Neurochemistry, Physiology. — Lancaster : Erwin&Lyonell, 2002. — P. 234-248.

172. Incorporation of sodium channel blocking and free radical scavenging activities into a single drug, AM-36, results in profound inhibition of neuronal apoptosis / J. K Callaway et al. // Br. J. Pharmacol. 2001. - Vol. 132, Issue 8. - P. 1691-1698.

173. Increase in plasma adenosine daring brain ischemia in man. a study during transient ischemic attacks, and stroke / F.L. Pasini et al. // Brain Res Bullet. 2000. - Vol. 51. - P. 327-330.

174. Increased adenosine in cerebrospinal fluid after severe traumatic brain injury in infants and children: association with severity of injury and excitotoxicity / C.L. Robertson et al. // Cnt. Care Med. 2001. - Vol. 29, №12 - P. 2287-2293.

175. Inhibition of transient and persistent Na+ current fractions by the new anticonvulsant topiramate / S. Taverna et al. . // J. Pharmacol, and Exp.Ther. -1999. Vol. 288, №3. - P. 960-968.

176. Khisti R.T. GABA-ergic involvement in motor effects of an adenosme Ala receptor agonist in mice / T.R. Khisti, C.T. Chopde, E. Abraham // Neuropharmacol. - 2000. - Vol.39, №6. - P. 1004-1015.

177. Knoblach S. M. Changes in thyrotrop-releasing hormone levels in hippocampal sub-regions induced by a model of human temporal lobe epilepsy effect of partial and complete kindling / S.M. Knoblach, MJ. Kubek // Neurosci., 1997. -Vol. 76.-P. 97-104.

178. Koemg M. L. Thyrotropm-releasing hormone (TRH) attenuates glutamate-stimulated increases in calcium in primary neuronal cultures / M.L. Koemg, D.L. Yourick, J.L. Meyerhoff// Brain Res. 1996. - Vol. 730. - P. 143-149.

179. Krieglstein J. Mechanisms of neuroprotective drug actions / J. Krieglstein // J. Clin. Neurosci. 1997. - Vol. 4, N.34. - P. 184-193.f r

180. Kwan P. The mechanisms of action of commonly used antiepileptic drugs / P. Kwan, G.J. Sills, M.J. Brodie // Pharmac. Ther. 2001. -Vol. 90. - P. 2134.

181. Kwok-Chu W.G. Effect of Cerebrolysin on moderate and severe head injury: preliminary result of a cohort study / W.G. Kwok-Chu, X.L. Zhu, W.S. Poon // Ann. Coll. Surg. Hong Kong. — 2004. — Vol. 8. — P. 22.

182. Lamotrigine (Lamictal) in refractory trigeminalneuralgia: results from a double-blind, placebo controlled trial / J.M. Zakrzewska et al. . // Pain. 1997. -Vol. 73.-P. 223-230.

183. Lason W. Pro- and antiapoptotic effects of anticonvulsant drugs // Pol. J. Pharmocol. 2002. - Vol. 54, №1. - C. 79.

184. Leker R.R. Anti-epileptic drugs as possible neuroprotectants in cerebral ischemia / R.R. Leker, M.Y. Neufeld // Brain Res. Rev. 2003. - Vol. 42. - P. 187203.

185. Lipton S.A. Failures and successes of NMDA receptor antagonists: molecular basis for the use of open-channel blockers like.memantine in the treatment of acute and chronic neurologic insults / S.A. Lipton // NeuroRx. 2004. - Vol. 1. -P. 101-110.

186. Lutsep H.L. Neuroprotection in acute ischaemic stroke. Current status and future potential / H.L. Lutsep, W.M. Clare // Drugs Res. Dev. 1994. - Vol. 17, №6.-P.251-255.

187. Maas A.I. Neuroprotective agents in traumatic brain injury // Expert Opin Investig Drugs. 2001. - Vol. 10. -P.753-767.

188. Magnesium sulfate for neuroprotection after traumatic brain injury: a randomized controlled trial / N.R. Temkin et al. // Lancet Neurol. — 2007. — №6. — P. 29-38.

189. Mechanisms of antiepileptic actions of valproata / Y. Yang et al. // Epilepsia.-2000.-Vol. 41 (12).-P. 1507-15130.

190. Mechanisms of cell death and neuroprotection by poloxamer 188 after mechanical trauma / G. Serbest et al. // The FASEB Journal. 2006. - Vol. 20, № 2.-P. 308-310.

191. Mitochondrial and extramitochondrial apoptotic signaling pathways in cerebrocortical neurons / S.L. Budd et al. // Proceedings of the National. Academy of Sciences of the USA. 2000. - Vol. 97, №11. - P. 6161-6166.

192. Moreau J.L. Central adenosine A2a receptors: an overview / J.L. Moreau, G. Huber // Brain. Res. Rev. 1999. - Vol. 31, № 1. - P. 65-82.

193. Morris G.L. Gabapentin // Epilepsia. 1999. - Vol. 40. - P. 63-70.

194. Morales M.I. Handbook of neuroanesthesia / M.I. Morales, J. Pittman, J.E. Cottrell. Lippinkott: Williams & Wilkins, 2007. - 256 p.

195. Neuropathic pain: pathophysiology and treatment, progress in pain research and Management. Seattle / P. Hansson et al. . / I ASP Press. 2000. - Vol. 21.-P. 151-167.

196. Neuroprotection by delayed administration of topiramate in a rat model of middle cerebral artery embolisation / Y. Yang et al. . // Brain Res. 1998. - Vol. 804.-P. 169-176.

197. Neuroprotective effects of antiepileptic drugs / M. K. Trojnar et al. // Pol. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 54, №11. - P. 557-566.

198. Neuroprotective effects of glycine for therapy of acute ischaemic stroke / E.I. Gusev et al. . // Cerebrovasc. Dis. 2000. -№10 (1). - P. 49-60.

199. Neuroprotective effects of topiramate / A. Pappalardo et al. // Clin. Ter. 2004. - Vol. 155. - P. 75-78.

200. Neuroprotective properties of topiramate in the lithium-pilocarpine model of epilepsy / M.A. Rigoulot et al. . // J. Pharmacol. And Exp. Ther. 2004. -Vol. 308.-P. 787-795.

201. Nitric oxide (NO) metabolism in the cerebrospinal fluid of patients with severe head injury. Inflammation as a possible cause of elevated no metabolites / M. Uzan et al. . // Surgical neurology. 2001. - Vol. 56, №6. - P. 350-356.

202. Ondo W.G. Topiramate in essential tremor : a double-blind, placebo-controlled trial / W.G. Ondo, J. Jankovic, G.S. Connor // J. Neurology. 2006. -Vol. 66, Issue 5. - P. 672-677.

203. Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinical trials / A. Davalos. et al. . // Stroke. 2002. - Vol. 33, Issue 12.-P. 2850-2857.

204. Otoul C. Lack of Pharmacokinetic Interaction of Levetiracetam on Carbamazepine, Valproic Acid, Topiramate, and Lamotrigine in Children with Epilepsy / C. Otoul, H. De Smedt, A. Stockis // Epilepsia. 2007. - Vol. 48(11). - P. 2111-2115.

205. Panayiotopoulos C.P. The Epilepsies. Seizures, Syndromes and Management / C.P. Panayiotopoulos. Oxfordshire: Bladon Medical Publishing, 2005.-P. 506-508.

206. Pathophysiology and treatment of cerebral ischemia / S. Nagahiro et al. . // J. Med Invest. 1998. - Vol. 45, N.4. - P. 57-70.

207. Perucca E. The ideal pharmacokinetic properties of antiepileptic drugs: how close does levetiracetame come? / E. Perucca, S. I. Johannessen // Epileptic. Disord.-2003.-Vol. 5, Suppl. l.-P. 17-26.

208. Pintor J. Research on purines and their receptors comes of age / J. Pintor, M.-T. Miras-Portugal, B.B. Fredholm // Trend. Pharmacol. Sci. 2000. -Vol. 21, № 12.-P. 453-456.

209. Pitkanen A. Efficacy of current antiepileptics to prevent neurodegeneration in epilepsy models // Epilepsy Res. 2002. - Vol. 50. - P. 141— 160.

210. Positive effects of Cerebrolysin on electroencephalogram slowing, cognition and clinical outcome in patients with postacute traumatic brain injury: an exploratory study / A.X. Alvarez // Int. Clin. Psychopharmacol. — 2003. —■ №18. — P. 271-278.

211. Progress report on new antiepileptic drugs: a summary of the Seventh Eilat Conference (EILAT VII) / M.Bialer et al. // Epilepsy Research. 2004. - Vol. 61, №9-P. 1-48.

212. Raicevic R. Therapeutic value of antioxidants and calcium channel blockers in patients in the acute phase of closed head injuries / R. Raicevic, A. Jovicic, T. Markovic // Vojnosanit. Pregl. — 2000. — Vol. 57, N.6. — P. 647-655.

213. Recommendations for the management of patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage / A. Raabe et al. . // Zentralbl. Neurochir. 2005. - Vol. 66, N2.-P. 79-91.

214. Redell J. B. Expression of the prodynorphin gene after experimental brain injury and its-role in behavioral dysfunction / J.B. Redell, A.N. Moore, P.K. Dash // Exp. Biol. Med. —2003. — Vol. 228. — P. 261-269.

215. Ribeiro J.A. Adenosine A2a receptor's interactions with other receptors oi neurotransmitters and neuromodulators / J.A. Ribeiro // Eur J. Pharmacol. 1999. -Vol. 375, №6.-P. 101-113.

216. Rigo J-M. The anti-epileptic drug levetiracetam reverses the inhibition by negative allosteric modulators of neuronal GABA-and glycine-gated currents / J.-M. Rigo, G. Hans // Br. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 136. - P. 659-672.

217. Rocha L. Gabapentin modifies extracellular opioid peptide content in amygdala: A microdialysis study / L. Rocha, R. Ondarza-Rovira, N.T. Maidment // Epilepsy Res. 1999. -Volt 35, №5. - P. 13-20.it

218. Rogawski M. A. Brivaracetam: a rational drug discovery success story //Br. J. Pharmacol.-2008.-Vol. 154, Issue 8.-P. 1555-1557.

219. Saver J. Choline precursors in acute and subacute stroke: a metaanalysis / J. Saver, J. Wilterdink // Stroke. 2002. - Vol. 33. - P. 353.

220. Schapira A. Restless legs syndrome. An update on treatment options // Drugs. -2004. Vol. 64. - P. 149-158.

221. Shuaib A Inhibitory mechanisms in cerebral ischemia a brief review / A. Shuaib, M.M. Breker-Klassen // Neurosci. Biobehav. Rev. - 1997 . - Vol. 21, N.2. -P. 219-226.

222. Singhal A.B. Advances in stroke neuroprotection: hyperoxia and beyond / A.B. Singhal, E.H. Lo, T. Dalkara // NeuroimagingClin. North. Am. 2005. - Vol. 15.-P. 697-720.

223. St-John W.M. Rostral medullary respirator, neuronal activities of deceibrate cats in eupnea, apneusis and gasping // Resp Physn. 1999. - Vol. 116, № l.-P. 47-65.

224. Sutula T.P. Do epileptic seizures damage the brain? / T.P. Sutula, J. Hagen, A. Pitkanen // Seizure. 2002. - №11. - P. 77-84.

225. Teadale G.M. Craniocerebral trauma: protection and Retrieval of the Neuronal population after injury / G.M. Teadale, D.I. Grabam // Neurosurgery. -1998.-Vol. 43.-P. 217-354.

226. The clinical use of gabapentin in bipolar spectrum disorders / M.G. Carta et al. // J Affect Disord. 2003 - Vol. 75: - Issue l.-P. 83-91.

227. The standartization of experimental impact injury to the spinal cord / Ph. D. Tin-Kan-Hung et al. . // J.Surg.Neurol. 1979. - Vol. 11. - P. 470.

228. Thomas J. E. Role of NO in ischemic brain pathology. Abstr EuroNeuro 2000: Second Int. update on neuro-anaest and neurc intensive care. — Genk, 2000 // Eur. J. Anaesthesiol. 2000. - Vol. 1, Suppl. 18. - P. 16-17.

229. Thorp M.L. A crossover study of gabapentin in treatment of restless legs syndrome among hemodialysis patients / M.L. Thorp, C.D. Morris, S.P. Bagby // Am. J. Kidney Dis.-2001.-Vol. 38.-P. 104-108.

230. Topiramate in migraine prevention: A double-blind, placebo-controlled study / J.R. Storey et al. // Headache. 2001. - Vol.41. - P. 986-974.

231. Topiramate in the preventive treatment of episodic migraine: a combined analysis from pilot double-blind, placebo-controlled trials / K.R. Edwards et al. . // CNS Spectr. 2003. - Vol. 8. - P. 428 - 432.

232. Treatment of cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage a review / C.T. Wu et al. // Acta Anaesthesiol. Taiwan. - 2004. - Vol. 42, N. 4. - P. 215-222.

233. TRH prevents excitotoxic insult in brain slices and primary cultures / F. Boroni et al . // Soc. Neurosci Abstr. 1997. - Vol. 897. - P. 300.

234. Van den Heuvel C. The role of magnesium in traumatic brain injury / C.Van den Heuvel, R. Vink // Clin. Calcium. — 2004. — №14. — P. 9-14.

235. Wahlgren N.G. Neuroprotection in cerebral ischaemia: Facts and the need for new approaches // Cerebrovascular Disease. — 2004. — №17. — P. 153.

236. Wang S.J. Lamotrigine ingibition of glutamate release from isolated cerebrocortical nerve terminals by suppression voltage-activated calcium channel activity / S.J. Wang, T.S. Sihra, P.W. Gean // Neuroreport. 2001. - Vol. 20. - P. 2255-2258.

237. Wojtal K. Is nitric oxide involved in the anticonvulsant action of antiepileptic drugs? / K. Wojtal, A. Gniatcowska-Nowakowska, S.J. Czuczwar // Pol. J. Pharmocol. 2003. - Vol. 55, №4. - P. 535-542.

238. Yablon S.A. Posttraumatic seizures // Arch. Psyh. Med. Rehabil. -1993. -Vol. 74. P. 983 -1001.

239. Yatham L.N. Newer anticonvulsants in the treatment of bipolar disorder // J. Clin. Psychiatry. 2004. - Vol. 65, Suppl 10. - P. 28-35.

240. Yi J. H. N-acetylcysteine attenuates early induction of heme oxygenase-1 following traumatic brain-injury / J.H. Yi, A.S. Hazell // Brain Res. — 2005. — Vol. 1033. —P. 13-19.

241. Zorumsky C.F. Insights into the structure and functions of GABA — benzodiazepine receptors: ion channels and psychiatry /C.F. Zorumsky, K.E. Isenberg // J. Psychiatry. — 1991. P. 148-162