Клинико-иммунологический эффект вакцинации против синегнойной инфекции у детей с муковисцидозом и врождёнными пороками развития бронхов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Благовидов Дмитрий Алексеевич

• Благовидов Дмитрий Алексеевич
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Благовидов Дмитрий Алексеевич

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Организация исследования......................................................................................3!

2.2 Дизайн исследования

2.3 Клиническая характеристика групп пациентов

2.4 Материалы исследования

2.4.1 Сыворотки крови..........................................................................................................................^

2.4.2 Мокрота....................................................................................................................................................^

2.4.3 Вакцинный препарат..................................................................................................................^

2.5 Методы исследования

2.5.1 Клинические методы исследования..........................................................................^

2.5.2 Микробиологические методы исследования

2.5.3 Иммунологические методы исследования..........................................................^

2.5.4 Инструментальные методы исследования..........................................................^

2.5.5 Статистические методы............................................................................................................^

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Течение поствакцинального периода, лабораторные и микробиологические показатели у детей с муковисцидозом и врожденными пороками развития бронхов, привитых против синегнойной инфекции

3.1.1 Течение поствакцинального периода........................................................................^

3.1.2 Характеристика лабораторных показателей до и после вакцинации

3.1.3 Микробиценоз мокроты у детей с нарушением мукоцилиарного клиренса до и после

вакцинации

3.2 Клинический эффект вакцинации против

2

синегнойной инфекции у детей с муковисцидозом и врожденными пороками развития бронхов

3.2.1 Изучение нутритивного статуса и показателей функции внешнего дыхания до и после вакцинации

3.2.2 Оценка количества эпизодов острых респираторных инфекций, числа обострений основного заболевания и дополнительных курсов антибактериальных препаратов до и после вакцинации

3.3 Особенности поствакцинального иммунного ответа у детей с муковисцидозом и врожденными пороками развития бронхов, инфицированных и неинфицированных Р.аетщтоБа

3.3.1 Уровни IgG-, ^С2- и IgG4-антител к Р.авгщтоБа у пациентов с нарушением мукоцилиарного клиренса, инфицированных и неинфицированных синегнойной палочкой, до и после вакцинации

3.3.2 Поствакцинальный иммунный ответ у детей с

муковисцидозом и врожденными пороками развития бронхов

3.4 Клинико-иммунологические критерии оценки эффективности вакцинации против синегнойной инфекции у детей с муковисцидозом и врожденными пороками развития бронхов

3.4.1 Влияние исходного уровня IgG-, ^С2-, ^С4-антител к Р.авгщтоза на их концентрацию и клинические показали после вакцинации у пациентов с нарушением мукоцилиарного клиренса

3.4.2 Взаимосвязь генотипа CFTR с концентрацией IgG-, ^С2-, ^С4-антител и клиническими показателями после вакцинации у пациентов с муковисцидозом

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ........................ ш

выводы

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ........................................ ш

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ......................................................... ш

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

CFTR Cystic fibrosis transmembrane conductance regulater

WHO Всемирная организация здравоохранения

АТ Антитела

ВОЗ Всемирная организация здравоохранения

ВПРБ Врожденные пороки развития легких

ЖЕЛ Жизненная емкость легких

ИМТ Индекс массы тела

ИС Иммуносорбент

ИФА Иммуноферментный анализ

КАД Комплекс антигенов диагностикума

КОЕ Колнеобразующая единица

КТ Компьютерная томография

МВ Муковисцидоз

МОС Максимальная объемная скорость

НАД Никотинамидадениндинуклеатид

ОРИ Острые респираторные инфекции

ОФВ1 Объем форсированного выдоха

ПСВ Пиковая скорость выдоха

САВ Смесь антигенов вакцины

ФВД Функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ Форсированная жизненная емкость легких

ХНЗЛ Хронические неспецифические заболевания легких

ХСИ Хроническая синегнойная инфекция

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологический эффект вакцинации против синегнойной инфекции у детей с муковисцидозом и врождёнными пороками развития бронхов»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы. В структуре болезней органов дыхания у детей более половины составляют хронические неспецифические заболевания легких (ХНЗЛ) [WHO, 2016]. Среди ХНЗЛ в особую группу выделяют болезни, объединенные общим патогенетическим механизмом нарушения мукоцилиарного клиренса - врожденные пороки развития бронхов (ВПРБ) и муковисцидоз (МВ).

Муковисцидоз - частое наследственное аутосомно-рецессивное полиорганное заболевание, в основе которого лежит нарушение синтеза белка CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulater) [Cystic fibrosis foundation registry, 2007; Капранов Н.И., и др., 2014]. При МВ и ВПРБ развитие мукостаза способствует накоплению большого количества патогенных микроорганизмов, вызывающих обострение хронического бронхолегочного процесса, среди которых наиболее значимым считается Pseudomonas aeruginosa [Hoiby N.,et al., 2000; Капранов Н.И., и др. 2011]. Данный возбудитель может обнаруживаться уже на первом году жизни ребенка с МВ, а к 25 годам доля инфицированных пациентов достигает 80% [Cystic fibrosis foundation registry, 2007]. P. aeruginosa продуцирует комплекс факторов патогенности, вызывающих обширные повреждения и серьезные деструктивные изменения в легких, приводящие к прогрессивному ухудшению течения основного заболевания и значительному снижению показателей прогнозируемой продолжительности жизни больных [Koch C., 2002; Семыкин С.Ю., и др., 2010].

Единственным способом элиминации P. aeruginosa на настоящий момент является массивная антибактериальная терапия при первичном выявлении патогена. Однако результаты многолетнего микробиологического мониторинга свидетельствуют о росте и расширении спектра устойчивости

P. aeruginosa к антимикробным химиопрепаратам [Cystic fibrosis foundation registry, 2007; Sorde R., et Al., 2011]. Развитие резистентности обусловлено способностью микроорганизма к эффлюксу и образованию мукоидной пленки [Шагинян И.А., и др., 2005]. В связи с этим, даже вовремя проведенная антибактериальная терапия не всегда приводит к элиминации возбудителя, что заставляет специалистов осуществлять поиск новых путей решения данной проблемы, одним из которых может явиться вакцинация против синегнойной инфекции.

У пациентов с МВ исследования вакцины против синегнойной инфекции были прекращены на стадии клинических испытаний в связи с ее неспособностью предотвращать развитие синегнойной инфекции [Alms T.H., et al., 1967; Langford D.T., et al., 1984; Cryz S.J., et al., 1994; Baumann U., et al., 2004; Lang A.B., et al., 2004; Holder I.A., et al., 2004; Doring G., et al., 2010]. В связи с этим, оценку влияния вакцинации на течение заболевания, микробиоценоз мокроты и иммунный ответ у пациентов не проводили.

В 2011 г. в Российской Федерации зарегистрирована поливалентная вакцина для профилактики и терапии синегнойной инфекции [Fisher H.B., 1969]. Однако отсутствуют данные по ее применению у больных с МВ и ВПРБ. Все вышеизложенное обусловливает целесообразность оценки безопасности, клинической эффективности и иммуногенности вакцины против синегнойной инфекции у детей с муковисцидозом и пороками развития бронхов.

Цель исследования

Оценка клинического и иммунологического эффекта вакцинации против синегнойной инфекции у детей с муковисцидозом и врожденными пороками развития бронхов.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать течение поствакцинального периода и оценить клинико-лабораторные и микробиологические показатели у детей с муковисцидозом и врожденными пороками развития бронхов, привитых вакциной против синегнойной инфекции.

2. Оценить клинический эффект вакцинации против синегнойной инфекции у детей с муковисцидозом и врожденными пороками развития бронхов.

3. Определить содержание поствакцинальных IgG-, IgG2-, ^G^mm^n и выявить особенности иммунного ответа у детей с муковисцидозом и врожденными пороками развития бронхов, инфицированных и неинфицированных P. aeruginosa.

4. Установить клинико-иммунологические критерии оценки эффективности вакцинации против синегнойной инфекции у детей с муковисцидозом и врожденными пороками развития бронхов.

5. Разработать практические рекомендации по вакцинации против синегнойной инфекции детей с муковисцидозом и врожденными пороками развития бронхов.

Научная новизна. Впервые у детей с муковисцидозом и врожденными пороками развития бронхов применена поливалентная вакцина против P. aeruginosa и доказана ее безопасность. Установлено, что вакцинация не приводит к изменению микробиоты мокроты, но способствует торможению трансформации немукоидных штаммов P. aeruginosa в мукоидные у

пациентов с хроническими заболеваниями легких и сопровождается стабилизацией клинического течения муковисцидоза.

Выявлено, что у пациентов с хронической синегнойной инфекцией уровень сывороточных IgG-антител к P. aeruginosa не зависит от давности инфицирования синегнойной палочкой. Доказано, что у детей с муковисцидозом и врожденными пороками развития бронхов вакцинация приводит к росту концентрации IgG-, IgG2-, IgG4-антител к антигенам, входящим в состав вакцины.

Впервые показано, что клинико-иммунологический эффект вакцинации детей с хроническими заболеваниями легких зависит от исходного уровня антител к P. aeruginosa, а также генотипа CFTR - у пациентов с муковисцидозом. Установлено, что у пациентов, гомозиготных по мутации F508del, вакцинация не эффективна. У гетерозиготных пациентов она сопровождается увеличением концентрации IgG-, ^G^mm^n к P. aeruginosa через 6 мес., IgGi-антител через 6 и 12 мес., уменьшением частоты обострений и количества курсов антибактериальных препаратов.

Теоретическая и практическая значимость

Практическая значимость. Доказана безопасность и установлен клинический эффект вакцинации против синегнойной инфекции у детей с муковисцидозом и врожденными пороками развития бронхов.

Для оценки поствакцинального иммунного ответа предложены количественные параметры определения IgG-, IgG2-, IgG^rnrn^ к антигенам P.aeruginosa, входящих в состав вакцины, в иммуноферментном анализе.

Установлено, что применение вакцины против синегнойной инфекции в комплексной терапии пациентов с муковисцидозом и врожденными пороками развития бронхов приводит к снижению количества обострений

заболевания, числа эпизодов острых респираторных инфекций и уменьшает частоту применения антибактериальных препаратов.

Впервые показано, что вакцинация против синегнойной инфекции детей с муковисцидозом сопровождается транзиторным (в течение 12 мес.) терапевтическим эффектом.

Реализация результатов исследования

Основные научные положения, выводы и рекомендации исследования используются в научной и клинической работе отделения пульмонологии Федерального государственного автономного учреждения «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, а также в процессе обучения студентов 4-5 курсов на кафедре Педиатрии им. Академика М.Я. Студеникина Лечебного факультета ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации доложены на Научно -практической конференции молодых ученых и специалистов ФГБНУ НИИВС им. И.И. Мечникова (г. Москва - 2015, 2016, 2017, 2019 гг.), Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва - 2015, 2018 гг.), XIX Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (г. Москва - 2016 г.), VII ежегодной Северо-Западной с международным участием научно-практической конференции по Муковисцидозу «Практика лечения муковисцидоза» (Санкт-Петербург -2016 г.), XV Российский Конгресс «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (г. Москва - 2016 г.), IX Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням с международным участие (г. Москва - 2017 г.), На секционном заседании Московского общества детских врачей (г. Москва - 2019 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ: 5 статей в журналах рекомендованных ВАК Минобрнауки России, 4 - в главах книг.

Объем и структура диссертации

Материал диссертации изложен на 147 страницах, проиллюстрирован 52 таблицами и 21 рисунком. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав, содержащих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, содержащего 162 источника (их них - 95 отечественных и 67 зарубежных авторов).

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии на всех этапах работы, включая разработку дизайна исследования, подготовку обзора литературы по теме диссертации, формулировку цели и задач исследования, проведение вакцинации, наблюдения за пациентами на всем сроке исследования, сбор биоматериала, обработку медицинской документации, проведение лабораторных исследований, формирование базы данных, проведение статистической обработки данных, на основании которой были сформулированы основные положения диссертационного исследования, выводы и практические рекомендации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Вакцинация против P. aeruginosa пациентов с муковисцидозом и врожденными пороками развития бронхов безопасна и сопровождается транзиторным улучшением клинического течения заболевания.

2. Выявлены особенности синтеза поствакцинальных IgG-, IgG2-, IgG4-антител, которые зависят от нозологической формы хронического заболевания легких и наличия синегнойной инфекции.

3. Клинико-иммунологическая эффективность вакцинации пациентов с муковисцидозом и врожденными пороками развития бронхов зависит от исходного уровня специфических IgG-антител к P. aeruginosa; у больных муковисцидозом - аллельного варианта гена CFTR (гетерозиготных по мутации F508del).

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Введение

Болезни органов дыхания у детей по-прежнему остаются одной из наиболее актуальных проблем педиатрии и здравоохранения в целом в связи с неуклонным ростом их количества последние десятилетие. По данным Министерства Здравоохранения РФ указанная патология лидирует в структуре общей заболеваемости детей, составляя от 30% до 50% всех случаев, и, в значительной степени, влияет на уровень младенческой и детской смертности [3, 2, 50, 82]. Среди болезней органов дыхания у детей более половины составляют хронические неспецифические заболевания легких [17, 50, 64].

Под хроническими неспецифическими заболеваниями легких понимают патологические состояния различной этиологии, патогенеза и морфологии, сопровождающиеся развитием кашля, выделением мокроты, затруднением дыхания, а также морфологическими изменениями в легких и бронхах, которые не связаны со специфическими инфекционными заболеваниям [50, 64]. Среди ХНЗЛ большую группу составляют болезни, ведущим патогенетическим механизмом которых является нарушение мукоцилиарного клиренса. Мукостаз приводит к накоплению большого количества патогенных микроорганизмов, способствующих развитию обострения хронического бронхолегочного процесса. Нарушение мукоцилиарного клиренса и хроническая бронхиальная инфекция становятся фоном для повторных респираторных эпизодов: бронхиолитов, бронхитов, пневмоний [14, 18, 64, 73, 77, 76, 139]. Мукостаз может возникать вследствие снижения функциональной активности бронхов из-за дефектов развития бронхолегочной системы или в результате изменения реологических свойств мокроты.

Дефекты развития бронхолегочной системы, в зависимости от уровня

их возникновения, можно разделить на две группы: сопровождающиеся

12

повреждением стенок бронхов и дефекты, приводящие к нарушению функции реснитчатого эпителия. К первой группе относятся пороки развития бронхов и бронхоэктатическая болезнь; ко второй - первичная цилиарная дискинезия. Из пороков развития бронхов наиболее серьезные нарушения выявляются при синдроме Вильямса-Кэмпбелла, для которого характерно полное отсутствие или недоразвитие хрящевого каркаса бронхов. Бронхоэктатическая болезнь может встречаться как отдельная нозологическая форма, а также развиваться вследствие других хронических заболеваний легких, при которых решающее значение имеет воспаление дыхательных путей и нарушение бронхиальной проходимости. Наиболее частое заболевание, сопровождающееся нарушением функции реснитчатого эпителия бронхов, - первичная цилиарная дискинезия (ее классическая форма - синдром Картагенера). При данном заболевании нарушение выведения мокроты из просвета бронхов обусловлено структурными дефектами мерцательного эпителия, которые приводят к частичному или полному нарушению движения ресничек, что способствует развитию мукостаза [64].

Другим механизмом, лежащим в основе развития мукостаза, является изменение физико-химических свойств мокроты, что наблюдается при таком сложном с точки зрения этиологии и патогенеза заболевании, как муковисцидоз.

Муковисцидоз - частое наследственное аутосомно-рецессивное

полиорганное заболевание. Его распространенность в большинстве стран

Европы и Северной Америки варьирует от 1:2000 до 1:5000 новорожденных,

в России - в среднем 1 случай на 5000-10000 новорожденных. Клинические

проявления данного заболевания развиваются только у людей гомозиготных

по аномальному гену, кодирующему синтез белка CFTR, формирующего

хлорный канал в мембранах клеток. Ген СБТЯ расположен на длинном плече

седьмой хромосомы в области q31. В настоящее время выявлено более 2500

мутаций в кодирующих, интронных и регуляторных регионах [21]. В

13

зависимости от механизма, изменяющего функцию кодируемого белка, все мутации разделяют на 6 типов связанные с: нарушением синтеза, созревания протеина, ухудшением регуляции, проводимости хлорного канала, снижением количества функционального белка, изменением стабильности протеина. По эффекту, оказываемому на белок CFTR, условно выделяют «тяжелые» (первые три типа) и «легкие» (последние три типа) мутации. «Тяжелые» влекут за собой более серьезные функциональные отклонения кодируемого протеина и ассоциированы с классическим течением муковисцидоза. Продукт гена CFTR, являясь трансмембранным белком, принадлежит к суперсемейству АТФ-связывающих белков и функционирует как цАМФ-зависимый хлорный канал. Данный пептид также участвует в процессах транспорта солей и воды в эпителии дыхательного тракта, способствует диффузии карбоксил-иона и является прямым активатором анионных транспортеров. Одна из функций CFTR - выведение глутатиона из клеток эпителия дыхательной системы человека. Известна роль данного белка в регуляции транспорта ионов К+ и Са2+ в тканях легких и желудочно-кишечного тракта. На апикальных мембранах клеток поверхностного эпителия посредством CFTR, вслед за абсорбцией №+ через натриевые каналы, осуществляется абсорбция О-. Баланс между транспортом этих ионов поддерживает оптимальный объем жидкости на поверхности воздухоносных путей, что обеспечивает эффективный мукоцилиарный клиренс. Частичная или полная потеря функциональности белка CFTR приводит к дисбалансу между секрецией жидкости и абсорбцией ионов. Следствием этих нарушений является дефицит поверхностной жидкости, что существенно увеличивает вязкость секрета и делает неэффективным мукоцилиарный клиренс, приводя к полной обтурации бронхиол [21].

При муковисцидозе и при врожденных пороках развития бронхов (ВПРБ), мукостаз приводит к ранней колонизации респираторного тракта клинически значимыми микроорганизмами и развитию хронической

инфекции, однако спектр возбудителей при данных заболеваниях различен.

14

Многими исследователями показана ведущая роль H. influenzae (60 %-80 %) и S.pneumoniae (20%-30%) в обострении хронического бронхита у детей с ВПРБ [12, 43, 46]. Реже при данных заболеваниях в мокроте выявляются M.catarrhalis, H.parainfluenzae, S.aureus, K.pneumoniae, P.aeruginosa, представители семейства Enterobacteriaceae [8, 15, 42, 72, 75, 77, 100, 113, 139]. У 50 % пациентов овыявляются комбинации микроорганизмов, наиболее частые из которых - H.influenzae и S.pneumoniae, P.aeruginosa и S.pneumoniae, P.aeruginosa и H.influenzae. При обострении хронического бронхолегочного процесса у детей монокультуры H. influenzae и S.pneumoniae чаще выявляются в трахеальных аспиратах мокроты, микстформы микроорганизмов - в промывных водах бронхоальвеолярного лаважа [68, 37]. При тяжелом и продолжительном течении заболевания характерно выделение микстформ возбудителей с преобладанием грамотрицательной флоры [25, 42, 78].

Спектр возбудителей при муковисцидозе отличается от такового при других формах хронических неспецифических заболеваний легких. Как правило, в первую очередь респираторные пути инфицируются S.aureus. У пациентов в возрасте до 9 лет могут выявляться S.pneumoniae, нетипируемые штаммамы H.influenzae, реже - представители семейства Enterobacteriaceae. По мнению многих авторов, в дальнейшем в большинстве случаев происходит присоединение P.aeruginosa как в монокультуре, так и в ассоциации с другими патогенами. Наиболее часто встречаются комбинации P.aeruginosa и S.aureus или P.aeruginosa и Candida spp. [28, 70, 71, 75, 90, 93]. Если возбудитель регулярно более 6 месяцев высевается из бронхиального секрета, применяется термин хронической инфекции [50].

Особенности иммунного ответа у больных муковисцидозом

В настоящее время не удается объяснить предрасположенность пациентов с муковисцидозом к более частому инфицированию респираторного тракта различными патогенами только с позиций нарушения

мукоцилиарного клиренса. Исследования, проведенные в последнее десятилетие, установили ряд особенностей в системе как врожденного, так и адаптивного иммунитета данных больных, обуславливающих неэффективную элиминацию микроорганизмов из респираторного тракта [101]. Изменение осмолярности и понижение кислотности секрета на поверхности бронхиального тракта приводят к инактивации веществ, обладающих бактерицидными свойствами, таких как лизоцим, в-дефензин 1 и 2, лактоферин, кателицидин. Изменение электрического потенциала на поверхности клеточных мембран нарушает защитную функцию эпителиальных клеток, что приводит к более легкому проникновению микроорганизмов в межклеточное пространство. Наряду с этим у больных муковисцидозом снижена способность клеток респираторного тракта синтезировать достаточное количество оксида азота, который совместно с ФНО-а является основным фактором защиты от бактерий на первых этапах колонизации. Антигены микроорганизмов, выступающие в роли патогенассоциированных молекулярных паттернов ^^gen-associated molecular patterns - РАМР), взаимодействуя с рецепторами врожденного иммунитета, активируют универсальный транскрипционный фактор - nuclear factor kappa-B (NFkB), что также происходит при накоплении в клетке дефектного белка. Дальнейшая цепь событий запускает синтез провоспалительных цитокинов. Многими исследователями отмечается важная роль дисбаланса провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, результатом чего является развитие плохо контролируемого воспаления [21, 31, 41, 45, 48, 56, 88, 101].

На примере клеток, полученных от пациентов с тяжелыми формами

муковисцидоза (мутации G542X/G54X, G542X/F508del, F508del/F508del),

Van de Weert с коллегами установили, что в цитозоле моноцитов таких

больных выявлялся дефектный белок CFTR, а данные клетки обладали

сниженной способностью к комплемент-опосредованному фагоцитозу и

внутриклеточному перевариванию микроорганизмов. В нейтрофилах,

16

полученных от этих пациентов, экспрессия белка СБТЯ была значительно снижена или не выявлялась, что сопровождалось уменьшением синтеза хлорноватистой кислоты и бактерицидной активности [159]. Установлено, что у больных муковисцидозом отмечается стойкая инфильтрация нейтрофилами тканей респираторного тракта. Это приводит к повышенной продукции ряда оксидантов и протеиназ, например нейтрофильной эластазы, которая стимулирует продукцию хемоаттрактантов, усиливающих приток новых клеток в очаг воспалениях [142, 162]. Дегрануляция нейтрофилов обуславливает протеолитическое разрушение тканей и формирование больших областей гноя вокруг стойко сохраняющихся бактерий, что может приводить к полной обструкции дыхательных путей, а также образованию бронхоэктазов и бронхиолоэктазов. Большое количество ДНК, высвобождаемое из разрушенных нейтрофилов, приводит к увеличению вязкости слизи, что значительно затрудняет ее выведение клетками реснитчатого эпителия [21, 117, 147].

В опытах на культуре СБ3+ лимфоцитов мышей показано увеличение

потока ионов Са2+ внутрь клетки, вовлеченной в иммунный ответ, что

способствует гиперпродукции 1Ь-13 и 1Ь-4 [39]. В исследованиях,

проведенных на клетках, полученных от больных муковисцидозом, удалось

показать снижение продукции 1Ь-10 СБ4+ лимфоцитами. Эти данные были

подтверждены на культуре клеток мышей, у которых медикаментозным

путем был блокирован белок СБТЯ [135, 155]. Изучение цитокинового

профиля в мокроте у больных муковисцидозом показало, что активация

моноцитарно-макрофагального звена приводит к иммунному ответу

преимущественно по ТИ2 пути и способствует повышенному синтезу В-

лимфоцитами [21]. Также установлено, что высокие уровни 1Ь-4 и 1Ь-10 у

данной группы больных не приводят к уменьшению выраженности

воспаления из-за возможного снижения чувствительности клеток мишеней к

противовоспалительным цитокинам [61, 99]. В мокроте больных

муковисцидозом, длительно инфицированных P.aeruginosa, был выявлен

17

повышенный уровень ГЬ-17, продуцируемого ТЫ7 лимфоцитами и выступающего в роли хемоатрактанта для нейтрофилов [104, 158]. Анализ культуры ККТ-клеток, полученных от мышей с дефектным CFTR-белком, показал более высокую продукцию ими ГЬ-17 и опосредованное влияние на дифференцировку ТЫ7 лимфоцитов через транскрипционный фактор ROR-у1;, [151]. В нарушении иммунного ответа при муковисцидозе значимым является истощение механизмов адаптации, в частности, снижение активности гипотоламо-гипофизарно-надпочечниковой системы

гормональной регуляции и количества дегидроэпиандростерона, молекула которого участвует в контроле синтеза ГЬ-2, ГЬ-6, ГЬ-1В, ЮТ-у, TNF-a, а также способствует увеличению числа Тreg лимфоцитов в очаге воспаления, обладающих иммуносупрессивным потенциалом [21].

Описанные особенности врожденного и адаптивного звеньев

иммунитета у больных муковисцидозом приводят к нарастанию

интенсивности воспаления и его плохо контролируемому течению.

Выраженный воспалительный процесс обуславливает массивное

повреждение тканей и серьезные деструктивные изменения в легких больных

муковисцидозом. Клинически это проявляется утяжелением симптомов

поражения нижних дыхательных путей и прогрессивным ухудшением

функции легких, нарастанием гипоксемии, развитием легочной гипертензии

и легочного сердца у большинства пациентов. Принято считать, что

прогрессирующие нарушения различных защитных механизмов в

совокупности с деструкцией эндобронхиальной ткани являются основной

причиной ухудшения показателей прогнозируемой продолжительности

жизни пациентов с муковисцидозом [64, 72, 88, 109, 113, 116]. Наряду с

деструкцией ткани легких снижается частота мерцания ресничек

дыхательного эпителия и увеличивается вязкость мокроты, что приводит к

нарушению мукоцилиарного клиренса. В совокупности с неэффективным

иммунным ответом массивная колонизация бронхиального дерева

микроорганизмами усиливает воспалительный процесс. Данная цепь событий

18

характеризует развитие порочного круга воспаления при муковисцидозе. Наиболее значительные деструктивные изменения в легких, обуславливающие тяжесть клинического течения и исходы заболевания, в том числе негативные, у пациентов с муковисцидозом и другими формами ХНЗЛ связаны с инфекцией, вызванной P.aeruginosa [25, 27, 71, 74, 103, 118, 129, 156].

Синегнойная инфекция у больных муковисцидозом

P. aeruginosa (синегнойная палочка) - грамотрицательная подвижная (монотрих) палочковидная бактерия. Отличительной особенностью данного микроорганизма является ограниченная потребность в питательных веществах. По сравнению с другими бактериями синегнойная палочка проявляет более выраженные адгезивные свойства по отношению к эпителию дыхательного тракта, что объясняется наличием у данного патогена целого ряда клеточных и внеклеточных факторов патогенности [51]. К первым относят жгутики, пили, адгезины, липополисахарид (ЛПС), цитотоксин; ко вторым - экзотоксин А, гемолизины, пигменты, протеазы, протеины системы секреции III типа, молекулы регуляторной системы Quorum sensing, альгинат. Для изолятов, полученных от пациентов с муковисцидозом, характерно наличие пилий IV типа, необходимых для первичной фазы колонизации P.aeruginosa [51]. Среди адгезинов необходимо выделить белки лектины LecA и LecB, которые участвуют не только в прикреплении бактерий к клеткам респираторного тракта, но и в нарушении барьерной функции, повышении проницаемости эпителия бронхов для других факторов патогенности, а также в формировании биопленки - мукоида [13]. Одним из главных факторов патогенности синегнойной палочки является липополисахарид клеточной стенки, состоящий из липида А, ядерного олигосахарида и О-антигена. Липид А оказывает провоспалительное действие, связываясь с Toll like receptor (TLR) 4 типа и инициируя синтез провоспалительных цитокинов в макрофагах [51, 101]. В патогенезе

19

инфекции, вызванной P.aeruginosa, важную роль играет цитотоксин - белок,

обладающий выраженным цитотоксическим действием, особенно в

отношении лейкоцитов. Результатом его прямого воздействия на клеточную

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Благовидов Дмитрий Алексеевич, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андреева Н.П. Влияние активной иммунизации против гриппа и пневмококковой инфекции у детей с бронхиальной астмой на течение заболевания и микробный спектр мокроты / Н.П. Андреева, Т.И. Петрова, М.П. Костинов // Российский аллергологический журнал. -2006. - 5. - С. 31-35.

2. Баранов А.А. Применение антибиотиков у детей в амбулаторной практике: Методические рекомендации / А.А. Баранов, Л.С. Страчунский // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2007. - №9 (3). - С. 200-210.

3. Баранов А.А. Профилактическая педиатрия - новые вызовы. /А.А. Баранов, Л.С. Намазова-Баранова, В.Ю. Альбицкий// Вопросы современной педиатрии. - 2012. - 11(2). - С. 7-10.

4. Брико Н.И. Эпидемиология, клиника и профилактика пневмококовой инфекции: междисциплинарное учебное пособие для врачей под ред. Акад. РАН, проф. Брико Н.И., / Л.С. Намазова-Баранова, М.П. Костинов и др. - М., 2017. - 112с.

5. Вакцинация детей с нарушенным состоянием здоровья: практическое руководство для врачей. 4-е изд. / под ред. М.П. Костинова. - М.: «Медицина для всех», 2013. - 432с.

6. Вакцинопрофилактика: учебно-методическое пособие. Издание 2-е, исправленное и дополненное / Тарасова А.А., Лукушкина Е.Ф., Костинов М.П. и др. - Нижний Новгород; 2018. - 108с.

7. Ванеева Н.П. Способ определения наличия поствакцинального иммунитета к антигенам вакцины «Пневмо-23» / Н.П. Ванеева, Н.Е. Ястребова, М.П. Костинов. - Патент на изобретение RUS 2331074 от 22.09.2006. - М.:Роспатетнт, 2006. -1с.

8. Волков И.К. Эффективность роцефина (цефтриаксон) у детей и подростков с хроническими заболеваниями лёгких / И.К. Волков, Л.К.

Катосова, И.В. Давыдова, Н.Ю. Щербакова // Concilium medicum. -2004. - № 2. - С. 38-40.

9. Герасимов А.Н. Медицинская статистика: учебное пособие / А.Н. Герасимов. - М.: МИА, 2007. - 480 с.

10. Гжибовски Я. Влияние иммунизации вакциной Псевдовак на активность антител к липополисахаридам и экзотоксину А бактерий Pseudomonad aeruginosa у пациентов с ожогами [Электронный ресурс] / Я. Гжибовски. - 1990. - Режим доступа : http://pseudovac.ru., Дата обращения 25.05.2019

11. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. - М., Практика, 1998. — 459с.

12. Голубцова О.И. Результаты вакцинации против пневмококковой инфекции детей с рецидивирующим бронхитом / О.И. Голубцова, Н.П. Андреева, М.П. Костинов и др. // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. - 2017. - 96(4). - С. 146-150.

13. Гришин А. В. Лектины Pseudomonas aeruginosa как мишени для новых антибактериальных соединений / А.В. Гришин, М.С. Кривозубов, А.С. Карягина, А.Л. Гинцбург // Acta Naturae (русскоязычная версия). -2015. - №2(25). - С.32-45.

14. Давыдова В.М. Интерстициальные болезни легких у детей // Практическая медицина. - 2010. - №45. - С.22-28.

15. Дворецкий Л.И. Левофлоксацин и макролиды при обострении хронического бронхита. Результаты длительного мониторинга больных / Л.И. Дворецкий, Н.В. Дубровская, С.А. Грудинина, О.Ю. Филимонова, С.В. Сидоренко, С.В. Яковлев // Инфекции и антимикробная терапия. - 2005. - Т. 7. - № 1. - С. 18-26.

16. Дзядур-Гольдштайн C. Применение поливалентной вакцины Псевдовак против синегнойной палочки при ожогах [Электронный ресурс] / С. Дяздур-Гольдштайн. - 1992. - Режим доступа http://pseudovac.ru., Дата обращения: 25.05.219.

17. Жирнов В.А. Эпидемиология хронической бронхолегочной патологии у детей Самарского региона. Современные исследования социальных проблем [Электронный ресурс] / В.А. Жирнов // 2012. - №11. - Режим доступа: http://sisp.nkras.ru/e-ru/issues/2012/11/zhirnov.pdf.

18. Захаров П.П. Возрастная эволюция и исходы хронических воспалительных заболеваний легких у детей /П.П. Захаров, Н.Н. Розинова // Трудный пациент. - 2008. - том 6, №9. - С. 15-18.

19. Иммуномодуляции при вакцинации больных ХОБЛ / М.П. Костинов, Н.А. Кулакова // Lap Lambert Academic Publishing. - 2018. - 92 с.

20. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Псевдовак. - 2013. - 2с.

21. Капранов Н.И. Муковисцидоз /под ред. Н.И. Капранова, Н.Ю. Каширской, - М.: Медпрактика, - 2014. - 672с.

22. Капранов Н.И. Опыт амбулаторного применения ингаляционных антибиотиков у пациентов с муковисцидозом и синегнойной инфекцией / Н.И. Капранов, Н.Ю. Каширская, В.С. Никонова // Лечебное дело. - 2010. - №3. - С. 35-40.

23. Каширская Н.Ю. Фармакоэкономическая эффективность некоторых современных методов терапии у детей с муковисцидозом / Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов, Ю.И. Васильева // Педиатрическая фармакология. - 2006. - Т. 3. - №. 3. - С. 35-41.

24. Каширская Н.Ю. Ингаляционная лекарственная терапия у больных муковисцидозом / Каширская Н.Ю. и др. // Врач. - 2010. - № 3. - С. 1013.

25. Каширская Н.Ю. Место ингаляционных форм антибактериальных препаратов в терапии бактериальной инфекции легких у больных муковисцидозом / Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов // Пульмонология и аллергология. - 2012. - №3. - С. 5-12.

26. Кондратенко Е.И. Иммунизация больных муковисцидозом / Е.И. Кондратенко, В.С. Никонова // Педиатрия, Журнал имени Сперанского. - 2014. - Том 93, №4. - С. 94-106.

27. Кондратенко О.В. Особенности течения синегнойной инфекции у пациентов с муковисцидозом - материалы научно-практической конференции / О.В. Кондратенко, А.В. Лямин, М.Ф. Иванов и др. // Актуальные проблемы инфекционной патологии. - Томск. - 2009. - С. 77-79.

28. Кондратенко О.В. Структура и антибиотикорезистентность микрофлоры, выделенной из нижних дыхательных путей у пациентов с муковисцидозом в г. Самаре / О.В. Кондратенко, А.В. Лямин, А.В. Жестков // Практическая медицина. - 2012. - № 56. - С. 85-88.

29. Кондратьева Е. И. Генетические и иммунологические маркеры воспалительного процесса при муковисцидозе у детей / Е.И. Кондратьева, Г.Н. Янкина, А.А. Рудко и др. // Лечащий врач. - 2008. -№1. - С. 78-80.

30. Кондратьева Е.И. Консенсус «муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия» / Кондратьева Е.И., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. // Педиатр. - 2016. - 206с.

31. Кондратьева Е.И. Роль цитокинов семейства Интерлейкина-1 в формировании муковисцидоза и его осложнений / Е.И. Кондратьева, Г.Н. Янкина, Н.В. Тарасенко, Е.В. Локова // Кубанский научный медицинский вестник. - 2011. - № 6 (129). - С. 77-82.

32. Коровкина Е.С. Современные конъюгированные вакцины, применяемые для профилактики менингококковой инфекции / Е.С. Коровкина, М.П. Костинов // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. - 2018. - №1. - С. 138-145.

33. Костинов М.П. Профилактика пневмококковой инфекции у

призывников / М.П. Костинов, В.Б. Полищук // Инфекционные

болезни: новости, мнения, обучение. - 2017. - №6. - С. -41.

131

34. Костинов М.П. Вакцинация против пневмококковой инфекции 23-валентной вакциной - клиническая эффективность у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, проживающих в городе и сельской местности / М.П. Костинов, А.А Рыжов, А.В. Чебыкина и др. // Пульмонология. - 2012. - №6. - С. 104-110.

35. Костинов М.П. Вакцины нового поколения в профилактике инфекционных заболеваний. 2-е изд. / М.П. Костинов, В.Ф. Лавров. -М.: МДВ, 2010. - 19с.

36. Костинов М.П. Клинические аспекты эффективности вакцинопрофилактики пневмококковой инфекции у проживающих в Западно-Сибирском регионе пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / М.П. Костинов, А.А. Рыжов, О.О. Магаршак и др. // Терапевтический архив 2014. - № 86(3). - С. 28-33.

37. Костинов М.П. Микробный пейзаж мокроты и лаважа промывных вод у детей с хроническими воспалительными заболеваниями легких, вакцинированных препаратами PNEUMO-23 и ACT-HIB / М.В. Костинов, Л.К. Катосова, И.К. Волков и др. // XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», тезисы докладов. -Москва. - 2004. - С. 447-448.

38. Костинов М.П. Новые представления о терапевтическом действии комбинации вакцин против пневмококковой, гемофильной типа b инфекции и гриппа у больных с хронической обструктивной болезнью легких / М.П. Костинов, А.В. Жестков, А.Д. Протасов и др. // Терапевтический архив. - 2015. - №87(3). - С. 17-22.

39. Костинов М.П. От профилактического к терапевтическому эффекту вакцин против пневмококковой и гемофильной типа b инфекции у пациентов с бронхолегочной патологией / М.П. Костинов. - М.: Общероссийский общественный фонд «Здоровье человека», 2007. -215с.

40. Костинов М.П. Применение бактериальной терапевтической вакцины иммуновак-ВП4 в лечении поллинозов / М.П. Костинов, А.М. Поддубикова, О.О. Магаршак и др. // Терапевтический архив. - 2018. -Т. 90. №3. - С. 16-20.

41. Кострова Т.О. Патогенетическая значимость баланса цитокинов у лиц с хроническими неспецифическими заболеваниями легких / Т.О. Кострова Г.В. Лисаченко, Л.Ф. Коломендина // Сибирский медицинский журнал 2007. - №4. - Том 22. - С. 30-35.

42. Краковская А.В. Микробный пейзаж мокроты и бронхоальвеолярной жидкости у детей с хронической патологией дыхательных путей и состояние поствакцинального иммунитета к возбудителям пневмококковой и гемофильной инфекции: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Краковская Александра Викторовна. - М., 2012. - 23с.

43. Краковская А.В. Характеристика микроорганизмов, выделенных у детей с хронической бронхолегочной патологией / А.В. Краковская, Г.Н. Холодок, М.П. Костинов и др. // Вестник Уральской медицинской академической науки. Тематический выпуск по аллергологии и иммунологии, Екатеринбург. - 2010. - № 2/1(29). - С. 152-153.

44. Лукачев И.В. Бронхиальная астма и бактериальная инфекция / И.В. Лукачев, М.П. Костинов, С.В. Шабалина // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2003. - 3. - С. 48-52.

45. Лупальцова О.С. Прогностическое значение интерлейкинов (ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10) в индуцированной мокроте у детей с бронхитами / О.С. Лупальцова // Педиатрия. Восточная Европа. - 2013. - №1(01). - Режим доступа:ttp://www.recipe.by/izdaniya/periodika/pediatria/archiv/pediatriya_ 1_2013/original//1367491967.html.

46. Магаршак О.О. Клиническая эффективность вакцинации против гемофильной типа b и пневмококковой инфекции у детей с хронической патологией органов дыхания / О.О. Магаршак, М.П.

Костинов, А.В. Краковская и др. // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2018. - Т.97. №2. - С. 122-129.

47. Макаренко Т.А. Иммунологический ответ у доноров добровольцев, иммунизированных вакциной псевдомонас / Т.А. Макаренко, С.С.Балаян, А.И.Сергиенко и др. // ЖМЭИ. - 1991. - №11. - С.39-42.

48. Маянская, И. В. Митогениндуцированная и спонтанная секреция цитокинов культурой клеток детей с муковицидозом /И.В. Манская, Е.Б.Талаева, А.Ю. Гоганова и др. //Педиатрия им. Сперанского. - 2014. - Т.93 №.4. - С. 11-17.

49. Медуницын, Н.В. Вакцинология: учебник для ВУЗов / Н.В. Медуницын. - М.: Триада - Х; 2010. - 512с.

50. Мизерницкий Ю.Л. О проблемах пульмонологии в деятельности Московского НИИ педиатрии и детской хирургии /в кн. под ред. Ю.Л. Мизерницкого, А.Д Царегородцева Пульмонология детского возраста: проблемы и решения - Выпуск 7. - М.: МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий, 2007. - С. 13-21.

51. Мороз А.Ф. Синегнойная инфекция / А.Ф. Мороз, Н.Г. Анцифирова, Н.В. Баскакова // М.: Медицина. - 1988. - 256с.

52. Муковисцидоз / под ред. Н.И. Капранова, Н.Ю. Каширской.- М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2014. - 672с.

53. Надлежащая клиническая практика. Национальный стандарт Российской Федерации, ГОСТР 52379 -2005 [Электронный ресурс]. - / Москва 2005. - Режим доступа: http://www.medtran.ru/rus/trials/gost/52379-2005.htm (дата обращения:

14.12.2018г.)

54. Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений / Приказ №535. - 1985.

55. Офицеров В.И. Подклассы иммуноглобулина G: возможности использования в диагностической практике: методическое пособие / В.И. Офицеров. - Кольцово: Вектор-Бест, 2005. - 25с.

56. Певницкий Л.А. Иммунологический мониторинг больных муковисцидозом. Значение различных лабораторных показателей / Л.А. Пивницкий, А.Л. Пухальский, Н.И. Капранов // Вестник РАМН. - 2000. - №5. - С. 40-46.

57. Протасов А.Д. Анализ отдаленных результатов эффективности и формирования адаптивнрго иммунитета при применении разных препаратов и схем вакцинации против пневмококковой инфекции у больных с хронической обструктивной болезнью легких / А.Д. Протасов, А.В. Жестков, М.П. Костинов и др. // Терапевтический архив. - 2017. - №12 выпуск 2. - С. 165-174.

58. Протасов А.Д. Влияние комплексной вакцинации против пневмококковой, гемофильной типа Ь инфекций и гриппа на клиническое течение хронической обструктивной болезни легких / А.Д. Протасов, А.А. Рыжов, А.В. Жестков и др. // Вестник современной клинической медицины. - 2012. - 5(2). - С. 22-24.

59. Протасов А.Д. Изменения микробного пейзажа мокроты у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких на фоне вакцинации против пневмококка, гемофильной инфекции типа Ь и гриппа / А.Д. Протасов, А.В. Жестков, М.П. Костинов и др. // Пульмонология, -2012. - №5. - С. 23-27.

60. Протасов А.Д. Отдаленные результаты клинической эффективности разных схем вакцинации против пневмококковой инфекции и возможный механизм действия вакцинации у больных бронхиальной астмой / А.Д. Протасов, А.В. Жестков, М.П. Костинов и др. // Пульмонология. - 2018. - 28(2). - С. 167-173.

61. Пухальский А.Л. Особенности воспалительного процесса у больных муковисцидозом / А.Л. Пухальский, Г.В. Шмарина, Д.Д. Пухальская // Пульмонология. - 2006. - С. 81-84.

62. Радионович А.М. Биофильм и его потенциальная роль в патогенезе хронического бронхолегочного процесса у больных муковисцидозом, инфицированных Р. aerugenosa // А.М. Радионович, Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов / Пульмонология. - 2006. - С.109-112.

63. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. - М.: МедиаСфера, 2006. - 312 с.

64. Розинова Н.Н. Хронические заболевания легких у детей / Н.Н. Розинова, Ю.Л. Мизерницкий. - М.: Практика, 2011. - 224с.

65. Руководство по клинической иммунологии в респираторной медицине. 12-е изд. / под ред. М.П. Костинова, А.Г. Чучалина. - М.: МДВ, 2018. -304с.

66. Руководство по клинической иммунологии в респираторной медицине. 1-е издание / под ред. М.П. Костинова, А.Г. Чучалина. - М.: ООО «АТМО», 2016. - 128с.

67. Рыжов, А.А. Вакцины «PNEUMO-23» и «Act-HIB» в профилактике и лечении хронических заболеваний легких у детей: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Рыжов Алексей Анатольевич. - М., 2004. - 22 с.

68. Рыжов А.А. Микробиологическое исследование мокроты, трахеального аспирата и промывных вод бронхов у детей с хроническими обструктивными бронхолегочными заболеваниями (ХОБЛ) на фоне применения вакцины «Pneumo-23» / А.А. Рыжов, Л.К. Катосова, М.П. Костинов и др. // Пульмонология, сборник резюме Тринадцатого национального конгресса по болезням органов дыхания, Санкт-Петербург. - 2003. - С. 105.

69. Саккель С. Иммуноглобулин против Pseudomonas. Комбинированная

иммунотерапия иммуноглобулином пациентов с ожогами против

136

Pseudomonas и вакциной Pseudomonas: клинические исследования [Электронный ресурс] / С. Саккель. - 1984. - Режим доступа //http://pseudovac.ru. - Дата обращения: 25.05.2019

70. Семыкин С.Ю. Опыт применения препарата тоби у пациентов с муковисцидозом и инфекцией, вызванной P. aeruginosa и B. cepacia, в условиях стационара / С.Ю. Семыкин // Лечебное дело. - 2009. - №3. -С.75-80.

71. Семыкин С.Ю. Проблемы и перспективы антибактериальной терапии хронической синегнойной инфекции у пациентов с муковисцидозом / С.Ю. Семыкин, С.С. Постников, С.В. Поликарпова // Вопросы современной педиатрии. - 2010. - №2. - С. 94-98.

72. Середа Е.В. Современные принципы противовоспалительной терапии при хронических воспалительных бронхолегочных заболеваниях у детей /Е.В. Середа // Вопросы современной педиатрии. - 2002. - Т.1. -№2.- С.33-37.

73. Симонова, О.И. Особенности применения комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты у детей с хроническими заболеваниями легких / О.И. Симонова, Л.К. Катосова, А.В. Лазарева // Вопросы современной педиатрии 2007. - том 6. - № 4. - С.80-86.

74. Симонова О. И. Решение проблемы хронической синегнойной инфекции у детей с муковисцидозом / О.И. Симонова, Ю. В. Горинова, А. В. Лазарева и др. // Вопросы современной педиатрии. - 2014. - Т.13.

- №1. - С 66-73.

75. Симонова О.И. Новые возможности антибиотикотерапии при острой и хронической респираторной патологии у детей / О.И. Симонова, А.В. Лазарева, О.В. Мотузова и др. // Вопросы современной педиатрии. -2013. - №12(1). - С. 123-130.

76. Смирнова М.О. Бронхиты у детей: принципы современной терапии / М.О. Смирнова, Е.В. Сорокина // Трудный пациент. - 2009. - Т.7. - №8.

- С. 38-42.

77. Смирнова М.О. Хронический бронхит у детей: определение, клинические варианты / М.О. Смирнова, Н.Н. Розинова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2004. — Т.49. - N3. — С. 1417.

78. Сорокина Е.В. Принципы терапии при хронических воспалительных заболеваниях легких у детей / Е.В. Сорокина // Земский врач. - 2010. -№3. - С.11-16.

79. Станиславский Е.С. Ассоциированная стафило-протейно-псевдомонас-вакцина. Сообщение I. Иммунологическая эффективность вакцины в эксперименте в условиях заражения Pseudomonas aeruginosa / Е.С. Станиславский, Л.С. Крелин, Н.Б. Егорова и др. // Журнал микробиологии. - 1981 (10). - С. 57-61.

80. Станиславский Е.С. Бесклеточная псевдомонас-вакцина. Сообщение IV. Лабораторные испытания эффективности экспериментальных псевдомонас-вакцин / Е.С. Станиславский, I. Joo, В.Ф. Булк В.Ф..И. и др. // Журнал микробиологии. - 1982 (10). - С. 25-29.

81. Станиславский Е.С. Иммунологическая эффективность и безвредность в эксперименте пиоиммуногена-вакцины против инфекции Pseudomonas aeruginosa / Е.С. Станиславский, I. Joo, М.К. Северцова // Журнал микробиологии. - 1982 (5). - С. 70-75.

82. Таточенко В.К. Антибактериальная терапия пневмонии у детей / В.К. Таточенко, Е.В. Середа, А.М. Федоров и др. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2000. - №2(1). - С. 77-87.

83. Фошина Е.П. Влияние бактериальных вакцин на состояние микробиоценоза носоглотки и оценка их клинической эффективности у детей с хроническими риносинуситами и тонзиллофарингитами / Е.П. Фошина, М.П. Костинов, А.В. Поддубиков // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2018. - Т.97. №2. - С. 129-133.

84. Хаитов Р.М. Аллергология и иммунология: Национальное руководство / под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильина. - М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2014. -656 с.

85. Хаитов Р.М. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы: руководство для врачей / Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин, А.А. Ярилин. - М.: ГЭОТАР Медиа, 2009. - 352 с.

86. Харитонова A.M. Безвредность, сенсибилизирующие свойства поливалентной корпускулярной синегнойной вакцины и ее влияние на гематологические показатели / А.М. Харитонова, Л.В. Григорьева, Н.Г. Анциферова и др. // Журнал микробиологии. - 1986 (2). - С. 14-19.

87. Цеслик К. Послеожоговые раны, инфицированные Psedomonas aeruginosa: анализ частоты случаев присутствия культуры синегнойной палочки в ране при применении специфической вакцины [Электронный ресурс] /К. Цеслик// - 2007. - Режим доступа // http://pseudovac.ru.

88. Цыбенова Б.Ц. Состояние иммунной системы у детей с хроническими воспалительными заболеваниями легких / Б.Ц. Цыбенова, Б.И. Кузник // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2004. - №2. - С. 281-285.

89. Чеботарь, И.В. Антибиотикорезистентность биопленочных бактерий / И.В. Чеботарь А.Н. Маянский, Е.Д. Кончакова и др. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2012. - Т. 14. - №1. -С. 51-58.

90. Чеботарь, И.В. Механизмы антибиопленочного иммунитета / И.В. Чеботарь // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2012. -№12. - С.22-29.

91. Черданцев А.П. Эффективность иммуноадъювантных вакцин против гриппа у беременных и оценка их безопасности для плода и новорожденных: автореф. дис. ... докт. мед. наук / Черданцев

Александр Петрович. - М., 2013. - 39с.

139

92. Чернуха М.Ю. Мониторинг хронической инфекции легких у больных муковисцидозом / М.Ю. Чернуха, И.А. Шагинян, Л.Р. Аветисян // Сборник тезисов северо-западной конференции по муковисцидозу. -2016. - С. 28-30.

93. Шагинян И. А. Неферментирующие грамотрицательные бактерии в этиологии внутрибольничных инфекций: клинические, микробиологические и эпидемиологические особенности / И.А. Шагинян, М.Ю. Чернуха // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2005. - Т.7. - №3. - С. 271-285.

94. Ярилин А.А. Иммунология. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752с.

95. Ястребова Н.Е. Способ определения антител к капсульному полисахариду Haemophilus influenza типа В. Патент на изобретение RUS 2331075 22.09.2006 - 1с.

96. Alexander J.W. Immunization against Pseudomonas in infection after thermal injury /J.W. Alexander, M.W. Fisher // Journal of Infectious Diseases. - 1974. - Т. 130. - №. Supplement. - P. S152-S158.

97. Alms T.H. Immunization against Pseudomonas aeruginosa / T.H. Alms, J.A. Bass // The Journal of infectious diseases. - 1967. - P. 257-264.

98. Baumann U. Recombinant OprF-OprI as a vaccine against Pseudomonas aeruginosa infections / U. Baumann, E. Mansouri, B.U. von Specht // Vaccine. - 2004. - 22(7). - P. 840-847.

99. Bonfield T.L. Inflammatory cytokines in cystic fibrosis lungs / T.L. Bonfield // American journal of respiratory and critical care medicine. - 1995. - Т. 152. - №.6. - P. 2111-2118.

100. Brimblecombe, F.S.W Family studies of respiratory infections / F.S.W. Brimblecombe, R. Cruickshank, P.L. Masters // BMJ. - 1958. - P. 119-128.

101. Bruscia E.M. Innate and Adaptive Immunity in Cystic Fibrosis / E.M. Bruscia, T.L. Bonfield // Clinics in Chest Medicine. - 2015. - P. 15-21.

102. Cabral D.A. Mucoid Pseudomonas aeruginosa resists nonopsonic phagocytosis by human neutrophillus and macrophages / D.A. Cabral, B.A. Loh, D.P. Speert // Pediatr. Res. - 1987. - 22. - P. 429-431.

103. Canton R. Antimicrobial therapy for pulmonary pathogenic colonization and infection by Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis patients / R. Canton // Clin. Microbiol. infect. - 2005. - №11.- P. 690-703.

104. Chan Y.R. Patients with cystic fibrosis have inducible IL-17+ IL-22+ memory cells in lung draining lymph nodes / Y.R. Chan // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2013. - T. 131. - №.4. - P. 1117-1129.

105. Cripps A. Sefety and immunogenisity of an oral inactivated whole-cell Pseudomonas aeruginosa vaccine administered to healthy human subjects / A. Cripps // Infection and immunity.- 2006. - Vol.74. - №2. - P. 968-974.

106. Cryz S.J Octavalent Pseudomonas aeruginosa O-polysaccharide-toxin A conjugate vaccine / S.J. Cryz, J.C. Sadoff, E. Fürer // Microbial pathogenesis. - 1989. - T.6. - №1. - P. 75-80.

107. Cryz S.J. Immunization of noncolonized cystic fibrosis patients against Pseudomonas aeruginosa / S.J. Cryz, J. Wedgwood J, A.B. Lang et al // J. Infect Dis. - 1994. - 169(5) - P. 1159-1162.

108. Cryz, S.J. Safety and immunogenicity of a polyvalent Pseudomonas aeruginosa O-polysaccharide-toxin A vaccine in humans /S.J. Cryz, J.C. Jr., Sadoff, A.S. Cross et al. // Antibiot Chemother, - 1989. - 42 - P. 177-183.

109. Cystic fibrosis foundation registry: annual datareport 2007. - P. 12-13.

110. Doring G. A double-blind randomized placebo-controlled phase III study of a Pseudomonas aeruginosa flagella vaccine in cystic fibrosis patients / Doring G., C. Meisner, M. Stern // PNAS. - 2007. - Vol.104. - №26. - P. 11020-11025.

111. Doring G. Vaccines and immunotherapy against Pseudomonas aeruginosa / G. Doring, B.P. Gerald // Vaccine. - 2008. - №26. - P. 1011-1024.

112. Feller I. Use of vaccine and hyperimmune serum for protection agaist Pseudomonas septicemia / I. Feller //Journal of Trauma and Acute Care Surgery. - 1964. - Т.4. - №4. - Р. 451-456.

113. Fendrick A.M. Diagnosis and treatment of upper respiratory tract infections in the primary care setting / A.M. Fendrick, I.S. Saint, M.R. Brook et al. // Clinic Therapy. - 2001. - V.23. - №10. - Р. 1683-1706.

114. Fisher H.B. New Immunotype Schema for Pseudomonas aeruginosa Based on Protective Antigens / H.B. Fisher, M.W. Devlin, J. Gnabasik // Journal of bacteriology. - 1969. - Vol 98. - №2. - P. 835-836.

115. Gibson R.L. Duration of treatment effect after tobramycin solution for inhalation in young children with cystic fibrosis / R.L. Gibson // Pediatric Pulmonology. - 2007. - V.42. - P. 610.

116. Gibson R.L. Pathophysiology & management of pulmonary infections in CF / R.L. Gibson, J. Burns, B. Ramsey // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2003.

- 168 - P. 918-951.

117. Goldstein W. Lysosomal Enzymes from Polymorphonuclear Leukocytes and Proteinase Inhibitors in Patients with Cystic Fibrosis / W. Goldstein, G. Doring //American Review of Respiratory Disease. - 1986. - Т. 134. - №1.

- С. 49-56.

118. Hoiby N. Microbiology of lung infections in cystic fibrosis patients / N. Hoiby // Acta Paediatr Scand. - 1982. - Suppl. 301. - Р.33-54.

119. Hoiby N. Prospects for the prevention and control of Pseudomonal infection in children with cystic fibrosis / N. Hoiby // Pediatr. Drugs. - 2000. - 2 (6). -Р. 451.

120. Holder I.A. Pseudomonas immunotherapy: a historical overview / I.A. Holder // Vaccine. - 2004. - №22. - Р.831-839.

121. Johansen H.K. Vaccines for preventing infection with Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis [Электронный ресурс] / H.K. Johansen, P.C. Gotzsche // The Cochrane Library. - 2013. - Режим доступа:

https://www.cochrane.org/CD001399/CF_vaccines-preventing-infection-pseudomonas-aeruginosa-cystic-fibrosis

122. Kim D.K. Comparison of two immunization schedules for a Pseudomonas aeruginosa outer membrane proteins vaccine in burn patients / D.K. Kim, J.J. Kim, J.H. Kim et al. // Vaccine. - 2000. - 19 (9-10). - P. 1274-1283.

123. Koch C. Early infection and progression of cystic fibrosis lung disease / C. Koch // Pediatric. Pulmonology. - 2002. - №34. - P. 232-236.

124. Kostinov M. Anti-pneumococcal vaccines effect on antiviral protection factors activation in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) patients / M. Kostinov, A. Protasov, A. Zhestkov // 10th International Symposium On Pneumococci and Pneumococcal Diseases. Glasgow, UK - June 26-30, -2016. - P. 495.

125. Lambiase A. Microbiology of airway disease in a cohort of patients with cystic fibrosis /A. Lambiase // BMC Infect Dis. - 2006. - Vol.6. - №4. -P.4-11.

126. Lang A.B Vaccination of cystic fibrosis patients against Pseudomonas aeruginosa reduces the proportion of patients infected and F508delays time to infection / A.B. Lang, A. Rudeberg, M.H. Schoni // Pediatr Infect Dis J, -

2004. - 23(6). - P. 504-510.

127. Langford D.T. Prospective, controlled study of a polyvalent pseudomonas vaccine in cystic fibrosis--three year results / D.T. Langford, J. Hiller // Arch Dis. Child. - 1984. - 59(12). - P. 1131-1134.

128. Larbig M. Safety and immunogenicity of an intranasal Pseudomonas aeruginosa hybrid outer membrane protein F-I vaccine in human volunteers / M. Larbig, E. Mansouri, J. Freihorst et al. // Vaccine. - 2001. - 19(17-19). -P. 2291-2297.

129. Li Z. Longitudinal Development of Mucoid Pseudomonas aeruginosa Infection and Lung Disease Progression in Children With Cystic Fibrosis. / Z. Li, M. R. Kosorok, P. M. Farrell et al. // (Reprinted) JAMA. - February,

2005. - V. 293. - №5. - P.581-588.

143

130. Likavcanova E. Quantitative analysis of immunoglobulin G subclass responses to Pseudomonas aeruginosa antigens in cystic fibrosis / E. Likavcanova, J. Lagace // Journal of medical microbiology. - 1992. - T. 36.

- №6. - C. 437-444.

131. Mansouri E. Safety and immunogenicity of a Pseudomonas aeruginosa hybrid outer membrane protein F-I vaccine in human volunteers / E. Mansouri, J. Gabelsberger, B. Knapp // Infect Immun. - 1999. - 67(3). - P. 1461-1470.

132. Merlo C. Incidence and risk factors for multiple antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis /C.A. Merlo // Chest. - 2007. -Vol.132. - №2. - P. 562-568.

133. Miller J. M. A new polyvalent Pseudomonas vaccine / J.M. Miller // Journal of medical microbiology. - 1977. - T. 10. - №1. - P. 1927.

134. Millican R.C. Susceptibility of burned mice to Pseudomonas aeruginosa and protection by vaccination / R.C. Millican, G. Evans, K. Markley // Annals of surgery. - 1966. - T. 163. - №4. - P. 603.

135. Moss R. B. Reduced IL-10 secretion by CD4+ T lymphocytes expressing mutant cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) / R.B. Moss // Clinical & Experimental Immunology. - 1996. - T. 106. - №2. - P. 374-388.

136. Mueller C. Lack of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator in CD3+ lymphocytes leads to aberrant cytokine secretion and hyperinflammatory adaptive immune responses / C. Mueller // American journal of respiratory cell and molecular biology. - 2011. - T. 44. - №6. - P. 922-929.

137. Olanski W. Results of using polyvalent Pseudomonas aeruginosa vaccine in children with burns by various medical centers / W. Olanski // Pol Tyg Lek.

- 1989. - 44(43-45). - P. 924-927.

138. Pennington J.E. Use of a Pseudomonas aeruginosa vaccine in patients with acute leukemia and cystic fibrosis / J.E. Pennington // The American journal of medicine. - 1975. - Т. 58. - №5. - P. 629-636.

139. Phelan P.D. Does adult chronic obstructive lung disease really begin in childhood? / P.D. Phelan // Br. J. Dis. Chest. - 1984. - №78. - P. 2-9.

140. Physical status: the use and interpretation of anthropometry. Report of a WHO Expert Committee [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http ://www.who. int/childgrowth/software/en/ и http ://www.who. int/ growthref/tools/en/ WHO.

141. Plotkin S.A. Vaccines, 6-th ed. / S.A. Plotkin, W.A. Orenstein, P.A. Offit. -Elsevier, 2012. - 989p.

142. Pohl K. A. neutrophil intrinsic impairment affecting Rab27a and degranulation in cystic fibrosis is corrected by CFTR potentiator therapy / K.A. Pohl // Blood. - 2014. - Т. 124. - №7. - P. 999-1009.

143. Pressler T. IgG subclass antibodies to Pseudomonas aeruginosa in sera from patients with chronic Ps. aeruginosa infection investigated by ELISA / T. Pressler, S.S. Pedersen, F. Espersen et al. // Clinical & Experimental Immunology. - 1990. - Т. 81. - №3. - С. 428-434.

144. Protasov A. Clinical effect of the different pneumococcal vaccination schedules for the patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD): long-term follow-up results. ERS International Congress / A. Protasov, M. Kostinov, A. Zhestkov // Milan, Italy. - September 9-13, 2017.

145. Protasov A. Expression of CD45+ receptors in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) after pneumococcal vaccination. 10th International Symposium On Pneumococci and Pneumococcal Diseases / A. Protasov, M. Kostinov, A. Zhestkov // Glasgow, UK. - June 26-30, 2016. - P.493.

146. Protasov A. Microbiological effect of anti-pneumococcal vaccination in COPD patients. 10th International Symposium On Pneumococci and

Pneumococcal Diseases / A. Protasov, M. Kostinov, A. Zhestkov // Glasgow, UK. - June 26-30, 2016. - P. 494.

147. Sagel S.D. Sputum biomarkers of inflammation and lung function decline in children with cystic fibrosis / S.D. Sagel // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2012. - T. 186. - №9. - P. 857-865.

148. Schaad U.B. Safety and immunogenicity of Pseudomonas aeruginosa conjugate A vaccine in cystic fibrosis / U.B. Schaad // The Lancet. - 1991. -T. 338. - №. 8777. - P. 1236-1237.

149. Sethi S. Bacterial infection and the pathogenesis of COPD / S. Sethi // Chest. - 2000. - T. 117. - №5. - P. 286.

150. Shakib F. Elevated serum IgG4 levels in cystic fibrosis patients / F. Shakib, D.R. Stanworth, C.A. Smalley et al. //Clinical & Experimental Allergy. -1976. - T. 6. - №3. - P. 237-240.

151. Siegmann N. Invariant natural killer t (inkt) cells prevent autoimmunity, but induce pulmonary inflammation in cystic fibrosis / N. Siegmann // Cellular Physiology and Biochemistry. - 2014. - T. 34. - №1. - P. 56-70.

152. Smith E.E. Genetic adaptation by Pseudomonas aeruginosa to the airways of cystic fibrosis patients / E.E. Smith, D.G. Buckley, Z. Wu et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2006. - 103. - P.8487-8492.

153. Smith R.L. Efficacy of ribosomal preparations from Pseudomonas aeruginosa to protect against intravenous Pseudomonas challenge in mice / R.L. Smith //Journal of the Reticuloendothelial Society. - 1974. - T. 15. -№1. - P. 22-30.

154. Smyth, A.R. European Cystic Fibrosis Society Standards of Care: Best practice guiF508delines / A.R. Smyth, S.C. Bell, S. Bojcin et al. //. J. Cyst. Fibros. - 2014. - 13 (Suppl. 1). - P. 23-S42.

155. Soltys J. Functional IL-10 deficiency in the lung of cystic fibrosis (cftr-/-) and IL-10 knockout mice causes increased expression and function of B7 costimulatory molecules on alveolar macrophages / J. Soltys // The Journal

of Immunology. - 2002. - T. 168. - №4. - P. 1903-1910.

146

156. Sorde R. Management of refractory Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis / R. Sorde, A. Pahissa, J. Rello // Infection and drug resitence.

- 2011. - №4. - P. 31-41.

157. Souli M. Emergence of extensively drug-resistant and pandrug-resistant gram-negative bacilli in Europe / M. Souli, H. Galanti, H. Giamarellou // Eurosuvrillance. - 2008. - V. 13. - Iss. 47.

158. Tan H. L. IL-17 in lung disease: friend or foe? / H.L. Tan, M. Rosenthal // Thorax. - 2013. - C. Thoraxjnl/ - 2013 - P. 203-207.

159. Van, de Weert. Optimal Complement-Mediated Phagocytosis of Pseudomonas aeruginosa by Monocytes Is Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator-Dependent / Van de Weert, P.B. van Leeuwen // American journal of respiratory cell and molecular biology. - 2013. - T. 49.

- №3. - P. 463-470.

160. Wells T.J. Increased severity of respiratory infections associated with elevated anti-LPS IgG2 which inhibits serum bactericidal killing / T.J. Wells, D. Whitters, Y.R. Sevastsyanovich // Journal of Experimental Medicine. - 2014. -T.9. - №211. - P. 1893-1904.

161. Young L.S. Pseudomonas aeruginosa vaccine in cancer patients / L.S. Young, R.D. Meyer, D. Armstrong // Annals of internal medicine. - 1973. -T. 79. - №4. - P. 518-527.

162. Zhou Y. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator recruitment to phagosomes in neutrophils / Y. Zhou, K. Song, R.G. Painter et al. // Journal of innate immunity. - 2013. - T. 5. - №3. - P. 219-230.