Клинические предикторы неблагоприятных исходов и полиморфизм генов системы метаболизма липидов в группе больных с ишемической болезнью сердца высокого риска по данным двухлетнего наблюдения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Чумакова, Ольга Сергеевна

• Чумакова, Ольга Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чумакова, Ольга Сергеевна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Роль клинических факторов и полиморфизма генов системы . метаболизма липидов в прогнозировании осложнений коронарного атеросклероза (обзор литературы)

1.1. Прогностическая роль изменений на ЭКГ при нестабильной стенокардии

1.2. Прогностическая роль маркеров повреждения миокарда

1.3. Прогностическая роль маркеров воспаления

1.4. Белки липидного обмена и полиморфные маркеры их генов как участники и маркеры атерогенеза

1.4.1. Аполипопротеин В

1.4.2. Аполипопротеин Е

1.4.3. Липопротеинлипаза

1.4.4. Ядерные рецепторы, активируемые пероксисомальным пролифератором

Глава 2. Характеристика, больных и методы исследования

2.1. Протокол исследования

2.2. Клиническая характеристика больных

2.3. Определения

2.4. Общеклинические методы исследования

2.4.1. ЭКГ

2.4.2. Исследование крови

2.5. Исследование полиморфизма генов-кандидатов

2.6. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Результаты исследования

3.1. Клинические параметры и ЭКГ в оценке течения ИБС 60 3.1.1. Клинические параметры и ЭКГ в группах больных с благоприятным и неблагоприятным исходами за двухлетний период наблюдения

3.1.2. Клинические параметры и ЗКГ в группах больных с благоприятным исходом и коронарными конечными точками за двухлетний период наблюдения

3.2. Ассоциация полиморфных маркеров генов-кандидатов, кодирующих компоненты системы метаболизма липидов, с факторами риска атеросклероза

3.2.1. Полиморфный маркер I/D гена АРОВ

3.2.2. Полиморфный маркер Е2/ЕЗ/Е4 гена АРОЕ

3.2.3. Полиморфный маркер Ser447Ter гена LPL

3.2.4. Полиморфный маркер С24313А гена PPARA

3.2.5. Полиморфный маркер Рго12А1а гена PPARG

3.3. Полиморфизм генов-кандидатов, кодирующих компоненты системы метаболизма липидов, и исходы ИБС при двухлетнем наблюдении

3.4. Факторы, определяющие неблагоприятный исход при долгосрочном наблюдении

Глава 4. Обсуждение результатов

4.1. Взаимосвязь исследованных клинических параметров с неблагоприятными исходами у больных с ИБС высокого риска

4.2. Взаимосвязь исследованных генетических маркеров с факторами риска атеросклероза

4.3. Взаимосвязь исследованных генетических маркеров с неблагоприятными исходами у больных с ИБС высокого риска

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические предикторы неблагоприятных исходов и полиморфизм генов системы метаболизма липидов в группе больных с ишемической болезнью сердца высокого риска по данным двухлетнего наблюдения»

Осложнения ишемической болезни сердца (ИБС) остаются основной причиной смерти населения большинства развитых стран. По данным патологоанатомических исследований за последние 25 лет среди мужчин одинакового возраста увеличилась площадь и утяжелился вид атеросклеротических поражений [9].

Классические» факторы риска, такие как мужской пол, возраст, возникновение ИБС у ближайших родственников в раннем возрасте, сахарный диабет (СД), артериальная гипертония, курение, избыточная масса тела, гиперлипидемия, гиподинамия, оказывают влияние не только на форму атеросклеротического поражения, но и на частоту развития осложнений. Борьба с подлежащими коррекции факторами ведется в наши дни уже не только медиками. В развитых странах это стало государственной задачей, для решения которой меняются законы, перераспределяются финансовые ресурсы, меняется структура жизнедеятельности общества. Уровень «классических» факторов риска в России выше, чем в странах Западной Европы, а разработка и внедрение профилактических программ из-за экономических трудностей резко отстают от развитых стран [22].

Острый коронарный синдром, вариант ИБС, сильно повышающий риск развития осложнений заболевания. Нестабильная стенокардия (НС) - одна из форм острого коронарного синдрома. У значительной части больных НС теоретически возможно предотвратить развитие крупноочагового инфаркта миокарда и смерти. Наряду с разработкой новых технологий и лекарственных препаратов для лечения больных с острыми коронарными синдромами [6], во всех развитых странах проводятся фармако-экономические исследования затратности проводимого лечения [12]. К настоящему моменту описано большое количество клинических факторов, предсказывающих неблагоприятный исход после эпизода обострения ИБС. Однако остается актуальным поиск новых предикторов неблагоприятного течения ИБС в группе больных высокого риска [7].

На сегодняшний день больных, у которых обострение ИБС проявляется затяжным приступом стенокардии в покое, сопровождается изменениями на электрокардиограмме (ЭКГ), признаками левожелудочковой недостаточности относят к группе высокого риска развития крупноочагового инфаркта миокарда и смерти.

В ряде исследований показана прогностическая роль уровня тропонина I у больных НС [34, 69, 84, 153, 154]. Приблизительно у 30-40% больных с НС отмечается повышение кардиоспецифичного тропонина I. Уровень повышения его ниже, чем при крупноочаговом инфаркте [27, 28, 141]. Появление маркера некроза миокарда в крови у больных НС относит их к группе повышенного риска неблагоприятного исхода.

Имеются данные о прогностическом значении маркеров активного воспаления при острых коронарных синдромах, таких как С-реактивный белок (СРБ), фибриноген [10, 37, 169, 207].

В последние годы все больше внимания уделяется поиску генетических факторов, способствующих развитию атеросклероза.

При решении вопроса, какие же из огромного количества гены изучать в первую очередь, сформировался подход к выделению так называемых генов-кандидатов. Если продукт экспрессии гена (фермент, гормон, рецептор, структурный или транспортный белок) может прямо или косвенно участвовать в развитии патологии, то этот ген принято называть "геном-кандидатом".

Известно, что уровень холестерина (ХС) липопротеинов низкой (ЛНП), очень низкой плотности (ЛОНП) - это серьезный фактор риска развития и быстрого прогрессирования ИБС. Белковые части этих липопротеинов (ЛП), аполипопротеины В (апоВ) и Е (апоЕ), обеспечивают их перенос и удаление из кровеносного русла путем взаимодействия с апоВ,Е-рецепторами на мембранах клеток. Последние годы значительное количество клинических исследований направлено на изучение уровней апоВ и апоЕ в крови у больных с признаками атеросклероза различных локализаций. Известно, что повышенный уровень апоВ - независимый фактор риска развития ИБС [21, 87,123].

Это делает гены апоВ (АРОВ) и апоЕ (АРОЕ), а также гены белков, участвующих в липидном обмене, кандидатами для изучения в связи с коронарным атеросклерозом.

Результаты исследований ассоциации полиморфных маркеров генов, кодирующих компоненты системы метаболизма липидов, и их возможной связи с атеросклерозом противоречивы. Взаимосвязь полиморфных маркеров этих генов с прогнозом у больных ИБС, имеющих высокий риск неблагоприятных исходов, вообще ранее не изучалась.

Таким образом, исследование связи клинических факторов и полиморфных маркеров генов системы метаболизма липидов с течением ИБС представляется актуальным.

Цель исследования

Целью исследования является изучение взаимосвязи клинических параметров и полиморфных маркеров генов системы метаболизма липидов с развитием неблагоприятных исходов в группе больных с ИБС высокого риска при двухлетнем наблюдении.

Задачи исследования

1. Изучить взаимосвязь клинических параметров с исходами заболевания у больных с ИБС высокого риска при двухлетнем наблюдении.

2. Изучить ассоциацию аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов аполипопротеина В (АРОВ), аполипопротеина Е (АРОЕ), липопротеинлипазы (LPL), рецепторов активаторов пролиферации пероксисом (PPAR) типов альфа (А) и гамма2 (G2) с факторами риска атеросклероза.

3. Оценить прогностическое значение полиморфных маркеров генов АРОВ, АРОЕ, LPL, PPARA и PPARG2 при двухлетнем наблюдении за больными, перенесшими эпизод НС.

Научная новизна работы

В работе впервые проведено изучение ассоциации аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов АРОВ, АРОЕ, LPL, PPARA и PPARG2 с неблагоприятным исходом после эпизода обострения ИБС по данным двухлетнего наблюдения. Впервые показана ассоциация генотипов полиморфного маркера гена АРОВ с отдаленными исходами у больных НС. Нами были получены данные о худшем прогнозе у носителей аллеля I полиморфного маркера //D сигнального пептида гена АРОВ, причем это влияние было независимо от других факторов риска. У больных с генотипом II полиморфного маркера I/D гена АРОВ время до возникновения неблагоприятного исхода было достоверно меньше.

В работе показано, что гомозиготное носительство аллеля Е2 полиморфного маркера Е2/ЕЗ/Е4 гена АРОЕ ассоциировалось с более частым наличием инсульта в анамнезе и с большим индексом массы тела. Гетерозиготное носительство аллеля Е2 связано с меньшим уровнем общего холестерина крови (ОХС) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП), более редким повышением уровня тропонина I и выявлением изменений на ЭКГ.

Нами было выявлено, что носители аллеля Тег полиморфного маркера Ser447Ter гена LPL на момент включения были старше и в период дестабилизации ИБС у них чаще встречались ишемические изменения на ЭКГ.

В работе установлено, что носители аллеля Ala полиморфного маркера Рго12А1а гена PPARG2 имели меньшую продолжительность ИБС к моменту включения в исследование, более высокий уровень ОХС и большую частоту гипергликемии в период дестабилизации ИБС.

Практическая значимость

Полученные данные указывают на наличие генетической предрасположенности к неблагоприятному течению ИБС, что, вероятно, требует разработки генетических методов прогнозирования течения этого заболевания, а также проведения первичных профилактических мероприятий и дополнительных терапевтических вмешательств у лиц носителей неблагоприятных генотипов.

Показано, что наличие генотипа II полиморфного маркера I/D гена АРОВ может использоваться в качестве дополнительного критерия, повышающего точность долговременного прогноза у больных НС. Выявленная ассоциация полиморфного маркера гена АРОВ, расположенного в области, кодирующей сигнальный пептид, с неблагоприятным течением ИБС открывает новые перспективы в выявлении больных с высоким риском развития осложнений.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Чумакова, Ольга Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. У больных нестабильной стенокардией с неблагоприятными исходами в течение двух лет наблюдения чаще встречался сахарный диабет типа 2 и инсульт в анамнезе, ишемические изменения на ЭКГ, повышенный уровень тропонина I и С-реактивного белка.

2. Гомозиготное носительство аллеля Е2 гена АРОЕ ассоциировалось с более частым наличием инсульта в анамнезе, с большим индексом массы тела. Гетерозиготное носительство этого аллеля связано с меньшим уровнем общего холестерина и холестерина ЛНП в крови, более редким повышением уровня тропонина I и выявлением изменений на ЭКГ.

3. У носителей аллеля Тег полиморфного маркера Ser447Ter гена липопротеинлипазы в период обострения ИБС чаще встречались ишемические изменения на ЭКГ. Средний возраст больных этой подгруппы к моменту включения в исследование был достоверно выше.

4. Носительство аллеля Ala полиморфного маркера Рго12А1а гена PPARG2 связано с большей частотой нарушений углеводного обмена, более высоким уровнем общего холестерина и меньшей продолжительностью ИБС к моменту включения в исследование.

5. При двухлетнем наблюдении носительство генотипа II полиморфного маркера I/D сигнального пептида гена аполипопротеина В ассоциировалось с неблагоприятным течением ИБС.

6. У больных ИБС высокого риска независимыми предикторами неблагоприятных исходов наряду с наличием в анамнезе сахарного диабета и инсульта, а также изменениями конечной части желудочкового комплекса на ЭКГ в период обострения ИБС, явилось носительство генотипа II полиморфного маркера I/D сигнального пептида гена АРОВ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Определение полиморфизма I/D сигнального пептида гена АРОВ у больных, перенесших эпизод нестабильной стенокардии, дает дополнительную информацию для выделения группы больных с повышенным риском неблагоприятного исхода ИБС и, таким образом, позволяет подобрать группу больных, которым показана более активная тактика ведения. 2. Связь полиморфизма участка гена АРОВ, отвечающего за скорость сборки липопротеидной частицы, с прогнозом заболевания, указывает потенциальное направление для поиска соответствующих медикаментозных вмешательств.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чумакова, Ольга Сергеевна, 2004 год

1. Аверков О.В., Качалков Д.В., Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия: связь данных обследования при поступлении с исходами в период госпитализации. Значение показателей гемостаза// Кардиология.-1994.-Т.34.-№7.-С. 11-20.

2. Аверков О.В., Грацианский Н.А., Коваленко Е.В. Нестабильная стенокардия: простейшие маркеры воспаления и исходы наблюдения в течение 6 месяцев//Кардиология.-1995.-Т.35.-№9.-С.16-26.

3. Аверков О.В., Лысов А.Ю., Эрлих А.Д., Грацианский Н.А. Возможности применения современных рекомендаций по лечению острых коронарных синдромов в инфарктном отделении городской больницы// Кардиология.-2002.-Т.42.-№4:-С.4-13.

4. Аронов Д.М., Николаева Л.Ф., Михеева Т.Г., Мучник И.В., Новиков С.Г. Прогнозирование летальных исходов в отдаленном периоде после инфаркта миокарда// Терапевтический архив.-1989.-Т.61.-№9.-С.49-52.

5. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. Некоторые новые факты о патогенезе и их значение для лечения// Кардиология.-1996.-Т.36.-№11 .-С.4-15.

6. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. II. Современное состояние лечения// Кардиология.-1997.-Т.37.-№1.-С.8-22.

7. Евдокимова М.А., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Ядерные рецепторы, активируемые пероксисомальным пролифератором: возможная роль в развитии атеросклероза// Кардиология.-2003.-Т.43.-№11.-С.41-48.

8. Жданов B.C., Стернби Н.Г., Галахов И.Е., Вихерт A.M., Душкова Я. Особенности эволюции атеросклероза за 25-летний период у мужчин с различными темпами развития атеросклероза в пяти европейских городах// Кардиология.-2001 .-Т.41 ,-№7:-С.4-8.

9. Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А. Кардиоспецифический тропонин Т в диагностике поражений миокарда// Кардиология.-1997.-Т.37.-№6.-С.53-57.

10. Ивлева А.Я. Фармако-экономические обоснования применения липидснижающих средств// Кардиология.-1998.-Т.38.-№4.-С.4-7.

11. Иоселиани Д.Г. Впервые возникшая стенокардия клиника, диагностика, прогноз и тактика лечения// Советская медицина.-1991.-№6.-С.58.

12. Карпов Ю.А., Шиблева В.В., Меркулова И.Н. Нестабильная стенокардия: прогностическое значение безболевых форм ишемии миокарда во время госпитализации и в отдаленном периоде// Клиническая медицина.-1991.-№4.-С.40-44.

13. Качалков Д.В., Грацианский Н.А. Впервые возникшая стенокардия: роль фибриногена в прогнозировании клинической ремиссии в течение 1-1,5 лет наблюдения// Кардиология.-1993.-Т.33.-№3.-С. 16-18.

14. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеины и атеросклероз// Климов А.Н. Апопротиены В.-СПб.: Питер, 1995.-С.160-164.

15. Короткова А.А., Титов В.Н., Староверов И.И. Прогностическая роль кардиоспецифичного тропонина I у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST// Кардиология.-2002.-Т.42.-№4.-С.19-22.

16. Малышев П.П., Шаклунова О.А., Кухарчук В.В. Клинические проявления гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии// Кардиология.-2002.-Т.42.-№8.-С.30-33.

17. Нечаев А.С. Взаимоотношения между нарушениями в белково-липидных компонентах липопротеидов плазмы крови и выраженностью коронарного атеросклероза// Автореф. Дис. на соискание ученой степени канд. мед. наук.-кардиол. Науч. Центр.-М., 1989.-25с.

18. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Сердечно-сосудистые заболевания в Российской Федерации во второй половине XX столетия: тенденции, возможные причины, перспективы// Кардиология.-2000.-Т.40.-№6.-С.4-8.

19. Патрушев Л.И. Экспрессия генов.-М.:Наука, 2000.-527с.

20. Селезнева Н.Д., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Полиморфизм генов тканевого активатора плазминогеан и ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа: возможная связь с атеросклерозом и его осложнениями// Кардиология.-2003.-Т.43.-№8.-С.60-67.

21. Соколов Е.И., Озерова И.Н., Перова Н.В., Олферьев A.M., Метельская В.А., Сердюк А.П., Горбачева О.И., Щукина Г.Н. Снижение антиатерогенной значимости ЛВП у лиц с ожирением// Кардиология.-2004.-Т.44.-№2.-С.45-50.

22. Терещенко С.Н., Голубев А.В. Клинические аспекты поражения сердца при сахарном диабете (диабетическая болезнь сердца)// кардиология.-2003.-Т.42.-№11 .-С.106-110.

23. Швец О.И., Мазур Н.А. Сердечный тропонин I у больных с нестабильной стенокардией, сравнение с данными, полученными при инфаркте миокарда без зубца Q// Кардиология.-1999.-Т.39.-№11.-С. 38-41.

24. Швец О.И., Мазур Н.А., Танхилевич Б.М. Сердечный тропонин I у больных инфарктом миокарда, динамика его содержания в крови и связь с объемами некроза// Кардиология.-1999.-Т.39.-№9.-С.53-56.

25. Шиблева В.В., Рубанович А.И., Карпов Ю.А., Подиновская Я.А., Руда М.Я. Ближайший и отдаленый прогноз у больных с нестабильной стенокардией при медикаментозном лечении// Кардиология.-1990.-Т.30.-№10.-С.15-19.

26. Alexander C.A., Hamilton R.L., Havel R.J. Subcellular localization of В apoprotein of plasma lipoproteins in rat liver//J Cell Biol.-1976.-Vol.69.-P.241-263.

27. Avogaro P., Cazzolato G., BittoloBon G., Belussi F., Quinci G.B. Values of APO-1 and APO-B in humans according to age and sex// Clin Chim Acta.-1979.-Vol.95.-№2.-P.311-315.

28. Berk B.C., Weintraub W.S., Alexander R.W. Elevation of C-reactive protein in "active" coronary artery disease//Am J Cardiol.-1990.-Vol.65.-P.168-170.

29. Betriu A., Heras M., Cohen M., Fuster V. Unstable angina: outcome according to clinical presentation//J Am Coll Cardiol.-1992.-Vol.19.-№7.-P.1659-1663.

30. Boerwinkle E., Xiong W.J., Fourest E., Chan L. Rapid typing of tandemly repeated hypervariable loci by the polymerase chain reaction: application to the apolipoprotein В 3' hypervariable region// Proc Natl Acad Sci U S A.-1989.-Vol.86.-№1 .-P.212-216.

31. Boerwinkle E., Hanis C.L., Chan L. A unique length polymorphism in the signal peptide region of the apolipoprotein В gene in Mexican-Americans// Nucleic Acids Res.-1990.- Vol.18.-№23.-P.7193.

32. Boerwinkle E., Chen S.H., Visvikis S., Hanis C.L., Siest G., Chan L. Signal peptide-length variation in human apolipoprotein В gene. Molecular characteristics and association with plasma glucose levels// Diabetes.-1991.-Vol.40.-№11.-P. 1539-1544.

33. Bohn M., Bakken A., Erikssen J., Berg K. Xbal polymorphism in DNA at the apolipoprotein В locus is associated with myocardial infarction (Ml)// Clin Genet.-1993.-Vol.44.-№5.-P.241 -248.

34. Bohn M., Bakken A., Erikssen J., Berg K. The apolipoprotein В signal peptide insertion/deletion polymorphism is not associated with myocardial infarction in Norway// Clin Genet.-1994.-Vol.45.-№5.-P.255-259.

35. Bondarenko P.V., Cockrill S.L., Watkins L.K., Cruzado I.D., Macfarlane R.D. Mass spectral study of polymorphism of the apolipoproteins of very low density lipoprotein//J Lipid Res.-1999.-Vol.40.-P.543-555.

36. Bostrom K., Wettesten M., Boren J., Bondjers G., Wiklund O., Olofsson S.O. Pulse-chase studies of the synthesis and intracellular transport of apolipoprotein B-100 in Hep G2 cells//J Biol Chem.-1986.-Vol.261.-№29.-P.13800-13806.

37. Braunwald E. Unstable angina: a classification// Circulation.^ 989.-Vol.80.-P.410-414.

38. Breslow J.L.; Zannis V.I.; SanGiacomo T.R.; Third J.L.H. C., Tracy Т., Glueck C.J. Studies of familial type III hyperlipoproteinemia using as a genetic marker the apoE phenotype Е2/21/ J Lipid Res.-1982.-Vol.23.-P.1224-1235.

39. Brugger D., Schuster H., Zollner N. Familial hypercholesterolemia and familial defective apolipoprotein B-100: comparison of the phenotypic expression In 116 cases. Eur J Med Res.-1996.-Vol.1.-№8.-P.383-386.

40. Cairns J., Theroux P., Armstrong P. Management of unstable angina: tailoring therapeutic elements and intensity to risk profile// ACC Current Journal Review.-1998.-P.43-48.

41. Caligiuri G., Liuzzo G., Biasucci L.M., Maseri A. Immune system activation follows inflammation in unstable angina: pathogenetic implications// J Am Coll Cardiol.-1998.-Vol.32.-№5.-P. 1295-1304.

42. Calo C.M., Autuori L., Di Gaetano C., Latini V., Mameli G.E., Memmi M., Varesi L., Vona G. The polymorphism of the АРОВ 3' VNTR in the populations of the three largest islands of the we stern Mediterranean// Anthropol Anz.-1998.-Vol.56.-№3.-P.227-238.

43. Cambien. Gene Canvas. Candidate gene polymorphism. http://ecqene.net/genecanvas/modules/ciaycontent/index.php?id=6

44. Chiodini B.D., Barlera S., Franzosi M.G., Beceiro V.L., Introna M., Tognoni G. APO В gene polymorphisms and coronary artery disease: a meta-analysis// Atherosclerosis.-2003.-Vol.167.-№2.-P.355-366.

45. Cladaras C., Hadzopoulou-Cladaras M., Nolte R.T., Atkinson D., Zannis V.I. The complete sequence and structural analysis of human apolipoprotein B-100: relationship between apoB-100 and apoB-48 forms// EMBO J.-1986.-Vol.5.-P.3495-3507.

46. Corbo R. M., Scacchi R. Apolipoprotein E (APOE) allele distribution in the world: is APOE*4 a 'thrifty' allele?//Ann Hum Genet.-1999.-Vol.63.-№4.-P.301-310.

47. Curzen N.P., Patel D.J., Kemp M., Hooper J., Knight C.J., Clarke D., Wright C., Fox K.M. Can С reactive protein or troponins T and I predict outcome in patients with intractable unstable angina// Heart.-1998.-Vol.80.-P.23-27.

48. Davidson N.O., Shelness G.S. Apolipoprotein B: mRNA editing, lipoprotein assembly, and presecretory degradation// Annu Rev Nutr.-2000.-Vol.20.-P.169-193.

49. Davignon J., Gregg R.E., Sing C.F. Apolipoprotein E polymorphism and atherosclerosis// Arterioscler Thromb Vase Biol.-1988.-Vol.8.-P1-21.

50. Defesche J.C., Pricker K.L., Hayden M.R., van Ende B.E., Kastelein J.J. Familial defective apolipoprotein B-100 is clinically indistinguishable from familial hypercholesterolemia// Arch Intern Med.-1993.-Vol. 153.-№20.-P.2349-2356.

51. Demant Т., Bedford D., Packard C.J., Shepherd J. Influence of apolipoprotein E polymorphism on apolipoprotein B-100 metabolism in normolipemic subjects// J Clin lnvest.-1991 .-Vol.88.-№ 5.-P.1490-1501.

52. Dixon J.L., Furukawa S., Ginsberg H.N. Oleate stimulates secretion of apolipoprotein B-containing lipoproteins from Hep G2 cells by inhibiting early intracellular degradation of apolipoprotein В// J Biol Chem.-1991.-Vol.266.-№8.-P.5080-5086.

53. Ehnholm C., Lukka M., Kuusi Т., Nikkila E., Utermann G. Apolipoprotein E polymorphism in the Finnish population: gene frequencies and relation to lipoprotein concentrations//J Lipid Res.-1986.-Vol.27.-№3.-P.227-235.

54. Eto M., Watanabe K., Makino I. Increased frequencies of apolipoprotein epsilon 2 and epsilon 4 alleles in patients with ischemic heart disease// Clin Genet.-1989.-Vol.36.-№3.-P. 183-188.

55. European Society of Hypertension European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension// J Hypertension.-2003.-Vol.21.-№6.-P.1011-1053.

56. Farese R.V., Linton M.F., Young S.G. Apolipoprotein В gene mutations affecting cholesterol levels//J Intern Med.-1992.-Vol.231.-№6.-P.643-652.

57. Fisher E.A., Pan M., Chen X., Wu X., Wang H., Jamil H., Sparks J.D., Williams K.J. The triple threat to nascent apolipoprotein B. Evidence for multiple, distinct degradative pathways//J Biol Chem.-2001.-Vol.276.-№30.-P.27855-27863.

58. Friedl W., Ludwig E.H., Paulweber В., Sandhofer F., McCarthy B.J. Hypervariability in a minisatellite 3' of the apolipoprotein В gene in patients withcoronary heart disease compared with normal controls// J Lipid Res.-1990.-Vol.31.-P.659-665.

59. Fries E., Gustafsson L., Peterson P.A. Four secretory proteins synthesized by hepatocytes are transported from endoplasmic reticulum to Golgi complex at different rates// EMBO J.-1984.-Vol.3.-P.147-152.

60. Frossard P.M., Obineche E.N., Lestringant G.G. Association of an apolipoprotein В gene marker with essential hypertension// Hypertension.-1999.-Vol.33.-P.1052-1056.

61. Gaffney D., Freeman D.J., Shepherd J., Packard C.J. The ins/del polymorphism in the signal sequence of apolipoprotein В has no effect on lipid parameters// Clin Chim Acta.-1993.-Vol.218.-№2.-P.131-138.

62. Galvani M., Ottani F., Ferrini D., Landerson J.H., Destro A., Baccos D., Rusticali

63. F., Jaffe A.S. Prognostic influence of elevated values of cardiac troponin I in patients with unstable angina// Circulation.-1997.-Vol.95.-P.2053-2059.

64. Gazes P.C., Mobley E.M., Faris H.M., Duncan R.C., Humphries G.B. Preinfarctional (unstable) angina a prospective study - ten year follow-up: prognostic significance of electrocardiographic changes// Circulation.-1973.-Vol.48.-P.331-337.

65. Gilde A.J., Lee K.A.J.M., Willemsen P.H.M., Chinetti G., van Leij F.R., van Vusse

66. G.J., Staels В., van Bilsen M. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR)a and PPARp/5, but not PPARy, Modulate the Expression of Genes Involved in Cardiac Lipid Metabolism//Circulation.-2003.-Vol.92.-№5-P.518.

67. Glickman R.M., Rogers M., Glickman J.N. Apolipoprotein В synthesis by human liver and intestine in vitro// Proc Natl Acad Sci U S A.-1986.-Vol.83.-№14.-P.5296-5300.

68. Glisic S., Prljic J., Radovanovic N. Alavantic D. Study of apoB gene signal peptide insertion/deletion polymorphism in a healthy Serbian population: no association with serum lipid levels// Clin Chim Acta.-1997.-Vol.263.-№1.-P.57-65.

69. Granborg J., Grande P., Pedersen A. Diagnostic and prognostic implication of transient isolated negative T waves in suspected acute myocardial infarction// Am J Cardiol.-1986.-Vol.57.-P.203-207.

70. Gregg R.E., Zech L.A., Schaefer E.J., Stark D., Wilson D., Brewer H.B. Abnormal in vivo metabolism of apolipoprotein E4 in humans// J Clin lnvest.-1986.-Vol.78.-№3.-P.815-821.

71. Hackam D.G., Shumak S.L. C-reactive protein for the prediction of cardiovascular risk: Ready for prime-time?// CMAJ.-2004.-Vol.170.-№10.-P.1563-1565.

72. Haidari M., Moghadam M., Chinicar M., Ahmadieh A., Doosti M. Apolipoprotein В as the best predictor of coronary artery disease in Iranian normolipidemic patients// Clin Biochem.-2001.-Vol.34.-№2.-P.149-155.

73. Haines D.E., Raabe D.S., Gundel W., Wackers F.J. Anatomic and prognostic significance of new T-wave inversion in unstable angina// Am J Cardiol.-1983.-Vol.52.-№1.-P.14-18.

74. Higashimori К., Higaki J., Miki Т., Kamitani A., Mikami H., Kumahara Y., Ogihara T. Analysis of the apolipoprotein B3' hypervariable region in patients with essential hypertension//Clin Exp Pharmacol Physiol.-1992.-Vol.20.-P.21-23.

75. Hofmann C., Lorenz K., Braithwaite S.S. Altered gene expression for TNF-a and its receptor during drug and dietary modulation of insulin resistance// Endocrinology.-1994.-Vol. 134.-P.264-270.

76. Hong S.H., Lee C.C., Kim J.Q. Genetic variation of the apolipoprotein В gene in Korean patients with coronary artery disease// Mol Cells.-1997.-Vol.7.-P.521-525.

77. Hooft F.M., Lundahl J.В., Tornvall P., Eriksson P., Hamsten A. A functional polymorphism in the apolipoprotein В promoter that influences the level of plasma low density lipoprotein// J Lipid Res.-1999.-Vol.40.-P.1686-1694.

78. Hussain M.M., Bakillah A., Jamil H. Apolipoprotein В binding to microsomal triglyceride transfer protein decreases with increases in length and lipidation: implications in lipoprotein biosynthesis// Biochemistry.-1997.-Vol.36.-№42.-P.3060-3067.

79. Hussain M.M., Bakillah A., Nayak N., Shelness G.S. Amino acids 430-570 in apolipoprotein В are critical for Its binding to microsomal triglyceride transfer protein//J Biol Chem.-1998.-Vol.273.-№40.-P.25612-25615.

80. Hyde T.A., French J.K., Wong C.K. et al. Four-year survival of patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation and prognostic significance of 0.5-mm ST-segment depression//Am J Cardiol.-1999.-Vol.84.-№4.-P.379-385.

81. Jacobs D.R., Kroenke C., Crow R., Deshpande M., Gu D.F., Gatewood L.,

82. Blackburn H. PREDICT: a simple risk score for clinical severity and long-term *prognosis after hospitalization for acute myocardial infarction or unstable angina. The Minnesota heart survey// Circulation.-1999.-Vol.100.-P.599-607.

83. Janero D.R., Siuta-Mangano P., Miller K.W., Lane M.D. Synthesis, processing and secretion of hepatic very low density lipoprotein// J Cell Biochem.-1984.-Vol.24.-№2.-P.131-152.

84. Jialal I., Devaraj S., Venugopal S.K. C-reactive protein: risk marker or mediator in atherothrombosis?// Hypertension.-2004.-Vol.44.-P.6-11.

85. Kallen C.B., Lazar M.A. Antidiabetic thiazolidinediones inhibit leptin (ob) gene expression in 3T3-L1 adipocytes// Proc Natl Acad Sci U S A.-1996.-Vol.93.-№12.-P.5793-5796.

86. Kanojia A., Kasliwal R., Seth A., Bhandari S., Kler T.S., Bhatia M.L. Clinical and coronary arteriography features and outcome of recent onset unstable anginaII Int J Cardiol.-1993.-Vol.39.-№3.-P.173-178.

87. Kesaniemi Y.A., Ehnholm C., Miettinen T.A. Intestinal cholesterol absorbtion efficiency in man is related to apoprotein E phenotype// J Clin lnvest.-1987.-Vol.80.-№2.-P.578-581.

88. Knijff P., van Maagdenberg A.M., Frants R.R., Havekes L.M. Genetic heterogeneity of apolipoprotein E and its influence on plasma lipid and lipoprotein levels// Hum Mutat.-1994.-Vol.4.-№3.-P. 178-194.

89. Kubisz P., Parizek M., Cronberg S. Apolipoprotein В and platelet function in diabetes mellitus// Haemostasis.-1986.-Vol.16.-№6.-P.424-427.

90. Lamarche В., Despres J.P., Moorjani S., Cantin В., Dagenais G.R., Lupien P.J. Prevalence of dyslipidemic phenotypes in ischemic heart disease (prospective results from the Quebec Cardiovascular Study)// Am J Cardiol.-1995.-Vol.75.-№17.-P.1189-1195.

91. Langer A., Freeman M.R., Armstrong P.W. ST segment shift in unstable angina: pathophysiology and association with coronary anatomy and hospital outcome// J Am Coll Cardiol.-1989.-Vol.13.-№7.-P. 1495-1502.

92. Law S.W., Grant S.M., Higuchi K., Hospattankar A., Lackner K., Lee N., Brewer H.B. Human liver apolipoprotein B-100 cDNA: complete nucleic acid and derivedamino acid sequence// Proc Natl Acad Sci U S A.-1986.-Vol.83.-№21.-P.8142-8146.

93. Lee Т.Н., Cook E.F., Weisberg M.C., Rouan G.W., Brand D.A., Goldman L. Impact of the availability of a prior electrocardiogram on the triage of the patient with acute chest pain// J Gen Intern Med.-1990.-Vol.5.-№5.-P.381-388.

94. Li S., Lei Z.W., Chen Z„ Lin D., Ke X.S., Zhong Y.M., Wu S.F. Relationship between apolipoprotein E and apolipoprotein В polymorphisms in youths with coronary heart disease// Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi.-2003.-Vol.20.-№3.-P.241-243.

95. Liuzzo G., Biasucci L.M., Gallimore J.R., Grillo R.L., Rebuzzi A.G., Pepys M.B., Maseri A. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina// N Engl J Med.-1994.-Vol.331.-№7.-P.417-424.

96. Lodish H.F., Kong N., Snider M., Strous G.J. Hepatoma secretory proteins migrate from rough endoplasmic reticulum to Golgi at characteristic rates// Nature.-1983.-Vol.304.-№5921 .-P.80-83.

97. Lorenzo F.D., Rubba P., Monticelli A., Cocozza S. Coronary heart disease, echo-Doppler evidence of peripheral arterial disease and polymorphism of apolipoprotein В gene and Apo AI/CIII cluster// Angiology.-1993.-Vol.44.-№10.-P.785-790.

98. Ludwig E.H., Blackhart B.D., Pierotti V.R., Caiati L., Fortier C., Kknott Т., Scott J., Mahley R.W., Levy-Wilson В., McCarthy B.J. DNA sequence of the human apolipoprotein В gene// DNA.-1987.-Vol.6.-№4.-P.363-372.

99. Lundin P., Eriksson S.V., Fredrikson M., Rehnqvist N. Prognostic information from on-line vectorcardiography in unstable angina pectoris// Cardiology.-1995.-Vol.86.-№1 .-P.60-66.

100. Machado M.O.; Hirata M.H.; Bertolami M.C.; Hirata R.D. Apo В gene haplotype is associated with lipid profile of higher risk for coronary heart disease in Caucasian Brazilian men// J Clin Lab Anal.-2001.-Vol.15.-№1.-P.19-24.

101. Mahley R.W. Apolipoprotein E: cholesterol transport protein with expanding role in cell biology// Science.-1988.-Vol.240.-№4852.-P.622-630.

102. Mair J. Progress in myocardial damage detection: new biochemical markers for clinicians// Clin Rev Clin Lab Scien.-1997.-Vol.34.-№1.-P.1-66.

103. Mansur A.P., Annichino-Bizzacchi J., Favarato D., Avakian S.D., Cesar L.A.M., Ramires J.A.F. Angiotensin-converting enzyme and apolipoprotein В polymorphisms in coronary artery disease// Am J Cardiol.-2000.-Vol.85.-№9.-P.1089-1093.

104. Marx N., Schonheck U., Lazar M.A., Libby P., Plutzky J. Peroxisome proliferators-activated receptor gamma activators inhibit gene expression and migration in human vascular smooth muscle cells// Circ Rec.-1998.-Vol.83.-P. 1097-1103.

105. Monsalve M.V., Young R., Jobsis J., Wiseman S.A., Dhamu S., Powell J.T., Greenhalgh R.M., Humphries S.E. DNA polymorphisms of the gene for apolipoprotein В in patients with peripheral arterial disease// Atherosclerosis.-1988.-Vol.70.-№1-2.-P. 123-129.

106. Morrison A.C., Ballantyne C.M., Bray M., Chambless L.E., Sharrett A.R., Boerwinkle E. LPL polymorphism predicts stroke risk in men// Genet Epidemiol.-2002.-Vol.22.-№3.-P.233-242.

107. Murthy V., Julien P., Gagne C. Molecular pathobiology of the human lipoprotein lipase gene// Pharmacol Ther.-1996.-Vol.70.-№2.-P.101-135.

108. Novaro G.M., Sachar R., Pearce G.L., Sprecher D.L., Griffin B.P. Association between apolipoprotein E alleles and calcific valvular heart disease// Circulation.-2003.-Vol.108.-P.1804-1808.

109. Olatidoye A.G., Wu A.H.B., Feng Y.J., Waters D. Prognostic role of troponin T versus troponin I in unstable angina pectoris for cardiac events with meta-analysis comparing published studies//Am J Cardiol.- 1998.-Vol.81.-№12.-P.1405-1410.

110. Olofsson S.O., Bjursell G., Bostrom K., Carlsson P., Elovson J., Protter A.A., Reuben M.A., Bondjers G. Apolipoprotein B: structure, biosynthesis and role in the lipoprotein assembly process//Atherosclerosis.-1987.-Vol.68.-№1-2.-P.1-17.

111. Oltrona L., Ardissino D., Merlini P.A., Spinola A., Chiodo F., Pezzano A. C-reactive protein elevation and early outcome in patients with unstable angina pectoris//Am J Cardiol.-1997.-Vol.80.-№8.-P.1002-1006.

112. Owa M., Origasa H., Saito M. Predictive validity of the Braunwald classification of unstable angina for angiographic findings, short-term prognoses, and treatment selection// Angiology.-1997.-Vol.48.-№8.-P.663-671.

113. Pan J.P.; Chiang A.N., Tai J.J., Wang S.P., Chang M.S. Restriction fragment length polymorphisms of apolipoprotein В gene in Chinese population with coronary heart disease//Clin Chem.-1995.-Vol.41.-№3.-P.424-429.

114. Pan J.P., Chiang A.N., Chou C.Y., Chan W.L., Tai J.J. Polymorphisms of the apolipoprotein В 3' variable number of tandem repeats region associated with coronary artery disease in Taiwanese// J Formos Med Assoc.-1998.-Vol.97.-№4.-P.233-238.

115. Patel S.B., Grundy S.M. Interactions between microsomal triglyceride transfer protein and apolipoprotein В within the endoplasmic reticulum in a heterologous expression system//J Biol Chem.-1996.-Vol.271.-№31.-P. 18686-18694.

116. Plotnick G.D., Conti C.R. Transient ST-segment elevation in unstable angina: prognostic significance//Am J Med.-1979.-Vol.67.-№5.-P.800-803.

117. Rantala M., Rantala T.T., Savolainen M.J., Friedlander Y., Kesaniemi Y.A. Apolipoprotein В gene polymorphisms and serum lipids: meta-analysis of the roleof genetic variation in responsiveness to diet//Am J Clin Nutr.-2000.-Vol.71.-№3.-P.713-724.

118. Raungaard В., Heath F., Hansen P.S., Brorholt-Petersen J.U., Jensen H.K., Faergeman O. Flow cytometric assessment of LDL ligand function for detection of heterozygous familial defective apolipoprotein B-100// Clin Chem.-2000.-Vol.46.-P.224-233.

119. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus// Diabetes Care. -2002.-Vol.25.-P.5-20.

120. Ridker P.M., Cook N. Clincal usefulness of very high and very low levels of C-reactive protein across the full range of Framingham Risk Scores// Circulation.-2004.-Vol.109.-P.1955-1959.

121. Ridker P.M., Wilson P.W.F., Grundy S.M. Should C-reactive protein be added to metabolic syndrome and to assessment of global cardiovascular risk?// Circulation.-2004.-Vol.109.-P.2818-2825.

122. Riston M., Moller-Wieland D., Pfeiffer A. Obesity associated with a mutation in a genetic regulator of adipocyte differentiation// N Engl Med.-1998.-Vol.339.-P.953-959.

123. Rizik D.G., Healy S., Margulis A., Vandam D., Bakalyar D., Timmis G., Grines C., O'Neill W.W., Schreiber T.L. A new classification for hospital prognosis of unstable angina pectoris//Am J Cardiol.-1995.-Vol.75.-№15.-P.993-997.

124. Rubin E.M., Krauss R.M., Spanger E.A. Inhibition of early atherogenesis in transgenic mice by human apolipoprotein A-l// Nature.-1991.-Vol.353.-№6341.-P.265-267.

125. Saha N., Tong M.C., Tay J.S., Jeyaseelan K., Humphries S.E. DNA polymorphisms of the apolipoprotein В gene in Chinese coronary artery disease patients// Clin Genet.-1992.-Vol.42.-№4.-P.164-170.

126. Saha N. Tay J.S., Heng C.K., Humphries S.E. DNA polymorphisms of the apolipoprotein В gene are associated with obesity and serum lipids in healthy Indians in Singapore// Clin Genet.-1993.-Vol.44.-№3.-P. 113-120.

127. Sass C., Cheng S., Siest G., Visvikis S. Genetic influences on blood pressure within the Stanislas Cohort// J Hypertens.-2004.-Vol.22.-№2.-P.297-304.

128. Schonfeld G. Genetic variation of apolipoprotein В can produce both low and high levels of apoB-containing lipoproteins in plasma// Can J Cardiol.-1995.-Vol.G.-P.86-92.

129. Schoonjans K., Watanabe M., Suzuki H. Induction of the acyl-coenzyme A synthetase gene by fibrates and fatty acids is mediated by a PPPE in the С promoter//J Biol Chem.-1995.-Vol.270.-P.19269-19276.

130. Segrest J.P., Jones M.K., Loof H., Dashti N. Structure of apolipoprotein B-100 in low density lipoproteins//J Lipid Res.-2001.-Vol.42.-P. 1346-1367.

131. Shechter M., Bairey-Merz C.N., Paul-Labrador M.J., Shah P.K., Kaul S. Plasma apolipoprotein В levels predict platelet-dependent thrombosis in patients with coronary artery disease// J Cardiol.-1999.-Vol.92.-№3.-P.151-155.

132. Skoczynska A. Lipoprotein lipase (LPL) in the pathogenesis of atherosclerosis// Postery Hig Med Dosw.1998.-Vol.52.-№4.-P.347-365.

133. Spring D.J., Chen-Liu L.W., Chatterton J.E., Elovson J., Schumaker V.N. Lipoprotein assembly. Apolipoprotein В size determines lipoprotein core circumference//J Biol Chem.-1992.-Vol.267.-№21.-P.14839-14845.

134. Schneider J., Kreuzer J., Hamann A., Nawroth P.P., Dugi K.A. The Prolin 12 Alanin substitution in the peroxisome proliferators-activated receptor-y2 gene is associated with lower lipoprotein lipase activity in vivo// Diabetes.-2002.-Vol.51.-P.867-870.

135. Stalenhoef A.F.H., Aalto-Setala K., Armstrong V.W., Benlian P., Dieplinger H., Humphries S., Steinmetz A. The 19th annual meeting of the European Lipoprotein Club//Arterioscler Thromb Vase Biol.-1997.-Vol.17.-P.2316-2325.

136. Stenton R.E., Flamm M.D., Zaret B.L., McGowan R.L. Transient ST-segment elevation with postmyocardial infarction angina: prognostic significance//Am Heart J.-1975.-Vol.89.-P.449-454.

137. Swain J.F., Gierasch L.M. Signal peptides bind and aggregate RNA. An alternative explanation for GTPase inhibition in the signal recognition particle// J Biol Chem.-2001.-Vol.276.-№15.-P. 12222-12227.

138. Swift L.L. Assembly of very low density lipoproteins in rat liver: a study of nascent particles recovered from the rough endoplasmic reticulum// J Lipid Res.-1995.-Vol.36.-№3.-P.396-406.

139. Tall A.R. C-reactive protein reassessed// N Engl J Med.-2004.-Vol.350.-№14.-P.1450-1452.

140. The 1996 report of a World Health Organization expert committee on hypertension control// J Hypertens.-1996.-Vol.14.-№8.-P.929-933.

141. Tontonoz P., Ни E., Graves R.A., Budavari A.I., Spiegelman B.M. mPPARgamma2: tissue-specific regulator of an adipocyte enhancer// Genes Dev.-1994.-Vol.8.-P. 1224-1234.

142. Torra I.P., Jamshidi Y., Flavell D.M., Fruchart J.C., Staels B. Characterization of the human PPARa promoter: identification of a functional nuclear receptor response element// Molecular Endocrinology.-2002.-Vol.16.-№5.-P.1013-1028.

143. Toss H., Lindahl В., Siegbahn A., Wallentin L., the FRISC study group. Prognostic influence of increased fibrinogen and C-reactive protein levels in unstable coronary artery disease// Circulation.-1997.-Vol.96.-P.4204-4210.

144. Trinca M., Dionsio P., Arajo F.V., Soares R., Vasconcelos J., Caeiro A., Jara A. Unstable angina: individualized stratification and prognosis// Rev Port Cardiol.-2000.-Vol. 19.-№5.-P.567-578.

145. Tybjaerg-Hansen A., Humphries S.E. Familial defective apolipoprotein B-100: a single mutation that causes hypercholesterolemia and premature coronary artery disease//Atherosclerosis.-1992.-Vol.96.-№2-3.-P.91-107.

146. Tybjaerg-Hansen A. Rare and common mutations in hyperlipidemia and atherosclerosis. With special reference to familial defective apolipoprotein B-100// Scand J Clin Lab lnvest.-1995.-Vol.220.-P.57-76.

147. Tybjaerg-Hansen A., Steffensen R., Meinertz H., Schnohr P., Nordestgaard B.G. Association of mutations in the apolipoprotein В gene with hypercholesterolemia and the risk of ischemic heart disease// N Engl J Med.-1998.-Vol.338.-№22.-P. 1577-1584.

148. Utermann G., Langenbeck U., Beisiegel U., Waber W. Genetics of the apolipoprotein E system in man// Am J Hum Genet.-1980.-Vol.32.-№3.-P.339-347.

149. Utermann G., Kindermann I., Kaffarnik H., Steinmetz A. Apolipoprotein E phenotypes and hyperlipidemia// Hum Genet.-1982.-Vol.60.-P.232-236.

150. Utermann G. Apolipoprotein E polymorphism in health and disease//Am Heart J.-1987.-Vol.113.-№2.-P.433-440.

151. Van Domburg R.T., Van Miltenburg-van Zijl A.J., Veerhoek R.J., Simoons M.L. Unstable angina: good long-term outcome after a complicated early course// J Am Coll Cardiol.-1998.-Vol. 31.-№7.-P.1534-1539.

152. Van Miltenburg-van Zijl A.J., Simoons M.L., Veerhoek J.R., Bossuyt P.M. Incidence and follow-up of Braunwald subgroups in unstable angina pectoris// J Am Coll Cardiol.-1995.-Vol.25.-№6.-P.1286-1292.

153. Visvikis S., Chan L., Siest G., Droufn P., Boerwinkle E. An insertion deletion polymorphism in the signal peptide of the human apolipoprotein В gene// Hum Genet.-1990.-Vol.84.-№4.-P.373-375.

154. Wang X.L., McCredie R.M., Wilcken E.L. Polymorphisms of the apolipoprotein E gene and severity of coronary artery disease defined by angiography//Arterioscler Thromb Vase Biol.-1995.-Vol.15.-P. 1030-1034.

155. Wang X.L., Oosterhof J., Duarte N. Peroxisome proliferators-activated receptor gamma C161- T polymorphism and coronary artery disease// Cardiovasc Res.-1999.-Vol.44.-№3.-P.588-594.

156. Williams K.J., Brocia R.W., Fisher E.A. The unstirred water layer as a site of control of apolipoprotein В secretion// J Biol Chem.-1990.-Vol.265.-№28.-P. 16741-16744.

157. Willson T.M., Brown P.J., Sternbach D.D., Henke B.R. The PPARs: from orphan receptors to drug discovery// J Med Chem.-2000.-Vol.43.-№4.-P.527-550.

158. Wilson P.W.F., Schaefer E.J., Larson M.G., Ordovas J.M. Apolipoprotein E alleles and risk of coronary disease. A meta-analysis// Arterioscler Thromb Vase BioL-1996.-Vol.16.-P. 1250-1255.

159. Wilson P.W.F., D'Agostino R.B., Levy D., Belanger A.M., Silbershatz H., Kannel W.B. Predction of coronary heart disease using risk factor categories// Circulation.-1998.-Vol.97.-P. 1837-1847.

160. Wittrup H.H., Hansen A.T., Nordestgaard B.G. Lipoprotein lipase mutations, plasma lipids and lipoprotens, and risk of ischemic heart disease. Meta-analysis// Circulation.-1999.-Vol.99.-P.2901-2907.

161. Yang C.Y., Gu Z.W., Wend S.A., Kim T.W., Chen S.H., Pownall H.J., Sharp P.M., Liu S.W., Li W.N., Gotto A.M. Structure of apolipoprotein B-100 of human low density lipoproteins// Arterioscler Thromb Vase Biol.-1989.-Vol.9.-P.96-108.

162. Ye P., Chen В., Wang S. The association of polymorphisms at a VNTR locus 3' to the apolipoprotein В gene with coronary heart disease in Chinese population// Chin Med Sci J.-1995.-Vol.10.-№2.-P.63-69.

163. Yeo K.T., Parent J.В., Yeo Т.К., Olden K. Variability in transport rates of secretory glycoproteins through the endoplasmic reticulum and Golgi in human hepatoma cells// J Biol Chem.-1985.-Vol.260.-№13.-P.7896-7902.

164. Young S.G. Recent progress in understanding apolipoprotein В// Circulation.-1990.-Vol.82.-№5.-P.1574-1594.

165. Zaman M.M., Ikemoto S., Yoshiike N., Date C., Yokoyama Т., Tanaka H. Association of apolipoprotein genetic polymorphisms with plasma cholesterol in a japanese rural population// Arterioscler Thromb Vascular Biol.-1997.-Vol. 17.-P.3495-3504.

166. Zannis V.I., Breslow J.L. Human very density lipoprotein apolipoprotein E isoprotein polymorphism is explained by genetic variation and posttranslational modification// Biochemistry.-1981 .-Vol.20.-№4.-P.1033-1041.

167. Zhao S.P., Tong Q.G., Xiao Z.J., Cheng Y.C., Zhou H.N., Nie S. The lipoprotein lipase Ser447Ter mutation and risk of stroke in the Chinese// Clin Chim Acta.-2003.-Vol.330.-№1-2.-P.161-164.