Вклад генетических факторов и уровня мозгового натрийуретического пептида в оценку риска у больных, перенесших обострение ишемической болезни сердца. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Евдокимова, Марина Андреевна

• Евдокимова, Марина Андреевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Евдокимова, Марина Андреевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СТРАТИФИКАЦИЯ РИСКА

У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ОБОСТРЕНИЕ ИБС

1.1. Модели стратификации риска у больных с различными формами ИБС

1.2. Эхокардиография и прогноз больных ИБС

1.3. Клиническое значение определения уровня мозгового натрийуретического пептида

1.4. Мозговой натрийуретический пептид и его связь с прогнозом больных ИБС

1.5. Клиническое значение определения генетических факторов

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Протокол исследования

2.2. Определения

2.3. Методы обследования

2.3.1. Эхокардиографическое обследование

2.3.2. Исследование крови

2.3.3. Определение уровня NT-proBNP

2.3.4. Исследование полиморфизма генов

2.3.5. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клиническая характеристика обследованной группы больных

3.2. Распределение неблагоприятных исходов в анализируемой группе больных

3.3. Клинические особенности больных в зависимости от исходов

3.4. Биохимические параметры в зависимости от клинического исхода 58 3.5.Эхокардиографическое параметры у больных в зависимости от клинического исхода

3.6. Уровень NT-proBNP, ассоциированный с неблагоприятными исходами

3.7. Распределение частот генотипов полиморфного маркера С(-1654)Т гена PRO С, полиморфного маркера A(-455)G гена FGB, полиморфного маркера С(-516)Т гена АРОВ в обследованной группе больных

3.8. Частота генотипов полиморфного маркера С(-1654)Тгена PROC, полиморфного маркера A(-455)G гена FGB, полиморфного маркера С(-516)Т гена АРОВ у больных с различными исходами

3.9. Факторы, ассоциирующиеся с неблагоприятными исходами у больных, перенесших обострение ИБС

3.9.1. «Любой» неблагоприятный исход

3.9.2. «Сосудистый» неблагоприятный исход 72 3.9.3 «Коронарный» неблагоприятный исход 78 3.9.4. «Инфаркт+инсульт»

3.10. Комбинация факторов, связанных с развитием неблагоприятных исходов у больных, перенесших обострение ИБС

3.10.1. «Любой» неблагоприятный исход

3.10.2. «Сосудистый» неблагоприятный исход 91 3.10.3 «Коронарный» неблагоприятный исход 92 3.10.4. «Инфаркт+инсульт»

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Вклад генетических факторов и уровня мозгового натрийуретического пептида в оценку риска у больных, перенесших обострение ишемической болезни сердца.»

Сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной инвалидности и смертности в экономически развитых странах и представляют собой одну из актуальнейших проблем современного общества. В структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на долю ишемической болезни сердца приходится 46,8 % [32]. Одним из множества направлений в изучении ИБС является поиск факторов, способных прогнозировать течение ИБС [31, 42]. Больные, перенесшие обострение ИБС, относятся к группе высокого риска развития неблагоприятных исходов. При этом риск развития осложнений у разных категорий больных колеблется в широких пределах: больные имеют различные клинические, электрокардиографические, лабораторные характеристики. Риск у больных с обострением ИБС определяется как при поступлении, так и при выписке больного из стационара, так как может меняться в течение госпитализации. Стратификация риска важна для прогнозирования неблагоприятных событий у больных, перенесших обострение ИБС, так как способствует назначению оптимальной терапии. Кроме того, оценка риска важна для последующего диспансерного наблюдения.

Существует значительное число моделей оценки риска у больных с различными формами ИБС, при этом факторы риска неблагоприятного исхода для стабильных больных и больных с обострением ИБС отличаются. Прогноз пациентов с ОКС определяется на основании анамнеза, клинического течения обострения ИБС, изменений ЭКГ, повышения уровня кардиоспецифических ферментов [58, 80, 105, 149] [202]. Ключевыми элементами стратификации риска у больных со стабильной ИБС являются: клинические данные, изменения ЭКГ, лабораторные данные, результаты функциональных нагрузочных проб, функция ЛЖ [61, 140, 178], распространенность коронарного атеросклероза. В ходе многочисленных исследований доказано значение СД [51, 73, 75, 118, 148, 195] и повышения 7

АД как факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [14]. Следует отметить, что большая часть моделей стратификации риска разработана с учетом зарубежных стандартов ведения больных [4]. Данных, полученных для больных российской популяции, немного, и неизвестно, можно ли переносить зарубежные данные на нашу популяцию из-за разного этнического состава, стандартов диагностики и лечения [49, 50].

Трудности в определении прогноза у больных, переживших обострение ИБС, вынуждают к поиску новых факторов риска и разработке новых моделей стратификации риска у этой категории больных. По данным многих исследований, завершившихся к настоящему моменту, уровень мозгового натрийуретического пептида (BNP) может дать ценную информацию для определения прогноза у больных с ИБС. Проведенные клинические исследования продемонстрировали взаимосвязь тяжести поражения коронарных артерий и уровня BNP в крови [168]. Уровень BNP может свидетельствовать не только о тяжести атеросклеротического поражения у больных со стабильной ИБС, но и дает возможность прогнозировать неблагоприятные исходы у этой группы больных [174]. Существует большое количество работ, доказывающих связь повышения BNP с увеличением смертности у больных с ОКС [60, 151, 166]. Исследования, изучавшие взаимосвязь BNP и прогноза больных с ИБС, не проводились в российской популяции. Распространение данных, полученных в зарубежных исследованиях по изучению взаимосвязи уровня BNP и прогноза больных с ИБС, на больных российской популяции не вполне оправдано. Но большой объем данных, полученных к настоящему моменту, свидетельствует о важности изучения этого вопроса.

Перспективным представляется изучение генетических факторов, вклад которых в оценку риска у больных с ИБС изучен недостаточно [10]. ИБС - это полигенное заболевание, и влияние генетических факторов у больных с ИБС может быть существенным [15, 29]. Делаются попытки сопоставления морфологических изменений коронарных артерий, 8 выявленных при ангиографии, с генетическими маркерами [30]. Одним из важнейших звеньев патогенеза ИБС являются нарушения функции системы гемостаза, приводящие к тромбообразованию [5, 19, 35]. Влияние факторов гемостаза на прогноз больных с ИБС изучено в многочисленных работах [1]. В патогенезе формирования тромба немалую роль играет полиморфизм генов, кодирующих факторы гемостаза [16, 40]. Возможное влияние полиморфных маркеров генов, кодирующих факторы свертываемости, на заболеваемость и смертность от ИБС изучено в немногочисленных работах и требует уточнения [21].

Интересным представляется так же изучение ассоциации полиморфных маркеров генов, кодирующих компоненты системы метаболизма липидов, с развитием неблагоприятных исходов у больных с ИБС. Выявленные ассоциации изменения концентрации атерогенных липопротеинов в сыворотке крови и полиморфизма гена АРОВ позволяют предположить, что этот генетический маркер может применяться в оценке заболеваемости и смертности от ИБС. По данным нескольких законченных на данный момент исследований некоторые полиморфизмы гена АРОВ показали себя как потенциальные маркеры риска сердечно-сосудистых заболеваний в популяции [22].

Использование новых факторов для идентификации пациентов с высоким риском неблагоприятных исходов поможет выделить группу больных требующих более «агрессивного» ведения и более пристального последующего наблюдения. Использование для стратификации риска у этой группы больных одновременно нескольких факторов риска неблагоприятного прогноза, по-видому, эффективние учета одиночных параметров [191]. Возможность включения генетических факторов и уровеня BNP в модели стратификации риска необходимо подтвердить исследованиями, проведенными с участием больных российской популяции.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить вклад ряда полиморфных генетических маркеров и уровня мозгового натрийуретического пептида в оценку риска неблагоприятных исходов у больных, перенесших обострение ИБС.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить значение клинических, лабораторных и эхокардиографических параметров для оценки риска неблагоприятных исходов у больных, перенесших обострение ИБС.

2. Оценить клиническое значение определения уровня мозгового натрийуретического пептида для прогноза исходов у данной категории больных.

3. Изучить возможные взаимосвязи между полиморфными маркерами генов АРОВ, FGB, PROC и клиническими исходами у больных, перенесших обострение ИБС

4. Изучить связь комбинации факторов риска с неблагоприятными исходами.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В результате проведённого исследования с проспективным двухлетним наблюдением впервые установлено, что уровень NT-proBNP более 750 фмоль/мл на 10 день с момента поступления в стационар является универсальным признаком неблагоприятного исхода у больных, перенесших обострение ИБС.

В работе впервые установлено, что обнаружение генотипов СТ и ТТ полиморфного маркера С(-1654)Т гена PROC, которые ассоциированы с меньшим уровнем протеина С, ответственного за антикоагулянтную активность системы гемостаза, независимо связано с наступлением таких неблагоприятных исходов как нефатальный и фатальный ИМ, нефатальный и фатальный инсульт, НС, потребовавшая госпитализации, внезапная коронарная смерть и смерть от других (некардиальных) причин

С помощью полученных клинических, лабораторных и эхокардиографических данных впервые определены комбинации факторов риска, связанные с неблагоприятными исходами у больных, перенесших обострение ИБС.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Разработаны прогностические критерии риска развития неблагоприятных исходов у больных, перенесших обострение ИБС, включающие перенесенный ранее ИМ, атеросклероз периферических артерий, увеличение КДР ЛЖ и возрастание уровня NT-proBNP, помогающие выделить группу больных для более интенсивного последующего наблюдения и лечения.

Показана значимость носительства генотипов СТ и ТТ полиморфного маркера С(-1654)Т гена PROC для прогноза неблагоприятных исходов у больных, перенесших обострение ИБС. и

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Евдокимова, Марина Андреевна

выводы

1. У больных из российской популяции, перенесших обострение ИБС, с наступлением каждого из 4 видов неблагоприятных исходов выявлялись независимые ассоциации с такими факторами, как перенесенный ранее инфаркт миокарда, атеросклероз периферических артерий, увеличение КДР ЛЖ более 50 мм и возрастание уровня NT-proBNP более 750 фмоль/мл.

2. С наступлением «любого» неблагоприятного исхода, фатальных и нефатальных ИМ или инсульта независимо ассоциировались генотипы полиморфного маркера С(-1654)Т гена PROC и потребность в применении тиазидных диуретиков в период госпитализации. С наступлением неблагоприятных «сосудистого» и «коронарного» исходов независимо ассоциировалась СН в анамнезе.

3. Уровень NT-proBNP более 750 фмоль/мл является универсальным признаком неблагоприятного исхода у больных, перенесших обострение ИБС, что может использоваться у этой группы больных как неблагоприятный прогностический фактор.

4. Выявление генотипов СТ и ТТ полиморфного маркера С(-1654)Т гена PROC у больных, перенесших обострение ИБС, который ассоциирован с дефицитом протеина С, ответственного за антикоагулянтную активность системы гемостаза, достоверно связано с развитием «любого» неблагоприятного исхода, а также фатальных и нефатальных ИМ или инсультов.

5. Комбинация факторов риска увеличивает вероятность наступления неблагоприятных исходов, при этом наибольший риск наблюдается у больных, имеющих сочетание двух и более факторов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных, перенесших обострение ИБС, такие факторы, как ранее перенесенный инфаркт миокарда, атеросклероз периферических артерий, сердечная недостаточность в анамнезе и потребность в применении тиазидных диуретиков, достоверно указывают на неблагоприятный прогноз, что необходимо учитывать при ведении больных.

2. Целесообразно проведение эхокардиографического исследования на 10 сутки от обострения ИБС для оценки функционального состояния миокарда. У больных, перенесших обострение ИБС, увеличение КДР ЛЖ более 50 мм ассоциируется с неблагоприятным течением заболевания.

3. Рутинное определение уровня NT-proBNP целесообразно использовать для оценки прогноза у больных, перенесших обострение ИБС. При этом повышение уровня этого маркера более 750 фмоль/мл является фактором риска неблагоприятного исхода у этой категории больных.

4. Выявление генотипов СТ и ТТ полиморфного маркера С(— 1654)Т гена PROC у больных, перенесших обострение ИБС, позволяет выделить группу больных с наибольшим риском неблагоприятного исхода ИБС и, таким образом, выявить больных, которым показана более активная тактика ведения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Евдокимова, Марина Андреевна, 2010 год

1. Аверков О.В., Качалков Д.В., Грацианский Н.А., Затейщиков Д.А., Логутов Ю.А. Нестабильная стенокардия: связь данных обследования при поступлении с исходами в период госпитализации. Значение показателей гемостаза. Кардиология, 1994; 7:11-20.

2. Андреенко Г.В. Фибринолиз: биохимия, физиология, патология. М.: МГУ, 1979.-351с.

3. Арабидзе Г.Г. Связь липопротеина (а) и аполипопротеина В как факторов риска с заболеваемостью ишемической болезнью сердца и развитием острого инфаркта миокарда. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005; № 1: 38-43.

4. Аронов Д.А. Первичная и вторичная профилактика сердечнососудистых заболеваний интерполяция на Россию. Сердце; 2002: №3: 109-112.

5. Арутюнов Г.П. Коронарный атеротромбоз. Новые данные для нового взгляда на вечную проблему. Сердце. 2004; № 4: С. 12-15.

6. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И, Тепшуков И.К. Физиология системы гемостаза. Москва, 1995.

7. Баринов В.Г., Кудряшова О.Ю., Цимбалова Т.Е., Затейщиков Д.А., Эндотелиальная регуляция гемостаза: система тромбомодулина. Клиническая лаборатория, 2001 г., №4, с.27-30.

8. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. Москва, Медицина, 1988.

9. Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Чекнева И.С. Мозговой натрийуретический пептид — современный биомаркер хронической сердечной недостаточности. Кардиология, 2008;6:62-69.

10. Ваниева О.С., Зотова И.В., Алехин М.Н., Гогин Г.Е., Затейщиков Д. А., Сидоренко Б. А. Динамика уровня мозгового натриуретического пептида после кардиоверсии у больных с мерцательной аритмией. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2007, 6 (5) с. 49.

11. Волкова С.Ю., Шалаев С.В. Прогностическое значение уровней в плазме N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида и провоспалительных цитокинов у больных сердечной недостаточностью ишемической этиологии. Кардиология, 2009;10:22-26.

12. Второй пересмотр рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 3 (3) 4.1,2004:105-120.

13. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М; 1997:400.

14. Данковцева Е.Н., Затейщиков Д.А., Чудакова Д.А. Ассоциация генов факторов гемостаза с ранним развитием ишемической болезнисердца и манифестацией инфаркта миокарда в молодом возрасте. Кардиология. 2005;№ 12:17-24.

15. Дупляков Д.В., Емельяненко В.М., Сысуенкова Е.В., Светлакова Л.П., Го лева С.В. Прогнозирование течения стабильной ишемической болезни сердца с помощью стресс-эхокардиографии с велоэргометрией. Кардиология 2004;10:19-25.

16. Елисеев О.М. Натрийуретические пептиды. Эволюция знаний. Тер. Арх. 2003; 9: 40-45.

17. Кобалава Ж.Д., Виллевальде С.В., Моисеев B.C. Значение различных методов оценки функционального состояния почек для стратификации сердечно-сосудистого риска. Кардиология, 2007;12:74-80.

18. Коган-Пономарев М.Я, Добровольский А.В., Староверов И.И. и др. Коагулогические особенности у больных инфарктом миокарда при раннем спонтанном и медикаментозном восстановлении коронарного кровотока. Кардиология, 1994; 34: 4-10.

19. Лоллини В.А., Пилант А.П., Халед Шумари. Постинфарктное ремоделирование сердца, диагностические критерии и их прогностическое значение. Новости лучевой диагностики 2000 2, приложение: 69-70.

20. Малыгина Н.А., Костомарова И.В., Серова Л.Д. О генетической предрасположенности к ишемической болезни сердца у больных пожилого и старческого возраста. Тезисы докладов VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство»; М.,2000: С.6.

21. Назаренко Г.И., Клейменова Е.Б., ЯнусВ.М., Анохин Н.В., Гущина Н.Н. Сопоставление результатов ангиографии коронарных артерий и генетических маркеров у пациентов с ИБС. «Сердце», 2009г.том 8, №1, 38-43.

22. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Вклад сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний в здоровье населения России. Сердце. 2003; № 2: С. 58-61.

23. Оганов Р.Г., Калинина A.M., Поздняков Ю.М. Профилактическая кардиология: Руководство для врачей. М., 2007. 213 с.

24. Панченко Е.П. Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. М.: Спорт и культура, 1999.-C.xxx.

25. Рагино Ю.И., Баум В.А., Полонская Я.В., Баум С.Р., Никитин Ю.П. Окисленный фибриноген и его связь с нарушениями гемостаза и функции эндотелия при ишемической болезни сердца и инфаркте миокарда. Кардиология, 2009;9:7-8.

26. Российские Рекомендации по диагностике и лечению больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы, Москва, 2008.

27. Ратникова Л.А., Метельская В.А., Шальнова С.А., Перова Н.В., Деев А.Д., Школьникова М.А., Школьников В.М. Взаимосвязь между активностью фибринолиза, показателями липидного состава крови и углеводного обмена. Кардиология, 2010;2:45-50.

28. Фермилен Ж., Ферстрате М. Тромбозы. Москва, Медицина. 1986.

29. Чазов Е.И. Реалии и гипотезы в проблеме атеросклероза. Клинический вестник. 1994; №1: С.4-6.

30. Чудакова Д.А., Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Носиков В.В. Изучение ассоциации полиморфного маркера G(-455)A гена FGB с ишемической болезнью сердца. Генетика, 2004, т.40, №10, с. 14061409.

31. Чумакова О.С., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Аполипопротеин В: структура, функция, полиморфизм гена и связь с атероклерозом. Кардиология 2005, №6, с.43-55.

32. Шрейдер Е.В., Шахнович P.M., Казначеева Е.И., Е.Г. Босых, Ткачев Г.А., Руда М.Я. Сравнительная динамика маркеров воспаления и NT-proBNP при различных вариантах лечения больных с острым коронарным синдромом. Кардиология, 2008;8:20-27.

33. Эрлих А.Д., Грацианский Н.А. и участники регистра РЕКОРД. Независимый регистр острых коронарных синдромов РЕКОРД. Характеристика больных и лечение до выписки из стационара. Атеротромбоз №1 (2), 2009, 105-122.

34. Явелов И.С., Грацианский Н.А. Российский регистр острых коронарных синдромов: лечение и исходы в стационаре при остром коронарном синдроме без подъемов сегмента ST. Кардиология. 2003;12:16-29.

35. Явелов И.С., Грацианский Н.А. Российский регистр острых коронарных синдромов: лечение и исходы в стационаре при остром коронарном синдроме с подъемами сегмента ST. Кардиология. 2004;4:4-13.

36. Янчайтите Д., Растяните Д. Прогноз у больных, перенесших инфаркт миокарда с зубцом Q нижней или передней локализации. Кардиология,2007;8:36-39.

37. Adams K.F., Mathur V.S., Gheorghiade М.В type natriuretic peptide from bench to bedside. Am Heart J 2003; 145: 34-46.

38. Agoston-Coldea L., Zdrenghea D., Pop D., Craciun A., Rusu M.L., Mocan T. Apolipoproteins A-I and B-markers in coronary risk evaluation. Rom J Intern Med. 2007;45(3):251-8.

39. Alhenc-Gelas M., Gandrille S., Aubry M.L., Aiach M. Thirty-three novel mutations in the protein С gene. French INSERM network on molecular abnormalities responsible for protein С and protein S. Thromb Haemost. 2000 Jan;83(l):86-92.

40. Amar J., Chamontin В., Ferrieres J., Danchin N., Grenier O., Cantet C., Cambou J.P. Hypertension control at hospital discharge after acute coronary event: influence on cardiovascular prognosis—the PREVENIR study. Heart. 2002 December; 88(6): 587-591.

41. Arakawa N., Nakamura M., Aoki H., Hiramori K. Relationship between plasma level of brain natriuretic peptide and myocardial infarct size. Cardiology 1994;85:334-40.

42. Arakawa N., Nakamura M., Aoki H., Hiramori K. Plasma brain natriuretic peptide concentrations predict survival after acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1996;27:1656-61.

43. Behague I. Beta fibrinogen gene polymorphisms are associated with plasma fibrinogen and coronary artery disease in patients with myocardial infarction. Circulation 1996; 93: 440-9.

44. Beltowski J. Guanylin and related peptides. J Physiol Pharmacol. 2001; 52:351-75.

45. Berning J., Launbjerg J., Appleyard M. Echocardiographic algorithms for admission and predischarge prediction of mortality in acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 1992; 69:1538-44.

46. Best P.J., Burnett J.C., Wilson S.H., Holmes D.R., Lerman A. Dendroaspis natriuretic peptide relaxes isolated human arteries and veins. Cardiovasc Res. 2002; 55: 375-84.

47. Boersma E., Pieper K. S., Steyerberg E. W., Wilcox R. G., Chang W. C., Lee K. L., Akkerhuis К. M., Harrington R. A., Deckers J. W., Armstrong

48. P. W., Lincoff A. M., Califf R. M., Topol E. J., Simoons M. L. Predictors of Outcome in Patients With Acute Coronary Syndromes Without Persistent ST-Segment Elevation Results From an International Trial of 9461 Patients. Circulation. 2000;101:2557-2567.

49. Brown E.T., Fuller G.M. Detection of a complex that associates with the 13-fibrinogen G-455-A polymorphism. Blood. 1998;92:3286-3293.

50. Capes S.E., Hunt D., Malmberg K., Gerstein H.C. Stress hyperglycaemia and increased risk of death after myocardial infarction in patients with and without diabetes: a systematic review. Lancet 355:773-775, 2000.

51. Carter A.M., Mansfield M.W., Stickland M.H., Grant P.J. B-fibrinogen gene-455 G/A polymorphism and fibrinogen levels: risk factors for coronary artery disease in subjects with NIDDM. Diabetes Care. 1996;19:1265-1268.

52. Ceriello A. Acute hyperglycaemia: a "new" risk factor during myocardial infarction. Eur Heart J 26:328-331, 2005.

53. Chuang S.Y., Bai C.H., Chen W.H., Lien L.M., Pan W.H. Fibrinogen independently predicts the development of ischemic stroke in a

54. Taiwanese population: CVDFACTS study., Stroke. 2009 May;40(5): 1578-84. Epub 2009 Mar 12.

55. Cladaras C., Hadzopoulou-Cladaras M., Nolte R.T., Atkinson D., Zannis V.I. The complete sequence and structural analysis of human apolipoprotein B-100: relationship between apoB-100 and apoB-48 forms. EMBO J, 1986; 5: 3495-3507.

56. Cockroft D.W., Gault M.H. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron, 1976;16:31-41.

57. Collinson P.O., Gaynor G.H., Gaze D.C. Cardiac troponin I measurement using the ACS: 180 to predict four-year cardiac event rate. Ann Clin Biochem. 2008 Mar;45(Pt 2): 184-8.

58. D'Souza S.P., Davis M., Baxter G.F. Autocrine and paracrine actions of natriuretic peptides in the heart. Pharmacol Ther. 2004 Feb; 101 (2): 11329.

59. Dao Q., Krishnaswamy P., Kazanegra R. Utility of B-Type Natriuretic Peptide (BNP) in the Diagnosis of CHF in an Urgent Care Setting. J Am Coll Cardiol. 2001; 37: 379-385.

60. Davidson N.O., Shelness G.S. Apolipoprotein B: mRNA Editing, Lipoprotein Assembly, and Presecretory Degradation. Annu. Rev. Nutr. 2000; 20:169-193.

61. Davis K.M., Fish L.C., Minaker K.L., Elahi D. Atrial natriuretic peptide levels in the elderly: differentiating normal aging changes from disease. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 1996;51 :M95-101.

62. De Bold A.J., Borenstein H.B., Veress A.T., Sonnenberg H. A rapid and potent natriuretic response to intravenous injection of atrial myocardial extract in rats. Life Sci. 1981; 28: 89-9.

63. De Lemos J.A., McGuire D.K., Drazner M.H.B type natriuretic peptide in cardiovascular disease. Lancet 2003; 362: 316-322.

64. De Lemos J.A., Morrow D.A., Bentley J.H., Omland Т., Sabatine M.S., McCabe C.H., Hall C., Cannon C.P., Braunwald E. The prognostic value of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2001 ;345.1014-21.

65. Ellinor P.T., Low A.F., Patton K.K., Shea M.A., Macrae C.A. Discordant atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide levels in lone atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2005 Jan 4;45(l):82-6.

66. Ernst E., Resch K.L. Fibrinogen as a cardiovascular risk factor: a metaanalysis and review of literature. Ann Intern Med. 1993; 118:956963.

67. Evatt В., Zimmerman Т. S., Kleiss A. J., Wideman C. 1981. J. Clin. Invest. 68, 1370-1373.

68. Felker G.M., Petersen J.W., Mark D.B. Natriuretic peptides in the diagnosis and management of heart failure. CMAJ. 2006; 175: 611-7.

69. Goncealves P.A., Ferreira J., Aguiar C., Seabra-Gomes R. TIMI, PURSUIT, and GRACE risk scores: sustained prognostic value and interaction with revascularization in NSTE-ACS. European Heart Journal (2005) 26, 865-872.

70. Granger C.B., Goldberg R.J., Dabbous O., Pieper K.S., Eagle K.A., Cannon C.P., Werf F., Avezum A., Goodman C.G., Flather M.D., Fox

71. К. A. A. Predictors of hospital mortality in the Global Registery of Acute Coronary Events. Arch Intern Med 2003; 163: 2345-2353.

72. Green F.R. Fibrinogen polymorphisms and atherothrombotic disease. Ann N Y Acad Sci. 2001;936:549-59.

73. Griffin C., Evatt J. H., Zimmerman В., Kleiss T. S., Wideman A. J. 1981. J. Clin. Invest. 68, 1370-1373.

74. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart fealure. Task force for the diagnosis and treatment of chronic heart fealure, European Society of cardiology. Eur J Heart Fail 2001; 22: 1527-1560.

75. Gunes Y., Okcun В., Kavlak E., Erbas C., Karcier S. Value of brain natriuretic peptide after acute myocardial infarction. Anadolu Kardiyol Derg. 2008 Jun;8(3): 182-7.

76. Guo X., Feng J., Guo H. The predictive value of the bedside troponin T test for patients with- acute chest pain. Exp Clin Cardiol. 2006 Winter; 11(4):298-301.

77. Юб.Ната N., Itoh H., Shirakami G. Rapid ventricular induction of brain natriuretic peptide gene expression in experimental acute myocardial infarction. Circulation 1995;92:1558-64.

78. Heald C.L., Fowkes F.G., Murray G.D., Price J.F. Ankle Brachial Index Collaboration. Risk of mortality and cardiovascular disease associated with the ankle-brachial index: Systematic review. Atherosclerosis. 2006 Nov;189(l):61-9. Epub 2006 Apr 18.

79. Henry I., Uzan G., Weil D., Nicolas H., Kaplan J.C., Marguerie C., Kahn A., Junien C. The genes coding for a-, p-, and y-chains of fibrinogen map to 4q2. Am J Hum Genet. 1984;36:760-768.

80. Horio Т., Shimada K., Kohno M. Serial changes in atrial and brain natriuretic peptides in patients with acute myocardial infarction treated with early coronary angioplasty. Am Heart J 1993;126:293-9.

81. Hooft F.M., Lundahl J.B., Tornvall P., Eriksson P., Hamsten A. A functional polymorphism in the apolipoprotein В promoter that influences the level of plasma low density lipoprotein. J Lipid Research, 1999; 40.

82. Hoshi S., Hijikata M., Togashi Y., Aoyagi Т., Kono C., Yamada Y., Amano H., Keicho N., Yamaguchi T. Protein С deficiency in a family with thromboembolism and identified gene mutations. Intern Med. 2007;46(13):997-1003. Epub 2007 Jul 2.

83. Http://www. outcomes-umassmed.org/grace/.

84. James S.K., Lindahl В., Siegbahn A., Stridsberg M., Venge P., Armstrong P., Barnathan E.S., Califf R., Topol E.J., Simoons M.L.,

85. Jernberg Т., Stridsberg M., Venge P., Lindahl B. N-Terminal Pro Brain Natriuretic Peptide on Admission for Early Risk Stratification of Patients With Chest Pain and No ST-Segment Elevation. J Am Coll Cardiol 2002; 40:437-45.

86. Kalsch H., Neumann Т., Erbel R. Less increase of BNP and NT-proBNP levels in obese patient with decompensated heart failure: interpretation of natriuretic peptides in obesity. Int J Cardiol. 2009 Mar 20;133(l):e22-4. Epub 2008 Feb 21.

87. Kragelund C., Grnmning В., Kober L., Hildebrandt P., Steffensen R. N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide and Long-Term Mortality in Stable Coronary Heart Disease. N Engl J Med 2005;352: 666-75.

88. Lam K.S., Ma O.C., Wat N.M., Chan L.C., Janus E.D. B-fibrinogen gene G/A-455 polymorphism in relation to fibrinogen concentrations and ischaemic heart disease in Chinese patients with type II diabetes. Diabetologia. 1999;42:1250-1253.

89. Lang R.E., Tholken H., Ganten D., Luft F.C., Ruskoaho H., Unger T. Atrial natriuretic factor- a circulating hormone stimulated by volume loading. Nature. 1985; 314: 264-6.

90. Lee A.J., Fowkes F.G., Lowe G.D., Connor J.M., Rumley A. Fibrinogen, factor VII, and PAI-1 genotypes and the risk of coronary and peripheral atherosclerosis: Edinburgh Artery Study. Thromb Haemost. 1999;81:553-560.

91. Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes. Circulation. 2001;104:365-372.

92. Lu X.F., Yu H.J., Zhou X.Y., Wang L.Y., Huang J.F., Gu D.F. Influence of fibrinogen beta-chain gene variations on risk of myocardial infarction in a Chinese Han population. Chin Med J (Engl). 2008 Aug 20; 121(16): 1549-53.

93. Mabuchi N., Tsutamoto Т., Maeda K., Kinoshita M. Plasma cardiac natriuretic peptides as biochemical markers of recurrence of atrial fibrillation in patients with mild congestive heart failure. Jpn Circ J. 2000 0ct;64(10):765-71.

94. Maresca G., Di Blasio A., Marchioli R., Di Minno G. Measuring plasma fibrinogen to predict stroke and myocardial infarction: an update. Art erioscler Thromb Vase Biol. 1999;19:1368-1377.

95. Marumoto K., Hamada M., Hiwada K. Increased secretion of atrial and brain natriuretic peptides during acute myocardial ischaemia induced by dynamic exercise in patients with angina pectoris. Clin Sci (Colch) 1995; 88:551-6.

96. Morita E., Yasue H., Yoshimura M. Increased plasma levels of brain natriuretic peptide in patients with acute myocardial infarction. Circulationl993;88:82-91.

97. Morrison K.L., Harrison A., Krishnaswamy P. Utility of a rapid B-natriuretic peptide (BNP) assay in differentiating CHF from lung disease in patients presenting with dyspnea. J Am Coll Cardiol. 2002; 39: 202209.

98. Motwani J.G., McAlpine H., Kennedy N., Struthers A.D. Plasma brain natriuretic peptide as an indicator for angiotensin-converting-enzyme inhibition after myocardial infarction. Lancet 1993;341:1109-13.

99. Nagaya N., Nishikimi Т., Goto Y. Plasma brain natriuretic peptide is a biochemical marker for the prediction of progressive ventricular remodeling after acute myocardial infarction. Am Heart J 1998;135:21-8.

100. Ndrepepa G., Braun S., Niemoller K., Mehilli J., Beckerath N., Beckerath O., Vogt W., Schomig A., Kastrati A. Prognostic Value of N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide in Patients With Chronic Stable Angina. Circulation. 2005;112:2102-2107.

101. Nijland F., Kamp O., Karreman A J. Prognostic implications of restrictive left ventricular filling in acute myocardial infarction: A serial Doppler echocardiographic study. J Am Coll Cardiol 1997;30:1618-1624.

102. Parikh C.R., Coca S.G., Wang Y., Masoudi F.A., Krumholz H.M. Long-term prognosis of acute kidney injury after acute myocardial infarction. Arch Intern Med. 2008 May 12;168(9):987-95.

103. Plutzky J., Hoskins J.A., Long G.L., Crabtree G.R. Evolution and organization of the human protein С geneProc. Nati. Acad. Sci. USA Vol. 83, pp. 546-550, February 1986 Biochemistry.

104. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999; 340:115-126. Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes. Circulation. 2001;104:365-372.

105. Potter L.R., Abbey-Hosch S., Dickey D.M. Natriuretic peptides, their receptors, and cyclic guanosine monophosphate-dependent signaling functions. Endocr Rev. 2006; 27: 47-72.

106. Potthast R., Potter L.R. Phosphorylation-dependent regulation of the guanylyl cyclase-linked natriuretic peptide receptors. Peptides. 2005; 26: 1001-8.

107. Poulsen S.H., Jensen S.E., Egstrup K. Longitudinal changes and prognostic implications of left ventricular diastolic function in first acute myocardial infarction. Am Heart J 1999;137:910-918.

108. Rallidis L.S., Gialeraki A., Fountoulaki K., Politou M., Sourides V., Travlou A., Lekakis I., Kremastinos D.T. G-455A polymorphism of beta-fibrinogen gene and the risk of premature myocardial infarction in Greece. Thromb Res. 2009 Apr 30.

109. Redfield M. M., Rodeheffer R. J., Jacobsen S. J., Mahoney D. W., Bailey K. R., Burnett J. C. Plasma Brain Natriuretic Peptide Concentration: Impact of Age and Gender. J Am Coll Cardiol 2002;40:976-82.

110. Young Adults (CARDIA) study. J Thromb Haemost. 2006 Jun;4(6): 1279-87.

111. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. -2002.-Vol.25.-P.5-20.

112. Richards A.M., Nicholls M.G., Yandle T.G. Plasma N-terminal probrain natriuretic peptide and adrenomedullin: new neurohormonal predictors of left ventricular function and prognosis after myocardial infarction. Circulation 1998;97:1921-9.

113. Richards A.M., Nicholls M.G., Yandle T.G. Neuroendocrine prediction of left ventricular function and heart failure after acute myocardial infarction. Heart 1999;81:114-20.

114. Sakata Т., Kario K., Katayama Y., Matsuyama Т., Kato H., Miyata T. Studies on congenital protein С deficiency in Japanese: prevalence, genetic analysis, and relevance to the onset of arterial occlusive diseases. Semin Thromb Hemost. 2000;26(l):ll-6.

115. Sayama H., Nakamura Y., Saito N., Kinoshita M. Why is the concentration of plasma brain natriuretic peptide in elderly inpatients greater than normal? Coron Artery Dis 1999;10:537-40.

116. Schulz-Knappe P., Forssmann K., Herbst F., Hock D., Pipkorn R., Forssmann W.G. Isolation and structural analysis of "urodilatin", a new peptide of the cardiodilatin-(ANP)-family, extracted from human urine. Klin Wochenschr. 1988; 66: 752-9.

117. Schweitz H., Vigne P., Moinier D., Frelin C., Lazdunski M. A new member of the natriuretic peptide family is present in the venom of the green mamba (Dendroaspis angusticeps). J Biol Chem. 1992; 267: 13928-32.

118. Singh M., Reeder G.S., Jacobsen S. J., Weston S., Killian J., Veronique L., Roger. Scores for Post-Myocardial Infarction Risk Stratification in the Community. Circulation. 2002;106:2309-2314.

119. Spek C.A., Koster Т., Rosendaal F.R. Genotypic Variation in the Promoter Region of the Protein С Gene Is Associated With Plasma Protein С Levels and Thrombotic Risk // Arterioscler. Thromb.Vasc. Biol. 1995. - V. 15. - P. 214-218.

120. Stenflo J. Semin. Thromb. Hemostasis: 1984; 10, 109-121.

121. Sudoh Т., Kangawa К., Minamino N., Matsuo H. A new natriuretic peptide in porcine brain. Nature. 1988; 332: 78-81.

122. Sudoh T. Cloning and sequence analysis of cDNA encoding a precursor for human brain natriuretic peptide. Biochemical Biophysical Research Communications 159(3): 1427-1434(1989).

123. Sudoh Т., Minamino N., Kangawa K., Matsuo H. Ctype natriuretic peptide (CNP): a new member of natriuretic peptide family identified in porcine brain. Biochem Biophys Res Commun. 1990; 168: 863-70.

124. Talwar S., Squire I.B., Downie P.F., Davies J.E., Ng L.L. Plasma N terminal pro-brain natriuretic peptide and cardiotrophin 1 are raised in unstable angina. Heart 2000;84:421-4.

125. Talwar S., Squire LB., Downie P.F. Profile of plasma N-terminal proBNP following acute myocardial infarction: correlation with left ventricular systolic dysfunction. Eur Heart J 2000;21:1514-21.

126. Tang E.W., Wong C.K., Herbison P. Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) hospital discharge risk score accurately predicts long-term mortality post acute coronary syndrome. Am Heart J. 2007 Jan;153(l):29-35.

127. Tiong I.Y., Alkotob M.L., Ghaffari S. Protein С deficiency manifesting as an acute myocardial infarction and ischaemic stroke. Heart 2003; 89: e7 (http://www.heartjnl.eom/cgi/content/full/89/2/e7.

128. Volzke H., Robinson D.M., Kleine V., Hertwig S., Schwahn C., Grimm R., Eckel L., Rettig R. Preoperative plasma fibrinogen levels predict mortality after coronary artery bypass grafting. Thromb Haemost. 2003;89: 885-891.

129. Vuolteenaho O., Arjamaa 0„ Ling N. Atrial natriuretic polypeptides (ANP): rat atria' store high molecular weight precursor but secrete processed peptides of 25-35 amino acids. Biochem Biophys Res Commun. 1985; 129: 82-8.

130. Weber M., Hamm C. Role of B-type natriuretic peptide (BNP) and Nt-proBNP in clinical routine. Heart 2006; 92: 843-849.

131. Weber M., Hausen M., Arnold R. Prognostic value of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide for conservatively and surgically treated patients with aortic valve stenosis. Heart 2006; 92: 1639-1644.

132. Wiese S., Breyer Т., Dragu A. Gene expression of brain natriuretic peptide in isolated atrial and ventricular human myocardium: influence of angiotensin II and diastolic fiber length. Circulation 2000;102:3074-9.

133. Woodward M., Lowe G.D., Rumley A., Tunstall-Pedoe H. Fibrinogen as a risk factor for coronary heart disease and mortality in middle-aged men and women. The Scottish Heart Health Study. Eur Heart, J. 1998; 19: 5562.

134. Yu S., Sher В., Kudryk В., Redman C.M. Fibrinogen precursors: order of assembly of fibrinogen chains. J Biol Chem. 1984;259:10574-10581.

135. Zakynthinos E., Kiropoulos Т., Gourgoulianis K., Filippatos G. Diagnostic and prognostic impact of brain natriuretic peptide in cardiac and noncardiac diseases. Heart Lung. 2008 Jul-Aug;37(4):275-85.