Патофизиологические механизмы фармакологической резистентностиэпилептического синдрома тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, доктор медицинских наук Коболев, Евгений Владимирович

• Коболев, Евгений Владимирович
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Коболев, Евгений Владимирович

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 Резистентная форма эпилепсии, характеристика проявлений и механизмов формирования (Обзор литературы)

1.1. Распространенность резистентной формы эпилепсии

1.2. Клинические проявления и реверсия выраженности фармакологической резистентности

1.3. Механизмы патогенеза фармакологической резистентности при эпилепсии

1.3.1. Роль рецепторных механизмов в формировании резистентности 26.

1.3.2. Транспортерная теория мультилекарственной устойчивости

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Экспериментальные животные

2.1. Модели эпилептической активности

2.1.1. Очаги ЭпА

2.2. Коразол- индуцированный киндлинг

2.3. Электростимуляционный киндлинг

2.4. Острый генерализованный судорожный синдром

2.5. Моделирование толерантности к действию диазепама

2.6. Вживление электродов для регистрации электрической активности, вну гримозговые введения препаратов

2.7. ЭС палеоцеребеллярной коры мозжечка

2.8. Регистрация электрической активности

2.9. Исследование иммунологических показателей

2.10. Исследование активности тиол- дисульфидной и аскорбатной окислительно- восстановительных систем крови, содержания продуктов ПОЛ

2.11. Исследование синтеза коллагена

2.12. Препараты, применявшиеся в работе

2.13. Клинические исследования

2.14. Гистологическая верификация зон введения препаратов, канюль и электродов

2.15. Статистическая обоработка результатов исследований 71'

ГЛАВА 3 Особенности действия антиэпилептических препаратов в условиях моделирования резистентной формы эпилептического синдрома

3.1.Эффекты МК-801 и карбамазепина в ранней фазе коразол-индуцированного киндлинга

3.2. Эффекты МК-801 и карбамазепина в отдаленной фазе коразол- индуцированного киндлинга

3.3. Эффекты МК-801 и вальпроата натрия в ранней фазе коразол- индуцированного киндлинга

3.4. Эффекты МК-801 и вальпроата натрия в отдаленной фазе коразол- индуцированного киндлинга

3.5. Влияние сочетанного применения диазепама и пентоксифиллина (ПТФ) у крыс в отдаленном периоде коразолового киндлинга.

3.5.1. Изменения функциональной активности лимфоцитов у киндлинговых крыс и эффекты пентоксифиллина

3.5.2. Функциональное состояние тиол-дисульфидной антиоксидантной системы крови киндлинговых крыс в условиях применения ПТФ

ГЛАВА 4 Изменения системы интерферона при резистентной форме эпилепического синдрома

4.1. Влияние раздельного и сочетанного применения ИФН-2-альфа и пентоксифиллина (ПТФ) на спайк-волновую активность, индуцированную у крыс в ранней фазе коразолового киндлинга

4.2. Эффекты ИФН-2-альфа на судорожные проявления в поздней стадии формирования коразол-индуцированного киндлинга

4.3. Влияние внутримозговых микроинъекций ИФН-2-альфа на судорожную активность, индуцируемую системным применением различных конвульсантов

4.3.1. Эффекты внутринигрального применения ИФН-2-альфа

4.3.2 Эффекты введения ИФН-2-альфа в вентрально-базальные отделы миндалины 4.4. Влияние ИФН-2-альфа на эпилептическую активность, вызванную в миндалине

4.5. Особенности состояния антиоксидантной системы у крыс в условиях применения ИФН-2-альфа

ГЛАВА 5 Липополисахарид (ЛПС) - зависимые механизмы эпилептогенеза

5.1 Эффекты ЛПС на бензилпенициллин-индуцированную очаговую ЭпА

5.2 Влияние ЛПС на иктальные пенициллин-провоцированные разряды

5.3 Эффекты ЛПС на коразол-провоцированную ЭпА

5.4. Влияние ЛПС на ЭпА, вызванную введением каиновой кислоты

5.4.1. Очаговая ЭпА

5.4.2 Генерализованная ЭпА

5.5. Влияние ЛПС на ЭпА, индуцируемую киндлинговыми ЭС вентрально-базальных отделов миндалины

5.6. Спектральные изменения на ЭЭГ в условиях воздействия ЛПС

5.7. Влияние ЛПС на облегчение иктальных разрядов, индуцируемое низкочастотной ЭС таламических ядер

5.8. Влияние сочетанного применения ЛПС и диазепама на

5.8.1. Эффекты на пенициллин-индуцированные очаги ЭпА

5.8.2. Эффекты на генерализованную ЭпА

ГЛАВА 6 Толерантность к действию диазепама как модель резистентного эпилептического синдрома

6.1 Динамика изменений ЭЭГ в процессе формирования толерантности к диазепаму

6.2 Двигательная активность в условиях развития толерантности

6.3. Чувствительность к действию эпилептогенов в процессе развития толерантности к эффектам диазепама

6.4 Динамика болевой чувствительности и агрессивного поведения

6.5. Особенности формирования киндлинга у крыс, толерантных к действию диазепама 188;

6.6. Эффекты аппликации эпилептогенов на кору головного мозга крыс, толерантных к действию диазепама

6.6.1 Изменения ЫМБА-индуцированных судорожных реакций у крыс, толерантных к действию диазепама 195«

6.7. Формирование толерантности к противосудорожному действию диазепама в условиях применения никотинамида и ПТФ

6.7.1. К роли цитокинов в патогенезе толерантности к действию диазепама

ГЛАВА 7 Системные нарушения в организме крыс при моделировании хронической эпилептической активности

7.1.1. Изменения синтеза коллагена

7.1.2. Состояние репродуктивной системы

7.2. Эффекты активации антиэпилептической системы мозга, роль мозжечка в механизмах развития ЭпА при киндлинге

7.2.1. Взаимоотношения между структурами мозга в условиях ИФН-2- альфа - вызванного подавления спайк-волновой активности

7.2.2. Влияние ЭС палеоцеребеллярной коры на спайк-волновую судорожную активность

7.2.3. Выраженность процессов ПОЛ в структурах мозга в условиях ЭС палеоцеребеллярной коры

7.2.4. Особенности противоэпилептических эффектов ЭС палеоцеребеллярной коры в условиях применения диазепама

7.2.4.1. Эффекты диазепама

7.2.4.2. Эффекты диазепама в условиях предварительных ЭС мозжечка

7.2.5. Влияние ЭС мозжечка на судорожную активность в разные фазы ЭС киндлинга

ГЛАВА 8 Клиническая эффективность применения ПТФ в комплексной фармакотерапии эпилепсии 229

8.1. Результаты лечения

8.2. Динамика показателей ПОЛ

8.3. Изменения уровня липопротеинов крови в условиях комплексного лечения с применением ПТФ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патофизиологические механизмы фармакологической резистентностиэпилептического синдрома»

Несмотря на применение современных антиэпилептических препаратов (АЭП) в 20-30% всех случаев заболевание характеризуется фармакологической резистентностью [Regesta G; Tanganelli P., 1999 N'guyen The Tich S; Pereon Y., 2004]. Соответственно, если иметь в виду, что в развитых странах не 1% населения страдает эпилепсией, исследование патогенеза фармакологически резистентной эпилепсии представляет и разработка патогенетически обоснованного лечения собой важную в научно-практическом отношении проблему [Вайнтруб М.Я., 2000; Дзяк J1.A и соавт., 2001; Карлов В.А. и соавт., 2006; Гехт А.Б. и соавт., 2005; Тодор1в I.B. i сшвавт., 2007; Mtodzikowska-Albrecht J. et al., 2007].

Механизмы развития эпилепсии в последнее время рассматривалась преимущественно с точки зрения дефицита тормозных механизмов мозга [Крыжановский Т.Н., 1980- 1996; Reynolds R., 1985]. Однако, следует отметить, что представления об устойчивом характере нарушений со стороны отдельных нейротрансмиттерных систем - дефиците ГАМК и избытке возбудающих аминокислот могут составлять фрагмент полифункциональных нарушений, которые находятся в основе хронического эпилептогенеза [Раевский К.С., 1990; Meldrum B.R., 1990Schmidt D., Morselli P.L., 1986, Loscher W., Schmidt, D. 1988, 1993].

Сегодня, в контексте проблемы фармакологической резистентности эпилепсии укзанные нейромедиаторные нарушения рассматриваются в комплексе с иными расстройствами, которые связаны с развитием нейромодуляторных нарушений, в том числе детерминируемых генетическим аппаратом нейрона. Так, показано, что факторы иммунной природы обеспечивают местные нейропатофизиологические механизмы многих нейропатологических синдромов и могут принимать участие в основе развития фармакологической резистентности эпилептического синдрома к проивоэпилептическим препаратам [Aarli J.A., 2000; 2003 Balosso S. et al., 2005 Bernardino L et al., 2005 Dube С et al., 2005; Janeway CA et al., 1999; Yamamoto M, Akira S., 2005;. Young D, During MJ., 2004].

В последнее время установлено наличие взаимосвязи между системами контроля функции нейронов и иммунологической системой - как лимфоцитарным звеном, так и факторами гуморальной природы [Абрамов В.В. 1991; Арушанян Э.Б., Бейер Э.В., 2004]. Определена важная роль медиаторов воспаления в контроле возбудимости нейронов, формировании нейродегенеративных изменений, а также в развитии компенсаторно-приспособительных реакций [Годлевський Л.С., Ненова О.М., 2006; Вастьянов P.C. и соавт., 2006; Шандра A.A. и соавт., 2006; Vezzani А., 2005]. Так, в частности, определена патогенетическая роль провоспалительных цитокинов- фактора некроза опухолей- альфа (ФНО-альфа), интерелейкина-1-бета (ИЛ-1-бета) в развитии эпилептогенного возбуждения, активировании гипоталамо- гипофизарно- надпочечниковой оси [Spangello B.L., Gorospe W.C., 1995 Watkins L.R. et al., 1995 Licinio J., 1997 Kronfol Z., Remick D.G., 2000], развитии тяжелых нейропатологических синдромов- депрессии, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона.

Разнообразные эффекты нейроиммуномодуляторов обеспечивают существенные системные механизмы нарушений в организме при развитии хронического эпилептогенеза и, в частности, модели киндллинга, рассматриваемой в качестве фармакологически резистентной формы эпилептического синдрома [Shandra A.A. et al., 1996; Schmidt D., Morselli P.L., 1986, Loscher W., Schmidt, D. 1988, 1993]. Однако, не исследовано патогенетическое значение иммуно - зависимых механизмов развития киндлинга, не определено значение данных механизмов в формировании фармакологической резистентности киндлинговых эпилептиформных проявлений.

Поэтому анализ механизмов резистентности к действию АЭП представляет собой проблему, решение которой может в существенной степени находиться в плоскости определения патогенетической роли иммунокомпетентной системы • организма и, в частности, нейроиммунных взаимодействий. Рассмотрению фармакорезистентности с данных позиций, а также взаимоотношений с существующими теориями ее генеза посвящено данное исследование.

Связь работы с научными планами, программами, темами.

Диссертационная работа является фрагментом плановой научно-иследовательской работы кафедры биофизики, информатики и медицинской аппаратуры Одесского государственного медицинского университета, утвержденной МОЗ Украины «Исследовать влияние физических факторов на головной мозг лабораторных животных» (№ госрегистрации 019811007842). Диссертант был соисполнителем указанной темы.

Цель работы заключалась в определении особенностей патогенеза экспериментального резистентного к действию антиэпилептических факторов эпилептического синдрома с позиций изучения нейроиммунных взаимоотношений.

Задания исследования. В соответствие с поставленной целью планируется решить следующие задачи:

1. Исследовать особенности действия антиэпилептических препаратов, применяемых как самостоятельно, так и в комбинации с пентиленететразолем (ПТФ) в отдаленном периоде коразолового киндлинга, в том числе на модели каинат-провоцированного судорожного синдрома.

2. Исследовать поведенческие, электрографические особенности применения интерферона 2-альфа (ИФН-2альфа) на модели киндлингового эпилептогенеза, а также особенности эффектов в условиях применения ПТФ.

3. Изучить электрографические судорожные проявления, особенности двигательной активности, у животных в условиях применения ЛПС на модели резистентного эпилептического синдрома; изучить особенности противосудорожного эффекта ЛПС в условиях применения диазепама;

4. Исследовать показатели функционального состояния тиол-дисульфидной и аскорбатной систем крови в механизмах корригирующего дейсвтия ПТФ в отношении резистентного к лечению эпилептического синдрома;

5. Исследовать особенности синдрома толерантности, как модели резистентности к действию АЭП, формирование киндлинга у толерантных к диазепаму животных, а также состояние системы провоспалительных цитокинов в этих условиях;

6. Изучить особенности активации антиэпилептической системы-палеоцеребелярной коры в отношении киндлинговых эпилептиформных проявлений, очаговой ЭпА, а также особенностей эффектов диазепама в условиях ЭС мозжечка;

7. Изучить системные показатели со стороны обмена коллагена при моделировании резистентной формы эпилептического синдрома, а также" особенности данных проявлений в условиях экспериментальной терапии;

8. Провести клиническую апробацию сочетанного применения АЭП и ПТФ у детей с резистентными формами эпилепсии, изучить клинический, проявления, показатели ПОЛ и характер обмена липопротеинов.

Объект исследования- патогенез резистентного к фармакотерапии эпилептического синдрома. ?

Предмет исследования - патогенетические механизмы развития и прекращения эпилептического синдрома, которые осуществляются в' условиях развития фармакологической резистентности.

Методы исследования - нейропатофизиологические - моделирование эпилептического синдрома, наблюдение поведенческих реакций животных, запись и анализ ЭЭГ. Иммунологические - определение бластогенной активности мононуклеарных клеток, определение уровня провоспалительных цитокинов твердофазным иммуноферментным методом. Биофизические -амперотитрометрическое определение тиол-дисульфидных групп и состояния окислительно- восстанозительной аскорбатной системы крови, нейрофармакологические - внутрижелудочковое и внутримозговое введение нейротоксинов. Весь массив полученных данных обработан статистически с применением адекватных критериев оценки различий между группами.

Научная новизна полученных результатов. Впервые установлено, что в условиях воспроизведения модели резистентной к терапии формы эпилептического синдрома отмечается снижение противоэпилептической эффективности карбамазепина, вальпроата натрия, а также МК-801 в отношении судорог, провоцированных у киндлинговых крыс применением каиновой кислоты. Установлено потенцирование действия карбамазепина под влиянием МК-801, а также усиление противоэпилептической эффективности препаратов под влиянием пентоксифиллина. Показана эффективность ПТФ в отношении нарушенной активности мононуклеарных клеток у киндлинговых животных, а также состояния тиол-дисульфидной системы крови. Установлено повышение эпилептогенного дейсвтия интерферона-2-альфа (ИФН-2-альфа) в отношении киндлинговых судорог, показано значение ретикулярной части черного вещества и вентральио-базальных отделов миндалины в формировании данных эффектов. Показано, что противосудорожное действие ЛПС на модели резистентного эпилептического синдрома при коразоловом и ЭС-амигдалярном киндлинге развивается в связи с угнетением активности таламо-кортикальной синхронизирующей системы и потенцируется применением диазепама. Диазепам также потенцирует противосудорожное действие ЛПС • в отношении каинат - провоцированных генерализованных судорожных реакций у резистентных к терапии киндлинговых животных. Впервые установлено, что моделирование киндлингового синдрома у толерантных к диазепаму крыс сопровождается значительным увеличением уровня ФНО-альфа и ИЛ-1 -бета в ткани мозга животных, а также показано блокирование толерантности под влиянием сочетанного применения ПТФ и никотинамида. Впервые установлено развитие остеопатии, в основе которой лежит подавление синтеза коллагена у крыс с хроническим киндлинговым эпилептическим синдромом, а также подавление данных нарушений под влиянием никотинамида и витамина Е. Впервые показано нарушение полового поведения у киндлинговых животных, коррекция данного состояния липоевой кислотой. Установлена эффективность ЭС палеоцеребеллярной коры в отношении подавления киндлинг-индуцированных судорожных реакций, а также проэпилептические эффекты ЭС в отдаленной фазе киндлинга. Показано усиление антиэпилептического действия диазепама под влиянием предварительных ЭС палеоцеребеллярной коры, а также снижение уровня малонового деальдегида в ткани мозга. В условиях клинической апробации на резистентных к терапии формах эпилепсии у детей установлено усиление эффективности антиэпилептической терапии под влиянием ПТФ, показано снижение выраженности перекисного окисления липидов, увеличение антиоксидантного потенциала тканей, а также повышение содержания в крови фракции 2 липопротеидов высокой плотности и аполипопротеина А. Научная новизна защищена патентами Украины на изобретения (№36594, №36595, №36596, №64298, №64301,).

Практическое значение полученных результатов. Полученные результаты позволяют обосновать условия эффективного применения антиэпилептических препаратов у пациентов, которые страдают резистентными к терапии формами эпилепсии с учетом состояния иммунологической реактивности. Приведены принципы модуляции иммунной системы пациентов, с целью повышения эффективности антиэпилептической терапии.

Обоснованы методы активирования структур антиэпилептической системы, в частности, палеоцеребеллярной коры в условиях формирования резистентной эпилептической активности.

Доказана перспективность исследований закономерностей формирования противоэпилептического эффекта ЛПС, на основе которых возможным является создание новых комплесных методов лечения, а также создания противоэпилептических средств.

Личный вклад соискателя. Автором самостоятельно проведен патентно-информационный поиск, анализ научной литературы, определны цель и задачи исследования, отработаны экспериментальные модели и проведены экспериментальные исследования, осуществлена статистическая обработка полученных результатов, их оформление в виде таблиц и рисунков, проанализированы результаты исследований, написаны научные работы, опубликованы основные положения диссертации.

Апробация результатов диссертации. Основные положения диссертации докладывались на следующих конференциях: научно-практической конференции с международным участием посвященном 175 летнему юбилею И.М.Сеченова «И.М.Сеченов и Одесская школа физиологов» (Одесса, 2004); научно- практической конференции «Компьютерная медицина 2005 (Харьков, 2005); второй международной конференции «Гомеостаз: физиология, патофизиология, фармакология и клиника» (сентябрь 2005, Одесса); конференции Украинского общества-нейронаук (с международным участием), посвященной 75-летию Донецкого государственного медицинского университета (Донецьк, 2005); на четвертом международном конгрессе по качеству жизни пациентов страдающих эпилепсией, деменцией, рассеным склерозом и периферческой невропатией (Одесса, январь 2006), пятом международном конгрессе по патофизиологии (июнь-июль, 2006, Пекин, Китай), X конференции Украинской противоэпилептической лиги (УПЕЛ) (Киев, май, 2006); международной научно-практической конференции молодых ученых «Ученые будущего» (октябрь, 2004, 2006, 2007, 2008, Одесса), научной конференции «читання iM. B.B. Шдвисоцького» (Одесса, 2004, 2005, 2006, 2007, 2008, 2009), научно-практической конференции «Бюф1зичш стандарта та шформацшш технологи в медицшп» (Одесса, 2004, 2005, 2006, 2007); IV-й конференции Украинского общества нейронаук (с международным участием), посвященной 100-летию со дня рождения академика HAH Украины Ф.Н.Серкова (Донецьк, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликованонаучных работ: 2 монографии, 27 статей в профильных журналах, которые рекомендованы ВАК Украины (из них - 9 самостоятельные работы), а также 25 тезисных сообщений в сборниках работ конференций, пять патентов Украины на изобретения. Результаты исследований докладывались на научных и научно- практических конференциях, в том числе с международным участием.

Структура и объем диссертации. Содержание работы изложено на 287 страницах машинописного текста и состоит из введения, 8 глав, выводов и списка использованных источников литературы, иллюстрирована 53 рисунками и 36 таблицами. Библиографический указатель содержит 276 источников, из которых 57 изложены кириллицей.

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Коболев, Евгений Владимирович

выводы

В исследовании решена важная научно- теоретическая проблема-проанализированы механизмы формирования резистентности эпилептической активности на разных формах эпилептического синдрома с позиций вовлечения системных механизмов регуляции деятельности головного мозга, обеспечения пластических процессов, которые лежат в основе чувствительности структур ЦНС к действию эпилептогенных, а также антиэпилептических факторов. Установлены базисные закономерности функционального состояния эндогенной системы иммуномодуляции, осуществляемой с участием провоспалительных цитокинов, системы интерферона, ЛПС-детерминированных механизмов, при резистентной форме эпилептического синдрома.

1. Отдаленный период коразолового киндлинга характеризуется снижением противоэпилептической эффективности карбамазепина, г вальпроата натрия, а также МК-801 в отношении судорог, провоцированных применением каиновой кислоты. Сочетанное применение МК-801 и карбамазепина оказывает потенцированный противоэпилептический эффект. В то же время сочетание МК-801 и вальпроата натрия не сопровождается усилением противоэпилептического действия препаратов на модели резистентной к действию антиэпилептических препаратов модели эпилептического синдрома. ПТФ потенцирует противосудорожное действие диазепама на модели резистивного к терапии эпилептического синдрома, купирует двигательные интериктальные нарушения у животных, а также нормализует бластогенную активность лимфоцитов селезенки, увеличивает число тиоловых небелковых групп крови.

2. В раннем периоде коразолового киндлинга отмечается проивосудорожное действие интерферона-2 альфа в отношении генерализован ой спайк- волновой активности. В отдаленном периоде киндлинга, наоборот, происходит усиление выраженности проэпилептогенного действия ИФН-2-альфа, свидетельстующее о повышении тонуса системы интерферона при формировании фармакологической резистентности. В развитии эффектов ИФН-2-альфа важную роль играет ретикулярная часть черного вещества, а также вентрально- базальные отделы миндалины, микроинъекция в которые ИФН-2-альфа повышает чувствительность киндлинговых животных к эпилептогенному действию различных эпилептогенов. Под влиянием ИФН-2-альфа в отдаленном периоде киндлинга происходит активация пенициллии-индуцированных очагов в структурах вентрально- базальной миндалины. Указанные эффекты развиваются в связи со сдвигом функционального состояния тиол-дисульфидной и аскорбатной окислительно-восстановительных систем крови в сторону увеличения дисульфидов, продукции окисленных форм аскорбиновой кислоты, и выраженность данного эффекта снижается под влиянием ПТФ. Га

3. На моделях фармакологической резистентности ЭпА, моделируемой применением коразола, а также ЭС вентрально- базальной миндалины показана противоэпилептическая эффективность ЛПС. Универсальный характер противосудорожного действия ЛПС также показан в условиях воспроизведения очаговой ЭпА, моделируемой с помощью пенициллина в коре головного мозга, а аткже в структурах гиппокампа киндлинговых животных. Противосудорожные эффекты у резистентных к фармакотерапии крыс вс ЭС амигдалярным киндлингом развивались в связи с подавлением дельта- и альфа- активности в коре головного мозга, повышением представленности быстрых ритмов, подавлением активности синхронизирующей таламо-кортикальной системы, что выражалось -в блокировании провоцирующего иктальную активность низкочастотной ЭС вентрально- передних ядер таламуса.

4. Фармакологическая резистентность киндлингового эпилептического синдрома характеризуется снижением противосудорожного действия диазепама в отношении очаговой формы ЭпА, индцированной с помощью нанесения на кору головного мозга раствора пенициллина. Противосудорожное действие ЛПС с отдаленном периоде его действия (12

14 ч с момента применения) усиливается под влиянием диазепама. Диазепам также потенцирует противосудорожное действие ЛПС в отношении каинат-провоцированных генерализованных судорожных реакций у резистентных к терапии киндлинговых животных.

5. Формирование толерантности к действию диазепама сопровождается системными изменениями - усилением агрессивного поведения, повышением болевой и судорожной чувствительности животных, выявляемой как в отношении очагов эпилептогенеза, формируемых в коре мозга толерантных крыс с помощью пенициллина, каиновой кислоты, NMDA, так и в отношении формирования генерализованных острых судорог, вызваемых NMDA, развития киндлинг- синдрома, индуцируемого ЭС вентрально- базальной миндалины и применением пикротоксина. Моделирование киндлингового синдрома у толерантных к диазепаму крыс сопровождается значительным увеличением уровня ФНО-альфа и ИЛ-1-бета в ткани мозга животных, в то. время как развитие толерантности блокировалось под влиянием сочетанного применения ПТФ и никотинамида.

6. У животных с фармакологическим и ЭС киндлингом. Системный характер нарушений, имеющий место при фармакологической резистентности, проявляется формированием остеопатии в результате нарушения синтеза органического матрикса кости, нарушением полового поведения животных-самок с резистентным эпилептическим синдромом. Под влиянием комплекса витаминных препаратов- никотинамида, витамина Е отмечается снижение выраженности киндлинг- индуцированной остеопатии, восстановление процесса обмена коллаген, блокирование нарушений полового поведения под влиянием липоевой кислоты.

7. Под влиянием повышения функциональной активности образований антиэпилептической системы путем ЭС старой коры мозжечка изменяется чувствительность структур мозга к противосудорожному действию бензодиазепинов, повышая эффективность последних в условиях моделирования очаговой формы эпилептической активности в коре головного мозга. Одним из механизмов противосудорожпой эффективности

ЭС мозжечка может быть снижение уровня процессов перекисного окисления липидов в ткани мозга, что подтверждаетяс уменьшением уровня малонового деальдегида в условиях ЭС палеоцеребеллярной коры. Электрическая стимуляция коры мозжечка оказывает противоэпилептическое действие в раннюю фазу развития как пикротоксин-индуцированного киндлинга, так и киндлинга, вызванного электростимуляцией миндалины, в то время как в отдаленном периоде аналогичные воздействия приводят преимущественно к облегчению эпилептогенеза.

8. Апробация в клинических условиях при резистентных к фармакотерапии формах эпилепсии комплекса препаратов -пентоксифиллина, ламотриджина и карбамазепина (финлепсин, финлепсин-ретард) обеспечивает значительный эффект улучшения состояния больных, подавление пароксизмальных судорожных проявлений, снижение выраженности процессов перекисного окисления липидов, увеличение антиоксидантного потенциала тканей, а также сопровождается повышением содержания в крови фракции 2 липопротеидов высокой плотности и аполипопротеина А, свидетельстующее об оптимизации обмена липидов.

9. Патогенез фармакологической резистентности в отдаленном периде киндлинга связан с повышением тонуса системы интерферона, провоспалительных цитокинов, что происходит на фоне высокоой функциональной активности эндогенной системы возбуждающих аминокислот и нарушения ГАМКергических механизмов торможения. Вместе с тем, в условиях фармакологической резистентности остаются сохранными противосудорожные регуляторные механизмы, которые связаны функционально с ЛПС- зависимыми потенцируемых бензодиазепинами механизмами активации нейрональных образований, в том числе структур антиэпилептической системы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные результаты позволяют сделать обобщение, а именно,- при хронической эпилептизации мозга, достигающейся путем различных форм киндлинга (фармакологического, электростимуляционного) у животных возникают и развиваются множественные функциональные нарушения, затрагивающие как деятельность самого мозга, так и активность ряда систем организма. В этом отношении существенные изменения отмечены со стороны коллагена костной ткани, разнообразных форм поведения животных (агрессивно- оборонительное, половое), что свидетельствует также и о вовлечении в патологический процесс соответствующих нейрогормональных регуляторных систем, системы соединительной ткани, а также иммунокомпетентной системы. Можно полагать, что между указанными системами организма в условиях эпилептогенеза реализуются собственнее "межсистемные" порочные круги, значительная выраженность которых,' а также их множество обусловливают фармакологическую резистентность заболевания.

Важной проблемой экспериментальной эпилептологии является возможность моделирования состояний, которые отражают механизмы резистентной формы эпилепсии [Schmidt D., Morselli P.L., 1986,2002; Loscher W., Schmidt, D. 19936 2004]. Данная проблема рассматривается в ракурсе двух возможных подходов. Во- первых, - это использование надпороговых сверхинтенсивных эпилептогенных раздражений [Mutani R. et al., 1993, Faingold C.L., 1997, Meldrum B.S., 1983). Подобный подход в малой степени отражает естественную ситуацию, складывающуюся в клинике, хотя поиск эффективных в подобных условиях фармакологических агентов безусловно является основанием для их успешного применения в клинике. Другим более перспективным направлением является поиск наследственных форм эпилепсии у животных, причем с низкой чувствительностью к действию антиэпиелптческих препаратов [Loscher W., 1984, Loscher W., Rundfeld С., 1991, Loscher W., et al., 1993; Van Luijtelaar G. et al., 1993; 1995; 2007].

Подобные наследуемые формы заболевания в большей степени приближены к клиническим случаям и в полной мере отражают спонтанный характер возникновения судорожных расстройств [Kupferberg Н., 1993]. С другой стороны, подобное моделирование отражает только случаи заболевания, связанные с развитием генетических мутаций.

Киндлинг, как модель эпилепсии, заключает в себе обе возможности-как провокацию эпилептиформных проявлений под влиянием эпилептогенного раздражителя, так и спонтанное формирование эпилептиформных реакций [Шандра А.А.и соавт., 1999; Schmutz М., 1987, МсПашага J.O., 1988, Moshe and Ludwig, 1988, Mutani R. et al., 1993]. С другой стороны, возникновение судорог при киндлинге представляет собой прежде всего результат действия эпилептогенного раздражителя, для которых характерным является развитие выраженных поведенческих ^и электрографических проявление в ответ на действие относительно невысокого по интенсивности раздражителя.

Согласно мнения Loscher W., (2004), киндлинг представляет собой резистентную форму эпилепсии. Однако, резистентность как свойстёЪ данной модели требует уточнения применительно к периоду развития киндлинговых судорог (непосредственно период формирования киндлинга,' киндлинговые судороги в раннем периоде с момента его развития и киндлинговые судороги в отдаленном периоде). Данные три фазы имеют собственные фундаментальные закономерности развития, которые могут иметь значение в плане формирования чувствительности к действию антиэпилептических препаратов [Majkowsky J., 1989МсПатага J.O., 1989, Mutani R. et al., 1991, 1993].

Пост- киндлинговые судороги- эпилептиформные проявления в отдаленном периоде киндлинга не были исследованы в плане сравнительной их чувствительности к действию противоэпилептических препаратов. В проведенных нами исследованиях изучались особенности эффектов МК-801, карбамазепина и вальпроата натрия на коразол- вызванные судороги в раннем и отдаленном периоде киндлинга.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что вызванные эпилептогенами, в том числе каиновой кислотой, судорожные проявления чувствительны к противосудорожному действию исследованных препаратов. В тех дозах, которые были неэффективны в отношении предотвращения острых генерализованных судорог оба препарата вызывали выраженное действие в раннем периоде киндлинга. Противосудорожное действие как МК-801, карбамазепина и вальпроата натрия известно по отношению к ЭС-киндлингу [Eadie M.J. and Tyrer J.H., 1986, Fariello R.G., 1993, Mutani R., 1993]. Полученные в наших иследованиях результаты являются сопоставимыми и свидетельствуют о том, что закономености действия антиэпилептических препаратов определяются не природой конвульсанта его дозой, а отражают фундаментальные различия в формированйи киндлинговых и острых генрализованых судорог.

Применение коразола киндлинговым крысам через две недели после завершения киндлинга приводит к формированию максимальных судорожных реакций только у тех крыс, у котгорых в раннем периоде киндлинга развивались генерализованные клонико- тонические приступы. Данный факт свидетельствует о том, что генерализованный характер судорожных проявлений является необходимым для развития в последующем состояния повышенной судорожной готовности. Также важным является тот факт, что тяжесть отсроченных киндлинговых судорог превосходит таковую у крыс в раннем периоде киндлинга. И, наконец, важной особенностью отсроченного судорожного синдрома является то, что они весьма устойчивы к действию противосудорожных препаратов: МК-801, карбамазепина и вальпроата натрия. Таким образом, возобновление киндлинга в отдаленном периоде сопровождается развитием выраженых судорог, резистивных в отношении фармакотерапии.

Одним из возможных механизмов формирования фармакологической резистентности в отдаленной фазе фармакологического киндлинга может быть тоническая активация эндогенной опиатной системы, высокий тонус которой определяет некоторые из особенностей интериктального киндлингового состояния [Крыжановский и соавт., 2004; Шандра A.A. и соавт., 1995, 1999; Caldecott-Hazard S., Engel J., 1987]. Повышенное высвобождение эндогенных опиоидных пептидов с постепенным снижением данного эффекта отмечается на протяжении двух недель с момента прекращения киндлинга [Caldecott-Hazard S., Engel J., 1987], что соответствует по длительности периоду формирования повышенного ответа при возобновлении киндлинга, что позволяет полагать о том, что усиление судорожных реакций в этом периоде является следствием ослабления активности эндогенной антиэпилептической системы мозга. С другой стороны, весьма вероятным является также и тот факт, что в отсроченом периоде происходит включение механизмов дополнительного активирования проэпилептогенных механизмов, что согласуется с результатами [Martin D. et al., 2002], которые показали, что через 28 дней с момента прекращения амигдалярного киндлинга у крыс отмечается увеличение чувствительности пирамидных нейронов САЗ к действию IÏMDA, что не наблюдается через 1 день с момента прекращения киндлинга. Таким образом, при фармакологическом киндлинге механизмы данного явления могут напоминать таковые установленные в отношении ЭС- киндлинга.

Однако, установленное в последнее время взаимодействие между эндогенной системой цитокинов и опиатной системой в виде индукции активности последней под влиянием провоспалительтных цитокинов на процессинг проопиомеланокортина, позволяет полагать о примате эндогенной цитокиновой системы в формировании соответствующих эффектов. Конституциональная продукция цитокинов, прежде всего соединений семейства ИЛ-1, задействована в регуляции таких функций, как контроль сна [Krueger et al., 1995], пищевое поведение [Plata-Salaman, 1998], овуляция [Cannon, 1985], адаптация к физической нагрузке [Pedersen et al., 1998]. Так, было показано взаимодействие между фактором некроза опухолей (альфа) (ФНО-альфа) и сигнальной молекулой лептина, что приводит в соответствие центральные механизмы насыщения и развития ожирения [Flynn et al., 1998].

Нейроиммунные реакции двунаправленные: цитокины и другие вещества, продуцируемые клетками иммунной системы, могут модулировать активность, дифференциацию и жизнеспособность нервных клеток, в то время как нейротрансмиттеры и нейропептиды, высвобождаемые нейронами, играют важную роль в модуляции активности иммунной системы [Besedovsky H. О. et al., 1991; Breder C.D.t al., 1988; Plata-Salaman С R. et al., 1988; Sternberg E.M., 1997].

Рецепторы к IL-1-ß были обнаружены в разных отделах ЦНС ' с наибольшей их концентрацией в гиппокампе [Friedman W.J., 2001]. Также клетки гипофиза имеют рецепторы к ФНО-а и ИЛ-1-ß, активация которых играет большую роль в высвобождении кортикотропина и гормона роста. Установлено, что глиальные клетки способны продуцировать различнее цитокины, к числу которых относятся некоторые цитокины семейств ИЛ-1, ИЛ=6гИФН-а, ФНО-а, а также TGF-b [Chung I.Y., Benveniste Е.П., 1990; Frei-К. et al., 1989: Giulian D. et al., 1986; Ilyin S.E. et al., 1998; Lieberman A.P. et al., 1989; Wahl S. M. et al., 1991]. Астроциты в условиях их раздражения способны высвобождать цитокины, адгезивные молекулы, а также различные тканевые факторы [Aloisi F. et al., 1992; Eddieston M., et al., 1993; Ilyin S.E.et al., 1999; Klein B.D. et al., 2000; Plata-Salaman C.R.et al., 1999]. Микроглиальные клетки также продуцируют цитокины как в условиях их покоя, так и в активированном состоянии [Konsman J.P.et al., 1999; Van Dam A.M. et al., 1995].

В исследованиях последнего времени была выявлена роль многих цитокинов в формировании судорожного синдрома с участием структур гиппокампа у трансгенных мышей [Campbell I.L. et al., 1993], при амигдалярном киндлинге [8Ьапс1га А. еХ а1., 2002], а также на модели эпилептического статуса у крыс [Т)е 8ипош М.в. е! а1., 2000]. Наиболее стабильным оказался проконвульсивный эффект при применении ИЛ-1-(3 и ФНО-а [Akassoglou К. еХ а1., 1997].

В наших иследованиях взаимодействие системы провоспалительных цитокинов и активности головного мозга выявлялось как в виде повышения уровня ФНО-альфа и ИЛ-1-бета в ткани мозга и крови животных, так с помощью блокирования соответствующих эффектов применением ПТФ, который способен снижать продукцию провоспалительных цитокинов. При этом возможным взаимодействием между опиатной системой и системой эндогенных цитокинов возможно объяснить противоречивый факт снижения бластной активности лимфоцитов (мононуклеаров) в раннем периоде сформированного киндлинга с восстановлением данной активности под влиянием применения ПТФ, что было отмечено в нашем исследовании. Подобный эффект возможно как раз объяснить высоким тонусом опйатн*"ой системы на высоте формирования киндлингового синдрома с последующим блокированием продукции опиатов при снижении активности системы цитокинов, вызванной применением ПТФ.

Следует также отметить, что представленные данные позволяют рассматривать киндлинг как модель, с одной стороны, весьма чувствительную к действию противоэпилептических препаратов (ранний период киндлинга), а с другой стороны,- модель резистивную к фармакотерапии (отдаленный период киндлинга). Подобные колебания обусловлены изменением функциональной активности нейромедиаторных систем мозга, осуществляющихся на основе процессов сенсетизации и привыкания соответствующих рецепторов.

В связи с рассматриваемыми механизмами фармакологической резистентности при фармакологическом киндлинге весьма существенными представляются данные о проэпилептической эффективности ИФН-2-альфа, свидетельствующее о возможном нарастании тонуса системы интерферона, как механизме патогенеза фармакологической резистентности в отдаленном периоде киндлинга.

Представляют интерес возможные нейротрансмиттерные механизмы, лежащие в основе развития эффектов ИФН-2-альфа особенности в случае их внутринигрального применения, посокольку ретикулярная часть черного вещества представляет собой критическую структуру в механизмах развития антисудорожного действия многих препаратов [Bonhaus, D.W.et al., 1987; Chen, L.S.et al., 1989; Garant, D.S.;Gale, К. 1985; King, P.H. et al., 1987; Mazarati, A.M., Telegdy,G., 1992; Shandra, A.A. et al., 1990; Turski, L.et al., 1986; 1990]. Среди возможных нейромтрансмиттерных механизмов следует отметить следующие: [1] снижение ГАМК- ергической медиации [Gale, К., 1986, Iadorola, M.J.; Gale К., 1982]; [2] усиление активности системы возбуждающих аминокислот [Chen, L.S., et al., 1989; DeSarro, G.O. etcal., 1986; Turski, L. et al., 1986]; [3] блокирование опиатных рецепторов или снижение высвобождения эндогенных опиатов [Bonhaus, D.W. et al., 1987; Garant, D.S.; Gale, К., 1985]; [4] блокирование бензодиазепнновых рецепторов [King, P.H. et al., 1987; Shandra, A.A. et al., 1990]; [5] активация рецепторов веществаР [Garant, D.S. et al., 1986].

Из указанных механизмов, в наших исследованиях подтверждены эфекты усиления активности системы возбуждающих аминокислот под влиянием ИФН-2-альфа. Причем, повышенная активность системы возбуждающих аминокислот также ¡может рассматриваться в качестве механизма формирования высокой судорожной готовности мозга [Шандра А.А.и соавт., 1999].

С точки зрения рассматриваемых механизмов важными являются данные о взаимодействии цитокинов и системы возбуждающих аминокислот. Так, в исследованиях Vezzani A. et al. (1999) отмечалось значительное увеличение количества IL-1 - □ (в 16 раз) в образованиях гиппокампа после внутригиппокампального применения каиновой кислоты, а при киндлинге данный показатель был выше контрольного значения в 30 раз. Авторы пришли к выводу, что в условиях киндлинга в значительной мере активация системы возбуждающих аминокислот способствует возрастанию уровня цитокинов в нейрональной ткани. Было установлено, что относительно низкие концентрации ИЛ-1-(3 и ФНО-а угнетают механизмы длительной потенциации, изменяют функциональное состояние системы возбуждающих аминокислот [Уеггаш А. е1 а1., 1999], а также модифицируют ионную

О-4проводимость, в особенности проводимость ионов СГи Са .

Следует подчеркнуть, что одной из наиболее вероятных систем медиаторов, опосредующих взаимодействие иммунологической и нервной систем, является глутамат. Так, согласно мнению В.А. Евсеева и соавт. (2003), в 1995-1997 гг. впервые было продемонстрировано, что антитела к субрегиону 01иЯЗВ действуют как высокоспецифичные агонисты глутаматных рецепторов, т.е. аутосенсибилизация к глутаматному рецептору может выступать в качестве причины развития эпилептогенного возбуждения. При длительном течении патологического процесса возможно также образование антител 3-го порядка — анти-антиантител к ИМБА рецептору, способных связывать глутамат. Очевидно, один из существенных механизмов ремиссии при эпилепсии может быть обусловлен подобными сложными аутоиммунными процессами, до настоящего времени совершенно не исследованными.

В исследовании АагП 1.А. (2000) установлено, что энцефалит Расмуссена представляет собой классический вариант аутоиммунных нарушений ЦНС, при котором в сыворотке крови пациентов обнаруживаются антитела к глутаматным рецепторам С1иЯЗ, и иммунизация животных к антигенам данного типа рецепторов позволяет моделировать соответствующее заболевание у животных. Автор отмечает, что существует незначительное количество доказательств, подтверждающих, что иммунные механизмы вовлечены в патогенез резистентной формы эпилепсии у детей, за исключением энцефалита Расмуссена. Эпилепсия возникает более часто у пациентов, страдающих системной красной волчанкой, у которых имеется высокий титр антифосфолипидиых антител и, возможно, что именно данные антитела приводят к повреждению структур коры головного мозга.

В исследованиях Glezer I. et al. (2003) была определена эффективность глутаматных рецепторов в отношении модуляции иммунного ответа в мозге мышей линий C3H/HeN и C3H/HeJ. Последняя линия отличается тем, что у животных отсутствует ген, кодирующий структуру (tool-like рецептор) TLR 4-го типа. Мышам осуществляли внутристриарную инъекцию ЛПС, который является экзогенным лигандом TLR-4 рецепторов. Было установлено, что введение ЛПС активировало транскрипцию большого числа генов, вовлекаемых в формирование иммунного ответа. МК-801 — антагонист NMDA рецепторов — усиливал эффекты эндотоксина в мозге у C3H/HeN мышей, но не у животных с дефицитом функции TLR-4 рецептора. Представляет интерес тот факт, что на стороне введения ЛПС на фоне применения МК-801 у мышей данной линии имела место более выраженная продукция мРНК, кодирующая продукцию TLR рецептора 2-го типа, GDi4, ФНО-альфа, а также ингибирующего фактора каппа-В-альфа,. что регистрировалось в различные периоды времени с момента введения ЛПС. Подобный усиленный воспалительный ответ не был связан с усилением проявлений нейродегенерации или демиелинизации, что подтверждалось различными методиками исследований на протяжении двух недель после введения препарата.

Авторы показали, что связывание глутамата с NMDA рецепторами модулирует ЛПС-индуцированный иммунный ответ по зависимому от состояния TLR-4 механизму. Этот ответ может иметь критическое значение для элиминации компонентов оболочки бактериальных клеток и, следовательно, для минимизации инфекционно-септического повреждения тканей. Однако продолжительный характер дисрегуляции провоспалительных сигналов, вовлекающих NMDA рецепторы, вызывает демиелинизацию и, таким образом, представляет собой самостоятельный механизм формирования патологических нарушений.

Таким образом, данный раздел работы показывает, что феномен повышенной устойчивости к действию противоэпилептических агентов в отдаленном периоде киндлинга обусловлен, во- первых, увеличением представленности функциональных эффектов эндогенной системы возбуждающих аминокислот, и, во- вторых, снижением эффективности эндогенной системы антиэпилептической защиты мозга. Последнее, по-видимому проявляется в виде своеобразного «цитокинового» синдрома-увеличением тонуса системы интерферона, продукции провоспалительных цитокинов - ФНО-альфа и ИЛ-1-бета. Причем, указанные изменения происходят параллельно функциональным нарушениям со стороны специфических рецепторных систем, связывающих бактериальный ЛПС.

Для действия интерферонов характерны нейропсихотропные эффекты, которые включают повышение агрессивности животных, психостимулирующее, антиноцицептивное и антистрессорное действия [Каркищенко H.H. и соавт., 1999]. В этой связи существенный интерес представляют данные авторов относительно иммуностимулирующих эффектов искусственной активации антиноцицептивной системы ствола мозга: разномодальная электростимуляция ростральной части центрального серого вещества вокруг сильвиева водопровода и каудальной части гипоталамуса вызывает у кошек различные компоненты ярости, антиноцицепции и одновременно иммунологический ответ. При этом имеют место стимуляция антителообразования, повышение пролиферативной активности стволовых кроветворных клеток, возрастание активности Т-киллеров и т. д.

Учитывая то, что система интерферона чрезвычайно универсальна и что в клетках человека действуют более 20 генов □-интерферона, можно согласиться с мнением Ф.И. Ершова (1996 г.) о контрольно-регуляторной роли этой системы в поддержании белкового гомеостаза.

Соответствие патогенетических механизмов толерантности к действию бензодиазепинов (диазепама) и фармакологическим киндлингом было исследовано в отдельных сериях экспериментальных наблюдений.

Участие цитокинов в формировании проявлений толерантности к действию бензодиазепинов, которая характеризуется формированием патологической возбудимости структур мозга, рассматривается в работе Pringle А.К., Gardner C.R. (1996). Авторы применили методику срезов ткани мозжечка, в которых ЭС параллельных волокон сопровождалась эффектом угнетения спонтанной активности клеток Пуркинье, в основе которого лежало активирование ГАМК-А рецепторов. В данных условиях было установлено, что добавление к инкубационной среде ИЛ-1 (5,0 и 10,0 нг/мл) сопровождалось снижением тормозного эффекта уже через 10 мин с момента начала перфузии. При этом высокая концентрация ИЛ-1 также эффективно блокировала действие экзогенной ГАМК (0,1 мМ). Кроме того, отмечалось,' 4 что эффект устранения тормозного действия ГАМК под влиянием ИЛ-1 не блокировался индометацином, что указывает на непричастность ip его формированию вторичной мессенджеровой системы, детерминируемой простагландинами.

Полученные в настоящей работе данные позволяют также рассмотреть некоторые нейрохимические механизмы возникновения и развития толерантности к действию БДЗ. Так, у толерантных к действию диазепама животных отмечается повышенная чувствительность лобных отделов коры головного мозга к эпилептогенному влиянию агонистов возбуждающих аминокислот — NMDA и каиновой кислоты. Данный эффект, а именно повышенная чувствительность к действию каиновой кислоты, свидетельствует об определенной роли метаботропных рецепторов в развитии проявлений толерантности к действию диазепама в структурах коры головного мозга. В то же время, по-видимому, нё меньшее значение имеет повышенная чувствительность рецепторов NMDA к действию агонистов.

Таким образом, общие патогенетические механизмы толерантности и фармакологической резистентности при киндлинге могут быть реализованы на уровне взаимодействия провоспалительных цитокинов и системы возбуждающих аминокислот.

Ранее было установлено, что применение JIITC вызывает модулирующее действие в отношении показателей возбудимости головного мозга у животных [Смирнов И.В., 2007; 2008;]. При этом в раннем периоде действия ЛПС как у интактных животных, так и у животных в ранней фазе развития киндлингового синдрома регистрировалось облегчение протекания эпилептогенеза [Смирнов И.В., 2007]. В отдаленном периоде действия ЛПС (12-14 ч с момента его применения) наблюдалось подавление эпилептиформной активности. Причем механизмы эффекта подавления патологически усиленной возбудимости структур мозга у крыс в отдаленном периоде киндлинга, индуцируемой применением ЛПС, практически не исследованы до настоящего времени.

Проведенные исследования показали принципиальный факт развития противосудорожного действия ЛПС в отдаленном периоде фармакологического киндлинга, т.е. в условиях резистентности. Причем, действие ЛПС, проявляющееся в подалении ЭпА, потенцируется бензодиазепинами, что позволяет рассматривать данный эффект в качестве весьма важного подхода к контролю эпилептиформных проявлений в клинических условиях. Эти данные, наряду с установленным ранее эффектом активирования эндогенной опиатной системы под влиянием ЛПС, позволяют говорить о многокомпонентном механизме реализации противосудорожного действия бактериального ЛПС.

Следует подчеркнуть тот факт, что эффекты ЛПС реализуются посредством возбуждения эндогенной системы провоспалительных уигокинов. Так, в исследовании [Watkins L.R. et al., 1995] определяли изменения активности генов ФНО-альфа и ИЛ-1-бета в мозге мышей при периферическом введении Shigella dysenteriae 60R. Было установлено, что экспрессия мРНК ФНО-альфа и ИЛ-1-бета увеличивается в мозге, селезенке и печени через 1 ч с момента инъекции антигена. При этом экспрессия мРНК ФНО-альфа и ИЛ-1-бета в селезенке, гиппокампе и гипоталамусе уменьшалась через 6 ч и сменялась новым увеличением через 18 ч с момента введения. Местная продукция ФНО-альфа и ИЛ-1-бета в мозге могла быть вовлечена в формирование увеличенного судорожного ответа у мышей после введения им Shigella dysenteriae [Watkins L.R., et al, 1995]. Таким образом, авторы пришли к выводу о возможной роли изменений местной (локальной) продукции ФНО-альфа и ИЛ-1-бета в мозге в формировании феномена повышения чувствительности к эпилептогенному действию пентиленететразола, отмечаемому в условиях применения Shigella dysentriae. С целью дальнейшего исследования механизмов наблюдаемых эффектов Shigella на судороги авторы изучили Елияние Shigella dysenteriae и отдельных ее продуктов на выраженность судорог у мышей гипосенсетивкых C3H/HeJ. (lps(d/d)) и гиперсенсетивных C3H/HeN (lps(n/n)) к действию бактериального ЛПС. Было установлено, что введение Shigella dysenteriae 60R увеличивало уровень ФНО-альфа в плазме крови и повышало чувствительность тк эпилептогенному действию пентиленететразола в обеих группах мышей. Однако индуцируемое увеличение уровня ФНО-альфа было существенно меньшим в подгруппе ЛПС-гипосенсетивных мышей C3H/HeJ в сравнении с таковым у ЛПС-гиперсенсетивных C3H/HeN животных. Таким образом, авторы показали важную роль чувствительности к действию ЛПС в эффекте повышения чувствительности животных к эпилептогенному действию пентиленететразола под влиянием антигенов Shigella dysenteriae.

Определенные эффекты цитокинов могут быть опосредованы вторичными мессенджерами, такими как оксид натрия. Так, предварительное введение мышам dysenteriae 60R увеличивало уровень оксида азота, а также судорожный ответ на действие пентиленететразола. Применение мышам сульфата S-метилизотиомочевины, являющегося ингибитором индуцебельной N0 синтазы, предотвращало эффект увеличения содержания оксида азота в сыворотке крови и одновременно снижало судорожную готовность животных по отношению к пентиленететразолу. Напротив, введение N-нитро-Ь-аргинина, являющегося селективным ингибитором конституциональной NO синтазы, не приводило ни к снижению уровня оксида азота в сыворотке крови, ни к изменениям судорожной готовности животных. Эти данные свидетельствуют о том, что продукция оксида ¡азота, индуцируемая Shigella dysenteriae 60R, имеет значение в формировании феномена повышения судорожной чувствительности мозга, вызываемого Shigella dysenteriae. Было показано, что ФНО-альфа и ИЛ-1-бета оказывают синергетический эффект в отношении нейротоксичности, индуцируемой продукцией оксида азота [Chao С.С. et al., 1995]. При этом оксид азота действует как нейротрансмиттер, и его гиперпродукция имеет существенное значение в генезе судорожных проявлений [Chao С.С. et al., 1995].

Другим геном, активность которого индуцируется после системного применения как ЛПС, так и ИЛ-10-бета, является ген c-fos, активирующийся в течение судорожных реакций [Johansson В. et al., 1996]. Имеются свидетельства о функциональных взаимосвязях между абсансной эпилептической активностью и ЛПС-индуцированной продукцией простагландинов [Kovacs Z. et al., 2006].

В условиях моделирования воспалительного поражения слизистой кишечника у мышей, что достигалось введением кротонового масла на протяжении двух суток, у животных наблюдалось изменение судорожных порогов по отношению к пентиленететразолу [Foote F., Gale К. 1984]. В то время как применение налтрексона - антагониста опиатных рецепторов — восстанавливало судорожный порог до уровня нормы, неспецифический ингибитор синтазы оксида азота метиловый эфир №нитро-1-аргинина и специфический ингибитор синтазы оксида азота амино-гуанидин вызывали модулирующие эффекты как у животных в группе контроля, так и в группе с применением кротонового масла. По-видимому, опиатная система играет ведущую роль в реализации эффекта повышения судорожной готовности в условиях данной модели воспалительного процесса.

Следует также подчеркнуть, что опиаты, в зависимости от применяемой дозы, характера действия на определенные рецепторы, способны оказывать как анти-, так и проэпилептогенное действие [Lauretti G.R. et al., 1994; Homayoun H. et al., 2002; Fiocchi C., 1997]. Однако одним из механизмов, объясняющих взаимодействие эндогенной опиатной системы, воспаления и изменений судорожных порогов, может быть изменение активности цитокиновой системы. Так, интестинальное воспаление имеет своим результатом изменение уровня цитокинов [MacDermott R.P et al., 1998; Salzet M., 2001]. Опиаты оказывают выраженное действие (как тормозящее, так и активирующее) на продукцию цитокинов и их эффекты [Stefano G.B. et al., 1996; Binder D.K. et al., 2001], сами могут изменять судорожную готовность мозга [Perdomo O.J. et al., 1994; Stefano G.B. et al., 1996; Binder. D.K. et al., 2001; Jankowsky J.L., Patterson P.H., 2001; Redman B.G. et al., 1994; PluzanskaA., 1994].

Существенные нарушения при фармакологическом киндлинге претерпевает репродуктивная активность животных. В данных условиях отмечено нарушение полового поведения спаривания при в отдаленной фазе коразолового киндлинга у крыс- самок. Рассматривая возможные механизмы подобных изменений следует подчеркнуть, важную роль эндогенной опиоидной системы в регуляции полового развития, поведения животных, состояния гипоталамо- гипофизарно- гонадной оси [Громов JI.A., 1992; Olson G.A. et al., 1989]. В частности, показано, что высвобождение лютеинизирующего гормона (JE") у крыс находится под контролем опиоидной системы мозга [King J.С. et al., 1982;. Meites J. et al., 1979 ]. Сделан вывод о том, что опиатные агонисты, в том числе эндогенного происхождения, тормозят высвобождение ЛГ как у интактных, так и у гонад-эктомированных животных, в то время как применение антагониста опиатных рецепторов налоксона оказывает противоположное действие и способствует высвобождению ЛГ [Leadem С.А., Kalra S.P. 1985]. У животных с удаленным гипофизом применение эстрогенов приводит к выраженным атретическим изменениям фолликулов яичника [Sadrkhanloo R.et al., 1987]. Таким образом, возможно полагать, что в условиях гипофизэктомии и применения эстрогенов атрезия фолликулов может быть обусловлена первичными изменениями состояния эндогенной опиоидной системы.

Полученные Запорожченко М.Б. (1996) результаты свидетельствуют о том, что в условиях гипофизэктомии и введения эстрогенов /димэтилстильбэстрола/ наблюдается формирование атретических изменений фолликулов неполовозрелых крыс. Эти данные соответствуют данным, полученным [Sadrkhanloo R. et al., 1987]. Следует также отметить, что атретические изменения преимущественно затрагивают фолликулы размером более 200 мкм, что показывает относительно более высокую чувствительность данной фазы их созревания к действию атретогенных факторов.

Таким образом, эти данные показывают, что состояние эндогенной опиоидной системы имеет важное значение для роста й развития половЪй системы и, в частности, для созревания фолликулов.

Возможно полагать, что липоевая кислота, которая купировала4 киндлинг- индуцированные нарушения полового поведения, оказывали свое действие опосредованно через регуляцию эндогенных механизмов синтеза и высвобождения эстрогенов, а также за счет изменения чувствительности тканей к их действию. В частности показано, что налоксон увеличивает высвобожденеие ЛГ, что может быть обеспечено гипоталамической норадренергической системой [Kalra S.P., Crowley W.R. 1983]. Морфофункциональной основой описанных эффектов препаратов тропных к опиатным рецепторам может быть интенсивная норадренергическая иннервация преоптико- туберальной зоны, в которой представлены тела нейронов имеющих иммунореактивность как по отношению к LHRH гормону так и по отношению к эндогенным опиоидным пептидам [Watson S.J.,et al., 1982 ].

Учитывая приведенные механизмы взаимоотношений между опиатной системой и системой цитокинов, можно полагать важное значение последней в регуляции полового поведения, а также роста и развития половой системы. Представляют интерес дальнейшие исследования возможных механизмов влияния системы кцитокинов на деятельность половых желез.

Полученные результаты показывают, что в условиях развития хронической эпилептической активности, индуцированной с помощью повторного применения коразола, у животных отмечается снижение интенсивности синтеза коллагена в костной ткани. Данный факт показывает, что в основе остеопатии у больных эпилепсией лежат первичные механизмы нейро-гормональных нарушений, что может представлять собой механизм патогенеза заболевания. Возможными механизмами подобных нарушений являются изменения регуляторных влияний на систему остеоболастов/ остеокластов. Так, киндлинг возможно рассматривать как CBoeo6pà3Hyio стрессорную реакцию, сопровождающуюся увеличением уровня кортикостероидов, которые могут изменять процессы обмена в костной ткани [Крыжановский Т.Н. и соавт., 1992]. Избыток глюкокортикоидов связан с нарушениями минерального обмена костной ткани и изменениями со стороны процессов обмена витамина D [Jowell P.S. et al., 1987]. В этих условиях наблюдаются изменения абсорбции кальция [Hahn T.J. et al., 1971; Nordin B.E.C. et al., 1981], увеличение уровня паратиреоидного гормона [6], увеличение метаболизма 1,25- дигидроксивитамина D [l,25-(OH)2D] у крыс [Carre M. et al., 1974], a также изменения числа рецепторов [l,25-(OH)2D] в ткани кишечника крыс [Massaro E.R. et al., 1984].

Вызванный глюкокортикостероидами остеопороз обьясняется снижением процессов формирования костной ткани и увеличением резорбции костной ткани [Hahn T.J. et al., 1971;Massaro E.R. et al., 1984; Meunier P.J.et al., 1984]. Jowell P.S. et al., [1987] показали, что содержание

BGP белка- маркера остеобластической активности и маркера формирования костной ткани в плазме крови значительно понижалось под влиянием ацетата кортизона. При этом также определялось значительное снижение объема формируемой костной ткани, определявшегося по тетрациклиновой.метке.

Учитывая, что нарушения со стороны формирования костной ткани могут носить алиментарный характер, представляют интерес механизмы регуляции массы тела (питания) в связи с известной ролью высокого уровня холестерина и его эфирных соединений в обеспечении судорожного порога. В этом отношении существенным является общий вывод о том, что агонисты опиатных рецепторов усиливают потребление пищи, в то время как антагонисты, наоборот, ответственны за развитие анорексии [Olson G.A. et al.,. 1994.]. В этом отношении следует подчеркнуть, что агонисты дельта или каппа рецепторов не оказывают влияния на потребление макронутриентов, в то время как агонисты мью- опиатных рецепторво (морфий) усиливают потребление жирной пищи [Gosnell А., Krahn D.D., 1993; Koch J.E., Bodnar R.J., 1993]. Этот результат свидетельствует в пользу того, что в условиях применения антиэпилептических препаратов, возможно, происходит активация эндогенных компонентов опиатной системы, имеющих сродство с мью- опиатными рецепторами. Следует также подчекнуть, что увеличение массы животных, наблюдающееся в условиях длительного применения морфия блокируется под влиянием бензодиазепиновых препартов [Tejwani G.A. et al, 1993].

Противоэпилептические препараты, предотвращая развитие выраженных судорожных проявлений, не изменяли характер процессов синтеза коллагена. Более того, нифедипин- блокатор кальциевых каналов обеспечивал некоторое снижение интенсивности коллагенообразования, что свидетельствует о возможном значении кальциевых каналов фибробластов в наблюдаемых изменениях [Байбеков И.М. и соавт., 1995]. В то же время, эффект никотинамида и витамина Е является значительно более благоприятным и заключается в нормализации механизмов образования органического матрикса кости.

Таким образом, эффекты противоэпилептической терапии свидетельствуют о том, что механизмы эпилептизации и нарушений синтеза органического матрикса кости могут быть различными. Однако, следует полагать, что в определенной ситуации формирование высокой возбудимости представляет собой триггерный механизм развития остеопатии, которая в последующем может формироваться самостоятельно.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют в пользу первичных растройств нейро- гормональной регуляции, в том числе и процессов водно- электролитного обмена, которые могут приводить к системным расстройствам, в том числе с вовлечением костной ткани в общий патологический процесс.

Следует также заметить, что выявленное нарушение процессов обмена коллагена при хронической эпилептической активности может лежать и в основе нарушений репродукции у животных, в частности, обусловливать такой ее компонент как снижение числа новорожденных животных. Это может быть связано с известьной ролью коллагеновых/соединительнотканных структур в процессах роста, созревания фолликула, а также овуляции и последующего формирования желтого тела.

В проведенном нами исследовании выявлены существенные отклонения в системе клеточной и гуморальной иммунологичсекой реактивности у киндлинговых животных. Показано повышение проэпилептогенной активности ИФН-2-альфа, возможность формирования противосудорожного эффекта в отдаленном периоде действия ЛПС.

Эти результаты показывают, что полсисистемные механизмы функциональных расстройств при киндлинге затрагивают также и систему иммунологического гомеостаза, что также является в конечном итоге одним из факторов фармакологической резистентности.

Рассматривая возможные механизмы формирования фармакологической резистентности и развития новых подходов к купированию данных состояний, следует отметить, что речь может идти о снижении (модуляции) чувствительности соответствующих рецепторных систем мозга в связи с хронической эпилептизацией. На это указывают полученные в настоящем исследовании результаты высокой эпилептогенной эффективности агонистов возбуждающих аминокислот в отдаленном периоде киндлинге, низкой- в ближайшем периоде. Кроме того, важными являются результаты сочетанного применения ЭС коры мозжечка и бензодиазепиновых препаратов. В работе получен принципиальный результат - повышение чувствительности структур мозга к противосудорожному действию бензодиазепинов под влиянием ЭС коры мозжечка. Этот момент свидетельствует, что динамические изменения в системе бензодиазепиновых рецепторов составляют самостоятельный патогенетический механизм формирования хронической эпилептизации мозга. Кроме того, существенно важным является результат, свидетельствующий о возможности коррекции состояния антиоксидантной системы мозга в условиях ЭС палеоцеребеллярной коры. В частности, в работе установлено снижение уровня МДА в условиях ЭС палеоцеребеллума. Подобный эффект позволяет полагать, что прецизионная активация структур «антиоксидантной» системы мозга может иметь своим следствием формирование противосудорожных эффектов в условиях фармакологической резистентности эпилептического синдрома.

На основании полученных результатов разработан и апробирован в клинических условиях метод фармакологического купирования резистивной формы эпилепсии, который осуществлялся с помощью сочетанного применения карбамазепина и блокатора системы эндогенных провоспалительных цитокинов пентоксифиллина.

Апробация данного метода лечения была осуществлена в группе из 72 человек, страдавших резистивной к фармакотерапии формами эпилепсии.

Только 5 человек прекратили прием препаратов в последующем из- за его непереносимости (тошнота, рвота, головокружения и др.). Все пациенты до начала лечения принимали другие противоэпилептические средства -фенобарбитал, дифенин, депакин).

Обнаружена зависимость эффективности лечения от формы эпилепсии, возраста пациентов и давности заболевания. Приведенные результаты показали, что при увеличении длительности заболевания от одного года до десяти лет число неблагоприятных результатов лечения не имеют прогрессивно возрастающего характера, что было описано в исследовании Карлова В. А., (1993) в условиях применения депакина.

Однако, в группе с давностью эпилепсии более 10 лет эффективность применяемой терапии оказалась более низкой. По- видимому, в .этих условиях имеет значение как развитие толерантности к действию противоэпилепических препаратов, так и интеграция в орибиту патологической эпилептической системы различных нейромедиаторных систем мозга и развитие резистентности к действию препарата.

Таким образом, при труднокурабельной (резистентной) эпилепсии введение в комплексное лечение финлепсина и ламотриджина сопровождается развитием терапевтического эффекта в более чем половине наблюдений; отличный и хроший результат наблюдается у трети больных. Можно полагать, что подобный вывод свидетельствует о возможности развития потенцированного противоэпилептического действия в условиях сочетанного применения препаратов.

Одним из информативных показателей в отношении эффективности лечения резистивной эпилепсии было изучение показателей ПОЛ у больных в процессе фармакотерапии. В целом приведенные результаты свидетельствуют о том, что сохраняющийся высокий уровень ПОЛ в плазме и эритроцитах пациентов с эпилепсией резистивной к фармакотерапии может играть существенную патогенетическую роль в развитии клинических проявлений заболевания. Следует отметить, что в данных условиях также выявляется несколько меньшая активность процессов ПОЛ и более высокий уровень антиоксидантной защиты в сравнении с таковыми у пациентов до начала фармакторепии, что может свидетельствовать о развитии некоторого уровня терапевтического действия финлепсина

Проведенные исследования процессов ПОЛ и состояния антиоксидантной системы эритроцитов пациентов, страдающих, эпилепсией резистивной к финлепсину показало высокую эффективность добавления в комплекс ламотриджина. В этих условиях отмечается практически полная нормализация исследовавшихся показателей.

Можно полагать, что использование показателей ПОЛ и антиоксидантной защиты позволяет выяснить степень эффективности проводимой фармакотерапии и определить прогноз развития заболевания.

Противоэпилептические препараты - фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, примидон и вальпроевая кислота, применяемые в практике эпилептологических отделений, снижают риск развития заболеваний сердца [Berlit P. et al., 1982; O'Neill В. et al., 1982]. Применение барбитуратов- у здоровых волонтеров увеличивало уровень триглицеридов, общего холестерина крови, а также уровень липопротеидов как низкой, так и высокой плотности [Berlit P. et al., 1982; O'Neill В. et al., 1982]. У больных эпилепсией также как и у практически здоровых применение фенитоина и/или карбамазепина сопровождалось увеличением уровня липопротеидов высокой плотности [ЛВП] [Nikkila Е.А. et al., 1978; Luoma P.V. et al., 1979, 1980]. Авторы приходят к выводу, что в целом терапия антиэпилептическими препаратами сопровождается увеличением уровня ЛВП в плазме крови. Учитывая тот факт, что ЛВП предупреждают развитие атерогеных изменений в сосудах сердца, следует полагать, что эффект антиконвульсантов в виде предотвращения риска развития заболеваний сердца связан с их влиянием на уровень ЛВП в плазме крови.

Данная работа показывает отчетливое возрастание уровня ЛВП в условиях длительной антиэпилептической терапии. Увеличение уровня холестерина наблюдалось у пациентов, леченных фенобарбиталом, фенитоином или карбамазепином- как в условиях самостоятельного, так и комбинированного применения препаратов показано и другими авторами [Nikkila Е.А. et al., 1978; Luoma P.V. et al., 1979, 1980; Berlit P. et al., 1982; O'Neill B.etal., 1982].

Однако, следует отметить, что роль холестерина в контроле судорог остается недостаточно ясной. В экспериментальных условиях у животных с низким содержанием холестерина в плазме крови отмечается высокая судорожная готовность, в то время как содержание экспериментальных животных на диете с высоким уровнем холестерина сопровождается развитием противосудорожного эффекта [Alexander G.J., Kopeloff L.M., 1971]. В клинических условиях было отмечено, что высокий уровень холестерина и жирная пища способствуют эффективному лечению эпилепсии различной этиологии [Aird R.B., Gurchot С., 1939; Dekaban A.S., 1966; Millichap J.G. et al., 1964]. Достоверная корреляция была отмечена между клинической эффективностью и увеличением уровня холестерина в плазме крови в процессе антиэпилептической терапии [Dekaban A.S., 1966].

Однако, в группе с применением вальпроевой кислоты наступающее клиническое улучшение не было обусловлено возрастанием содержания холестерина в плазме крови. Поэтому возможно полагать, что данный фактор не имеет универсального значения в развитии антиэпилептического действия фармакотерапии.

Уровень ЛВП также возрастал в течение лекарственной терапии. Однако, относительное увеличение ЛВП было более значительное, чем увеличение общего холестерина. Таким образом, возможно полагать, что эффект антиэпилептической терапии реализуется более специфично посредством увеличения содержания ЛВП.

Представляет интерес выявленный факт об увеличении преимущественно субфракции аполипопротеина ЛВП-2, что может свидетельствовать о ее специфическом значении в отношении развития наблюдаемых эффектов. Известна роль липопротеиновой липазы и печеночной липазы в метаболизме ЛВП и их субфракций. Taskinen M.R, Nikkila Е.А, [1981] наблюдали что концентрация ЛВП-2 и компонентов данной субфракции - холестерина и его эфиров, фосфолипидов, протеинов имеет отчетливую корреляцию с активностью липопротеиновой липазы. У крыс которым вводили фенобарбитал отмечается отчетливое возрастание активности липопротеиновой липазы также как и печеночной липазы [Goldberg D.M. et al., 1983].

Таким образом, возможно, что индукция активности даных ферментов ответственна за отмеченные в настоящем исследовании эффекты антиэпилептической терапии на уровень ЛВП-2. Возможно также полагать, что как отсутствие эффективности вальпроевой кислоты на уровень ЛВП,-так и низкий риск инфаркта миокарда у больных эпилепсией [Lindin V, 1975; Livingston S, 1976] также обусловлены активностью липаз и ее изменением в условиях применения антиэпилептических препаратов.

Таким образом, проведенные исследования позволяют сделать вывод в отношении универсального значения нейроиммуниого взаимодействия в процессах возникновения, развития и прекращения эпилептической активности, характеризующейся устойчивостью к действию АЭП. Развитие продолжительных изменений на уровне рецепторных систем иммунных гуморальных факторов обеспечивает устойчивый характер дисрегуляторных нарушений со стороны нейромедиаторных систем мозга, обеспечивающих контроль возбудимости нейрональных образований.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Коболев, Евгений Владимирович, 2011 год

1. Антиэпилептическая система/ Г.Н.Крыжановский, А.А.Шандра, Л.С.Годлевский и др. // Успехи физиол. наук. 1992. - Т.23, № 3. - С. 38-59.

2. Арушанян Э.Б. Взаимосвязь психоэмоционального состояния и иммуной системы/ Э.Б.Арушанян, Э.Бейер // Успехи.физиол.наук.- 2004.-Т.35.-С.49-64.

3. Броди М. Течение и рациональная терапия эпилепсии /М.Броди // Междунар. неврол. журн. 2005. - № 4. - С. 72-83.

4. Буреш Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения/ Я.Буреш, О.Бурешова, Д.Хьюстон . М.: Высшая школа, 1991. -400 с.

5. Вайнтруб М.Я. Эпилепсия как хронические дизритмии головного мозга/ М.Я.Вайнтруб.- М, 2000.- 200 с.

6. Вастьянов P.C. Взаемозв'язок enmenciï та запалення/ Р.С.Вастьянов, А.А.Олшник, О.А.Шандра // 1нтегративна антрополопя.- 2006.- №1.- С.34-41.

7. Власов П.Н. Эффективная противоэпилептическая терапия: ремиссия или выздоровление? / П.Н.Власов, А.Е.Дубенко // Здоров'я Украши. 2007. -№ 11/1.-С. 43-45.

8. Власов П.Н. Современные аспекты эпилептологии: обозрение по материалам журнала «Epilepsia» за 2001г./П.Н.Власов// Неврологический журнал. 2002.- №5. - С.59-63.

9. Гидазепам/ С.А.Андронати, Т.А.Воронина, Н.Я.Головенко и др. — К.: Наук, думка, 1992 — 200 с.

10. Годлевский Л.С. Стимуляция мозга: механизмы прекращения судорожной активности/ Л.С.Годлевский, Е.В.Коболев, И.В.Смирнов //.Одесса: Нетун Технология.- 2006.- 183 с.

11. Годлевський Л.С. Нейро1мунолопчш мехашзми контролю збудливоеп головного мозку/Л.С.Годлевський, О.М.Ненова // Досягнення бюлогп' та медицини.-2006.-№1 .-С.75-92.

12. ODDOÖDOD D.D. OODO DODODD DDDDO D DDDDDDODDD DDDDDODDD OOODDODODDD DDODDDO ÖODOODD/ Ö.O.DOODÖDDD,

13. D.D.ODDDDDD// D.ODDDDO. О DOODDODO.OD. O.D.ODODODODD.- 2002 (0D0.DDÖ.7).- 0. 9-16.

14. Гехт А.Б. Опыт применения топамакса: клинические и фармакоэкономические аспекты / А.Б.Гехт, Л.Е.Мильчакова, Е.И.Гусев // Журн. неврол. психиат.- 2005. Т. 107, № 12. - С. 40-44.

15. Дзяк Л.А. Эпилепсия/ Л.А.Дзяк, Л.Р.Зенков, А.Г.Кириченко II К. : Книга-плюс, 2001. - 168 с.

16. Дорофеева М.Ю. Эффективность топирамата (топамакса) в лечении резистентной эпилепсии у детей/ М.Ю.Дорофеева, А.Ю.Ермаков,

17. E.Д.Белоусова // Журн. неврол. психиат. 2005. - Т. 105, № 11. - С. 21-23. Дубенко А.Е. Современные принципы лечения эпилепсии/

18. Смельянова O.I. Поб1чна д1я протиепшептичних засоб1в нового поколшня у дггей, вагггних та хворих похилого вису/ O.I.Смельянова, М.А.Фшоненко, Е.А.Сердюк // JEk. справа. 2006. - № 1-2. - С. 44-51.

19. Евсеев В.А. Нейроиммунологические асекты эпилепсии/ В.А.Евсеев, Л.А.Ветрилэ, М.Н.Карпова // Вестн.Рос.АМН.- 2004.- №8.- С. 43-46.

20. Ерин А.Н. Свободнорадикальные механизмы в церебральных патологиях/ А.Н.Ерин, Н.В.Гуляева, Е.В. Никушкин //Бюлл. экспер. биол. мед.-1994, N10.-C. 343-348.

21. Зенков Л.Р. Клиническая электроэнцефалография с элементами, эпилептологии/ Л.Р.Зенков.- Таганрог: ТРТУ.- 1996.- 350 с.

22. Зенков Л.Р. Алгоритмы выбора препаратов в лечении фокалг.исй эпилепсии/ Л.Р.Зенков // Рус. мед. журн. 2004. - № 5. - С. 270-275.

23. Калинин В.В. Новый антиэпилептический препарат Топамакс /

24. B.В.Калинин // Рус. мед. журн. 2002. - № 25. - С. 1179-1186.

25. Карлов В. А. Эффективность депакина при терапевтически резистентной эпилепсии/ В.А.Карлов // Журн. неврол. психиат.- 1993, Т. 93, вып. 1, 33- 36.

26. Карлов В.А. Опыт применения топирамата в комплексной терапии фармакорезистентной эпилепсии/ В.А.Карлов, П.Н.Власов, Н.В.ФрейдкоЕа // Ж.невропатол.и психиатр.- 2003.- №7.- С. 37-43 ' . > ■ ■

27. Карлов В.А. Стратегия и тактика терапии эпилепсии сегодня / В.А.Карлов // Журн. неврол. психиат. ^ 2004. т. 104, № 8. - С. 28-34. • ■

28. Коболев C.B. Особливост1 впливу д1азепаму на пешцилш- провоковану епшептичну активнють у щуртв за умов електричних подразнень мозочка/

29. С.В.Коболев, КЛ.Степаненко // Досягнення бюлогн та медицини.- 2005.-Т1(5).- С.10- 13.

30. Коболев Е.В. Влияние электрической стимуляции палеоцеребеллярной коры на спайк-волновую активность, индуцированную на ранней стадии коразолового киндлинга у крыс/ Е.В.Коболев// Пат. физиол. и экспер. тер.-2006.- №4.- С. 23-26.

31. Коболев Е.В. Эффективность карбамазепина и пентоксифиллина у детей, страдающих терапевтически резистентной формой эпилепсии/ Е.В.Коболев, В.В.Мороз// Ж.невропатол.психиатр.- 2008.- вып.7.- С. 15-19

32. Ковалева И.Ю. Аутоантитела к глутаматным АМРА- рецепторам у больных симптоматической парциальной эпилепсией/ И.Ю.Ковалева,

33. Крыжановский Г.Н. Нейроиммунопатология/ Г.Н.Крыжановский, С.В.Магаева, С.В.Макаров.- М., 1997.- 270 с.

34. Лук'янчук В.Д. Ксантини: фармаколопя 1 можливост1 юпшчного застосування/ В.Д.Лук'янчук, 1.П.Белоусова, Л.В.Савченкова // Лиси. —1998. —№6. —С. 40—47.

35. Марценковский И.А. Лечение эпилепсии / И.А.Марценковский // Здоров'я Украши. 2004. - № 8. - С. 38-39.

36. Меерен Х.К. Кортикоталамическая теория происхождения генерализованных пик- волновых разрядов/ Х.К.Меерен, Е.Л.Дж.М. ван Луиджтелаар, Ф.Х. Лопес де Сильва и др. // Успехи физиол.наук. 2004. - Т. 35, № 1.-С. 3-19.

37. Монотерапия парциальных форм эпилепсии топамаксом/ Калинин

38. B.В., Железнова Е.В., Соколова Л.В. и др. // Журн. неврол. психиат. 2004. -Т. 104, №7.-С. 35-38.

39. Мошарова И.В. Общие физиологические механизмы воздействия глутамата на центральную нервную систему/ И.В .Мошарова, А.О.Сапецкий, Н.С.Косицын // Успехи физиол. наук. 2004. - Т.35. - № 1. - С. 20-42.

40. Раевский К.С., Башкатова В.Г., Ванин А.Ф. Роль оксида азота в глутаматэргической патологии мозга // Весн. Рос. Акад. мед. наук. 2000. -№4. -С. 11-16.

41. Регуляция и модуляция иммунологического ответа/ Н.А.Добротина, А.А.Бабаев, Ж.А.Казацкая, О.Н.Шушпанов // Вестник Нижегородского университета им. Н.И.Лобачевского.- 2007.- №5.- С.62-64

42. Рыбакина Е.Г., Корнева Е.А. Физиологическая роль интерлейкина-1 в механизмах развития стрессорной реакции. // Мед. акад. журн.- 2002.- Т.2, № 2.- С.4-17.

43. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная терапия/

44. B.К.Казимирко, В.И.Мальцев, В.Ю.Бугылин, Н.И.Горобец.- Морион, Киев, 2004, 160 с.

45. Соколовский В.В. Тиосульфидное соотношение крови как показатель состояния специфической резистентности организма. С.Пб, - 1996.- 33 с.

46. Степаничев М.Ю. Цитокины как нейромодулятори в центральной нервной системе//Нейрохимия.- 2005. том 22, № 1. с. 5-11.

47. Тодорхв I.B. JIÍM6Í4Ha епшепая юпшка, патогенез, лшування/ I.B.Toдор1в, М.ГПггик.- 1вано- Франювськ, Mícto HB.- 2007.- 163 с.

48. Топамакс при монотерапии эпилепсии/К.Ю.Мухин, Л.Ю.Глухова, А.С.Петрухин и др. // Журн. неврол.психиат. 2004. - Т. 104, № 8. - С. 35-40.

49. Флеров М.А. Процессы свободнорадикального окисления липидов внейронах и нейроглии коры больших полушарий при судорогах/ М.А.Флеров, Т.И.Толстухина, И.А.Герасимова // Бюл.экспер.биол.мед.-2004.- №10.- С.385-387.

50. Харчук С.М., Компашець О.Л. Епшепс1я: Л1кування в Украпп/

51. C.М.Харчук, О.Л.Компашець // Укр. мед. газета. 2006. - № 2. - С. 16. Чуйко З.А. Фебрильные судороги у детей раннего возраста // Здоровьеи успех. 2004. - № 5. - с. 4-5.

52. Шандра O.A. Фармаколопчний кшдлшг як модель дослщження функцюнування мозку за умов норми та патологи/ О.А.Шандра // Одеський медичний журнал. 1998. - №2. - С. 13-26.

53. Шандра A.A. Киндлинг и эпилептическая активность/ А.А.Шандра, Л.С.Годлевский, А.И.Брусенцов.- Астропринт: Одесса, 1999.- 270 с.

54. Шанько Г.Г. Эпилепсия у детей (классификация, диагностика, лечение): Руководство для врачей. Минск: ТОО "Харвест", 2000.- 128с.

55. Экспертный консенсус по сравнительной оценке противоэпилептических препаратов, применяемых в России / Е.Белоусова, П.Власов, А.Ермаков и др.// Bích. ncuxiaT. Психофармакотер. ^ 2005. № 2. -С.133-136.

56. Эпилептология детского возраста: Руководство для врачей/ Под ред. A.C. Петрухина.- М.: Медицина, 2000.- 624 с.

57. Ярилин А.А.Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и патологии// Иммунология.- 1997.- №5.- С.7-13.

58. Aarli J.A. Epilepsy and the immune system/ J.A.Aarli// Arch. Neurol.-2000.- Vol.57.- P.1689-1692.

59. Aarli J.A. Role of cytokines in neurological disorders/ J.A.Aarli// Curr. Med. Chem.- 2003.- Vol. 10.- P. 1931-1937.

60. Aicardi J. Intractable epilepsy. J.Aicardi, J.Shorvon // Epilepsy. A Comprehensive Textbook, ed. by J. Engel, Jr. and T. A. Pedley. Lippincott-RavenPublishers. Philadelphia.- 1997.-P. 1325-1330.

61. Alterations in seizure susceptibility and in seizure-induced plasticity after pharmacologic and genetic manipulation of the fibroblast growth factor-2 system/ S.Zucchini, M.Barbieri, M.Simonato// Epilepsia.- 2005.- Vol. 46, Suppl 5.- P.52-58.

62. A novel mechanism underlying drug resistance in chronic epilepsy/ S.Remy, S.Gabriel, B.W.Urban et al.// Ann. Neurol.- 2003.- Vol.53.- P.469- 479.

63. Anticonvulsant pharmacology of voltage-gated Na+ channels in hippocampal neurons of control and chronically epileptic rats/ S.Remy, B.W.Urban, C.E.Elger et al.// Eur. J. Neurosci.- 2003.- Vol.17.- P.2648- 2658.

64. Antiepileptogenic and anticonvulsant activity of interleukin-1 beta in amygdala-kindled rats/ M.Sayyah, S.Beheshti, M.A.Shokrgozar et al.// Exp. Neurol.- 2005.- Vol. 191.- P. 145-153.

65. Association analysis of a polymorphism of interleukin 1 beta (IL-1 beta) gene with temporal lobe epilepsy in a Chinese population/ L.Jin, Y.Jia, B.Zhang et al.// Epilepsia.- 2003,- Vol. 44.- P. 1306-1309.

66. Association of multidrug resistance in epilepsy with a polymorphism in the drug-transporter gene АВСВ1/ A.Siddiqui, R.Kerb, M.E.Weale et al.// N.Engl.J.Med.- 2003.- Vol.348.- P.1442-1448.

67. Association of an ABCB 1 gene haplotype with pharmacoresistance in temporal lobe epilepsy/ F.Zimprich, R.Sunder-Plassmann, E.Stogmann et al.// Neurology.- 2004.- Vol.63.- P. 1087-1089.

68. Association study of the SCN1A gene in epilepsy and drug responsiveness/ C.Depondt, M.Weale, A.Smith et al.// Epilepsia.- 2002.- Vol.43, (suppl 8).- P.39.

69. Basal nitric oxide limits immune, nervous and cardiovascular excitation: human endothelia express a mu opiate receptor/ G.B.Stefano, Y.Goumon, T.V.Bilfinger et al.// Prog. Neurobiol.- 2000.- Vol. 60.- P.513-530.

70. BDNF and epilepsy: too much of a good thing?/ D.K.Binder, S.D.Croll, C.M.Gall, H.E.Scharfman // Trends Neurosci.- 2001.- Vol. 24, N6.- P.318-319.

71. Berg A.T.Understanding the delay before epilepsy surgery: who develops intractable focal epilepsy and when?/ A.T.Berg// CNS Spectrums.- 2004.- Vol.9.-P.136-144.

72. Billiau A.D. Epilepsy and the immune system: is there a link?/ A.D.Billiau, C.H.Wouters, L.G.Lagae // Eur. J. Paediatr. Neurol.- 2005.- Vol. 9.- P. 29-42.

73. Bonifati D.M. Role of complement in neurodegeneration and neuroinflammation/ D.M.Bonifati, U.Kishore// Mol. Immunol.- 2007.- Vol. 44, N5.- P.999-1010.

74. Braily G. Cytokine- induced free radicals and their roles in myocardial disfunction/ G.Braily, P.Dorleans- Juste // Cardiovasc. Res.- 1999.- Vol.42.- P. 576-577.

75. Brain-derived neurotrophic factor mRNA and protein are targeted to discrete dendritic laminas by events that trigger epileptogenesis/E.Tongiorgi, M.Armellin, P.G.Giulianini et al.// J. Neurosci.- 2004.- Vol. 24, N30.- P.6842-652.

76. Brain-derived neurotrophic factor signaling modifies hippocampal gene expression during epileptogenesis in transgenic mice/ Lahteinen S., Pitkanen A., Knuuttila J. et al.// Eur. J.Neurosci.- 2004.- Vol. 19, N12.- P.3245-3254.

77. Brodie MJ. Glasgow outcome studies: new horizons in the development of antiepileptic drugs: the search for new targets, a conference review/ M.J.Brodie// Epilepsy Res.- 2004.- Vol.60.- P.96-97.

78. Carbamazepine is not a substrate for P-glycoprotein/ Owen A., Pirmohamed M., Tettey J.N. et al.// Br.J. Clin. Pharmacol.- 2001,- Vol.51.- P.345-349.

79. Catterall W.A. Molecular properties of brain sodium channels: an important target for anticonvulsant drugs/ W.A.Catterall// Adv. Neurol.- 1999.-Vol.79.- P.441-456.

80. Cause and effect relations in disease; lessons from epileptic syndromes in animals/ L.S.Godlevsky, van E.L.J.M.Luijtelaar, A.A.Shandra, A.M.L.Coenen // Medical Hypothesis (London).- 2002.- Vol. 58.- P. 237- 243.

81. Central and systemic endotoxin challenges exacerbate the' local inflammatory response and increase neuronal death during chronic neurodegeneration/ Cunningham C., Wilcockson D.C., Campion S. et al.// J. Neurosci.- 2005.- Vol. 25, N40.- P.9275-9284.

82. Channelopathies as agenetic cause of epilepsy/ J.C.Mulley, E.Schefferl, S.Petrou et al.// Curr. Opin. Neurol.- 2003.- Vol. 16.- P.171-176.

83. Characterization of pharmacoresistance to benzodiazepines in the rat Li-pilocarpine model of status epilepticus/ Jones D.M., Esmaeil N., Maren S. et al.// Epilepsy Res.- 2002.- Vol.50.- P.301-312.

84. Chronic benzodiazepine administration alters hippocampal CA1 neuron excitability: NMDA receptor function and expression/ B.J.Van Sickle, A.S.Cox, K.Schak et al.//Neuropharmacology.- 2002.- Vol. 43, N 4.- P. 595-606

85. Cornford E.M.Epilepsy and the blood brain barrier: endothelial cell responses to seizures/ E.M.Cornford// Adv. Neurol.- 1999.- Vol.79.- P.845-862.

86. Coulter D.A.Epilepsy-associated plasticity in gamma- aminobutyric acid receptor expression, function, and inhibitory synaptic properties/ D.A.Coulter // Int. Rev. Neurobiol.- 2001.- Vol.45.- P.237-252.

87. Coulter D.A. Mossy fiber zinc and temporal lobe epilepsy: pathological association with altered "epileptic" gamma-aminobutyric acid A receptors in dentate granule cells/ D.A.Coulter // Epilepsia.- 2000.- Vol.41,(suppl 6).- S96-99.

88. Croll S.D. Vascular endothelial growth factor (VEGF) in seizures: a double-edged sword/ S.D.Croll, J.H.Goodman, H.E.Scharfman// Adv. Exp. Med. Biol.-2004.- Vol. 548,- P.57-68.

89. Dekaban A.S. Plasma lipids in epileptic children treated with the high fat diet/ A.S.Dekaban //Arch. Neurol.- 1966.- V.15.- P.17-184.

90. Dentate granule cell GABA(A) receptors in epileptic hippocampus: enhanced synaptic efficacy and altered pharmacology/ A.S.Cohen, D.D.Lin, G.L.Quirk et al.// Eur. J.Neurosci.- 2003.- Vol.17.- P.1607-1616.

91. Distribution of glutamate transporters in the hippocampus of patients with pharmaco- resistant temporal lobe epilepsy/ E.A.Proper, G.Hooglan, S.M-.Kappen et al.//Brain.- 2003.- Vol.125.- P.32-43.

92. Dose-response trial of pregabalin adjunctive therapy in patients with partial seizures/ French J.A, Kugler A.R, Robbins J.L. et al.// Neurology.- 2003.-Vol.60.- P.1631-1637.

93. Drug efflux transporters in the CNS/ H.Sun, H.Dai, N.Shaik, W.F.Elmquist // Adv. Drug Deliv. Rev.- 2003.- Vol.55.- P.83-105.

94. Drug resistance in epilepsy: expression of drug resistance proteins in common causes of refractory epilepsy/ S.M.Sisodiya, W.R.Lin, B.N.Harding et al.//Brain.- 2002.- Vol.125.- P.22-31.

95. Duncan R. Epilepsy and the blood-brain barrier/ R.Duncan, N.Todd // Br.J.Hosp. Med.- 1991,- Vol.45.- P.32-34.

96. Early development of intractable epilepsy in children: a prospective study/ Berg A.T, Shinnar S, Levy S.R. et al.//Neurolog.- 2001.- Vol.56.- P.1445-1452.

97. Early loss of intemeurons and delayed subunit-specific changes in GABA(A)-receptor expression in a mouse model of mesial temporal lobe epilepsy/ Bouilleret V, Loup F, Kiener T. et al.// Hippocampus.- 2000.- Vol. 10.- P.305-324.

98. Ecevit C., Aydogan A., Kavakli T., Altinoz S. Effect of carbamazepine and valproate on bone mineral density// Pediatr. Neurol.- 2004.- Vol. 31, N4.- P.279-282

99. Edwards R.H.Drug delivery via the blood-brain barrier/ R.H.Edwards// Nat. Neurosci.- 2001.- Vol.4.- P.221-222.

100. Eeg-Olofsson O. Virological and immunological aspects of seizure disorders/ O.Eeg-Olofsson// Brain Dev.- 2003.- Vol. 25.- P. 9-13.

101. Effect of anticonvulsant drugs on interleukins-1, -2 and -6 and monocyte chemotactant protein-1/ A.Verrotti, F.Basciani, D.Trotta et al.// Clin.Exp.Med.-2001.-Vol. l.-P. 133-136.

102. Effect of NMDA antagonists on rapid tolerance to benzodiazepines/ J.M.Khanna, A.Chau, G.Shah // Brain Res. Bull.-1997.- Vol. 42.- P. 99-103.

103. Effect of phenytoin on sodium and calcium currents in hippocampal CA1 neurons of phenytoin- resistant kindled rats/ M.Jeub, H.Beck, E.Siep et al.// Neuropharmacology.- 2002.- Vol.42.- P. 107-116.

104. Effects of the novel antiepileptic drug levetiracetam on spontaneous recurrent seizures in the rat pilocarpine model of temporal lobe epilepsy/ Gljen M., Brandt C., Potschka H. et al.// Epilepsia.- 2002.- Vol.43.- P.350-357.

105. Effect of valproate on plasma levels of interleukin-6 in healthy male humans/ I.S.Shiah, L.N.Yatham, C.B.Yeh, A.V.Ravindran // Int. Clin. Psychopharmacol.- 2005.- Vol. 20.- P. 295-298.

106. Effect of valproic acid on sodium currents in cortical neurons from patients with pharmaco-resistant temporal lobe epilepsy/ M.Vreugdenhil, C.W.M.Vanveelen, P.C.Vanrijen et al.// Epilepsy Res.- 1998,- Vol.32.- P.309-320.

107. Eichelbaum M. Clinical aspects of the MDR1 (ABCB1) gene polymorphism/ M.Eichelbaum, M.F.Fromm, M.Schwab // Ther. Drug Monit.-2004.-Vol.26.- P.180-185.

108. Elger C.E.Pharmacoresistance: modern concept and basic data de rived from human brain tissue/ C.E.Elger // Epilepsia.- 2003.- Vol.44.- P.9-15.

109. Enhanced suppression of blastogenic responses by weanling mouse lymphoid cells treated with tetrahydrocannabinol in vitro / S.Pross, T.Klein, K.Newton, H.Friedman//Proc. Soc. Exp. Biol, and Medc.- 1997.- V.187, N5.- P. 17-20.

110. Enzymatic determination of total serum cholesterol/ C.C.Allain, L.S.Poon, C.S.G.Chan et al. //Clin. Chem. 1974.- V.20.- P.470-475

111. Epilepsy. A Comprehensive Textbook, edited by J. Engel, Jr. and T. A. Pedley. Lippincott-Raven Publishers. Philadelphia.- 1997.

112. Espinosa E., Bermudez-Rattoni F.Behavior-immunity relationship: the role of cytokines/ E.Espinosa, F.Bermudez-Rattoni// Rev. Invest. Clin.- 2001.- Vol.53> P. 240-253.

113. Expression and cellular distribution of multidrug resistance-related proteins in the hippocampus of patients with mesial temporal lobe epilepsy/ E.Aronica, J.A.Gorter, M.Ramkema et al.// Epilepsia.- 2004.- Vol.45.- P.441-451.

114. Expression of GABA(A) receptor subunits in the hippocampus of the rat after kainic acid-induced seizures/ G.Sperk, C.Schwarzer, K.Tsunashipia et al.// Epilepsy Res.- 1998.- Vol.32.- P.129-139.

115. Expression of cytokines and cytokine receptors in the rat brain after kainic acid-induced seizures/K.A.Lehtimaki, J.Peltola, E.Koskikallio et al.// Brain Re.:. Mol. Brain Res.- 2003.- Vol. 110, N2.- P.253-260.

116. Eyre J. A micro- method for the rapid ultracentrifugal separation of human plasma high density lipoprotein subtractions, HDL-2 and HDL-3/ J.Eyre, F.Hammett, N.E.Miller // Clin. Chim Acta.- 1981.- V.l 14.- P. 225- 231

117. Facilitation of spike-wave discharge activity by lipopolysaccharides in wistar albino Glaxo/Rijswijk rats/ Z.Kovacs, K.A.Kekesi, N.Szilagyi et al.// Neuroscience.- 2006.- Vol. 140, N2.- P.731-742.

118. Factors predicting prognosis of epilepsy after presentation with seizures/ MacDonald B.K., Johnson A.L., Goodridge D.M. et al.// Ann. Neurol- 20?$.-Vol.48.- P.833-840.

119. Faingold C.L.Emergent properties of CNS neuronal networks as targets for pharmacology: application to anticonvulsant drug action/ C.L.Faingold// Prog. Neurobiol.- 2004.- Vol.72.- P.55-85.

120. Forsgren L. Epidemiology of intractable epilepsy in adults. In: Johannessen SI, GramL, Sillanpaa M, et al., eds. Intractable epilepsy. Petersfield, UK: Wrighison Biomedical Publishing.- 1995.- P.25- 35.

121. GABAergic neurons and GABA(A)-receptors in temporal lobe epilepsy/ Fritschy J.M., Kiener T., Bouilleret V. et al.// Neurochem. Int.- 1999.- Vol.34.-P.435-455.

122. Gallowitsch-Puerta M. Neuro-immune interactions via the cholinergic antiinflammatory pathway/M.Gallowitsch-Puerta, V.A.Pavlov// Life Sci.- 2007,- Vol. 80.- P. 2325-2329. • '

123. Genetic susceptibility to simple febrile seizures: interleukin-1 beta promoter polymorphisms are associated with sporadic cases/ R.Kira, H.Torisu, M.Takemoto et al.//Neurosci. Lett.- 2005.- Vol. 384.- P. 239-244.

124. Hauser W.A.The natural history of drug resistant epilepsy: epidemiological considerations/ W.A.Hauser// Epilepsy Res.- 1992.- suppl 5.- P.25-28.

125. Hauser W.A., Lee J.R.Do seizures beget seizures? In: Do seizures damage the brain?/ W.A.Hauser, J.R.Lee // Prog. Brain Res.- 2002.- Vol.l35.P.215-219.

126. Heida J.G, Pittman Q.J. Causal links between brain cytokines and experimental febrile convulsions in the rat/ J.G. Heida, Q.L.Pittman// Epilepsia.-2005.-Vol. 46, N12.-P.1906-1913.

127. Hippocampal sclerosis is a progressive disorder: a longitudinal volumetric MRI study/ D.Fuerst, A.Shah, C.Watson // Ann. Neurol.- 2003.- Vol.53.- P.413-416.

128. Holmes G.L. Epidemiology and clinical mechanisms of drug resistance in epilepsy: new horizons in the development of antiepileptic drugs: the search for new targets: a conference review/ G.L.Holmes// Epilepsy Res.- 2004.- Vol.60.- P.77-159.

129. Hong Y.B. Upregulation of proinflammatory cytokines in the fetal brain of the Gaucher mouse/ Y.B.Hong, E.Y.Kim, S.C.Jung// J. Korean Med. Sci.- 2006, 21(4):733-8.

130. Hopkins S.J. Cytokines and the nervous system. I: Expression and recognition/ S.J. Hopkins, N.J.Rothwell//.Trends Neurosci.- 1995.- Vol.18, N2.-P.83-88.

131. E.L.J.M.Luijtelaar et al.// Indian J.of Exp.Biology.- 2006.- Vol.44.- P. 949- 954. T In vitro evaluation of circadian patterns of bone collagen formation/

132. Jankowsky J.L., Patterson P.H.The role of cytokines and growth factors in seizures and their sequelae/ J.L.Jankowsky, P.H.Patterson// Prog. Neurobiol.-2001.-Vol.63.-P. 125-149.

133. Kamphuis W. Expression of GABAa receptor subunit mRNAs in hippocampal pyramidal and granular neurons in the kindling model of epileptogenesis: an in situ hybridization study/ W.Kamphuis, T.C.De Rijk,

134. F.H.Lopes da Silva // Brain Res. Mol. Brain Res.- 1995.- Vol.31,- P.33-47. Kumlien E. Treatment outcome in patients with mesial temporal sclerosis/

135. E.Kumlien, R.C.Doss, J.R.Gates // Seizure.- 2002.- Vol.1 1.- P .413-417. ;

136. Kwan P. Early identification of refractory epilepsy/ P.Kwan, M.J.Brodie // N. Engl.J.Med.- 2000.- Vol.342.- P.314-319.

137. Kwan P., Brodie M.J. Effectiveness of first antiepileptic drug/ P.Kwan, M.J.Brodie// Epilepsia.- 2001.- Vol.42.- P.1255-1260.

138. Kwan P. Refractory epilepsy: a progressive, intractable but preventable condition?/ P.Kwan, M.J.Brodie // Seizure.- 2002.- Vol. 11.- P.77-84.

139. Macdonald R.L. Acute cellular alterations in the hippocampus after status epilepticus/ R.L.Macdonald, J.Kapur // Epilepsia.- 1999.- Vol.40.- S9-20.

140. Major vault protein, a marker of drug resistance, is upregulated in refractory epilepsy/ S.M.Sisodiya, L.Martinian, G.L.Scheffer et al.//Epilepsia.- 2003.- Vol.44.-P.1388-1396.

141. Malek R. Role of nuclear factor kB in the central nervous system/ R.Malek, K.K.Borowicz, MJargiello, S.J.Czuczwar// Pharmacol. Rep.- 2007.- Vol. 59.- P. 25-33.

142. Marson A. Should we start early therapy? Yes or no? And why?/ A.Marson// Eur. J. Neurol.- 2004.- Vol. 11, (suppl 2).- P.333-334.

143. Mattson M.P. Roles for NF-kappa B in nerve cell survival, plasticity, and disease/ M.P.Mattson, M.K.Meffeit// Cell Death Differ.- 2006.- Vol. 13.- P. 852860.

144. MDR1 gene ex pression in brain of patients with medically intractable epilepsy/ D.M.Tishler, K.T.Weinberg, D.R.Hinton et al.// Epilepsia.- 1995.-Vol.36.- P.l-6.

145. Medical Research Council AED Withdrawal Study Group. Randomised study in antiepileptic drug withdrawal in patients in remission// Lancet.- 1991.-Vol.337.-P.l 175-1180.

146. Modulator effects of interleukin-lbeta and tumor necrosis factor-alpha on AMPA-induced excitotoxicity in mouse organotypic hippocampal slice cultures/Bernardino L., Xapelli S., Silva A.P. et al.// J. Neurosci.- 2005.- Vol. 25, N29.- P.6734-6744.

147. Mohler H. new benzodiazepine pharmacology/ H.Mohler, J.M.Fritschy, U.Rudolph // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 2002.- Vol.300.- P.2-8.

148. Molecular and functional changes in voltage-dependent Na(+) channels following pilocarpine-induced status epilepticus in rat dentate granule cells/ R.K.Ellerkmann, S.Remy, J.Chen et al.// Neuroscience.- 2003.- Vol.19.- P.323-333.

149. Monozygotic twins discordant for epilepsy differ in the levels of potentially pathogenic autoantibodies and cytokines/ Y.Ganor, M.Freilinger, O.Dulac, M.Levite// Autoimmunity.- 2005.- Vol. 38, N2.- P. 139-150.

150. Neuronal expression of the drug efflux transporter P-glycoprotein in the rat hippocampus after limbic seizures/ H.A.Volk, K.Burkhardt, H.Potschka et al.// Neuroscience.- 2004.- Vol.123.- P.751-759.

151. Neuroprotection of adenoviral-vector-mediated GDNF expression against kainic-acid-induced excitotoxicity in the rat hippocampus/Y.M.Yoo, CJ.Lee, U.Lee, Y.J.Kim// Exp. Neurol.- 2006.- Vol. 200, N2.- P.407-417.

152. New understanding of multidrug resistance systems, their properties and clinical significance/ T.Litman, T.E.Druley, W.D.Stein et al.//Cell Mol. Life Sci.-2001.- Vol.58.- P.931-959.

153. N'guyen T.T.S., Pereon Y. Epidemiology of drug-resistant epilepsy/ T.T.S.N'guyen, Y.Pereon // Rev Neurol (Paris).- 2004.- Vol.160, N 1.- P.31-35.

154. Ohgawa H. Assay for lipid peroxides in animal tissues by thiobarbituric acid reaction/ H.Ohgawa, N.Ohishi, K.Yagi // Anal.Biochem.- 1979, Vol.95,N2,- P. 351- 358.

155. Oner N., Kaya M., Karasalihoglu S., Karaca H., Celtik C., Tutunculer F. Bone mineral metabolism changes in epileptic children receiving valproic acid// J. Paediatr. Child Health.- 2004.- Vol.40, N8.- P.470-473.

156. Overexpression of multiple drug resistance genes in endothelial cells from patients with refractory epilepsy/ S.M.Dombrowski, S.Y.Desai, M.Marroni et al.// Epilepsia.- 2001.- Vol.42.- P. 1501-1506.

157. Pack A.M., Olarte L.S., Morrell M.J., Flaster E., Resor S.R., Shane E. Bone mineral density in an outpatient population receiving enzyme-inducing antiepileptic drugs// Epilepsy Behav.- 2003.- Vol.4, N2.- P.169-174.

158. Palace J. Epilepsy: an autoimmune disease?/ J.Palace, B.Lang// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry.- 2000.- Vol. 69.- P. 711-714.

159. Peltola J. Cytokines and seizures/ J.Peltola, K.Eriksson, T.Keranen// Arch. Neurol.- 2001.-Vol. 58.-P. 1168-1169.

160. Pentoxyphylline and propentophylline are inhibitors of TNF-alpha release in monocytes activated by advanced glycation endproducts/ I.Meiners, S.Hauschildt, K.Nieber, G. Munch // J. Neural. Transm.- 2004.- Vol.111, N3.- P.441-447.

161. Perucca E. Pharmacoresistance in epilepsy: how should it be de fined?/ E. PeruccaJ ICNS Drugs.- 1998.- Vol.10.- P. 171-179.

162. PET studies on P- glycoprotein function in the blood-brain barrier: how it affects uptake and binding of drugs within the CNS/ P.H.Elsinga, N.H.Hendrikse, J.Bart et al.// Curr. Pharm. Design.- 2004.- Vol.10.- P.1493-1503.

163. P-glycoprotein-mediated efflux of antiepileptic drugs: preliminary studies in mdrla knockout mice/ Sills G.J., Kwan P., Butler E. et al.// Epilepsy Behav.- 2002.-Vol.3.- P.427-432.

164. P-Glycoprotein-mediatedefilux of phenobarbital, lamotrigine, and felbamate at the blood-brain barrier: evidence from microdialysis experiments in rats/ H.Potschka, M.Fedrowitz, W.Loscher //Neurosci. Lett.- 2002,- Vol.327.- P. 173176.

165. Pharmacogenomics of drug transporters: a new approach to functional analysis of the genetic polymorphisms of ABCB1 (P-glycoprotein/MDRl)/ T.Ishikawa, Y.Onishi, H.Hirano, et al.// Pharm. Bull.- 2004.- Vol.27.- P.939-948.

166. Pharmacotherapy of epilepsies.- McGraw-Hill medical publishing division: NewyYork.-2006.- 501 pp.

167. Pitkanen A. Is epilepsy a progressive disorder? Prospects for* new therapeutic approaches in temporal-lobe epilepsy/ A.Pitkanen, T.P.Sutula // Lancet Neurol.- 2002.- Vol. 1.- P.173-181.

168. Plasma membrane localization of multidrug resistance-associated protein homologs in brain capillary endothelial cells/ Y.Zhang, J.D.Sckuetz, W.F.Elmquist et al.// J. Pharmacol. Exp. Ther.- 2004.- Vol.311.- P.449-455.

169. Potential role of polyunsaturates in seizure protection achieved with the ketogenic diet/ S.C.Cunnane, K.Musa, M.A.Ryan et al. // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids.- 2002.- V.67, N2-3.- P.131-135.

170. Potschka H., Loscher W. Multidrug resistance-associated proteinis involved in the regulation of extracellular levels of phenytoin in the brain/ H.Potschka, W.Loscher// Neuroreport.- 2001.- Vol.12.- P.2387-2389.

171. Potschka H. Multidrug resistance protein MRP2 contributes to blood-brain barrier function and restricts antiepileptic drug activity/ H.Potschka, M.Fedrowitz, W.Loscher // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 2003.- Vol.306.- P.124-131.

172. Potschka H. Brain access and anticonvulsant efficacy of carbamazepine, lamotrigine, and felbamate in ABCC2/MRP2-deficient TR- rats/ H.Potschka, M.Fedrowitz, W.Loscher//Epilepsia.- 2003.- Vol.44.- P.1479-1486.

173. Potschka H. Inhibition of multidrug transporters by verapamil or probenecid does not alter blood-brain barrier penetration of levetiracetam in rats/ H.Potschka, S.Baltes, W.Loscher // Epilepsy Res.- 2004.- Vol.58.- P.85- 91.

174. Powerful anticonvulsant action of IL-1 receptor antagonist on intracerebral injection and astrocytic overexpression in mice/Vezzani A., Moneta D.,vConti M. et al.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2000.- Vol. 97, N21.- P. 11534-11539.

175. Potschka H. Pharmacoresistance and expression of multidrug transporter P-glycoprotein in kindled rats/ H.Potschka, H.A.Volk, W.Loscher// Neuroreport.-2004.- Vol.15.- P.1657-1661.

176. Qian L. Role of microglia in inflammation-mediated degeneration of dopaminergic neurons: neuroprotective effect of interleukin 10/ L.Qian, J.S.Hong, P.M.Flood// J. Neural. Transm. Suppl.- 2006.- Vol. 70, N7.- P.367-371.

177. Ravizza T. Status epilepticus induces time dependent neuronal and astrocytic expression of interleukin-1 receptor type I in the rat limbic system/ T.Ravizza, A.Vezzani //Neuroscience.- 2006.- Vol. 137.- P. 301-308.

178. Regesta G. Clinical aspects and biological bases of drug-resistant epilepsies/

179. G.Regesta, P.Tanganelli// Epilepsy Res.- 1999.- Vol.34.-P.109-122.

180. Regulation of IL-6 system in cerebrospinal fluid and serum compartments byseizures: the effect of seizure type and duration/ K.A.Lehtimaki, T.ICeranen,

181. H.Huhtala et al.// J. Neuroimmunol.- 2004.- Vol. 152.- P. 121-125.

182. Remission of epilepsy: results from the National General Practice Study of Epilepsy/ O.C.Cockerell, A.L.Johnson, J.W.A.S.Sander et al.// Lancet.- 1995.-Vol.346.-P. 140-144.

183. Rogawski M.A., Loscher W.The neurobiology of antiepileptic drugs/ M.A.Rogawski, W.Loscher // Nat. Rev. Neurosci.- 2004.- Vol.5.- P.553-564.

184. Rudolph U. Analysis of GABAa receptor function and dissection of the pharmacology of benzodiazepines and general anesthetics through mouse genetics/

185. U.Rudolph, H.Mohler// Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.- 2004.- Vol.44.- P.475-498.

186. Salzet M. Neuroimmunology of opioids from invertebrates to human/M.Salzet// Neuro Endocrinol. Lett.- 2001.- Vol. 22, N6.- P.467-474.

187. Schinkel A.H. Mammalian drug efflux transporters of the ATP binding cassette (ABC) family: an overview/ A.H.Schinkel, J.W.Jonker // Adv. Drug Deliv. Rev.-2003.- Vol.55.- P.3-29.

188. Schmidt D. The clinical impact of new antiepileptic drugs after a decade of use in epilepsy/ D.Schmidt // Epilepsy Res.- 2002.- Vol.50.- P.21-32.

189. Schmidt D. New strategies for the development of antiepileptic drugs that prevent the development or progression of the epileptic progress/ D.Schmidt, M.A.Rogawski // Epilepsy Res.- 2002.- Vol.50.- P.71-78.

190. Schmidt D. What is the evidence that oxcarbazepine and carbamazepine are distinctly different antiepileptic drugs?/ D.Schmidt, C.E.Elger // Epilepsy Behav.-2004.- Vol.5.- P.627-635.

191. Schmidt D. Uncontrolled epilepsy emerging following discontinuation of antiepileptic drugs in seizure free patienls:a review of current clinical experience/ Schmidt D., Loscher W.// Ada Neurol. Scand.- 2005,- Vol. 23.-P. 275-283.

192. Seegers U. Transient increase of P-glycoprotein expression in endothelium and parenchyma of limbic brain regions in the kainate model of temporal lobe epilepsy/ U.Seegers, H.Potschka, W.Loscher //Epilepsy Res.- 2002.- Vol.51.-P.257-268.

193. Seizure-promoting effect of blood-brain barrier disruption/ N.Marchi, L.Angelov, T Masaryk.et al.// Epilepsia.- 2007.- Vol. 48, N4.-P.732-742.

194. Selective alterations in GABAa receptor subtypes in human temporal lobe epilepsy/ Loup F., Wieser H.G., Yonekawa Y. et al.// J. Neurosci.- 2000.- Vol.20.-P.5401-419.

195. Sheth R.D.Bone health in epilepsy// Epilepsia.- 2002.- Vol.43, N12.-P.1453-1454.

196. Steinlein O.K.Genes and mutations in human idiopathic epilepsy/ O.K.Steinlein// Brain Dev.- 2004.- Vo-1.26.- P.213-218.

197. Significance of MDRland multiple drug resistance in refractoiy human epileptic brain/ N.Marchi, K.L.Hallene, K.M.Kight et al.//BMCMed.- 2004.-Vol.2.- P.37.

198. Sisodiya S.M. Mechanisms of antiepileptic drug resistance/ S.M.Sisodiya// Curr.Opin. Neurol.- 2003.- Vol.16.- P. 197-201.

199. Sodium valproate inhibits production of TNF-alpha and IL-6 and activation of NF-kappaB/ T.Ichiyama, K.Okada, J.M.Lipton et al.// Brain Res.- 2000.- Vol. 857, N1-2.- P. 246-251.

200. Spencer S.S.When should temporal-lobe epilepsy be treated surgically?/ S.S.Spencer// Lancet Neurol.- 2002.- Vol. 1.- P.375-382.

201. Sperling M.R. The consequences of uncontrolled epilepsy// CNS Spectrums.- 2004.- Vol.9.- P.98-109.

202. Static, transient and permanent organisation of GABAa receptor expression in calbindin positive interneurons in response to amygdala kindled seizures/ Meguro R., Lu Z.W., Gavrilovici C. et al.// J. Neurochem.- 2004.- Vol.91.- P.144-154.

203. Stephen L.J. Does the cause of localisation- related epilepsy influence the response to antiepileptic drug treatment?/ L.J.Stephen, P.Kwan, M.J.Brodie // Epilepsia.- 2001.- Vol.42.- P.357-362.

204. Steppuhn, K.G. Diazepam dependence prevented by glutamate antagonists/ K.G.Steppuhn, L.Turski // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1993.- V.90, N14.- P. 6889-6893.

205. Summers M.A., Moore J.L., McAuley J.W. Use of verapamil as a potential p-glycoprotein inhibitor in a patient with refractory epilepsy/ M.A.Summers, J.L.Moore, J.W.McAuley //Ann. Pharmacother.- 2004.- Vol.38.- P. 1631-1634

206. Sutula T.P. Do epileptic seizures damage the brain?/ T.P.Sutula, J.Hagen, A.Pitkanen// Curr. Opin. Neurol.- 2003.- Vol.16.- P. 189-195.

207. Szelenyi J. Cytokines and the central nervous system/ J.Szelenyi// Brain Res. Bull.- 2001.- Vol. 54.- P. 329-338.

208. Tan B. Multidrug resistance transporters and modulation/ B.Tan,

209. D.Piwnica-Worms, L.Ratner// Curr. Opin. Oncol.- 2000.- Vol. 12.- P.450-458. Temkin N.R.Antiepileptogenesis and seizure prevention trials withantiepileptic drugs: meta-analysis of controlled trials/ N.R.Temkin// Epilepsia.-2001.- Vol.42.- P.515-524.

210. The antiepileptic drug levetiracetam reverses the inhibition by negative allosteric modulators of neuronal activity/ Rigo J.M., Hans G., Nguyen L. et al.// Br. J. Pharmacol.- 2002.- Vol. 136.- P.659-672.

211. The balance of inhibitory and excitatory cytokines is differently regulated in vivo and in vitro among therapy resistant epilepsy patients/ J.Hulkkonen,

212. E.Koskikallio, S.Rainesalo et al.// Epilepsy Res.- 2004.- Vol. 59.-P. 199-205.

213. The effects of vagus nerve stimulation on pro- and anti-Inflammatory cytokines in humans: a preliminary report/ C.Corcoran, T.J.Connor, V.O'Keane, M.R.Garland //Neuroimmunomodulation.- 2005.- Vol.12.- P.307-309.

214. The IL-lbeta system in epilepsy-associated malformations of cortical development/T.Ravizza, K.Boer, S.Redeker et al.// Neurobiol. Dis.- 2006.- Vol. 24,N1.- P.128-143.

215. The ketogenic diet in refractory epilepsy: the experience of Children's Hospital of Pittsburgh/ N.G.Katyal, A.N.Koehler, B.McGhee et al. // Clin. Pediatr.-2000.- V.39, N3.- P.153-159.

216. The multidrug resistance protein family/ P.Borst, R.Evers, M.Kool et al.// Biochim. Biophys. Ada.- 1999.- Vol.1461.- P.347-357.

217. The prognosis for control of seizures with medications in patients with MRI evidence for mesial temporal sclerosis/ Kim W.J, Park S.C, Lee S.J. et al.// Epilepsia.- 1999.- Vol.40.- P.290-293.

218. The role of nitric oxide in anticonvulsant and proconvulsant effects of morphine in mice/H.Homayoun, S.Khavandgar, K.Namiranian et al.// Epilepsy Res.- 2002.- Vol. 48, N1-2.- P.33-41.

219. The role of TNF-alpha in amygdala kindled rats/Shandra A.A, Godlevsky L.S, Vastyanov R.S. et al.// Neurosci. Res.- 2002.- Vol. 42, N2.- P. 147-153.

220. The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam/ B.A.Lynch, N.Lambeng, K.Nocka et al.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2004.- Vol.101.- P.9861-9866.

221. Thomas H, Coley H.M.Overcoming multidrug resistance in cancer: an update on the clinical strategy of inhibiting p-glycoprotein/ H.Thomas, I-I.M.Coley // Cancer Control.- 2003.- Vol. 10.- P.159-165.

222. TNF-alpha in cerebral cortex and cerebellum is affected by amygdalar kindling but not by stimulation of cerebellum/ L.S. Godlevsky, A.A. Shandra, A. A. Oleinik et al.//Pol. J. Pharmacol.- 2002.- Vol. 54.- P. 655-660.

223. Tolerance to the anticonvulsant effects of lamotrigine on amygdala kindled seizures: crosstolerance to carbamazepine but not valproate or diazepam/ E.Krupp, T.Heynen, X.L.Li, S.R.Weiss // Exp.Neurol.- 2000.- Vol. 162,N2.- P.278- 289

224. Tumor necrosis factor-alpha: a neuromodulator in the CNS/ Pan W, Zadina J.E, Harlan R.E. et al.// Neurosci. Biobehav. Rev.- 1997.- Vol. 21, N5.- P.603-613.

225. Tumor necrosis factor-alpha inhibits seizures in mice via p75 receptors/ Balosso S, Ravizza T, Perego C. et al.// Ann. Neurol.- 2005.- Vol. 57.- P. 804812.

226. Urbanska E.M. Immune response and epilepsy/ E.M.Urbanska, Z.Kleinrok//. Pol J Pharmacol.- 1998.- Vol. 50.- P. 83-85.

227. Valproic acid uptake by bovine brain micro vessel endothelial cells: role of active efflux transport/ Gibbs J.P, Adeyeye M.C, Yang Z. et al.// Epilepsy R.es.-2004.- Vol.58.- P.53-66.

228. Vascular and parenchymal mechanisms in multiple drug resistance: a lesson from human epilepsy/ Marroni M., Marchi N., Cucullo L. et al. // Curr. Drug Targets.- 2003.- Vol.4.- P.297-304.

229. Vezzani A. Brain inflammation in epilepsy: experimental and clinical evidence// Vezzani A, T.Granata// Epilepsia 2005.- Vol. 46, N11.- P. 1724-1743.

230. Vezzani A. Inflammation and epilepsy// Epilepsy Curr.- 2005.- Vol. 5,N1.1. P.l-6.

231. Virta M., Hurme M., Helminen M.Increased frequency of interleukin-lbeta (-511) allele 2 in febrile seizures/ M.Virta, M.Hurme, M.Helminen // Pediatr. Neurol.- 2002.- Vol.26.- P. 192-195.

232. Volk H.A. Increased expression of the multidrug transporter P-glycoprotein in limbic brain regions afte amygdala-kindled seizures in rats/ H.A.Volk, H.Potschka, W.Loscher// Epilepsy Res.- 2004.- Vol.58.- P.67-79.

233. Vreugdenhil M. Modulation of sodium currents in rat CA1 neurons by carbamazepine and valproate after kindling epileptogenesis/ M.Vreugdenhil, W.J.Wadman// Epilepsia.- 1999.- Vol.40.- P. 1512-1522.

234. Walker M.C. Disease modification in partial epilepsy/ "M.C.Walker, H.S.White, J.W.Sander//Brain.-2002.-Vol.125.-P.1937-1950.

235. Webster D.F. Quantitative assay for collagen synthesis in microwell fibroblast cultures / D.F.Webster, W.Harvey //Anal. Biochem. 1979.- Vol. 96.-P. 220- 224.

236. Woodroofe M.N. Cytokine production in the central nervous system/-M.N.Woodroofe//Neurology.- 1995.- Vol. 45, Suppl 6.- P. 6-10.

237. Xiang K. Chronic benzodiazepine-induced reduction in GABA(A) receptor-mediated synaptic currents in hippocampal CA1 pyramidal neurons prevented by prior nimodipine injection/ K.Xiang, E.I.Tietz // Neuroscience.-2008.- Vol.157, N1.- P.153-163.

238. Yamamoto M. Mechanisms of innate immune responses mediated by Tolllike receptors/ M.Yamamoto, S.Akira // Clin. Appl. Immunol. Rev.- 2005.- Vol. 5.-P. 167-183.

239. Young D. Using the immune system to target epilepsy/ D.Young, M.J.During // Adv. Exp. Med. Biol.- 2004.- Vol. 548.- P. 134-144.

240. Zheng Z. Post-ischemic inflammation: molecular mechanisms and therapeutic implications/Z.Zheng, M.A.Yenari//Neurol. Res.- 2004.- Vol. 26,N8.-P.884-892.