Полиморфные маркеры ряда генов системы гемостаза и генетическая предрасположенность к неблагоприятному течению ишемической болезни сердца у больных, перенесших острый коронарный синдром тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат биологических наук Пушков, Александр Алексеевич

• Пушков, Александр Алексеевич
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Пушков, Александр Алексеевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Полиморфные маркеры.

1.1.1. Типы полиморфизмов и методы их исследования.

1.1.2. Использование полиморфных маркеров в исследовании генетики многофакторных заболеваний.

1.2. Ишемическая болезнь сердца и острый коронарный синдром.

1.2.1. Основные аспекты этиологии и патогенеза ишемической болезни сердца.

1.2.2. Генетические факторы риска развития ишемической болезни сердца.

1.2.3. Острый коронарный синдром.

1.3. Система гемостаза.

1.3.1. Система свертывания крови.

1.3.1.1. Факторы системы свертывания.

1.3.1.2. Коагуляционный каскад. v.

1.3.1.3. Факторы, противодействующие тромбоооразованию. Антикоагулянтная система крови.

1.3.2. Система фибринолиза.

1.3.2.1. Плазминоген.

1.3.2.2. Активаторы плазминогена.

1.3.2.3. Пути активации фибринолиза.

1.3.2.4. Ингибиторы фибринолиза.

1.3.3. Каскадно-матричная теория свертывания крови.

1.4. Характеристика исследованных в работе генов и полиморфных маркеров.

1.4.1. Фактор свертывания крови V. Ген F5. Полиморфные маркеры гена и их ассоциация с ИБС.

1.4.2. Фактор свертывания крови VII. Ген F7. Полиморфные маркеры гена и их ассоциация с ИБС.

1.4.3. Тромбомодулин. Ген THBD. Полиморфные маркеры гена и их ассоциация с ИБС.

1.4.4. Белок С. Ген PROC. Полиморфные маркеры гена и их ассоциация с ИБС.

1.4.5. Ингибитор активатора плазминогена типа 1. Ген PLANH1. Полиморфные маркеры гена и их ассоциация с ИБС.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Объект исследования. Критерии включения пациентов в исследование.

2.2. Реактивы и ферменты.

2.3. Выделение геномной ДНК.

2.4. Амплификация ДНК.

2.5. Статистическая обработка результатов.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Исследование ассоциации полиморфных маркеров с ОКС.

3.1.1. Исследование ассоциации полиморфного маркера Arg506Gln гена F5 с

3.1.2. Исследование ассоциации полиморфного маркера G5393A гена F5 с

3.1.3. Исследование ассоциации полиморфного маркера Arg353Gln гена F7 с

3.1.4. Исследование ассоциации полиморфного маркера Ala455Val гена THBD с ОКС.

3.1.5. Исследование сочетанной ассоциации полиморфного маркера Ala455Val гена THBD и полиморфного маркера Arg353Gln гена F7 с ОКС.

3.1.6. Исследование ассоциации полиморфного маркера С(-2б7б)Т гена PROC с ОКС.

3.1.7. Исследование ассоциации полиморфного маркера 4G(-675)5G гена PLANH1 с ОКС.

4. ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиморфные маркеры ряда генов системы гемостаза и генетическая предрасположенность к неблагоприятному течению ишемической болезни сердца у больных, перенесших острый коронарный синдром»

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) — полигенное, многофакторное заболевание, являющееся наиболее частой причиной смерти среди мужчин старше 45 лет и женщин старше 65 лет во многих странах Европы, в том числе и в России. В Российской Федерации за последние 20 лет в целом заболеваемость ИБС возросла на 24%, заболеваемость стенокардией - на 41%, острым инфарктом миокарда - почти на 16%. Больной, перенесший обострение ИБС, попадает в группу высокого риска повторения эпизода обострения. Предотвращение этих заболеваний представляет одну из основных задач, как практической медицины, так и медицинской науки (Оганов и соавт., 2008).

Известно, что данные сердечно-сосудистые патологии — многофакторные заболевания с многочисленными звеньями патогенеза. Для таких заболеваний характерен сложный механизм формирования фенотипа, в основе которого лежит взаимодействие генетических факторов с факторами внешней среды (СаШоп а1, 1995). При этом для каждого конкретного заболевания можно выделить группу, так называемых, генов-кандидатов, продукты которых могут быть прямо или косвенно вовлечены в развитие данной патологии.

Генетическую предрасположенность к тому или иному заболеванию чаще всего изучают по принципу "случай-контроль". Однако для многих исследований этого типа достаточно сложно бывает подобрать правильную контрольную группу, поскольку, во-первых, невозможно бывает выявить доклинические формы проявления заболевания, а во-вторых, учитывать всех умерших к моменту начала обследования.

Этих недостатков лишены так называемые проспективные исследования, в которых осуществляется длительное наблюдение за большими группами лиц, входящих в группу риска, с регистрацией «конечных точек» исхода заболевания.

Поскольку нарушения функции системы гемостаза, приводящие к тромбообразованию, являются важным звеном в формировании патогенеза 6 ишемической болезни сердца (Сидоренко и соавт., 2008; Арутюнов, 2004), гены, кодирующие белковые компоненты этой системы, можно рассматривать как гены-кандидаты, ассоциированные с обострением ИБС, и эти гены совершенно необходимо включать в проспективные исследования (Damani and Topol, 2007; Ye et al., 2006).

Установление ассоциации гена с заболеванием и последующая оценка индивидуального генетического риска имеют исключительно важное значение для разработки дифференцированного подхода к профилактике и лечению данной патологии и ее осложнений в зависимости от наследственной предрасположенности конкретного пациента Подобные исследования позволяют точнее и надежнее оценивать генетический риск развития заболевания и прогнозировать его течение (Оганов и соавт., 2008).

Целью данной работы было изучение ассоциации полиморфных маркеров генов-кандидатов, продукты которых являются белковыми компонентами системы гемостаза, с неблагоприятным исходом у больных, перенесших острый коронарный синдром. Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить аллели и генотипы полиморфных маркеров генов, кодирующих факторы свертывания крови V (F5) и VII (F7), белок С (PROC), тромбомодулин (THBD) и ингибитор активатора плазминогена типа 1 (PLANH1).

2. Провести сравнительный анализ времени дожития до конечных точек у больных, перенесших острый коронарный синдром, - носителей различных генотипов полиморфных маркеров выбранных генов кандидатов для выявления вклада генетических факторов в развитие неблагоприятных исходов.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Пушков, Александр Алексеевич

4. ВЫВОДЫ.

1. Определены частоты аллелей и генотипов полиморфных маркеров Arg506Gln и G5393A гена F5, Arg353Gln гена F7, С(-2676)Т гена PROC, Ala455Val гена THBD и 4G(-675)5G гена PLANH1 в группе больных, перенесших острый коронарный синдром.

2. Для полиморфных маркеров Arg506Gln гена F5, Arg353Gln гена F7, С(-2676)Т гена PROC, Ala455Val гена THBD и 4G(-675)5G гена PLANH1 показано отсутствие ассоциации с развитием неблагоприятных исходов после эпизода ОКС.

3. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера G5393A гена F5 с повышенным риском развития неблагоприятного исхода (фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, фатальный и нефатальный инсульт) в группе женщин, перенесших эпизод обострения ИБС.

4. При изучении комбинации генотипов полиморфного маркера Arg353Gln гена F7 и Ala455Val гена THBD обнаружена их сочетанная ассоциация с повышенным риском развития неблагоприятного исхода (фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, фатальный и нефатальный инсульт) в группе женщин, перенесших эпизод обострения ИБС.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Пушков, Александр Алексеевич, 2011 год

1. Аасрум M., Придз X., Избирательное выключение генов тканевого фактора, фактора X и фактора VII у мышей: участие этих факторов в эмбриональном развитии // Биохимия. 2002. Т. 67, С. 30-39.

2. Алтухов Ю.П., Салменкова Е.А. Полиморфизм ДНК в популяционной генетике // Генетика. 2002. Т. 38. №(9). С. 1173-1195.

3. Арутюнов Г.П. Коронарный атеротромбоз. Новые данные для нового взгляда на вечную проблему // Сердце. 2004. № 4. С. 12-15.

4. Баринов В.Г., Кудряшова О.Ю., Цимбалова Т.Е., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция гемостаза: система тромбомодулина // Клиническая лаборатория. 2001. №4, С.27-30.

5. Баркаган З.С. Гемостаз. Раздел в кн. : Руководство по гематологии // Под ред. Воробьева А.И., 3-е изд., перераб. И доп. М.: Ньюдиамед. 2005; т. 3, стр. 9-147.

6. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. М., Тверь: ООО «Издательство триада», 2005. 227 с.

7. Затейщиков Д.А., Зотова И.В., Данковцева E.H., Сидоренко Б.А. Тромбозы и антитромботическая терапия при аритмиях.-М., «Практика», 2011.-264 с.

8. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свёртывания крови и тромбообразования. Казань. Фэн. 2000. 364 ст.

9. Иванов В.И., Геномика медицине под ред. В.И. Иванова и Л.Л. Киселева. 2005, М.: Академкнига. 392 с.

10. Карпов P.C., Дудко В.А., Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональная диагностика, лечение. Томск, STT, 1998, 656 с.

11. Офозу Ф.А. Тромбоциты как модель регуляции свертывания крови на клеточных мембранах и ее значение // Биохимия. 2002. Т. 67. С. 56-65.

12. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. М.: Издательство «Спорт и культура». 1999.464 с.1*4.

13. Патрушев JI.И. Генетические механизмы наследственных нарушений гемостаза // Биохимия 2002. № 67. С. 40-55.

14. Сидоренко Б.А., Затейщиков Д.А., Данковцева Е.Н. Полиморфизм генов факторов гемостаза у пациентов с ранним развитием ишемической болезни сердца // Кардиология. 2006. №2. С. 56-65.

15. Сидоренко Б.А., Затейщиков Д.А., Зотова И.В. Предикторы внутрисердечного тромбоза у больных с мерцательной аритмией: факторы гемостаза, маркеры воспалений и генетические факторы // Кардиология. 2008.-№ 2.-С.36-40.

16. Сидоркина А.Н., Сидоркин В.Г. Преснякова М.В. Биохимические основы гемостаза и дессиминированное внутрисосудистое свертывание крови. Н. Новгород: ННИИТО, 2001. 92 с.

17. Шевченко О.П., Мишнев О.Д. Ишемическая болезнь сердца. М.: Реафарм. 2005,416 с.

18. Adams Т.Е., Huntington J.A. Thrombin-cofactor interactions: structural insights into regulatory mechanisms // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2006. V. 26. № (8). P. 1738-45.

19. Aiach M., Nicaud V., Gelas M.A., et al. Complex Association of Protein С Gene Promoter Polymorphism With Circulating Protein С Levels and Thrombotic Risk // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. V.19. P. 15731576

20. Aleksic N., Folsom A.R., Cushman M., et al. Prospective study of the A455V polymorphism in the thrombomodulin gene, plasma thrombomodulin, and incidence venous thromboemolism: the LITE Study // J. Thromb. Haemost. 2003. V.l. № l.P. 88-94.

21. Alessi M.C., Bastelica D., Morange P., et al. Plasminogen activator inhibitor 1, transforming growth factor-betal, and BMI are closely associated in human adipose tissue during morbid obesity // Diabetes. 2000. V.49. P. 1374-80.

22. Alhenc-Gelas M., Gandrille S., Aubry M.L., Aiach M. Thirty-three novel mutations in the protein C gene. French INSERM network on molecular abnormalities responsible for protein C and protein S // Thromb Haemost. 2000. V.83. № (1). P. 86-92.

23. Andersen H.R., Nielsen T.T, Rasmussen K., et al. A comparison of coronary angioplasty with fibrinolytic therapy in acute myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 2003. V. 349. P. 733-742.

24. Antman E.M., Anbe DT, Armstrong PW et al. ACC/AHA Guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction. Circulation. 2004. V.l 10. № 9.-P. 282-292

25. Auro K., Alanne M., Kristiansson K., et al. Combined effects of thrombosis pathway gene variants predict cardiovascular events // PLoS Genet. 2007. V. 3 №. 7.

26. Bafunno V., Margaglione M. Genetic basis of thrombosis // Clin Chem Lab Med. 2010. V. 48 №1. P. 41-51.

27. Bajaj S.P., Rapaport S.I., Brown S.F. Isolation and characterization of human factor VII. Activation of factor VII by factor X // J. Biol. Chem. 1981. V. 256. P. 253-259.

28. Belmont J.W., Gibbs R.A. Genome-wide linkage disequilibrium and haplotype maps // Am J Pharmacogenomics. 2004. V. 4. P. 253-62.

29. Bertina R.M. Molecular risk factors for thrombosis // Thromb. Haemost. 1999. V. 82. P. 601-609.

30. Bertina R.M., Koeleman B.P.C., Koster T., Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C // Nature 1994. 369. 64-67.

31. Brookes A J., The essence of SNP // Gene. 1999. V. 234. P. 177-186.

32. Camire R. and Bosj A. The molecular basis of factor V and VIII procofactor activation//Thromb Haemost. 2009. V. 7. № (12). P. 1951-1961.

33. Cesarman-Maus G., Hajjar K.A. Molecular mechanisms of fibrinolysis // Br J Haematol. 2005. V.129. № (3). P. 307-21.

34. Chan W.P., Lee C.K., Kwong. Y.L., et al. A novel mutation of Arg 306 of factor V gene in Hong Kong Chinese // Blood. 1998. V. 91. P. 1135-1139.

35. Charlesworth C., Sniegovski P., Stephan W., The evolutionary dynamics of repetitive DNA in eukaryotes // Nature. 1994. V.371. P. 215-220.

36. Corsetti J.P., Ryan D., Moss A.J., et al Plasminogen activator inhibitor-1 polymorphism (4G/5G) predicts recurrence in nonhyperlipidemicpostinfarction patients // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2008. V.28. № (3). P. 548-54.

37. Cortellaro M., Cofrancesco E., Boschetti C., Mussoni L. Increased fibrin turnover and high PAI-1 activity as predictors of ischemic events in atherosclerotic patients: a case-control study // Arterioscler. Thromb. 1993. V.13. P. 1412-7.

38. Cox N.J., Bell G.I. Disease associations, chance artifactors susceptibility genes? //Diabetes. 1989. V. 38. P. 947-950.

39. Crawley J., Lupu F., Westmuckett A.D., et al. Expression, localization, and activity of tissue factor pathway inhibitor in normal and atherosclerotic human vessels // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000. V. 20. № (5). P. 1362-73.

40. Crawley J.T., Lane D.A. The haemostatic role of tissue factor pathway inhibitor // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2008. V.28. C (2). P. 233-42.

41. Dahlback B., Carlsson M., Svensson P.J. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C // Proc Natl Acad Sci U S A 1993. V. 90. P. 1004-1008.

42. Dahlback B., Villoutreix B.O. Regulation of blood coagulation by the protein C anticoagulant pathway: novel insights into structure-function relationships and molecular recognition // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005. V.25. № (7). P. 1311-20.

43. Delias C., Loskutoff D.J. Historical analysis of PAI-1 from its discovery to its potential role in cell motility and disease // Thromb Haemost. 2005. V. 93. № (4). P. 631-40.

44. Dittman W.A., Majerus P.W., Structure and function of thrombomodulin: a natural anticoagulant//Blood. 1990. V. 75. P. 329-36.

45. Dowaidar M., Settin A. Risk of myocardial infarction related to factor V Leiden mutation: a meta-analysis // Genet Test Mol Biomarkers. 2010. V. 14. № (4). P. 493-8.

46. Drenos F., Talmud P.J., Casas J.P., et al. Integrated associations of genotypes with multiple blood biomarkers linked to coronary heart disease risk // Hum Mol Genet. 2009. V. 18. № (12). P. 2305-16.

47. Drobnic K., Budowle B. The analysis of three short tandem repeat (STR) loci in the Slovene population by multiplex PCR // J Forensic Sci. 2000. V. 45. № (4). P. 893-5.

48. Dugan T.A., Yang V.W., McQuillan D.J., Hook M. Decorin modulates fibrin assembly and structure // J Biol Chem. 2006. V. 281. № (50). P. 38208-16.

49. Edwards A., Hammond H.A., Jin L., et al. DNA typing and genetic mapping with trimeric and tetrameric tandem repeats // Am. J. Hum Genet. 1991. V.49. P. 746-756.

50. Elahi E., Kumm J., Ronaghi M. Global genetic analysis // J Biochem Mol Biol. 2004. V. 37. № (1). P. 11-27.

51. Eren M., Painter C.A., Atkinson J.B., et al. Age-dependent spontaneous coronary arterial thrombosis in transgenic mice that express a stable form of human plasminogen activator inhibitor-1 // Circulation. 2002. V. 106. № (4). P. 491-6.

52. Ericsson P., Kallin B., van't Hooft F.M., et al. Allele-specific increase in basal transcription of the plasminogen activator inhibitor-1 gene is associated with myocardial infarction // Proc. Natl. Acad. Sci. 1995. V. 92. P. 1851-1856.

53. Esmon C.T. Protein C anticoagulant system-anti-inflammatory effects. Semin Immunopathol. 2011. Aug 6. Epub ahead of print.

54. Esmon C.T. The impact of the inflammatory response on coagulation. Thromb Res. 2004. V.l 14. P. 321-7.

55. Estelles A., Tormo G., Aznar J., Reduced fibrinolytic activity in coronary heart disease in basal conditions and after exercise // Thromb. Res. 1985. V. 40. P. 373-383.

56. Evans A., Van Baal G.C., McCarron P, et al. The genetics of coronary heart disease: the contribution of twin studies // Twin Res. 2003. V. 6. № (5). P. 432-41.

57. Fay W.P., Garg N., Sunkar M. Vascular functions of the plasminogen activation system // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2007. V. 27. № (6). P. 1231-7.

58. Folsom A.R., Aleksic N., Wang L., et al. Protein C, antithrombin, and venous thromboembolism incidence: A prospective population-based study // Arterioscler Thromb Vase Biol 2002. V. 22. P. 1018-22.

59. Folsom A.R., Ohira T., Yamagishi K., Cushman M. Low protein C and incidence of ischemic stroke and coronary heart disease: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study // J Thromb Haemost 2009. V. 7. № (11). P. 1774-8.

60. Fuentes-Prior P., Iwanaga Y., Hub.er R., et al. Structural basis for the anticoagulant activity of the thrombin- thrombomodulin complex // Nature. 2000. V. 404. P. 518-25.

61. Furberg C.D. Secondary prevention trials after acute myocardial infarction // The American Journal of Cardiology. 1987. V. 60. P. 28-32.

62. Gale A.J., Xu X., Pellequer J.L., et al. Interdomain engineered disulfide bond permitting elucidation of mechanisms of inactivation of coagulation factor Vaby activated protein C // Protein Sci. 2002. v. 11. № (9). p. 2091-101.

63. Galtion D., Gavanna J., Kay A., Zhang Q. Coronary artery disease in Europe: what are the genetic risk factors? // J. of the Royal College of Physicians in London. 1995. V. 29. P. 429-430.

64. Ghaddar H.M., Folsom A.R., Aleksic N., et al. Correlation of factor Vila values with factor VII gene polymorphism, fasting and postprandial triglyceride levels, and subclinical carotid atherosclerosis // Circulation. 1998. V. 98. № 25. P. 2815-2821.

65. Gils A., Declerck P.J. The structural basis for the pathophysiological relevance of PAI-1 in cardiovascular diseases and the development of potential PAI-1 inhibitors. Thromb Haemost // 2004. V. 91. P. 425- 437.

66. Guyer M.S., Collins F.S. How is the Human genome project doing, and what have we learned so far? // Proc. Natl. Acad. Sci. Usa. 1995. V. 92, P. 1084110848.

67. Haapaniemi E., Helenius J., Jakovljevic D., et al. Ischaemic stroke patients with heterozygous factor V Leiden present with multiple brain infarctions and widespread atherothrombotic disease // Thromb Haemost. 2009. V. 101(1). P. 145-50.

68. Hamada H., Petrino M., Kakunaga T., et al. Characterization of genomic Poly(dT-dG) Poly(dC-dA) sequences: structure, organization and conformation//Mol. Cell. Biol. 1984. V. 4, P. 2610-2621.

69. Hamm C.W. Anaesthesist. Paradigms in treatment of myocardial infarction. 2004. V. 53. № (5). P. 409-410.

70. Hamsten A., Wiman B., De Faire U., Blombaeck M. Increased plasma levels of a rapid inhibitor of tissue plasminogen activator in young survivors of myocardial infarction // New England Journal of Medicine. 1985. V. 313. P. 1557-1563.

71. Heeb M., Kojima Y., Greengard J., Griffin J. Activated protein C resistance: Molecular mechanisms based on studies using purified Gln506-factor V // Blood. 1995. V. 85. P. 3405-5.

72. Heid C.A. Real-time quantitative PCR. // Genome Res.-1996. № 6.-P. 986994.

73. Henry M., Chomiki N., Scarabin P., et al. Five Frequent Polymorphisms of the PAI-1 Gene // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. V. 17. P. 851858.

74. Heras M. Reduction in Acute Myocardial Infarction Mortality Over a Five-Year Period // The American Journal of Cardiology. 2001. V. 3. P. 200-208.

75. Hersi A., Fu Y., Wong B. Does the discharge ECG provide additional prognostic insights in non-ST elevation ACS patients from that acquired on admission? // E. Heart Journal. 2003. V. 24. № (6). P. 522-531.

76. Hoffman M., Monroe D.M. Coagulation 2006: a modern view of hemostasis // Hematol Oncol Clin North Am. 2007. V. 21. № (1). P. 1-11

77. Hoshi S., Hijikata M., Togashi Y., et al. Yamaguchi T. Protein C deficiency in a family with thromboembolism and identified gene mutations // Intern Med. 2007. V. 46. P. 997-1003.

78. Iacoviello L., Di Castelnuovo A., de Knijff P., et al. Polymorphisms in the coagulation factor VII gene and the risk of myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 1998. V. 338. P. 79-85.

79. Jeffreys A.J., Wilson V., Thein S.L. Hyper variable "minisatellite" regions in human DNA // Nature. 1985. V. 316. P. 76-79.

80. Jeimy SB, Quinn-Allen MA, Fuller N, et al. Location of the multimerin 1 binding site in coagulation factor V: an update // Thromb Res. 2008. V. 123. № (2). P. 352-4.

81. Jelinek W., Schmid C. Repetitive sequences in eukaryotic DNA and their expression. Ann. Rev//Biochem. 1982. V. 51. P. 813-844

82. Kalafatis M, Mann K.G. The role of the membrane in the inactivation of factor va by plasmin. Amino acid region 307-348 of factor V plays a critical role in factor Va cofactor function // J Biol Chem. 2001. V. 276. № (21). P. 18614-23.

83. Kathiresan S., Yang Q., Larson M.G., et al. Common genetic variation in five thrombosis genes and relations to plasma hemostatic protein level and cardiovascular disease risk // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2006. V. 26. P. 1405-1412.

84. Keavney B. Genetic epidemiological studies of coronary heart disease // Internal Journal of Epidemiology. 2002. V. 31. № (4). P. 730-736.

85. Keeley E.C., Boura J.A., Grines C.L. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: A quantitative review of 23 randomised trials //Lancet. 2003. 361, 13-20.

86. Kemkes-Matthes B., Matthes K.J. Protein Z // Semin Thromb Hemost. 2001. V. 27. №(5). P. 551-6.

87. Koch W., Schrempf M., Erl A., et al. 4G/5G polymorphism and haplotypes of SERPINE1 in atherosclerotic diseases of coronary arteries // Thromb Haemost. 2010. V. 103. № (6). P. 1170-80.

88. Kofoed S.C., Wittrup H.H., Sillesen H., Nordestgaard B.G. Fibrinogen predicts ischemic stroke and advanced atherosclerosis but not echo lucent, rupture-prone carotid plaques // E. Heart Journal. 2003. V.24. № (6). P. 567576.

89. Kohler H.P., Grant P.J. Plasminogen-activator inhibitor type 1 and coronary artery disease // N Engl J Med 2000. V. 342. P. 1792-801.

90. Kovar D., Cannon C.P., Bentley J.H., et al. Does initial and delayed heart rate predict mortality in patients with acute coronary syndromes? // Clin Cardiol. 2004. V. 27. № (2). P. 80-6.

91. Kromhout D. Epidemiology of cardiovascular diseases in Europe // Public Health Nutr. 2001. V.4. P. 441-57.

92. Kubista M., Andrade J.M., Bengtsson M., et al. The real-time polymerase chain reaction // Mol Aspects Med. 2006. V. 27. P. 95-125.

93. Kunz G., Ohlin A.K., Adami A., et al. Naturally occurring mutations in the thrombomodulin gene leading to impaired expression and function // Blood. 2002. V.99. P. 3646-53

94. Lane D.A., Grant P.J., Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease // Blood. 2000. V. 95. P. 1517-1532.

95. Le Cam-Duchez V., Chrétien M.H., Saugier-Veber P., Borg J.Y. Factor V Cambridge mutation and activated protein C resistance assays. Thromb Haemost. 2006. V. 95. № (3). P. 581-3.

96. Leurs J., Hendriks D. Carboxypeptidase U (TAFIa): a metallocarboxypeptidase with a distinct role in haemostasis and a possible risk factor for thrombotic disease // Thromb Haemost. 2005. V. 94. № (3). P. 471-87.

97. Li H., Gyllensten U.B., Gui X., et al. Amplification and analysis of DNA sequences in single human sperm and diploid cells // Nature. 1988. V. 335. P. 414-417.

98. Li Y.H., Chen C.H., Yeh P.S., et al Functional mutation in the promoter region of thrombomodulin gene in relation to carotid atherosclerosis // Atherosclerosis. 2001. V. 154. № (3). P. 713-9.

99. Liang R., Lee C.K., Wat M.S., Kwong Y.L., Clinical Significance of Arg306 Mutations of Factor V Gene // Blood. 1998. V. 92. P. 2599-2600.

100. Loew M., Hoffmann M.M., Hahmann H Genotype combinations of plasminogen activator inhibitor-1 and angiotensin-converting enzyme genes and risk for early onset of coronary heart disease // Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2006. V. 13. № (3). P. 449-56.

101. Lu Q.H., Du Y.M., Dong Z.Q., et al. Plasma activated coagulation factor VII and Msp I polymorphism in elderly patients with coronary heart disease // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2005. V. 22. № (6). P. 691-3.

102. Lucotte G., Mercier G. Population genetics of factor V Leiden in Europe // Blood Cells Mol Dis. 2001. V. 27. № (2). P. 362-7.

103. Mackman N., Tilley R.E, Key N.S. Role of the extrinsic pathway of blood coagulation in hemostasis and thrombosis //. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2007. V. 27. №(8). P. 1687-93.

104. Mann K.G., Butenas S., Brummel K. The dynamics of thrombin formation // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2003. V. 23. № (1). P. 17-25.

105. Mann K.G., Kalafatis M. Factor V: a combination of Dr Jekyll and Mr Hyde //Blood. 2003. V. 101. № (1). P. 20-30.

106. Mannucci P.M., Asselta R., Duga S., et al. The association of factor V Leiden with myocardial infarction is replicated in 1880 patients with premature disease // J Thromb Haemost. 2010. V. 8. № (10). P. 2116-21.

107. Marras S.A., Tyagi S., Kramer F.R. Real-time assays with molecular beacons and other fluorescent nucleic acid hybridization probes // Clin Chim Acta. 2006. V. 363. № (1-2). P. 48-60.

108. Maryama I., Recombinant Thrombomodulin and Activated Protein C in the Treatment of Dissiminated Intravascular Coagulation // Thromb. Haemostas. 1999. V. 82. P. 718-721.

109. Mathew C.G.P. The Isolation of High Molecular Weight Eukaryotic DNA // Nucleic Acids. 1984. V. 2. P. 31-34.

110. Meade T.W., Mellows S.; Brozovic M., et al. Haemostatic function and ischaemic heart disease: principal results of the Northwick Park Heart Study //Lancet. 1986. V. 2. P. 533-7.

111. Mehilli J., Kastrati A., Dirschinger J., et al. Differences in prognostic factors and outcomes between women and men undergoing coronary artery stenting //JAMA. 2000. V. 284. P. 1799-805.

112. Mehta R., Shapiro A.D. Plasminogen activator inhibitor type 1 deficiency // Haemophilia. 2008. V. № (6). P. 1255-60.

113. Miesfield R., Krystal M., Arnheim N. A member of new repeated sequence family which is conserved eucaryotic evolution is found between the human delta- and beta-globin genes //Nicleic Acids Res. 1981. V. 9. P. 5931-5947.

114. Miles L.A., Castellino F.J., Gong Y. Critical role for conversion of glu-plasminogen to Lys-plasminogen for optimal stimulation of plasminogen activation on cell surfaces // Trends Cardiovasc Med. 2003. V. 13. № (1). P. 21-30.

115. Mosnier L.O., Elisen M.G., Bouma BN, Meijers J.C. Protein C inhibitor regulates the thrombin-thrombomodulin complex in the up- and down regulation of TAFI activation // Thromb Haemost. 2001. V. 86. № (4). P. 1057-64.

116. Mosnier L.O., Zlokovic B.V., Griffin J.H. The cytoprotective protein C patheway// Blood. 2007. V. 109. P. 3161-3172

117. Myohanen H., Vaheri A. Regulation and interactions in the activation of cell-associated plasminogen // Cell Mol Life Sci. 2004. V. 61. № (22). P. 284058.

118. Nakabayashi M., Yamamoto S., Suzuki K., Analysis of thrombomodulin gene polymorphism in women with severe early-onset preeclampsia // Semin. Thromb. Hemost. 1999. V. 25. P. 473-9.

119. Nesheim M. Thrombin and fibrinolysis // Chest. 2003. V. 124. № (3). P. 3339.

120. Ngo I.S.L., Pace R., Richard M.V. Methods for analysis of multiple cystic fybrosis mutations//Hum.Genet. 1991. V. 87. P. 613-617

121. Nicolaes GA, Tans G, Thomassen MC, et al. Peptide bond cleavages and loss of functional activity during inactivation of factor Va and factor Va R506Q by activated protein C // J Biol Chem. 1995. V. 270. № (36). P. 21158-66.

122. Norlund L., Holm J., Zoller B., Ohlin A.K. The Ala25-Thr mutation in the thrombomodulin gene is not frequent in Swedish patients suffering from ischemic heart disease // Thromb. Haemost. 1999. V. 82. P. 1367-8.

123. Norlund L., Holm J., Zoller B., Ohlin A.K., A common thrombomodulin amino acid dimorphism is associated with myocardial infarction // Thromb. Haemost. 1997. V. 77. P. 248-51.

124. Norstrom E, Thorelli E, Dahlback B. Functional characterization of recombinant FV Hong Kong and FV Cambridge // Blood. 2002. V. 100. № (2). P. 524-30.

125. Norstram EA, Steen M, Tran S, Dahlback B Importance of protein S and phospholipid for activated protein C-mediated cleavages in factor Va // J Biol Chem. 2003. V. 278. № (27). P. 24904-11.

126. Ny T., Sawdey M., Lawrence D., et al. Cloning and sequence of cDNA coding for the human ^-migrating endothelial-cell-type plasminogen activator inhibitor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986. V. 83. P. 6776-6780.

127. Ohlin A.K., Holm J., Hillarp A. Genetic variation in the human thrombomodulin promoter locus and prognosis after acute coronary syndrome//Thromb. Res. 2004. V. 113. № 5. P. 319-326.

128. Ohnishi Y., Tanaka T., Yamada R., et al. Identification of 187 single nucleotide polymorphisms (SNPs) among 41 candidate genes for ischemic heart disease in the Japanese population // Hum. Genet. 2000. V. 106. P. 288-92.

129. Oliver J.J, Webb D.J., Newby D.E. Stimulated tissue plasminogen activator release as a marker of endothelial function in humans // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005. V. 25. № (12). P. 2470-9.

130. Olson S.T., Bjork I., Bock S.C. Identification of critical molecular interactions mediating heparin activation of antithrombin: implications for the design of improved heparin anticoagulants // Trends Cardiovasc Med. 2002. V. 12. № (5). P. 198-205.

131. Onalan O., Balta G., Oto A., et al.Plasminogen activator inhibitor-1 4G4G genotype is associated with myocardial infarction but not with stable coronary artery disease // J Thromb Thrombolysis. 2008. V. 26, № 3. P. 211217.

132. Pitsavos C., Kourlaba G., Panagiotakos D.B., Stefanadis C., Factors associated with delay in seeking health care for hospitalized patients with acute coronary syndromes: the GREECS study // Hellenic J Cardiol. 2006. V. 47. № (6). P. 329-36.

133. Quek S.C., Low P.S., Saha N., Heng C.K. The effects of three factor VII polymorphisms on factor VII coagulant levels in healthy Singaporean Chinese, Malay and Indian newborns // Ann Hum Genet. 2006. V. 70. P. 951-7.

134. Radovanovic D., Erne P., Urban P., et al. Gender differences in management and outcomes in patients with acute coronary syndromes: results on 20,290 patients from the AMIS Plus Registry // Heart. 2007. V. 93. № (11). P. 136975.

135. Rallidis L.S., Gialeraki A., Merkouri E., et al. Reduced carriership of 4G allele of plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism in very young survivors of myocardial infarction // J Thromb Thrombolysis. 2010. V. 29. № (4). P. 497-502.

136. Reppert S.M. Cellular and molecular basis of circadian timing in mammals // Semin Perinatol 2000. V. 24. P. 243-6.

137. Roest M., Van der Schouw, Banga J.D. et al. Plasminogen Activator Inhibitor 4G Polymorphism Is Associated With Decreased Risk of Cerebrovascular Mortality in Older Women // Circulation. 2000. V. 101. P. 67-70.

138. Rossaak J.I., van Rij A.M., Jones G.T., Harris E.L. Association of the 4G/5G polymorphism in the promoter region of plasminogen activator inhibitor-1 and abdominal aortic aneurysms // J. Vase. Surgery. 2000. V. 31. P. 10261031.

139. Rowold D.J., Herrera R.J. Alu elements and the human genome // Genetica. 2000. V. 108. № (1). P. 57-72.

140. Sadler J.E., Thrombomodulin structure and function // Thromb. Haemost. 1997. V. 78. P. 392-5.

141. Saiki R., Scharf S., Faloona F., et al. Enzymatic amplification of p-globin genomic gene sequence and restriction site analysis for diagnosis of stickle cell anaemia// Science. 1985. V. 230. IP. 350-1354.

142. Schumm J.W., Knowlton R.G., Braman J.C., et al. Identification of more than 500 RFLPs by screening random genomic clones. Am. J. Hum. Genet. 1988. 42,143-159.

143. Shanker J., Perumal G., Maitra A. et al. Genotype-phenotype relationship of F7 R353Q polymorphism and plasma factor VII coagulant activity in Asian Indian families predisposed to coronary artery disease // J Genet. 2009. V. 88. №(3). P. 291-7.

144. Silveira J.R., Kalafatis M., Tracy P.B. Carbohydrate Moietis on the Procofactor Factor V, but Not the Derived Cafactor Factor Va, Regulate its Inactivation by Activated Proteein C // Biochemistry. 2002. V. 41. P. 16721680.

145. Simpson H.C., Meade T.W., Stirling Y., et al., Hypertriglyceridaemia and hypercoagulability//Lancet. 1983. V. 2. P. 786-790.

146. Singer M. Highly repeated sequences in mammalian genomes // Int. Rev. Cytol. 1982. V. 76. P. 67-112.

147. Smith A., Patterson C., Yarnell J., et al. Which hemostatic markers add to the predictive value of conventional risk factors for coronary heart disease and ischemic stroke? The Caerphilly Study // Circulation.2005. V. 112. P. 30803087.

148. Smith L.H., Coats S.R., Qin H., et al. Differential and opposing regulation of PAI-1 promoter activity by estrogen receptor a and estrogen receptor b in endothelial cells // Circ Res 2004. V. 95. P. 269-75.

149. Sobel B.E., Taatjes D.J., Schneider D.J. Intramural plasminogen activator inhibitor type-1 and coronary atherosclerosis // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2003. V. 23. № (ll). p. 1979-89.

150. Soeki T., Tamura Y., Fukuda N., Ito SPlasma and platelet plasminogen activator inhibitor-1 in patients with acute myocardial infarction // Jpn Circ J. 2000. V. 64. № (8). P. 547-53.

151. Solymoss B.C., Bourassa M.G., Lesperance J., et al. Incidence and clinical characteristics of the metabolic syndrome in patients with coronary artery disease // Coron Artery Dis 2003. V. 14. P. 207 212.

152. Spek C.A., Koster T., Rosendaal F.R. Genotypic Variation in the Promoter Region of the Protein C Gene Is Associated With Plasma Protein C Levels and Thrombotic Risk//Arterioscler. Thromb.Vasc. Biol. 1995.V. 15. P. 214218.

153. Springer T.A., Zhu J., Xiao T. Structural basis for distinctive recognition of fibrinogen gammaC peptide by the platelet integrin alphallbbeta3 // J Cell Biol. 2008. V. 182. № (4). p. 791-800.

154. Steen M., Norstram E.A., Tholander A.L., et al. Functional characterization of factor Y-Ile359Thr: a novel mutation associated with thrombosis // Blood. 2004. V. 103. №(9). P. 3381-7.

155. Subauste A.R., Burant C.F. Role of FoxOl in FFA-induced oxidative stress in adipocytes // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007. V. 293. P. 159-164.

156. Sugano T., Tsuji H., Masuda H., et al. Plasminogen activator inhibitor-1 promoter 4G/5G genotype is not a risk factor for myocardial infarction in a Japanese population//Blood. Coagul. Fibrinolysis. 1998. V. 9. P. 201^.

157. Sunyaev S., Ramensky V., Koch I. Prediction of deleterious human alleles // Hum Mol Genet. 2001. V. 10. № (6). P. 591-7.

158. Suzuki H., Shima M., Nogami K., et al. Factor V C2 domain contains a major thrombin-binding site responsible for thrombin-catalyzed factor V activation // J Thromb Haemost. 2006. V. 4. № (6). P. 1354-1360.

159. Tamaki S., Iwai N., Nakamura Y., et al. Variation of the factor VII gene and ischemic heart disease in Japanese subjects // Coron. Artery. Dis. 1999. V. 10. P. 601-6.

160. Tans G., van Hylckama Vlieg A., et al. Activated protein C resistance determined with a thrombin generation-based test predicts for venous thrombosis in men and women // Br J Haematol. 2003. V. 122. № (3). P. 465-70.

161. Tiong I.Y., Alkotob M.L., Ghaffari S. Protein C deficiency manifesting as an acute myocardial infarction and ischaemic stroke // Heart 2003. V. 89: e7.

162. Tosetto A., Simioni M., Madeo D., Rodeghiero F. Intraindividual consistency of the activated protein C resistance phenotype // Br J Haematol. 2004. V. 126. № (3). P. 405-9.

163. Tsongalis G.J., Rezuke W.N., Molecular genetics and factor V Leiden mutation analysis // Biotechnol. Intl. 1997. V. 1. P. 73-77.

164. Van de Wouwer M., Collen D., Conway E.M. Thrombomodulin-protein C-EPCR system: integrated to regulate coagulation and inflammation // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2004. V. 24. № (8). P. 1374-83.

165. Van de Wouwer M., Conway E.M. Novel functions of thrombomodulin in inflammation // Crit Care Med. 2004. V. 32. № (5). P. 254-61.

166. Van der Velden P.A., Krommenhoek-Van Es.T., Allaart C.F., A frequent thrombomodulin amino acid diamorphism is not associated with thrombophilia//Thromb. Haemost. 1991. V. 65. P. 511-5.

167. Van der Werf F. Bax J., Betriu A., et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation // G. Ital. Cardiol. (Rome). 2009. V. 10. № (7). P. 450-489.

168. Varga-Szabo D., Pleines I., Nieswandt B. Cell adhesion mechanisms in platelets // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2008. V. 28. № (3). P. 403-12.

169. Vine A.K. Recent advances in haemostasis and thrombosis // Retina. 2009. V. 29. №(1). P. 1-7.

170. Wang D.G., Fan J.-B., Siao C.J., et al. Large-scale identification, mapping and genotyping of single-nucleotide polymorphism in the human genome // Science. 1998. V. 280. P. 1077-1082.

171. Wang X.L., Wang J., McCredie R.M., et al. Polymorphisms of factor V, factor VII, and fibrinogen genes: relevance to severity of coronary artery disease //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. V. 17. P. 246-251.

172. Weiler H., Isermann B.H., Thrombomodulin // J. Thromb. Haemost. 2003. V. l.P. 1515-1531.

173. Weischer M., Juul K., Zacho J., et al. Prothrombin and risk of venous thromboembolism, ischemic heart disease and ischemic cerebrovascular disease in the general population // Atherosclerosis. 2010. V. 208. № (2). P. 480-3.

174. Weissenbach J., Gyapay G., Dib C. et al. A second-generation linkage map of the human genome // Nature. 1992. V. 359. P. 794-801.

175. Wittwer C.T., Herrmann M.G., Gundry C.N. et al., Real-time multiplex PCR assays // Methods. 2001. V. 25. № (4). P. 430-42.

176. Wu A.H., Tsongalis G.J. Correlation of polymorphisms to coagulation and biochemical risk factors for cardiovascular diseases // Am. J. Cardiol. 2001. V. 87. №12. P. 1361-1366.

177. Wu K.K., Aleksic N., Ahn C., et al. Atherosclerosis Risk in Communities Study (ARIC) Thrombomodulin Ala455Val polymorphism and risk of coronary heart disease // Circulation. 2001. V. 103. P. 1386-9.

178. Xu G., Jin G., Fu G., et al. Polymorphisms in the coagulation factor VII gene and the risk of myocardial infarction in patients undergoing coronary angiography // Chin. Med. J. Engl. 2003. V. 116. P. 1194-7.

179. Yamamoto K., Takeshita K., Kojima T., et al. Aging and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) regulation: implication in the pathogenesis of thrombotic disorders in the elderly // Cardiovasc Res. 2005. V. 66. № (2). P. 276-85.

180. Ye Z, Liu E.H., Higgins J.P., et al. Seven haemostatic gene polymorphisms in coronary disease: meta-analysis of 66,155 cases and 91,307 controls. // Lancet. 2006. V. 367. P. 651-8.

181. Zietz B., Buechler C., Drobnik W., et al. Allelic frequency of the PAI-1 4G/5G promoter polymorphism in patients with type 2 diabetes mellitus and lack of association with PAI-1 plasma levels // Endocr Res. 2004. V. 30. № (3). P. 443-53.

182. Zorio E., Gilabert-Estelles J., Espana F., et al. Fibrinolysis: the key to new pathogenetic mechanisms // Curr Med Chem. 2008. V. 15. № (9). P. 923-9.