Вентиляционная функция легких у детей, больных муковисцидозом на современном этапе. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Тарасова, Ольга Владимировна

• Тарасова, Ольга Владимировна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Тарасова, Ольга Владимировна

Введение.....................................................................................5

Глава 1 Клинические и функциональные особенности муковисцидоза у детей на современном этапе (обзор литературы) ..................................................................................................11

1.1 Современные представления об этиологии и патогенезе муковисцидоза .............................................................................................11

1.2 Клинико-функциональная характеристика бронхолёгочного процесса при

муковисцидозе и современные методы функциональной

диагностики.............................................................................17

1.3 Основные принципы терапии

муковисцидоза..........................................................................28

Глава 2 Общая характеристика методов и объемов исследования

2.1 Общая характеристика

наблюдений.................................................................................32

2.2 Функциональные методы и объём исследований лёгких у детей с муковисцидозом............................................................................35

Глава 3 Клиническая характеристика и результаты параклинических исследований у наблюдавшихся детей с

муковисцидозом.................................................................................40

Глава 4 Особенности функции внешнего дыхания у наблюдаемых детей с муковисцидозом (собственные

результаты).............................................................................................................54

4.1 Оценка показателей ФВД методом спирометрии у детей, больных муковисцидозом...........................................................................................57

4.2 Оценка газового состава крови у детей, больных муковисцидозом ......................................................................................................................65

4.3 Оценка функции внешнего дыхания методом импульсной осциллометрии у детей, больных муковисцидозом

.....................................................................................................................69

4.4 Оценка функции внешнего дыхания методом бронхофонографии у детей, больных муковисцидозом

.............................................................................................................76

Клинический пример № 1

.................................................................................................84

4.5 Оценка функции внешнего дыхания методом бодиплетизмографии у детей, больных муковисцидозом

.................................................................................................90

Клинический пример № 2

.................................................................................................98

Глава 5 Обсуждение полученных результатов

(заключение)...............................................................................102

Выводы...................................................................................108

Практические

рекомендации............................................................................109

Список работ опубликованных по теме

диссертации................................................................................110

Список используемой

литературы....................................................................................111

Таблица 1

Список сокращений, обозначения параметров и единицы измерения

Обозначения Единицы Показатели

МВ - Муковисцидоз

СБТЯ Регулятор мембранной проводимости

ФВЛ _ Функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ % Л Форсированная жизненная емкость легких

ОФВ, % Л Объем Форсированного выдоха за 1 сек

ИГ % Л Индекс Генслера: ОФВ-1/ФЖЕЛ %

пев % л Пиковая скорость выдоха

мое-,. % л Скорость потока в точке 25% ФЖЕЛ

мое™ % л Скорость потока в точке 50% ФЖЕЛ

мос7. % л Скорость потока в точке 75% ФЖЕЛ

НБП _ Нарушения бронхиальной проходимости

Нв02 % Насыщение гемоглобина кислородом

р02 мм рт. ст. Парциальное напряжение кислорода в артериализированной крови

рС02 мм рт. ст. Парциальное напряжение углекислого газа в артериализированной крови

кос - Кислотно-основное состояние

иос Импульсная осциллометрия

Рг Гц Резонансная частота

ZYS %Д Дыхательный импеданс

Яг б 5 %д Резистанс на частоте 5 Гц

Кгб20 %д Резистанс на частоте 20 Гц

Хгб5 %д Реактанс на частоте 5 Гц

БФГ - БронхосЬонограсЬия

АР До Гц Базовый акустический диапазон

АРЛ, Гц Общий акустический диапазон

АРЛт Гц Высокочастотный акустический диапазон

АРЛт Гц Низкочастотный акустический диапазон

К, - Коэффициент всего спектра частот

К, _ Коэффициент высокого спектра частот

К, _ Коэффициент низкочастотного спектра частот

ЖЕЛ % Л Жизненная ёмкость лёгких

ВГО %д Внутригрудной объём

оол % л Остаточный объём лёгких

ОЕЛ %Д Общая ёмкость лёгких

БС %Д Бронхиальное сопротивление

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Вентиляционная функция легких у детей, больных муковисцидозом на современном этапе.»

Введение Актуальность проблемы

Муковисцидоз (МВ) - одно из наиболее частых моногеннонаследуемых заболеваний с полиорганной манифестацией, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора проводимости (СРТЯ). Полиорганность поражения при МВ, низкая продолжительность жизни больных (в среднем 40 лет), ранняя инвалидизация диктуют необходимость постоянного проведения лечебных мероприятий и диспансерного наблюдения [40, 94, 143, 179]. В нашей стране МВ является важной медико-социальной проблемой, что связано с большими моральными, физическими и материальными затратами семьи, органов практического здравоохранения и общества в целом на диагностику, лечение, реабилитацию и социальную адаптацию больных с МВ. В развитых странах в последние годы отмечается рост числа больных МВ подросткового, юношеского возраста и взрослых, что свидетельствует о постепенной его трансформации из фатального заболевания детского возраста в хроническую патологию взрослых [6, 36, 40, 41, 94, 111, 122, 143, 147].

В настоящее время число больных МВ в США составляет более 30000, в Европе более 35000 человек. В РФ на учете состоит на сегодняшний день 2600 больных, из них 2000 детей. Однако по расчетам в РФ число больных МВ должно составлять около 12000. Очевидно, что многие больные не диагностируются своевременно. Средняя продолжительность жизни этих больных в развитых странах за последние 30 лет увеличилась с 14 до 32 лет (35 - 40 лет), в РФ с 16 до 24 (до 29 лет) [40, 122].

С момента идентификации гена МВ стали выявляться случаи болезней, сходные с МВ, но не подходящие под классическое описание: двустороннее отсутствие семявыносящего протока (СВА\Т)), диссеминированные бронхоэктазы, хронический панкреатит, диффузный панбронхиолит [124].

Рабочая группа ВОЗ, Международной ассоциации муковисцидоза, Европейской тематической сети по проблемам муковисцидоза разработала проект его классификации для МКБ-11 (2005 г.):

1. классический МВ с панкреатической недостаточностью (Р1);

2. классический МВ с ненарушенной функцией поджелудочной железы

(РЭ);

3. атипичный МВ;

4. изолированная обструктивная азооспермия;

5. хронический панкреатит;

6. аллергический бронхолегочный аспергиллез (АВРА);

7. диссеминированные бронхоэктазы;

8. диффузный панбронхиолит;

9. склерозирующий холангит;

10. неонатальная гипертрипсиногенемия [8, 41, 42, 47, 102].

На качество и продолжительность жизни больных МВ наибольшее влияние оказывают нарушения со стороны органов дыхания, которые характеризуются выраженным иммунным ответом с интенсивной миграцией нейтрофилов, продуцирующих свободные радикалы и протеолитические ферменты (эластазу). В бронхолегочном секрете таких больных обнаруживается повышенное содержание провоспалительных цитокинов (ФНОсх, ИЛ 1(3, ИЛ6, ИЛ8) [85, 96].

Таким образом, иммунная система больных МВ функционирует в условиях избыточной антигенной нагрузки, что можно рассматривать как перманентный стресс, требующий постоянной мобилизации адаптационных систем организма [136].

Эффективность терапии и, следовательно, прогноз заболевания напрямую зависит от ранней диагностики и своевременной постановки больного МВ на учет [40, 41, 45, 102]. При МВ традиционно выделяют 3

формы: легочную, кишечную и смешанную (легочно-кишечную). Самой распространенной является легочная форма МВ, в связи с чем актуальным является изучение нарушения вентиляционной функции легких при этом заболевании [40, 102], так как её состояние часто определяет прогноз заболевания.

Цель исследования: выявить закономерности изменений вентиляционной функции легких у детей, больных муковисцидозом, в зависимости от возраста и степени тяжести.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-функциональные особенности течения муковисцидоза у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет

2. Дать характеристику функции внешнего дыхания при различной степени тяжести муковисцидоза у детей

3. У детей младшего возраста, больных муковисцидозом, определить возможность использования методов бронхофонографии и импульсной осциллометрии для исследования бронхиальной проходимости

4. Оценить влияние комплексного лечения муковисцидоза на функцию внешнего дыхания у детей

Научная новизна

Впервые установлены изменения вентиляционной функции легких у детей младшего возраста, страдающих муковисцидозом.

Определены изменения бронхиальной проходимости у больных муковисцидозом младшего возраста (от 2 месяцев до 7 лет).

Исследована ФВД на основе изучения параметров импульсной осциллометрии и бронхофонографии в зависимости от тяжести и периода болезни у детей младшего возраста.

Доказана возможность диагностики бронхообструктивного синдрома методом бронхофонографии и импульсной осциллометрии.

Дана клинико-функциональная характеристика течения бронхолегочного процесса у детей с муковисцидозом в зависимости от формы и тяжести заболевания, в том числе и у детей младшего возраста.

Разработаны критерии прогноза заболевания на основании клинико-функциональных исследований в катамнезе у детей с муковисцидозом.

Практическая значимость

Определены критерии диагностики бронхообструктивного синдрома по данным бронхофонографии и импульсной осциллометрии у детей с МВ.

Выявлены особенности изменений характерные для нарушений бронхиальной проходимости по данным бронхофонографии и импульсной осциллометрии, у детей раннего возраста в зависимости от периода и тяжести МВ.

Установлено, что исследованные методы функциональной диагностики могут служить критериями эффективности проводимой терапии у детей раннего возраста.

Доказана необходимость использования бронхофонографии и импульсной осциллометрии для диагностики у детей первых лет жизни с МВ.

Полученные данные позволили усовершенствовать диагностику вентиляционной функции легких и индивидуализировать лечение у детей с муковисцидозом, в том числе у детей младшего возраста.

Положения, выносимые на защиту

1. В 80% случаев определяет течение и прогноз муковисцидоза именно функциональное состояние бронхо-легочной системы. Поэтому всестороннее изучение нарушения вентиляционной функции легких при МВ является актуальным. Широкое внедрение компьютерных технологий

в медицинскую практику способствовало разработке новых неинвазивных методов с использованием спокойного дыхания, позволяющих диагностировать нарушения бронхиальной проходимости у детей различного возраста, в т.ч. младшего.

2. Для исследования вентиляционной функции лёгких у детей раннего возраста (до 5 лет) необходимо использовать метод бронхофонографии и импульсной осциллометрии с целью диагностики обструктивных нарушений.

3. У детей старше 5 лет рекомендуется комплексное исследование функции внешнего дыхания, включающее обязательное изучение структуры общей ёмкости лёгких.

4. Благодаря современным технологиям терапии муковисцидоза с включением заместительной терапии микросферическими панкреатическими ферментами улучшились физический статус и качество жизни детей: уменьшилось количество детей с отставанием по массе тела с 74% в 1986 году до 53% в 2011 году, при этом дети с легким течением болезни имели нормальный физический статус. Это способствовало улучшению вентиляционной функции лёгких.

Внедрение в практику

Результаты проведенных исследований используются в работе отделения пульмонологии и аллергологии ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН, отделении клинической иммунологии и аллергологии ГБУ ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского, в поликлиническом отделении Детской городской клинической больницы № 13 им. Н.Ф. Филатова.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IX Национальном конгрессе по муковисцидозу «Муковисцидоз у детей и

взрослых - 2009»; IV Европейском конгрессе педиатров (4 ЕигораесНа^юБ, Москва, 2009). Апробация диссертации проведена на совместном заседании проблемных комиссий 10.03 «Болезни органов дыхания у детей» и 10.04 «Аллергические болезни у детей и подростков» ФГБУ «НЦЗД» РАМН. Личное участие диссертанта

Автор непосредственно участвовала в организации и проведении работы: при формулировании цели и задач исследования, разработке методических подходов, наборе клинического материала, проведении функциональных методов исследований, статистической обработке, анализе и интерпретации полученных данных. Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рецензируемых ВАК РФ. Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 28 рисунками, 2 клиническими примерами. Библиографический указатель содержит 211 источника, из них 109 отечественных и 102 иностранных авторов.

Глава 1

Клинические и функциональные особенности муковисцидоза у

детей на современном этапе

(обзор литературы)

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе

муковисцидоза

Муковисцидоз - тяжелое системное генетически детерминированное заболевание, наследуется по аутосомно-рециссивному типу, характеризуется поражением всех экзокринных желез организма. Тяжелое течение и неблагоприятный прогноз заболевания обуславливают относительно низкую продолжительность жизни больны [36, 40, 111].

Дефект в гене муковисцидоза ведет к снижению или исчезновению

функциональной активности CFTR-белка - регулятора мембранной

проводимости, представляющего собой полипептид из 1480 аминокислотных

остатков. В результате повышается проницаемость апикальных мембран

эпителиальных клеток для хлоридов. Таким образом, в просвете

дыхательных путей уменьшается количество ионов натрия, хлора и воды, что

ведет к секреции обезвоженной и вязкой слизи, в то время, как для

поддержания функциональной активности цилиарных клеток необходима

жидкая слизь. Уменьшение содержания воды в слизи ведет к цилиарному

коллапсу и нарушению мукоциллиарного транспорта [94, 129, 169, 187, 206].

Биохимические нарушения, связанные с основным дефектом при MB,

провоцируют развитие бактериальной колонизации. Присоединению и в

последующем колонизации микроорганизмов способствуют изменения

характера секрета, повышенная осмолярность в легких, а также измененный

состав гликоконъюгатов эпителиальных клеток. В то же время, изменение

осмолярности среды в просвете бронхов приводит к снижению активности

11

защитных противомикробных систем на клеточном и молекулярном уровнях [19, 126, 137].

Бактериальные инфекции (Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus) типичны для легочной формы муковисцидоза [180]. Многие гипотезы могут объяснить высокую афинность Ps.aeruginosa к легочной ткани, пораженной при муковисцидозе, и неспособность мукоцилиарной системы защитить организм от обсеменения микробом. Большинство теорий объясняет специфичные для данной болезни поражения бактериальными инфекциями, но эти концепции должны быть изменены, т.к. у других групп пациентов со сниженным мукоцилиарным клиренсом, например, при цилиарной дискинезии, также встречаются инфекции, типичные для муковисцидоза, в том числе и Ps.aeruginosa, хотя в более старшем возрасте [42, 173]. Дополнительные исследования показали, что часть поражений можно объяснить специфичной бактериальной инфекцией, а часть неспецифическим снижением мукоцилиарного клиренса [94].

Другие исследования показали, что CFTR функционирует как рецептор для Ps.aeruginosa, он обеспечивает транспорт бактерий в клетку и последующее их уничтожение. При муковисцидозе в связи с нарушением функциональной активности данного белка этот механизм нарушается [81]. Но экспериментальные данные свидетельствуют о том, что Ps.aeruginosa и S. aureus локализуются преимущественно в слизистом слое, а не на поверхности эпителиальных клеток, что снижает вероятность того, что ключевым фактором, влияющим на развитие инфекций, являются специфичные для муковисцидоза изменения клеток [114].

Альтернативная концепция базируется на том, что при MB на люминальной мембране клеток респираторного эпителия повышается концентрация хлорида натрия, что ведет к снижению защитных функций соль-чувствительных антимикробных пептидов поверхностной жидкости

дыхательных путей [94]. Но не все защитные пептиды соль-специфичны. Было показано, что жидкость на поверхности дыхательных путей изотоническая, а не гипертоническая. У больных MB в слизи содержится малое количество активного муцина [130]. В связи с дефицитом муцина увеличивается время нахождения бактерий и продуктов их жизнедеятельности в легких, что является триггерным фактором для развития воспалительного процесса. Несмотря на то, что до сих пор ведутся дискуссии по поводу патофизиологической значимости выше приведенных факторов, считается, что основное значение в развитии клиники муковисцидоза имеет дегидратация слизи на поверхности дыхательных путей, а не бактериальная инфекция. Повышенная вязкость слизи ведет к снижению функциональной активности ресничек и мукоцилиарного клиренса [6, 7, 19, 41, 79].

Сведения о не бактериальной, обусловленной повышением концентрации нейтрофилов, природе воспаления содержатся в ряде научных исследований [7, 40, 45, 60, 95].

Инфекционный процесс при MB не связан с первичным повреждением клеточной и гуморальной защитных систем и имеет ряд особенностей, таких как эндобронхиальное распространение и характерную бактериальную флору: наиболее частые возбудители при MB - Staphylococcus aureus и Psudomonas aeruginosa. В последнее десятилетие особое внимание уделяется Bukholderia cepacia [95, 102, 109, 137].

Важную роль в развитии воспалительного процесса в бронхах при MB играет нейтрофильная эластаза. Она обладает способностью разрушать эластин легочной ткани, инактивирует ингибитор al-протеиназы и так же, как катепсин G, стимулирует секрецию желез и разрушает высвобождающиеся протеогликаны [54, 95, 96].

При нарушении баланса между протеиназами и их ингибиторами повышение первых может приводить к повреждению эпителильных клеток путем разрушения фибронектина или ресничек, что способствует адгезии Ps.aeruginosa. Персистенция Ps.aeruginosa у больных MB приводит к выработке большого числа специфических антител, в результате связывания которых с антигеном образуются иммунные комплексы. Они играют важную роль в иммунопатологии MB, а их титры коррелируют с тяжестью заболевания [41, 114].

Клинические наблюдения и ряд исследований предполагают, что легочные изменения зависят от генотипа. Прослеживается определенная связь между лёгочными осложнениями и CFTR-генотипом: при миссенс-мутациях (R117H и А455Е) развивается более легкое поражение легких, а больные MB, гомозиготные по мутации F508del и гетерозиготные по мутациям F508del и нонсенс-мутациям в регионах, кодирующих нуклеотид -связывающие домены (NBF), более чувствительны к инфекции Ps.aeruginosa, тогда как все больные MB, гомозиготные по F508del мутации, имеют тяжелые поражения легких [89, 94, 129, 134, 169, 187, 206].

В частности, Симановой Т.В. были проведены исследования 56 пациентов с MB, подтвердившие, что наличие F508del сопряжено с наиболее тяжелыми структурными изменениями дыхательной системы [89].

У больных MB, имеющих мягкие мутации и сохранную функцию поджелудочной железы, обычно отмечается менее тяжелое поражение легких. Риск колонизации Ps. aeruginosa у них ниже. Это дает основание предполагать о возможной взаимосвязи между проявлением нарушений функций поджелудочной железы и функцией легких [180]. Однако, по данным других авторов, характер поражения легких, в отличие от характера поражения поджелудочной железы, напрямую не зависит от CFTR-генотипа [132].

Тяжелые поражения легких описаны у больных МВ, имеющих низкие уровни маннозо-связывающего лектина-2 (МВЬ-2), протеина, участвующего в опсонизации и фагоцитозе микроорганизмов [105]. Было показано, что аллели МВЬ, обуславливающие низкую сывороточную концентрацию МВЬ, ассоциируют с повышенным риском инфекций различного типа. Смертность и необходимость в трансплантации легких были выше у больных с вариантными аллелями МВЬ [161, 168].

Особую роль в патогенезе МВ играют гены, кодирующие белки сурфактантного слоя дыхательных путей. Мутации в 1-ом и 2-ом генах сурфактантных белков у больных МВ сопряжены с повышенным риском бактериальной колонизации. Смит Дж. с соавторами обнаружили солнечно-чувствительную антибактериальную активность в эпителиальном слое дыхательных путей, обусловленную несколькими антимикробными протеинами, такими как (З-дефензины человека-1 и 2 (ЬВО-1, ЬВВ-2), лактоферрин, гистамин, кателицидин [198].

Антимикробные протеины ЬВБ-1 и ЬВО-2 рассматриваются как модуляторы течения бронхо легочной инфекции. Предполагают, что экспрессия \iBD-2 может быть индуцирована воспалением, тогда как ЬВО-1, по-видимому, включается во внутренний защитный ответ и экспрессируется независимо от воспаления [124].

До сих пор ведутся дискуссии о том, как СРТЯ-белок влияет на развитие заболевания. Наиболее широко распространена теория о том, что СРТЯ-белок функционирует как хлорный канал и транспортирует ионы хлора из внутриклеточного пространства в межклеточное. В связи с уменьшением активность СРТЯ-белка снижается секреция хлоридов, и ионы хлора транспортируются только вследствие действия осмотического градиента концентраций, таким образом, уменьшается секреция воды на поверхности эпителиальных клеток [18, 94, 129, 169, 187, 206]. Но это не единственный

механизм. Дополнительным механизмом является функционирование CFTR-белка, как ингибитора абсорбции ионов натрия, таким образом, при уменьшении функциональной активности трансмембранного регуляторного белка увеличивается абсорбция натрия и воды через эпителиальные натриевые каналы. Оба этих механизма (уменьшение секреции хлора и гиперабсорбция натрия) чрезвычайно важны в развитии повреждения легких при муковисцидозе, именно они обуславливают уменьшение количества поверхностной жидкости в дыхательных путях. Снижение количества жидкости, в свою очередь, служит причиной коллапса ресничек мерцательного эпителия и уменьшения мукоцилиарного клиренса [6]. Исходя из подобных представлений о механизме развития данного заболевания, можно предполагать, что при муковисцидозе клиренс должен отсутствовать, что на самом деле не так [47]. Локальная выработка медиаторов играет важную роль в динамической регуляции объема поверхностной жидкости в дыхательных путях, индуцируя как CFTR-зависимую, так и CFTR-независимую секрецию хлоридов [98]. На эпителиальных клетках есть Р2У-рецепторы, которые активируются АТФ и запускают CFTR-независимую секрецию хлора через альтернативные хлорные каналы. Этот механизм важен для повышения содержания жидкости на поверхности дыхательных путей in vitro [156]. Респираторный синцитиальный вирус и, возможно, другие вирусы, повышающие АТФ-азную активность в респираторном эпителии, нарушают компенсаторные механизмы за счет уменьшения количества АТФ, что объясняет их отрицательное влияние на состояние пациентов, больных муковисцидозом. Аналоги АТФ повышают мукоцилиарный клиренс и уже их уже начали тестировать на больных муковисцидозом.

1.2 Клинико-функциональная характеристика бронхо-легочного процесса при муковисцидозе и современные методы функциональной диагностики

Хроническое поражение легких - наиболее серьезное клиническое проявление муковисцидоза. Пациенты с муковисцидозом умирают от дыхательных расстройств, развившихся вследствие инфекций и нейтрофильного воспаления [8, 51]. Микрофлора поддерживает хроническое воспаление в дыхательных путях, способствует деструкции ткани легкого, что в свою очередь, и приводит к развитию дыхательной недостаточности. Дыхательная недостаточность является основной причиной смерти при МВ.

Определяющим в клинической картине муковисцидоза является хронический бронхолегочной процесс, который нередко протекает с разной степенью обструкции дыхательных путей [15, 41, 60, 91, 124]. Изменения со стороны бронхолегочной системы выявляются уже при рождении или в первые недели жизни ребенка в виде гипертрофии подслизистых желез, обструкции протоков и гиперплазии бокаловидных клеток трахеи и крупных бронхов. К другим ранним проявлениям относится острая и хроническая перибронхиолярная инфильтрация воспалительными клетками [41]. Результатом этих ранних изменений является обтурация периферических дыхательных путей. Вязкий бронхиальный секрет, представляющий собой очень концентрированный перенасыщенный раствор, еще больше тормозит движения патологически измененных ресничек эпителия бронхов, а компоненты секрета легко выпадают в осадок. В результате нарушается механизм самоочищения бронхов. Это способствует росту патогенной флоры и развитию воспаления, бронхиолитов и бронхитов. В течение первого года жизни или позднее, часто после вирусной инфекции, снижающей эффективность локальных механизмов противомикробной защиты, в нижние

отделы респираторного тракта проникает большое количество различных патогенных микробов [85].

Большую роль в патогенезе бронхиальной обструкции при MB играют бронхоэктазы. Они формируются за счет того, что истонченные стенки бронхов теряют свою эластичность - на вдохе они растягиваются, а на выдохе спадаются, что способствует усилению обструкции [40, 41, 111, 118]. Также у этих больных развивается перибронхиальный склероз и очаговый пневмосклероз [142].

Полагали, что при MB воспаление является следствием хронической инфекции. Однако в исследовании Verhaeghe С. с соавторами из Бельгии, опубликованном в 2007 году, было выявлено достоверное повышение уровня провоспалительных белков в легких у плодов с муковисцидозом, что доказывает возможность воспаления, предшествующего инфекции [205].

Хроническое воспаление неизбежно ведет к повреждению легочных структур. В ответ на воспаление стенки бронхов реагируют утолщением и увеличением числа гладкомышечных клеток бронхов, причем в большей степени это выражено в периферических дыхательных путях. Утолщение стенки бронхов у больных MB в конечной стадии болезни было выражено больше, чем у астматиков, умерших в астматическом статусе [125].

Хорошие диагностические результаты при определении степени воспаления составляющих дыхательной системы дает исследование микроэлементного состава секрета классическими и новыми методами [78].

Так, Постниковой И.В. оценена эффективность кристаллографического метода, в котором характер роста кристаллов зависит от структуры сложнобелкового геля биожидкостей [82]. Метод базируется на постулате о том, что патологические явления нарушают саморегуляцию обмена веществ, одновременно с нарушением функций происходит структурная перестройка в биологических средах организма, что вызывает изменения кристаллизации

компонентов сложных систем. Автором проведено комплексное, в нативном виде и с добавлением кристаллообразующих веществ (№С1, СиС12), кристаллографическое исследование биожидкостей у 100 детей в возрасте 515 лет, страдающих различными диффузными обструктивными бронхолегочными заболеваниями (ДОБЗ) в сравнении с группой контроля -30 здоровых детей (группа здоровья I) аналогичного возраста. Кристаллографическая картина при обструктивном бронхите (ОБ), муковисцидозе (МВ), бронхиальной астме (БА) позволила в каждой подгруппе выделить характерные структурные признаки. Выявленные отличия между кристаллографической картиной у здоровых детей и детей, больных ОБ, МВ, БА, позволяют, по мнению автора, рекомендовать комплексное кристаллографическое исследование в качестве объективной диагностической и дифференциально-диагностической процедуры.

Одним из методов набора «классических» диагностических стандартов является лучевая диагностика. В работе Придвижкиной Т.С. дана оценка эффективности компьютерной томографии высокого разрешения в идентификации легочных проявлений муковисцидоза. Для дифференциальной диагностики предложено использование "метода паттернов порядка в диагностике и прогнозе", показаны высокая информативность метода. КТ-исследование было проведено 55 пациентам с установленным диагнозом муковисцидоза. Наиболее частыми легочными проявлениями заболевания оказались бронхоэктазы, которые выявлены у 47 (85 %) детей, утолщение бронхиальной стенки - у 42 (76 %), мозаичная перфузия - у 39 (71 %), центрилобулярные узелки - у 24 (38 %), слизистые пробки - у 23 (42 %). Менее частыми патологическими проявлениями было увеличение лимфатических узлов в корнях легких - у 12 (22 %) детей, ателектазы - у 15 (27 %), буллы у 4 (7 %), пневмоторакс - у 2 (3,6 %) [83].

Авторы признают, что КТ является более точным методом, чем

стандартная рентгенография в оценке распространенности, тяжести и

19

динамики легочных проявлений у пациентов с муковисцидозом [83, 165, 166].

Лучевые методы позволяют исследовать морфологические изменения в дыхательной системе при муковисцидозе [8, 165, 166].

Для оценки нарушений дыхания информативными, несомненно, являются функциональные исследования, позволяющие на более ранних стадиях развития заболевания отслеживать и своевременно корректировать изменения функций дыхательной системы [8, 23, 26, 97, 100].

Исследования функции внешнего дыхания выявляют обструктивные нарушения в сочетании с увеличением остаточного объема [64, 65]. Возможны также рестриктивные изменения как результат развившегося пневмосклероза. Диффузионная способность легких снижается на более поздних стадиях заболевания за счет гиповентиляции. На электрокардиограмме видны признаки тахикардии, перегрузка правых отделов сердца на Эхо-КГ [116].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тарасова, Ольга Владимировна, 2014 год

Список используемой литературы:

1. Алтунин В.В. Особенности респираторного паттерна и диагностическая информативность флоуметрии спокойного дыхания у детей первого года жизни. // Автореф. дис. ... кан. мед. наук - Москва, 2012. - С. 30.

2. Антонова Е.А. Диагностика нарушений внешнего дыхания у детей младшего возраста (3-7 лет), больных бронхиальной астмой, по данным импульсной осциллометрии // Автореф. дис. ... кан. мед. наук - Санкт-Петербург, 2004.-С. 48.

3. Антонова Е.А., Герасимова Т.А., Луппова Н.Е., Орлов A.B., Приворотский В.Ф., Романюк Ф.П. Заболевания респираторного тракта у детей, ассоциированные с гастроэзофагеальным рефлюксом // Российский медицинский журнал. - 2004. - Том 12. - № 3. - С. 26 -32.

4. Антонова Е.А., Желенина Л.А., Ладинская Л.М., Ивашикина Т.М.,

Гембицкая Т.Е. Оценка бронхообструктивных нарушений методом

импульсной осциллометрии у детей младшего возраста, больных

бронхиальной астмой // Аллергология. - 2003. - № 3. - С. 24-28.

ill

5. Антонова Е.А., Желенина JI.A., Ладинкая Л.М. Импульсная осциллометрия - новый метод диагностики бронхиальной астмы у детей раннего возраста // Пульмонология. - 2003. - № 6. - С. 42-45.

6. Красовский С.А., Самойленко В.А., Амелина Е.Л. Муковисцидоз: диагностика, клиника, основные принципы терапии // Пульмонология и аллергология - М.: Издательский дом «Атмосфера». - 2013. - №1. -С. 42-46.

7. Амелина Е.Л., Самсонова М.В., Черняев А.Л. Патология легких при муковисцидозе // Пульмонология. - 2006 г., обзоры.

8. Амелина Е.Л., Черняк A.B., Черняев А.Л. Муковисцидоз: определение продолжительности жизни // Пульмонология. - 2001. - 11.- №3. - С.61-64.

9. Балаболкин И.И., Сюракшина М.В. Аллергические заболевания у детей и профилактические прививки // Лечащий врач. - 2005. - № 9 - С. 9-14.

10. Балаболкин И.И., Тюменцева Е.С., Сюракшина М.В. Иммунокорригирующая терапия в комплексном лечении детей с аллергией // Лечащий Врач. - 2005. - № 07. - С. 41-43.

П.Баранов A.A. Современные подходы в изучении заболеваемости детского населения России // Российский педиатрический журнал // под редакцией Баранова A.A. 2008. - С. 4-7.

12. Баранов A.A. Российский национальный педиатрический формуляр. М.: ГЭОТAP-Медиа. - 2009. С. 912.

13. Батищев Э.М., Бойко И.А., Коренбаум В.И. Акустическая интраскопия легких на основе спектрального анализа перкуторных звуков // Вестник новых медицинский технологий. - 2003. - №10. - С. 8-9.

14. Блохин Б.М. Тактика и неотложные мероприятия при острой дыхательной недостаточности у детей с респираторной инфекцией //

Детские инфекции. - 2002. - № 1. - С. 55-58.

112

15. Волков И.К., Лукина О.Ф., Тыло О.В., Кушелевская О.В. Место муколитической терапии в лечении хронических заболеваний легких у детей. // Педиатрия. Приложение к журналу consilium medicum. - 2005. - №1. С. 7.

16. Воронкова А.Ю. Клиническая эффективность и безопасность дорназы альфа в лечении хронического бронхолегочного процесса у детей, больных муковисцидозом // Автореф. дис. ... кан. мед. наук - Москва, 2004. - С. 25.

17. Воронкова А.Ю., Шмарина Г.В., Дубовик Л.Г., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Дорназа альфа: клинические и лабораторные эффекты // Пульмонология. Приложение по муковисцидозу. - 2006. С. 25-29

18. Гембицкая Т.Е., Черменский А.Г. Стандарты диагностики и аспекты адекватной терапии поражений легких при муковисцидозе // Лечащий Врач. - 2009. - № 10. - С. 10-13.

19. Гембицкая Т.Е., Черменский А.Г. Поражение легких при муковисцидозе: современные аспекты // Consilium medicum. - 2008. -№3. - Том 10.-С. 119-121.

20. Геппе H.A., Селиверстова H.A., Бераиа Т.Т., Утюшева М.Г., Малышев B.C. Особенности комбинированной терапии острых респираторных заболеваний у детей с контролем функции легких методом бронхофонографии // Вопросы практической педиатрии. - 2009. - 4. -Том 4. - С. 71-76.

21. Геппе H.A., Малышев B.C., Лисицын М.Н. и др. Бронхофонография в комплексной диагностике бронхиальной астмы у детей // Пульмонология. - 2002. - №5. - С. 33-39.

22. Геппе H.A., Селиверстова H.A., Бераиа Т.Т., Утюшева М.Г., Малышев B.C. Особенности комбинированной терапии острых респираторных заболеваний у детей с контролем функции легких методом

бронхофонографии // Вопросы практической педиатрии. - 2009. - 4. -Том 4. - С. 71-76.

23. Геппе H.A., Селиверстова H.A., Малышев B.C., Утюшева М.Г., Старостина JI.C., Озерская И.В. Бронхофонографическое исследование легких у больных бронхиальной астмой раннего возраста // Пульмонология. - 2008. - № 3. - С. 38-41.

24. Горлова Н.В., Узунова А.Н., Зайцева M.JI. Диагностические возможности компьютерного комплекса «паттерн» в оценке функции внешнего дыхания у детей // Вестник Южно-Уральского государственного университета. - 2006. - № 3. - С. 215-217.

25. Гусейнов A.A. Сравнение паттернов дыхания здоровых лиц и больных рестриктивными заболеваниями легких // Современные наукоемкие технологии. - 2006. - № 3. - С. 83-84.

26. Гусейнов A.A. Акустический анализ дыхательных звуков в диагностике заболеваний легких // Пульмонология. - 2009. - № 2. - С. 51-55.

27. Гусейнов A.A., Айсанов З.Р., Чучалин А.Г. Акустический анализ дыхательных звуков: состояние вопроса // Пульмонология. - 2005. - № 6. - С. 105-112.

28.Гусейнов A.A., Керимова A.M. Акустический анализ дыхательных звуков в оценке обратимости бронхиальной обструкции у больных бронхиальной астмой // Фундаментальные исследования. - 2006. - № 6. - С. 31-32.

29. Давыдова И.В., Яцык Г.В., Лукина О.Ф., Тресорукова О.В. Опыт применения ингаляционных стероидов у детей с бронхолегочной дисплазией в первом полугодии жизни // Педиатрическая фармакология. - 2008. - 6. - Том 5. - С. 42-44.

30. Дворяковская Г.М., Симонова О.И., Иванов А.П., Дворяковский И.В. Ультразвуковая диагностика в оценке состояния детей при муковисцидозе // SonoAce-International. - 2006. - №15. - С. 48-58.

31. Ефимова Н.С. Гиперреактивность бронхов у детей, больных муковисцидозом // Автореф. дис. ... кан. мед. наук - Санкт-Петербург, 2005. - С. 26.

32. Желенина J1.A., Ефимова Н.С., Орлов A.B. и др. Атопия и гиперреактивность бронхов при бронхообструктивном синдроме у больных муковисцидозом // Аллергология. - 2006. - №1. - С. 10-14.

33.Иващенко Т.Э., Баранов B.C. Биохимические и молекулярно -генетические основы патогенеза муковисцидоза // Вестник Санкт-Петербургского государственного медицинского университета. -2002. -С. 34-43.

34. Калманова E.H., Айсанов З.Р. Исследование респираторной функции и функциональный диагноз в пульмонологии // Русский медицинский журнал. - 2000. Том 12,- С. 510-514.

35. Калмыкова A.C., Быкова Г.В., Ткачева Н.В. Особенности клиники и лабораторных показателей в зависимости от генеза синдрома рецидивирующей бронхиальной обструкции у детей // Medline.ru -"Интернет-Проект". - 2006. - Том 7. - № 1. - С. 493-498.

36. Капранов Н.И. Муковисцидоз в России: современное состояние проблемы. // Русский Медицинский Журнал. - 1996. - № 6. С 26 - 32.

37. Капранов Н.И. Фармакотерапия при бронхолегочных поражениях у детей, больных муковисцидозом. Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии. М.: Медпрактика. - 2002. - Том 1. -С. 187-201.

38. Капранов Н.И. Муковисцидоз: медико-социальное значение, диагностика, возможности терапии // Лечащий Врач. - 2006. - № 4. - С. 12-16.

39. Капранов Н.И. Муковисцидоз - современное состояние проблемы // Пульмонология. Приложение по муковисцидозу. - 2006. С. 5-11.

40. Капранов Н.И. Муковисцидоз. Достижения и проблемы на современном этапе. В книге: Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Муковисцидоз у детей и взрослых. Юбилейный Национальный конгресс 1 - 2 июня 2011 года. Ярославль. - 2011. С. 9-14.

41. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы. Методические рекомендации. Издание третье переработанное и дополненное. М.: ООО «4ТЕ Арт». -2008. С. 124.

42.Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Воронкова А.Ю. Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы. Метод, рекомендации // Москва. ГУ Медико - генетический науч. Центр РАМН, 2005.-С. 92.

43. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Петрова Н.В. Муковисцидоз: достижения и проблемы на современном этапе // Медицинская генетика. - 2004. - №9. С. 398-412.

44. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Симонова О.И., Шабалова Л.А. Актуальные проблемы муковисцидоза в России на современном этапе. Республиканская программа по совершенствованию диагностики, лечения и медико-социальной помощи больным муковисцидозом (на 1998-2000 гг.). - Москва, 1998.

45. Капранов Н.И., Каширская Н. Ю., Толстова В. Д. Ранняя диагностика и адекватное лечение детей, больных муковисцидозом // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2008. - № 5. - С. 13-18.

46. Капранов Н.И., Пухальский A.JL, Радионович A.M., Каширская Н.Ю., Воронкова А.Ю., Кокаровцева С.Н. Клиническое значение современных макролидов в рациональной антибиотикотерапии хронической бронхолёгочной синегнойной инфекции у больных муковисцидозом. // Педиатрия. - 2003. - № 5. С. 1-8.

47. Капранов Н.И., Шабалова J1.A., Каширская Н.Ю. Муковисцидоз (современные достижения и проблемы): Метод, рекомендации // Москва. Медпрактика,2001. - С. 76.

48. Капустина Т.Ю. Изменения печени и их коррекция при муковисцидозе у детей на современном этапе // Автореф. дис. ... кан. мед. наук -Москва, 2002.-С. 119.

49. Каширская Н.Ю. Состояние желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом // Автореф. дис. ... док. мед. наук - Москва, 2001. -С.131.

50. Келембет H.A. Клинико-генетические особенности формирования бронхообструктивного синдрома при моногенных (муковисцидоз) и мультифакториальных (бронхиальная астма) заболевания легких // Автореф. дис. ... кан. мед. наук - Санкт-Петербург, 2005. - С. 126.

51.Кирюхина Л.Д., Кузнецова В.К., Аганезова Е.С., Яковлева Н.Д., Каменева М.Ю. Метод импульсной осциллометрии в диагностике нарушений механики дыхания // Пульмонология. - 2000. № 4. - С. 3136.

52.Кирюхина Л.Д., Лаврушин A.A., Аганезова Е.С. Критерии отклонения от нормы некоторых параметров импульсной осциллометрии // Пульмонология. - 2004. - №5. - С. 42-44.

53. Коростовцев Д.С., Лукина О.Ф., Трусова О.В., Куличенко Т.В. Применение фармакологических тестов на выявление

гипервосприимчивости бронхов у детей, больных бронхиальной астмой. Пособие для врачей. - Москва, 2004. - С. 29.

54. Кузубова H.A., Каменева М.Ю. Справочник по пульмонологии под ред. Чучалина А.Г., Ильковича М.М. - Москва. ГЭОТАР-Медиа, 2009. -С. 928.

55. Кулаков Ю.В. Акустическая диагностика заболеваний легких: возможности методов и перспективы развития экспертизы нового // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2008. - № 3. - С. 66-69.

56. Кулаков Ю.В., Бондарь Г.Н. Бронхофонография в комплексной диагностике пневмонии у детей // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2006. - № 2. - С. 61-63.

57. Кулаков Ю.В., Малышенко И.Ю., Коренбаум В.И. Возможности комбинированной бронхофонографии в диагностике пневмоний // Пульмонология. - 2002. - № 12. - С. 29-32.

58.Кулаков Ю.В., Молдованова JI.M., Коренбаум В.И. Возможности билатеральной бронхофонографии в диагностике патологического очага в легком // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2005. - № 1. -С. 37-40.

59. Куличенко Т.В., Климанская Е.В., Лукина О.Ф., Балыдина Г.Н. Дифференциальная диагностика бронхиальной астмы у детей раннего возраста // Русский вестник перинатологии и педиатрии. - 2000. - Том 45. -№6.-С. 25-30.

60.Лазарева A.B., Симонова О.И., Катосова Л. К. Антибактериальная эффективность колистина при лечении муковисцидоза у детей // Российский педиатрический журнал. - 2009. - №5. - С. 62-68.

61.Ларькова И.А., Сюракшина М.В., Лукина О.Ф., Балаболкин И.И. Эффективность небулайзерной терапии суспензией пульмикорта и

беродуалом при обострениях бронхиальной астмы у детей первых лет жизни // Российский педиатрический журнал. - 2009. - 4. - С. 17-21.

62. Леншин A.B., Шендерук Т.В., Суслова Ю.В., Демура О.В. Особенности лучевой диагностики диссеминированных и интерстициальных заболеваний легких на амбулаторно-поликлиническом этапе. Диагностика муковисцидоза легких (сообщение II) // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2000. -№33.-С. 12-20.

63.Лубская Т.В., Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Клинический эффект длительного применения малых доз макролидов в комплексном лечении муковисцидоза у детей // Пульмонология. - 2001. - № 3. - С. 41-45.

64. Лукина О. Ф. Современные методы исследования функции легких у детей // Лечащий врач. - 2003. - № 03. - С. 15-17.

65. Лукина О.Ф. Современные методы исследования функции легких у детей // Лечащий врач. - 2003.- № 33. - С.32-34.

66. Лукина О.Ф. Показатели вентиляционной функции легких у здоровых детей и подростков. В книге «Физиология роста и развития детей и подростков» под ред. Баранов A.A., Щеплягина Л.А. - Москва, 2000. С. 345-350.

67. Лукина О.Ф., Балаболкин И.И., Куличенко Т.В. Клинико-функциональные критерии оценки степени тяжести бронхиальной астмы у детей // Пульмонология. - 2002. - №1. - С 62-68.

68. Лукина О. Ф., Куличенко Т. В., Гончарова Н. В. Провокационные тесты у детей с бронхиальной астмой // Пульмонология. - 2002. -Приложение. - С. 9.

69. Лукина О. Ф., Куличенко Т. В., Гончарова Н. В., Середа Е. В. Проведение и оценка бронхопровокационного теста с метахолином у детей (методические рекомендации). - Москва, 2001.- С. 14.

70.Малышев B.C., Ардашникова С.И., Каганов С.Ю. Способ регистрации дыхательных шумов. Пат. РФ № 5062396. Бюл. изобрет., Москва. -1995. -№ 8.

71. Мельникова И.М., Мизерницкий Ю.Л., Павликов A.A. Дифференциально-диагностическое значение бронхофонографии при частых респираторных заболеваниях у детей // Вопросы практической педиатрии. - 2008. - Том 3. - № 3. - С. 11-14.

72. Мельникова И.М., Павликов A.A., Доровская Н.Л. Бронхофонографическая оценка дыхательных шумов у практически здоровых детей дошкольного возраста // Вопросы практической педиатрии. - 2006. - Том 1. - № 5. - С. 30-32.

73. Намазова-Баранова Л.С., Турти Т.В., Давыдова И.В., Кожевникова О.В., Алтунин В.В. Флоуметрия спокойного дыхания у детей первого года жизни. Методические рекомендации. М.: Педиатръ. - 2012. С. 32.

74. Науменко Ж.К., Гусейнов A.A., Малышев B.C., Айсанов З.Р., Неклюдова Г.В. Бронхофонография в диагностике обструктивных нарушений у взрослых больных с заболеваниями легких: возможности метода и перспективы развития // Пульмонология. - 2006. - 4. - С. 26-29.

75. Павликов A.A., Мизерницкий Ю.Л., Марушков В.И., Мельникова И.М., Шубин Л.Б. Роль бронхофонографии в ранней диагностике бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста // Бюллетень сибирской медицины. - 2009. - 1. - Том 8. - С. 43-49.

76. Павлинова Е.Б., Худенко Н.Г., Сафонова Т.И. Бронхофонография как новый метод диагностики бронхообструктивного синдрома у детей // Мать и дитя в Кузбассе. - 2006. - 4. - С. 29-32.

77. Павлова Я.Е., Антоненко Ф.Ф., Шуматова Т.А. Алгоритм ранней диагностики и реабилитации детей при СНКВ // Бюллетень ВосточноСибирского научного центра СО РАМН. - 2005. - 4. - С. 112-116.

78. Панова И.В., Каменев Л.И., Хадарцев A.A., Блюмин Р.Б., Краюхин A.B. Технология диагностики степени тяжести хронического бронхита по содержанию микроэлементов // Успехи современного естествознания. - 2005. - 10. - С. 72-72.

79. Петрова Н.В. Расчет риска у новорожденных, выявленных при неонатальном скрининге на муковисцидоз // Медицинская генетика. -2007. - 11 - С. 16-23.

80. Петрова Н.В. Расчеты относительного риска муковисцидоза у новорожденных, выявленных при неонатальном скрининге в разных Российских регионах // Медицинская генетика. - 2008. - 12. - Том 7- С. 8-15.

81. Поликарпова С.В. Мониторинг патогенов нижних дыхательных путей и их антибиотикорезистентности у детей с муковисцидозом // Автореф. дис. ... кан. биолог, наук - Москва, 2005. - С. 28.

82. Постникова И.В. Перспективы применения комплексного кристаллографического исследования биологических жидкостей // Успехи современного естествознания. - 2007. - 6. - С. 91-92.

83. Придвижкина Т.С. Компьютерная томография легких при муковисцидозе у детей// Автореф. дис. ... кан. мед. наук - Санкт-Петербург, 2004. - С. 27.

84. Провоторов В. М., Львович Я. Е., Кузнецов В. В., Полевой Н. Ю. Применение нейросетевой модели для оптимизации схемы лечения больных бронхиальной астмой различного возраста // Пульмонология. -2004.-2.-С. 57-64.

85. Пухальский А.Л., Шмарина Г.В., Пухальская Д.А., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Особенности воспалительного процесса у больных муковисцидозом // Пульмонология. - 2006. - Приложение по муковисцидозу. С. 81-84.

86. Самсонова М.В., Черняев А.Л., Амелина Е.Л. Патология легких при муковисцидозе. // Пульмонология. - 2006. - Приложение по муковисцидозу. - С. 113-118.

87. Селиверстова H.A., Геппе H.A., Малышев B.C., Утюшева М.Г. Применение бронхофонографического исследования легких для оценки эффективности терапии бронхиальной астмы и обструктивного бронхита у детей раннего возраста // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2009.-2. - Том 88. - С. 51-55.

88. Симонова О. И. Медицинская и психологическая реабилитация детей с муковисцидозом в условиях санатория // Российский педиатрический журнал. - 2008. -N 3. - С. 51-55.

89. Симанова Т.В. Клинико-генетические особенности поражения органов дыхания при муковисцидозе // Клиницист. - 2008. - 1. - С. 28-31.

90.Симанова Т.В., Ожегов A.M. Эффективность препарата Дорназа альфа у детей и подростков с хроническими воспалительными заболеваниями легких // Пульмонология. - 2008. - Приложение consilium medicum. - С. 50-52.

91.Симонова О. И. Кинезитерапия при муковисцидозе у детей // Российский педиатрический журнал. -2008.-№ 1. - С. 55- 61. (80)

92.Симонова О.И. Дорназа альфа: от чего зависит эффективность препарата? Вопросы современной педиатрии. - 2009. - 4. - Том 8. - С. 130-135.

93.Симонова О.И. Кинезитерапия в комплексном лечении больных муковисцидозом. Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. - Москва, 2001. -С. 43.

94.Симонова О.И. Комплексная терапия детей с муковисцидозом: рекомендации для педиатра // Педиатрическая фармакология. - 2006. -6. - Том 3. - С. 44-50.

95. Симонова О.И., Соловьева Ю.В., Васильева Е.М. Муколитик с противовоспалительными свойствами для детей с муковисцидозом: дорназа альфа // Педиатрическая фармакология. 2012. Т. 9. № 6. С. 8590.

96. Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г, Симонова О.И., Кустова О.В., Цэвэгмид У., Соболев С.С. Матриксные металлопротеиназы при хронической бронхолегочной патологии у детей // Российский педиатрический журнал. - 2010.-N 6. С.11-14.

97. Сюракшина М.В., Лукина О.Ф., Балаболкин И.И. Функциональные характеристики легких при бронхиальной астме у детей первых лет жизни // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2008. - 4. -Том 53. - С. 28-34.

98. Толстова В.Д. Массовый скрининг новорожденных на муковисцидоз в России // Фарматека. - 2008. - 1. - С. 38-44.

99. Тресорукова О. В. Функциональное состояние дыхательной системы у недоношенных детей по результатам бронхофонографического исследования. Автореф. дис. ... кан. кан. наук - Москва, 2007.- С.115.

100. Тресорукова О.В. Использование бронхофонографии в диагностике бронхолегочных заболеваний у недоношенных детей // Вопросы современной педиатрии. - 2007. - 5. Том 6. - С. 133-134.

101. Тресорукова О.В. Оценка функционального состояния дыхательной системы новорожденных детей по результатам

бронхофонографии // Вопросы современной педиатрии. - 2006. - № 5. -С. 581.

102. Ульянова JI.B. Система комплексного динамического наблюдения, диагностики и терапии детей, больных муковисцидозом. Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. - Воронеж, 2008. - С. 45.

103. Ушакова С.Г., Белавина П.И., Симонова О.И., Карнеева О.В. Новый метод консервативной терапии хронического риносинусита у детей с муковисцидозом. // Вопросы современной педиатрии. - 2010. -Том 9. - № 5. С. 72-79.

104. Филимонова Т.А., Абросимов В.Н., Дмитриева Н.В., Лабутин Г.И. Использование метода электронной аускультации для диагностики обструктивных состояний бронхолегочной системы у детей // Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. - 2007. - 1. - С. 104-109.

105. Фомина О.В. Контроль течения легкой бронхиальной астмы и риска ее развития у подростков по данным импульсной осциллометрии. Автореф. дис. ... кан. кан. наук - Москва, 2008. - С 26.

106. Фурман Е.Г., Пономарева М.С., Ярулина A.M., Корюкина И.П., Абдуллаев А.Р. Оценка вентиляционной функции в раннем и дошкольном возрасте с помощью определения сопротивления дыхательных путей методом прерывания воздушного потока // Пульмонология. - 2009. - 1. - С. 55-58.

107. Хрущев C.B., Симонова О.И. Физическая культура детей с заболеваниями органов дыхания. Учебное пособие. — М.: Академия. -2006. С. 304.

108. Черная Н.Л., Фомина О.В., Иванова И.В. Диагностика ранних нарушений функции внешнего дыхания у детей с бронхиальной астмой

по данным импульсной осциллометрии // Пульмонология. - 2007. - 4. -С. 62-68.

109. Чернуха М.Ю., Шагинян И.Д., Капранов Н.И, Алексеева Г.В., Каширская Н.Ю., Аветисян J1.P., Семыкин С.Ю., Данилина Г.А., Поликарпова С.В., Пивкиназ Н.В. Персистенция burkholderia cepacia у больных муковисцидозом // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2012.-N 4.-С.93-98.

110. Черняк А.В., Амелина E.JI. Применение импульсной осциллометрии у больных муковисцидозом // Пульмонология. - 2005. -1. - С. 84-88.

111. Чучалин А.Г., Амелина ЕЛ. Муковисцидоз: современный подход к диагностике и лечению. // Русский Медицинский Журнал. 1997.-Том 5.-№ 17. С. 1136-1142.

112. Чучалин А.Г., Белевского А.С. Мукоактивная терапия // Москва. Атмосфера, 2006. - С. 128.

113. Чучалин А.Г., Кузубова Н.А., Каменева М.Ю., Ильковича М.М. Справочник по пульмонологии. М.: Геотар-Медиа. - 2009 С. 928.

114. Accurso F. The Tiger-1 clinical trial on denufosol in cystic fibrosis (abstract) // Pediatr Pulmonol. - 2008. - 31(SuppI): 191 A.

115. Aebi C, Bracher R, Liechti-Gallati S, Tschappeler H, Rudeberg A, Kraemer R. The age at onset of chronic Pseudomonas aeruginosa colonization in cystic fibrosis-prognostic significance // Eur J Pediatr. -1995. - 154: S69-S73.

116. Armstrong DS, Grimwood K, Carlin JB, Carzino R, Gutie'rrez JP, Hull J, et al. Lower airway inflammation in infants and young children with cystic fibrosis // Am J Respir Crit Care Med. - 1997. - 156(4 Ptl): 11971204.

117. Aurora P, Bush A, Gustafsson P, et al. Multiple-breath washout as a marker of lung disease in preschool children with cystic fibrosis // Am J Respir Crit Care Med. - 2005. - 171: 249-256.

118. Bennett LC, Kraemer R, Liechti-Gallati S. Buccal cell DNA analysis in premature and term neonates: screening for mutations of the complete coding region for the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator // Eur J Pediatr. - 2000. - 159: 99-102.

119. Berger M., Sorensen R.U., Tosi M.F. et al. Complement receptor expression on neutrophils at the inflammatory site, The Pseudomonas -infected lung in cystic fibrosis // J. Clin. Invest. - 1898. - 84: 1302-1313.

120. Beydon N, Amsallem F, Bellet M, et al. Pulmonary function tests in preschool children with cystic fibrosis // Am J Respir Crit Care Med. -2002. - 166:1099-1104.

121. Bonfeld T.L., Konstan M.W., Burfeind P. et al. Normal bronchial epithelial cells constitutely produce the anti - inflammatory cytokine IL-10 which is down - regulated in cystic fibrosis // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 1995. - 13: 257-261.

122. Dodge J.A., Lewis P.A., Stanton M. et al. // Cystic Fibrosis-Current Topics-John Wiley-Chichestek-UK. - 2009. Dec 20.

123. Boucher RC. Evidence for periciliary liquid layer depletion, not abnormal ion composition, in the pathogenesis of cystic fibrosis airways disease // Cell 1998.- 95(7): 1005-1015.

124. Bowler S. Clinical trial azithromycin in CF // Pediatric Pulmonology. -2000. - 520: 376.

125. Brennan S, Hall GL, Horak F, et al. Correlation of forced oscillation technique in preschool children with cystic fibrosis with pulmonary inflammation // Thorax. - 2005. - 60: 159-163.

126. Burrows E, Southern K, Noone P. Sodium channel blockers for cystic fibrosis // Cochrane Database Syst Rev. - 2006. - 3: CD005087.

127. Cauberghs M, De Boeck K, Demedts M. Evaluation of impulse oscillation system: comparison with forced oscillation technique and body plethysmography // Eur Respir J. - 2001. - 18: 564-570.

128. Chan HC, Goldstein J, Nelson DJ. Alternate pathways for chloride conductance activation in normal and cystic fibrosis airway epithelial cells // Am J Physiol. 1992. - 262(5 Pt 1): C1273-C1283.

129. Cheng SH, Gregory RJ, Marshall J, Paul S, Souza DW, White GA, et al. Defective intracellular traffic and processing of CFTR is the molecular basis of most cystic fibrosis // Cell 1990. - 63(4): 827-834.

130. Collins FS. Cystic fibrosis: molecular biology and therapeutic implications // Science. - 1992. - 256(5058): 774-779.

131. Corey M, Farewell V. Determinants of mortality from cystic fibrosis in Canada, 1970-1989 // Am J Epidemiol. - 1996. - 143: 1007-1017.

132. Cystic fibrosis genotype - phenotype consortium. Correlation between genotype and phenotype in patients with cystic fibrosis // N. Engl. J. Med. -1993. - 329: 1308.

133. Cystic Fibrosis. Second edition. Ed. Hodson M.E., Geddes D.M. -Arnold, a member of the Hodder Headline Group, London, UK. - 2000. -Pp.477.

134. Dakin CJ, Numa AH, Wang H, Morton JR, Vertzyas CC, Henry RL. Inflammation, infection, and pulmonary function in infants and young children with cystic fibrosis // Am J Respir Crit Care Med. - 2002. - 165: 904-910.

135. Davies JC. Gene and cell therapy for cystic fibrosis // Paediatr Respir Rev. - 2006. - 7(Suppl 1): S163-S165.

136. De Rose V. Mechanisms markers of airway inflammation in cystic fibrosis // Eur. Raspir. J. - 2002. - 19: 333-340.

137. Elkins M, Robinson M, Rose B, Harbour C, Moriarty C, Marks G, et al; National Hypertonic Saline in Cystic Fibrosis (NHSCF) Study Group. A controlled trial of long-term inhaled hypertonic saline in patients with cystic fibrosis // N Engl J Med. - 2006. - 354(3): 229-240.

138. Elphick H.E., Lancaster G.A. et al. Validity and reliability of acoustic analysis of respiratory sounds in infants // Arch. Dis.Child. - 2004. - 89 (11): 1059-1063.

139. Grasemann H, Stehling F, Brunar H, Widmann R, Laliberte T, Molina L, et al. Inhalation of molil901 in patients with cystic fibrosis // Chest. -

2007. - 131(5): 1461-1466.

140. Griesenbach U, Geddes D, Alton E. Gene therapy progress and prospects: cystic fibrosis // Gene Ther. - 2006. - 13(14): 1061-1067.

141. Gustafsson PM, Aurora P, Lindblad A. Evaluation of ventilation maldistribution as an early indicator of lung disease in children with cystic fibrosis // Eur Respir J. - 2003. - 22: 972-979.

142. Hirawat S, Welch EM, Elfring GL, Northcutt VJ, Paushkin S, Hwang S, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of PTC 124, a nonaminoglycoside nonsense mutation suppressor, following singleand multiple-dose administration to healthy male and female adult volunteers // J Clin Pharmacol. - 2007. - 47(4): 430-444.

143. Hodson M.E., Duncan M.G. Cystic fibrosis. London: Arnold, a member of the Hoddern Headline Group. - 2000.

144. Jaques A, Daviskas E, Turton JA, McKay K, Cooper P, Stirling RG, et al. Inhaled mannitol improves lung function in cystic fibrosis // Chest. -

2008. - 133(6): 1388-1396.

145. Kerem E, Corey M, Kerem BS, Rommens J, Markiewicz D, Levison H, Tsui LC, Durie P. The relation between genotype and phenotype in cystic fibrosis-analysis of the most common mutation (delta F508) // N Engl J Med. - 1990. - 323: 1517-1522.

146. Kerem E, Reisman J, Corey M, Canny GJ, Levison H. Prediction of mortality in patients with cystic fibrosis // N Engl J Med. - 1992. -326:1187-1191.

147. Kerem E. Mutation specific therapy in CF // Paediatr Respir Rev. -2011. - 7(Suppl 1): S166-S169.

148. Khan TZ, Wagener JS, Bost T, Martinez J, Accurso FJ, Riches DW. Early pulmonary inflammation in infants with cystic fibrosis // Am J Respir Crit Care Med. - 1995. - 151(4): 1075-1082.

149. Knowles MR, Clarke LL, Boucher RC. Activation by extracellular nucleotides of chloride secretion in the airway epithelia of patients with cystic fibrosis //N Engl J Med. - 1991. - 325(8): 533-538.

150. Koch C. Early infection and progression of cystic fibrosis lung disease // Pediatr. Pulmonol. - 2002. - 34: 232-236.

151. Konstan MW, Hilliard KA, Norvell TM, Berger M. Bronchoalveolar lavage findings in cystic fibrosis patients with stable, clinically mild lung disease suggest ongoing infection and inflammation // Am J Respir Crit Care Med. - 1994. - 150: 448-454.

152. Kraemer R, Meister B. Fast real-time moment-ratio analysis of multibreath nitrogen washout in children // J Appl Physiol. - 1985. - 59: 1137-1144.

153. Kraemer R, Schoui MH. Ventilatory inequalities, pulmonary function and blood oxygenation in advanced states of cystic fibrosis // Respiration. -1990. - 57: 318-324.

154. Kraemer R, Zehnder M, Meister B. Intrapulmonary gas distribution in healthy children 11 Respir Physiol. - 1986. - 65: 127-137.

155. Landser F J, Nagels J, Demedts M, Billiet L, van de Woestijne KP. A new method to determine frequency characteristics of the respiratory system //JAppl Physiol. - 1976.-41: 101-106.

156. Laubinger W, Streubel G, Reiser G. Physiological evidence for a P2Y receptor responsive to diadenosine polyphosphates in human lung via Ca2_ release studies in bronchial epithelial cells // Biochem Pharmacol. - 2001. -61(5): 623-629.

157. Lebecque P, Stanescu D. Respiratory resistance by the forced oscillation technique in asthmatic children and cystic fibrosis patients // Eur Respir J. - 1997. - 10: 891-895.

158. Li C, Ramjeesingh M, Reyes E, Jensen T, Chang X, Rommens JM, Bear CE. The cystic fibrosis mutation (delta F508) does not influence the chloride channel activity of CFTR // Nat Genet. - 1993. - 3(4): 311-316.

159. Liechti-Gallati S, Bonsall I, Malik N, Schneider V, Kraemer LG, Ruedeberg A, Moser H, Kraemer R. Genotype/phenotype association in cystic fibrosis: analyses of the delta F508, R553X, and 3905insT mutations // Pediatr Res. - 1992. - 32: 175-178.

160. Liechti-Gallati S, Schneider V, Neeser D, Kraemer R. Two buffer PAGE system-based SSCP/HD analysis: a general protocol for rapid and sensitive mutation screening in cystic fibrosis and any other human genetic disease // Eur J Hum Genet. - 1999. - 7: 590-598.

161. Liou TG, Adler FR, Cahill BC, FitzSimmons SC, Huang D, Hibbs JR, Marshall BC. Survival effect of lung transplantation among patients with cystic fibrosis // JAMA. - 2001. - 286: 2683-2689.

162. Long FR, Williams RS, Castile RG. Structural airway abnormalities in infants and young children with cystic fibrosis // J Pediatr. - 2004. - 144: 154-161.

163. Mall M, Grubb B, Harkema J, O'Neal W, Boucher R. Increased airway epithelial Na_ absorption produces cystic fibrosis-like lung disease in mice // Nat Med. - 2004. - 10(5): 487-493.

164. Manzke H, Stadlober E, Schellauf HP. Combined body plethysmographic, spirometric and flow volume reference values for male and female children aged 6 to 16 years obtained from "hospital normals \\ Eur J Pediatr. - 2001. - 160: 300-306.

165. Marchant JM, Masel JP, Dickinson FL, Masters IB, Chang AB. Application of chest high-resolution computer tomography in young children with cystic fibrosis // Pediatr Pulmonol. - 2001. - 31: 24-29.

166. Martinez TM, Llapur CJ, Williams TH, et al. High-resolution computed tomography imaging of airway disease in infants with cystic fibrosis // Am J Respir Crit Care Med. - 2005. - 172: 1133-1138.

167. Matsui H, Randell SH, Peretti SW, Davis CW, Boucher RC. Coordinated clearance of periciliary liquid and mucus from airway surfaces // J Clin Invest. - 1998. - 102(6): 1125-1131.

168. Mayer-Hamblett N, Rosenfeld M, Emerson J, Goss CH, Aitken ML. Developing cystic fibrosis lung transplant referral criteria using predictors of 2-year mortality // Am J Respir Crit Care Med. - 2002. - 166: 1550-1555.

169. Moss RB, Milla C, Colombo J, Accurso F, Zeitlin PL, Clancy JP, et al. Repeated aerosolized AAV-CFTR for treatment of cystic fibrosis: a randomized placebo-controlled phase 2B trial // Hum Gene Ther. - 2007. -18(8): 726-732.

170. Moss RB, Rodman D, Spencer LT, Aitken ML, Zeitlin PL, Waltz D, et al. Repeated adeno-associated virus serotype 2 aerosol-mediated cystic

fibrosis transmembrane regulator gene transfer to the lungs of patients with cystic fibrosis: a multicenter, double-blind, placebocontrolled trial // Chest. -2004,- 125(2): 509-521.

171. Nielsen KG, Pressler T, Klug B, Koch C, Bisgaard H. Serial lung function and responsiveness in cystic fibrosis during early childhood // Am J Respir Crit Care Med. - 2004. - 69: 1209-1216.

172. Nixon GM, Armstrong DS, Carzino R, Carlin JB, Olinsky A, Robertson CF,Grimwood K, Wainwright C. Early airway infection, inflammation, and lung function in cystic fibrosis // Arch Dis Child. - 2002. - 87: 306-31 1.

173. Noone PG, Leigh MW, Sannuti A, Minnix SL, Carson JL, Hazucha M, et al. Primary ciliary dyskinesia: diagnostic and phenotypic features // Am J Respir Crit Care Med. - 2004. - 169(4): 459-467.

174. Oostveen E, MacLeod D, Lorino H, et al. The forced oscillation technique in clinical practice: methodology, recommendations and future developments // Eur Respir J. - 2003. - 22: 1026-1041.

175. Pedreira C.C., Robert R.G., Dalton V. et al. Association of body composition and lung function in children with cystic Fibrosis // Pediatr Pulmonol. - 2005,- Vol.39. - №3,- P. 276-280.

176. Quinton PM. The neglected ion: HC03- // Nat Med. - 2001. - 7(3): 292-293.

177. Ranganathan SC, Stocks J, Dezateux C. The evolution of airway function in early childhood following clinical diagnosis of cystic fibrosis // Am J Respir Crit Care Med. - 2004. - 169: 928-933.

178. Ratjen F, Bush A. Amiloride, still a viable treatment option for CF patients?//Am J Respir Crit Care Med.-2008. - 178(12): 1191-1192.

179. Ratjen F, Do'ring G. Cystic fibrosis // Lancet. - 2003. - 361(9358): 681-689.

180. Ratjen F. Diagnosing and managing infection in CF // Paediatr Respir Rev. - 2006. - 7(Suppl 1): S151-S153.

181. Ratjen F. New pulmonary therapies for cystic fibrosis // Curr Opin Pulm Med. - 2007. - 13(6): 541-546.

182. Ratjen F. Restoring airway surface liquid in cystic fibrosis // N Engl J Med. - 2006.- 354(3): 291-293.

183. Ratjen F. What's new in CF airway inflammation: an update // Paediatr Respir Rev. - 2006. - 7(Suppl 1): S70-S72.

184. Reddy MM, Light MJ, Quinton PM. Activation of the epithelial Na_channel (ENaC) requires CFTR CI- channel function // Nature. - 1999. -402(6759): 301-304.

185. Regnis JA, Robinson M, Bailey DL, Cook P, Hooper P, Chan HK, et al. Mucociliary clearance in patients with cystic fibrosis and in normal subjects // Am J Respir Crit Care Med. - 1994. - 150(1): 66-71.

186. Riordan JR, Rommens JM, Kerem BS, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA // Science. - 1989. - 245(4922): 1066-1073.

187. Riordan JR. CFTR function and prospects for therapy \\ Annu RevBiochem. - 2008. - 77: 701-726.

188. Robinson M, Hemming A, Regnis J, Wong A, Bailey D, Bautovich GJ, et al. Effect of increasing doses of hypertonic saline on mucociliary clearance in patients with cystic fibrosis // Thorax. - 1997. - 52(10): 900903.

189. Robinson W, Waltz DA. FEV(l) as a guide to lung transplant referral in young patients with cystic fibrosis // Pediatr Pulmonol. - 2000. - 30: 198202.

190. Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem BS, Drumm ML, Melmer G, Dean M, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome walking and jumping // Science. - 1989. - 245(4922): 1059-1065.

191. Rosenfeld M, Gibson RL, McNamara S, et al. Early pulmonary infection, inflammation, and clinical outcomes in infants with cystic fibrosis // Pediatr Pulmonol. - 2001. - 32: 356-366.

192. Rowe SM, Miller S, Sorscher EJ. Cystic fibrosis // N Engl J Med. -2005.- 352(19): 1992-2001.

193. Salvatore F., Scudiero O., Castaldo G. Genotype - phenotype correlation in cystic fibrosis: The role of modifier genes // Am. J. Med. Genet. - 2002. -Ill: 88-89.

194. Schibler A, Schneider M, Frey U, Kraemer R. Moment ratio analysis of multiple breath nitrogen washout in infants with lung disease // Eur Respir J. - 2000. - 15:1094-1101.

195. Schwiebert EM, Morales MM, Devidas S, Egan ME, Guggino WB. Chloride channel and chloride conductance regulator domains of CFTR, the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator // Proc Natl Acad Sci USA. - 1998.- 95(5): 2674-89.

196. Sermet-Gaudelus I, Renouil M, Fajac A, Bidou L, Parbaille B, Pierrot S, et al. In vitro prediction of stop-codon suppression by intravenous gentamicin in patients with cystic fibrosis: a pilot study // BMC Med. -2007. - 5: 5.

197. Sinaaspel M., Stern M., Littewood J. et al. Nutrition in patient with cystic fibrosis: European Consensus J // Cystic fibrosis. - 2002. - 1: 51-75.

198. Smith J.J., Travis S.M., Greenberg E.P., Welsh M.J, Cystic fibrosis airway epithelia fail to kill bacteria because of abnormal airway surface fluid //Cell. - 1996. - 85: 229-236.

199. Sommerhof C.P., Nadel G.A., Basbaum J.B., Caughey G.H. Neutrophil elastase and catepsin G stimulate secretion from culture bovine airway glands // J. Clin. Invest. - 1990. - 85: 682-689.

200. Stern RC. The diagnosis of cystic fibrosis // N Engl J Med. - 1997. -336:487-491.

201. Stiglbauer R, Schurawitzki H, Eichler I, Vergesslich KA, Gotz M. High resolution CT in children with cystic fibrosis. // Acta Radiol. - 1992. -33: 548-553.

202. Tarran R, Button B, Picher M, Paradiso AM, Ribeiro CM, Lazarowski ER, et al. Normal and cystic fibrosis airway surface liquid homeostasis. The effects of phasic shear stress and viral infections // J Biol Chem. - 2005. -280(42): 35751-35759.

203. Van Goor F, Straley K, Cao D, Gonzalez J, Hadida S, Hazlewood A, et al. Rescue of DeltaF508-CFTR trafficking and gating in human cystic fibrosis airway primary cultures by small molecules // Am J Physiol Cell Physiol. - 2006. - 290(6): LI 117-L1130.

204. Van Muylem A, Baran D. Overall and peripheral inhomogeneity of ventilation in patients with stable cystic fibrosis // Pediatr Pulmonol. - 2000. - 30: 3-9.

205. Verhaeghe C, Delbecque K, de Leval L, et al. Early inflammation in the airways of a cystic fibrosis foetus // J Cyst Fibros. - 2007. - Jan. 11.

206. Wang X, Venable J, LaPointe P, Hutt DM, Koulov AV, Coppinger J, et al. Hsp90 cochaperone Ahal downregulation rescues misfolding of CFTR in cystic fibrosis // Cell. - 2006. - 127(4): 803-815.

207. Warner JO, et al. Cystic fibrosis in children, in Respiratory Medicine (second edition), London. - 1995: 1330-40.

208. Welch E, Barton E, Zhuo J, Tomizawa Y, Friesen W, Trifillis P, et al. PTC 124 targets genetic disorders caused by nonsense mutations // Nature. -2007.-447(7140): 87-91.

209. Wilschanski M, Yahav Y, Yaacov Y, Blau H, Bentur L, Rivlin J, et al. Gentamicin-induced correction of CFTR function in patients with cystic fibrosis and CFTR stop mutations \\ N Engl J Med. - 2003. - 349(15): 14331441.

210. Worlitzsch D, Tarran R, Ulrich M, Schwab U, Cekici A, Meyer KC, et al. Effects of reduced mucus oxygen concentration in airway Pseudomonas infections of cystic fibrosis patients // J Clin Invest. - 2002. - 109(3): 317325.

211. Zeitlin P, Boyle M, Guggino W, Molina L. A phase I trial of intranasal Molil901 for cystic fibrosis // Chest. - 2004. - 125(1): 143-149.

212. Zhou Z, Treis D, Schubert SC, Harm M, Schatterny J, Hirtz S, et al. Preventive but not late amiloride therapy reduces morbidity and mortality of lung disease in betaENaC-overexpressing mice // Am J Respir Crit Care Med. - 2008. - 178(12): 1245-1256.