Венозные тромбоэмболические осложнения при АНЦА-ассоциированных васкулитах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Макаров Егор Алексеевич

• Макаров Егор Алексеевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Макаров Егор Алексеевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Введение

1.2 АНЦА-ассоциированные васкулиты

1.3 Венозные тромбоэмболические осложнения

1.4 ВТЭО при АНЦА-ассоциированных васкулитах

1.5 Механизмы развития тромбоза при АНЦА-ассоциированных васкулитах

1.6 Полиморфизмы генов системы гемостаза

1.6.1 РУ

1.6.2 П1 (протромбин)

1.6.3 Фактор VII

1.6.4 Фибриноген рОБ)

1.6.5 Метилентетрагидрофолатредуктаза (МТИЕЯ)

1.6.6Ингибитор активатора плазминогена-1 (РА1-1)

1.6.7 ¥ХШ

1.6.81ТОА2 и 1ТОБ3

1.7 Полиморфизмы генов тромбофилии АНЦА-ассоциированных васкулитах

1.8 Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Характеристика обследованных групп пациентов

2.2 Методика генетического исследования

2.2.1 Выделение ДНК

2.2.2 Полимеразная цепная реакция (ПЦР)

2.3 Статистический анализ данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Скрининг бессимптомных ТГВ у пациентов с ААВ и в общей популяции

3.1.1 Бессимптомные ТГВ в группе пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами и в контрольной группе

3.1.2 Характеристики обследованной когорты пациентов с ААВ

3.1.3 Сравнение пациентов с АНЦА-васкулитами с бессимптомными дистальными ТГВ и без ТГВ

3.2 Венозные тромбозы в популяции больных с АНЦА-ассоциированными васкулитами

3.2.1. Характеристика обследованной популяции

3.2.2 Различные венозные тромбозы у пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами

3.2.3 Частота ВТЭО

3.2.4 Факторы риска ВТЭО

3.2.5 Тромбозы поверхностных вен

3.2.6 Венозные тромбозы других локализаций

3.3 Анализ генетических полиморфизмов

3.3.1 Характеристики когорты пациентов, частота различных аллельных вариантов

3.3.2 Клинические характеристики пациентов при различных полиморфизмах

3.3.3 Генетические полиморфизмы у пациентов с ВТЭО

3.4 Анализ совместного влияния генетических полиморфизмов и клинических признаков на вероятность развития ВТЭО

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ААВ АНЦА-ассоциированные васкулиты

АНЦА антинейтрофильные цитоплазматические антитела

ВТЭО венозные тромбоэмболические осложнения

ГПА гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера)

ДИ доверительный интервал

МПА микроскопический полиангиит

ОИМ острый инфаркт миокарда

ОНМК острое нарушение мозгового кровообращения

ОШ отношение шансов

ТГВ тромбоз глубоких вен

ТПВ тромбоз поверхностных вен

ТЭЛА тромбоэмболия легочной артерии

ТФ тканевой фактор

УЗДГ ультразвуковая допплерография

ЭГПА эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (синдром

Черга-Страусс)

A аденин

Arg аргинин

BVAS Бирмингемский индекс активности васкулита (Birmingham

Vasculitis Activity Score)

C цитозин

FII фактор гемостаза II

FV фактор гемостаза V

FVII фактор гемостаза VII

FVIIa Активированный фактор гемостаза VII

FIX фактор гемостаза IX

FX фактор гемостаза X

FXa Активированный фактор гемостаза X

FXI фактор гемостаза XI

FXII фактор гемостаза XII

FXIII фактор гемостаза XIII

FGB Фибриноген

G гуанин

Glu глутамин

Gp1a/IIa гликопротеин Ia/IIa

GpIIIa гликопротеин IIIa

ITGA2 интегрин a2pi

ITGB3 интегрин р3

Met метионин

MTHFR метилентетрагидрофолатредуктаза

PAI-1 ингибитор активатора плазминогена 1 типа

PAR рецепторы, активируемые протеазами

PPS Шкала оценки риска венозных тромбозов Padua Prediction Score

T тимин

Val валин

VDI Индекс повреждений при васкулите (Vasculitis Damage Score)

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Венозные тромбоэмболические осложнения при АНЦА-ассоциированных васкулитах»

Актуальность проблемы

АНЦА-ассоциированные васкулиты (ААВ) характеризуются гранулематозным воспалением, обычно с поражением верхних и нижних дыхательных путей, и некротизирующим васкулитом с поражением мелких и средних сосудов, часто встречается быстропрогрессирующий гломерулонефрит [Семенкова Е.Н., 1988;Новиков П.И., 2013]. В прошлом при отсутствии лечения смертность составляла 82% в течение 1 года после установления диагноза, медиана выживаемости - 5 месяцев [Wolff S.M, 1974].

C начала 1970-х гг. в терапии АНЦА-ассоциированных васкулитов широкое распространение получила комбинированная терапия глюкокортикоидами и цитостатиками, частота развития ремиссии при которой составляет не менее 75%, а в последнее время накоплен значительный опыт успешного применения у этих больных генно-инженерных биологических препаратов, в первую очередь, ритуксимаба [Мухин Н.А., 2012]. Учитывая улучшение выживаемости у таких больных, большое значение приобретают другие аспекты болезни, определяющие краткосрочный и отдаленный прогноз, среди которых все большее внимание привлекают тромбозы и тромбоэмболические осложнения.

По данным мировой литературы, частота развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) при АНЦА-ассоциированных васкулитах значительно превышает общепопуляционную и существенно возрастая в периоды активности заболевания [Stassen P.M., 2007]. В целом тромботические осложнения отмечаются у 8-16% больных гранулематозом с полиангиитом, кроме того, в исследовании Merkel et al.(2005) было показано, что на долю тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) приходится до 37% таких осложнений. В мировой и отечественной литературе не содержится публикаций, в которых были бы определены возможные факторы риска развития ВТЭО у пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами. Также стоит отметить, что на российской популяции АНЦА-ассоциированные

васкулиты в целом изучены мало. Исходя из этого, отсутствуют и ясные клинические рекомендации, как по коррекции терапии при выявленных ВТЭО, так и в отношении профилактики их развития.

Перспективным направлением в ведении пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами является изучение прогностических факторов развития ВТЭО и алгоритмов их раннего выявления, в том числе с использованием методов анализа генетических особенностей системы гемостаза, диагностическая роль которых при АНЦА-ассоциированных васкулитах изучена мало.

Цель исследования

Изучить частоту и провести стратификацию риска венозных тромбоэмболических осложнений у больных АНЦА-ассоциированными васкулитами : (гранулематозом с полиангиитом, микроскопическим полиангиитом , эозинофильными гранулематозом с полиангиитом)

Задачи исследования

1. Изучить общую частоту и факторы риска венозных тромбоэмболических осложнений, в том числе тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии у пациентов с различными АНЦА-ассоциированными васкулитами

2. Провести скрининг бессимптомного тромбоза глубоких вен с помощью ультразвуковой допплерографии у пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами

3. Уточнить совместный вклад клинико-демографических и генетических факторов в развитие ВТЭО

4. Определить влияние полиморфизма генов свертывающей системы на особенности течения АНЦА-ассоциированных васкулитов

Научная новизна

В большой группе пациентов с различными вариантами АНЦА-ассоциированных васкулитов изучена распространенность ВТЭО, в том числе тромбозов глубоких вен (ТГВ), ТЭЛА, тромбозов поверхностных вен, венозных тромбозов других локализаций, и выявлена связь с клинико-демографическими характеристиками.

Впервые в отечественной практике подтверждена высокая частота бессимптомных ТГВ у пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами с помощью УЗДГ сосудов нижних конечностей с последующим сопоставлением с общепопуляционными данными.

У 85 больных ААВ проведен анализ полиформизма генов свертывающей системы крови и впервые охарактеризовано влияние генов ГТСА2, FGB, РА1-1 и FV на риск развития ВТЭО, а также установлена взаимосвязь генов МТ№^ и FXШ с клиническими особенностями заболевания.

Практическая значимость

Частота ВТЭО при ГПА, МПА и ЭГПА оказалась сопоставимой. Предикторами ВТЭО были мужской пол, наличие признаков поражения легких и короткий срок (до 6 месяцев) после установления диагноза, что позволяет выделить в клинической практике данную группу пациентов с высоким риском ВТЭО. Для тромбозов поверхностных вен нижних конечностей выявлены иные закономерности, включающие женский пол и наличие поражения почек.

У больных ААВ установлена высокая частота бессимптомных ТГВ, значимо превышающая общепопуляционную и взаимосвязь бессимптомного ТГВ с показателями активности васкулита и временем наблюдения от установления диагноза, что делает целесообразным выполнение ультразвукового исследования в определенные периоды наблюдения за пациентами.

На основании результатов регрессионного анализа предложена прогностическая модель, включающая клинические показатели (пол пациента и время наблюдения от момента установления диагноза) и количество

протромбогенных полиморфизмов генов ITGA2, FGB, PAI-1 и FV и позволяющая улучшить оценку вероятности развития ВТЭО.

Положения, выносимые на защиту

1. Частота ВТЭО при АНЦА-ассоциированых васкулитах существенно превышает общепопуляционную

2. Риск ВТЭО является наибольшим на ранних сроках после установления диагноза и имеет связь с мужским полом и тяжестью поражения легких в рамках васкулита

3. Бессимптомные ТГВ при АНЦА-ассоциированных васкулитах встречаются значительно чаще, чем в общей популяции, а риск их самый высокий в течение 6 месяцев после установления диагноза

4. Сочетанное наличие мутаций в генах ITGA2 807 C/T, PAI-1 675 5G4G, FGB 455 G/A и FV 1691 G/A у пациентов с ААВ взаимосвязано с развитием ВТЭО

5. Полиморфизмы генов MTHFR 677 C/T и FXIII 103 G/T ассоциированы с особенностями клинических проявлений АНЦА-ассоциированного васкулита

Внедрение в практику

Результаты исследования используются в работе ревматологического отделения клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева УКБ№3 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, в учебном процессе на кафедре внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова Апробация работы

Апробация работы проведена 01 июня 2017 г. на совместном заседании сотрудников кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «МГУ имени М.В. Ломоносова» и кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России. Материалы диссертации представлены на конференции "ANCA and

Vasculitis Workshop" (Лондон, 2015; Токио, 2017), конгрессе EULAR (Лондон, 2016), конференции «Аутоиммунные и иммунодефицитные заболевания» (Москва, 2016).

Публикации

Основное содержание диссертационного исследования отражено в 5 научных работах соискателя, в том числе в 3 статьях в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, 2 публикации в зарубежных изданиях.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации и результаты проведенного исследования соответствуют формуле специальности 14.01.04 - «внутренние болезни». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно - пунктам 2,4 паспорта специальности «внутренние болезни».

Личный вклад автора

Автором самостоятельно разработан план, определены цель и задачи исследования, а также выполнены основные этапы диссертационной работы (библиографический поиск, сбор, анализ и обобщение клинического материала). Автор принимал непосредственное участие в определении тактики обследования и лечения пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами, госпитализированных в ревматологическое отделение УКБ №3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Автором лично сделаны выводы и разработаны практические рекомендации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 126 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, их обсуждения, выводов и

практических рекомендаций, содержит 20 рисунков и 33 таблицы. Список литературы содержит 191 источник, среди них 20 отечественных. База проведения

Клиническое исследование проводилось на базе кафедры болезней факультета фундаментальной медицины в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева УКБ №3 (заведующий кафедрой и директор клиники - академик РАН, д.м.н., профессор Н.А. Мухин). Генетическое исследование выполнялось в лаборатории МНОЦ МГУ имени М.В. Ломоносова (руководитель - доцент, к.м.н. Самоходская Л.М.).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Введение

В начале XIX века французский патологоанатом Крювелье (Cruveilhier) впервые предложил теорию о связи тромботических процессов с воспалением сосудов, основываясь на наблюдениях формирования сгустков крови в области гнойного воспаления : «La phlebite domine toute la pathologie» - «Флебит доминирует в любой патологии». В 1856 году Рудольф Вирхов, описавший ключевые механизмы тромбогенеза (увеличение свертываемости, повреждение сосудистой стенки и стаз крови), подверг теорию Крювелье критике. Вирхов полагал, что воспаление является не причиной, а следствием тромбоза. Тем не менее, результаты последующих исследований свидетельствуют о том, что воспаление может способствовать тромбообразованию [29, 40].

1.2 АНЦА-ассоциированные васкулиты

Системные васкулиты, патогенетически связанные с наличием антител к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА), представлены следующими нозологическими формами: гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера; ГПА), микроскопический полиангиит (МПА) и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА)[1, 5, 9]. Характерной особенностью данных трех васкулитов является наличие АНЦА в сыворотке крови, однако они определяются не у всех больных и могут отмечаться и при других заболеваниях[112]. В нашей стране первое упоминание о ГПА относится к 1957 году в отчетах клинико-анатомической конференции ММИ имени И.М. Сеченова[16, 17], в дальнейшем АНЦА-ассоциированные васкулиты изучались Тареевым Е.М. и его коллегами[18]. На международной консенсусной конференции Chapel-Hill (США)[15, 85], были приняты следующие определения: АНЦА-ассоциированный васкулит - это

некротизирующий васкулит с преимущественным поражением мелких сосудов. При МПА воспалительные изменения морфологически определяются практически только в стенке сосудов, в основном, почек и легких, тогда как при ГПА и ЭГПА кроме этого отмечается и некротизирующее гранулематозное воспаление окружающих тканей. Поражения легких и почек наблюдается по крайней мере у половины больных ГПА, причем у значительно части из них развивается дыхательная недостаточность и хроническая болезнь почек 3-4 стадии [13]. Современные тактики иммуносупрессивной терапии позволили улучшить выживаемость и качество жизни у больных АНЦА-ассоциированными васкулитами [14]. Тем не менее, вместе со снижением смертности от геморрагического альвеолита или хронической почечной недостаточности, существенно увеличилось значение других аспектов, определяющих прогноз, таких как сердечнососудистых заболеваний, венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) и нежелательных явлений агрессивной иммуносупрессивной терапии [8, 120]. Ведущее значение в тромботических процессах может играть воспаление, поэтому ВТЭО потенциально могут являться эквивалентом признака обострения или персистирующей высокой активности системного васкулита [169].

1.3 Венозные тромбоэмболические осложнения

Согласно статистическим данным, в России ежегодно регистрируются 80 000 новых случаев ВТЭО. Частота ТЭЛА достигает 35-40 на 100 000 пациентов, а смертность при ВТЭО в течение 1 месяца составляет 6%. Кроме этого, хроническая легочная гипертензия, формирующаяся после перенесенной ТЭЛА, приводит к смерти 10-15% больных в течение 5 лет [3]. По данным европейских исследователей частота ВТЭО варьируется от 104 до 183 на 100 000 пациенто-лет и приблизительно аналогична частоте ОНМК [26, 51, 71, 82, 93, 116, 122, 140, 154, 157, 158, 167]. Если рассматривать только госпитализированных пациентов, частота ВТЭО возрастает до 300 на

100 000 пациентов-лет[72]. В среднем, относительный риск развития ВТЭО у мужчин и женщин составляет 1.2 : 1. Тенденция к преобладанию ВТЭО у мужчин становится более выраженной в возрасте 45 лет и более [116, 154]. В общей популяции частота изолированной ТЭЛА и изолированного ТГВ, по результатам различных работ, составляет 29-78 на 100 000 пациентов-лет и 45-117 на 100 000 пациентов-лет, соответственно [75, 82, 122, 167].

В среднем ВТЭО рецидивируют у 30% пациентов в течение 10 лет после первого эпизода. Частота повторных ВТЭО, ТЭЛА±ТГВ и изолированного ТГВ составляют 19-39, 4-13 и 15-29 на 100 000 пациентов-лет, соответственно, в различных исследованиях. Риск рецидива выше всего в течение первых 6-12 месяцев и затем снижается, однако не достигает общепопуляционного уровня (рис. 1). [56, 67, 73, 96, 118, 129, 130, 147, 159, 175, 178]

Время наблюдения,

Рисунок 1. Зависимость частоты рецидивов ВТЭО от времени наблюдения (сплошная линия - кумулятивная частота рецидивов; пунктирная линия - уровень риска в расчете на 1 пациенто-день)[75].

Анатомически ТГВ делятся на проксимальные (поражение вен от подколенной и проксимальнее - тромбозы бедренных вен либо илеофеморальные тромбозы) и дистальные (поражение вен, расположенных дистальнее подколенной, например, суральных). Проксимальные ТГВ

ассоциированы с наибольшим риском развития ТЭЛА - в среднем он достигает 45-50%[44]. В мета-анализе исследований, в которых рассматривались исключительно дистальные ТГВ, частота ТЭЛА составила всего 0-6.2%[184].

По данным регистров OPTIMEV и RIETE, при отсутствии терапии, смертность от сопутствующей ТЭЛА при проксимальных ТГВ составляет 7.5-8%, а при дистальных - 2.7-4.4% [151, 173]. Для ТЭЛА показатель летальности при отсутствии лечения достигает 31%, в то время как даже при проведении терапии антикоагулянтами определяется различными исследователями как 7-11% [184]. По другим данным, в среднем, ТЭЛА характеризуется 18-кратным повышением риска смерти по сравнению с изолированным ТГВ, при этом приблизительно 25% пациентов с ТЭЛА умирают внезапно [74].

К числу независимых факторов риска ВТЭО относятся возраст пациента более 70 лет, повышенный ИМТ, серьезное хирургическое вмешательство, госпитализация в стационар в связи с острым заболеванием либо обострением хронического заболевания, серьезная травма или перелом кости, злокачественные опухоли, катетеризация центральной вены, тромбоз поверхностных вен в анамнезе, варикозное расширение вен нижних конечностей, неврологическое заболевание, сопровождающееся парезом нижних конечностей, прием комбинированных оральных контрацептивов, беременность, увеличенный уровень D-димера и семейный анамнез ВТЭО [31, 36, 50, 137, 155, 164].

В настоящее время при назначении антикоагулянтов частотоа серьезных кровотечений составляет 1-12.8%[42, 43]. Такой разброс значений обусловлен, в первую очередь, факторами риска кровотечений, к которым относятся возраст более 65 лет, онкологическое заболевание, почечная либо печеночная недостаточность, тромбоцитопения, анемия, наличие в анамнезе ОНМК либо геморрагических осложнений приема антикоагулянтов, прием антиагрегантов или НПВС, употребление алкоголя, сахарный диабет[19, 32].

Ультразвуковое исследование вен нижних конечностей является общепринятым методом скрининговой диагностики тромбозов нижних и верхних конечностей. По данным мета-анализа Goodacre et al (2005) чувствительность метода для диагностики ТГВ составляет 89.7% (95% ДИ 88.8-90.5, р < 0.001), специфичность - 94.2% (93.4 - 95.0, р < 0.001). Сопоставимые показатели были получены для контрастной венографии, которая ранее являлась «золотым стандартном» в диагностике венозных тромбозов, однако ультразвуковое исследование имеет ряд существенных преимуществ - неинвазивность, техническое удобство выполнения.Авторы также отмечают, что использование допплерографического картирования при обычной методике компрессии вен ультразвуковым датчиком существенно повышает чувствительность метода для детекции изолированных дистальных ТГВ[121].

В исследовании Le Gal at а1. (2015) были ретроспекивно проанализированы данные 2540 пациентов, которым в условиях ангиологического отделения Университетского Госпиталя Женевы выполнялось УЗИ вен нижних конечностей с целью скрининга венозных тромбозов. У 2 (0.08%) пациентов были выявлены проксимальные ТГВ при отсутствии специфической клинической симптоматики[121].

Тромбоз поверхностных вен (ТПВ) характеризуется относительно благоприятным прогнозом, так как он редко распространяется и приводит к ТЭЛА. Тем не менее, в 10-25% случаев при обнаружении ТПВ может отмечаться бессимптомный ТГВ той же или другой конечности [149].

1.4 ВТЭО при АНЦА-ассоциированных васкулитах

В 2014 году был опубликован крупный мета-анализ, в котором изучалась частота развития тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у больных с различными ревматологическими заболеваниями: ревматоидным артритом, системными васкулитами и заболеваниями соединительной ткани. Для ревматоидного артрита она составила 2,18% и более двукратно превышала частоту в

контрольных группах пациентов, сопоставимых по возрасту и полу. Наибольшим риск развития ВТЭО был у пациентов с системной красной волчанкой (7,29%) и АНЦА-ассоциированными васкулитами (7,97%) (рис. 2)[97].

7,19

7,97

4,03

3,13

2,1В 2,1«

РепматокдЕщй СКВ Сиилром Мкознт Склеро- АНЦА-артрнт Шетрена дсрмня ааскулнт

Рис. 2. Частота ВТЭО при различных ревматологических заболеваниях (% [97]

Впервые данные о высоком риске ВТЭО при АНЦА-ассоциированном васкулите были показаны в исследовании WGET, в котором оценивалась эффективность и безопасность этанерцепта у пациентов с ГПА. При среднем сроке наблюдения 27 месяцев развитие ТГВ либо ТЭЛА отмечалось у 16 (9,5%) из 167 больных. Частота ВТЭО составила 7,0 на 100 пациенто-лет и существенно превышала аналогичный показатель в общей популяции (0,3 на 100 пациенто-лет). Большинство ВТЭО развивались в период активности васкулита [68, 110].

В 2006 году группой авторов во главе с S.Weidner был проведен ретроспективный анализ риска венозных тромбоэмболических осложнений у 105 пациентов с ААВ. ТГВ и/или ТЭЛА были выявлены у 13 (12,4%) больных на ранних сроках после верификации диагноза (у 13) или на в период рецидива заболевания (у 1). Частота их развития составила 4,3 на 100-пациенто-лет. В работе рассматривались пациенты как с ГПА, так и с МПА и АНЦА-ассоциированным гломерулонефритом. Следует отметить, у всех больных с ВТЭО не было классических факторы риска венозных тромбозов : активных онкологических заболеваний, недавних хирургических и

ортопедических операций, генетических и приобретенных тромбофилий и прочих, что позволяло утверждать о роли активности системного воспаления в патогенезе тромботических событий[177].

P.Stassen и соавт. провели аналогичное исследование у 198 больных АНЦА-ассоциированными васкулитами, в том числе ГПА, МПА и локальным васкулитом с поражением почек. При средней длительности наблюдения 6,1 года у 23 пациентов было зарегистрировано 25 случаев ВТЭО. Частота их в целом была ниже (1,8 на 100 пациенто-лет), чем в предыдущих исследованиях, однако она значительно увеличивалась в период высокой активности заболевания (с 1,0 до 6,7 на 100 пациенто-лет). У больных ГПА частота ВТЭО была ниже, чем у больных с МПА и локальным васкулитом с поражением почек, а у больных с АНЦА к протеиназе-3 - ниже, чем у пациентов с АНЦА к миелопероксидазе. У подавляющего большинства (80%) больных в течение 4 недель до развития ВТЭО традиционные факторы риска тромбообразования отсутствовали, или имелся только один фактор риска. У 9 больных с ВТЭО были проведены тесты для исключения тромбофилии. У 4 пациентов выявили повышение уровня фактора VIII, а у 3 из них - фактора Виллебранда. Однако волчаночный антикоагулянт и антитела к кардиолипину у всех обследованных пациентов не определялись, а мутации, ассоциирующиеся с повышенным риском ВТЭО, отсутствовали [161].

В наиболее крупном исследовании, проведенном French Vasculitis Study Group, частота ВТЭО была ретроспективно проанализирована у 1130 больных с различными некротизирующими системными васкулитами, в том числе ГПА (n=377), МПА (n=236), ЭГПА (n=232) и узелковым полиартериитом (n=285). В среднем через 5,8 месяцев после установления диагноза были зарегистрированы 83 ВТЭО. Частота их развития составила 1,58 на 100 пациенто-лет, однако, как и в исследовании P.Stassen и соавт., она увеличилась до 7,26 на 100 пациенто-лет в первые 3-6 месяцев после установления диагноза или развития рецидива. Частота ВТЭО при трех

АНЦА-ассоциированных васкулитах была сходной (7,6-8,2%) и значительно превышала таковую при узелковом полиартериите (2,5%), что может указывать на роль АНЦА в патогенезе тромбообразования. Факторы риска ВТЭО у больных с системными васкулитами включали в себя мужской пол, пожилой возраст, наличие ВТЭО или инсульта в анамнезе [24].

М.Баигв^ои и соавт. сопоставили частоту инсульта, ТЭЛА и ТГВ у 180 больных ГПА и 3420 пациентов, подобранных по возрасту и полу. Медиана длительности наблюдения составила 7,2 года. В течение первых двух лет после установления диагноза системного васкулита частота ТЭЛА и ТГВ была значительно повышена по сравнению с таковой в контрольной группе (ОШ 25,7 (95% ДИ 6,9-96,0) и ОШ 20,2 (95% ДИ 5,1-81,0), соответственно), в то время как частота развития инсульта достоверно не отличалась от контроля (ОШ 1,4 (95% ДИ 0,3-5,7)). В более поздние сроки у больных ГПА сохранялся повышенный риск развития ТГВ (ОШ 4,5 (95% ДИ 1,7-11,8)), однако частота ТЭЛА была сопоставимой с таковой в контрольной группе (ОШ 1,4 (95% ДИ 0,6-3,3)). Около 70% ВТЭО были зарегистрированы в период активности системного васкулита[58].

Следует также отметить, что помимо ВТЭО в мировой литературе неоднократно встречаются указания на высокую частоту сердечнососудистых осложнений у пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами. В отечественных источниках по данным Шилкиной А.П. прогрессирование атеросклероза имеет взаимосвязь с активностью АНЦА-ассоциированного васкулита[20]. В исследовании Е.И. Кузнецовой и соавт. (2014) они отмечались у 10 (9.8%) из 102 пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами, в том числе ОНМК - у 3, ОИМ - у 4 и атеросклеротический стеноз коронарных артерий более 70% диаметра сосуда, подтвержденный ангиографией, - у 3. Подчеркивается, что кроме высокой частоты традиционных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений в обследованной когорте, также отмечалась взаимосвязь нарастания кардиологических рисков с высокими баллами индекса

повреждений при васкулите (VDI) и высокими кумулятивными дозами циклофосфамида, что можно интерпретировать как влияние тяжести течения васкулита [7].

Таким образом, результаты нескольких достаточно крупных исследований и мета-анализа позволяют предполагать повышение риска развития ВТЭО у больных АНЦА-ассоциированными васкулитами. Некоторые авторы отмечают более высокую частоту их в период активности системного васкулита. Развитие ВТЭО в большинстве случаев нельзя было объяснить традиционными факторами риска тромбообразования, но также нельзя утверждать о том, что были определены и специфические факторы, связанные с АНЦА-ассоциированным васкулятом, которые могли бы являться предикторами ВТЭО. Следует отметить, что отечественная литература не содержит работ, посвященных ВТЭО при АНЦА-ассоциированных васкулитах, и сами васкулиты на российской популяции изучены мало.

1.5 Механизмы развития тромбоза при АНЦА-ассоциированных васкулитах

Основными причинами развития венозного тромбоза считают стаз крови, гиперкоагуляцию и повреждение эндотелия, которые составляют триаду Вирхова [182]. Все эти факторы могут играть роль в патогенезе ВТЭО у больных с АНЦА-ассоциированными васкулитами. Например, причиной стаза крови может быть частичная иммобилизация, которая нередко отмечается в начале болезни у больных тяжелым системным васкулитом [161].

Воспаление ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, которая усиливается при неконтролируемом течении заболевания [38]. Кроме того, системное воспаление может способствовать усилению свертывания крови за счет нарушения баланса между про- и антикоагулянтами и подавления фибринолиза[186]. Воспаление вызывает активацию свертывающей системы крови[53]. При воспалении эндотелий сосудов является одной из основных

мишеней действия цитокинов, а сами эндотелиальные клетки активно участвуют в образовании ряда провоспалительных цитокинов и хемокинов (фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа), интерлейкин [ИЛ]-1, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, тромбоцитарный фактор роста, моноцитарно-хемотаксические белки 1 и 3) и, таким образом, поддерживают воспалительные реакции[94]. На поверхности эндотелиальных клеток экспрессируются молекулы адгезии и факторы роста, которые обеспечивают не только миграцию лейкоцитов в ткани и воспалительный ответ, но и участвуют в процессах свертывания крови. Концентрация растворимых форм Р-селектина коррелирует с тромбоцитарной и эндотелиальной активностью [126]. В экспериментальных исследованиях уровень Е- и Р-селектинов увеличивался при остром венозном тромбозе, а ингибирование селектинов приводило к уменьшению тромбообразования[115, 153]. Кроме того, воспаление оказывает прямое действие на образование фибрина за счет экспрессии тканевого фактора на эндотелиальных клетках и моноцитах, дисфункции антикоагулянтных механизмов и блокады фибринолиза. Образование тканевого фактора (с последующей активацией внешнего пути свертывания крови) при воспалении происходит, прежде всего, под влиянием цитокинов (главным образом, ФНО-альфа), а также других факторов, в том числе С-реактивного белка, гипоксии и тромбина[145]. Снижение концентрации антитромбина III связано с повышенным его потреблением вследствие усиленной генерации тромбина эластазой, вырабатываемой активированными нейтрофилами[48]. Под влиянием цитокинов ухудшается синтез эндотелиальными клетками гликозаминогликанов, обеспечивающих активацию антитромбина III[39]. Провоспалительные цитокины (интерлейкин 6, ФНО^) снижают активность естественных антикоагулянтов крови (протеина ^ протеина S, антитромбина III). Одновременно тканевой фактор (ТФ) связывается с фактором VIIa, что, в конечном итоге, приводит к повышенному образованию тромбина. На поверхности субэндотелиальных клеток после формирования комплекса тканевый фактор-VIIа образуется фактор Ха, который вызывает активацию

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Макаров Егор Алексеевич, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бекетова Т.В., Насонов Е.Л. Современные представления о классификации и лечении системных васкулитов, ассоциированных с антинейтрофильны- ми цитоплазматическими антителами: итоги 2011 г. // Терапевтический архив. 2012. (5). C. 68-74.

2. Боброва Л.А., Козловская Н.Л., Шкарупо В.В. [и др.]. Влияние генетической формы тромбофилии на клинико-морфологические проявления и характер течения хронического гломерулонефрита // Нефрология и урология. 2010. № 1 (12). C. 25-33.

3. Бокерия Л.А. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) // Флебология. 2015. № 2 (9).

4. Борисов Е.Н., Краснова Т.Н., Самоходская Л.М. [и др.]. Прогностическое значение аллельных вариаций генов, влияющих на систему гемостаза, в развитии антифосфолипидного синдрома и поражения почек у больных системной красной волчанкой // Терапевтический архив. 2014. № 6 (86). C. 57-62.

5. Жабина Е.С., Моисеев С.В., Новиков П.И. Федоров К.Е. Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (Черга-Страусс): клинические варианты, диагностика и лечение. // Клиническая фармакология и терапия. 2013. № 5 (22). C. 85-92.

6. Козловская Н.Л. Тромбофилические состояния // Клиническая фармакология и терапия. 2003. № 1 (12). C. 74-80.

7. Кузнецова Е.И. Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, частота и клиническое значение атеросклерозоа у больных гранулематозом с полиангиитом (Вегенра) / Дисс...канд. мед. наук. Москва, 2014. 104 с.

8. Кузнецова Е.И., Моисеев С.В., Новиков П.И. [и др.]. Субклинический атеросклероз пери- ферических артерий у больных гранулематозом с полиангиитом (Вегенера). // Клиническая фармакология и терапия. 2013. № 4

(22). C. 36-41.

9. Моисеев С.В., Новиков П.И.. Мешков А.Д. Иваницкий Л.В. АНЦА-ассо-циированные васкулиты: спорные вопросы классификации, диагностики и оценки активности и современные подходы к лечению. // Клиническая фармакология и терапия. 2014. № 1 (23). C. 44-50.

10. Мухин Н.А., Лысенко Л.В. Козловская Н.Л. [и др.]. Поражения почек при антифосфолипидном синдроме // Врач. 2002. (6). C. 13-18.

11. Мухин Н.А., Новиков П.И. Моисеев С.В. [и др.]. Эффективность и безопасность генно-инженерных биологических препаратов у пациентов с ревматоидным артритом и другими ревматическими заболеваниями (проспективное неконтролируемое исследование) // Клиническая фармакология и терапия. 2012. № 5. C. 25-32.

12. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром / Е.Л. Насонов. Москва: Литтерра, 2004. 440 с.

13. Новиков П.И. Клиническая оценка вариантов течения и прогноза гранулематоза с полиангиитом (Вегенера) / Дисс...канд. мед. наук. Москва, 2015. 113 с.

14. Новиков П.И., Моисеев С.В., Кузнецова Е.И. [и др.]. Изменение клинического течения и прогноза гранулематоза с полиангиитом (Вегенера): результаты 40-летнего наблюдения. // Клиническая фармакология и терапия. 2014. № 1 (23). C. 32-37.

15. Новиков П.И., Семенкова Е.Н., Моисеев С.В. Современная номенклатура системных васкулитов // Клиническая фармакология и терапия. 2013. № 1 (22). C. 70-74.

16. Семенкова Е.Н. Системные васкулиты / Е.Н. Семенкова, Москва: Медицина, 1988. 240 с.

17. Струков А.И. Бадмаева.В.В. / Клинико-анатомическая конференция ММИ имени И.М. Сеченова. Москва, 1956.

18. Тареев Е.М. Коллагенозы: эволюция учения и современные концепции // Ревматизм. 1984. № 1. C. 74-86.

19. Ткачева О.Н. Осовные принципы профилактики и лечения тромбозов / Ткачева О.Н., Москва: Медицина, 2013. 208 с.

20. Шилкина Н.П., Дряженкова И.В. Системные васкулиты и атеросклероз // Терапевтический архив. 2007. № 3. C. 84-92.

21. Явелов И.С. Профилактика и лечение венозных тромбоэмболических осложнений: что надо знать практикующему врачу // Клиническая фармакология и терапия. 2017. (1). C. 17-23.

22. Adams M., Smith P.D., Martin D. [et al.]. Genetic analysis of thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase as a risk factor for myocardial infarction. // QJM: monthly journal of the Association of Physicians. 1996. № 6 (89). C. 43744.

23. Alhenc-Gelas M., Nicaud V., Gandrille S. [et al.]. The factor V gene A4070G mutation and the risk of venous thrombosis. // Thrombosis and haemostasis. 1999. № 2 (81). C. 193-7.

24. Allenbach Y., Seror R., Pagnoux C. [et al.]. High frequency of venous thromboembolic events in Churg-Strauss syndrome, Wegener's granulomatosis and microscopic polyangiitis but not polyarteritis nodosa: a systematic retrospective study on 1130 patients. // Annals of the rheumatic diseases. 2009. № 4 (68). C. 564-7.

25. Ames P.R.J., Margaglione M., Mackie S. [et al.]. Eosinophilia and thrombophilia in churg strauss syndrome: a clinical and pathogenetic overview. // Clinical and applied thrombosis/hemostasis : official journal of the International Academy of Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. 2010. № 6 (16). C. 628-36.

26. Anderson F.A., Wheeler H.B., Goldberg R.J. [et al.]. A population-based perspective of the hospital incidence and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. The Worcester DVT Study. // Archives of internal medicine. 1991. № 5 (151). C. 933-8.

27. Angiolillo D.J., Fernandez-Ortiz A., Bernardo E. [et al.]. 807 C/T Polymorphism of the glycoprotein Ia gene and pharmacogenetic modulation of

platelet response to dual antiplatelet treatment. // Blood coagulation & fibrinolysis : an international journal in haemostasis and thrombosis. 2004. № 5 (15). C. 427-33.

28. Bae H.-B., Zmijewski J.W., Deshane J.S. [et al.]. Vitronectin Inhibits Neutrophil Apoptosis through Activation of Integrin-Associated Signaling Pathways // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2012. № 6 (46). C. 790-796.

29. Bagot C.N., Arya R. Virchow and his triad: a question of attribution. // British journal of haematology. 2008. № 2 (143). C. 180-90.

30. Barbar S., Noventa F., Rossetto V. [et al.]. A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thromboembolism: the Padua Prediction Score // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2010. № 11 (8). C. 2450-2457.

31. Barsoum M.K., Heit J.A., Ashrani A.A. [et al.]. Is progestin an independent risk factor for incident venous thromboembolism? A population-based case-control study // Thrombosis Research. 2010. № 5 (126). C. 373-378.

32. Bates S.M., Jaeschke R., Stevens S.M. [et al.]. Diagnosis of DVT // Chest. 2012. № 2 (141). C. e351S-e418S.

33. Bautz D.J., Preston G.A., Lionaki S. [et al.]. Antibodies with dual reactivity to plasminogen and complementary PR3 in PR3-ANCA vasculitis. // Journal of the American Society of Nephrology : JASN. 2008. № 12 (19). C. 2421-9.

34. Behague I., Poirier O., Nicaud V. [et al.]. Beta fibrinogen gene polymorphisms are associated with plasma fibrinogen and coronary artery disease in patients with myocardial infarction. The ECTIM Study. Etude Cas-Temoins sur l'Infarctus du Myocarde. // Circulation. 1996. № 3 (93). C. 440-9.

35. Bernardi F., Faioni E.M., Castoldi E. [et al.]. A factor V genetic component differing from factor V R506Q contributes to the activated protein C resistance phenotype. // Blood. 1997. № 4 (90). C. 1552-7.

36. Bezemer I.D., Meer F.J.M. van der, Eikenboom J.C.J. [et al.]. The Value of Family History as a Risk Indicator for Venous Thrombosis // Archives of Internal Medicine. 2009. № 6 (169). C. 610.

37. Blann A.D. Plasma von Willebrand factor, thrombosis, and the endothelium: the first 30 years. // Thrombosis and haemostasis. 2006. № 1 (95). C. 49-55.

38. Borensztajn K.S., Thüsen J.H. von der, Spek C.A. The role of coagulation in chronic inflammatory disorders: a jack of all trades. // Current pharmaceutical design. 2011. № 1 (17). C. 9-16.

39. Bourin M.C., Lindahl U. Glycosaminoglycans and the regulation of blood coagulation. // The Biochemical journal. 1993. C. 313-30.

40. Brotman D.J., Deitcher S.R., Lip G.Y.H. [et al.]. Virchow's triad revisited. // Southern medical journal. 2004. № 2 (97). C. 213-4.

41. Brouwer J.-L.P., Bijl M., Veeger N.J.G.M. [et al.]. The contribution of inherited and acquired thrombophilic defects, alone or combined with antiphospholipid antibodies, to venous and arterial thromboembolism in patients with systemic lupus erythematosus // Blood. 2004. № 1 (104). C. 143-148.

42. Caldeira D., Barra M., Ferreira A. [et al.]. Systematic review with metaanalysis: the risk of major gastrointestinal bleeding with non-vitamin K antagonist oral anticoagulants // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2015. № 11-12 (42). C. 1239-1249.

43. Caldeira D., Rodrigues F.B., Barra M. [et al.]. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and major bleeding-related fatality in patients with atrial fibrillation and venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis // Heart. 2015. № 15 (101). C. 1204-1211.

44. Carrier M., H E., Wells P.S. [et al.]. Systematic Review: Case-Fatality Rates of Recurrent Venous Thromboembolism and Major Bleeding Events Among Patients Treated for Venous Thromboembolism // Annals of Internal Medicine. 2010. № 9 (152). C. 578.

45. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia: a risk factor for arterial and venous thrombotic disease. // International journal of clinical & laboratory research. 1997. № 3 (27). C. 139-44.

46. Catto A.J., Kohler H.P., Coore J. [et al.]. Association of a common polymorphism in the factor XIII gene with venous thrombosis. // Blood. 1999. № 3

(93). C. 906-8.

47. Chamorro A.-J., Marcos M., Hernández-García I. [et al.]. Association of allelic variants of factor V Leiden, prothrombin and methylenetetrahydrofolate reductase with thrombosis or ocular involvement in Behfet's disease: A systematic review and meta-analysis // Autoimmunity Reviews. 2013. № 5 (12). C. 607-616.

48. Chung M.-C., Jorgensen S.C., Popova T.G. [et al.]. Neutrophil elastase and syndecan shedding contribute to antithrombin depletion in murine anthrax. // FEMS immunology and medical microbiology. 2008. № 3 (54). C. 309-18.

49. Curran J.M., Evans A., Arveiler D. [et al.]. The alpha fibrinogen T/A312 polymorphism in the ECTIM study. // Thrombosis and haemostasis. 1998. № 5 (79). C. 1057-8.

50. Cushman M., Folsom A.R., Wang L. [et al.]. Fibrin fragment D-dimer and the risk of future venous thrombosis // Blood. 2003. № 4 (101). C. 1243-1248.

51. Cushman M., Tsai A.W., White R.H. [et al.]. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in two cohorts: the longitudinal investigation of thromboembolism etiology // The American Journal of Medicine. 2004. № 1 (117). C. 19-25.

52. D'Argenio G., Cosenza V., Riegler G. [et al.]. Serum transglutaminase correlates with endoscopic and histopathologic grading in patients with ulcerative colitis. // Digestive diseases and sciences. 2001. № 3 (46). C. 649-57.

53. Dahlbäck B. Coagulation and inflammation--close allies in health and disease. // Seminars in immunopathology. 2012. № 1 (34). C. 1-3.

54. Dahlbäck B., Carlsson M., Svensson P.J. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: prediction of a cofactor to activated protein C. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1993. № 3 (90). C. 1004-8.

55. Demirci F.Y.K., Dressen A.S., Kammerer C.M. [et al.]. Functional polymorphisms of the coagulation factor II gene (F2) and susceptibility to systemic lupus erythematosus. // The Journal of rheumatology. 2011. № 4 (38). C. 652-7.

56. Dongen C.J.J. van, Vink R., Hutten B.A. [et al.]. The Incidence of Recurrent Venous Thromboembolism After Treatment With Vitamin K Antagonists in Relation to Time Since First Event // Archives of Internal Medicine. 2003. № 11 (163). C. 1285.

57. Faioni E.M., Franchi F., Bucciarelli P. [et al.]. Coinheritance of the HR2 haplotype in the factor V gene confers an increased risk of venous thromboembolism to carriers of factor V R506Q (factor V Leiden). // Blood. 1999. № 9 (94). C. 3062-6.

58. Faurschou M., Obel N., Baslund B. High risk of pulmonary embolism and deep venous thrombosis but not of stroke in granulomatosis with polyangiitis (Wegener's). // Arthritis care & research. 2014. № 12 (66). C. 1910-4.

59. Floyd C.N., Mustafa A., Ferro A. The PlA1/A2 Polymorphism of Glycoprotein Ilia as a Risk Factor for Myocardial Infarction: A Meta-Analysis // PLoS ONE. 2014. № 7 (9). C. e101518.

60. Franco R.F., Reitsma P.H., Lourenfo D. [et al.]. Factor XIII Val34Leu is a genetic factor involved in the etiology of venous thrombosis. // Thrombosis and haemostasis. 1999. № 5 (81). C. 676-9.

61. Frosst P., Blom H.J., Milos R. [et al.]. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase // Nature Genetics. 1995. № 1 (10). C. 111-113.

62. Galanaud J.-P., Sevestre M.-A., Genty C. [et al.]. Incidence and predictors of venous thromboembolism recurrence after a first isolated distal deep vein thrombosis. // Journal of thrombosis and haemostasis: JTH. 2014. № 4 (12). C. 436-43.

63. Gardemann A., Schwartz O., Haberbosch W. [et al.]. Positive association of the beta fibrinogen H1/H2 gene variation to basal fibrinogen levels and to the increase in fibrinogen concentration during acute phase reaction but not to coronary artery disease and myocardial infarction. // Thrombosis and haemostasis. 1997. № 6 (77). C. 1120-6.

64. Gong R., Liu Z., Li L. Epistatic effect of plasminogen activator inhibitor 1 and

ß-Fibrinogen genes on risk of glomerular microthrombosis in lupus nephritis: Interaction with environmental/clinical factors // Arthritis & Rheumatism. 2007. № 5 (56). C. 1608-1617.

65. Gu L., Wu G., Su L. [et al.]. Genetic polymorphism of ß-fibrinogen gene-455G/A can contribute to the risk of ischemic stroke // Neurological Sciences. 2014. № 2 (35). C. 151-161.

66. Gushiken F.C., Han H., Li J. [et al.]. Abnormal platelet function in C3-deficient mice. // Journal of thrombosis and haemostasis: JTH. 2009. № 5 (7). C. 865-70.

67. Hansson P.O., Sörbo J., Eriksson H. Recurrent venous thromboembolism after deep vein thrombosis: incidence and risk factors. // Archives of internal medicine. 2000. № 6 (160). C. 769-74.

68. Hansson P.O., Welin L., Tibblin G. [et al.]. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in the general population. «The Study of Men Born in 1913». // Archives of internal medicine. № 15 (157). C. 1665-70.

69. Hao J., Wang C., Gou S.-J. [et al.]. The association between anti-plasminogen antibodies and disease activity in ANCA-associated vasculitis. // Rheumatology (Oxford, England). 2014. № 2 (53). C. 300-6.

70. Heinrich J., Balleisen L., Schulte H. [et al.]. Fibrinogen and factor VII in the prediction of coronary risk. Results from the PROCAM study in healthy men. // Arteriosclerosis and thrombosis : a journal of vascular biology. 1994. № 1 (14). C. 54-9.

71. Heit J.A. Venous thromboembolism: disease burden, outcomes and risk factors // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2005. № 8 (3). C. 1611-1617.

72. Heit J.A. Estimating the Incidence of Symptomatic Postoperative Venous Thromboembolism // JAMA. 2012. № 3 (307). C. 306-7.

73. Heit J.A., Mohr D.N., Silverstein M.D. [et al.]. Predictors of recurrence after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based cohort study. // Archives of internal medicine. 2000. № 6 (160). C. 761-8.

74. Heit J.A., Silverstein M.D., Mohr D.N. [et al.]. Predictors of survival after deep

vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based, cohort study. // Archives of internal medicine. 1999. № 5 (159). C. 445-53.

75. Heit J.A., Spencer F.A., White R.H. The epidemiology of venous thromboembolism. // Journal of thrombosis and thrombolysis. 2016. № 1 (41). C. 3-14.

76. Hess K., Alzahrani S.H., Mathai M. [et al.]. A novel mechanism for hypofibrinolysis in diabetes: the role of complement C3. // Diabetologia. 2012. № 4 (55). C. 1103-13.

77. Higaki S., Nakano K., Onaka S. [et al.]. Clinical significance of measuring blood coagulation factor XIIIA regularly and continuously in patients with Crohn's disease // Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2006. № 0 (0). C. 060606032707070-???

78. Hilhorst M., Winckers K., Wilde B. [et al.]. Patients with Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies Associated Vasculitis in Remission Are Hypercoagulable // The Journal of Rheumatology. 2013. № 12 (40). C. 2042-2046.

79. Hillarp A., Zöller B., Svensson P.J. [et al.]. The 20210 A allele of the prothrombin gene is a common risk factor among Swedish outpatients with verified deep venous thrombosis. // Thrombosis and haemostasis. 1997. № 3 (78). C. 990-2.

80. Hoppe B., Häupl T., Skapenko A. [et al.]. Fibrinogen and factor XIII A-subunit genotypes interactively influence C-reactive protein levels during inflammation // Annals of the Rheumatic Diseases. 2012. № 7 (71). C. 1163-1169.

81. Howes J.-M., Richardson V.R., Smith K.A. [et al.]. Complement C3 is a novel plasma clot component with anti-fibrinolytic properties. // Diabetes & vascular disease research. 2012. № 3 (9). C. 216-25.

82. Huang W., Goldberg R.J., Anderson F.A. [et al.]. Secular Trends in Occurrence of Acute Venous Thromboembolism: The Worcester VTE Study (1985-2009) // The American Journal of Medicine. 2014. № 9 (127). C. 829-839.e5.

83. Iacoviello L., Castelnuovo A. Di, Knijff P. de [et al.]. Polymorphisms in the Coagulation Factor VII Gene and the Risk of Myocardial Infarction // New

England Journal of Medicine. 1998. № 2 (338). C. 79-85.

84. Jacques P.F., Bostom A.G., Williams R.R. [et al.]. Relation between folate status, a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase, and plasma homocysteine concentrations. // Circulation. 1996. № 1 (93). C. 7-9.

85. Jennette J.C., Falk R.J., Bacon P.A. [et al.]. 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides // Arthritis & Rheumatism. 2013. № 1 (65). C. 1-11.

86. Johannesdottir S.A., Horvath-Puho E., Dekkers O.M. [et al.]. Use of glucocorticoids and risk of venous thromboembolism: a nationwide population-based case-control study. // JAMA internal medicine. 2013. № 9 (173). C. 743-52.

87. Kambas K., Chrysanthopoulou A., Vassilopoulos D. [et al.]. Tissue factor expression in neutrophil extracellular traps and neutrophil derived microparticles in antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis may promote thromboinflammation and the thrombophilic state associated with the disease. // Annals of the rheumatic diseases. 2014. № 10 (73). C. 1854-63.

88. Kearon C., Akl E.A., Comerota A.J. [et al.]. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. // Chest. 2012. № 2 Suppl (141). C. e419S-94S.

89. Kim H., Ahn M., Choi S. [et al.]. Potential role of fibronectin in microglia/macrophage activation following cryoinjury in the rat brain: An immunohistochemical study // Brain Research. 2013. (1502). C. 11-19.

90. Kluijtmans L.A., Kastelein J.J., Lindemans J. [et al.]. Thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase in coronary artery disease. // Circulation. 1997. № 8 (96). C. 2573-7.

91. Kohler H.P., Stickland M.H., Ossei-Gerning N. [et al.]. Association of a common polymorphism in the factor XIII gene with myocardial infarction. // Thrombosis and haemostasis. 1998. № 1 (79). C. 8-13.

92. Koster T., Rosendaal F.R., Ronde H. de [et al.]. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study. //

Lancet (London, England). № 8886-8887 (342). C. 1503-6.

93. Koton S., Schneider A.L.C., Rosamond W.D. [et al.]. Stroke Incidence and Mortality Trends in US Communities, 1987 to 2011 // JAMA. 2014. № 3 (312). C. 259.

94. Krishnaswamy G., Kelley J., Yerra L. [et al.]. Human endothelium as a source of multifunctional cytokines: molecular regulation and possible role in human disease. // Journal of interferon & cytokine research: the official journal of the International Society for Interferon and Cytokine Research. 1999. № 2 (19). C. 91104.

95. Kucher N., Schroeder V., Kohler H.P. Role of blood coagulation factor XIII in patients with acute pulmonary embolism. Correlation of factor XIII antigen levels with pulmonary occlusion rate, fibrinogen, D-dimer, and clot firmness // Thrombosis and Haemostasis. 2003. № 3 (90). C. 434-8.

96. Kyrle P.A., Rosendaal F.R., Eichinger S. Risk assessment for recurrent venous thrombosis // The Lancet. 2010. № 9757 (376). C. 2032-2039.

97. Lee J.J., Pope J.E. A meta-analysis of the risk of venous thromboembolism in inflammatory rheumatic diseases. // Arthritis research & therapy. 2014. № 5 (16). C. 435.

98. Loof T.G., Morgelin M., Johansson L. [et al.]. Coagulation, an ancestral serine protease cascade, exerts a novel function in early immune defense // Blood. 2011. № 9 (118). C. 2589-2598.

99. Lu J.X., Lu Z.Q., Zhang S. lan [et al.]. Polymorphism in Integrin ITGA2 is Associated with Ischemic Stroke and Altered Serum Cholesterol in Chinese Individuals // Balkan Medical Journal. 2014. № 1 (33). C. 55-59.

100. Ma J., Stampfer M.J., Christensen B. [et al.]. A polymorphism of the methionine synthase gene: association with plasma folate, vitamin B12, homocyst(e)ine, and colorectal cancer risk. // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention: a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. 1999. № 9 (8). C. 825-9.

102. Magwenzi S.G., Ajjan R.A., Standeven K.F. Factor XIII supports platelet activation and enhances thrombus formation by matrix proteins under flow conditions // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2011. № 4 (9). C. 820-833.

103. Maino A., Rossio R., Cugno M. [et al.]. Hypereosinophilic syndrome, Churg-Strauss syndrome and parasitic diseases: possible links between eosinophilia and thrombosis. // Current vascular pharmacology. 2012. № 5 (10). C. 670-5.

104. Mansfield M.W., Stickland M.H., Grant P.J. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) promoter polymorphism and coronary artery disease in non-insulin-dependent diabetes. // Thrombosis and haemostasis. 1995. № 4 (74). C. 1032-4.

105. Margaglione M., D'Andrea G., d'Addedda M. [et al.]. The methylenetetrahydrofolate reductase TT677 genotype is associated with venous thrombosis independently of the coexistence of the FV Leiden and the prothrombin A20210 mutation. // Thrombosis and haemostasis. 1998. № 5 (79). C. 907-11.

106. Martino R.R. De, Wallaert J.B., Rossi A.P. [et al.]. A meta-analysis of anticoagulation for calf deep venous thrombosis. // Journal of vascular surgery. 2012. № 1 (56). C. 228-37-7.

107. Masuda E.M., Kistner R.L., Musikasinthorn C. [et al.]. The controversy of managing calf vein thrombosis. // Journal of vascular surgery. 2012. № 2 (55). C. 550-61.

108. Meade T.W., Mellows S., Brozovic M. [et al.]. Haemostatic function and ischaemic heart disease: principal results of the Northwick Park Heart Study. // Lancet (London, England). 1986. № 8506 (2). C. 533-7.

109. Merkel P.A., Chang Y., Pierangeli S.S. [et al.]. The prevalence and clinical associations of anticardiolipin antibodies in a large inception cohort of patients with connective tissue diseases. // The American journal of medicine. 1996. № 6 (101). C. 576-83.

110. Merkel P.A., Lo G.H., Holbrook J.T. [et al.]. Brief communication: high

incidence of venous thrombotic events among patients with Wegener granulomatosis: the Wegener's Clinical Occurrence of Thrombosis (WeCLOT) Study. // Annals of internal medicine. 2005. № 8 (142). C. 620-6.

111. Meyer M.F., Schnabel A., Schatz H. [et al.]. Lack of association between antiphospholipid antibodies and thrombocytopenia in patients with Wegener's granulomatosis. // Seminars in arthritis and rheumatism. 2001. № 1 (31). C. 4-11.

112. Millet A., Pederzoli-Ribeil M., Guillevin L. [et al.]. Antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides: is it time to split up the group? // Annals of the Rheumatic Diseases. 2013. № 8 (72). C. 1273-1279.

113. Moosbauer C., Morgenstern E., Cuvelier S.L. [et al.]. Eosinophils are a major intravascular location for tissue factor storage and exposure. // Blood. 2007. № 3 (109). C. 995-1002.

114. Morita H., Taguchi J., Kurihara H. [et al.]. Genetic polymorphism of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) as a risk factor for coronary artery disease. // Circulation. 1997. № 8 (95). C. 2032-6.

115. Myers D.D., Rectenwald J.E., Bedard P.W. [et al.]. Decreased venous thrombosis with an oral inhibitor of P selectin // Journal of Vascular Surgery. 2005. № 2 (42). C. 329-336.

116. Naess I.A., Christiansen S.C., Romundstad P. [et al.]. Incidence and mortality of venous thrombosis: a population-based study // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2007. № 4 (5). C. 692-699.

117. Niculescu F., Rus H. The role of complement activation in atherosclerosis. // Immunologic research. 2004. № 1 (30). C. 73-80.

118. Nieto J.A., Camara T., Gonzalez-Higueras E. [et al.]. Clinical outcome of patients with major bleeding after venous thromboembolism. Findings from the RIETE Registry. // Thrombosis and haemostasis. 2008. № 5 (100). C. 789-96.

119. Nishiuma S., Kario K., Yakushijin K. [et al.]. Genetic variation in the promoter region of the beta-fibrinogen gene is associated with ischemic stroke in a Japanese population. // Blood coagulation & fibrinolysis : an international journal in haemostasis and thrombosis. 1998. № 4 (9). C. 373-9.

120. Novikov P., Makarov E., Moiseev S. [et al.]. Venous thromboembolic events in systemic vasculitis // Annals of the Rheumatic Diseases. 2015. № 3 (74). C. e27.

121. Ntatsaki E., Carruthers D., Chakravarty K. [et al.]. BSR and BHPR guideline for the management of adults with ANCA-associated vasculitis // Rheumatology. 2014. № 12 (53). C. 2306-2309.

122. Oger E. Incidence of venous thromboembolism: a community-based study in Western France. EPI-GETBP Study Group. Groupe d'Etude de la Thrombose de Bretagne Occidentale. // Thrombosis and haemostasis. 2000. № 5 (83). C. 657-60.

123. Ossei-Gerning N., Mansfield M.W., Stickland M.H. [et al.]. Plasminogen activator inhibitor-1 promoter 4G/5G genotype and plasma levels in relation to a history of myocardial infarction in patients characterized by coronary angiography. // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 1997. № 1 (17). C. 33-7.

124. Ozkul Y., Evereklioglu C., Borlu M. [et al.]. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase C677T gene polymorphism in Behcet's patients with or without ocular involvement // British Journal of Ophthalmology. 2005. № 12 (89). C. 1634-1637.

125. Panahloo A., Mohamed-Ali V., Gray R.P. [et al.]. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) activity post myocardial infarction: the role of acute phase reactants, insulin-like molecules and promoter (4G/5G) polymorphism in the PAI-1 gene. // Atherosclerosis. 2003. № 2 (168). C. 297-304.

126. Patel K.N., Soubra S.H., Bellera R. V [et al.]. Differential role of von Willebrand factor and P-selectin on microvascular thrombosis in endotoxemia. // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 2008. № 12 (28). C. 2225-30.

127. Pendergraft W.F., Preston G.A., Shah R.R. [et al.]. Autoimmunity is triggered by cPR-3(105-201), a protein complementary to human autoantigen proteinase-3. // Nature medicine. 2004. № 1 (10). C. 72-9.

12S. Poort S.R., Rosendaal F.R., Reitsma P.H. [et al.]. A common genetic variation in the 3'-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. // Blood. 1996. № 10 (88). C. 3698-703.

129. Prandoni P., Lensing A.W., Cogo A. [et al.]. The long-term clinical course of

130. Prandoni P., Noventa F., Ghirarduzzi A. [et al.]. The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism. A prospective cohort study in 1,626 patients. // Haematologica. 2007. № 2 (92). C. 199-205.

131. Pullmann R., Skerenova M., Lukac J. [et al.]. Factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations and the risk of atherothrombotic events in systemic lupus erythematosus. // Clinical and applied thrombosis/hemostasis: official journal of the International Academy of Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. 2004. № 3 (10). C. 233-8.

132. Rao A.N., Kazzaz N.M., Knight J.S. Do neutrophil extracellular traps contribute to the heightened risk of thrombosis in inflammatory diseases? // World Journal of Cardiology. 2015. № 12 (7). C. 829.

133. Ridker P.M., Hennekens C.H., Miletich J.P. G20210A mutation in prothrombin gene and risk of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis in a large cohort of US men. // Circulation. 1999. № 8 (99). C. 999-1004.

134. Ridker P.M., Hennekens C.H., Selhub J. [et al.]. Interrelation of hyperhomocyst(e)inemia, factor V Leiden, and risk of future venous thromboembolism. // Circulation. 1997. № 7 (95). C. 1777-82.

135. Ridker P.M., Vaughan D.E. Hemostatic factors and the risk of myocardial infarction. // The New England journal of medicine. 1995. № 6 (333). C. 389; author reply 389-90.

136. Rivera J., Lozano M.L., Navarro-Nünez L. [et al.]. Platelet receptors and signaling in the dynamics of thrombus formation. // Haematologica. 2009. № 5 (94). C. 700-11.

137. Roach R.E.J., Lijfering W.M., Flinterman L.E. [et al.]. Increased risk of CVD after VT is determined by common etiologic factors // Blood. 2013. № 24 (121). C. 4948-4954.

138. Rosendaal F.R., Doggen C.J., Zivelin A. [et al.]. Geographic distribution of

the 20210 G to A prothrombin variant. // Thrombosis and haemostasis. 1998. № 4 (79). C. 706-8.

139. Rosendaal F.R., Siscovick D.S., Schwartz S.M. [et al.]. A common prothrombin variant (20210 G to A) increases the risk of myocardial infarction in young women. // Blood. 1997. № 5 (90). C. 1747-50.

140. Rothwell P., Coull A., Giles M. [et al.]. Change in stroke incidence, mortality, case-fatality, severity, and risk factors in Oxfordshire, UK from 1981 to 2004 (Oxford Vascular Study) // The Lancet. 2004. № 9425 (363). C. 1925-1933.

141. Sallai K.K., Nagy E., Bodo I. [et al.]. Thrombosis risk in systemic lupus erythematosus: the role of thrombophilic risk factors // Scandinavian Journal of Rheumatology. 2007. № 3 (36). C. 198-205.

142. Salomon O., Steinberg D.M., Zivelin A. [et al.]. Single and combined prothrombotic factors in patients with idiopathic venous thromboembolism: prevalence and risk assessment. // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 1999. № 3 (19). C. 511-8.

143. Scheven E. von, Lu T.T., Emery H.M. [et al.]. Thrombosis and pediatric Wegener's granulomatosis: acquired and genetic risk factors for hypercoagulability. // Arthritis and rheumatism. 2003. № 6 (49). C. 862-5.

144. Schmitz C., Lindpaintner K., Verhoef P. [et al.]. Genetic polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase and myocardial infarction. A case-control study. // Circulation. 1996. № 8 (94). C. 1812-4.

145. Schouten M., Wiersinga W.J., Levi M. [et al.]. Inflammation, endothelium, and coagulation in sepsis // Journal of Leukocyte Biology. 2007. № 3 (83). C. 536545.

146. Schreiber A., Xiao H., Jennette J.C. [et al.]. C5a receptor mediates neutrophil activation and ANCA-induced glomerulonephritis. // Journal of the American Society of Nephrology : JASN. 2009. № 2 (20). C. 289-98.

147. Schulman S., Lindmarker P., Holmstrom M. Post-thrombotic syndrome, recurrence, and death 10 years after the first episode of venous thromboembolism treated with warfarin for 6 weeks or 6 months // Journal of Thrombosis and

Haemostasis. 2006. № 4 (4). C. 734-742.

148. Schwartz S.M., Siscovick D.S., Malinow M.R. [et al.]. Myocardial infarction in young women in relation to plasma total homocysteine, folate, and a common variant in the methylenetetrahydrofolate reductase gene. // Circulation. 1997. № 2 (96). C. 412-7.

149. Scott G., Mahdi A.J., Alikhan R. Superficial vein thrombosis: a current approach to management // British Journal of Haematology. 2015. № 5 (168). C. 639-645.

150. Sebastian J.K., Voetsch B., Stone J.H. [et al.]. The frequency of anticardiolipin antibodies and genetic mutations associated with hypercoagulability among patients with Wegener's granulomatosis with and without history of a thrombotic event. // The Journal of rheumatology. 2007. № 12 (34). C. 2446-50.

151. Sevestre M.A., Labarere J., Brin S. [et al.]. [Optimizing history taking for evaluating the risk of venous thromboembolism: the OPTIMEV study]. // Journal des maladies vasculaires. 2005. № 4 Pt 1 (30). C. 217-27.

152. Shi D.-Y., Wang S.-J. Advances of Coagulation Factor XIII. // Chinese medical journal. 2017. № 2 (130). C. 219-223.

153. Shi D., Xu X., Xu Z. [et al.]. P-selectin: an unpredicted factor for deep vein thrombosis after total hip arthroplasty. // BioMed research international. 2014. (2014). C. 783967.

154. Silverstein M.D., Heit J.A., Mohr D.N. [et al.]. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25-year population-based study. // Archives of internal medicine. 1998. № 6 (158). C. 585-93.

155. Smeeth L., Cook C., Thomas S. [et al.]. Risk of deep vein thrombosis and pulmonary embolism after acute infection in a community setting // The Lancet. 2006. № 9516 (367). C. 1075-1079.

156. Spector E.B., Grody W.W., Matteson C.J. [et al.]. Technical standards and guidelines: venous thromboembolism (Factor V Leiden and prothrombin 20210G &gt;A testing): a disease-specific supplement to the standards and guidelines for clinical genetics laboratories. // Genetics in medicine : official journal of the

American College of Medical Genetics. № 6 (7). C. 444-53.

157. Spencer F.A., Emery C., Joffe S.W. [et al.]. Incidence rates, clinical profile, and outcomes of patients with venous thromboembolism. The Worcester VTE study // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2009. № 4 (28). C. 401-409.

158. Spencer F.A., Emery C., Lessard D. [et al.]. The Worcester venous thromboembolism study // Journal of General Internal Medicine. 2006. № 7 (21). C. 722-727.

159. Spencer F.A., Gore J.M., Lessard D. [et al.]. Patient Outcomes After Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism&lt;subtitle&gt;The Worcester Venous Thromboembolism Study&lt;/subtitle&gt; // Archives of Internal Medicine. 2008. № 4 (168). C. 425.

160. Springer J., Villa-Forte A. Thrombosis in vasculitis. // Current opinion in rheumatology. 2013. № 1 (25). C. 19-25.

161. Stassen P.M., Derks R.P.H., Kallenberg C.G.M. [et al.]. Venous thromboembolism in ANCA-associated vasculitis--incidence and risk factors // Rheumatology. 2007. № 4 (47). C. 530-534.

162. Stuijver D.J.F., Majoor C.J., Zaane B. van [et al.]. Use of oral glucocorticoids and the risk of pulmonary embolism: a population-based case-control study. // Chest. 2013. № 5 (143). C. 1337-42.

163. Stuijver D.J.F., Majoor C.J., Zaane B. van [et al.]. Use of Oral Glucocorticoids and the Risk of Pulmonary Embolism // Chest. 2013. № 5 (143). C. 1337-1342.

164. Sweetland S., Green J., Liu B. [et al.]. Duration and magnitude of the postoperative risk of venous thromboembolism in middle aged women: prospective cohort study. // BMJ (Clinical research ed.). 2009. (339). C. b4583.

165. Sykes T.C., Fegan C., Mosquera D. Thrombophilia, polymorphisms, and vascular disease. // Molecular pathology: MP. 2000. № 6 (53). C. 300-6.

166. Szamosi S., Csiki Z., Szomjak E. [et al.]. Plasma homocysteine levels, the prevalence of methylenetetrahydrofolate reductase gene C677T polymorphism and macrovascular disorders in systemic sclerosis: risk factors for accelerated

macrovascular damage? // Clinical reviews in allergy & immunology. 2009. № 2-3 (36). C. 145-9.

167. Tagalakis V., Patenaude V., Kahn S.R. [et al.]. Incidence of and Mortality from Venous Thromboembolism in a Real-world Population: The Q-VTE Study Cohort // The American Journal of Medicine. 2013. № 9 (126). C. 832.e13-832.e21.

168. Thögersen A.M., Jansson J.H., Boman K. [et al.]. High plasminogen activator inhibitor and tissue plasminogen activator levels in plasma precede a first acute myocardial infarction in both men and women: evidence for the fibrinolytic system as an independent primary risk factor. // Circulation. 1998. № 21 (98). C. 2241-7.

169. Tichelaar Y.I.G.V., Kluin-Nelemans H.J.C., Meijer K. Infections and inflammatory diseases as risk factors for venous thrombosis. A systematic review. // Thrombosis and haemostasis. 2012. № 5 (107). C. 827-37.

170. Topaloglu R., Akierli C., Bakkaloglu A. [et al.]. Survey of factor V leiden and prothrombin gene mutations in systemic lupus erythematosus. // Clinical rheumatology. 2001. № 4 (20). C. 259-61.

171. Tsai A.W., Cushman M., Rosamond W.D. [et al.]. Coagulation factors, inflammation markers, and venous thromboembolism: the longitudinal investigation of thromboembolism etiology (LITE) // The American Journal of Medicine. 2002. № 8 (113). C. 636-642.

172. Tybjaerg-Hansen A., Agerholm-Larsen B., Humphries S.E. [et al.]. A common mutation (G-455--&gt; A) in the beta-fibrinogen promoter is an independent predictor of plasma fibrinogen, but not of ischemic heart disease. A study of 9,127 individuals based on the Copenhagen City Heart Study. // Journal of Clinical Investigation. 1997. № 12 (99). C. 3034-3039.

173. Tzoran I., Brenner B., Papadakis M. [et al.]. VTE Registry: What Can Be Learned from RIETE? // Rambam Maimonides medical journal. 2014. № 4 (5). C. e0037.

174. Vaya A., Santaolaria M., Mico L. [et al.]. Thrombotic events in systemic lupus erythematosus. Its association with acquired and inherited thrombophilic

defects. // Clinical hemorheology and microcirculation. 2008. № 2 (40). C. 79-87.

175. Verso M., Agnelli G., Ageno W. [et al.]. Long-term death and recurrence in patients with acute venous thromboembolism: The MASTER registry // Thrombosis Research. 2012. № 3 (130). C. 369-373.

176. Wartiovaara U., Perola M., Mikkola H. [et al.]. Association of FXIII Val34Leu with decreased risk of myocardial infarction in Finnish males. // Atherosclerosis. 1999. № 2 (142). C. 295-300.

177. Weidner S., Hafezi-rachti S., Rupprecht H.D. Thromboembolic events as a complication of antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis // Arthritis & Rheumatism. 2006. № 1 (55). C. 146-149.

178. White R.H., Chan W.-S., Zhou H. [et al.]. Recurrent venous thromboembolism after pregnancy-associated versus unprovoked thromboembolism. // Thrombosis and haemostasis. 2008. № 2 (100). C. 246-52.

179. Wilcken D. EL MTHFR 677C^T mutation, folate intake, neural-tube defect, and risk of cardiovascular disease // The Lancet. 1997. № 9078 (350). C. 603-604.

180. Wilhelmsen L., Svärdsudd K., Korsan-Bengtsen K. [et al.]. Fibrinogen as a Risk Factor for Stroke and Myocardial Infarction // New England Journal of Medicine. 1984. № 8 (311). C. 501-505.

181. Wille-J0rgensen P., Jorgensen L.N., Crawford M. Asymptomatic postoperative deep vein thrombosis and the development of postthrombotic syndrome. A systematic review and meta-analysis. // Thrombosis and haemostasis. 2005. № 2 (93). C. 236-41.

182. Wirchov R.L.K. Thrombose und embolie 1998.

183. Wolff S.M., Fauci A.S., Horn R.G. [et al.]. Wegener's granulomatosis. // Annals of internal medicine. 1974. № 4 (81). C. 513-25.

184. Wu A.R., Garry J., Labropoulos N. Incidence of pulmonary embolism in patients with isolated calf deep vein thrombosis // Journal of Vascular Surgery: Venous and Lymphatic Disorders. 2017. № 2 (5). C. 274-279.

185. Xiao H., Schreiber A., Heeringa P. [et al.]. Alternative complement pathway in the pathogenesis of disease mediated by anti-neutrophil cytoplasmic

autoantibodies. // The American journal of pathology. 2007. № 1 (170). C. 52-64.

186. Xu J., Lupu F., Esmon C.T. Inflammation, innate immunity and blood coagulation. // Hamostaseologie. 2010. № 1 (30). C. 5-6, 8-9.

187. Ye S, Green FR, Scarabin PY, Nicaud V, Bara L, Dawson SJ, Humphries SE, Evans A, Luc G, Cambou JP et al. The 4G/5G genetic polymorphism in the promoter of the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene is associated with differences in plasma PAI-1 activity but not with risk of myocardial infarction in the ECTIM study. Etude CasTemoins de I'nfarctus du M // Thromb Haemost. 1995. № 3 (74). C. 837-841.

188. Zito F., Castelnuovo A. Di, Amore C. [et al.]. Bcl I polymorphism in the fibrinogen beta-chain gene is associated with the risk of familial myocardial infarction by increasing plasma fibrinogen levels. A case-control study in a sample of GISSI-2 patients. // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 1997. № 12 (17). C. 3489-94.

189. Zivelin A., Griffin J.H., Xu X. [et al.]. A single genetic origin for a common Caucasian risk factor for venous thrombosis. // Blood. 1997. № 2 (89). C. 397402.

190. Zoller B., Dahlback B. Linkage between inherited resistance to activated protein C and factor V gene mutation in venous thrombosis. // Lancet (London, England). 1994. № 8912 (343). C. 1536-8.

191. Zubrow M.T., Urie J., Jurkovitz C. [et al.]. Asymptomatic deep vein thrombosis in patients undergoing screening duplex ultrasonography. // Journal of hospital medicine. 2014. № 1 (9). C. 19-22.