Генетические факторы и течение заболевания у больных, перенесших острый коронарный синдром, по результатам одного года наблюдения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Закирова, Венера Билаловна

• Закирова, Венера Билаловна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Закирова, Венера Билаловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ 4стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. РОЛЬ КЛИНИЧЕСКИХ И ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В ПРОГНОЗИРОВАНИИ ТЕЧЕНИЯ ИБС И ЕЕ ОСЛОЖНЕНИЙ

1.1. Прогностическая роль клинико - анамнестических показателей при

1.2. Прогностическая роль изменений на ЭКГ при дестабилизации течения ИБС

1.3. Гены - кандидаты, кодирующие элементы системы метаболизма и транспорта липидов и факторы системы гемостаза, и течение ИБС

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Протокол исследования

2.2. Клиническая характеристика больных

2.3. Определение неблагоприятных клинических событий

2.4. Общеклинические методы исследования

2.5. Исследование полиморфизма генов-кандидатов

2.6. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клинические параметры и ЭКГ в оценке больных с перенесенным

3.1.1. Клинические параметры и ЭКГ в группах больных с благоприятным и неблагоприятным исходами в течение одного года наблюдения

3.1.2. Клинические параметры и ЭКГ в группах больных с благоприятным исходом и коронарными неблагоприятными событиями за одногодичный период наблюдения

3.2. Ассоциация полиморфных маркеров генов-кандидатов с течением ИБС

3.2.1. Полиморфный маркер С(-51б)Тгена АРОВ

3.2.2. Полиморфный маркер 8ег447Тег гена ЬРЬ

3.2.3. Полиморфный маркер Азп2158ег гена ЫРС

3.2.4. Полиморфный маркер С(-514)Тгена ЫРС

3.2.5. Полиморфный маркер С(-1654)Т гена РЯОС

3.2.6. Полиморфный маркер 0(-455)А гена Р цепи фибриногена {РОВ)

3.2.7. Полиморфный маркер А(-288)0 гена СУРЗА

3.3. Взаимное влияние клинических и генетических факторов на риск неблагоприятного исхода ИБС по данным одного года наблюдения

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Взаимосвязь исследованных клинических параметров с неблагоприятными исходами у больных с ИБС высокого риска

4.2. Взаимосвязь исследованных генетических маркеров с неблагоприятным течением ИБС

4.3. Взаимосвязь исследованных генетических маркеров с неблагоприятными исходами у больных с перенесенным ОКС

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетические факторы и течение заболевания у больных, перенесших острый коронарный синдром, по результатам одного года наблюдения»

Актуальность исследования

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной летальности населения промышленно-развитых стран мира. В США на ССЗ приходится 42% всех случаев смерти. ИБС наиболее частая причина смерти мужчин старше 45 лет и женщин старше 65 лет во многих странах Европы, в том числе и в России [35; 131]. По данным официальной статистики в нашей стране в 2000 году в структуре общей смертности сердечно-сосудистые заболевания составляли 55,3%, из них половина приходилась на ишемическую болезнь сердца. Острый коронарный синдром (ОКС) - одно из наиболее частых и тяжелых проявлений ИБС и, в то же время, одна из наиболее частых причин смерти [2; 49; 82].

Классические» факторы риска, такие как мужской пол, возраст, развитие ИБС у ближайших родственников в молодом возрасте, сахарный диабет, артериальная гипертония, курение, избыточная масса тела, гиперлипидемия, оказывают влияние на выраженность атеросклеротического поражения и частоту осложнений [3; 35; 68].

Одной из актуальных проблем современного здравоохранения является выяснение молекулярно-генетических основ прогрессирования сердечнососудистых заболеваний [3; 35].

Генетические факторы могут быть ассоциированы с повышенным риском развития заболевания или его осложнений [14; 120; 136]. Полиморфизм генов -кандидатов может быть связан с повышенным риском развития заболевания или его осложнений.

Одним из факторов риска ОКС служит повышенный уровень атерогенных липопротеинов. Гены, кодирующие белки липидного обмена, рассматриваются как перспективный объект для исследования Повышенный уровень аполипопротеина В {АРОВ) в крови - хороший прогностический маркер развития атеросклероза и

ИБС, иногда лучший, чем классическая гиперхолестеринемия [1; 1; 51; 86; 128]. В связи с этим полиморфизм гена АРОВ изучается особенно активно.

Гены протеинлипазы печени (LIPC) и липопротеинлипазы (LPL) также могут быть вовлечены в развитие и прогрессирование ИБС, так как продукты экспрессии этих генов играют существенную роль в обмене липидов и транспорте триглицеридов [56; 86; 108 ]. Одним из изучаемых генов-кандидатов является ген печеночной протеинлипазы LIPC, который связан с липидным обменов и транспортом триглицеридов [86; 92; 108].

Повышенный уровень фибриногена - один из факторов, ассоциированных с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Полиморфный маркер G {-455)А гена фибриногена (FGB) ассоциируются с повышением уровня фибриногена в плазме крови, а также оказывать влияние на уровни липидов в плазме. Хотя этот фактор и не является существенным для прогноза ИБС в общей популяции [77; 137; 167], нельзя исключить, что ген FGB также может быть ассоциирован с повышенным риском развития ИБС и его осложнений.

Результаты клинических исследований, изучающих связь полиморфных маркеров генов-кандидатов гемостаза с развитием ИБС, к настоящему моменту противоречивы. Выявленные ассоциации тяжести течения ИБС и полиморфных маркеров гена протеина С (PROC) позволили предположить, что генетические особенности могут в какой-то мере определять течение OKC [64; 120; 150].

Система цитохромов Р450 играет ключевую роль в метаболизме экзогенных химических веществ, в том числе лекарств и эндогенных веществ, таких как арахидоновоя кислота, эйкозаноиды, холестерин [53; 113; 153; 155; 157]. CYP3A4 - наиболее значимый фермент в этой системе, так как метаболизирует наибольшее количество соединений - более, чем любая другая изоформа Р450. На активность этого фермента могут оказывать влияние различные факторы, в том числе и генетические. Данный механизм, лежащий в основе активации экспрессии гена, на сегодняшний день не изучен в Российской популяции.

Таким образом, сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность остаются наиболее острой и наименее поддающейся разрешению проблемой современной медицины. Одним из подходов к изучению наследственной предрасположенности, развитию и прогрессированию ИБС является исследование ассоциаций полиморфных маркеров генов-кандидатов с другими факторами риска.

Цель исследования

Изучить ассоциации полиморфных маркеров генов, кодирующих компоненты системы метаболизма и транспорта липидов и системы гемостаза, а также клинико-лабораторных показателей с риском развития неблагоприятных исходов у больных, перенесших острый коронарный синдром.

Задачи исследования

1. Выявить клинические факторы риска развития неблагоприятного исхода у больных, перенесших острый коронарный синдром.

2. Исследовать ассоциацию полиморфных маркеров генов АРОВ, ЬРЬ, ЫРС, РОВ, РР.ОС, СУРЗА4 у больных, перенесших ОКС, с течением ИБС.

3. Изучить ассоциацию полиморфных маркеров генов АРОВ, ЬРЬ, ЫРС, РОВ, РЯОС, СУРЗА4 с неблагоприятными исходами у больных группы высокого риска.

4. Оценить взаимное влияние клинических и генетических факторов на риск развития повторного события у больных группы высокого риска.

Научная новизна

Впервые было проведено изучение распределения генотипов полиморфного маркера С(-516)Т гена аполипопротеина В, полиморфных маркеров С(-514)Т и АБп2158ег гена протеинлипазы печени, полиморфного маркера А(-288)0 гена цитохрома ЗА4 среди пациентов ИБС с перенесенным ОКС. Установлена взаимосвязь генотипов этих маркеров с течением заболевания у данной категории больных.

Показано, что генотип СС полиморфного маркера С(-516)Т гена аполипопротеина В ассоциирован с меньшим риском неблагоприятного исхода у больных, перенесших острый коронарный синдром.

Выявлена ассоциация генотипов АО и полиморфного маркера А(-288)0 гена СУРЗА4 с более высокими значениями липидов сыворотки крови в популяции г. Казани. Установлена, что аллель О полиморфного маркера А(-288)0 гена СУРЗА4 ассоциирован с высоким риском развития неблагоприятных клинических событий у больных, перенесших обострение ИБС. Впервые показана ассоциация генотипа ТТполиморфного маркера С(-1654)Тгена РЯОС с перенесенным инсультом в анамнезе.

Практическое значение работы

Показана значимость исследованных полиморфных маркеров генов-кандидатов, кодирующих компоненты липид-транспортной системы и системы гемостаза, при оценке развития повторных неблагоприятных исходов у больных ИБС с перенесенным ОКС. Определение генотипов полиморфного маркера С(-516)Т гена АРОВ и полиморфного маркера А(-288)О гена СУРЗА4 позволяет выявить группы риска развития неблагоприятных клинических событий, что может быть использовано в практике медико-генетического консультирования.

Выявленные ассоциации полиморфных маркеров отдельных генов -кандидатов с развитием неблагоприятного прогноза в течение года после перенесенного острого коронарного синдрома позволяют выделить группы повышенного риска осложнений ИБС.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Определены клинические (наличие полной БЛНПГ на ЭКГ), биохимические (высокий уровень креатинина сыворотки крови) и медикаментозные особенности (применение тромболитичекой терапии и потребность в назначении спиронолактона) у больных с перенесенными неблагоприятными клиническими исходами и с «коронарными» событиями.

2. Генотип СС полиморфного маркера С(-516)Т гена аполипопротеина В ассоциирован с меньшим риском неблагоприятного исхода у больных ИБС, перенесших острый коронарный синдром.

3. Генетические факторы, наряду с клинико-лабораторными факторами, обладают независимой прогностической значимостью в течение одногодичного периода после перенесенного ОКС. и

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Закирова, Венера Билаловна

ВЫВОДЫ

1. У больных ИБС группы высокого риска, перенесших неблагоприятное клиническое событие в течение одного года наблюдения, чаще встречалась полная БЛНПГ, отмечен более высокий уровень креатинина сыворотки крови, реже применялась тромболитическая терапия в острую стадию С)-ИМ, выше потребность в назначении блокаторов альдостерона. У больных с неблагоприятными коронарными событиями отмечен более высокий уровень креатинина крови и выше потребность в лечении блокаторами альдостерона.

2. У больных с инсультом в анамнезе достоверно выше частота генотипа ТТ полиморфного маркера С(-1654)ТгенаРЯОС.

3. Носительство генотипов АО и ОО полиморфного маркера А(-288)О гена СУРЗА4 было ассоциировано с более высокими значениями общего ХС (р — 0,011) и ЛПНП (р = 0,016) в сыворотки крови у больных с перенесенным ОКС. Частота аллеля С достоверно выше у больных с неблагоприятными коронарными клиническими событиями.

4. Генотип <3^ и аллель С полиморфного маркера 0(-455)А гена FG!5 ассоциированы с наличием ИМ в анамнезе и более высокими уровнями холестерина и ЛПНП в крови.

5. Генотип СС полиморфного маркера С(-516)Т гена аполипопротеина В ассоциирован с меньшим риском неблагоприятного исхода у больных ИБС, перенесших ОКС. Носители генотипа СС имеют достоверно большее время дожития до коронарного клинического события.

6. При много факторном анализе независимой прогностической значимостью обладали носительство генотипа СС полиморфного маркера С(-516)Т гена АРОВ и клинические факторы: более высокий уровень креатинина сыворотки крови и потребность в назначениях блокаторов альдостерона. У больных с неблагоприятными коронарными исходами при многофакторном анализе прогностически значимыми стали факторы: генотип СС полиморфного маркера С(-516)Т гена АРОВ, уровень креатинина крови и потребность в назначениях блокаторов альдостерона.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Определение генотипа полиморфного маркера С(-516)Т гена АРОВ у больных, перенесших острый коронарный синдром, дает дополнительную информацию для выделения группы больных с наибольшим риском неблагоприятного исхода ИБС и, таким образом, позволяет подобрать группу больных, которым показана более активная тактика ведения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Закирова, Венера Билаловна, 2009 год

1. Арабидзе Г.Г. Связь липопротеина (а) и аполипопротеина В как факторов риска с заболеваемостью ишемической болезнью сердца и развитием острого инфаркта миокарда // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005.- № 1. - С. 38-43.

2. Аронов Д.А. Первичная и вторичная профилактика сердечнососудистых заболеваний интерполяция на Россию // Сердце. - 2002.- № 3. С. 109-112. С(-514)Т

3. Арутюнов Г.П. Коронарный атеротромбоз. Новые данные для нового взгляда на вечную проблему // Сердце. 2004. - № 4. - С. 12-15.

4. Арутюнов Г.П., Розанов A.B. Неосложненный острый инфаркт миокарда. Современные стандарты диагностики и лечения // Сердце.- 2003. № 2. - С. 60-71.

5. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств. М.: Литтера, 2005. - 288 с.

6. Бражник В.А. Генетические маркеры гипертрофии левого желудочка у больных с артериальной гипертензией: Автореферат диссертации на соискание кандидата мед. наук.- Москва, 2003.- Стр. 31.

7. В.И. Целуйко. Острый коронарный синдром: современные стандарты диагностики и лечения // Российский Кардиологический Журнал. -2003.- № 78.- С.35-45.

8. Вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. Национальный проект «Здоровье» // Сердце.- 2007. № 1.-С. 4-24.

9. Галявич A.C. Диагностика и лечение инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (Инфаркт миокарда с зубцом Q). Методические рекомендации. ООО «Диалог - Компьютере», 2004. - 18с.

10. Галявич A.C. Острый коронарный синдром: нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q (методическиерекомендации).- Информационно-издательский центр «Шаг полиграф», 2004.- 21с.

11. Горбачева Е.В., Данилова Н.В., Шехян Г.Г., Ромашкин A.B. Острый коронарный синдром 11 Российский Кардиологический Журнал. -1999.-№5.- С. 15-25.

12. Горбаченков A.A., Поздняков Ю.М. Коронарный клуб.- М. ЦПФС «Единение», 1999. 240с.

13. Григорьева Л. В. Тестирование генетической предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям / Л. В. Григорьева // Якутский медицинский журнал. Приложение № 3. 2005. - С. 90-93.

14. Григорьева Л.В. Молекулярно-генетическое исследование инфаркта миокарда в популяции якутов: Автореферат диссертации на соискание кандидата мед. наук.- Уфа, 2006.- 24 с.

15. Данковцева E.H., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Полиморфизм генов факторов гемостаза у пациентов с ранним развитием ИБС // Кардиология. 2006. - № 2. - С. 56-65.

16. Данковцева E.H., Затейщиков Д.А., Чудакова Д.А. Ассоциация генов факторов гемостаза с ранним развитием ишемической болезни сердца и манифестацией инфаркта миокарда в молодом возрасте // Кардиология. 2005. - № 12.-С. 17-24.

17. Затейщиков Д.А., Затейщикова A.A., Селезнева Н.Д. Генетические предикторы неблагоприятного течения в группе больных ИБС высокого риска. Данные двухлетнего наблюдения // Кардиология. -2004. № 12. - С. 16-20.

18. Затейщиков Д.А., Кудряшова О.Ю., Затейщикова A.A. Изучение ассоциации эндотелиальной дисфукции и полиморфных маркеров гена рецептора ангиотензина II (тип I) // Кардиология. 2004.-№ 3.-С. 47-54.

19. Затейщиков Д.А., Кудряшова О.Ю., Чумакова О.С. Нестабильная стенокардия: факторы неблагоприятного прогноза в течение 6 недель // Кардиология.- 2000. № 12. - С. 87-94.

20. Затейщиков Д.А., Селезнева Н.Д., Минушкина JI.O. Полиморфный маркер 4G(-675)5G гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа и система гемостаза у больных ишемической болезнью сердца // Тромбы, кровоточивость, болезни сосудов. 2002. - № 2. - С. 27-32.

21. Затейщикова A.A. Маркеры повреждения миокарда, дисфункции эндотелия и полиморфизма генов-кандидатов в определении ближайшего прогноза у больных нестабильной стенокардией: Автореферат диссертации на соискание кандидата мед. наук.-Москва, 2000.- 28 с.

22. Игнатьев И.В., Сычев Д.А., Андреев Д.А. и др. Медицинская генетика. 2005. - Т. 4. - № 12. - С. 568-572.

23. Карлов С.М., Целуйко В.И., Колиушко Г.И., Сиротников E.JI. Эффективность тромболитической терапии в остром периоде инфаркта миокарда у больных пожилого и старческого возраста // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. - Т. 2. - № 3, С. 25-36.

24. Колчанов H.A., Ананько Е.А., Колпаков Ф.А. и др. Генные сети // Молекулярная биология. 2000. - Т.34.-№ 4.- С. 179-198.

25. Кудряшова О.Ю., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Генетичекие основы индивидуальной чувствительности к антитромбоцитарным препаратам // Кардиология. 2005. - № 9. - С.85-89.

26. Кэмпбелл В.Ф. Международное руководство по инфаркту миокарда: Пер. с англ. М: Медицина, 1997. - 87 с.

27. Лечение инфаркта миокарда: Исторический экскурс // Международный журнал медицинской практики. 2000. - №7. - С. 77-79.

28. Минушкина Л.О., Бражник В.А., Затейщиков Д.А. Генетические предикторы гипертрофии левого желудочка: играет ли роль полиморфизм генов ядерных рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом? // Генетика человека. 2005. - С. 931937.

29. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Затейщикова A.A., Зотова И.В, Кудряшова О.Ю., Носиков В.В., Сидоренко Б.А. Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтетазы и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертонией //Кардиология. 2002. - № 3.- С. 30-39.

30. Минушкина Л.О., Петрова И.Р., Носиков В.В., Сидоренко Б.А. Генетические предикторы гипертрофии миокарда левого желудочка в якутской популяции // Кардиология. 2003.- № 9. - С. 45-49.

31. Мутовин Г.Р. Основы клинической генетики. — М: Высшая школа, 2001.-235 с.

32. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Вклад сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний в здоровье населения России // Сердце. 2003. -№ 2. - С. 58-61.

33. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности и терапии. — М.: Издательство «Спорт и культура», 1999. 464 с.

34. Порощай E.H. Изучение ассоциации С(-516)Т полимофизма гена аполипопротеина В с выраженностью каротидного атеросклероза и коронарной болезни сердца у мужчин — кыргызов с дислипидемией: дисс. . канд. мед. наук. Бишкек, 2007. — 21с.

35. Пчелина С.Н., Сироткина О.В., Шейдина A.M. и др. Генетические факторы риска развития инфаркта миокарда у мужчин молодого возраста, проживающих в северо-западном регионе' России // Кардиология. 2007. - № 7. - С. 29-33.

36. Савельева Е.Г. Клиническая и инструментальная оценка эффективности бетаксолола у больных гипертонической болезнью: генетические аспекты индивидуальной чувствительности: Автореферат диссертации на соискание кандидата мед. наук. -Москва, 2007. 25 с.

37. Сайгитов Р.Т., Глезер М.Г., Семенцов Д.П., Соколова И.Н., Малыгина H.A. Прогнозирование постгоспитальной летальности у мужчин и женщин, наблюдавшихся поп поводу острого коронарного синдрома // Российский кардиологический журнал, № 3, 2006.

38. Селезнева Н.Д, Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Полиморфизм генов тканевого активатора плазминогена и ингибитора тканевого активатора плазминогена 1-го типа: возможная связь с атеросклерозом и его осложнениями // Кардиология. 2003.- № 8. -с.60-67.

39. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. — М.: Медицинское информированное агенство, 2004. 303 с.

40. Сулимов В.А. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST: современные возможности диагностики и лечения// Атмосфера. Кардиология. 2005.- №3. - Стр. 2-11.

41. Чудакова Д.А., Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А. Изучение полиморфизма маркера G (-455) А гена FGB с ИБС // Генетика.-2004.- № 40. Стр. 14066-14090.

42. Шевченко О.П., Мишнев О.Д. Ишемическая болезнь сердца. -Издательство Реафарм, 2005,- 416 с.

43. Baune В., Flinois J.P., Furlan V., Gimenez F. et al. Halofantrine Metabolism in Microsomes in Man: Major Role of CYP 3A4 and CYP 3A5 // Journal of Pharmacy and Pharmacology. 1999. - Vol. 51. - № 4. -P. 419-426.

44. Bentzen J., J0rgensen T., Fenger M. The effect of six polymorphisms in the Apolipoprotein В gene on parameters of lipid metabolism in a Danish population // Clin Genet. 2002. - Vol.61. - № 2. - P. 126-34.

45. Boersma E., Pirper K.S., Steyerberg E.W. et al. Predictors of outcome in patient with acute coronary syndromes without persistent ST-segmentelevation. Results from an international trial of 9461 patients // Circulation. 2000. - № 101. - P. 2557-2567.

46. Caires G., Pereira D. Survival analysis within one year of first acute myocardial infarction: comparison between non-Q and Q wave myocardial infarction // Cardiology.- 2000.- Vol.19.- №12.- P .1223-38.

47. Carneiro A.V., Costa J., Borges M. et al. Statins for primary and secondary prevention of coronary heart disease. A scientific review // Rev Port Cardiol. 2004. - Vol. 23. - № 1. - P. 95-122.

48. Cheuk-Kit Wong, Peter Herbison MSc and Eng Wei Tang MMed. Relation Between Blood Pressure at Hospital Discharge After an Acute Coronary Syndrome and Long-Term Survival // The American Journal of Cardiology.- 2008. Vol. 31. -P. S55-S61.

49. Chiodini B.D., Barlera S., Franzosi M.et al. APO B gene polymorphisms and coronary artery disease: a meta-analysis // Atherosclerosis. 2003. -Vol. 167.- №2.-P. 355-366.

50. Cliff Evans B.Sc, RGN and Emma Tippins MSc. Acute coronary syndromes focusing on left bundle branch block // Available online 25 March 2008: http://www.sciencedirect.com/science.

51. Curt D. Furberg. Secondary prevention trials after acute myocardial infarction // The American Journal of Cardiology. 2007. - Vol. 60. - № 2. - P. 28-32.

52. Danesh J, Wheeler J.G. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease // National England Journal of Medicine.- 2004.- Vol. 351.- № 3. P.295-298.

53. Davey Smith G., Harbord R., Ebrahim S. Fibrinogen, C-reactive protein and coronary heart disease: does Mendelian randomization suggest the associations are non-causal? // QJM. 2004. - Vol. 97. - № 3. - P. 163-6.

54. David W.M. Muller MBBS. Thrombolytic therapy: Adjuvant mechanical intervention for acute myocardial infarction // The American Journal of Cardiology. 2002. Vol. 69. - № 2. - P. A60-A70.

55. Debabrate Mikherjee et al. Patients with Acute coronary syndrome // American Journal of Cardiology.-2007.- Vol. 100.- № 1. P. 1-6.

56. Deepak L., Bhatt M.D., P.Gabriel Steg MD. International Prevalence, Recognition, and Treatment of Cardiovascular risk Factors in Outpatients With Atherothrombosis // Journal of American Medical Association. -2005. Vol. 295. - № 2. - P. 180 - 401.

57. Elegeng E.G. Appelman, S.M. Bijvoet, H. Wiebusch, Y. Ma, P.W.A. Reymer, T. Bruin, M.R. Hayden and J.J.P. Kastelein. A de novo mutation in the lipoprotein lipase (LPL) gene causing LPL deficiency // Atherosclerosis. 2005. - Vol. 109. - № 2. - P. 63-7.

58. Emma L. Haughton, Steven J. Tucker, Carylyn J. Marek et al. Pregnane X Receptor Activators Inhibit Human Hepatic Stellate Cell Transdifferentiation In Vitro // Gastroenterology. 2006. - Vol. 131. - № l.-P. 194-209.

59. Epstein F.H. The epidemiology of coronary heart disease: a review// Journal of Chronic Disease. 1965. - Vol. 102. - № 18. - P. 735-774.

60. Ferre N., Tous M., Paul A. et al. Paraoxonase Gln-Arg(192) and Leu-Met(55) gene polymorphisms and enzyme activity in a population with a low rate of coronary heart disease // Clinical Biochemistry. 2002. - Vol. 35. -№3.-P. 197-203.

61. Folsom A.R., Aleksic N., Ahn C., Boerwinkle E., Wu K.K. Beta-fibrinogen gene -455G/A polymorphism and coronary heart disease incidence: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study // Ann Epidemiol.-2001.-Vol. ll.-№3.-P. 166-70.

62. Folsom A.R., Wu K.K., Rosamond W.D., Sharrett A.R., Chambless L.E. Prospective study of haemostatic factors and incidence or coronary heart disease: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study // Circulation.- 1997.-Vol. 96.-P. 1102-8.

63. Fox R.A.A. et al. Premilinary data from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE): XXII European Society of Cardiology Annual Congress, Amsterdam, The Netherlands, August, 2000.

64. Fuster V., Badimon L., Badimon J.J., Chesebro J.H. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes // N Engl J Mod. 1992. - Vol. 326. - P.242-250.

65. Fuster V., Fayard Z.A., Badimon J J. Acute coronary syndromes: biology // Lancet. 1999. - Vol. 353. - № S II5-SII9.

66. Goyal A. and Blazing M. Should we measure C-reactive protein levels to ascertain the adequacy of statin therapy in patients who are at very high risk for a coronary heart disease event? // American Heart Journal. 2005. -Vol. 150.-P. 650-651.

67. Green F.G., Humphries S. Genetic determinants of arterial thrombosis // Baillieres Clinical Hematology. 1994. - Vol. 7. - P. 675-92.

68. Hersi A., Fu Y., Wong B. Does the discharge ECG provide additional prognostic insights in non-ST elevation ACS patients from that acquired on admission? // European Heart Journal.-2003.-Vol.24.-№ 6.-P. 522-531.

69. Hong S.H., Song J., Kim J.Q. Genetic variations of the hepatic lipase gene in Korean patients with coronary artery disease // Clinical Biochemistry. -2000.- Vol. 33.- № 4. P. 291-296.

70. Jeffrey L. Anderson MD, FACC, Gretchen J. King PhD, Tami L. Bair BS et al. Association of lipoprotein lipase gene polymorphisms with coronary artery disease // Journal of the American College of Cardiology. 1999. -Vol. 33. - № 4. - P. 1013-1020.

71. Ji J., Herbison C.E., Mamotte C.D., Burke V., Taylor R.R. Hepatic lipase gene -514 C/T polymorphism and premature coronary heart disease // J Cardiovasc Risk. 2002. - Vol. 9. - № 2. - P. 105-13.

72. Jolanda M. A. Boer, Edith J. M. Feskens, Jan Albert Kuivenhoven et al. Parental history of myocardial infarction: lipid traits, gene polymorphisms and lifestyle // Atherosclerosis. 2001. - Vol. 155. - № l. - p. 149-156.

73. Jood K, Ladenvall P, Tjarnlund-Wolf A, Ladenvall C. Fibrinolytic gene polymorphism and ischemic stroke // Stroke. 2005. - Vol. 28. - № 10. -P. 2077-81.

74. Juan Li, Aiqun Huang, Yonghua Hu and Dafang Chen. Association of the Lipoprotein Lipase Gene T+495G Polymorphism With Central Obesity and Serum Lipids in a Twin Study // Annals of Epidemiology. Volume 18, Issue 10, October 2008, Pages 760-767.

75. Kannel W.B., Wolf P.A., Castelli W.P. et al. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease: Framingham Study // JAMA. 1987. - 258:11831186.

76. Keavney B. Genetic epidemiological studies of coronary heart disease // Internal Journal of Epidemiology. 2002.-Vol. 31. - № 4. - P. 730-736.

77. Khoo В., Roca X. et al. Antisense oligonucleotide-induced alternative splicing of the АРОВ mRNA generates a novel isoform of АРОВ // BMC Mol Biol. 2007. -Vol. 8. - P. 3 - 7.

78. Kofoed S.C., Wittrup H.H. Fibrinogen predicts ischemic stroke and advanced atherosclerosis but not echo lucent, rupture-prone carotid plaques // European Heart Journal.-2003.-Vol.24.-№ 6.-P. 522-531.

79. Lamarche В., Tchernof A., Moorjani S. et al. Small, dense low-density lipoprotein particles as a predictor of the risk of ischemic heart disease in men: prospective results from the Quebec Cardiovascular Study // Circulation.- 1997.-№ 95.- P. 69-75.

80. Law S. W., Lee N., Monge J. C., Brewer H. B. et al. Human apoB-100 gene resides in the p23 —» pter region of chromosome 2 // Biochemical and Biophysical Research Communications. 1991. - Vol. 131. - № 2. -P. 1003-1012.

81. Lemaire M., Tillement J.P. Role of lipoproteins and erythrocytes in the in vitro binding and distribution of cyclosporine A in the blood // J Pharmacol. 1982. - Vol. 34. - P. 715-8.

82. Magda Heras. Reduction in Acute Myocardial Infarction Mortality Over a Five-Year Period // The American Journal of Cardiology. 2001. - Vol. 3.-P. 200-208.

83. Mailly F., Fisher R. M., Nicaud V. et al. Association between the LPL-D9N mutation in the lipoprotein lipase gene and plasma lipid traits in myocardial infarction survivors from the ECTIM study // Atherosclerosis. -1996.-Vol. 122.-№ 1.-P. 21-28.

84. Masana L., Febrer G., Cavanna J., Baroni M.G., Marz W. et al. Common genetic variants that relate to disorders of lipid transport in Spanish subjects with premature coronary artery disease // Clin Sci (Lond). 2001. -Vol. 100.- №2. -P. 183-90.

85. Medalie J.H., Goulbourt U. Unrecognized myocardial infarction: five-year incidence, mortality, and risk factors // Ann International Medicine -1976.-№84.-P. 526-531.

86. Melissa A. Austin, Philippa J. Talmud, Le-Ahn Luong et al. Candidate-Gene Studies of the Atherogenic Lipoprotein Phenotype: A Sib-Pair Linkage Analysis of DZ Women Twins // The American Journal of Human Genetics. 1998. - Vol. 62. - № 2. - P. 406-419.

87. Michal Benderly PhD, Valentina Boyko MSc et al. Apolipoproteins and long-term prognosis in coronary heart disease patients // American Heart Journal. Vol. 157, Issue 1, January 2009, Pages 103-110.

88. Olofsson S.O., Bjurell G., Bostom K. Apolipoprotein B: Structure, biosynthesis and role in the lipoprotein assembly process // Atherosclerosis. 1987.-P. 6861-17.

89. Pascalle S., Monraats MSc., Jamal S., Rana MD, Melchior C., Nierman MD et al. Lipoprotein Lipase Gene Polymorphisms and the Risk of Target Vessel Revascularization // Atherosclerosis. 1992. - Vol. 97. - № 2. - P. 171-185.

90. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells // Circulation. 2000. - Vol. 102.-P. 2165-8.

91. Peter O., Kwiterovich J.R. Clinical relevance of the biochemical, metabolic, and genetic factors that influence low-density lipoprotein heterogeneity // The American Journal of Cardiology. 2002. - Vol. 8. -№1.-P. 30-47.

92. Popovoc J.R. National Hospital Discharge Survey: Annual summary with detailed diagnosis and procedure data // Vital Health Statistics. 2001.-Hyatsville. - №13.- P.13-24.

93. Rachel E. Peacock, Frederick Karpe, Philippa J. Talmud et al. Common variation in the gene for apolipoprotein B modulates postprandiallipoprotein metabolism: a hypothesis generating study // Atherosclerosis. -1995.-Vol. 116. -№ l.-p. 135-145.

94. Rachel M. Fisher, Steve E. Humphries and Philippa J. Talmud. Common variation in thelipoprotein lipase gene: effects on plasma lipids and risk of atherosclerosis // Atherosclerosis. 1997. - Vol. 135. - № 2. - P. 145-159.

95. Rao S.V., Schulman K.A., Curtis L.H., Gersh B.J., Jollis J.G. Socioeconomic status and outcome following acute myocardial infarction in elderly patients // Arch Intern Med.- 2004.- Vol.-24.- № 164.- P. 112833.

96. Rhian M., Touyz and Ernesto L. Schiffrin et al. Peroxisome proliferator-activated receptors in vascular biology-molecular mechanisms and clinical implications // European Journal of Heart Failure. 2008. - Vol. 10. - № 1. -P. 30-38.

97. Rockhill B. Traditional risk factors for coronary heart disease // JAMA. -2004. Vol. 290. - № 7. - P. 891-7.

98. Rogers W.J. et al. Acute Coronary Syndrome // The American Journal of Cardiology.- 2000.- Vol. 36.- P. 2056.

99. Ruiz-Narvaez EA, Yang Y, Nakanishi Y, Kirchdorfer J, Campos H. APOC3/A5 haplotypes, lipid levels and risk of myocardial infarction inthe Central Valley of Costa Rica // J Lipid Res. 2005. - Vol. 28. - № 2. -P. 126-36.

100. Ruzilawati A.B., Mohd Suhaimi A.W. and Ga S.H. Genetic polymorphisms of CYP3A4: CYP3A4 18 allele is found in five healthy Malaysian subjects // Clinica Chimica Acta.- 2007.- Vol.383.- №1.- P. 158-162.

101. Salourou M., Gerodimou E. Factors associated with delay in seeking health care for hospitalized patients with acute coronary syndromes // European Heart Journal. 2000.-Vol.24.-№ 6.-P. 522-528.

102. Samir B. Damani and Eric J. Topol, FACC. Future Use of Genomics in Coronary Artery Disease // Journal of the American College of Cardiology. 2007. - Vol. 50. - № 20. - P. 1933-1940.

103. Sampaio M.F., Hirata M.H., Crespo Hirata et al. AMI is associated with polymorphisms in the NOS3 and FGB but not in PAI-1 genes in young adults // Clinica Chimica Acta. 2007. - Vol. 377. - № 1-2. - P. 154-162.

104. Samuel J., Turner, Terry R. Ketch, Sanjay K., Gandhi and David C. Sane. Routine hematologic clinical tests as prognostic markers in patients with acute coronary syndromes // Available online 21 February 2008. -http://www. sciencedirect.com/science

105. Scanu A.M. The role of lipoprotein(a) in the pathogenesis of atherosclerotic cardiovascular disease and its utility as predictor of coronary heart disease events // Curr Cardiol Rep. 2001. - Vol. 3. - № 5. -P.385-90.

106. Scarabin P.Y., Arveiler D., Amouyel P. Plasma fibrinogen explains much of the difference in risk of coronary heart disease between France and Northern Ireland. The PRIME study // Atherosclerosis. 2003. - Vol. 166. -№l.- P. 103-9.

107. Shiffman D., Ellis S.G., Rowland C.M., Malloy M.J. et al. Identification of four gene variants associated with myocardial infarction // American Journal of Human Genetic. 2005. - Vol. 77. - № 7. - P. 596-605.

108. Shukla A., Brandsch C., Bettzieche A. et al. Isoflavone-poor soy protein alters the lipid metabolism of rats by SREBP-mediated down-regulation of hepatic genes // The Journal of Nutritional Biochemistry. 2007. - Vol. 18.-№ 5.-P. 313-321.

109. Smith F.B., Lee A.J., Fowkes F.G., Pnce J.F., Rumley A., Lowe G.D. Haemostatic factors as predictors of ischemic heart disease and stroke in the Edinburgh Artery Study //Arterioscler Thromb Vase Biol. 1997. -Vol. 17. - P.3321-5.

110. Srivastava N., Noto D., Averna M., Judit Pulai et al. A new apolipoprotein B truncation (apo B-43.7) in familial hypobetalipoproteinemia: Genetic and metabolic studies // Metabolism. 1996. - Vol. 18. - № 5. - P. 12961304.

111. Sutter J.De, Bacquer D.De. Screening of family members of patients with premature coronary heart disease. Results from the EUROASPIRE II family survey // European Heart Journal.-2003.-Vol.24.-№ 3.-P. 249-257.

112. Sychev D.A., Ignatiev I.V., Gassanov N.A. et al. Clinical pharmacogenetics of the biotransformation systems and carriers of medications: the fashion or the applied direction? // Pacific Medical Jour. -2006.-№4.-P. 21-26.

113. Takahashi H. High-sensitivity C-reactive protein (CRP) assay—a novel method for assessment of risk ratios for atherosclerotic vascular diseases // Rinsho Byori. 2002. - Vol. 50. - № 1. - P. 30-9.

114. Talmud P.J., Stephens J.W. Lipoprotein lipase gene variants and the effect of environmental factors on cardiovascular disease risk // Diabetes Obes Metab. 2004. - Vol. 6. - № 1. - P. 1-7.

115. Tobin M.D., Braun P.S., Burton P.R. Genotypes and haplotypes predisposing to myocardial infarction: a multilocus case-control study // European Heart Journal. 2004.-Vol. 108. - № 25. - P. 459-467,

116. Topol E.J., McCarthy J.,Gabriel S. et al. Single nucleotide polymorphisms in multiple novel thrombospondin genes may be associated with familial premature myocardial infarction // Circulation. 2001. - Vol. 86. - № 104.-P. 2641-2644.

117. Venter J.S. et al. The sequence of human genome // Science. 2001. -Vol. 291.-P. 1304-51.

118. Vischetti M., Zito F., Donati M.B., Iacoviello L. Analysis of geneenvironment interaction in coronary heart disease: fibrinogen polymorphisms as an example // Ital Heart J. 2002. - Vol. 3. - № 1. - P. 18-23.

119. Wang C.H., Zhou X., Zhou G.D., Han D.F., Zheng F. Interaction of ApoE and LDL-R gene polymorphisms and alcohol drinking and smoking on coronary heart disease // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2004. - Vol. 84. -№7.-P. 554-8.

120. Werner Koch, Petra Hoppmann, Janita Biele, Jakob C. Fibrinogen Genes and Myocardial Infarction. A Haplotype Analysis // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2008. - Vol. 28. - P.758.

121. White H. Thrombin-specific anticoagulation with bivalirudin versus heparin in patients receiving fibrinolytic therapy for acute myocardial infarction: the HERO-2 randomised trial // Lancet. 2001. - vol: 358. - № 9296.-P. 1855-63.

122. Wilcox J.N., Smith K.M., Schwartz S.M., Gordon D. Localization of tissue factor in the normal vessel wall and in the atherosclerotic plaque // Proc Nati Acad Sci USA. 1989. - Vol. 86. - P. 2839-43.

123. Woodward M., Lowe G.D., Rumley A., et al. Fibrinogen as a risk factor for coronary heart disease and mortality in middle-aged men and women. The Scottish Heart Health Study // Eur Heart J. 1998. - Vol. 19. - P. 5562.

124. Yamada Y., Izawa H., Ichichara S. et al. Prediction of risk of myocardial infarction from polymorphisms in candidate genes // New Engl J Med. -2002. Vol. 347. - № 24.- P. 1916-1923.

125. Yamada Y., Matsuo H., Warita S. et al. Prediction of genetic risk for dyslipidemia // Genomics. 2007. - Vol. 90. - № 5. - P. 551-558.

126. Yan A.T., Tan M., Fitchett D. One-year outcome of patients after acute coronary syndromes (from the Canadian Acute Coronary Syndromes Registry) // American Journal of Cardiology.-2004.- Vol. 94.- № 1. P.25-29.

127. Yoshiji Yamada, Hitoshi Matsuo. Prediction of genetic risk for dyslipidemia // Genomics.- 2007.- Vol.90.- № 5.- P. 551-558.