Исследование нейропротекторного действия ноотропов и гипоксической тренировки при черепно-мозговой травме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Слободенюк, Татьяна Федоровна

• Слободенюк, Татьяна Федоровна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Слободенюк, Татьяна Федоровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления о патофизиологических механизмах травматического повреждения мозга.

1.2. Клеточные и системные механизмы адаптации к гипоксии.

1.3. Влияние ноотропных средств на патогенетические механизмы черепно-мозговой травмы.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Методика нанесения контактной черепно-мозговой травмы.

2.2. Методика проведения гипоксической тренировки.

2.3. Методы исследования нейропротекторной активности ноотропных средств и гипоксической тренировки.

2.4. Методы исследования когнитивной и антиамнестической активности ноотропных средств и гипоксической тренировки.

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ НЕЙРОПРОТЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ НООТРОПНЫХ СРЕДСТВ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЕ.

3.1. Исследование антигипоксической, антиишемической и про-тивосудорожной активности ноотропов при черепно-мозгой травме.

3.2. Анализ антиамнестических свойств ноотропных препаратов у животных с черепно-мозговой травмой.

3.3. Влияние ноотропных средств на отсроченное воспроизведение адаптивных реакций.

3.4. Обсуждение результатов.

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ГИПОКСИЧЕСКОЙ ТРЕНИРОВКИ НА УСТОЙЧИВОСТЬ МОЗГА К ИШЕМИИ, ГИПОКСИИ, СУДОРОГАМ И АМНЕЗИЮ У ЖИВОТНЫХ С ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМОЙ.

4.1. Влияние различных режимов гипоксической тренировки на устойчивость к гипоксии интактных животных.

4.2. Исследование влияния гипоксической тренировки на функциональное состояние мозга животных после черепно-мозговой травмы.

4.3. Влияние гипоксической тренировки на когнитивное поведение и отсроченное воспроизведение адаптивных реакций у животных с черепно-мозговой травмой.

4.4. Обсуждение результатов.

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ НООТРОПОВ И ГИПОКСИЧЕСКОЙ ТРЕНИРОВКИ НА ФАКТОРЫ ВТОРИЧНОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ МОЗГА ПРИ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЕ.

5.1. Особенности нейропротекторного действия комбинированного применения ноотропов с гипоксической тренировкой.

5.2. Влияние комбинации гипоксической тренировки с ноотропа-ми на нарушенное когнитивное поведение и амнезию у животных после черепно-мозговой травмы.

5.3. Влияние комбинации ноотропов с гипоксической тренировкой на отсроченное воспроизведение простых и сложных адаптивных реакций.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование нейропротекторного действия ноотропов и гипоксической тренировки при черепно-мозговой травме»

Актуальность работы. Черепно-мозговая травма относится к категории наиболее тяжелых заболевании. Исходы ее лечения остаются неудовлетворительными. 40-70% больных имеют стойкие неврологические нарушения (Ю.В. Зотов и др., 1996; Р.Мартуза, М. Проктор, 1997; L.F. Marchall et al., 1991; A.I. Faden, 1996; G.M. Teadale, D.I. Grabam, 1998).

При травмах мозга не выработано эффективной стратегии фармакотерапии, способствующей восстановлению когнитивных, регулирующих и двигательных функций. Трудности в решении этой задачи связаны с многообразием патогенетических факторов, приводящих к развитию гипоксии, ишемии, прогрессирующего отека мозга, грубых нарушений обмена нейромедиаторов, ли-попероксидации, ионного гомеостаза и других процессов (И.А. Качков и др., 1999; М.М. Одинак и др., 2001).

В остром периоде травмы применяют нейропротекторы с нейрометаболи-ческим, вазоактивным, противовоспалительным и антиконвульсивным действием. В арсенал нейропротекторных препаратов входят ноотропы, активаторы К+-каналов, блокаторы Ыа+-каналов, хелаторы внутриклеточного кальция, модуляторы ГАМКд-рецепторов, антагонисты NMDA-рецепторов, антиоксиданты и гормоны (Е.И. Гусев и др., 1997; М.М. Одинак и др., 2001; В.А. Карлов, 2001; Т.А. Воронина, 2003; Р.У. Островская, 2003).

По мнению ряда авторов, нет убедительных доказательств, что нейропротекторы с тем или иным механизмом действия улучшают неврологические исходы у пострадавших с травмой мозга (Р. Мартуза, М. Проктор, 1997; И.А. Качков и др., 1999; Р.Д. Касымов, А.Н. Кондратьев, 2001; A.I. Faden, 1996). В настоящее время эти средства, за редким исключением, не входят в стандарты лечения больных. Следовательно, актуальной задачей является поиск новых подходов к нейропротекторной терапии травмы мозга.

В этом плане может быть перспективно применение гипоксической тренировки, способной положительно влиять на адаптивные реакции организма при различных формах патологии. Известно, что гипоксическая тренировка повышает резистентность организма при различных заболеваниях, вероятно, за счет активации эндогенных регуляторов саногенетических механизмов.

Данное исследование посвящено изучению особенностей нейропротекторного действия ноотропов и гипоксической тренировки при черепно-мозговой травме, что позволит обосновать новый подход к терапии этого заболевания.

Работа выполнена в рамках программы МЗ РФ и плановой темы НИР ЧГМА «Разработка новых средств и технологий лечения последствий агрессивных воздействий на мозг» (№ гос. регистрации 01.200.1.16719).

Цель исследования: экспериментальное обоснование использованию ноотропов совместно с гипоксической тренировкой для коррекции ишемиче-ских, гипоксических, судорожных и мнестических нарушений при черепно-мозговой травме.

Задачи исследования

1. Оценить влияние ноотропов на устойчивость центральной нервной системы к глобальной ишемии, гипоксии с гиперкапнией, судорогам при черепно-мозговой травме.

2. Исследовать психостимулирующую активность ноотропов при экспериментальной черепно-мозговой травме.

3. Определить влияние гипоксической тренировки на патогенетические механизмы черепно-мозговой травмы.

4. Исследовать динамику нейропротекторной активности ноотропов на фоне гипоксической тренировки.

5. Исследовать когнитивную и антиамнестическую активность комбинации ноотропов с гипоксической тренировкой.

Научная новизна

Для исследования нейропротекторного действия ноотропных препаратов применен комплекс методов, позволивший впервые выявить спектр и эффективность влияния этой фармакологической группы на основные механизмы вторичного повреждения мозга - ишемию, гипоксию, судорожные явления, когнитивные и амнестические расстройства в острый посттравматический период, что позволило обосновать потенциально терапевтическое значение ноотропов в лечении травматической болезни мозга.

Впервые установлено, что в посттравматический период: -пантогам обладает слабой антигипоксической, умеренной противосудо-рожной и выраженной противоишемичекой активностью; изонитрозин проявляет высокий антигипоксический и противосудорожный эффект; нооглютил и беглимин оказывают умеренное антиишемическое и антигипоксическое действие; пирацетам и пиридитол проявляют слабые антигипоксические свойства;

-беглимин, нооглютил и изонитрозин восстанавливают процессы обучения адаптивным навыкам практически до уровня интактных животных; пантогам стимулирует выработку оборонительных рефлексов и не влияет на приобретение пищедобывательного навыка; пирацетам и пиридитол проявляют слабое активирующее действие; изонитрозин и пантогам восстанавливают процессы краткосрочной памяти; нооглютил и беглимин улучшают воспроизведение адаптивных навыков через 7 суток после сеанса обучения; по силе антиамне-стического действия эти средства превосходят препарат сравнения пирацетам и пиридитол;

-гипоксическая тренировка повышает устойчивость головного мозга к острой гипоксии, к полной ишемии головного мозга и судорожным явлениям; когнитивные функции под влиянием гипоксической тренировки не нормализуются;

-гипоксическая тренировка усиливает антигипоксическое и антиишемическое действие пирацетама и нооглютила, противосудорожную активность пантогама и изонитрозина;

-гипоксическая тренировка стимулирует влияние изонитрозин на выработку сложной пищедобывательной реакции и сохраняет ноостимулирующие свойства беглимина и нооглютила; на фоне гипоксической тренировки беглимин, нооглютил и изонитрозин в больших дозах полностью восстанавливают обучение простым условным рефлексам; комбинированное применение беглимина, нооглютила и пиридитола с гипоксической тренировкой нормализует отсроченное воспроизведение адаптивных ответов через 7 суток после сеанса обучения, устраняя посттравматическую амнезию; изонитрозин совместно гипоксической тренировкой активирует процессы кратковременной памяти.

Научно-практическое значение исследований

Разработан оригинальный метод повышения нейропротекторной активности ноотропных средств (заявка на изобретение).

Аргументирована новая стратегия терапии острого периода травмы мозга, основанная на применении гипоксической тренировки и препаратов с широким спектром нейропротекторного, антиамнестического действия (монография «Значение саногенетических механизмов для цитопротекторной терапии травматической болезни мозга» - Чита, 2004).

Дано экспериментальное обоснование использования в острой стадии черепно-мозговой травмы комбинации гипоксической тренировки с изонитрози-ном, нооглютилом, пирацетамом для профилактики вторичных поражений мозга и восстановления процесса выработки адаптивных реакций.

Применение нового способа терапии позволит активировать саногенети-ческие механизмы ЦНС и уменьшить выраженность неврологического дефицита в посттравматическом периоде болезни.

Основные положения, выносимые па защиту

1. В посттравматическом периоде пантогам обладает более высокой антиишемической и умеренной противосудорожной активностью, изонитрозин проявляет более выраженные антигипоксические и противосудорожные эффекты. Нооглютил и беглимин обладают умеренным антиишемическим и антигипоксическим действием, превосходящим пирацетам и пиридитол.

2. При черепно-мозговой травме спектр когнитивного и антиамнестического действия изонитрозина, беглимина и нооглютила шире, чем у пирацетама, пиридитола, пантогама.

3. Гипоксическая тренировка, проводимая в посттравматическом периоде, повышает устойчивость головного мозга к острой гипоксии, к полной ишемии головного мозга и судорожным явлениям. Вместе с тем, гипоксическая тренировка не восстанавливает когнитивные функции, нарушенные черепно-мозговой травмой.

4. Гипоксическая тренировка усиливает антигипоксическое и антиншемическое действие пирацетама и нооглютила, противосудорожные свойства пантогама и изонитрозина; сохраняет высокий антиишемический эффект пантогама и умеренный - беглимина, высокую антигипоксическую активность изонитрозина.

5. На фоне гипоксической тренировки у животных в посттравматическом периоде беглимин, нооглютил и изонитрозин в больших дозах восстанавливают обучение условным рефлексам до уровня интактных животных. Комбинированное применение гипоксической тренировки с беглимином, нооглютилом и пиридитолом нормализует отсроченное воспроизведение условно-рефлекторных навыков с участием системы долговременной памяти. Введение изонитрозина на фоне гипоксической тренировки активирует процессы кратковременной памяти.

Внедрение результатов в практику

Новые данные о нейропротекторном и антиамнестическом действии изученных средств в условиях черепно-мозговой травмы вошли в курс лекций «Основы доказательной фармакологии» (Чита, 2004), рекомендованный УМО МЗ РФ в качестве учебного пособия для медицинских вузов РФ, и учебное пособие «Значение нейропротекторов в лечении травматической энцефалопатии» (Чита, 2004). Оба пособия применяют в учебном процессе на кафедрах фармакологии и неврологии с курсом нейрохирургии в Читинской государственной медицинской академии.

Дано экспериментальное обоснование использования в острой стадии черепно-мозговой травмы изонитрозина, нооглютила, пирацетама совместно с гипоксической тренировкой для профилактики вторичных поражений мозга и восстановления процессов выработки и воспроизведения адаптивных реакций.

Апробация работы и публикации

Отдельные фрагменты работы доложены и обсуждены на 2-м Съезде Российского научного общества фармакологов (Москва, 2003), Всероссийской научной конференции «Физическая культура, экология и здоровье подрастающего поколения Забайкалья» (Чита, 2003), Молодежном академическом форуме «Молодежь и наука Сибири» (Чита, 2003), Всероссийской конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Чита, 2003), Конференции Санкт-Петербургского научного общества фармакологов (С-Петербург, 2004), Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы фармакологии и фармации» (Новосибирск, 2005), 70-ой юбилейной межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность» (Курск, 2005) и на совместном заседании кафедр нервных болезней с курсом нейрохирургии, патологической физиологии и фармакологии ЧГМА.

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из общей характеристики работы, обзора литературы, 3-х глав с представлением результатов собственных исследований и их обсуждения, общего заключения, выводов и списка использованной литературы.

Текст диссертации изложен на 148 страницах машинописного текста, содержит 44 таблицы и 12 рисунков. Указатель литературы включает 323 отечественных и иностранных источника.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Слободенюк, Татьяна Федоровна

- 128-выводы

1. Пирацетам и пиридитол у животных с черепно-мозговой травмой оказывают слабое антигипоксическое действие, нооглютил и беглимин - умеренные антигипоксические и антиишемические свойства. Пантогам проявляет слабую антигипоксическую, умеренную противосудорожную, высокую антиишемическую активность, а изонитрозин - высокое антигипоксическое и противосудорожное действие.

2. Беглимин, нооглютил и изонитрозин у животных с черепно-мозговой травмой способствуют восстанавлению процессов обучения простым и сложным адаптивным реакциям. Пирацетам и пиридитол проявляют слабое протекторное действие, а пантогам не улучшает обучение. Изонитрозин и пантогам восстанавливают воспроизведение условных реакций на основе кратковременной памяти, а нооглютил, беглимин и, в меньшей степени, пирацетам, пиридитол - на основе долговременной памяти.

3. Гипоксическая тренировка после 3-5 сеансов повышает устойчивость головного мозга к полной ишемии, после 10 сеансов - к острой гипоксии с гиперкапнией и судорогам. У животных с черепно-мозговой травмой гипоксическая тренировка не устраняет нарушений когнитивного поведения и амнестические расстройства.

4. Гипоксическая тренировка усиливает антигипоксическое и антиишемическое действие пирацетама и нооглютила, противосудорожные свойства пантогама и изонитрозина.

5. Беглимин, нооглютил и изонитрозин в сочетании с гипоксической тренировкой полностью восстанавливают обучение простым и сложным адаптивным ответам. Комбинированное применение беглимина, нооглютила и пиридитола с гипоксической тренировкой нормализует отсроченное воспроизведение простых и сложных адаптивных ответов через 7 суток после сеанса обучения, устраняя посттравматическую амнезию.

- 120-ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В наших исследованиях на экспериментальной модели контактной черепно-мозговой травмы выявлена динамика устойчивости центральной нервной системы в посттравматическом периоде к основным факторам вторичных повреждений мозга и активность когнитивных механизмов, ответственных за формирование и отсроченное воспроизведение адаптивного поведения.

В первые пятнадцать дней посттравматического периода факторы ВПМ вызывают повторные повреждения мозга гипоксически-ишемического типа [83]. Начиная с первых суток острого периода ЧМТ, наблюдаются расстройства микроциркуляции, точечные кровоизлияния, прогрессирование отека серого и белого вещества мозга, ангионекроз. В области окружающей очаг первичного размозжения наблюдаются начальные признаки некротических изменений нейронов и глиальных клеток. Увеличение площади некроза и возникновение новых очагов ангионекроза часто возникают в течение первых 6 суток посттравматического периода [264].

Кислородный дисбаланс у нервных клеток нарушает ионный гомеостаз, а затем запускает кальциевое, фосфолипазное и свободно-радикальное повреждения. Эти факторы запускают некротическую и программированную гибель нейронов вследствие неуправляемого накопления в клетках содержания иона кальция [33, 183, 245, 251, 258]. При глубокой ишемии из окончаний нейронов в межклеточное пространство выходит избыточное количество возбуждающих аминокислот [258, 276]. Согласно нашим наблюдениям, в посттравматическом периоде активируются компенсаторные механизмы, которые с помощью эндогенных систем нейропротекции обеспечивают адекватное противодействие тем или иным факторам вторичного повреждения мозга.

Как установлено нами, антигипоксические механизмы мозга мобилизуются в первые два дня посттравматического периода, а антиишемические в течение 3 дней. Однако гипоксические и ишемические эпизоды могут возникать в случайном порядке в течение всего острого периода [55]. В наших опытах снижение резистентности головного мозга к полной ишемии отмечается на 6 сутки посттравматического периода.

Судорожная активность нейронов, возникает вследствие открытия потен-циалзависимых кальциевых каналов пресинаптических зон, что способствуюет высвобождению избытка возбуждающих аминокислот и нейропептидов, нарушению биологического окисления в нейронах перифокальной зоны [70, 254, 258, 321]. В наших экспериментах установлено, что до 6 дня посттравматического периода наблюдается уменьшение продолжительности электрошоковых судорог по сравнению с контролем. Эти факты указывают на мобилизацию эндогенных противосудорожных механизмов мозга. Однако к 15 дню наблюдается снижение устойчивости мозга к судорожным явлениям.

В настоящее время поиск нейропротекторных средств ведется, в основном, среди препаратов, которые предупреждают патобиохимические изменения, инициированные ВПМ. Полученные нами факты свидетельствуют, что для защиты мозга следует применять препараты, которые активируют эндогенные антигипоксические и антиишемические механизмы.

В наших исследованиях животные с ЧМТ отличаются низкой скоростью обучения простым и сложным адаптивным навыкам, а также нарушением отсроченного воспроизведения, что указывает на развитие посттравматической амнезии. В основе этого может лежать глутамат-кальциевая эксайтотоксич-ность, которая приводит к изменению нейропластической и метаболической деятельности клеток мозга. Нарушается ультраструктура митохондрий, аппарата Гольджи, ядерной оболочки, эндоплазматического ретикулума. Ограничен синтез циклических нуклеотидов, уменьшается активность протеинкиназ. В результате нарушается процесс переработки информации и консолидации эн-грамм долговременной памяти [12, 18, 87].

Согласно полученным результатам, курсовое назначение ноотропных средств неодинаково влияет на устойчивость животных с ЧМТ к острой гипоксии, ишемии и судорогам. Так, изонитрозин проявляет высокую антигипокси-ческую активность. Препарат повышает скорость потребления кислорода клетками травмированного мозга. Активация тканевого дыхания, вероятно, происходит за счет увеличения образования янтарной кислоты, которая является дополнительным источником макроэргичеких связей [12, 18]. Умеренное антиги-поксическое действие наблюдается у нооглютила и беглимина, которые предупреждают нарушение процессов окисления и фосфорилирования в митохондриях мозга в острый период ЧМТ и уменьшают потребность нейронов в кислороде [144, 161].

На модели полной глобальной ишемии мозга выявлена высокая протекторная активность пантогама - позитивного модулятора ГАМК-рецепторов. Его антиишемический эффект связан с увеличением диаметра функционирующих и снижением числа резервных капилляров мозга. Препарат ограничивает активность нервных клеток, восстанавливая баланс между доставкой и потребностью нервной ткани поврежденного мозга в кислороде [86]. У животных с ЧМТ после курсового введения нооглютила и беглимина зафиксирован умеренный антиишемический эффект. Эти препараты улучшают состояние микроциркуля-торного русла и нормализуют снабжение мозговой ткани кислородом. Нооглютил уменьшает агрегацию эритроцитов и увеличивает их пластичность [42, 156, 181], ограничивает скорость развития и выраженность отека мозговой ткани при ишемии [45, 156, 158].

По нашим данным, при обучении УРАИ и УРЗД в посттравматический период определены четкие различия в действии препаратов. Применение беглимина, нооглютила и изонитрозина в наибольшей степени повлияло на выработку УРЗД и УРАИ.

В наших экспериментах установлено, что курсовое введение ноотропных средств на фоне гипоксической тренировки сопровождается значительным усилением антигипоксического действия пирацетама. Наряду с этим, у животных с ЧМТ сохраняются умеренные антигипоксические свойства нооглютила, беглимина и высокие у изонитрозина.

Известно, что существует несколько компенсаторных механизмов, которые повышают устойчивость мозга к острой гипоксии при ГТ. Очевидно, пирацетам может облегчать функционирование некоторых из них: в условиях гипоксии препарат значительно повышает утилизацию глюкозы клетками, скорость окисления а-кетоглутарата и эффективность NADH-оксидоредуктазы [58]. Эти эффекты пирацетама могут суммироваться с влиянием ГТ на способность эритроцитов деформироваться, регулировать прочность связи гемоглобина с кислородом.

Возможно, пирацетам при ГТ вмешивается в метаболизм клеток, способствуя образованию изоформы окислительных ферментов с новыми кинетическими характеристиками [34, 65, 117, 316]. Экономизация процессов энергообразования в митохондриях мозга способствует приспособлению обмена нейронов к более низкому уровню содержания кислорода.

Известно, что нооглютил и беглимин вмешиваются в функционирование глутаматергических рецепторов [42]. Под влиянием гипоксической тренировки также изменяется их активность. Предполагается, что антигипоксические механизмы ГТ реализуются с вовлечением внутриклеточных кальциевых и фосфои-нозитидных систем, опосредованных глутаматергической сигнальной транс-дукцией [163, 164, 265]. Умеренное, периодическое повышение внутриклеточного кальция и метаболизма полифосфоинозитидов при ГТ предупреждает кальциевую перегрузку нейронов и развитие эксайтотоксичности ВАК в ответ на последующую острую гипоксию [10, 118].

В проведенных экспериментах установлено, что курсовое введение ноотропных средств на фоне ГТ характеризуется усилением антиишемического эффекта нооглютила, пирацетама и сохранением высокой протекторной активности пантогама.

Известно, что ГТ, как и нооглютил, уменьшает агрегацию эритроцитов и увеличивает их пластичность, ограничивает скорость развития, выраженность отека и набухания мозговой ткани при ишемии [45, 156, 158].

При этом ГТ и нооглютил повышают содержание NO в сосудах мозга, что приводит к дезагрегации тромбоцитов. Дезагрегационное действие N0 обусловлено способностью ингибировать экспрессию адгезивных молекул сосудистого эндотелия, подавлять действие тромбоцитарных вазоконстрикторов, угнетать циклооксигеназу (ЦОГ) тромбоцитов [2].

Антиишемический эффект пантогама на фоне ГТ реализуется через прямое вазодилатирующее действие [10, 17, 18, 87]. Кроме того, гиперполяризация клеточных мембран, которая возникает при действии пантогама, препятствует чрезмерной деполяризации, провоцируемой ВАК и, в частности, глутаматом. Ослабление потребности в кислороде и угнетение глутамат-кальциевого каскада особенно важно для жизнедеятельности клеток в области ишемической «полутени» при ЧМТ.

В наших опытах установлено, что введение ноотропных средств на фоне ГТ проявляется усилением противосудорожных свойств пантогама и изонитрозина. Пантогам, как позитивный модулятор ГАМК-ергической передачи, препятствует пароксизмальной деполяризации нейронов, снижает их возбудимость и тормозит электрогенез при судорогах [12, 17]. Угнетение электросудорожной реакции изонитрозином возможно обусловлено нормализацией биоэнергетики и обмена в нейронах [12, 112, 113].В результате этих процессов восстанавливается структура биомембран, нормализуется их проницаемость, функционирование мембраносвязанных ферментов и рецепторов.

ГТ, снижая активность NMDA-рецепторов, уменьшает выход глутамата из пресинаптических зон [318] и увеличивает содержание NO в ЦНС [160, 174, 175]. Именно за счет увеличения концентрации NO, гипоксическая тренировка, вероятно, проявляет антиконвульсивное действие в начальный, триггерный момент развития судорог [160]. Можно предположить, что один из рассмотренных механизмов ограничения судорог при ЧМТ участвует в потенцировании противосудорожного эффекта пантогама и изонитрозина на фоне ГТ.

В наших опытах установлено значительное протекторное действие ГТ в условиях черепно-мозговой травмы и значительное антиамнестическое действие ряда ноотропных средств.

Исследование возможности сочстанного применения ГТ и ноотропных средств с целью многофакторного воздействия на патогенетические механизмы ЧМТ показало, что на фоне гипоксической тренировки беглимин, нооглютил и изонитрозин в больших дозах полностью нормализуют выработку простых адаптивных ответов в посттравматический период. Вместе с тем, гипоксическая тренировка усиливает влияние изонитрозина (40 мг/кг) на выработку сложной адаптивной реакции, сохраняя высокие ноостимулирующие свойства беглимина и нооглютила.

Известно, что синаптические механизмы обучения и памяти формируют ансамбли нейронов различных структур мозга с постоянной системой активированных синапсов, где информация перерабатывается и затем кодируется этой системой межнейрональных связей [24]. Одну из ключевых ролей в этих механизмах играют ионотропные глутаматергические рецепторы [42].

Пирацетам и нооглютил являются позитивными модуляторами АМРА-рецепторов. Они вызывают усиление возбуждающего постсинаптического потенциала, генерируемого АМРА, и замедляют деактивацию АМРА-рецепторов мембран нейронов, что может лежать в основе повышения скорости обучения адаптивным реакциям [17, 42, 86, 92]. Беглимин, имеющий в своей структуре глицин, также повышает активность рецепторов глутаматергической системы [161]. Поскольку ГТ снижает активность ЫМДА-рецепторов и нормализует обмен нейронов, при введении на ее фоне беглимина и нооглютила, вероятно, повышается интегративная деятельность нейрональных систем, участвующих в процессах обучения. Возможно, позитивный эффект беглимина и нооглютила на обучение реализуется посредством дофаминергических механизмов. Нооглютил увеличивает in vivo и in vitro количество Д2 .дофаминовых рецепторов в стриатуме и их сродство к лиганду [37], а беглимин восстанавливает обучение адаптивным ответам в условиях блокады дофаминсргической системы мозга галоперидолом [19, 221, 268, 302].

Введение изонитрозина (40 мг/кг) на фоне гипоксической тренировки улучшает выполнение простых и сложных адаптивных ответов через 1 час от момента обучения, т.е. активирует процессы кратковременной памяти. При переработке информации в кратковременной памяти важное значение имеют хо-линергические системы мозга [10, 19, 26]. Изонитрозин, угнетая активность ацетилхолинэстеразы мозга, способствует усилению холинергической передачи и восстановлению информационной составляющей процесса обучения. Под действим изонитрозина изменяется инфраструктура нейронов [12, 69].

Наиболее существенным антиамнестическим эффектом в условиях черепно-мозговой травмы, превосходящим пирацетам и пиридитол, обладают позитивные модуляторы АМРА-рецепторов - беглимин и нооглютил. Эти препараты облегчают воспроизведение простых и сложных адаптивных ответов через 7 суток после обучения, т.е. нормализуют процессы долговременной памяти.

В настоящее время в качестве коррелята мнестического процесса на уровне нейронов мозга рассматривают долговременную посттетаническую по-тенциацию (ДП) [42, 92]. В её развитии участвуют обе популяции глутаматных рецепторов - АМРА и NMDA. Известно, что АМРА - и NMDA-рецепторы в глутаматергических синапсах располагаются совместно. АМРА-рецепторы, являясь по своей природе ионотропными, обеспечивают быстрое проникновение ионов натрия в клетку с генерацией возбуждающего постсинаптического потенциала (ВПСП). В условиях покоя ионные каналы NMDA-рецепторов блокированы магнием. Однако при деполяризации постсинаптической мембраны, наступающей при связывании лигандов с АМРА-рецепторами, устраняется блокирующее действие ионов Mg++ и создаются условия для активации NMDA-рецепторов [153, 166]. Возбуждение NMDA-рецепторов вносит незначительный вклад в развитие ВПСП, но через свои ионотропные и метаботропные каналы существенно влияют на внутриклеточные процессы. Проникновение с их помощью в нервные клетки ионов кальция выраженно меняет эффективность си-наптической передачи. Усиление клеточной активности обеспечивает медленные и устойчивые во времени сдвиги в работе постсинаптических нейронов. Этому способствует мобилизация ферментов из семейства протеинкиназ и повышение синтеза белков, участвующих в запоминании [85]. Вероятно, нооглютил, стимулируя АМРА-рецепторы, опосредованно может повышать и активность NMDA-рецепторов, участие которых важно как для самой ДП, так и для характеризуемых ею процессов памяти. Преимуществом применения модуляторов АМРА-рецепторов перед прямыми агонистами NMDA-рецепторов является то, что, увеличивая продолжительность и величину постсинаптического ответа последних, они не вызывают нейротоксических ответов, связанных с гиперактивацией NMDA-рецепторов [154]. Для процесса обучения и памяти важное значение имеет глициновый сайт NMDA- рецепторов, с которым может взаимодействовать беглимин [42, 92, 153, 154, 166, 273, 295]. Очевидно, с этим связано его антиамнестическое действие в условиях черепно-мозговой травмы.

Таким образом, полученные факты свидетельствуют о том, что протекторные эффекты гипоксической тренировки суммируются с протекторными и антиамнестическими эффектами пирацетама, нооглютила, изонитрозина, создавая дополнительные возможности для профилактики вторичных повреждений мозга ишемического, гипоксического и судорожного характера, а также ликвидации нарушений мнестических функций в остром периоде черепно-мозговой травмы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Слободенюк, Татьяна Федоровна, 2006 год

1. Абазова З.Х. Патофизиологическое обоснование использования адаптации к гипоксии в курсе итервальной нормобарической гипоксической тренировки при первичном гипотиреозе : автореф. дис. . канд. мед. наук. Владикавказ, 2001.-22 с.

2. Абакумов М.М., Голиков П.П. Оксид азота и свертывающая система крови в клинике // Вестник РАМН.-2005.-№10.-С.53-56.

3. Абрамец И.И., Андреев П.В., Комиссаров И.В., Самойлович И.М. Ноотро-пы потенциируют ответы нервных клеток, вызываемые активацией НМДА-глутаматных рецепторов // Бюлл. эксперим. биол. и медицины.-1993.-Т.115, №1.-С. 51-53.

4. Авсеенко Н.Д. Ноотропны с антигипоксическим эффектом в эксперименте и клинике : автореф. дис. . д-ра мед. наук. Москва, 1997. - 32 с.

5. Акопян В.П., Балян Л.С. О некоторых механизмах действия пирацетама на мозговое кровообращение // Фармакология и токсикология.-1987.-Т.50, № 1.-С.38-41.

6. Акопян В.П. Участие системы ГАМК в адаптационной перестройке мозгового кровообращения в условиях гипокинезии // Эксперим. и клин, фарма-кол.-2003.-Т.66, №3.-С. 4-8.

7. Александрова А.Е. Антигипоксическая активность и механизмы действия синтетических и природных соединений // Экспериментальная и клиническая фармакология.-2005.-Т.68, №5.-С. 72-79.

8. Анистратенко Л.Г., Елисеев Д.Н., Иванов А.О. Адаптация к сочетанному действию гипоксии-гиперкапнии как метод коррекции дезадаптационных нарушений военнослужащих // Материалы 4-й Междунар. науч. конф. по экстремальной медицине.-Москва, 2004.-С. 67.

9. Анохина И.П., Юматов Е.А., Иванова Т.М., Скоцелляс Ю.Г. Содержание биогенных аминов в разных структурах мозга у крыс, адаптированных к хроническому эмоциональному стрессу // Журн. высш. нервн. деят.-1985.- №2. С.-348-353.

10. Арушанян Э.Б. Лекарственное улучшение познавательной деятельности мозга. Ставрополь: Изд-во СтГМА, 2004.-401с.

11. Батуев А.С., Вартанян Г.А., Гасанов У.Г. Нейробиология обучения и памяти. М.: Наука, 1990. - 192 с.

12. Белозерцев Ф.Ю. Значение нейропротекторов в лечении травматической энцефалопатии. Чита, 2004.- 81 с.

13. Белозерцев Ф.Ю. Новый подход к комплексному лечению позвоночно-спиномозговой травмы : автореф. дис. . канд. мед. наук. Кемерово, 1994. -24 с.

14. Белозерцев Ф.Ю., Белозерцев Ю.А., Вощенко А.В., Юнцев С.В. Ноотропные свойства изонитрозина и неоселена // Фундаментальные проблемы фармакологии : сб. тезисов 2-го Съезда РНОФ. М., 2003.-С. 64.

15. Белозерцев Ю.А., Луговая Е.М., Ермольев С.Н. Закономерности нейро-метаболического действия ноотропов // Фундаментальные исследования какоснова создания лекарственных средств : сб. докладов 1-го Съезда РНОФ. -М., 1995.-С. 44.

16. Белозерцев Ю.А. Клиническое значение ноотропных средств и их экспериментальное исследование. — Чита, 1998.-34 с.

17. Белозерцев Ю.А. Основы доказательной фармакологии. Чита, 2004.-119 с.

18. Белозерцев Ю.А. Очерки по нейрофармакологии. Чита, 1999.-86 с.

19. Белозерцев Ю.А. Перспективы исследования лекарственных средств, устраняющих последствия агрессивных воздействий на мозг // Экологозави-симые состояния : биохимия, фармакология, клиника. Чита, 1998.-С.62-64.

20. Белозерцев Ю.А. Фармакология нового ноотропа с холинергическим механизмом действия // Поиск новых лекарственных средств и их использование в клинике. Чита, 1990.-С.8-10.

21. Беридзе М.З., Урушадзе И.Т., Шаракашвили P.P. Механизмы отсроченной гибели нейронов при острой церебральной ишемии в эксперименте // Журн. неврол. и психиатр. Приложение «Инсульт».-2001.-№3.-С.35-40.

22. Бертрам Г. Катцунг Базисная и клиническая фармакология. Том 1. -М.:Бином; СПб : Невский Диалект, 2000.-608 с.

23. Биохимия / под ред. Е.С. Северина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2000. - 450 с.

24. Блум Ф., Лейзерсон А.,. Хофстедтер Л. Мозг, разум и поведение. М. : Мир, 1988.-346 с.

25. Болдырев А.А. Роль активных форм кислорода в жизнедеятельности нейрона // Успехи физиол. наук.-2003.-Т.34, №3.-С.21-34.

26. Бородкин Ю.С., Шабанов П.Д. Нарушение памяти и их коррекция.- Л.: Наука, 1989.- 113 с.

27. Бреслав И.С., Глебовский В.Д. Регуляция дыхания. JI. : Наука, 1981. -280 с.

28. Булак М. Эпилепсия, ионные каналы, генетические аспекты // Эпилепсия медикосоциальные аспекты, диагностика и лечение. - М., 2004.-С.89-95.

29. Бурбелло А.Т., Вшивцева В.В., Денисенко П.П. Ограничение катаболизма глюкозы как фактор защиты при гипоксии // Эксперим. и клин, фарма-кол.-1995.-Т. 58, №1.-С.49-52.

30. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Дж.П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. М.: Высшая школа, 1991.- 399 с.

31. Бэддели А. Ваша память. М. : Эксмо - пресс, 2001. - 233 с.

32. Ванин А.Ф. Динитрозильные комплексы железа и S-нитрозотиолы две возможные формы стабилизации и транспорта оксида азота в биосистемах // Биохимия.-1998.-Т.63, № 7.-С.924-938.

33. Верещагин Н.В., Гулевская Т.С., Миловидов Ю.К. Приоритетные направления научных исследований по проблеме ишемических нарушений мозгового кровообращения // Журн. неврол. и психиат. 1990.Т. 90, №1.-С.З-8.

34. Викторов И.В. Роль оксида азота и других свободных радикалов в ише-мической патологии мозга // Вестник РАМН.-2000.-№4.-С.5-10.

35. Виноградов А.Д., Гаврикова Э.Д., Гривенникова В.Г. Каталитические свойства митохондриальной НАДН : убихинон-оксидоредуктазы (Комплекса 1) // Биохимия.-1999.-Т.64.-С. 174-193.

36. Волчегорский И.А., Колесников O.JL, Цейликман В.Э., Мельников И.Ю. Изменение активности моноаминоксидазы тканей и устойчивости к острой гипоксии у крыс при стрессе // Росс, физиол. журн. им. И. М. Сеченова.-2000.-Т.86, № 3.-С.343-348.

37. Воронина Т.А., Борлинова Г.Г., Гарибова T.JI. Влияние нооглютила на бензодиазепиновый синдром отмены и связывания 3Н-спиперона с D2-рецепторами в стриатуме крыс // Бюлл. эксперим. биол. и медицины.-2002.-Т.134, №11.-С.522-524.

38. Воронина Т.А. Гипоксия и память. Особенности эффектов и применения ноотропных препаратов // Вестник РАМН.-2000.-№9.-С.27-34.

39. Воронина Т.А., Гарибова Т.Л., Хромова И.В., Кузнецова Е.А. Новое вещество с ноотропной активностью N-5 (оксиникотиноил)-Ь-глутаминовая кислота// Фармакол. и токсикол.-1990.-Т.53, №4.-С.13-16.

40. Воронина Т.А., Молодавкин Г.М., Борликова Г.Г., Островская Р.У. Ноотропные и анксиолотические свойства разных доз пирацетама // Эксперим. и клин.фармакол.-2000.-Т.63, №2.-С.9-11.

41. Воронина Т.А. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы // Эксперим. и клин, фармакол.-1998.-Т.61, № 4.-С.З-9.

42. Воронина Т.А. Роль синаптической передачи в процессах памяти, нейро-дегенирации и механизме действия нейротропных препаратов // Эксперим. и клин, фармакол.-2003.-Т. 66, №2.-С.10-14.

43. Воронина Т.А. Экспериментальная психофармакология ноотропов // Фармакология ноотропов. М., 1989.-С.8-19.

44. Ганушкина И.В. Мозговое кровообращение при разных видах циркуля-торной гипоксии // Вестник РАМН.-2000.-№9.-С.22-27.

45. Гарибова Т.Л., Галаева И.П., Воронина Т.А. Крайнева В.А. Эффект нооглютила у крыс с интрацеребральной посттравматической гематомой (геморрагическим инсультом) // Эксперим. и клин, фармакол.-2003.-Т.66, №3.-С.13-16.

46. Гипоксия: адаптация, патогенез, клиника / под общ. ред. Ю.Л. Шевченко. СПб. : ЭЛБИ-СПб, 2000. - 383 с.

47. Гладилов В.В. Гипоксия и гиперкапния в онтогенезе системы крови. -Сыктывкар : Б. и., 1996. 206 с.

48. Глазачев О.С. Анализ эффективности интервальной гипоксической тренировки в реабилитации практически здоровых людей // Вестник РАМН.-1997.-№5.-С.50-56.

49. Гомазков О.А. Молекулярные механизмы регуляции нейрохимических процессов. История и современный взгляд // Успехи физиол. наук.-2003.-Т.34, №3.-С.42-54.

50. Горанчук В.В., Сапова Н.И., Иванов А.О. Гипокситерапия. СПб. : ЭЛБИ-СПб, 2003.- 535 с.

51. Гордий С.К. Шостаковская И.В., Долиба Н.М. Адренергические и холи-нергические механизмы регуляции эффективности дыхания секреторных клеток // Физиол. журн. Укр.-1994.-Т.40.-С.45-56.

52. Горкин В.З. Аминооксидазы и их значение в медицине. М. : Медицина, 1981.- 178 с.

53. Грошилин С.М. Влияние циклических гипоксически-гиперкапнических воздействий на микроциркуляторный кровоток у здоровых военнослужащих // Военно-медицинский. журн.-2005.-№ 9.-С.26-28.

54. Гуманенко Е.К., Немченко Н.С., Бадалов А.В., Суворов В.В. Тяжелая со-четанная травма. Патобиохимическая характеристика // Вестник хирургии.-2004.-Т. 163,-№ 3.-С.51-54.

55. Гурвич A.M., Алексеев Г.В., Семченко В.В. Постреанимационная энцефалопатия. Омск, 1996.- 120 с.

56. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Глутаматная нейротрансмиссия и метаболизм кальция в норме и при ишемии головного мозга // Успехи физиол. наук.-2002.-Т.ЗЗ, № 4.-С.80-93.

57. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М. : Медицина, 2001.-327 с.

58. Давыдов В.В., Якушев В. Влияние ноотропила на окислительное фосфо-рилирование в мозге крыс с ишемическим некрозом миокарда // Фармакол. и токсикол.-1987.-Т. 50, № 2.-С.99-100.

59. Данилова JI.A. Анализы крови и мочи. СПб. : Салит-медкнига, 2002. -123 с.

60. Девяткина Т.А., Важничная Е.М., Луценко Р.В. Особенности процессов перекисного окисления липидов в рвзличных тканях при остром стрессе и его коррекция пирацетамом и церебролизином // Эксперим. и клин, фарма-кол.-2000.-Т. 63, №4.-С.38-41.

61. Дедов И.И. Эндокринология. М.: Медицина, 2000.-632 с.

62. Джурко Б.И., Логинова М.П., Ассур М.В. Механизмы различной устойчивости организма к циркуляторной гипоксии // Материалы Второй Всероссийской конф. «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция». М. : БЭБиМ, 1999.-С.21.

63. Долиба Н.М., Кургалюк Н.Н., Музыка Ф.В. Синергизм действия а-кетоглутарата и ацетилхолина на энергетический обмен в митохондриях // Физиол. журн. Укр.-1993.-Т.39.-С.65-70.

64. Дудченко A.M., Лукьянова Л.Д. Влияние адаптации к гипоксии на содержание цитохромов в мозге и печени крыс // Бюлл. эксперим. биол. и медицины.-1995 .-Т. 120, №12.-С.576-579.

65. Дудченко A.M., Лукьянова Л.Д. Влияние адаптации к периодической гипоксии на кинетические параметры ферментов дыхательной цепи мозга крыс // Бюлл. эксперим. биол. и медицины.-1995.-Т. 120, №3.-С.252-255.

66. Дутов А.А. Исследование эффективности кавинтона и препаратов тиреоидных гормонов при эпилепсии : автореф. дис.д-ра мед. наук. СПб,1998.-25 с.

67. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС. Москва, 1995.- 271 с.

68. Елисеева JI.H. Роль микроциркуляции в реализации адаптационно-компенсаторных реакций системы кровообращения : автореф. дис. . д-ра мед. наук. Краснодар, 1997. - 34 с.

69. Жердев Г.В., Анциферов Ю.Ю., Бутенко В.Ю., Кушнаренко К.Е. Вероятные молекулярные основы антистрессового действия нового ноотропа // Поиск новых лекарственных средств и их использование в клиникею Чита, 1990.-С. 19-20.

70. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Гибель нейрона кардинальная проблема неврологии и психиатрии // Вестник РАМН.-1999. №1.-С.28-33.

71. Западшок И.П., Западшок В.И., Захари Е.А. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте. Киев: Издательское объединение «Вища школа», 1974. 304 с.

72. Захарова Е.И., Лукьянова Л.Д., Иванов Д.С. Сравнительная характеристика холинергических систем неокортекса и гиппокампа мозга крыс с низкой и высокой устойчивостью к гипоксии // Бюлл. эксперим. биол. и медицины.- 1997.-Т. 125, №5.-С.521-525.

73. Зинчук В.В. Деформируемость эритроцитов: физиологические аспекты // Успехи физиол. наук.-2001.-Т. 32., №3.-С.66-78.

74. Зинчук В.В. Участие оксида азота в формировании кислородсвязываю-щих свойств гемоглобина // Успехи физиол. наук.-2003.-Т.34, №2.-С.ЗЗ-45.

75. Иванов А.О., Давыдов Д.В. Использование нормобарической гипоксите-рапии с целью коррекции функционального состояния больных с дезадапта-ционной астенией. : сб. науч. тр. Ростов н/Д : Изд-во РостГМУ, 2004. С. 269-271.

76. Иванов К.П. Современные представления о транспорте кислорода в ткани // Успехи физиол. наук.-2001.-Т.32, №4.-С.З-22.

77. Исследование системы крови в клинической практике М.: Триада - X, 1997.-480 с.

78. Калюжная Л.И. Аденогипофиз, щитовидная железа и надпочечники в механизмах адаптации организма к условиям высокогорья : автореф. дис. . д-ра. мед. наук. Бишкек, 1997.- 44 с.

79. Караев А.Л., Ковлер Н.А., Авакумов В.М. Сочетание антигипоксического и антиамнестического эффектов у некоторых производных витаминов // Фармакологическая коррекция гипоксических состоний. : сб. науч. тр. -Гродно, 1991.-С. 207.

80. Караш Ю.М., Стрелков Р.Б., Чижов А.Я. Нормобарическая гипоксия в лечении, профилактике и реабилитации. М. : Медицина, 1988. - 352 с.

81. Касумов Р.Д., Кондратьев А.Н. Основные принципы хирургического лечения и интенсивной терапии тяжелой черепно-мозговой травмы. СПб, 2001.- 180 с.

82. Качков И.А., Амчеславский В.Г., Филимонов Б.Ф. Алгоритмы лечения тяжелой черепно-мозговой травмы // Consilium medicum.-1999.-T.l, №2.-С.85-90.

83. Качков И.А., Филимонов Б.А. Легкая травма мозга // Русский мед. журнал.-1997.-Т. 5, № 8.-С. 483-489.

84. Клещевников A.M. Длительная потенциация НМДА-зависимого компонента ВПСП в гиппокампе // Успехи физиол. наук.-1998.-Т. 29,№ 4.-С. 6-23.

85. Ковалев Г.В., Прихожан А.В. Аминоацидергический компонент в механизме действия пирацетама // Фармакология ноотропов. М., 1989.-С.99-103.

86. Ковалев Г.В. Ноотропные средства. Волгоград : Ниж.-Волж. кн. изд-во, 1990.-368 с.

87. Ковлер М.А., Авакумов В.М. Пантогам новое психофармакологическое средство // Химико-фармацевт. журнал.-1980-№9.-С. 118-121.

88. Козлов С.А. Адаптация к гипоксии как фактор повышения работоспособности // Вестник РАМН.-1997.-№5.-С.46-50.

89. Колчинская А.З. Дыхание при гипоксии // Физиология дыхания / отв. ред. И.С. Бреслав, Г.Г. Исаев. СПб. : Наука, 1994.-С.589-624.

90. Колчинская А.З. Использование ступенчатой адаптации к гипоксии в медицине// Вестник РАМН.- 1997.-№5.-C. 12-19.

91. Комиссаров И.В. Синаптические ионотропные рецепторы и познавательная деятельность. Донецк, 2001. - 180 с.

92. Копелевич В.М., Мариева Т.Д., Гунар В.И., Ковлер М.А. Химия, фармакология и метаболизм пантогама // Ноотропные средства. М., 1998.-С.7-13.

93. Коттрел Д.Е. Защита мозга // Анестезиол. и реанимация.-1996. №2.-С.81-145.

94. Красилышков В.Г., Артемьева А.И. Макро- и микроциркуляторные сдвиги в головном мозге кошек при гипоксии и гиперкапнии // Физиол. Журн. СССР им. М. И. Сеченова.-1989.-Т.75, № 10.-С. 389-1396.

95. Кресюн В.И., Рожковский Я.В. Молекулярно-биохимические механизмы действия ноотропных средств // Бюлл. эксперим. биол. и медицины.-1990-Т.110, №7.-С.58-60.

96. Крецер И.В., Кузнецова JI.A., Джурко Б.И. Влияние углекислого газа на резистентность организма к циркуляторной гипоксии // Материалы Второй Всероссийской конф. «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция». М. : БЭБиМ, 1999.-С.36.

97. Кругликов Р.И. Нейрохимические механизмы обучения и памяти. М. : Медицина, 1981. - 211 с.

98. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. М.: Медицина, 1997.-349 с.

99. Крылова И.Б., Гавровская JI.K., Евдокимова Н.Р. Динамика относительной эффективности пирацетама и ксантинола никотината в терапии эксперименталыюй церебральной ишемии // Психофарм. и биол. наркол.-2002.-ЖЗ-4.-С.412.

100. Кулинский В.И. Агонисты рецепторов перспективные нейропротекто-ры // Вестник РАМН.-2000.-№9.-С.39-43.

101. Кулинский В.И., Михельсон Г.В. Взаимосвязь нейропротекторного и гипотермического эффектов гамкергических веществ при ишемии головного мозга//Нейрохимия. 2000-Т.17, №2.-С. 109-114.

102. Кулинский В.И., Минакина JI.H., Гаврилина Т.В. Нейропротекторный эффект гипоксического прекондиционирования: феномен и механизмы // Бюлл. эксперим. биол. и медицины.-2002.-Т.133, №2.-С.237-240.

103. Кулинский В.И., Михельсон Г.В. Рецепторные механизмы нейропротекторного эффекта гамкергических веществ // Бюлл. эксперим. биол. и медицины.- 1998.-Т.125, №2.-С. 162-164.

104. Кургалюк Н.Н. Оксид азота как фактор адаптационной защиты при гипоксии // Успехи физиол. наук.-2002.-Т.ЗЗ, №4.-С.65-79.

105. Кэттайл В.М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы.- СПб.: «Невский Диалект» ; М.: «Издательство БИНОМ», 2001.-336 с.

106. Лабораторные методы исследования в клинике / под ред. В.В. Меньшикова. -М. : Медицина, 1987. 365 с.

107. Ла Манна Дж. К. Метаболическая и сосудистая адаптация к гипоксии у крыс // Материалы 3-й международной конференции «Гипоксия в медицине».-Москва, 1998.-С.48.

108. Лебедева С.А. Ноотропы и вазоактивные препараты в неирореабилита-ции. Иваново, 1995.-30 с.

109. Лебкова Н.П. Современные представления о внутриклеточных механизмах обеспечения энергетического гомеостаза в норме и при патологии // Вестник РАМН.-2000.-№9.-С. 16-22.

110. Лосев Н.И. Гипоксия // Патофизиология / под ред. Н.Ф. Литвицкого. — М.: Медицина, 1995.-С.197-214.

111. Луговая Е.М. Антигипоксические и антиоксидантные свойства изонитрозина // Экологозависимая патология и ее фармакологическая коррекция. -Чита, 1991.-С.90.

112. Луговая Е.М., Белозерцев Ф.Ю. Влияние кавинтона и изонитрозина на тканевое дыхание интактного и травмированного мозга // Забайкальский медицинский вестник.-1996.-№1.-С.29-31.

113. Луговая Е.М. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний новорожденных крыс : автореф. дис. .канд. мед. наук. Томск, 1996. - 22 с.

114. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы, способы коррекции // Бюлл. эксперим. биол. и медицин.-1997.-Т. 124, №4.-С.244-254.

115. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии // Вестник РАМН.-2000.-№9.-С.З-12.

116. Луньшина У.В., Ганьшина Т.С., Мирозян Р.С. Влияние лекарственной композиции, содержащей пироглутаминовую кислоту и пирролидон, на мозговое кровообращение // Эксперим. и клин. фармакол.-2002.-Т.65, ЖЗ.-С.З-5.

117. Максимов Ю.Н., Богданович B.C. Влияние изонитрозина на состояние газового гомеостаза// Эксперим. и клин. фармакол.-1992.-Т.55, №3.-С.30-32.

118. Малышев И.Ю., Монастырская Е.А., Смирин Б.В., Манухина Е.Б. Гипоксия и оксид азота // Вестник РАМН.-2000.-№9.-С.44-48.

119. Малышева Е.В., Замотринский А.В., Малышев И.Ю. Роль белков теплового шока в формировании стресс-устойчивости у разных генетических линий животных // Бюлл. эксперим. биол. и медицины.-1994.-Т.118, №7.-C.l 113.

120. Манухина Е.Б., Азаматов 3.3., Малышева Е.В., Малышев И.Ю Гиперактивация эндотелия при тепловом шоке у крыс разных генетических линий животных // Росс, физиол. журн. им. И. М. Сеченова.-1996.-Т.82, № 5-6.-С.59-65.

121. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Архипенко Ю.В. Оксид азота в сердечно-сосудистой системе: роль в адаптационной защите // Вестник РАМН.-2000.-№4.-С. 16-21.

122. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Смирин Б.В. Продукция и депонирование оксида азота при адаптации к гипоксии // Известия АН. Сер. «Биоло-гия».-1999.-№2.-С.211-215.

123. Манухина Е.Б., Лапшин А.В., Машина С.Ю. Функциональное состояние эндотелия и продукция окиси азота в организме крыс, адаптированных к периодической гипоксии // Бюлл. эксперим. биол. и медицины.-1995.-Т.120, № 11.-С.495-498.

124. Маслова М.В., Маклакова А.С., Соколова Н.А. Влияние антенатальной и постнаталыюй гипоксии на центральную нервную систему и их коррекция пептидными гормонами // Рос. физиол. журн. им. И. С. Сеченова. 2002.-Т.88, №2.-С.184-190.

125. Меерсон Ф.З. Адаптационная медицина: механизмы и защитные эффекты адаптации. М.: Медицина, 1993. - 253 с.

126. Меерсон Ф.З. Адаптация к периодической гипоксии // Hypoxia Medical J.-1993 .-№3 .-С.2-7.

127. Меерсон Ф.З. Основные закономерности индивидуальной адаптации. Общий механизм адаптации и роль в нем стресс реакции, основные стадии процесса // Физиология адаптивных процессов: руководство по физиологии. М. : Медицина, 1986.-С.10-123.

128. Мерзоян Р.С. НеГфопротекторные и цереброваскулярные эффекты ГАМК-миметиков // Эксперим. и клинич. фармакол.-2003.-Т.66, №2.-С.53-56.

129. Меркулов Г.А. Курс патогистологической техники. JI., 1969. - 422 с.

130. Минакина JI.H. Значение разных подтипов аденозиновых рецепторов для толерантности головного мозга к полной ишемии : автореф. дис. .канд. мед. наук. Томск, 2003.- 22 с.

131. Мирозян Р.С., Ганьшина Т.С. К вопросу о механизме цереброваскуляр-ного эффекта пирацетама // Бюлл. эксперим. биол. и медицины.-1985.-Т.110, №1.-С.64-66.

132. Мойбенко А.А., Босенко В.Е., Нагибин B.C. Ферментативные механизмы апоптоза//Патол. физиол. и эксперим. терапия.-2005.-№3.-С. 17-27.

133. Мокрушин А.А., Павлинова Л.И. Участие эндогенных нейропептидов в регуляции функциональной пластичности мозга // Успехи физиол. наук.-2001.-Т. 32, №2.-С. 16-28.

134. Мошарова И.В., Сапецкий А.О., Косицын Н.С. Общие физиологические механизмы воздействия глутамата на центральную нервную систему // Успехи физиол. наук.-2004.-Т.35, №1.-С.20-42.

135. Мошарова И.В. Типы глутаматных рецепторов и их роль в осуществлении синаптической передачи // Нейрохимия.-2001.-Т.18, №1.-С.З-18.

136. Нагнибеда Н.Н. Влияние гипоксии на активность симпатико-адреналовой системы // Вестник РАМН.- 1997.-№5.-С. 19-27.

137. Нагнибеда Н.Н. Изменение содержания катехоламинов в тканях и биологических жидкостях при гипоксии // Hypoxia Medical J.-1994.-№2.-C. 15-16.

138. Николаева М., Тютюлкова Н. Влияние психотропных, ноотропных средств и дилятаторов мозговых сосудов на некоторые механизмы гипоксии мозга / Фармакология ноотропов. М., 1989.-С.58—67.

139. Николаев А.Я. Биологическая химия. М. : МИА, 2001.- 495 с.

140. Новиков В.Е., Яснецов В.В. Роль медиаторно-метаболических факторов в развитии отека-набухания головного мозга // Успехи физиол.х наук.-1996.-Т.27, №2.-С.78-89.

141. Новиков В.Е., Ковалева Л.А. Влияние веществ с ноотропной активностью на окислительное фосфорилирование в митохондриях мозга при острой черепно-мозговой травме // Эксперим. и клин. фармакол.-1997.-Т.60, № 1.-С.59-61.

142. Новиков B.C., Лустин С.И., Долгов Г.В. Гипобарическая гипоксия в лечении хронической анемии // Военно-мед. журн.-1995.~№11.-С.36-39.

143. Одинак М.М., Возшок И.А. Новое в терапии при острой и хронической патологии нервной системы. СПб, 2001.-61 с.

144. Одинак М.М., Холин А.В., Литвиненко И.В. Особенности формирования нейродеструктивных процессов и нейропротективная терапия при заболеваниях нервной системы // Журн. неврол. и психиат.-2001.-Т.Ю1, №11.-С.64-68.

145. Островкая Р.И. Нейрофармакологическая характеристика класса ноотропов //Антидепрессаны и ноотропы. Л., 1982.-С.101-113.- 138149. Островская Р.У. Эволюция проблемы нейропротекции // Эксперим. и клин, фармакол.-2003.-Т.66, № 2.-С.32-37.

146. Охотин В.Е., Калиниченко С.Г., Дудина Ю.В. NO-ергическая трансмиссия и N0 как объемный нейропередатчик. Влияние N0 на механизмы синаптической пластичности и эпилептогенез // Успехи физиол. наук.-2002.-Т.ЗЗ, JSr«2.-C.41-55.

147. Павлюк Н.В., Крысько О.Б., Климишин Н.И. Состояние антиоксидант-ной и кислородтранспортной систем крови в процессе адаптации организма к гипоксической гипоксии // Украинский биохим. журнал.-1998.-Т.70, № 4.-С.58-64.

148. Петров В.И., Пиотровский В.И., Григорьев И.А. Возбуждающие аминокислоты. -Волгоград : Семь ветров, 1997. 167 с.

149. Петров В.И., Онищенко Н.В. Современные направления исследований и клинического применения глутаматергических средств // Эксперим. и клин. фармакол.-2002.-Т.65, №4.-С.66-70.

150. Пиголкин Ю.И. Функциональная морфология нервного аппарата кровеносных сосудов в норме и при механической травме : автореф. дис. .докт. мед. наук. Ленинград, 1991. - 25 с.

151. Плотникова Т.М. Антигипоксанты как средства церебропротекторной терапии ишемического : автореф. дис. . докт. Мед. наук.- Томск, 1998. 24 с.

152. Поварова О.В., Каленникова Е.И., Городецкая Е.И., Медведев О.С. Ан-тиоксиданты как нейропротекторы при ишемическом инсульте // Эсперим. и клин, фармакол.-2003.-Т.66, № 3.-С.69-73.

153. Пшенникова М.Г., Смирин Б.В., Бондаренко О.Н. Депонирование оксида азота у крыс различных генетических линий и его роль в антистрессорном эффекте адаптации к гипоксии // Росс, физиол. журн. им. И. М. Сеченова.-2000.-Т.86, № 2.-С. 174-181.

154. Раевский К.С., Башкатова В.Г., Ванин А.Ф. Роль оксида азота в глута-матергической патологии мозга // Вестник РАМН.-2000.-№4.-С.11-15.

155. Рахманкулова И.Х. Ноотропные свойства производных бензгидрилгли-цина : автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1986. - 22 с.

156. Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Охотин В.Е. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих.- М.: Наука, 1998. 159 с.

157. Самойлов М.О., Лазаревич Е.В., Семенов Д.Г., Мокрушин А.А. Адаптивные эффекты гипоксического прекондиционирования нейронов мозга // Российский физиол. журнал им. И. М. Сеченова.-2001.-Т.87, №6.-С.714-729.

158. Самойлов М.О. Мозг и адаптация: молекулярно-клеточные механизмы. -СПб., 1999.- 123 с.

159. Сапронов Н.С., Федотова Ю.О. Гормоны гипоталямо-гипофизарно-тиреоидной системы и мозг. СПб. : Лань, 2002. - 184 с.

160. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. Волгоград : Семь ветров, 1999. - 497с.

161. Сибиряк С.В., Сергеева С.А. Цитокины и микросомальпое окисление // Эксперим. и клин. фармакол.-1998.-Т.61, № 5.-С.75-80.

162. Скворцова В.И. Механизмы повреждающего действия острой церебральной ишемии и нейропротекция // Материалы III Все-рос. конф. «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция». М., 2002.-С. 111.

163. Скоромец Т.А. Вторичная ишемия головного мозга в остром периоде черепно-мозговой травмы : автореф. дис. . докт. мед. наук. — СПб., 2002.41 с.

164. Скребицкий В.Г., Чепкова А.Н. Синаптическая пластичность в аспекте обучения и памяти // Успехи физиол. наук.-1999.-Т.ЗО, № 3.-C.3-13.

165. Смирил Б.В., Ванин А.Ф., Малышев И.Ю. Депонирование оксида азота в кровеносных сосудах // Бюлл. эксперим. биол. и медицины.- 1999.-Т. 127, № 6.-С.629-623.

166. Солнцева Е.И., Буканова Ю.В., Скребицкий В.Г. Память и калиевые каналы // Успехи физиол. наук.-2003.-Т.34, № 4.-С. 16-25.

167. Старых Е.В. Клиническое течение эпилепсии при использовании гипок-ситерапии // Материалы Российского конгресса «Новые технологии в неврологии и нейрохирургии на рубеже тысячелетий». Ступино, 1999.-С. 191-192.

168. Старых Е.В. Электрофизиологический контроль эффективности гипок-ситерапии как дополнительного метода в лечении эпилепсии // Журнал неврологии и психиатрии.-2003.-№7.-С.27-30.

169. Стрелков Р.Б., Караш И.Р., Чижов Ю.А. Прерывистая нормобарическая гипоксия. М.: Медицина, 1994.-236 с.

170. Суфианова Г.З. Повышение устойчивости головного мозга к острой ишемии агонистами аденозиновых рецепторов : автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск, 1994.-26 с.

171. Телушкин П К. Глутамат и пероксидное окисление в патогенезе заболеваний центральной нервной // Вопр. мед. химии.-1998.-Т.44, №6.-С.520-526.

172. Федоров Б.М. Стресс и система кровообращения. М. : Медицина, 1991. - 253 с.

173. Физиология человека : т. 3. / под ред. Р. Шмидта, Г. Тевса. М. : Мир, 1986.-288 с.

174. Фишер Г.Д., Вустман К., Рудольф Э, Шмидт И. Ноотропные средства при церебрпльной гипоксии // Фармакология ноотропов. М., 1989.-С.58-67.

175. Хилько В.А., Хлуновский А.Н. Значение принципов реактивности и са-ногенеза в концепции болезни поврежденного мозга // Нейротравматология.-М., 1990.-С.32-36.

176. Ходоров Б.И. Механизмы нарушения гомеостаза нейронов головного мозга при токсическом воздействии глутамата // Биол. мембраны.-2000,-Т.17,№2.-С.117-127.

177. Чижов А., Потиевская В.И. Нормолизующий эффект нормобарической гипоксической гипоксии // Физиология человека.-1997.-Т.З, № 1.-С. 108-112.

178. Шанин Ю.Н., Шание Ю.Н., Зиновьев Е.В. Антиоксидантная терапия в клинической практике. СПб. : ЭЛБИ-СПб, 2003.-121 с.

179. Щеголев А.В. Клинико-анатомические и патофизиологические аспекты нейроанестезиологии и нейрореаниматологии. СПб, 2004.-38 с.

180. Эниня Г.И., Тимофеева Т.Н. Пирацетам и показатели церебральной гемодинамики, липидного обмена и реологических свойств крови при начальных формах нарушения мозгового кровообращения // Журн. невропатол. и психиатр.-1990.-Т.90, №11.-С.20-23.

181. Энцефабол. Аспекты клинического применения. -М., 2001. 79 с.

182. Эрнстер Л. Биохимия и токсичность кислорода. М.,1986. - 120 с.

183. Яснецов В.В., Крылова И.Н., Попов В.М. Коррекция ноотропами нарушений процессов обучения и памяти, вызванных некоторыми экстремальными воздействиями // Эксперим. и клин.я фармакол.-1996.-Т.59,№ 3.-С.20-23.

184. Boldyrev A., Carpenter D., Huentelvan М. Sources of reactive oxygen species production in excitotoxin stimuilated cerebellar granule cells // Biochem. Biophys. Ros. Commun.-1999.-V.256.-P.320-332.

185. Boroni F., Pizzi M., Moraitis C. TRH prevents excitotoxic insult in brain slices and primary cultures // Soc. Neurosci Abstr.-1997.-V.897.-P.2300.

186. Bozzo J., Hernandez M.R., Galan A.M. Antiplatelet effects of sodium nitro-prusside in flowing human blood: studies under normoxic and hypoxic conditions // Thromb. Res.-2000.-Vol.97, №4.-P.217-225.

187. Brabdt U. Energy conservation by bifurcated electron-transfer in the cyto-chrome-bci complex//Biochim. Biophys. Acta.-1996.-VoI.1275.-P.41-46.

188. Branton D., Cohen C.N., Tyler J. Interaction of cytoskeletal proteins on the human erythrocyte membrane // Cell.-1981.-V.6, №l.-P.24-32.

189. Brent G.A., Moore P.R. Thyroid hormon regulation of gene expression // Annu. Rev. Physiol.-199la.-Vol.53.-P. 17-35.

190. Brune В., Knethen A., Sandau R. B. Nitric oxide and its role in apoptosis // Eur. J. Pharmacol.-1998.-V.351.-P.261-272.

191. Chambers M.S., Atack J.R., Broughton H. B. Identification of a novel selective GABA(A)-alpha-5 receptor inverse agonist which enhances cognition // J. Med. Chem.-2003.-V.46, №11.-P.2227-2240.

192. Chen J., Graham S.H., Chan P.H., Lan J.Q. Bcl-2 is expressed in neurons that survive focal ischemia in rat // Neuroreport.-1995.-№6.-P.394-398.

193. Coles M.E., Heimberg R.G. Memory biases in the anxiety disoders: current status // Clin. Psychol. Rev.-2002.-V.22, №4.-P.587-627.

194. Coletta М., Angeletti P., Ascenzi A. Heterotropic effectors exert more significant strain on monoligated than unligated hemoglobin // Biophys. J.-1999. Vol.76.-P. 1532-1536.

195. Cunha R. A., Cunlia R. A. Adenosin as a neuromodulator and as a homeo-static regulator in the nervous system: different roles, different sources and different receptors //Neurochem. Res.-2001.-Vol.38, №2.-P.107-125.

196. Deem S., Gladwin M.T., Berg J.T. Effects of S-nitrosation of hemodlobin on hypoxic pulmonary vasoconsnriction and nitric oxide flux // Am. J. Respir. Crit. Care. Med.-2001.-Vol.163, №5.-P.l 164-1170.

197. Dietrich W.D. Basic neurobiochemical mechanisms of brain neuroprotection // Eur. J. Anaesthesiol.-2000.-Vol. 17, Suppl.l8.-P.10-12.

198. Dimmeler S., Haendeler J., Nehls M., Zeiher A. M. Suppression of apoptosis by nitric oxide via inhibition of interleukin-1 (3-converting enzyme (ICE)-like and cisteine protease protein (CPP)-32-like proteases // Nitric Oxide.-1997.-Vol.l.-P.275-281.

199. Dragunov W.M. A role for immediate-early transcription factors in in learning and memory // Behav. Genetics.-1996.-V.26, №l-2.-P.274-280.

200. Duffy D.P., Balabanov R., Beaumont T. Endothelial activation following prolonged hypoxic hypoxia//Microvasc. Res.-1999.-V.57, №2.-P.75-85.

201. Dunwiddie T.V., Masino S.A. The role and regulation of adenosine in the central nervous system//Annu. Rev. Neurosci.-2001.-Vol.24.-P.31-55.

202. Faden A.I. Pharmacologic tretment of acute traumatic drain injuri // JAMA.-1996.-V.276.-P.569-570.

203. Faden A.I., Salzman S. Pharmacological strategies in CNS trauma // Trends Pharmacol. Sci.-1992.-V. 13.-P.29-35.

204. Ferre S., Fredholm B.B., Morelh M., Popoh P., Fuxe K. Adenosine-dopamine receptor interactions as an integrative mechanism in the basal ganglia // Trends Neurosci.-1997.-Vol.20.-P.482-487.

205. Fredholm B.B., Ijzerman B.B. Adenosine and neuroprotection // Pharmacol. Rev.-2001.-Vol.5, Issue 4.-P.527-552.

206. Galzigna L., Schiappelli M., Rigo A., Scarpa M. A rat brain fraction and different purified peroxidases catalyzing the formation of dopamionochrome from dopamine // Biophys. Acta.-1999.-Vol.l427.-P.329-226.

207. Giannella E., Mochmann H.C., Levi R. Ischemic preconditioning prevents the imparment of hypoxic coronary vasodilatation caused by ische-mia/reperfusion: role of adenosine A1/A3 and bradykinin B2 receptor activation // Circ. Res-1997.-V.81, № 3.-P.415.

208. Giguere A., Fortier S., Beaudry C. Effect of thyroid hormones on G-proteins in synaptosomes of chick embryo // Endocrinology.-1996.-Vol. 137.-P.2558-2564.

209. Giordano Т., Pan J., Casuto D. Thyroid hormon regulation of NGF, NT-3 and BDNF RNA in the adult rat brain // Mol. Brain Res.-1992.-Vol.l6.-P.239-245.

210. Gosal D., Torres J.E. Brainstem nitric oxide tissue levels correlate with anoxia induced gasping activity in the developing rat // Biol. Neonate.-2001.-Vol. 79, №22.-P. 122-131.

211. Grabb M.C., Choi D.W. Ischemic tolerance in murine cortical cell culture: critical role for NMDA receptors // J. Neurosci.-1999.-Vol. 19, №5.-P. 1657-1662.

212. Granger D.N., Korthius R.J. Physiologic mechanisms of postischemic tissue injury//Annu. Rev. Physiol.-1995.-Vol.57.-P.311-332.

213. Grassier J., Wustmann C., Fiscer H. Inhibition of stimulates dopamine release from striatum slices after hemorrhagic shock in the rat. Protective effect of piracetam // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol.-1987.-V.9, № 8.-P.489-491.

214. Green A.R., Cross A.J Neuroprotective agents and cerebral ischaemia // Int. Rev. Neurobiol.-1997.-Vol.40, №2.-P.68-71.

215. Gottesfeld Z., Kvetnansky R., Kopin I., Jacobowitz D.M. Effects of repeated immobilization stress on giutamat decarboxylase and choline acetyltransferase in discrete brain regions // Brain Res.-1978.-Vol.l52.-P.374-378.

216. Guieu R., Dussol В., Halimi G., Bechis G. Adenosine and the nervous system: pharmacological data and therapeutic perspectives // Gen. Pharmacol.-1998.-Vol.31, №24.-P.553-561.

217. Gunarsekar P.G., Kanthasamy A.G., Borowitz J.L., Isom G.E. Monitoring intracellular nitric oxide formation by dichlorofluorescin in neuronal cells // J. Neurochem.-1995.-Vol.65.-P.2016-2021.

218. Haddad G., Jiang C. // Progr. Neurobiol.-1993.-Vol.40.-P.277-318.

219. Halle J.N., Kasper C.E., Gid-day J.M., Koos B. J. Enhahcing adenosine A-receptor binding reduces hypoxic-ischemic brain injury in newborn rats // Brain Res.-1997.-Vol.759, №2.-P.309-311.

220. Hampl V., Cornfield D.N., Cowan N. Hypoxia potentiates nitric oxide synthesis and transiently increases cytosolic calcium levels in pulmonary artery endothelial cells // Eur. Respir. J.-1995.-Vol.8.-P.515-522.

221. Hannah S., Mecklenburgh K., Rahman I. et al. // FEBS et al.-1995.-Vol. 372.-P.233-237.

222. Higashi H., Meno J.R., Marvaha A.S., Winn H.R. Hippocampal injury and neurobehavioral deficits following hyperglycemic cerebral ischemia: effect of theophylline and ZM 241385 //J. Neurosurg.-2002.-Vol.96, № 1.-P. 117-126.

223. Hull M., Strauss S., Berger M. et al. The participation of interleukin-6, a stress-induced cytokine in the pathogenesis of Alzheimer's disease // Behav. Brain Res.-1996.-V.78, №1.-P.37-41.

224. Inigutz M.A., Rodnguez-Pena A., Ibarrola N. Thyroid hormone regulation of RC3, a brain-specific gene encoding a protein kmase-C substrate // Endocrinolgy.-1993.-Vol.l330.-P.467-473.

225. Invone L. Changes in open field behavior spatial memory, and hippocampal parvalbumin immunoreactivity following enrichment in rats exposed to neonatal // Exp. Neurol.-1996.-Vol.139, №l.-P.25-33.

226. Itoh Y., Yamazaki A., Ukai Y. Enhancement of noradrenaline and dopamine turnover by thyrotrpin-releasing hormone and analogue NS-3 in mice and rats // Pharmacol. Toxicol.-1996.-VoI.78.-P.421 -428.

227. Itoh Y., SugimotoT., Ukai Y. Permeability of a TRH analog, NS-3 (CG3703), into the rat cerebral cortex, as studied by microdialysis // Jpn. J. Pharmacol.-1995.-Vol.67, Suppl 1.-P.308.

228. Jia L., Bonaventura C., Bonaventura J., Stamler J.S. S-nitrosohaemoglobin: a dynamic activity if blood involved in vascular control // Nature.-1996.-Vol.380.-P.221-226.

229. Jin J., Watabe S., Yamamoto T. Nefiracetam improves the impairment of local cerebral flow and glucose utilizaition after chronic focal cerebral ischemia in rats // Pharmacology.-2002.-V.64, №3.-P.l 19-125.

230. Johansson В., Halldner T.V., Dunwiddie S.A. Hyperalgesia, anxiety and decreased hypoxicneuroprotection in lacking the adenosine A-receptor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2001.-Vol.98, №16.-P.9407-9412.

231. Joseph M., Kennet G. Brain tryptophan and 5-HT function in stress // Brit. J. Pharmacol.-1981 .-Vol.73.-P.267-271.

232. Jourd' heuil D., Ilallen K., Feelisch V., Grisham M.B. Dynamic state of S-nitrosothiols in human plasma and whole blood // Free. Radic. Biol. Med.-2000a.-Vol.28, №3.-P.409-417.

233. Jurgensmeier J.M., Xie Z., Deveraux Q., Ellerby L. Bax directly induces re-leas of cytochrome с from isolated mitochondria // Proc. Nat. Acad. Sci. USA.-1998.-Vol.95.-P.4997-5002.

234. Kato H., Liu Y., Araki Т., Kogure К. MK-801 (but not anisomycin) inhibits the induction of tolerace to ischemia in gerbil hippocampus // Neurosci. Lett.-1992.-№ 139.-P. 118-121.

235. Kessler J., Thiel A., Karbe H. Piracetam improves activated blood flow and facilitates rehabilitation of post stroke aphasic patients // Sroke.-2000.-V.31, №9.-P.2112-2116.

236. Keyser J.De, Suiter G., .Luiten P.G. Clinical trials with neuroprotective drugs in acute ischemic // Trend. Neurosci.-1999.-Vol.22, №12.-P.53 5-540.

237. Knaupp W., Khilliani S., Sherwood J. Erythropoetin response to acute nor-mobaric hypoxia in humans // J. Appl. Physiol.-1992.-Vol.73, № 3.-P.837-840.

238. Knoblach S.M., Kubek M.J. Changes in thyrotrpin-releasing hormon levels in hippocampal sub-regions induced by a model of temporal lobe epilepsy effect of partial and complete kidling //Neurosci.-1997b.-V.76.-P.97-104.

239. Koenig M.L., Yourick D.L., Meyehoff J.L. Thyrotrpin-releasing hormon (TRH) attenuates glutamate-stimulated increases in calcium in primary neuronal cultures // Brain. Res.-1996.-V.730.-P. 143-149.

240. Kristian Т., Siesjo B.K. Calcium-relatid damage in ischemia // Life Sci-ences.-1996.-Vol.59, №5-6.-P.357-367.

241. Kruk I., Michalska Т., Lichszteld K. The effect of thymol and its derivatives on reactions generationg reactive oxygen species // Chemosphere.-2000.-Vol.41.-P.1059-1064.

242. Kumar V., Singh P.N., Mishra B. Animal experimentation: a rational approach towards drug development // Indian J. Exp. Biol.-2000.-Vol.38, №6.-P.540-548.

243. Lee J.-M., Zipfel G.J. The changing landscape of ischaemic brain injury mechanisms//Nature.-1999.-Vol.399, Suppl №6738.-P.A7-A14.

244. Li P., Nijhavvan D., Budihardjo I., Srinivasula Srinivasa M. Cytochrome с and dATP-dependent formation of apaf-l/caspase-9 complex initiates an apop-topic protease cascade // Cell.-1997.-Vol.91.-P.479-489.

245. Linde R., Laursen H., Hansen A.J. Is calcium accumulation post-injury an indicator of cell damage // Springer Wien NY Acta Neurochir.-1996.-Vol.66.-P. 15-20.

246. Ling B.T., Jacobson K.A. Adenosine and ischemic preconditioning // Curr. Pharm. Des.-1999.-Vol. 5, №12.-P. 1029-1041.

247. Lipton P. Ischemic cell death in brain neurons // Physiol. Rev.-1999.-Vol.79, JV24.-P.1431-1568.

248. Lovvry O.H., Passoneau J.V., Hasselber-ger F.X., Schulz D.W. Effect of ischemia on known substrates and cofactors of the glycolitic pathway in brain // J. Biol. Chem.-1964.-Vol.239.-P. 18-30.

249. Lutsep H.L., Clare W.M. Neuroprotection in acute ischaemic stoke. Current status and future potential // Drugs Res. Dev.-1999.-Vol.l2.-P.127-130.

250. Mason G.A., Walker C.H., Prange A.J. Depolarization-dependent uptake by synaptosomes of rat cerebral cortex is enhanced by L-triiodothyronin //Neuropsy-cho-pharmacology.-l 990.-V.3.-P.291 -295.

251. Martin R.L., Lloyd H.G.E., Cowan A.I. The early events of oxygen and glucose deprivation setting the scene for neuronal death? // Trend Neurosci.-1994.-Vol.l7,№2.6.-P.251-257.

252. Maubach K. GABA(A) receptor subtype selective cognition enhancers // Curr. Drug Target. CNS Neurol. Disord.-2003.-V.2., № 4.-P. 233-239.

253. Mendelow A.D. , Crawford P.J. Primary and secondary brain injury // Head injary.-1997.-Vol. 157.-P.69-.86.

254. Miyashita K., Abe H., Nakajima T. Induction of ischemic tolerance in gerbil hippocampus by pretretment with focal ischemia // Neuroreport.-1994.-№6.-P.46-48.

255. Moreau J.L., Huber G. Central adenosine A2a receptors: an overview // Brain. Res. Rev.-1999.-Vol.31, №l.-P.65-82.

256. Muller W.E., Eckert G.P., Eckert A. Piracetam: novelty in a unique mode of action// Pharmacopsychiatry.-1999.-V.32., №l.-P.2-9.

257. Nakamura К., Shirane M., Koshikawa N. Site-specific activation of dopamine and serotonin transmission by aniracetam in the mesocorticolimbic pathway of rats // Brain Res.-2001.-V.897, №l-2.-P.82-92.

258. Nakata N., Kato H., Kogure K. Protective effects of basic fibroblast growth factor against hippocampal neuronal damage following cerebral ischemia in the gerbil // Brain Res.-1993.-Vol.605.-P.354-356.

259. Nandy K., Lai H., Bennet M. Correlation between a learning disorder and elevated brain reactive antibodies in aged C57BL/ 6 and young NZB mice // Life Sci.-1993.-V.33.-P. 1499-1503.

260. Nelson R. M., Brain Res.-2000.-Vol.275, №6.-P.340-344.

261. Nemeroff C.B. Clinical significance of psychoneuroendocrinology in psychiatry focus on the thyroid and adrenal // J. Clin. Psychiatry.-1989.-V.50, Suhhl 1.-P. 13-20.

262. Newsholme P., Procopio J., Lima M. Glutamine and glutamate-their central role in cell metabolism and function // Cell Biochem. Funct.-2003.-Vol.21.-P.l-9.

263. Nichollos D., Buld S. Mitochondrial and neuronal survival // Phys. Rev.-2000.-Vol.80.-P.315-360.

264. Nyce J.W. Insight into adenosine receptor function using antisense and geneknockout approaches // Trend. Pharmacol. Sci.-1999.-Vol.20, №2.-P.79-83.

265. Obrenovitch T.P., Richards D.A. Extracellular neurotransmitter changes in cerebral ischemia // Cerebrovasc. Brain Metab. Rev.-1995.-Vol.7, №1.-P.51-54.

266. Ochiai-Kanai R., Hasegawa K., Takeuchi Y. Immunohistohemical nitrosin distribution in neonatal rat cerebrocortical slices during and after hypoxia // Brain. Research.-1999.-V.847.-P.59-70.

267. Olah M.E., Stiles G.L. The role of receptor structure in determining adenosine receptor activity // Pharmacol. Ther.-2000.-Vol.85, Issue 2.-P.55-75.

268. Ongini E., Fredholm B.B. Pharmacology of adenosine A2a receptors //Trends Pharmacol. -996.-Vol.17, №10.-P.364-372.

269. Oyama H., Carpenter D., Chikahisa L., Okazaki E. Flow-cytometric estimation on glutamate- and kainite- induced increases in intracellular Ca"1"1" of brain neurons // Brain Res.-1996.-V.728.-P.121-124.

270. Pardridge W.M. Neuroprotection with noniovasive delivery to the brane // Neurobiology.-1999.-Vol.96.-P.254-259.

271. Parker CR. Jr. Postmortem stability and characterization of immunoreactive luteinizing releasing hormon and thyrotropin releasing hormon in human brain tissue // Brain Res. Bull.-1982.-Vol.8.-P.623-630.

272. Pasini F.L., Guideri F., Picano A.T., Parenti G. Increase in plasma adenosine daring brain ischemia in man. A study during transient ischemic attacks, and stroke // Brain Res. Bullet.-2000.-Vol.51, №4.-P.327-330.

273. Pazos A., Corts R., Palaaos J.M. Thyrotropin-releasing hormone receptor binding sites autoradiographic distribution in the rat and guinea pig brain. // J. Neurochem.-1985 .-Vol.45.-P. 1448-1463.

274. Pechan P.A., Yoshida Т., Panahian N. Genetically modified fibroblasts producing NGF protect hippocampal neurons after ischemia in the rat // Neuroreport.-1995.-Vol.6, №4.-P.669-672.

275. Pelham H.R. Heat shock and the sorting of luminal ER proteins // EMBO J.-1989.-Vol.8, № 11 .-P.3171 -3176.

276. Pintor J., Miras-Portugal M.-T., Fredholm В. B. Research on purines and their receptors comes of age // Trend. Pharmacol. Sci.-2000.-Vol.21, Issue 12.-P.453-456.

277. Pizzi M., Boroni F., Benarese M. Neuroprotective effect of thyrotropin-relising hormone against excitatory ammo acid-induced cell death in hyppocampal slices// Eur. J. Pharmacol.- 1999.-Vol.370.-P. 133-137.

278. Plaschke K., Grant M., Weigang M.A. Neuromodulator effect of propen-tofylline on rat brain under acute and long-term hypoperfusion // Br. J. Pharma-col.-2001 .-Vol. 133.-P. 107-116.

279. Ramcumar V., Nie Z., Rybak L. P., Maggirwar S. B. Adenosine, antioxidant enzymes and cytoprotection // Trend. Pharmacol. Sci.-1995.-V.16, №9.-P.283-285.

280. ReichenbergA., Yirmiya R., Schuld A. et al. Cytokine-associated emotional and cognitive disturbances in humans // Arch. Gen. Psychiat.-2001.-V.58, № 5.-P.445-452.

281. Robertson C.L., Bell M.J., Kochanek P.M. Increased adenosine in cerebrospinal fluid after severe traumatic brain injury in infants and children: association with severity of injury and excitotoxicity // Cnt. Care Med.-2001.-Vol.29, №212.-P.2287-2293.

282. Rolls E.T. Memory systems in the brain // Ann. Rev. Psychol.-2000.-V.51.-P.599-560.

283. Sandstrom M.I., Rebec G.V. Characterization of striatal activity in conscious rats: contribution of NMDA and AMPA / kainite receptors to both spontaneous and glutamate-driven firing // Synapse.-2003.-Vol.47.-P.91-100.

284. Sebastiano A.M., Ribeiro J.A. Fine-tuning neuromodulanion by adenosint // Trend. Pharmacol. Sci.-2000.-V.20, №9.-P.341-346.

285. Sherman K.A., Friedman E. Pre- and post-synaptic cholinergic dysfunction imaged rodent brain regions: new findings and an interpretative review // Int. J. Dev. Neurosci.-1990.-V.8, №6.-P.689-708.

286. Shuaib A.M. Breker-Klassen Inhibitory mrchanisms in cerebral ishemia a drief review//Neurosci."Biobehav. Rev.-1997.-Vol. 1, №2.-P.219-226.

287. Siesjo B.K. Brain ischemia. // Eur. J. Anaesthesiol.-1998.-Vol.17.-P.10-11.

288. Skulachev V.P. Mitochondria in the programmed death phenomena; a principle of biology: "If s better to die than to be wrong" // IUBMB Life.-2000.-Vol.49.-P.365-377.

289. Skulachev V.P. Mitochondrial physiology and pathology; concept of programmed death of organelles, cells and organisms // Mol. Asp. Med.-1999.-Vol.20.-P. 139-184.

290. Song С., Earley В., Leonard B.E. Effect of chronic treatment with piracetam and tecrine on some changes caused by thymectomy in the rat brain // Pharmacol. Biochem. Behav.-1997.-V.56, №4.-P.697-704.

291. St. Croix C.M., Cunningham D.A., Paterson D.H. Nature of the interaction between central and peripheral hemoreceptor drives in human subjects // Can. J. Physiol. Pharmacol.-1996.-Vol.74, №6.-P.640-646.

292. Sureda F.X., Camins A., Trullas R. A flow cytometric study of N-methyl-D-aspartate effects on dissociated cerebellar cells // Brain Res.-1996.-Vol.723.-P.110-114.

293. Sweeney M.I. Neuroprotective effects of adenosibe in cerebral ischemi window of opportunity //Neurosci. Biobeyav Rev.-1997.-V. 1, № 2.-P.207-217.

294. Tamatani M., Ogawa S., Niitsu Y., Tohyama M. Involvement of Dcl-2 femily and caspase-3-like protease in NO-mediatid neuronal apoptosis // J. Neuro-chem.-1998.-V.71.-P.1588-1596.

295. Tancredi V., Zona C., Interleukin-2 supresses established longterm potentiation in the hippocampal slices // Eur. J. Neurosci.-1990.-V.2, №11.-P.973.

296. Terry W.S. Burns J. S. Anxiety and repression in attention and retention // J. Gen. Psychol.-2001 .-V. 128, №4.-P.422-432.

297. Thomas J.E. Role of NO in ischemic brain pathology // Eur. J. Anaesthesiol.-2000.-Vol.l, Suppl.l8.-P.16-17.

298. Torda Т., Yamaguchi J., Hirata F. Mepacrine tretment prevents immobiliza-tion-indaced desensitization of p-adrenergic receptors in rat hypothalamus and brain stem // Brain Res.-1981.-Vol.205, №2.-P.441-444.

299. Traystman R.J., Fitzgeral R.S., Loscutoff S.C. Cerebral circulatory responses to arterial hypoxia in normal and chemodenervated dogs // Circulat. Res.-1978.-Vol.42, №5.-P.649-657.

300. Vaughn M.W., Huang K.T., Kuo L., Liao J. C. Erithrocyte consumption of nitric oxide: competition experiment and model analysis // Nitric 0xide.-2001.-Vol.5, №1.-P. 18-31.

301. Vincent G.A. Neurons that say NO // Trends in Neurosciences.-1992.-V.5.-P.108-113.

302. Von Lubitz D. K.J.E., Lin R.C.-S., Bischofberger N., Beenhakker M. Protection against ischemic damage by adenosine amine congener, a potent and selective adenosine receptor agonist // Eur. J. Pharmacol.-1999.-Vol.369.-P.313-317.

303. Waugh R.E. Effects of 2,3-diphosphoglycerate on mechanical properties of erythrocyte membrane // Blood.-1986.-V.68. №1.-P.231-238.

304. Weber J., Senior A. F0Fi-ATO synthase: development of direct optical probes of the catalytic mechanism // Biochim. Biophys. Acta.-1996.-Vol.1275.-P. 101-104.

305. White B.C., Sallivan J.M., De Gratia D.J., O^Neil B.J. Brain ischemia and reperfusion: molecular mechanisms of neuronal injury // J. Neurol. Sci.-2000.-Vol.179, №l-2.-P.l-33.

306. Williams M., Jarvis M.F. Purinergic and pirimidinergic receptors as potential drugs targets // Biochem. Pharmacol.-2000.-V.59, №210.-P. 1173-1185.

307. Wu D., Pardridge W.M. Neuroprotection with noniovasive delivery to the brane // Neurobiology.-1999.-Vol.96.-P.254-259.

308. Wustmann C., Fischer H.D., Schmidt J. Protective and restitative effects of antihypoxic drugs on posthypoxic dopamine release inhibition // Biomed. Bio-chem. Acta.-1986.-V.45, №4.-P.549-556.

309. Yablon S.A. Posttraumatic seizures // Arch. Psyh. Med. Rehabil.-1993.-Vol.74.-P.983-l 001.

310. Yamamoto M., Shimizu M., Iwatif A. Antagonizing effects of YM-14673, a new TRH derivative, on behavioral and electroencephalo-graphic changes in re-serpinized animals // Psyhopharmacol.-1988.-Vol.65.-P.162-166.

311. Yonetani Т., Tsuneshige A., Zhou Y., Chen X. Electron paramagnetic resonance and oxygen binding studies of alpha-Nitrosyl hemoglobin. A novel oxygen carrier having no-assisted allosteric functions // J. Biol. Chem.-1998.-Vol.273.-P.20323-20333.