Сравнительная оценка нейропротекторных эффектов фармакологических препаратов при черепно-мозговой травме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, доктор медицинских наук Белозерцев, Феликс Юрьевич

• Белозерцев, Феликс Юрьевич
• доктор медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Белозерцев, Феликс Юрьевич

ВВЕДЕНИЕ.,

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ И САНОГЕНБЗЕ ТРАВМАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ МОЗГА И ЕЁ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ Патофизиологические механизм и травматического повреждение мозга. 1

1.2. Системные и клеточные саногснетнческне механизмы травмы мозга

3, Современные представлення о механизмах лекарственной нейропротекиин проявлений травматической болезни мозга.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Методика нанесения контактной черепно-мозговой травмы.

2.2. Методы исследования нейроиротекторной активности препаратов.

23. Методы исследования мнемотропной активности препаратов у экспериментальных животных.

2.4. Методы исследования мнемотропной активности препаратов у пациентов. .,„.,

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ

ИЗМЕНЕНИЙ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ТРАВМЕ МОЗГА

ЗЛ. Характеристика морфологических изменений при зкенернменталь ной травме мозга.

3.2. Динамика функциональных показателей состояния мозга а посттравматическнй период.

3.3. Характеристика нейрометаболнческнх изменений после травмы мозга.

3.4. Обсуждение результатов,,.

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ СПЕКТРА НЕЙРОПРОТЕКТОРНО

ГО ДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТОВ

4.1. Оценка нейропротекторной активности антагонистов ионов кальция.

4.2. Спектр нейропротекторного действия церебральных аазодилагаторов

4.3. Исследование нейропротекторного эффекта гамкергнческнх средств

4.4. Оценка иейропротекторных свойств тнреоидных гормонов и антиоксиданта неоселена. 1 ] I

4.5. Нейроиротскторкые свойства нсйрометаболнческих препаратов

4.6. Обсуждение результатов.,.,,, .—.

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ НЕЙРОПРОТЕКТОРОВ НА ЗАПОМИНАНИЕ

И ВЫРАБОТКУ АДАПТИВНЫХ РЕАКЦИЙ В ПОСТТРАВМАТН-ЧЕСКИЙ ПЕРИОД

5.1. Анализ изменений запоминания и обучения адаптивным реакциям в посттравмагическнй период.

5.2. Влияние ваюлнлататоров и антагонистов попои кальция на запоминание и обучение.

53. Действие гамкерги чески х средств на когнитивные функции в посправмал1ческнй период.

5.4. Влияние тнреондных гормонов И неоселена ив запоминание и обучение адаптивным реакциям в постграаматичсскнй период

5.5. Действие некоторых нейрометаболнков н выработку адаптивных реакций.

5.6. Обсуждение результатов

ГЛАВА 6, ИССЛЕДОВАНИЕ СПЕКТРА МНЕМОТРОПНОЙ АКТИВНОСТИ НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫХ СРЕДСТВ

6.]. Зависимость успешности переработки информации от способностей испытуемых л времени суток,.]

6.2, Анапт спектра мисмотропного действия препаратов с нейронротекторлой активностъю.

6.3, Обсуждение результатов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная оценка нейропротекторных эффектов фармакологических препаратов при черепно-мозговой травме»

Актуальность проблемы. Травмы мозга относятся к категории наиболее тяжелых заболеваний» что делает данную проблему особенно важной для современной медицины- Среди больных с последствиями перенесенных травм мозга подавляющее большинство составляют липа, имеющие медицинские, социальные и экономические проблемы- При достаточно высокой продолжительности жизни таких пациентов исходы лечения остаются неудовлетворительными и 4070% больных имеют стойкие неврологические нарушения [40, 121, 57, 256]

В последние годы предложено много схем медикаментозного лечения и имеются отдельные успехи в терапии острых поражений нервной системы, Однако, до настоящего времени при травмах мозга не выработано эффективной стратегии фармакотерапии, способствующей восстановлению когнитивных, регулирующих и двигательных функций. Трудности в решении этой задачи связаны с многообразием патогенетических факторов, приводящих к развитию гипоксии, ишемии, прогрессирующего отека мозга, грубых нарушений обмена нейромеднаторов, лнпопероксидацни, ионного гомеостаза и др. процессов (43, 63]. Изучение патогенеза посттравматнчсского неврологического дефицита выявило определяющее значение вторичных повреждений мозга (ВПМ), обусловленных ишемией, гипоксией и судорожными явлениями- Эпизоды ишемии и гипоксии часто возникают на протяжении острого и промежуточного периода заболевания, вызывая новые нейрональные повреждения» неблагоприятно влияющие на исход. Поэтому защита сохранившихся нейронов от гибели путем вмешательства в тгн патогенетические процессы рассматриваете!! как основное стратегическое направление нейролротскторной терапии травматической болезни мозга [41,79],

В остром периоде травмы с целью блокирования аутодеструктивных процессов применяют нейропротекторы с нейрометаболнческнм, вазоактквным, противовоспалительным н антиконвульсивным действием. В настоящее время арсенал нейропротекторных средств включает актваторы К- каналов, блокато-ры Ма-ваиалов, хслаторы внутриклеточного кальция, модуляторы ГЛМКа- рецепторов, антагонисты КМОА-рецепторов, позитивные модуляторы АМРА-рецепторов, антиокенданты н гормоны [28, 63, 31,64]. По мнению большинства специалистов [121,57,42, 43, 41] нет убедительных доказательств, что нейро-мро гекторы с тем или иным механизмом действия улучшают неврологические исходы у пострадавших с травмой мозга. В настоящее время эти средства, за редким исключением (барбитураты, антнконяульсанты и ваэоактивные средства), не входят в стандарты лечения больных. Следовательно, актуальной задачей является поиск новых средств и новых подходов к нейронротекторной терапии травмы мозга.

Учнтыввя гетерогенность патогенеза ВПМ. маловероятно, чтобы воздействие на один нз многих патофизиологических факторов может эффективно повлиять на течение этого заболевания, Очевидно, наиболее перспективно проводить поиск среди лекарственных препаратов, обладающих многофакторным действием на патогенез травмы мозга. Фундаментальным положением новой терапевтической стратегии лечения острой травмы мозга может быть лекарственная активация компенсаторных, саногенетических реакций. Отсюда актуален поиск лекарственных средств, стимулирующих выработку компенсаторных реакций, обеспечивающих процессы саногсиеза травмы мозга,

В этом плане могут быть перспективны препараты, положительно влияющие на компенсаторные механизмы восстановления ионного гомеостаза, оборота медиаторов в нейронах и гемодинамики мозга, а также на выработку и запоминание адаптивных реакций. Известно, что антиокенданты, аиткгнпоксаи-ты, вазоднлататоры, позитивные модуляторы ГАМКа- рецепторов и АМРА- рецепторов могут имитировать действие эндогенных регуляторов саногеиетиче-еккх механизмов и оказывают защитный эффект при ишемии мозга [27, 49, 59, 50, 60, 64, 130, 143. 246]. Настоящее исследование посвящено изучению спектра и силы нейропротекторного н антиамнеетического денстния ГАМКсргических препаратов, тиреоидных гормонов, ноотропов, антнгипоксантов, антноксидаитов и церебральных вазодилататоров в посттравмати ческнй период. Это позволит обосновать новую стратегию нейропротекторной терапии на основе отбора препаратов с многофакторным действием на механизмы патогенеза и саногенеза травматической болезни мозга.

Работа выполнена в рамках программы МЗ РФ и плановой темы НИР ЧГМА "Разработка новых средств и технологий лечения последствий агрессивных воздействий на мозг" (номер гос. регистрации 01,200.1.16719),

Цен, работы: изыскание и изучение особенностей действия лекарственных средств, обладающих нейропротекторной активностью для повышения эффективности и безопасности лечения травматической болезни мозга.

Основные залечи исследования:

I.Оценить влияние травмы мозга на динамику устойчивости центральной нервной системы к глобальной ишемии, гипоксии с гэшеркапнией, судорогам и динамику восстановления обучения н запоминания адаптивных реакций.

2.Изучить нейропротекторную активность позитивных модуляторов ГЛМК-рецепторов, церебральных вазодилататоров, нейрометаболическнх средств , антиоксидактов и гормонов щитовидной железы при глобальной ишемии мозга, судорогах н гипоксии с гиперкапнией

3.Изучить влияние препаратов с нейропротекторной активностью на выработку адаптивных реакции в посттравмати чеекий период.

4.Изучить влияние препаратов с нейропротекторной активностью на отсроченное воспроизведение адаптивных реакций в ноеттравматичеекий период.

5.Исследовать влияние препаратов на приобретение и сохранение компенсаторных метаболических реакций после травмы мозга.

6.Исследовать влияние некоторых средств с нейропротекторной активностью на различные формы памяти, вербальное н сенсомоторное обучение у пациентов.

Научная понт на

Для исследования нейропротекторного действия препаратов применен комплекс методов, позволивший впервые выявить спектр и эффективность их влияния на основные механизмы вторичного повреждения мозга - ишемию, гипоксию, судорожные явления, когнитивные и амнестнческмс расстройства в острый посправматнчсскнй период, что позволило обосновать нх потенциально терапевтическое значение в лечении травматической болезни мозга.

Впервые установлено, что в первые сутки посттравматнческого периода наблюдается мобилизация эндогенных протекторных механизмов, повышающих устойчивость к полной ишемии головного мозга, гипоксии с лшеркапнней и судорогам, т,е. к основным факторам вторичного повреждения мозга. Начиная с третьих суток, наблюдается снижение выносливости к глобальной ишемии головного мозга, с шестых суток к гипоксии, а с десятых суток уменьшается устойчивость травмированного мозга к судорогам. В течение первых 15 суток после травмы мозга отмечается угнетение когнитивных н мнестнческих функций, что выражается в замедленны скорости усвоения новой информации, в затруднении фиксации н военронзведення адаптивных ответов, в том числе устойчивой компенсаторной антипнюкснческой реакции.

Впервые установлено, что а посггравматнческнй период: — ГАМК- позитивные средства зопиклон, мезапам, ацедипрол, баклофен и ингибиторы АПФ экалапрнл, фозннопрнл проявляют значительную антнишемнческую активность, увеличивая на 94-233% устойчивость моли к полной ишемии («ловкого моли. Антагонисты ионов кальция магния сульфат, панвигин, нимодипнн, нейрометаболнческис средства НООГЯЮтнл, беглнмин и препарат сравнения кавнитон обладают умеренным антнишсмнчсским действием;

ГАМК-позитивные средства эопнклон, ацеднпрол Ингибиторы АПФ знала-прил. фознноприл. нейрометаболнки изонитрозин, беглнмин, значительно повышают вынослнвоегь к гипоксии, не уступая эффекту препарата сравнения ГОМК;

ГАМК-познтнвиые средства зопиклон, апедипрол оказывают высокое проти-восудорожное действие, пан ангин, кавинтон. баклофен и антагонист ионов кальция магния сульфат - умеренное; скорость выработки адаптивных ответов полностью восстанавливают ГАМКпозитнвные средства зопиклон. ацедипрол, ингибиторы АИФ эналапрнл, фо-зинопрнл, нейрометаболикн беглнмин, нооглютил и нзоннтрознн. Мрнобрс-теине компенсаторной актнгнпокснчсской реакции стимулируют нейрометаболикн беглнмин, нзоннтрознн и пнрацетам; антнамнестнческое действие ингибиторов АПФ эналаприла, фознноприла, ГАМК-познтивных препаратов ацеднпрола, зопиклона н нейрометаболика беглнминд превосходит эффект препарата сравнения лкрацетама.

Класс небензодиазепниовых позитивных модуляторов ГАМКа-рецепторов: зопиклон и ацеднпрол, ингибиторы АПФ: зиалапрнл и фознноприл обладают сильной нейронротекторной активностью при черепно-мозговой травме- Эти средства способны эффективно восстанавливать когнитивный статус.

Получены новые данные о спектре мнемотропной активности препаратов с нейропротекторной активностью у пациентов с низким интеллектом. Ацеднпрол активирует фиксацию и воспроизведение энграмм из системы процедурной, эпизодической и семантической памяти, Пярацстам - процедурной и семантической. Наиболее узкий спектр действия имеет чопнклои, улучшающий функционирование системы процедурной памяти.

Научно-практическое щнчгкнг исследовании Полнены данные о средствах, обладающих аитнгниоксическим и антнамнестнческим действием (положительные решения о выдаче патентов на изобретение N 4258266/14/092354 и изобретение N 4245858/14/07B72I). Результаты изучения нейропротекторного действия зопиклона, ацедипрола и эналалрнла вошли в материалы заявок на изобретения (приоритетные справки: 2005/132674 от 24.10,2005 г., 2005/132762 от 24.10.2005 г., 2005/132761 от 24Л 0.2005 Г.).

Аргументирована новая стратегия фармакотерапии острого периода травмы мозга, основанная на применении средств с широким спектром нейропротекторного н антиамнестнческого действия на патогенетические и саногснс-тнческне механизмы черепно-мозговой травмы (монография "Значение саноге-нстических механизмов для цитопротекгориой терапии травматической болезни мозга" (Чнта.2004),

Дано экспериментальное обоснование использования в острой стадии черепно-мозговой травмы зопиклона, ацедипрола, эналапрнла и беглимина для профилактики вторичных поражений мозга и восстановления выработки адаптивных реакций (пособие «Значение иейропротекторов в лечении травматической энцефалопатии» (Чита, 2004). Их своевременное назначение позволит повысить устойчивость мозга к основным факторам вторичного повреждения мозга (гипоксия, ишемия, судороги), активировать саногенстичсскис механизмы ЦНС н уменьшить выраженность неврологического дефицита в посттравматическом периоде болезни.

Основные положения, выносимые ня защиту:

1. В остром периоде череп но-мозговой травмы наблюдается кратковременная мобилизация эндогенных протекторных механизмов к ишемии, гилоксии и судорожным явлениям - основным факторам вторичного повреждения мозга на фоне когнитивных и вмнестнческих расстройств.

2. В посттравматический период позитивные модуляторы гамкергнческой передач» зопиклон, мсзалш. ацедмлрол, баклофен и дазоднлатагори сермион, эналапрнл, фозинопрнл обладают более высокой антиншемической активностью, чем препарат сравнения кавинтон.

3. В условиях гипоксии с гнперкапиней позитивные модуляторы гамкергнческой передачи ацедипрол, зопиклон и баклофен, аазодилвтаторы знала-прил» фоэинопрнл и кавинтон, нейрометаболнки нэокнтрознц, беглнмнн проявляют высокую протекторную активность в поеттравматическнй период, как и препарат сравнения окенбутират натрия,

4. У животных, перенесших травму мозга, аиедннрол, зопиклон, нзоннтрознн. кавинтон и магния сульфат эффективно угнетают судорожные явления травматического происхождения.

5. В посттравматичсскиЙ период адедипрол, зопиклон, фознноирил, зналаприл, беглнмин и нооглютил восстанавливают скорость выработки и припоминание адаптивных навыков ло уровня ннтактных животных,

6. Нсбензодиазспиновыс модуляторы ГАМКа - рецепторов и ингибиторы АЛФ обладают многофакторным протекторным действием в иосгтравматический период.

Внедрение результатов в практику.

Новые данные о нейропрогскторном и антиамнестическом действии изученных средств вощли в курс лекций "Основы доказательной фармакологии" (Чита: Забайкальский рабочий,2004--!20 е.), рекомендованный У МО МЗ РФ в качестве учебного пособия для медицинских вузов РФ, и учебное пособие "Значение нейропротекторов в лечении травматн ческой эниефалолатнн" (Чита,2004). Оба пособия используются в преподавании студентам кафедры фармакологии и кафедры неврологии с курсом нейрохирургии Читинской государственной медицинской академии.

Дано экспериментальное обоснование использования а острой стадии че-рспно-мозгоаой травмы золиклона, ацедипрола, фознноприла и беглнмина для профилактики вторичных поражений мозга н восстановления выработки и запоминания адаптивных реакций (монография "Значение саногенетнчсских механизмов для нейропротекторной терапии травматической болезни мозга" (Чн-таДОМ).

Анробання работы н публикации

Отдельные фрагменты работы доложены н обсуждены на У1-м Всесоюзном съезде фармакологов (Ташкент, 1988), Международной конференции "Поиск новых лекарственных средств и их использование в клинике" (Чита, 1990), заседании Научного общества нейрохирургов Кузбасса (1994), 1-м Съезде Российского научного общества фармакологов (Волгоград, 1995), Президиуме Восточно-Сибирского научного центра РАМН (г.Нркугск,1997), 3-ей Международной конференции "Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам (Суздаль,200]|, 2-м Съезде Российского научного общества фармакологов (Москва,2003К заседании Санкт-Петербургского общества фармакологов (Санкт-Г1етербург,2004)1 9 Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006) и иа совместном заседании кафедр нервных болезней с курсом нейрохирургии, травматологии, патофизиологии н фармакологии ЧГМА.

По теме диссертации опубликованы 31 печатная работа, в том числе два положительных решения о выдаче патента.

Структура н оСьсч диссертации. /Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 6 глав с изложением результатов собственных исследований н их обсуждения, общего заключения, выводов и списка использованной литературы. Текст диссертации изложен на 254 страницах машинописного текста, содержит 59 таблиц и 39 рисунков, Указатель литературы включает 282 отечестве] гных и иностранных источников.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Белозерцев, Феликс Юрьевич

ВЫВОДЫ

1. После травмы мозга наблюдается мобилизация эндогенных протекторных механизмов к ишемии, гипоксии и судорожным явлениям - основным факторам вторичного повреждения мозга. В I сутки увеличивается резистентность ко всем изученным факторам вторичного повреждения мозга. С 3-го дня снижается устойчивость мозга к гипоксии, с 6-го дня - к ишемии и с 10 дня - к судорожным явлениям.

2 . Магния сульфат, паиангнн. иооглютил, бегл ими и. баклофен при курсовом введении животным с травмой головы проявляют умеренную антиншемн-ческую активность, увеличивая продолжительность гяспинга при глобальной ишемии головного мозга на 50-100% по сравнению с контролем. Высокой ян-тиишемнческой активностью обладают позитивные модуляторы гамкергнче-ской передачи зопнклон, адеднпрол, мезапэм, ваэолнлататоры эналаприл, фо-знноирнл и сермнон.

3- Пантогам, феннбут, нооглютнл н бег ли мин при курсовом введении животным с травмой головы умеренно повышают устойчивость к гипоксии с гн-перкзлнией, Высокую аитнгнпокенческую активность проявляют фозинопрнл, кав нитон, нэонитрознк. апеднпрол, зопнклон. эналаприл, баклофен и препарат сравнения натрия окенбутират.

4. Магния сульфат, пантогам, баклофен при курсовом введении умеренно повы шалот устойчивость крыс к электрошоковым судорогам в постгравматиче-скнй период, уменьшая на 40-50% частоту возникновения электрошоковых судорог н продолжительность тонической экстензии. Высокой протекторной активностью обладают адедипрол, зопнклон. кавннтон и изонитрозин, которые уменьшают продолжительность элсктрошоковых судорог и предупреждают их возникновение более нем у половины животных, перенесших травму мозга.

5. Широким спектром нейропротектнвного действия обладают ГАМК-позитнвные препараты ацеднпрол. зопнклон, проявляющие высокую антинше-мическую, антигнпоксическую, противосудорожную активность. Ингибиторы

ЛИФ эналапрнл и фозннопрнл оказывают сильное иротективное действий ггрн гипоксии с гнперкапиней. полной ищем» и головного мозга и умеренное при судорожных явлениях. Пан тогам обладает умеренным антннщемн чески м, ан-тнгн лексическим н протнвосудорожны.м действием. Магния сульфат и панак-гни проявляет умеренное антнишемнчсское и антнконвульсивное действие, а кавинтон и нзоннтрознн - высокое антнгнпокенческое и противосудорожное. Нооглютнл н беглнмин проявляют умеренные антнгнпокснчсскне и антинше-мическне свойства,

6. В острую стадию черепно-мозговой травмы животные отличаются низкой скоростью обучения. В течение 10-15 суток носгтрааматического периода снижена исследовательская мотивация, эффективность поиска и требуется значительно больше проб для приобретения первого оборонительного ответа и достижения критерия обучения. Скорость выработки пищедобывательного навыка на основе зрительного различения снижается в 1,5 раза. В этот период снижается интенсивность компенсаторной ангипшоксической реакции, выработанной в ходе гнпокснческой тренировки. Амнестические расстройства в наибольшей степени проявляются через 7 суток после сеанса выработки пищедобывательного навыка, активного и пассивного избегания.

7. Курсовое введение ГАМК-позитивных средств зопнклона, ацедипрола, ингибиторов АЛФ эиалаприла И фозннопрнда, вазоднлататора кавнитона, ней-рометзболическнх препаратов беглимнна, нооглютила и изоннтрознна восстанавливает скорость выработки оборонительных н пншедобывательных навыков в носттравматическнй период. Эти средства с умеренным н высоким потенциалом нейропротективного действия нормализуют процессы обучения адаптивным реакциям до уровня интактных животных. Пираиетам, нзоннтрознн н беглнмин стимулируют выработку компенсаторной антнгипоксичсской реакции, что проявляется достоверным увеличением выносливости к гипоксии после проведения шпокенческого тренинга.

8. Ацсдипрол, эналапрнл, фознноприл, нооглютил и беглнмкн у животных с черепно-мозговой травмой облетают воспроизведение простых и сложных адаптивных ответов через 7 суток после сеанса обучения. По силе антиамне-стаческого действия зги средства превосходят препарат сравнения пирацетам. Зон и клон, улучшает припоминание пищедобывательных, а кавинтон и неоседен - оборонительных условных огпстов.

9. Независимо от способностей к обучению пациентов курсовое назначение ацсдипрол а, неоселена и пнрнднтола увеличивает объемы кодирования информации п кратковременного запоминания, у лиц с низким уровнем иитсд-лекта ацсдипрол и пнриднтол активировали фиксацию и воспроизведение эн-грзмм из системы процедурной, эпизодической и семантической памяти, Лнр-ацетам и неоселен - процедурной и семантической. Наиболее узкий спектр действия имеет эопнклон и пантогам, улучшающие выработку и отсроченное воспроизведение процедурных навыков.

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Известно большое количество исследований, посвященных разработке средств целенаправленного лекарственного воздействия на травмированный МОЗГ с учетом иатобнохнмнческнх процессов, приводящих к ВПМ. По мнению большинства исследователей [41, 42, 57, 121) не получено убедительных доказательств того, что нейролротскторы с тем нлн иным механизмом действия улучшают неврологические исходы у пострадавших с травмой мозга- В настоящее время эти средства, за редким исключением (трнметамин, барбитураты, антиконвульсанты) не входят в стандарты лечения больных,

Серьезным доводом в пользу применения нейропротекторных средств является развитие в острый период травмы обширных и глубоких дезиитеграцн-онных ироиессов с выраженными нарушениями нейромеднаюрного и энергетического обмена, ионного гомеостаза, процессов ПОЛ и инактивации АКР. Предполагается, что средства, обладающие мнемотропной активностью, возможно, будут способствовать фиксации патологических состояний и, тем самым, будут затруднять их коррекцию [42].

Большинство авторов [41, 42, 121] сходятся во мнении, что поиск нейро-протекторон и их исследование следует продолжать, т.к. накапливается все больше сведений о механизмах, приводящих к вторичной гибели нейронов и которые могут служить основными мишенями для направленной фармакологической иейропротекцнн.

После острых глобальных нарушений функций ЦНС примерно у 3540% пациентов развивается поеттравматнческнй синдром, который характеризуется несколькими основными типами восстановления неврологических и психических функций. У большей части больных с легкой травмой мозга наблюдается полное восстановление нервно-психического статуса в течение более или менее продолжительного срока, Временное ухудшение состояния у этой группы больных протекаете головокружением, нарушениями сна, внимания, памяти и эмоциональной лабильностью с симптомами тревоги и депрессии

43, 57]. В других случаях относительно быстрое восстановление сочетается с отсроченным вторичным ухудшением неврологического статуса н исходом во временную или стойкую нн вал и лизанию больных. Третий тип медленного восстановления нервно-психического статуса сочетается со стойким снижением интеллекта, которое, однако, совместимо с ограниченным возвратом к профессиональной деятельности. У отдельных больных с тяжелой травмой частичное восстановление неврологического статуса сопровождается необратимым дефектом, исключающим возможность независимого существования [30, 57].

Посттравматическая энцефалопатия часто выражается низкой психомоторной активностью, плохой концентрацией внимания, демениией, потерей аппетита, расстройствами сна, апатией, депрессией, ощущениями тревоги, головной болью и головокружением { И.А.Качков и др., 1997, Р.Мартуза, М. Проктор, 1997 н др.]. При легкой степени травмы мозга посттравматическнй синдром развивается редко. У второй группы пациентов неврологическая симптоматика чаще представлена нейровегетативными расстройствами, которой может сопутствовать деменння и иногда симптомы депрессии. Выраженные нарушения неврологического статуса, в основном, наблюдаются в третьей труппе пациентов, с частичными стойкими неврологическими дефектами. У них наблюдаются проявления посткоммоцконного синдрома, требующие направленной фармакологической коррекции (30,42, 57 н др.].

Для улучшения неврологического исхода и более полного восстановления нернно-психячеекнх функций рекомендуют большое количество средств, включая ингибиторы перекненого окисления липндов, антиокенданты, блока-торы кальциевых каналов, ввэоактнвные средства, антагонисты ВАК, ноотро-пы, а гон исты нейромеднаторов, антнгипоксаиты, антнамнестнческие средства. Терапевтическая эффективность этих средств является предметом дискуссий.

Ряд авторов считают целесообразным раннее назначение этих средств, начиная с третьего дня [30, 31 и др.]. В схемы лечения входят нейропротекторы (маннитол, трометамин, барбитураты и др.), антнгнпоксанты (цнтохром С и др.), вазоактивные средства (эуфнллнн, пентоксифнллнн, кавннтон, ннмоднннн, нсрадипнн), нейромстаболики (пнрацетам, ахтовегин, цсребролнзнн, амн малой), дофамнномнметикн (маком), антиокснданты (токоферол), al- или р-алреноблокаторы (анапрнлнн. сермион).

Иного подхода придерживаются исследователи [41. 42], считающие, что чем массивнее повреждение мозга, тем меньше должен быть перечень используемых препаратов.

Согласно третьей точке зрения [121] терапевтическая стратегия, направленная исключительно на нейропротекцию одного нлн нескольких патофизиологических факторов травматического повреждения мозга, не сможет обеспечить эффективное восстановление нервно-психического статуса пациентов. Более рациональна та стратегия, которая включает средства с многофакторным влиянием на процессы патогенеза,

С этих позиций фармакотсрапевтнческне воздействия на травматическую болезнь мозга строится на разрушении «порочною патогенетического круга» болезни и сущность лечебных мероприятий заключается в местных или общих подавляющих воздействиях препаратов на патофизиологические процессы. К сожалению, фармакогенное угнегение патологической активности клеток н систем больного организма редко бывает полным и длительным. Возможны рецидивы и длительное течение посткоммоционного синдрома,

В ряде работ [8, 17 и др. | выдвигается положение о целесообразности фармакогенной активации компенсаторных механизмов организма на фоне дестабилизации гомеостаза, вызванной болезнью. Полагают, что выздоровление представляет собою процесс приобретения нового гомеостаза, а перестройки активности органов и систем в ходе приспособления больного к среде обитания закрепляются в памяти.

Применительно К лечению травматических поражений мозга эта биотехнология лекарственной терапии может заключаться в фармакогенной активации компенсаторных систем, восстанавливающих метаболизм нервной ткани, переобучения систем регуляции нервно ■ психических функций н закрепления новой интеграции механизмов мозга в памяти

Собранные в настоящем исследовании факты служат свидетельством, что часть иейропротекторных средств обладают универсальным спектром фармакологического действия на патогенетические и саногенетические механизмы травматической болезни мозга.

Во-первых, тгн нейропротекторные средства, активируя эндогенные защитные системы мозга (гамкергическая система мозга, антиокендаитная система и др.) или подавляя патофизиологические процессы (глутамат-кальиневое повреждение, перекненое окисление лип идо» и др.), уменьшают гибель нейронов в пернфокальной зоне и ограничивают стадию дезинтеграции ЦНС,

Во-вторых, обладая фармакогенным влиянием на выработку и длительность сохранения компенсаторных метаболических реакций, равно как и когнитивных навыков, эти средства должны облегчать переобучение пораженного болезнью мозга и стойкое закрепление нового гомеостаза.

В нашем исследовании проведена сравнительная оценка эффективности церебральных вазодилататоров, антагонистов ионов кальция, ингибиторов эн-допептидазы аигиотензина, гамкергнческих веществ, модуляторов АМРА рецепторов. аитиокенданта селена и тнреондных гормонов по их способности защищать от ишемии мозга, гипокснческой гипоксии и судорожной активности, т.е. основных факторов вторичного повреждения мозга при травме.

Большая группа препаратов проявляет низкую антнишемичеекую активность на модели лодкой глобальной ишемии головного мозга. Центральные ва-зоднлятаторы нимодипин, ими гран, ннстенон и препарат сравнения кавннтон увеличивают продолжительность атонального дыхания у мынгей с черепно-мозговой травмой менее чем на 30% по сравнению с контролем, Низкую ант-ишемнческую активность имеют позитивные модуляторы гамкергической передачи в ЦНС феннбут и пантогам, тнреондные гормоны трнйодтироннн и Lтироксин- Очевидно, ими не повышается активность антнншемнческих механизмов мозга

Умеренная аитиишемическая активность установлена у антагонистов ионов кальция сульфата магния» ингибитора пептндилднпептидазы эналаярнла. агоннста ГАМКв- рецепторов баклофена, модулятора АМРА- рецепторов но-оглютала и модулятора глицинового сайта глутаматных рецепторов беглнмнна. Эти средства увеличивают продолжительность гаспинга на 37- 50% и непрямой показатель антнишемнческой зашиты - в среднем на [00-%.

Наибольшей силой антнншемнческого зффекта обладают зопнклон, мtrian дм, аиедипрол, позитивные модуляторы активности ГАМКа- рсцепторного комплекса, ааэоднлататор сермион, ингибитор пептидилдипептидазы фознно-прнл и тиреокомб. Данные препараты увеличивают время гаспинга на 80-163% и непрямой показатель антнишемнческой зашипи на 150 — 315%. Предполагается, что в основе антнншемнческого действия позитивных модуляторов ГАМКа- ергнческой передачи лежит активация антиишемическнх механизмов- Экспериментально установлена блокада имн, вызванного ишемией мозга высвобождение глутамата [206], Избыток глутамата включает глутамат-кальиневый каскад» вызывающий глубокие повреждения клеток нервной ткани вследствие массивного повышения концентрации кальиня в нейронах (72, 37» 20» 271 и др.]. В основе активации саногенегнческнх механизмов антнишемнческой зашиты ацед и пролом, зопнклоном, мезапамом может лежать нормализация ауто-регуляцнн тонуса церебральных сосудов и восстановление баланса между возбуждающими и тормозными процессами в нейронах [59, 185].

Одним из возможных механизмов позитивного влияния ГАМК на гомео-стаз клеток, может быть связан с резкой активацией лнзофосфолнлазы и умеренной активации фосфатнлнл фосфолипазы С с образованием ДАГ [77]. Уменьшение содержания лнзофосфатиднлхолннов нормализует функциональное состояние мембран, снижая их эксайтокснчностъ и нейрональные повреждения. Повышение концентрации внутриклеточного кальция активирует нейротрансмнссию в гамкергнческнх синапсах, благодаря чему развивается коррекция катаболнческнх процессов в нейронах,

Общепринято считать, что ГАМКа- рецепторы вовлекаются в реализацию аитнншемнческого действия веществ, влияющих на иные типы рецсЕ1Торов -А]- рецепторы и 5-НТ1- рецепторы [50,51].

Существуют противоречивые данные о роли ГАМКв- рецепторов и связанных с ними клеточных механизмов в реализации антиишемнческого действия [59.]. Наши данные согласуются с наблюдениями В,И. Кули некого и Г.В.Мнксльсона [50] о вовлечении ГАМКв- рецепторов в деятельность протекторных антнишсмических механизмов мозга,

Антиишемнческая активность фозиноприла и эналаприла может быть следствием блокады пептнднлднпептидазы (лнпептндидкарбокенпептндазы), субстратом которой являются ангиотензин I, эикефалнны, нейротенэнн, субстанцию Р. Наиболее изучены физиологические эффекты превращения ангио-тензина I в ангнотензин П. Снижение его концентрации приводит к меньшей активности АТ> я АТ> рецепторов, располагающихся на плазматической мембране клеток. Предупреждение активации АТ|- подтипа рецепторов приводит к снижению активности фосфолнпазы С и опосредованному ею образования ИТФ и ДАГ, уменьшению проницаемости кальцневьгх каналов н предупреждению мобилизации ионов Са и протеинкиназы С. Предупреждение активации АТз- подтипа рецепторов подавляет синтез онкогенов, снижает высвобождение норалренапниа и ионов кальция, препятствуют пролиферации коллагена, повышает синтез энергосодержашнх соединений, предупреждает развитие аиоп-тоза нервных клеток [2, 6, 24, 33]. Эти эффекты могут лежать в основе антиишемнческого действия фозиноприла и эналаприла.

Экспериментальные наблюдения показали, что среди изученных средств лишь отдельные препараты повышают устойчивость к гипоксии. У травмированных животных кавннтон, эналалрил, нооглютил и беглнмнн умеренно усиливают резистентность животных с травмой головы к гипоксии и гнперкалнни.

Высокую антигипокснческую активность проявляют изоннтрознн, ацеднпрол, зопнклон, баклофен, фознноприл, кавннтон, увеличивающие более чем на 40% резервное время у травмированных животных, помещенных в термокамеру. Усиление ангнпоксическнх механизмов нзоннтрознном согласно нашим данным связано с улучшением утилизации кислорода, Известно, что итонитрозин в ЦНС увеличивает экстракцию кислорода из притекающей к мозгу кровн [19]. Механизм аитнгнпоксического действия кавннюна может быть связан с высвобождением оденозина, устранен нем гнпоперфузнн и предупреждением падения кислородного снабжения ткани мозга за счет восстановления Роз в ткакн мозга [68],

Повышение активности антнгнпокенческих механизмов мозга под влня-ннем гамкергическнх вешеств рассматривают как следствие улучшения кислородною снабжения мозга, ослабления отека-набухания мозга, снижение концентрации молочной кислоты в мозге, Как известно, ГАМК метаболнзнруется в «цикле Робертса» до янтарной кислоты и у-окснмасляной кислоты, Эти вещества предотвращают возникиовенне при гипоксии дефицита акцепторов водорода, избытка глутамата и свободного аммиака [64,87].

Нооглютил улучшает локальный мозговой кровоток, поэтому уменьшает гнпоперфузню и ншемическне явления, Увеличивая доставку кислорода к ткани мозга в результате изменения кнслородсвязывающих свойств крови, предупреждая развитие отека-набухания и оказывая антноксидантное действие, нооглютил активирует антигипокснческне механизмы, В результате восстанавливается ЭЭГ активность полушарий ЦНС [68).

Одним ведущих факторов поддержания порочного круга «глутамат кальциевого каскада» в лосттравматическнй период является развитие стойкого деполярнзаинонного сдвига клеточных мембран в очаге повреждения. Считается, что его возникновение обусловлено влиянием глутамата на пресинаптняче-скне рецепторы, сопряженные с потенииадзависнмымн кальциевыми каналами [16, 20, 178, 271 ], Стойкая деполяризация пресинантнчсскнх зон усиливает выход ВАК из нервных окончаний, концентрация которых во внеклеточной среде превышает допустимые пределы. В этих условиях повышенная чувствительность А -. АМРА- к каннатиых рецепторов вызывает нарушение функционирования ионных каналов и процесс деполяризации нейрон альных мембран приобретает необратимый характер. Формируется замкнутый круг процессов, обеспечивающих постоянный выброс избыточного количества ВАК,

Распространение токсического метаботропного действия ВАК на неповрежденные нейроны приводит к вторичному повреждению клеток и увеличен пню объема «кшемнчсской полутени)». В результате первоначальные функциональные изменения трансформируются в структурные [3], 39, 63, 77, 183]. Поэтому способность препаратов восстанавливать баланс активирующих и тормозных процессов нейрональных мембран в ЦНС может быть основой их ней-ропротекторного эффекта. Ведущим протнвосудорожным механизмом в ЦНС является гамкергнческая система [1,21, 104], В наших экспериментах позитив» ные модуляторы гамкергической передачи в мозге, оказывали протективное действие на модели электрошоковых судорог и травматических сии нал ьных судорог.

Группу препаратов с умеренной противосудорожной активностью составляют кавиитон. фозннопрнл, пантогам и баклофен. Эти средства уменьшают на 30-50% время тонической экстензии, возникающей у животных прн электрораздражении мозга и частоту их возникновения. Высокая прогнвосудорож-иоя активность была свойственна ацедипролу, зоииклону, нзонитрознну н сульфату магния, что проявляется предупреждением возникновения электрошоковых судорог в 50-80% случаев у животных, перенесших травму головы.

На фоне курсового введения беглимнна, тиреокомба н эналапрнла сохраняется повышенная устойчивость к электрошоковым судорогам, зафиксированная у крыс на 3-6 сутки посттравматического периода. Следовательно, эти средства поддерживают высокую активность протнвосудорожных механизмов мозга у травмированных животных

Исследованные препараты обладают различными механизмами протнво-судорожного эффекта. Общеизвестно, что антндсполяризующнй эффект магния сульфата обусловлена его антагонизмом с физиологическими эффектами ионов кальция на уровне клеточных мембран, Антнконвульсивное действие кавикто-на ослабляется введением пирроксана, блокирующего постсиналтичсские al алренореиепторы и активирующего пресиналтичсскне 5- HTi- рецепторы на уровне ствола мозга [24, 34]. Важным механизмом его антнконвульенвного эффекта может быть угнетение кальциевого тока через мембраны и внутриклеточной мобилизация ионов кальция в ответ на деполяризацию мембран клеток [44,68, 761

Апсднпрол и пантогам являются позитивными модуляторами гамкергн-ческой передачи [!, 61). Зопнклон взаимодействует с аллостерическим небен-эодназепнноаым участком ГАМКа- рсцепторного комплекса. Считается, что в этих случаях усиливается ток ионов CL с развитием гнперполярнзацнн мембран нейронов мозга, »по может быть молекулярной основой протнвосудорожных механизмов эффекта препаратов [24], Экспериментально установлено, что при максимальном электрошоке наблюдается увеличение содержания N0 н продуктов ПОЛ в коре мозга. Этим сдвигам обычно сопутствует высвобождение ГАМК, ацетилхолина и аслартата (24, 72], что может запускать эндогенные протекторные механизмы, восстанавливающие гомсостаз процессов возбуждения и торможения нейронов.

Таким образом, широким спектром нейропротекторного эффекта обладают позитивные модуляторы ГАМКа- рецепторного комплекса ацеднпрол, золн-кдон и препарат сравнения кавннтон. Однако, интенсивность антиншемическо-го, антигипоксмческого и протнвосудорожного действия зошшюна и аисди-прола значительно выше, чем у кавинтона. В основе нейропротекторного действия нэсжитрозняа лежит высокая антигилоксическая и противосудорожная активность, а фозинопрнла - антиишемическое и антнлшоксическое действие и противосудорожное действие. Наконец, магния сульфат обладает высокой силой антиншсмического и антнкоивульенвного действия.

Патобнохнмичсские реакции, запускающие механизмы набухания, структурных изменений и лизиса клеток нераной ткани мозга, связаны с кислородной недостаточностью. Она ведет к лактат-ацидозу, стойкой активации ионто-тропных и метаботронных глутаматных рецепторов с развитием «порочного глутамат-кйльцяевого круга« и катяболнческому повреждению нейронов. Вследствие энзимной деградации фосфолнлндов клеточных мембран, чрезмерного образования активных радикалов, перскисного окисления лннидов и интенсивного окисления свободных жирных кислот развивается некроз нейронов И глиальных клеток {48, 69т t69], Следовательно, препараты с сильными анти-гипокснческими свойствами (изонитрозин, зопикдон, баклофея, ацедипрол, пантогам, беглимнн) могут предупреждать развитие токсического действия гипоксии на нервную ткань мозга.

Как считается, лекарственная неЙропротекцня в первые часы после травмы должна быть направлена на подавление этих трех механизмов некротического повреждения цнтискелега и мембран нейронов {31, 186]. Однако, клинические наблюдения свидетельствуют, что осложнения в форме эпизодов гипоксии ишемии н судорожных явлений могут возникать в течение 3-8 недель после травмы (30]. Согласно нашим данным активация антнншемнческнх и антнги-поксических эндогенных механизмов мозга ограничена 24-48 часами поеттрав-матнческого периода. Тонус противосудорожной эндогенной системы повышен в первые 6 дней посттравматнческого периода. Эти факты указывают на целесообразность назначения препаратов, которые могут усилить тонус эндогенных протекторных систем на более продолжительный срок.

Одним из механизмов протекторного эффекта препаратов может быть позитивное влияние на процессы выработки компенсаторных реакций, ускоряющих адаптацию к факторам ВПМ. В наших исследованиях установлено, что отдельные нейромстаболнческие стимуляторы (беглимнн, пнрацетам и изонитрозин) после травмы активируют выработку выносливости к повторным гнпоксическнм воздействиям, При этом наблюдается уменьшение образования токсических метаболитов в мозге [10].

Восстановление неврологических функций может быть усилено стимуляцией выработки адаптивных реакций. Действительно, ряд. нейропротекторных средств (ацедипрол, баклофен, эопиклон, фозиноприл) а ноеттравматнческнй период активируют выработку1 простых и сложных адаптивных реакций,

В нашем исследовании получены доказательства антнамнестического действия беглимина, нооглютнла, эналаприла, алелипрола н зопиклона, Эти средства у животных, перенесших травму головы, улучшают воспроизведение простого адаптивного ответа через 7 суток после обучения, Очевидно, ими активируются процессы припоминания энграмм сенсомоторных ответов, хранящихся в процедурной, долговременной памяти [18].

Зопнклон, ацедипрол и фозинопрнл устраняя нарушение запоминания, вызванное нанесением черепно-мозговой травмы, улучшают воспроизведение сложных адаптивных ответов на основе дискриминации биологического значения зрительных стимулов. Этот эффект гамнергяческнх веществ указывает на участие ГАМКа-рецепторов в процессах различения стимулов и активного припоминания из баз ассоциативной долговременной памяти, обеспечивающих хранение и воспроизведение информации, неопределенных в пространственно-временном отношении [18, 22]. Эти данные нашли подтверждение в исследовании влияния препаратов с мейропротекторной активностью [ацедипрола, зопнклона, изоннтрознна и пнрацетама) на обучение и запоминание информации семантического, эпизодического и процедурного характера.

Обобщая полученные данные можно полагать, что отдельные нейропро-текторы обладают многофакторным действием на саногенетнческне механизмы. участвующие в переделке и восстановлении гомеостаза мозга после травмы, что обосновывает их большую терапевтическую ценность для профилактики и лечения посттравматической ■энцефалопатии.

225

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Белозерцев, Феликс Юрьевич, 2006 год

1. Аванцнни Д. Перспективы эпилептологии ¡ Аванцнин Д. //Сб. «Эпилепсия медико-социальные аспекты, днагонстнка и лечение». - М.,2004.- с. 16-22

2. Агеса Ф.Т Фознноприл в лечении сердечно-сосудистых заболеваний / Агеев Ф.Т., Марсев В.ЮУ/Русский медицинский ж,- 2000,- №2,- С. 94-98.

3. И. Белозерцев Ю.А. H оо тронные свойства изонитрознна к неоселена /Белозерцев Ю.А., Юниев С В., БеябафОй» ФЮ- н лр- Ч Тезисы 2-го съезда РНОФ «Фундаментальные проблемы фармакологии» -Москва,2003,- С. 64

4. Белозерцев Ю.А. Влияние ноотропных препаратов на выработку приспособительных реакций к гипоксии / Белозерцев ЮЛ, Юнцев C.B., Белозерпев Ф Ю. и др. // Экологозавнсимые заболевания (биохимия, фармакология, клиника). Чита, 1997. -С. 105-106.

5. Белозерцев ФЮ Влияние нового иейрометаболнка изонитрознна на биохимические нарушения при экспериментальной травме спинного мозга / Белозерцев Ф.Ю., Дутов А.А. //сб, «Экологические интоксикации»,' Чита, Í 995, с, Í39

6. Белозерцев Ф.Ю. Влияние нейрометаболнков на сдвиги нейромслиаторного обмена, вызванные травмой мозга / Белозерцев Ф.Ю. // сб, тезисов Первого съезда Российского научного общества фармакологов"Волгоград, 1995, с.43,

7. Беридзе М,3, Механизмы отсроченной гибели нейронов при острой церебральной ишемии в эксперименте / Беридзе МЛ., ИТ Урушадэе, P.P. Шакарншвили if Журн. неврол. и нсихнат (приложение "Инсульт"). 2001. - №3. - С.35-40.

8. Беспалов А.Ю. Антагонисты ионотропиых глутаматных рецепторов как объект исследования в психофармакологии. I Беспалов А.Ю., Звартау Э.ЭЛ Успехи фнзнол наук.- 1999.-Т,30, Jfel, -С 39-53

9. Бехтерева Н.П. Здоровый и больной мозг человека, / Бехтерева Н.П- Ленинград: Наука, 1988.

10. Блум Ф. Мозг, разум и поведение / Блум Ф„ А. Лейзерсон, Л. Хофстедтер. М.: Мир, 1988. с. 248.

11. Богданович B.C. Реактиваторы холннэстеразы препараты, улучшающие отдачу кислорода кровью / Богданович B.C. //Сб. тезисов I Всесоюзной конференции «Фармакологическая коррекция ги лексических состояний. - Киев,!988.- с. 16-17.

12. Болдырев А.А, Функциональные взаимодействия между глутаматнымн рецепторами разных классов-/ Болдырев АЛЛ Бюлл. экспернм биол. и медицины. 2000. - Т. 130, №9,-С .244-251.

13. Буи* М. Эпилепсия, ионные каналы, генетические аспекты / Булак М. //Сб. «Эпилепсия медико-социальные аспекты, диагонстнка и лечение«, - М„2004,- с. 89-95

14. Бэдделн А. Ваша память / Бэддслн А,. Москва: Эксмо пресс, 200.

15. Ванин А.Ф- Оксид азота в биомедниннскнх исследованиях, Ванин А.Ф,// Вестник РАМН. 2000. -№4, - С,3-5.

16. Венгеровский А,И, Лекции по фармакологии /Венгеровский А,И.~ Томск; STT, 2001.

17. Викторов И.В. Роль оксида азота и других свободных радикалов ншсмнчсской патологии мозга,/ Викторов И В. // Вестник РАМН. 2000 - № 4,- С. 5-16

18. Воронина ТА. Перспективы применения антнокендантов при гипоксии мозга-/ Воронина ТА. // Мат. Ш Всерос, Конф. 2000 - №4. - С 5-10.

19. Воронина Т.А. Роль сииаптической передачи в процессах памяти, нейродегенерадин и механизме действия иейротропных средств /Воронина Т.А. //Эксперим. и клиническая фармакология.- 2000. т.66,- №2,- с. 10-15

20. Вощен ко A.B. Алиментарная ссленодефнцнтная эндемическая кардномиоиатия. ( Вошснко A B, Чита, 1999. - с.88.

21. Гурвич A.M. Постреаннмационная энцефалопатия t Гурвич A.M., Алексеева Г.В., Семченко В В.-Омск, 1986 86с,

22. Гусев Е.И, Ишемия головного мозга / Гусев Е,И,, В.И. Скворцова Москва: Медицина, 2001.-327.

23. Дамулин И.В. Деменция / Дамулин И.В. // Русский медицинский журнал- 2000.Т. 8.* №10. - С.433-439.

24. Де Лиюн П.В. Ренин-ангнотензнвая система / Де Лнюв П.В.ЛТерапсвти ческнй архив,- 1997.- J&S.-C.69-72.

25. Дутов A.A. Исследование эффективное™ кавннтона и препаратов тиреоидных гормонов при эпилепсии: Автореф. дне. д-ра мед. Наук: 14.00 25 / Дутов A.A. НИИ эксп. Медицины РАМН,- Санкт-Петербург, 1998.-50 с.

26. Елисеев В.В., Г.М, Полтавченко Роль аденозина в регуляции физиологических функций организма / Елисеев В В., Г.М. Полтавченко СПб.; Наука, 1991.-е. 125,

27. Зинченко ТЛ. Память в экспериментальной и когнитивной психологии. Санкт-Петербург: Питер Пост»2002.

28. Жердев Г.В. Влияние изонитрознна на активность ашгтнлхолинэстеразы мозга / Жердев Г.В И Вопросы медицинской экологии и проблемы улучшения здоровья населения Забайкалья и КНДР. Чита, - с, 82-83.

29. Елисеев В,В., Г.М. Полтавченко. Роль аденозина в регуляции физиологических фуикннй организма /. Невропатология и пенхиат, - 1990. -Т.90, №1.-С.З-8,

30. Завали шин H.A. Захарова М.Н. Гибель нейрона кардинальная проблема неврологии и психиатрии / Завалишин H.A. Захарова М.Н. И Вестник PAMJf - 1999.-J4«J.-С28-33.

31. Захаров В.В. Нарушения памяти / Захаров В.В, // Русский медицинский журнал. -2000. Т.8, -№10. - С.402-407.

32. Касымов Р.Д., Кондратьев А Н Основные принципы хирургического лечения и интенсивной терапии тяжелой черепно-мозговой травмы / Касымов Р.Д., Кондратьев А Н., Санкт-Петербург.- 2001

33. Качков И.А, Алгоритмы лечения тяжелой черепно-мозговой травмы / Качков И.А., Амчеславскнй В,Г., Филимонов Б,АЛ Consilium medicum,- 1999, -1. 1.- № 2.- 85-90

34. Качков H.A. Легкая травма .мозга / Качков И,А., Филимонов Б.А.// Русский медицинский журнал. 1997.-т,5.-№8,- С.483-489

35. Ковалев Г.В. Ноотропные средства,/ Ковалев Г.В. Волгоград, 1990.

36. Ковалев Г.И., Прихожан A.B. Аминаацидергнческий компонент в механизме действия пнрацетама / Ковалев Г.И., Прихожан A.B. //Фармакология ноотроиов. 1989. -с. 99-103.

37. Колыаохунь П. Ритмы работоспособности /Колыаохунь П. // В кн. Биологические ритмы. М.: Мир, 1984. - С. 38

38. Котгрел Д.Е, Зашита мозга-/ Коттрел Д.ЕЛ Ансстсзиол, реаиимат 1996. - №2. -С.81-145

39. Куяижжий В.И. Агоннсты рецепторов перспективные нейропротекторыУ Кулнн-ский В.И7/ Вестник РАМН. - 2000. - .№9. - С.39-43,

40. Кулинскнй В.И. Защитный эффект аденознна при полной ншемнн головного мозга / Кулинскнй В.И., Л.А. Усов, Г.З. Суфнаиова И Бюлл. зкенерим. биологии и медицины- 1993. * Т. II5» 161. С.46-47.

41. Кулинскнй В.И. Репслторныс механизмы нейролротекторного эффекта гамкергичс-ских веществ/ Кулинскнй В,И., Михсльсон Г.В7/ Бюлл. экспсрим. бнол. н медицины1998. Т. 125, №2. - С Л 62-164

42. Кулинскнй В.И. Взаимосвязь нейроиротекторного и гипотермнческого эффектов гачкергическнх веществ при ишемии головного мозга / Кулинскнй В.И., Г-В. Мн-хельсон //Нсйрохимня. 2000 »Т.17, №2 -С. 109-114,

43. Кюртн Я, Развитие умственных способностей детей от 6 до !4 лет / Кюртн Я.

44. В кн. Психологические исследования познавательных процессов н личности, М.: Паука, 1984. - С.79-8Э.

45. Лнндссй П. Переработка информации у человека / Линдсей П., Д.Норман. -М.гМнр.1984

46. Лукьянова Л-Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы, способы коррекции. I Лукьянова Л.Д./ДзЮЛЛ. экспсрим. биоЛ- н медицины. 1996 Т. 124, №9.-С.244

47. Лукьянова Л.Д. Новые подходы к созданию антигнпоксантов метаболического действия / Лукьянова Л-Д7/Вестинк РАМН. 1999 -Ш.-С. 18-25

48. Лукьянова Л,Д. Современные проблемы гипоксии./ Лукьянова Л.ДУ/ Вестник РАМН 2000.-№9.-С 3-12.

49. Мартуза 3. Травма. ( Мартуза 3 , Проктор М. //Неврология под рсд Самуэльс М. . - М.: Практика,1997. - С. 355-398

50. Минакина Л.Н. Значение разных подтипов аденозиновых рецепторов для толерантности головного мозга к полкой ишемии Автореф. дне. канд. Мед. Наук: 14.00.25 / Минакина Л.Н., Сибирский медуниверентет.- ГомскДООЗ.- 20 с.

51. Николова М. Тютюлкова Н. Нейрохимическое исследование эффектов гипоксии60. / Николова М- Тютюлкова Н^/Ноотропы. 1989, - С.3-7,

52. ОстровскаяР.У. Эволюция проблемы нейропротекцнн /Островская Р.У. //Экспер и клин. Фармакология, 2003.- т.бб,- №2.- с, 32-37.

53. Пиголкин Ю Н Функциональная морфология нервного аппарата кровеносных сосудов в норме к при механической травме: Автореф, дне. д-ра, мед. наук: 14.00.08 / Пиголкин Ю.И, Ленинградский мсдуннверснтет-Л-,1991- 48 с.

54. Плам Ф„ Дж. Б, Познер Диагностика ступора и комы/ Плам Ф., Дж, Б. Познер. М: Меди цннаЛ986, -с.бЫОб.

55. Плотников М,Б. Антиоклслнтельные эффекты антилшокезнтов при ишемии мозга. / Плотников М.Б. Е-А Кобзева, Т М Плотникова / / Бюл эксперим, бнол. и мед, 1992. - Т,СХШ+ №5. - С 504-506

56. Плотникова Т.М. Антигипоксанты как средства церебропротекторной терапии ишсмического инсульта : Авторсф. дне. д-ра мед. Наук: Сибирский .медун нверентег -Томск, 1998.- 46 с.

57. Погорелый В.Е. Концентрация кальция в сыворотке крови как показатель тяжести ишемнчсских повреждений мозга7 Погорелый В.Е., Л М Макарова // Мат III ßeepoc. конф. «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция». М., 2002. - С.93-94

58. Полтавченко Г.М- Роль аденознна в механизмах адаптации организма к гипоксии / Полтавченко Г.М.// Сб. Фармакологическая коррекция гипокснческих состояний. -Москва. -1989-С, 87-92

59. Сапронов Н.С. Федотова Ю.О. Гормоны гипоталамо-гнпофизарно-тиреоидной системы н мозг/ Сапронов Н.С., Федотова Ю.О. Санкт-Петербург,2002.- 135 с.

60. Скоромец Т.А. Вторичная ишемии головного мозга в остром периоде черепно-мозговой травмы: Авторсф дне д-ра медг Наук; 14.00,2&Скоромец Т.А.;Российский НИИ нейрохирургии. Санкт-Петербург, 2002. -44.

61. Телушкин Г1-К. Глутамат и пероксидное окисление в патогенезе заболеваний центральной нервной системы / Телушкин П.К. И Вопр мед- химии -1998 Т.44, №6. ■ С.520-52

62. Фишер К. Анализ гипоксического действия препаратов / Телушкин П.К. //Фармакология ноотропов, М.,1989. - е. 55-383.

63. Халмиова О. Заметания к необихсвнорнстскнм направлениям в психологии / Хал-мнова О, И В кн. Психологические исследования познавательных процессов и личности. М.: Наука, 1984. - С. 133-135.

64. Хватова Е.М. Нуклеотиды мозга / Хватова Е,М„ Сидоркина А.Н., Миронова Г,В„-М.,1989

65. Хилько В, А. Значение принципов реактивности и саногенеза в концепции болезни поврежденного мозга / Хилько В.А., Хлуновскнй А.Н, //Нсйротравматологня-1990.-е. 32-36

66. Ходоров Б.И. Механизмы нарушения кальциевого гомсостаза нейронов головного мозга при токсическом воздейстнин глутамата. / Ходоров Б.И. // Биол, мембраны. -2000.-Т, 17, №2, -C.117-127.

67. Хухо Ф. Нейрохи мия / Хухо Ф, . Москва: Мир, 1990. - 292-296.

68. Чиквандзе В Н. Биохимические превращения гамма-амнномасляиой кислоты в головном мозге : Автореф. дне. д-ра мед. Наук: 14.00.08 // Чиквандзе В.Н.; Тбилисский мед. Институт- Тбилиси, 1967,-40 с.

69. Шнпош И. Семантическая память и интерфункцнональнын принцип / Шипош И. и Сб. Психологические исследования познавательных процессов и личности. М-: Наука, 1984.-С. 39-44

70. Эрнстер Л. Биохимия н токсичность кислорода-/ Эрнстер Л. М.,1986,- 79 е.

71. YrpKJMoa M.B. MexaHH jmbt h cfipo3Hj,oKpHHHofl pcryjwuitH / VrpwHOB M.B. -M.:Hayica,1999.

72. Abbracchio M.P. G protein-dependent activation of phosphohpase C adenosine A3 receptors in rat brain. / Abbracchio M.P. R Brambila,! Ceruti, et/ at // Mol. Pharmacol. 1995, - Vol.48 - P. 1038-1045

73. Backus L I Beha%rioural evidence for a functional interaction between central 5-HT2 and 5-HTIA receptors / Backus L I, Sharp T, Grahame-Smith D G //Br J Pharmacol 1990 V 100 P 793-799

74. Baraki H, Effect of various classes of drugs on complete ischemia induced by decapitation and cyanide intoxication in mice. 7 Baraki H, H, Araki. Y Korasaua, et al J! Meth, and Find. Exptl.Clin. Pharmacol 1988. -VoLl0,№6,-P.349-356.

75. Baraldi P G~ New potent and selective human adenosine AA receptor antagonists./ Baraldi P G., P.A. Boiea. //Trend. Pharmacol Sei. 2000. -Vol.21, Issuel2.- -P.456- 459.

76. Baslturt O K, In vitro effects of thyroxine on the mechanical properties of erythrocytes / Baskurt O K, Levi E. TemizerA et al //Life Sei. 1990. - V46. - P. 1471-1477

77. Bhargava H. N. Proliferation of thyrotropin releasing hormone receptors in specific brain regions during the development of hypertension in spontaneously hypertensive rats / Bhar-gava H. N. Das S-, Bansmath MV/Peptides 1987 V8 P 231-235

78. Bingham W.G- Catecholamine levels in the injured spinal cord of monkeys / Bingham W.G. et al m Neuroswg. -t 975 v,42:174

79. Bona E, The effect of long term caffeine treatment on hypoxic-ischemic brain damage in neonate / E Bona, U Aden, B B Fredhotm, H Hagberg / Pediatr.Res 1995.-Vol.38, Xs3.-, 312-317.

80. Boroni F TRH prevents excitotoxic insult in brain slices and primary cultures / Boroni F, Piz?j M, Moraitis C et al //Soc Neurosci Abstr 1997 V897 P2300

81. BaulacM- Epilepsy, ion channels end genes / Baulac M7/Epilepsy. M,2004/-p,t6-22,

82. Bullok R. Experimental drug therapies for the bead injury //In: Narayan R .K . ct al., Neu-rotrauma/ N-Y: McGraw - Hill Book Co. - 1996/ -13. - P. 375-391

83. Carter A J. Many agents that antagonize the NMDA receptor-channel complex in vivoalso cause disturbances of motor coordination / Carter A J.// In: Pharmacological Research. First European Congress of Pharmacology. Milan, 1995. - P.292

84. Daval J.-L. Physiological and pharmacological properties of adenosine, Therapeutic implications./ J.-L, Daval, A, Nehlig, F. Nicolas//LifeSci. -l99l.-Vol.49.-P.1435-145

85. Davis M. Neuroprotection in acute stroke: II: clinical potential./ M. Davis, D. Barer.// Vase. Med. 1999. ■ Vol,4, N3. - P. 149-163.

86. Davis FB Inositol phosphates modulate binding of thyroid hormone to human red cell membranes in vitro / Davis FB, Moffett Ml, Davis PO et al //J Chn Endocrinol Metab 1993 V 77 P 1427*1430

87. Decken J Hormonal interactions with benzodiazepine binding sites in vitro / Decken J & Marangos PJ //LifeSci 1986 V39 P 675-683

88. De Andrcs-Frelles F- Farmacología de los receptores de glulamato (rccep-tores de aminoácidos excitatorcs): consecuencias para ta neuroproteccion / De Andres-Frclles F,//An. Real acad faim 1995 - Vol.61. - P.825-841.

89. Dembri A, Effects of short- and long term thyreoidectomy on mitochondrial and nuclear activity in adult rat brain/ / Dembri A„ Betkaria M., Michel O. et al. //Mol, Cell Endocrinology, 1983.- v. 33.- P. 211-223

90. Medina J H. Benzodiazepine receptor and thyroid hormones in vivo and in vitro modulation /MedinaJ H.De Robertts E //J Neurochem 1985 V44 PI340-1344

91. Jlfi Mcndonca A-, J.A- Ribeiro Adenosine inhibits the NMDA receptor-mediated excitatory postsynaptic potential in the hippocampus / flc Mcndonca A., J.A. Ribeiro J/ Brain Res. -1993- Vol.606. P-351-356.

92. De Mcndonca A. Influence of metabotropic glutamate receptor agonists on inhibitory effects of adenosine A) receptor activation in the rat hippocampus./ A. De Mendonca, J.A. Ribeiro.// Brit. J, Pharmacol, 1997. *

93. Faden A I. Pharmacological strategies in CMS trauma / Faden A I, Salzman S //Trends Pharmacol. ScL, 1992 -V13 P 29-35.

94. Feoktistcv L Adenosine Am receptors/ L FeoküsloV, 1 Biaggioni7.< Pharmacol. Rev. 1997. - Vol.49, M>4, - P.381-402,

95. Feoktistov I. Pharmacological characterization of adenosine Am receptors / Feoktistov I., I. »iaggioni. // Biochcm. Pharmacol 1998 - Vol.55. №5. - P.627-633

96. Fcrre S. Adenosine-dopamine interactions in the brain/ S Ferre. K Fu\e. G. Von Euler, B. Johansson, B B. Fredholm.// Neurosci -1992 Vol 51. - -P 501-512.

97. Ferre S, Adenosine-dopamine receptor interactions as an integrative mechanism in »he basal ganglia / Ferre S., B.B, Fredholm, M, Morelh, Et/al// Trends Neurosci. 1997 -Vol.20.-P 482-487

98. Fliers E. Distribution of thyrotropin- releasing hormone (TRH)-conlaming cells and fibers in the human Hypothalamus, / Fliers E. Noppen N. W., Wiersinga W.M, et al. //J. Comp, Neurol 1994.-V.35ft P.3II-323

99. Folkard S. Diurnal variation in logical reasoning /Folkard Sy/Briüsh J. ofPsycology1975 V.66.-P- 1-8

100. Folkard S. Time of day effects in immediate and delayed memory / Folkard S, T.H- Monk // In Practical aspccts of memory, London: Academic Press, 1978, - p. 477-489/

101. Fredhokn B.B. Adenosine and neuroprotection./ Neuroactive agents and

102. Fnedholm B.B. International Union of Pharmacology. XXV. Nomenclature and classification of adenosine receptors.// B,B. Fredhofm, A.P. lj/xTman.K.A. Jacobson, K.-N. KLotit, J. Linden.// Pharmacol. Rev. 2001. - Vol 5: " Issue 4. -P.527-552,

103. Fukunaga A.F. Therapeutic use of adenosine compounds as surgical anesthetics, narcHT 5677290 CILIA, MKH6 A61K 31/70 JV° 437080. Onyft/I 14.10,1997 HKH 514/46.

104. Garrett R.H. Molecular aspects of cell biology 7 RH. Garrett, C.M. Grisham. Fort Worth, Philadelphia et at,, 1995 - 1253

105. Giguere A. Effect of thyroid hormones on G-proteins in synaptosomes of chick embryo. / Giguere A., Fortier S„ Beaudry C. et aljVEndocrinoIogy. 1996. V. 137: P.2558-25

106. Gould E. The hippocampal formation: morphological changes induced by thyroid, gonadal and adrenal hormones. /Gould E-, Woo ley C.S. McEwen B.SV/Psychoneuroendocrinologj'. 1991. V.I6: P.67-84.

107. Granger D.N- Physiologic mechanisms of postischemic tissue injury./ Granger D.N., RJ, Korthius // Annu. Rev. PhysioJ. 1995. - Vol.57. - P.3t 1-332,

108. Green R.W. The electrophysiology of adenosine in the mammalian central nervous system ./ Green R.W., H.L. Haas // Prog. Neurobiol, 1991, - Vol,36- P-329

109. Griffiths E. C, Thyrotrophin releasing hormone: endocrine and central effects. / Griffiths E. C-//Psychoneuroendocrinology. 1985, V.IO: P.225-235.

110. Guieu R Adenosine and the nervous system; pharmacological data and therapeutic perspectives./ Guieu R , Dussol, G. Halimi, G Bechis.i/ Gen. Phannacol -1998-Vol.31, №24.-P,553-561.

111. Halle J.N. Enhancing adenosme A. receptor binding reduces hypoxic-ischemic brain injury in newborn rats./ Halle J.N., C.E, Kasper, J M Gid-day, B.J. Koos // Brain Res. -1997. Vol. 759, №2. - P.309-311.

112. Haas H.L Functions of neuronal adenosine receptors / Haas H.L , 0 Sel-bach. // Naunyn, Schmiedebeigs Arch, Phannacol. 2000, - Vol 362. JsVl-5.-P,375-381.

113. Hall i well B. Oxygen radicals and the nervous system / Halliwell B., Guttcridge M-C. //Trends Neurosci, 1985/ - N 8/ ■ p. 22- 26.

114. Hichenbottom S.L Neuroprotective therapy. / Hichenbottom S.L, J. Grotta // Semin-NeitroL -1998, Vol. 18, tt04. - P.485-492

115. Higashi H Hippoeampal injury and neurobehavioral deficits following hv-perglyccmic cerebral ischemia; efTet of theophylline and ZM 241385 J Higashi H., J.R. Meno, A-S, Man aha. HJL Winn tfL Neurosurg. 2002 -Vol.96, X°l.- P.I 17-126.

116. Hiraide T Adenosine receptor antagonists cancelled the ischemic tolerance phenomenon In gcrbil. / Hiraide T., K. Katsura, H Muramatsu, G Asano, Y, Katayama // Brain Res, -2001. Vol,910, tt°l-2, - P.94-98

117. Hokfelt T Distribution of thyrotropm-releasmg hormone (TRH) in 'he central nervous system as revealed with ¡mmunohistochcmistry / Hokfelt Tr Fuxe K, Johansson O ei al //Eur J Pharmacol 1975 V34 P 389-392

118. Hunter A.J,, A R Green. A J Cross Animal models of acute ischemic stroke, can they predict clinically succesful neuroprotective drugs? / Hunter A.J., A R Green. A J Cross // Trend. Pharmacol Sci.- 1995. Vol.16, - P. 123-128

119. Hunter AX, Mackay, DC- Rogers To what extent have functional studies of ischaemia in animals been useful in the assessment of potential neuroprotective agents. / Hunter A J,, Mackay, DC, Rogers // Trend. Pharmacol, Sci 1998 -Vol. 19, X22-P-59-66

120. Iniguez MÄ Thyroid hormone regulation of RC3, a brain-specific gene encoding a protein kmase-C substrate / Iniguez M,A, Rodnguez-Pena A , Ibarrola N et al //Endocrinology 1993 VI330 P 467-473

121. Iqbal K. Alzhei-mer paired helical filaments bulk isolation, solubility, and protein compoanon / Iqbal K. Zatdi T, Thompson C H et al // Acta NcurofMtbol (Bert) 7,177

122. Iniguez M.A. Thyroid hormone regulation of RC3, a brain-specific gene encoding a protein kmase-C substrate / Iniguez MA, Rodnguez-Pena A , Ibarrola N ei al //Endocrinology 1993 VI330 P 467-473

123. Itoh Y. Permeability of a TRH analog, NS-3 {CG3703), into the rat cerebral cortcx, as studied by microdialysis / Itoh Y, Sugimoto T, Ukai Y et al //Jpn J Pharmacol 1995 V 67, Suppl I P 308

124. Itoh Y- Enhancement of brain noradrenaline and dopamine turnover by thyrotropm-releasmg hormone and its analogue NS-3 in mice and rats / Uoh Y, Yamazaki A , Ukai Y et al //Pharmacol Toxicol 1996 V 78 P 421-4

125. Kalivas P. W. Thyrotropin-releasing hormone: neurogenesis of actions in the pentobarbital narcotized rat J Kalivas P. W„ Horita A, //J. Pharmacol. Exp. Then 1980- V212: P.203-210

126. Kalivas P. W. Effect of sepiohippocampal lesions on thyrotropin-releasing hormone antagonism of pentobarbital narcosis. / Kalivas P. W., Simasko S.M., Horita A.//Bmin Res. I981.V.222: P.253-265

127. Kemp J.A. Mechanisms of neuronal cell damage. / Kemp J.AJ! Trend. Pharmacol. Sci-1994-Vol. 15. №3

128. Kerwin R.W Thyrotropin releasing hormone stimulates release of 3H.-dopa-minc from slices of rat nucleus accumbens in vitro./ Kerwin R.W., Pycock CJ. //Br, J. Pharmacol. 1979. V.67: PJ23-325.

129. Keyser J.De- Clinical trials with neuroprotective drugs in acute ischemic stroke; are we doing die right thing. / Keyser J.De, G. Suiter, P.G. Luiten // Trend. Neurosci. 1999, -Vol.22T X°f 2.-P.535-540.

130. Khisti R.T. GABA-ergic involvement in motor effects of an adenosme Ala receptor agonist in mice./ Khisti R.T., C,T. Chopde, E. Abraham, // Neuro-* v- pharmacol. -2000. -V01,39. - №6.-P, 1004- 015.

131. Kirk I.P. Inhibition of striatal GABA release by the adenosine A1a receptor is not mediated by increases in cyclic cAMP. / Kirk LP., P J Richardson //J. Neurochem. 1995. -Vol.64, -P.280I -2809

132. Knoblach S M, Changes in thyrotropm-relcasing hormone levels in hippocampal sub-regions induced by a model of human temporal lobe epilepsy effect of partial and complete kindling / Knoblach S M, Kubek MJ //Neurosci 1997b V76 P 97-104

133. Knutsen LJ.S Methods of treating ischemia with C2, N-d¡substituted adenosine derivatives / Knutsen LJ.S // Expen. Opin. Investig. Drugs. 2000. - Vol.9, №3.-P.551-560

134. Koemg M L Thyrotropm-relcasing hormone (TRIi) attenuates glutamatc-siimulaied increases in calcium in primary neuronal cultures / Kocmg M L , Yourick D L , Meyerhoff i L //Brain Res 1996 V730 P 143-149

135. Kondoh S. Effects ebselcn on cerebral ischemia and «perfusion evaluated by microdialy-sis / Kondoh S,, S, Nagasawa, M- Kawantshi, K Yamaguchi, S, Kajimoto, T. Ohta //Neurol. Res 1999, - Vol.21, №7, - P 682-686,

136. Kowaluk EA Therapeutic potential of adenosine kinase inhibitors / Kowaluk E.A., M.F Jarvis // Expert. Opm, Investig, Drugs, 2000. - VoL9, J63-P.551-564.

137. Krieglstein J. Mechanisms of neuroprotective drug actions / Krieglstein J, // J, Clin, Neu-rosei. 1997. - Vol .4, N34. - P. 184-193.

138. Kristian T., B.K Siesjo Calcium-related damage in ischemia / Kristian T., B K Siesjo //Life Sciences. 1996. - Vol.59, N5-6. - P.357-367.

139. Kumar V., P.N. Singh, 8- Mishru. Animal experimentation: a rational approach towards dnig development// Indian J. Exp Biol -2000. Vol.38, №6. - P.540-54B.

140. Kuschinsky W. Physiology of ccrcbral blood flow and metabolism // Drug Res. 1991 -Vol.41 (l),N°3a-P 284-288.

141. Latini S., S, Latini, F. Pedata Adenosine in central nervous system: release mcchanisms and extracellular concentrations // J Neurochem 2001 -Vol,79» X* 23.-P463-484.

142. Le E)ean., Das Saumya, Y.F. Wang Enhanced neuronal death from focal ischemia in AMPA-receptor transgenic mice // Mol. Brain Res. 1997. - Vol.52, №2 - P.235-241.

143. Lee J.M., G.J. Zipfel, D.W, The changing landscape of ischaemic brain injury mechanisms //Nature, 1999, - Vol,399. Suppl to №6738.-P,A7-A14.

144. Liang B.T., Jacobson K.A. Adenosine and ischemic precondition // Curr. Pharm. Des. -1999. Vol-5, M> 12, - P. 1029-1041

145. Linden J. Cloned adenosine As reception: pharmacological properties, species differences, and receptor functions // Trend. Pharmacol. Sci. 1994. - Vol. 15. - P.298-306

146. Lipton S A, Rosenberg PA Excitatory ammo acids as a final common pathway for neurologic disorders //New Engl -J. Med.- 1994 V. 330 - P. 613-622

147. Liu X.D. G Y Pan, L Xic, Y.Y Hou, W. Lan, Q. Su, G.Q. Liu Cyclosporin A enchanced protection of nimodipine against brain damage induced by hypoxia-ischemia in mice and rats // Acta Phannacot Sin. -2002 -Vol.23, №3 -P.225-229.

148. Louder JM Effects of early hypo- and hyperthyroidism on development of rat ccrcbcl-lar cortex !V The parallel fibers / Louder JM //Brain Res 1978 Vt42.-p. 25-39,

149. Louder JM. Infrapyramidal mossy fibers in the hippocampus of the hyperthyroid rat A light and electron microscopic study / Louder JM, Mugnomi E //Dev Neurosci 1980 V3 P 248-265

150. LowTy O.H. Effect of ischemia on known substrates and cofactors of the glycolitic pathway in brain / Lowry O.H., J V. Passoneau, F X Hasselber-ger, D.W. Schulz // J. Biol. Chem. 1964. - Vol.239 - P 18-30

151. Lutsep Hi. Neuroprotection in acute ischaemic stroke. Current status and future potential. / Lutsep H.L, W.M. Clare // Drugs Res. Dev. -1994,-Vol. 17, 6 - P-251-255

152. Martin R.L., H.G.E. Lloyd, A.I Cowan The early events of oxygen and glucose deprivation setting the scene for neuronal death? // Trend Neurosci.-1994.-Vol. 17, tf2, 6.-P.251-257.

153. Martin R.L Experimental neuronal protection in cerebral ischaemia Part II Potential neuroprotective drugs Uh Chn Neurosci -1997,-Vol,4, W°3.-P.290-310.

154. Mason GA, Walker C H, Prange A J Jr Depolarization-dependent 45Ca uptake by syn-aptosomes of rat cerebral cortex is enhanced by L-trnodothyronine //Neuropsycho-pharmacology. 1990. - V3. - P 291-295

155. Matsumura T., H Furuichi. J. Izumi, Y, Kamatsuka, M. Takei Effects of NC-1100, a calcium channel blocker, on experimental cerebral ischemia/anoxia in rodents // Nippon Ya-kungaku Zasshi. 1993.-Vol.101.- Jfe3-P 177-179.

156. Mendelow A.D., Crawford PJ. Primary and secondary brain injary //Head tnjary/ 1997. - p.69-,86,

157. Miller R J. Presynaptic receptors .// Arrnu. Rev, Phannacol Toxicol.-1998,-Vol.38 -P.201-227.

158. Moreau J.L. Centra! adenosine A2a receptors: an overview / Moreau J.L., Huber G. // Brain. Res. Rev. ■ 1999 Vol.31, №1, ■ P.65-82.

159. Medina J H. Benzodiazepine receptor and thyroid hormones in vivo and in vitro modulation / Medina J H, De Roberta E. //J Neurochem,- 1985.-0 V.44.- P. 1340-1344

160. Murakami M. Hypothalamic thyroiropin-releasmg hormone regulates pituitary thyrotropin bcta-and al-pha-subumt mRNA levels in the rat / Murakami M, Man M, Kato Y, Koba-yashi I //Neurocndocrmology 1991 V 53 P 276-280

161. Nagahiro S. Pathophysiology and-treatment of cerebral ischemia ./ Nagahiro S.? M. Uno, It. Sato, S. Goto, M. Monoka, Y. Ushio H J. Med Invest. -1998.- Vol.45, .N-4. P.57-70.

162. Narihara R, Hirouchi M, fchida T et a Effects of diyroxme and its reiaied compounds on cerebral GABA receptors inhibitory action on benzodjaz-epme recognition site in CA-BAA receptor comple//Neurochem Int 1994 V25 P45M55.

163. Nemeroff CB Clinical significance of psychoneuroendocnnology in psychiatry focus on the thyroid and adrenal //J dm Psychiatry 1989 V50, Suppl P13-20

164. Neuroprotective agents and and cerebral ischaemia./ Eds by Green A.R„ Cross A.JJt Int. Rev NeurobioJ. L997, - Vol.40,

165. Neveu I, Arenas E Neurotrophms promote the survival and development of neurons in the cerebellum of hypothyroid rats in vivo //J Cell Biol 1996 VI33 P 631-646

166. Nyoe J.W. Insight into adenosine receptor function using antisense and gene-knockout approaches / Nyce J.W.//Trend. Pharmacol Sri 1999- -Vol.20, №2,-P,79-83.

167. Obrenovitch T.P., D.A- Richards. Extracellular neurotransmitter changes m cerebral ischcmia / Obrenovitch T.P., D.A. Richards. // Cerebrovasc. Brain Meiab. Rev, -1995.-Vol.7, Ml.-P. 1-54

168. Ogawa N. Discrete regional distributions of thyrotropin releasing hormone (TRH) receptor binding in monkey central nervous system / Ogawa N. Yamawakt Y, Kuroda I I et al //Brain Res 1981 V205 P 169-174.

169. Oh JD. Thyroid hormone modulates the development of cholinergic terminal fields in the rat forebram relation to nerve growth receptor / Oh JD, Butcher L L , Woolf N I ftDev Brain Res 1991 V 59.- P 133-142

170. Olah M.E., G.L Stiles Adenosine receptors // Annu. Rev Physiol. 1992, - Vol.54. -P.211-225.

171. Olah M.E., G.L. Stiles, The role of reccptor structure in determining adenosine receptor activity // Pharmacol, Ther, 2000. - Vol.85, Issue 2.-P.55-75.

172. Ongini E-, B.B. Fredholm. Pharmacology of adenosine Aik receptors// Trends Pharmacol. -1996. Vol.17. №10, - P.364-372

173. Ongini E., A. Monopoli, B. Grecian. P,G. Baraldi, Selective adenosine AjA receptor antagonists //Pharmacol. 2001. - VoJ.56, №J-2. - p321 -324

174. Oliver C„ Taurog A., Porter J. C. Physiology of TRH secretion Recent data //Nouv Presse Med 1974.- V 3 P,l 941-1944

175. O'Regan M.H., MM. ORegan, R.E. Simpson, L.M. Perkins. J.W. Phillis. The selective adenosine A* reccptor agonist COS 21680 enhances excitatory transmitter release from ischemic rat cerebral cortex, //Newosri Lett. ?<-' -1992. -Vol. 138. -P. 169-172.

176. Osterholm J. // Schweiz.med, Wschr.-1974.-N 40:15-33

177. Osterholm J 7/J.Neurosurgery 1974-vol.40:3-33

178. Palmer T.M., G.L. Stiles. Neurotransmitter receptors VII: adenosine receptors V Neu-ropharmacol. -1995. Vol.34. - P.683-694

179. Parker CR. Age-dependent extinction of thyrotropm-releasing hormone in the human cerebellum / Parker CR Jr. Griffin WS> Porter JC Hi Clm Endocnnol Metab 1983 V 53 P 12331237

180. Pelleg A. TTie phannacotogy of adenosine / Pelleg A„ R.S. Porter. // Pharmacothcr. -1990, Vol. 10, .№3. - P 157-174.

181. Perez-Castillo A. The early ontogenesis of thyroid hormone receptor in the rat fetus / Perez-Castillo A , BemalJ, Feneiro B, Pans T //Endocrinology 1985 VI17 P 2457-2461

182. Pile A r Lloyd K G Chronic antidepressants and GAB A "B" receptors a GAB A hypothesis of antidepressant drug action / Pile A , Lloyd K G //Life Sci 1984 V35 P 2149-2154

183. Pintor J., M.-T. Mints-Portugal, B.B. Fredholm. Research on purines and their receptors comes of age H Trend. Pharmacol. Sci. 2000.1. Vol.21, № 12.-P.45 3-456.

184. Pizzi M, Boroni F, Benarese M et al Neuroprotective effect of thyrotropm-releasing hormone against excitatory ammo acid-induced cell death in hippocampaf slices //Eur. J. Pharmacol, 1999.- V 370.- P. 133-137

185. Plaschke K., M. Grant, M.A. Wei-gang, J. Zuchner Neuromodulatory effect of propen-tofylline on rat brain under acute and long-term hypoperfusion // Br. J. Pharmacol • 2001.- Vol. 133t flbl.-P. 107-116.

186. Prohaska J.R. Functions of trace elements on brain metabolism // Physiol. Rev.- 1987,-№67 -p. 858-901.

187. Prasad PD, Leibach FH, Mahesh VB, Ganapathy V Relationship between thyroid hormone transport and neutral ammo acid transport in JAR human choriocarcinoma cells //Endocrinology 1994 V 134 P 574-581

188. Rale vie V., G. Bum-stock Receptor For purines and pyrimidines / Ralcvic V., G- Ji Pharmacol. Rev. !998. - Vol.50, >fc3. - P.413-492.

189. Ramcumar V. Adenosine, antioxidant enzymes and cytoprotection / Ramcumar V., Z. Nie, L P Rybak, S B. Maggirwar. // Trend. Pharmacol. Sci. 1905. -Vol.16. Xs9. -P.283-285,

190. Rawe S.E. el al. J.Neurosurgery- l977.-vo!.46:342-349

191. Ribeiro J,A. Adenosine Aja receptor's interactions with other receptors ot neurotransmitters and neuromodulators / Ribeiro J,A, // Eur J- Pharmacol- 1999. - Vol,375, M>6. -P.I0I-I13.

192. Saltan M. Structural requirements of iodothyronines for the rapid inactivalion and internalization of type II iodothyronine 5'-deiodinase in glial cells.,'1 Safran M., Farwel/A.P.,, Rokos H„ Leonard J.L. //J. Biol. Chem,- 1993. V.26S,- P 14224-14229.

193. Schoultz T.W //J.Neurosci. 1977.- V. 32,-N 2-P, 283-295

194. Schwierin B„ A A Borbeiy, 1, ToMer Effects of N -cycJoperHttyladerfosine and caffeine en sleep regulation in the rat //Eur J Pharmacol,-1996, Vol,3. - Xs 3. - P. 163-171.

195. Sebastiao A.M , J A. Ribeiro Adenosine A2 receptor-mediated ezcitatory actions on the nervous system.// Prog. Neurobio! 2000. Vol.48. -P. 167-189.

196. Sebastiao A.M., J,A, Ribeiro. Fine-tuning neuromodulation by adenosine // Trend, Pharmacol. Sci 2000. - Vol.21, N9 - P 341-346.

197. Segerson TP, Hoefler H, Childers H et al Localization of thyrotropin-releasing hormone prohormone messenger nbonucleic acid in rat brain in situ hybridization //Endocrinology 1987a V12I P98-107

198. Segerson TP, Kauer J, Wolfe H C el al Thyroid hormone regulates TRH biosyn thesis in the paraventncular nucleus of the rat hypothala-mus //Science 1987b V 238 P 78-80

199. Shuaib A Inhibitory mrchanisms in cerebral ischemia- a brief review./ Shuaib A r MM, Breker-Klassen // Neurosci, Btobehav. Rev 1997. - Vo!.21.-N 2.-P.219-226.

200. Siesjo B.K. S. Rehncrona mexanism necrosis Kletok brain of hipoxia / Siesjo B.K. S. J! Anaest. and Rean. 1980.- -C.16-19.

201. Siesjo B.K. The biochemical basis of ischemic brain lesions / Siesjo BJt., M.-L. Smith. // Drug Res 1991. - Vol.41 (I), -№3. - P.288-292.

202. Siesjo B,K. Brain ischemia / Siesjo B.K. //Eur. J. Anaesthcsiol.-!998 Suppl 17. -P. 10-1I,

203. Sjolund K F- Intrathecal and systemic R-phenylisopropyl-adcnosmc reduces scratching behaviour in a rat mononeuropathy model / Sjolund K.F.r A, Sollevi, M. Segcrdahl, P. Hans-son, T. Lundeberg // Neur, Report -1996. Vol,7. Noll. - P. 1856-1860.

204. St-John W.M. Rostral medullary respirator, neuronal activities of decei brate cats in eup-nea, apneusis and gasping // Resp Physn -1999 Vol, 116, tfoL-P 47-65.

205. Stone T-W. Receptors of adenosine and adenine nucleotides // Gen. Pharmacol. 1991. -Vo,22, - P.25-31

206. Sweeney M.I. Neuroprotective effects of adenosine in cerebral ischemi window of opportunity ./Ml. SwecneyZ/Neurosci, Biobehav Re\ -199. Vol, 21 2. -P,207-217.

207. Svenningsson P. Distribution, biochemistry and function of striata. aden sine AjA receptors / P. Svennigsson, C. Le Moine, G Fisone, B B Frei holm,// Prog. Ncurobiot. 1999, -Vol.59, K>4 - P.3 55-396.

208. Thomas J E, Role of NO in ischemic brain pathology1 // Abstr F-uro-Neuro 2000: Second Int. update on neuro-anaest and neurc intensive care. Genk, 2000. Eur. J. Anacsthesiol, -2000 - Vol 1, - Suppl.l8.-P. 16-17,

209. Tu1ving E.( Tomson D.M, Encoding specificity and retrieval processis in episodic memory //Psichological Rev, 1973. - 80. - p.p. 352-373

210. Tulving E., Schacter D.L. Priming and human memory systems / Tulving E„ Schacter D.L. //Science, -1990. -247. pp. 301-306,

211. Visser TJ Regulation of the release of TSH / Visser TJ //Front Hormone Res 1985 V 14 P100-136

212. Von Lubitz D.K. J. Chronic administration of selective adenosine At receptor agonist or antagonist in cerebral ischemia / Von Lubitz D.K. J.E., R.C.-S. Lin. N. Melman et al. // Eur. J. Pharmacol. 1994. - Vol.256. - P. 161-167.

213. Von Lubitz D.KJ.E. Adenosine A receptor stimulation and cerebral ischemia ! Von Lubitz D.K. J.E., R.C.-S. Lin, N. Melman et al. // Eur. J. Pharmacol. 1994. - Vol ,2. - N l-2. - P.59-67,

214. Von Lubitz D.KJ.E. Cerebral ischemia in gerbils: effects of acute and chronic treatment with adenosine AjA receptor agonist and antagonist / Von Lubitz D.KJ.E., R.C.-S, Lin, K.A. Jacobson, // Eur. J. Pharmacol. -1994,-Vol .287.-P.29S-302.

215. Von Lubitz D.K. Stimulation of adenosine A3-reccptors in cerebral ischcmia. Neuronal death, recovery or both?/ D.K, Von Lubitz, W. Ye, J. McClellan, R,C. LinJ/Ann. NY Acad, Sci. -1999, Vol.890. - P.93-106.

216. Von Lubitz D.KJ.E. Adenosine and cerebral ischemia: therapeutic future or death of a brave concept? / Von Lubitz D.KJ.E. // Eur. J. Pharmacol. -1999.-VolJ7L-P.85-102.

217. Von Lubitz D.K. Adenosine in the treatment of stroke: yes, maybe, or absolutely not? / Von Lubitz D.K. // Expert. Opin Invest. Drugs ^2001 -Vol.10. Xs4.-P.619-632.

218. White B.C. Brain ischemia and repcrfusion: molecular mechanisms of neuronal injury / Von Lubitz D.K, //J. Neurol. Sei 2000 -Vol. 179.- №1-2-P.l-33.

219. Walker P, Weichsel ME, Fisher DA el al Thyroxme increases nerve growth factor concentration in adult. mouse brain / Walker P. Weichsel ME, Fisher DA et al //Science 1981 V204 P 427-429

220. Wamick P R, Davis P Davis FB et al Rabbit sceletal muscle sercopiasmic reticulum Ca2+-ATPase activity stimulation in vitro by thyroid hormone analogues and bipyndmcs //Biochem Biophys Acts 1993 VI153 P 184-190

221. Williams M., M F. Jarvis. Purinergic and pirimidtnergic receptors as potential drugs targets// Biochem. Pharmacol. 2000. - Vol 59, №10.-P. I f 73-i 185.

222. Williams L T, Lefkowitz R J, WatanabcA M eta. Thyroid hormone regulation of beta-adrenergic receptor number //J Biol Chcm. 1977. - V 25, - №2. - P-2787-2789

223. Wilson B,A, Rehabilitation of memory / Wilson B.A., 1986.- N.-Y.t Guilford press.

224. Yablon S.A. Posttraumatic seizures // Arch, Psyh- Med. Rehabil, 1993. -74,- 983 -1001

225. Yamamoto M, Shimizu M Effects of a new TRH analogue, YM-14673 on a passive avoidance test as a possible criterion of improvement in cognitive disturbance in rodents Naunyn Schmiedebergs //Areh Pharmacol 1988 V338 P 262-267

226. Yamamoto Mt Shimizu M, IwatifA Antagonizing effects of YM-14673, a new TRH derivative, on behavioral and electroencephalo-graphic changes in rcscrpimzcd animals //Psyhopharmaco! 1988 V65 P 162-166

227. Yeiser E C. Regulation of metaIlothionem-3 mRNA by thyroid hormone in developing rat brain and primary cultures of rat astrocytes and neurons / Yeiser E C, Fitch C A , Homing M S et ai //Dev Brain Res 1999 V 115 P 195-200

228. Zhou J. The effect of cyclohexyladenosine on histopathology in hypergh-cemie cerebral ischemia in the rat. / Zhou J., J R Meno, S S. Hsu, H.R. Winn Jt J. Cereb. Blood Flow Me-tab. 1993. - Vol 13.- Suppl.l. - P.683