Особенности клинического течения первичных некротизирующих системных васкулитов при коморбидных состояниях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Чудинов Антон Леонидович

• Чудинов Антон Леонидович
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Чудинов Антон Леонидович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Иммунологические аспекты патогенеза АНЦА-ассоциированных

системных васкулитов

1.1.1. Роль полиморфизма альфа-1 -антитрипсина в патогенезе

АНЦА-ассоциированных системных васкулитов

1.2. Особенности клинического течения АНЦА-ассоциированных системных васкулитов

1.2.1. Клинические проявления гранулематоза с полиангиитом

1.2.2. Клинические проявления микроскопического полиангиита

1.2.3. Клинические проявления эозинофильного гранулематоза

с полиангиитом

1.2.4. Влияние коморбидной патологии на клиническое течение АНЦА-ассоциированных системных васкулитов

1.3. Факторы риска рефрактерного течения АНЦА-ассоциированных системных васкулитов

1.4. Клинико-иммунологические взаимосвязи при АНЦА-ассоциированных системных васкулитах

1.5. Осложнения и причины летальности при АНЦА-ассоциированных системных васкулитах

1.5.1. Осложнения при гранулематозе с полиангиитом

1.5.2. Осложнения при микроскопическом полиангиите

1.5.3. Осложнения при эозинофильном гранулематозе

с полиангиитом

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов

2.2. Лабораторно-инструментальные методы исследования

2.3. Оценка индекса активности и индекса повреждения васкулитов

2.4. Статистический анализ результатов исследования

ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНЫХ НЕКРОТИЗИРУЮЩИХ СИСТЕМНЫХ ВАСКУЛИТОВ ПРИ КОМОРБИДНЫХ СОСТОЯНИЯХ

3.1. Сравнительная характеристика дебюта АНЦА-ассоциированных системных васкулитов и узелкового полиартериита

3.2. Сравнительная характеристика клинических проявлений АНЦА-ассоциированных системных васкулитов и узелкового полиартериита в развернутую фазу заболевания

3.3. Влияние коморбидных состояний на клиническое течение первичных некротизирующих системных васкулитов

3.4. Клинико-иммунологические взаимосвязи у больных АНЦА-ассоциированными системными васкулитами

3.4.1. Особенности клинического течения АНЦА-СВ в зависимости

от типа АНЦА

3.4.2. Клинико-иммунологические взаимосвязи у больных АНЦА-ассоциированными системными васкулитами

с коморбидной патологией

3.5. Влияние полиморфизма А1АТ на клиническое течение АНЦА-ассоциированных системных васкулитов

3.6. Факторы риска рефрактерного течения АЦНА-ассоциированных системных васкулитов

3.7. Осложнения и факторы риска их формирования у больных первичными некротизирующими системными васкулитами

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности клинического течения первичных некротизирующих системных васкулитов при коморбидных состояниях»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Первичные некротизирующие системные васкулиты (ПНСВ) представляют собой группу иммуновоспалительных заболеваний, в основе патогенеза которых лежит иммуноопосредованное поражение стенок кровеносных сосудов мелкого и среднего калибра с развитием ишемических изменений в органах и тканях, кровоснабжаемых соответствующими сосудами. Частота ПНСВ превышает 100 новых случаев на 1 млн населения [93, 180]. В 1990 году Американская коллегия ревматологов (ACR) опубликовала классификационные критерии системных васкулитов, а в 2012 году на новой Международной согласительной конференции в Chapel Hill была утверждена современная классификация системных васкулитов, основанная на калибре пораженных сосудов и учитывающая основные патогенетические механизмы их повреждения [97].

Важными серологическими маркерами и патогенетическими медиаторами развития васкулитов с поражением сосудов мелкого калибра являются антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА), основными из которых являются антитела к протеиназе-3 (аПР3) и миелопероксидазе (аМПО). Наиболее часто (80-90% случаев) АНЦА определяются при АНЦА-ассоциированных СВ (АНЦА-СВ): гранулематозе с полиангиитом (ГПА), микроскопическом полиангиите (МПА) и эозинофильном гранулематозе с полиангиитом (ЭГПА) [97]. В группу ПНСВ входит узелковый полиартериит (УП) — васкулит с преимущественным поражением сосудов среднего калибра и редкой ассоциацией с гиперпродукцией АНЦА [54]. АНЦА-СВ и УП характеризуются упорным прогрессирующим течением, сложными патогенетическими механизмами, гетерогенностью клинико-иммунологических форм и полиорганностью поражения, что определяет неблагоприятный прогноз течения этих заболеваний [8].

Актуальным является уточнение клинико-иммунологических взаимосвязей при АНЦА-СВ и УП, что позволит индивидуализировать проведение и повысить эффективность таргетной терапии у пациентов с этими вариантами васкулитов.

Малочисленны и требуют дальнейших уточнений сведения о влиянии коморбидной патологии на клиническое течение ПНСВ [80].

Доказано, что дефицит альфа-1-антитрипсина (А1АТ) провоцирует развитие заболеваний, связанных с нарушением протеазно-антипротеазного баланса и избыточной активностью нейтрофильных протеаз [61]. Помимо классических проявлений, к которым относят первичную эмфизему и поражение печени, у больных с дефицитом А1АТ могут развиваться гранулематозные васкулиты, ассоциированные с гиперпродукцией АНЦА [116]. Малоизученным в плане влияния на клиническое течение АНЦА-СВ является дефицит альфа-1-антитрипсина (А1АТ), который является ключевым ингибитором сериновых протеиназ, таких как протеиназа-3, миелопероксидаза [46, 61, 116].

Степень разработанности темы исследования. Малочисленны и противоречивы научные данные по сравнительной характеристике клинических проявлений АНЦА-СВ и УП на разных сроках заболевания, что является важным для первичной диагностики и дифференциальной диагностики этих форм первичных системных некротизирующих васкулитов [5, 6, 13, 16, 39, 54, 73, 131].

Данные по влиянию коморбидного фона на клинического течение и прогноз при ПНСВ неоднозначны. В исследовании, проведенном M. Little [113], не выявлено связи между коморбидностью и летальностью при АНЦА-СВ, напротив, в работах A. Haris [80] и M. Weiner [181] установлена ассоциация между высоким индексом коморбидности, осложнениями и смертностью среди этих пациентов. В связи с этим дальнейшее изучение этой проблемы является актуальной.

В литературе обнаружено крайне мало данных, свидетельствующих о влиянии патологических фенотипов А1АТ на тяжесть клинического течения гранулематоза с полиангиитом, а также встречаемости данного генетического нарушения при других системных васкулитах [116, 119, 124, 155].

Важную роль в снижении риска инвалидизации и увеличении выживаемости пациентов с АНЦА-СВ играет предупреждение осложнений. В настоящее время изучены не в полной мере факторы риска осложнений и рефрактерного течения АНЦА-СВ [105, 125, 138], следовательно, их разработка может иметь прогностическую значимость для оценки дальнейшего течения этой формы патологии.

Таким образом, представляются актуальными задачи по изучению влияния коморбидной патологии на клиническое течение ПНСВ, исследованию клинико-иммунологических взаимосвязей и уточнению роли патологических аллелей А1АТ в прогрессирующем течении АНЦА-СВ, а также определение факторов риска развития осложнений и рефрактерного течения при этих вариантах системных васкулитов.

Цель исследования — изучить влияние коморбидной патологии на клинические проявления, а также уточнить факторы риска развития осложнений и рефрактерных вариантов течения у больных первичными некротизирующими системными васкулитами.

Задачи исследования:

1. Уточнить влияние коморбидной патологии на клиническое течение АНЦА-СВ и узелкового полиартериита.

2. Установить клинико-иммунологические взаимосвязи у больных АНЦА-СВ с наличием коморбидной патологии.

3. Исследовать влияние патологических аллелей А1АТ на клиническое течение АНЦА-ассоциированных системных васкулитов.

4. Установить факторы риска рефрактерного течения и осложнений у больных АНЦА-СВ в зависимости от коморбидности, варианта манифестации, а также сроков назначения индукционной терапии.

Научная новизна

Впервые установлено, что выявление патологических аллелей альфа-1-антитрипсина (PiMZ, PiZZ, PiMF) у больных гранулематозом с полиангиитом ассоциируется с высокими показателями индекса повреждения при васкулитах (Vasculitis Damage Index — VDI), а также с повышением уровня сывороточного креатинина и аПР3, что позволяет рассматривать выделениие этих аллелей в качестве факторов риска развития осложнений и прогрессирущего течения этого варианта системных васкулитов.

Определено, что течение АНЦА-СВ с коморбидной патологией и позитивностью по аПР3, по сравнению с позитивностью по аМПО, характеризуется более высоким индексом повреждения при васкулитах VDI и высокой частотой рефрактерности к индукционной терапии.

Теоретическая и практическая значимость

Уточнены особенности клинической манифестации и характера течения ПНСВ в зависимости от коморбидного фона. Установлено, что у больных АНЦА-СВ и УП при наличии артериальной гипертензии (АГ) в анамнезе, по сравнению с пациентами без данной патологии, отмечается более частое формирование хронической болезни почек (ХБП), а при наличии ишемической болезни сердца (ИБС) и дислипидемии — увеличение частоты тромбоэмболических осложнений.

Установлены факторы риска рефрактерного течения АНЦА-СВ, которыми являются развитие быстропрогрессирующего гломерулонефрита в первые три месяца заболевания, выявление аПР3 и патологических аллелей А1АТ (PiMZ, PiZZ, PiMF), индекс активности васкулитов (Birmingham Vasculitis Activity Score — BVAS) > 25 баллов и назначение индукционной терапии позднее четырех месяцев от дебюта заболевания.

Определено, что наличие сахарного диабета второго типа (СД 2 типа), позитивность по аПР3, использование преднизолона в дозах более 60 мг в сутки во время индукции ремиссии, а также применение преднизолона в поддерживающих дозах >10 мг в сутки более 6 месяцев от начала индукционной

терапии являются факторами риска развития инфекционных осложнений у больных АНЦА-СВ.

Методология и методы исследования

Проведено проспективное сравнительное исследование по типу «случай-контроль» с набором материала с 2010 по 2018 гг. Работа выполнена на базе СПб ГБУЗ «Клиническая ревматологическая больница № 25» (СПб ГБУЗ КРБ № 25), Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова (СЗГМУ им. И.И. Мечникова), Научно-методического центра по молекулярной медицине ПСПбГМУ имени И.П. Павлова. Исследование одобрено локальным этическим комитетом СЗГМУ им. И.И. Мечникова.

В исследование было включено 232 пациента с ПНСВ. Основную группу составили пациенты с АНЦА-СВ (п = 209), в группу сравнения вошли больные УП (п = 23). Пациенты основной группы были разделены на 3 подгруппы в зависимости от нозологической принадлежности: ГПА (п = 94), МПА (п = 46) и ЭГПА (п = 69). Группа контроля для оценки встречаемости патологических аллелей А1АТ состояла из 46 здоровых доноров.

В рамках исследования пациенты проходили стандартный комплекс обследований, включая лабораторно-инструментальные методы диагностики, которые также были дополнены фенотипированием А1АТ методом изоэлектрического фокусирования и определением концентрации А1АТ методом иммунотурбидиметрии.

Полученные в рамках исследования результаты были занесены в базу данных с последующим проведением статистического анализа.

Положения, выносимые на защиту:

1. В дебюте первичных некротизирующих системных васкулитов в 75% случаев определяются коморбидные состояния, среди которых наиболее значимыми являются дислипидемия (46,1), артериальная гипертензия (23,3%) и ишемическая болезнь сердца (21,9%). Наличие артериальной

гипертензии ассоциируется с более частым формированием хронической болезни почек, а ишемической болезни сердца и дислипидемии — с двукратным увеличением частоты тромбоэмболических осложнений в первые 36 месяцев развития первичных некротизирующих системных васкулитов.

2. Течение гранулематоза с полиангиитом при выявлении у пациентов в сыворотке крови патологических аллелей альфа-1-антитрипсина (Protease inhibitor - PiMZ, PiZZ, PiMF) характеризуется высокими показателями индекса повреждения при васкулитах (Vasculitis Damage Index - VDI).

3. Факторами риска рефрактерного течения АНЦА-СВ являются: формирование быстропрогрессирующего гломерулонефрита в первые три месяца заболевания, позитивность по антителам к протеиназе-3, выявление патологических аллелей альфа-1-антитрипсина, уровень Бирмингемского индекса активности васкулитов >25 баллов и назначение индукционной терапии позднее четырех месяцев от дебюта заболевания.

4. Позитивность по антителам к протеиназе-3, наличие сахарного диабета 2 типа на момент дебюта АНЦА-СВ и применение преднизолона во время индукции ремиссии в дозах более 60 мг в сутки, а в качестве поддерживающей терапии в дозах > 10 мг в сутки более 6 месяцев являются факторами риска развития инфекционных осложнений у больных АНЦА-СВ.

Степень достоверности и апробация результатов

Достаточный объем материала исследования, соответствие дизайна исследования целям и задачам, применение современных методов диагностики, а также использование соответствующих методов статистической обработки подтверждают достоверность полученных результатов.

Материалы диссертации представлены на конференции «Новое в диагностике и лечении ревматических заболеваний» (Санкт-Петербург, 2011), конференции, посвященной 140-летию Михайловской клинической больницы баронета Я.В. Виллие (Санкт-Петербург, 2013), II Евразийском конгрессе ревматологов (Москва, 2014), заседании Санкт-Петербургского общества терапевтов (2014), XIII Северо-западной конференции ревматологов (Санкт-Петербург, 2014), научно-практической конференции ревматологов (Москва, НИИР, 2015), конгрессе EULAR (Лондон, 2016), конференции «Аутоиммунная патология» (Лейпциг, 2016), конференции «Ревмоказус» (Москва, 2016), конференции, посвященной 175-летию больницы на Большой Подьяческой (Санкт-Петербург, 2016), конференции «Кафедра факультетской терапии: Сохраняя традиции Боткинской школы» (Санкт-Петербург, 2016), I конференции «Аутоиммунные и иммунодефицитные заболевания» (Москва, 2016), VII Съезде ревматологов России (Москва, 2017), конгрессе EULAR (Мадрид, 2017), III конференции «Аутоиммунные и иммунодефицитные заболевания» (Москва, 2018), Всероссийском конгрессе с международным участием «Дни ревматологии в Санкт-Перетбурге» (2019).

Информация о внедрении результатов исследования

Материалы диссертационного исследования внедрены учебный процесс кафедры терапии, ревматологии, экспертизы временной нетрудоспособности и качества медицинской помощи им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова, а также в практическую деятельность СПб ГБУЗ КРБ №25.

Личный вклад автора

Автором диссертации проведен анализ медицинской литературы по теме исследования, произведена оценка актуальных проблем в данной области. На основании поставленных целей и задач разработан план наблюдения пациентов и создана электронная база для сбора информации. Автор лично курировал больных АНЦА-СВ и УП в стационаре и осуществлял их ведение на амбулаторном этапе,

контролировал забор образцов крови и участвовал в проведении лабораторных исследований. Диссертантом освоены методики подсчета индекса активности васкулитов БУЛБ, индекса повреждения при васкулитах У01, индекса коморбидности Чарлсона. В последующем автором диссертации произведена статистическая обработка результатов исследования и их анализ, а затем сформулированы выводы и разработаны практические рекомендации по ведению больных АНЦА-СВ.

Информация о публикациях

Основные положения и выводы диссертации изложены в 14 публикациях, в том числе в 5 журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России для публикаций основных результатов диссертационных исследований.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 144 страницах, содержит 46 таблиц и 15 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, глав с описанием клинической характеристики пациентов, методов и результатов исследования, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 11 отечественных и 181 зарубежный источник.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В 1982 году D. Davies и соавторы сделали доклад об обнаружении у пациентов с васкулитом сосудов мелкого калибра антител, реагирующих с компонентами цитоплазмы нейтрофилов [43]. Последующие исследования показали, что выявление АНЦА тесно связано с тремя нозологическими формами васкулитов мелкого калибра: ГПА, МПА и ЭГПА [71, 94, 100].

В 1992 году состоялась Международная согласительная конференция в городе Chapel Hill (США), где была разработана номенклатура первичных системных васкулитов, которая в последующем была уточнена в 2012 году на аналогичной конференции. В 1994 году В. Haynes определил ГПА, МПА и ЭГПА в одну группу, создав классификацию на основании калибра пораженных сосудов [94].

Особенностью распространенности АНЦА-ассоциированных системных васкулитов в Европе является то, что в Северных странах частота ГПА превалирует над МПА, при этом по мере приближения к югу Европы отмечается обратная тенденция в виде нарастания частоты заболеваемости МПА и снижения частоты заболеваемости ГПА [141, 179, 180]. В целом заболеваемость АНЦА-СВ в Европе в среднем составляет 12-18 случаев на 1 млн населения [179].

В большинстве европейских стран среди больных данными нозологиями преобладают мужчины 45-60 лет [180]. Вместе с тем нередко отмечается дебют заболевания и после 60 лет. Так, по данным N. Abdou и соавторов, в общей выборке пациентов с ГПА (n = 701) заболевание дебютировало в возрасте старше 70 лет в 7% случаев [13].

Стоит отметить, что в каждой стране и в каждом регионе имеются значимые различия по заболеваемости и особенностям клинического течения АНЦА-СВ, что может влиять как на оценку прогноза заболевания, так и на эффективность лечения. Например, отмечена отчетливая тенденция к увеличению степени активности и выраженности повреждений при ГПА от юга к северу Европы [18, 28, 92, 104, 114, 143]. Эти данные требуют дальнейших исследований когорты

пациентов с АНЦА-СВ на территории Северо-Запада России и проведения последующего сравнительного анализа с другими когортами больных АНЦА-СВ.

Достаточно мало работ, в которых оценивается клиническое течение ПНСВ на разных сроках заболевания, корреляции между особенностями клинического течения, формированием осложнений и рефрактерности к проводимой терапии и наличием коморбидных состояний, что определяет актуальность проводимого исследования.

1.1. Иммунологические аспекты патогенеза АНЦА-ассоциированных

системных васкулитов

Несмотря на то, что первое описание некротизирующего васкулита проведено более 150 лет назад и многие аспекты патогенеза были изучены, выявить первопричину данного заболевания до сих пор не удалось [45].

Вклад АНЦА в патогенез АНЦА-СВ не до конца изучен, хотя наличие повышенного уровня АНЦА у подавляющего числа пациентов с МПА и ГПА, а также наличие корреляции между уровнем АНЦА в крови и вероятностью обострения, говорит об их важной роли в механизмах развития патологического процесса при данных нозологиях [25, 148]. К настоящему времени считается, что на выработку АНЦА влияет множество факторов, из которых наиболее часто обсуждаемыми являются воздействие кремния, генетическая предрасположенность, носительство золотистого стафилококка, вирусные инфекции, прием тиреоидных препаратов [8, 45].

Эффективность анти-В-клеточной терапии, которая истощает пул В-клеток и соответственно снижает продукцию АНЦА, а также хороший эффект на фоне проведения плазмафереза у больных АНЦА-СВ согласуется с теорией вклада АНЦА в формирование воспалительного процесса [53, 164, 169]. Имеется описание клинического случая дебюта АНЦА-СВ у новорожденного в результате передачи АНЦА через плацентарный барьер от матери, страдающей МПА [152].

Многочисленные эксперименты in vitro подтверждают, что АНЦА способны активировать моноциты и нейтрофилы для формирования последующего воспалительного процесса. При соединении в пробирке нормальных человеческих нейтрофилов с аМПО и аПР3 отмечается активация нейтрофилов и последующий респираторный взрыв, который генерирует свободные радикалы и вызывает дегрануляцию, в результате чего высвобождается множество разрушающих ферментов. Интересным является факт, что АНЦА (иммуноглобулин IgG) от пациентов в стадии обострения имеют более выраженную способность к активации нейтрофилов, нежели АНЦА от пациентов, находящихся в стадии ремиссии. Это связано с наличием различных подклассов АНЦА (IgG), обладающих определенной спецификой [33, 52]. Отмечено, что АНЦА подкласса IgG3 вызывают более выраженную активацию нейтрофилов, нежели АНЦА подкласса IgG1 [188]. Различные провоспалительные цитокины стимулируют нейтрофилы, в результате чего ПР3 и МПО перемещаются на поверхность нейтрофилов [126, 78]. Имеются наблюдения, в которых отмечается усиление активации нейтрофилов с помощью АНЦА после добавления к реакции фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) [52]. Взаимодействие АНЦА с нейтрофилами может усиливаться в результате повышения выраженности экспрессии генов ПР3 и МПО в циркулирующих нейтрофилах. В норме экспрессия генов ПР3 и МПО подавляется еще до выхода нейтрофилов и моноцитов из костного мозга, однако у больных АНЦА-СВ отмечается нарушение процессов эпигенетической регуляции данной супрессии [1]. Как только АНЦА реагирует с антигенами, происходит активация нейтрофилов за счет взаимодействия Fc-рецептора и БаЬ2-фрагмента IgG АНЦА [38, 101, 139, 151, 189]. В дальнейшем происходит высвобождение из нейтрофилов антигенов МПО и ПР3, которые, соединяясь с эндотелиальными клетками, образуют иммунные комплексы, что приводит к усилению выраженности воспалительного процесса за счет активации системы комплемента [151]. Это подтверждается наличием в биоптате почечной ткани у пациентов с АНЦА-СВ и некротизирующим гломерулонефритом отложений иммунных комплексов [189]. Согласно исследованиям, проведенным M. Hass, в очаге

воспаления после разрушения активированных нейтрофилов образуются нейтрофильные внеклеточные «ловушки», состоящие из нитей хроматина и нейтрофильных белков (в т. ч. из ПР3 и МПО). Данные «ловушки» являются мишенями для антител, что способствует формированию иммунных комплексов [77]. Отличием этого варианта малоиммунного васкулита от иммунокомплексных васкулитов является то, что при АНЦА-СВ иммунные комплексы откладываются только в месте воспаления, а при иммунокомплексных вариантах васкулита депозиты откладываются распространенно [95].

В работе H. Xiao показано, что активация комплемента, особенно альтернативный путь активации, играет важную роль медиатора воспалительного процесса несмотря на то, что при иммуногистологическом исследовании отсутствуют значимые отложения иммунных комплексов. Эксперименты показали, что при введении мышам аМПО блокирование системы активации комплемента предупреждает развитие АНЦА-СВ [91, 153, 183, 187]. Выявлено также, что активированные нейтрофилы при наличии ФНО-альфа активируют систему комплемента, тем самым генерируя С3а и С5а компоненты системы комплемента, которые усиливают хемотаксическую активность нейтрофилов [91, 183].

По данным иммуногистохимического исследования (ИГХ) биоптата почек при АНЦА-СВ выявлено отложение компонента С3d, фактора В и фактора P в сосудистой стенке. При этом ИГХ-признаков классического и лектин-связывающего путей активации системы комплемента у пациентов с АНЦА-СВ выявлено не было [187]. В то же время пациенты с АНЦА-СВ, у которых при ИГХ почечной ткани выявлялись отложения С3с, имели больший уровень протеинурии и меньший уровень клубочковой фильтрации по сравнению с пациентами, у которых при ИГХ почек депозитов С3с не выявлялось [36].

Получены данные, что при введении белым мышам аМПО возникает типичный МПО-ассоциированный гломерулонефрит, в то же время до сих пор не описано животной модели ПР3-ассоциированного васкулита. У некоторых мышей на фоне возникновения МПО-позитивного васкулита в дальнейшем было

зафиксировано гранулематозное воспаление, типичное для ГПА. Эти данные требуют дальнейших исследований и обсуждения [147, 184]. В опытах на мышах было также продемонстрировано, что при отсутствии циркулирующих нейтрофилов развитие МПО-ассоциированного васкулита невозможно. Это доказывает, что моноциты при взаимодействии с АНЦА не способны самостоятельно участвовать в формировании АНЦА-СВ, а только при участии активированных нейтрофилов [185]. В другом исследовании при введении мышам аМПО и бактериального липосахарида, отмечалось повышенние уровня нейтрофильной инфильтрации базальной мембраны клубочков. Это объясняется тем, что липосахарид вызывал повышение концентрации провоспалительных цитокинов, в первую очередь, ФНО-а и повышение уровня МПО. Доказано, что аМПО способны активировать нейтрофилы только при наличии в очаге воспаления ФНО-альфа [90].

Таким образом, на основании вышеуказанных данных из литературных источников можно сделать вывод о ключевой роли АНЦА в иммунопатогенезе АНЦА-ассоциированных системных васкулитов.

1.1.1. Роль полиморфизма альфа-1 -антитрипсина в патогенезе АНЦА-ассоциированных системных васкулитов

В последнее время изучается роль генетических мутаций альфа-1-антитрипсина (А1АТ) в патогенезе АНЦА-СВ [63, 116]. Молекула А1АТ является ингибитором сериновых протеиназ (ПР3, МПО и др.), которые представляют собой ферменты азурофильных гранул, находящихся на поверхности нейтрофилов [46, 167]. При этом недостаточность А1АТ приводит к нарушению инактивации сериновых протеиназ на поверхности нейтрофилов и следующей за этим выработке аутоантител к ферментам гранул цитоплазмы нейтрофилов. Стоит отметить, что А1АТ является основным ингибитором ПР3, поэтому

недостаточная активность А1АТ может иметь важную роль в формировании проявлений АНЦА-СВ [21, 123].

Существует несколько фенотипов А1АТ, которые обозначают заглавными буквами латинского алфавита после префикса, означающего название гена Pi (Protease inhibitor), кодирующего А1АТ. В популяции преобладает фенотипа PiMM, обеспечивающий сохранение нормального уровня А1АТ [69]. Выявление дефицитных аллелей А1АТ является более точным способом определения недостаточности А1АТ, нежели выявление концентрации А1АТ [11]. Наличие дефицита А1АТ приводит к развитию состояний, ассоциированных с нарушением протеазно-антипротеазного баланса и избыточной активностью нейтрофильных протеаз [61]. При ГПА отмечается довольно частая встречаемость мутантных форм А1АТ (9-18,4%) по сравнению с общепопуляционными показателями (до 5%) [63, 116, 135]. Следует отметить, что в немногочисленных работах у больных МПА отмечена повышенная выявляемость PiS аллеля А1АТ. Патологические фенотипы и недостаточность А1АТ могут встречаться и при других ПНСВ, но при этом отчетливо реже, чем при ГПА. При этом не получено достоверных отличий в особенностях клинического течения в зависимости от наличия мутантных аллелей у пациентов с АНЦА-СВ [70, 119].

Самыми частыми и наиболее значимыми являются гомо- и гетерозиготные PiZ и PiS аллельные формы А1АТ. При этом гетерозиготное носительство мутантных аллелей не сопряжено с высоким риском значимой легочной патологии в связи с наличием одного нормального аллеля, однако ассоциация с повышенным риском ГПА при гетерозиготном носительстве определяется. По данным A. Mahr и J. Stone, а также в работе M. Segelmark, отмечено, что наличие гомозиготных мутантных аллелей сопряжено с более значимым дефицитом А1АТ и неблагоприятным прогнозом при ГПА [116, 155]. A. Mohammad и соавторы показали, что больные ГПА, имеющие дефицитные аллели А1АТ, имели более высокую частоту формирования необратимых органных поражений, нежели больные с нормальным фенотипом А1АТ [119]. Наличие мутантных аллелей А1АТ обуславливает снижение активности ингибиции трипсина, что отчетливо

отмечено A. Mota в когортах пациентов с ГПА [123]. Выявление дефицитных аллелей А1АТ при ЭГПА нетипично, однако J. Moxey и соавторы описали 2 случая ассоциации ЭГПА и дефицита А1АТ с преимущественным поражением легких и хорошим ответом на терапию глюкокортикоидами (ГК) и цитостатическими препаратами [124].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чудинов Антон Леонидович, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Афанасьева, М.А. Опыт применения ритуксимаба в терапии гранулематоза с полиангиитом / М.А. Афанасьева, Д.И. Абдулганиева // Практическая медицина. — 2017. — № 8 (109). — С. 24-28.

2. Афанасьева, М.А. Эффективность применения ритуксимаба в качестве терапии первой линии у больной с микроскопическим полиангиитом, осложненным легочным кровотечением / М.А. Афанасьева, Д.И. Абдулганиева // Практическая медицина. — 2017. — № 8 (109). — С. 21-23.

3. Баранов, А.А. Рекомендации по ведению больных васкулитами /

A.А. Баранов // Современная ревматология. — 2009. — Т. 3, № 2. — С. 5-9.

4. Баранов, А.А. Системные васкулиты: современные стандарты диагностики и лечения / А.А. Баранов // Российский медицинский журнал. — 2005. — № 24. — С. 1577-1582.

5. Бекетова, Т.В. Гранулематоз с полиангиитом, патогенетически связанный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами: особенности клинического течения / Т.В. Бекетова // Научно-практическая ревматология. — 2012. — Т. 50 (6). — С. 19-28.

6. Бекетова, Т.В. Микроскопический полиангиит, ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами: особенности клинического течения / Т.В. Бекетова // Терапевтический архив. — 2015. — Т. 87, № 5. — С. 33-46.

7. Лапин, С.В. Иммунологическая лабораторная диагностика аутоиммунных заболеваний / С.В. Лапин, А.А. Тотолян. — СПб.: Издательство «Человек», 2010. — 272 с.

8. Мазуров, В.И. Диффузные заболевания соединительной ткани /

B.И. Мазуров, И.Б. Беляева, А.М. Лила. — М: Медицинская книга, 2011. — 172 с.

9. Насонов, Е.Л. Васкулиты и васкулопатии / Е.Л. Насонов, А.А. Баранов, Н.П. Шилкина. — Ярославль: Верхняя Волга, 1999. — 616 с.

10. Насонов, Е.Л. Клинические рекомендации. Ревматология / Е.Л. Насонов. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 740 с.

11. Первакова, М.Ю. Сопоставление методов электрофореза, иммунотурбидиметрического измерения и фенотипирования альфа-1-антитрипсина для диагностики альфа-1-антитрипсиновой недостаточности / М.Ю. Первакова, В.Л. Эмануэль, Е.А. Суркова и др. // Клиническая лабораторная диагностика. — 2015. — Т. 60, № 10. — С. 28-32.

12. Abdgawad, M. Elevated neutrophil membrane expression of proteinase 3 is dependent upon CD177 expression / M. Abdgawad, L. Gunnarsson, A.A. Bengtsson et al. // Clin. Exp. Immunol. — 2010. — Vol. 161. — P. 89-97.

13. Abdou, N.I. Wegener's granulomatosis: Survey of 701 patients in North America — Changes in outcome in the 1990s / N.I. Abdou, G.J. Kullman, G.S. Hoffman et al. // J. Rheumatol. — 2002. — Vol. 29. — P. 309-316.

14. Abril, A. The Churg Strauss syndrome (allergic granulomatous angiitis): review and update / A. Abril, K.T. Calamia, M.D. Calamia // Semin. Arthritis. Rheum. — 2003. — Vol. 33. — P. 106-114.

15. Abu-Shakra, M. Outcome of polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome. Ananalysis of twenty-five patients / M. Abu-Shakra, H. Smythe, J. Lewtas et al. // Arthritis Rheum. — 1994. — Vol. 37. — P. 1798-1803.

16. Agard, C. Microscopic polyangiitis and polyarteritis nodosa: How and when do they start? / C. Agard, L. Mouthon, A. Mahr et al. // Arthritis Rheum. — 2003. — Vol. 49. — P. 709-715.

17. Ahn, J.K. Clinical features and outcome of microscopic polyangiitis under a new consensus algorithm of ANCA-associated vasculitides in Korea / J.K. Ahn, J.W. Hwang et al. // Rheumatol. Int. — 2011. — Vol. 32. — P. 2979-2986.

18. Bader, L. B-lymphocyte activating factor levels are increased in patients with Wegener's granulomatosis and inversely correlated with ANCA titer / L. Bader,

W. Koldingsnes, J. Nossent // Clin. Rheumatol. — 2010. — Vol. 29. — P. 10311035.

19. Berden, A. Diagnosis and management of ANCA associated vasculitis / A. Berden, A. Gö?eroglu, D. Jayne et al. // BMJ. — 2012. — Vol. 344. — P. e26.

20. Berden, A.E. Anti-plasminogen antibodies compromise fibrinolysis and associate with renal histology in ANCA-associated vasculitis / A.E. Berden, S.L. Nolan,

H.L. Morris et al. // J. Am. Soc. Nephrol. — 2010. — Vol. 21. — P. 2169-2179.

21. Bergin, D.A. The circulating proteinase inhibitor alpha-1 antitrypsin regulates neutrophil degranulation and autoimmunity / D.A. Bergin, E.P. Reeves, K. Hurley et al. // Sci. Transl. Med. — 2014. — Vol. 6 (217). — P. 217ra1.

22. Birck, R. Serial ANCA determinations for monitoring disease activity in patients with ANCA-associated vasculitis: systematic review / R. Birck, W.H. Schmitt,

I.A. Kaelsch et al. // Am. J. Kidney. Dis. — 2006. — Vol. 47, N 1. — P. 15-23.

23. Birnbaum, J. Microscopic polyangiitis presenting as a «pulmonary-muscle» syndrome: is subclincal alveolar hemorrhage the mechanism of pulmonary fibrosis? / J. Birnbaum, S. Danoff, F.B. Askin, J.H. Stone // Arthritis Rheum. — 2007. — Vol. 56. — P. 2065-2071.

24. Bligny, D. Predicting mortality in systemic Wegener's granulomatosis: a survival analysis based on 93 patients / D. Bligny, A. Mahr, P. Le Toumelin et al. // Arthritis Rheum. — 2004. — Vol. 51. — P. 83-91.

25. Boomsma, M.M. Prediction of relapses in Wegener's granulomatosis by measurement of antineutrophil cytoplasmic antibody levels: a prospective study / M.M. Boomsma, C.A. Stegeman, M.J. van der Leij et al. // Arthritis Rheum. — 2000. — Vol. 43. — P. 2025-2033.

26. Booth, A.D. Outcome of ANCA-associated renal vasculitis: a 5-year retrospective study / A.D. Booth, M.K. Almond, A. Burns et al. // Am. J. Kidney. Dis. — 2003. — Vol. 41. — P. 776-784.

27. Bourgarit, A. Deaths occurring during the first year after treatment onset for polyarteritis nodosa, micoscopic polyangiitis, and Churg-Strauss syndrome: a retrospective analysis of causes and factors predictive of mortality based on

595 patients / A. Bourgarit, P. Le Toumelin, C. Pagnoux et al. // Medicine. —

2005. — Vol. 84. — P. 323-330.

28. Brijker, F. Outcome analysis of patients with vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic antibodies / F. Brijker, C.C. Magee, J.W. Cohen Tervaert et al. // Clin. Nephrol. — 1999. — Vol. 52. — P. 344-351.

29. Brown, K.K. Pulmonary vasculitis / K.K. Brown // Proc. Am. Thorac. Soc. —

2006. — Vol. 3 (1). — P. 48-57.

30. Bullen, C.L. Ocular complications of Wegener's granulomatosis / C.L. Bullen, T.J. Liesegang, T.J. McDonald et al. // Ophthalmology. — 1983. — Vol. 90 (3). — P. 279-290.

31. Burkhardt, O. Predicting outcome and survival in patients with Wegener's granulomatosis treated on the intensive care unit / O. Burkhardt, T. Kohnlein, E. Wrenger et al. // Scand. J. Rheumatol. — 2007. — Vol. 36. — P. 119-124.

32. Cartin-Ceba, R. Rituximab for remission induction and maintenance in refractory granulomatosis with polyangiitis (Wegener's): Ten-year experience at a single center / R. Cartin-Ceba, J.M. Golbin et al. // Arthritis Rheum. — 2012. — Vol. 64 (11). — P. 3770-3778.

33. Charles, L.A. Antibodies against granule proteins activate neutrophils in vitro / L.A. Charles, M.L. Caldas, R.J. Falk et al. // J. Leukoc. Biol. — 1991. — Vol. 50. — P. 539-546.

34. Charlson, M.E. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation / M.E. Charlson, P. Pompei, K.L. Ales et al. // J. Chron. Dis. — 1987. — Vol. 40. — P. 373-383.

35. Chen, M. Circulating neutrophil gelatinase-associated lipocalin: a useful biomarker for assessing disease activity of ANCA-associated vasculitis / M. Chen, F. Wang, M.H. Zhao // Rheumatology (Oxford). — 2009. — Vol. 48. — P. 355-358.

36. Chen, M. Complement deposition in renal histopathology of patients with ANCA-associated pauci-immune glomerulonephritis / M. Chen, G.Q. Xing, F. Yu et al. // Nephrol. Dial. Transplant. — 2009. — Vol. 24. — P. 1247-1252.

37. Chung, S.A. Microscopic polyangiitis / S.A. Chung, P. Seo // Rheum. Dis. Clin. North. Am. — 2010. — Vol. 36 (3). — P. 545-558.

38. Ciavatta, D.J. Epigenetic basis for aberrant upregulationof autoantigen genes in humans with ANCA vasculitis / D.J. Ciavatta, J. Yang, G.A. Preston et al. // J. Clin. Investig. — 2010. — Vol. 120. — P. 3209-3219.

39. Comarmond, C. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss): Clinical characteristics and long-term followup of the 383 patients enrolled in the French Vasculitis Study Group cohort / C. Comarmond, C. Pagnoux et al. // Arthritis Rheum. — 2012. — Vol. 65 (1). — P. 270-281.

40. Conrad, K. Autoantibodies in Organ Specific Autoimmune Diseases / K. Conrad, W. Schlosler, F. Hiepe et al. // A Diagnostic Reference/PABST, Dresden. — 2011.

41. Corral-Gudino, L. Overall survival, renal survival and relapse in patients with microscopic polyangiitis: a systematic review of current evidence / L. Corral-Gudino, M. Borao-Cengotita-Bengoa et al. // Rheumatology (Oxford). — 2011, August. — Vol. 50 (8). — P. 1414-1423.

42. Damoiseaux, J. A novel enzyme-linked immunosorbent assay using a mixture of human native and recombinant proteinase-3 significantly improves the diagnostic potential for antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis / J. Damoiseaux, C. Dähnrich, A. Rosemann et al. // Ann. Rheum. Dis. — 2009. — Vol. 68, N 2. — P. 228-233.

43. Davies, D.J. Segmental necrotising glomerulonephritis with antineutrophil antibody: possible arbovirus aetiology? / D.J. Davies, J.E. Moran, J.F. Niall et al. // BMJ. — 1982. — Vol. 285. — P. 606.

44. De Groot, K. Standarized neurologic evaluations of 128 patients with Wegener's granulomatosis / K. De Groot, D.K. Schmidt, A.C. Arlt et al. // Klin. Monbl. Augenheilkd. — 2001. — Vol. 201 (5). — P. 309-316.

45. de Lind van Wijngaarden, R.A. Hypotheses on the Etiology of Antineutrophil Cytoplasmic Autoantibody — Associated Vasculitis: The Cause Is Hidden, but

the Result Is Known / R.A. de Lind van Wijngaarden, L. van Rijn, E.C. Hagen // CJASN. — 2008, January. — Vol. 3 (1). — P. 237-252.

46. de Serres, F. Role of alpha-1 antitrypsin in human health and disease / F. de Serres, I. Blanco // J. Intern. Med. — 2014. — Vol. 276 (4). — P. 311-335.

47. Dennert, R.M. Cardiac Involvement in Churg-Strauss syndrome / R.M. Dennert, P. van Paassen, S. Schalla et al. // Arthritis Rheum. — 2010. — Vol. 62. — P. 627-634.

48. Drooger, J.C. ANCA-Positive Patients: The Influence of PR3 and MPO Antibodies on Survival Rate and The Association with Clinical and Laboratory Characteristics / J.C. Drooger, A. Dees, and A.J.G. Swaak // Open. Rheumatol. J. — 2009. — Vol. 3. — P. 14-17.

49. Eisenberger, U. ANCA-negative pauci-immune renal vasculitis: histology and outcome / U. Eisenberger, F. Fakhouri et al. // Nephrol. Dial. Transplant. — 2005, July. — Vol. 20 (7). — P. 1392-1399.

50. Espinoza, J.L. Anti-moesin antibodies derived from patients with aplastic anemia stimulate monocytic cells to secrete TNF-alpha through an ERK1/2-dependent pathway / J.L. Espinoza, H. Takamatsu, X. Lu et al. // Int. Immunol. — 2009. — Vol. 21. — P. 913-923.

51. Exley, A.R. Development and initial validation of the Vasculitis Damage Index for the standardized clinical assessment of damage in the systemic vasculitides / A.R. Exley, P.A. Bacon, R.A. Luqmani et al. // Arthritis Rheum. — 1997. — Vol. 40. — P. 371-380.

52. Falk, R.J. Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies induce neutrophils to degranulate and produce oxygen radicals in vitro / R.J. Falk, R.S. Terrell, L.A. Charles et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1990. — Vol. 87. — P. 4115-4119.

53. Falk, R.J. Rituximab in ANCA-associated disease / R.J. Falk, J.C. Jennette // N. Engl. J. Med. — 2010. — Vol. 363. — P. 285-286.

54. Fauci, A.S. Wegener's granulomatosis: prospective clinical and therapeutic experience with 85 patients for 21 years / A.S. Fauci, B.S. Haynes, P. Katz et al. // Ann. Intern. Med. — 1983, January. — Vol. 98 (1). — P. 76-85.

55. Faurschou, M. Malignancies in Wegener's granulomatosis: incidence and relation to cyclophosphamide therapy in a cohort of 293 patients / M. Faurschou, I.J. Sorensen et al. // J. Rheumatol. — 2008. — Vol. 35. — P. 100-105.

56. Finkielman, J.D. ANCA are detectable in nearly all patients with active severe Wegener's Granulomatosis / J.D. Finkielman, A.S. Lee, A.M. Hummel et al. // Am. J. Med. — 2007, July. — Vol. 120 (643). — P. 9-14.

57. Florian, A. Cardiac involvement in granulomatosis with polyangiitis (Wegener granulomatosis) / A. Florian, M. Slavich, D. Blockmans et al. // Circulation. — 2011, September 27. — Vol. 124 (13). — P. e342-344.

58. Frankel, S.K. Update in the diagnosis and management of pulmonary vasculitis / S.K. Frankel, G.P. Cosgrove, A. Fisher et al. // Chest. — 2006. — Vol. 129. — P. 452-465.

59. Franssen, C. Disease spectrum of patients with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies of defined specificity: distinct differences between patients with anti-proteinase 3 and anti-myeloperoxidase autoantibodies / C. Franssen, R. Gans, C. Kallenberg et al. // J. Intern. Med. — 1998. — Vol. 244. — P. 209-216.

60. Franssen, C.F. Differences between anti-myeloperoxidase- and anti-proteinase 3-associated renal disease / C.F. Franssen, R.O. Gans, B. Arends et al. // Kidney Int. — 1995, January. — Vol. 47 (1). — P. 193-199.

61. Fregonese, L. Hereditary alpha-1-antitrypsin deficiency and its clinical consequences / L. Fregonese, J. Stolk // Orphanet. J. Rare Dis. — 2008. — Vol. 3. — P. 16.

62. Furuta, S. Antineutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis: recent developments / S. Furuta, D.R. Jayne // Kidney Int. — 2013. — Vol. 84. — P. 244-249.

63. Gadre, S.K. Granulomatosis with polyangiitis and associated pulmonary emphysema: Breathtaking vasculitis / S.K. Gadre, J.K. Stoller, A.C. Mehta // Lung India. — 2015. — Vol. 32 (4). — P. 367-369.

64. Gaffo, A.L. Diagnostic approach to ANCA-associated vasculitides / A.L. Gaffo // Rheum. Dis. Clin. North. Am. — 2010. — Vol. 36 (3). — P. 491-506.

65. Gayraud, M. Long-term follow-up of polyarteritis nodosa, microscopic polyangiitis, and Churg-Strauss syndrome. Analysis of four prospective trialsincluding 278 patients / M. Gayraud, L. Guillevin, P. Le Toumelin et al. // Arthritis Rheum. — 2001. — Vol. 44. — P. 666-675.

66. Geffriaud-Ricouard, C. Clinical spectrum associated with ANCA of defined specificities in 98 selected patients / C. Geffriaud-Ricouard, L. H. Noël et al. // Clin. Nephrol. — 1993. — Vol. 39. — P. 125-136.

67. Gershvin, M.E. Autoantibodies / M.E. Gershvin, P.L. Meroni, Y. Shoenfeld. — 2nd ed. — Elsevier Science, 2006. — 872 p.

68. Gollins, C.E. Pulmonary involvement in microscopic polyangiitis / C.E. Gollins,

F.P.Jr. Quismorio // Curr. Opin. Pulm. Med. — 2005. — Vol. 11. — P. 447-451.

69. Greene, D.N. Facilitating the laboratory diagnosis of alpha1-antitrypsin deficiency / D.N. Greene, M.C. Elliott-Jelf, J.A. Straseski, D.G. Grenache // Am. J. Clin. Pathol. — 2013. — Vol. 139 (2). — P. 184-191.

70. Griffith, M.E. C-antineutrophil cytoplasmic antibody positivity in vasculitis patients is associated with the Z allele of alpha-1-antitrypsin, and P-antineutrophil cytoplasmic antibody positivity with the S allele / M.E. Griffith, J.U. Lovegrove,

G. Gaskin et al. // Nephrol. Dial. Transplant. — 1996. — Vol. 11 (3). — P. 438443.

71. Gross, W.L. ANCA and associated diseases: immunodiagnostic and pathogenetic aspects / W.L. Gross, W.H. Schmitt, E. Csernok // Clin. Exp. Immunol. — 1993. — Vol. 91. — P. 1-12.

72. Guillevin, L. Churg-Strauss syndrome. Clinical study and long-term follow-up of 96 patients / L. Guillevin, P. Cohen, M. Gayraud et al. // Medicine. — 1999. — Vol. 78. — P. 26-37.

73. Guillevin, L. Microscopic polyangiitis: clinical and laboratory findings in eighty-five patients / L. Guillevin, B. Durand-Gasselin, R. Cevallos et al // Arthritis Rheum. — 1999. — Vol. 42. — P. 421-430.

74. Guillevin, L. Prognostic factors in polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome. A prospectivestudy in 342 patients / L. Guillevin, F. Lhote, M. Gavraud et al. // Medicine (Baltimore). — 1996. — Vol. 75. — P. 17-28.

75. Guillevin, L. Syndrome de Churg-Strauss / L. Guillevin, C. Pagnoux, P. Pagnoux // Rev. Fr. Allergol. Ammunol. Clin. — 2004. — Vol. 4. — P. 96102.

76. Guillevin, L. The Five-Factor Score revisited: assessment of prognoses of systemic necrotizing vasculitides based on the French Vasculitis StudyGroup (FVSG) cohort / L. Guillevin, C. Pagnoux, R. Seror et al.; French Vasculitis Study Group (FVSG) // Medicine (Baltimore). — 2011. — Vol. 90. — P. 19-27. https://www.researchgate.net/publication/49723005

77. Haas, M. Immune complex deposits in ANCA-associated crescentic glomerulonephritis: a study of 126 cases / M. Haas, J.A. Eustace // Kidney Int. — 2004. — Vol. 65. — P. 2145-2152.

78. Halbwachs-Mecarelli, L. Bimodal distribution of proteinase 3 (PR3) surface expression reflects a constitutive heterogeneity in the polymorphonuclear neutrophil pool / L. Halbwachs-Mecarelli, G. Bessou, P. Lesavre et al. // FEBS Lett. — 1995. — Vol. 374. — P. 29-33.

79. Hao, J. The association between anti-plasminogen antibodies and disease activity in ANCA-associated vasculitis / J. Hao, C. Wang, S.J. Gou et al. // Rheumatology (Oxford). — 2014. — Vol. 53. — P. 300-306.

80. Haris, A. Simple, readily available clinical indices predict early and late mortality among patients with ANCA-associated vasculitis / A. Haris, K. Polner et al. // BMC Nephrol. — 2017, February 23. — Vol. 18 (1). — P. 76.

81. Hattori, N. Mortality and morbidity in peripheral neuropathy associated Churg-Strauss syndrome and microscopic polyangiitis / N. Hattori, K. Mori, K. Misu et al. // J. Rheumatol. — 2002. — Vol. 29. — P. 1408-1414.

82. Heijl, C. Incidence of malignancy in patients treated for antineutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis: follow-up data from European Vasculitis Study Group clinical trials / C. Heijl, L. Harper, O. Flossmann et al. // Ann. Rheum. Dis. — 2011, August. — Vol. 70 (8). — P. 1415-1421.

83. Hellmich, B. Urinary bladder cancer in Wegener's granulomatosis: is it more than cyclophosphamide? / B. Hellmich, I. Kausch, C. Doehn et al. // Ann. Rheum. Dis. — 2004. — Vol. 63. — P. 1183-1185.

84. Hoffman, G.S. Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patients / G.S. Hoffman, G.S. Kerr, R.Y. Leavitt et al. // Ann. Intern. Med. — 1992, March 15. — Vol. 116 (6). — P. 488-498.

85. Hogan, S.L. Prognostic markers in patients with antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated microscopic polyangiitis and glomerulonephritis / S.L. Hogan, P.H. Nachman, A.S. Wilkman et al. // J. Am. Soc. Nephrol. — 1996. — Vol. 7. — P. 23-32.

86. Holle, J.U. Improved outcome in 445 patients with Wegener's granulomatosis in a German vasculitis center over four decades / J.U. Holle, W.L. Gross et al. // Arthritis Rheum. — 2011. —Vol. 63 (1). — P. 257-266.

87. Holle, J.U. Neurological involvement in Wegener's granulomatosis / J.U. Holle, W.L. Gross // Curr. Opin. Rheumatol. — 2011, January. — Vol. 23 (1). — P. 711.

88. Homeister, J.W. Immunologic mechanisms of vasculitis / J.W. Homeister, J.C. Jennette, R.J. Falk // Seldin and Giebisch's The Kidney / R.J. Alpern, O.W. Moe, M. Caplan (eds). — Amsterdam: Elsevier, 2013. — P. 2817-2846.

89. Huang, Ch.-K. Clinical Features of Microscopic Polyangiitis: A Cohort Study in a Southern Taiwan Medical Center / Ch.-K. Huang, H.-Ch. Fang et al. // Acta Nephrologica. — 2012. — Vol. 26 (4). — P. 198-205.

90. Huugen, D. Aggravation of antimyeloperoxidase antibody induced glomerulonephritis by bacterial lipopolysaccharide: role of tumor necrosis factor a / D. Huugen, H. Xiao, A. van Esch et al // Am. J. Pathol. — 2005. — Vol. 167. — P. 47-58.

91. Huugen, D. Inhibition of complement factor C5 protects against anti-myeloperoxidase antibody-mediated glomerulonephritis in mice / D. Huugen, A. van Esch, H. Xiao et al. // Kidney Int. — 2007. — Vol. 71. — P. 646-654.

92. Jayne, D. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies / D. Jayne et al. // N. Engl. J. Med. — 2003. — Vol. 349 (1). — P. 36-44.

93. Jennette, J.C. ANCA vasculitis: microscopic polyangiitis, Wegener's granulomatosis and Churg-Strauss syndrome / J.C. Jennette, R.J. Falk // Pathol. Case Rev. — 2007. — Vol. 12. — P. 200-221.

94. Jennette, J.C. Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies: discovery, specificity, disease associations and pathogenic potential / J.C. Jennette, R.J. Falk // Adv. Pathol. Lab. Med. — 1995. — Vol. 8. — P. 363-378.

95. Jennette, J.C. Pathogenesis of Antineutrophil Cytoplasmic Autoantibody — Associated Small-Vessel Vasculitis / J.C. Jennette, R.J. Falk // Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease. — 2013. — Vol. 8. — P. 139-160.

96. Jennette, J.C. Pathogenesis of vasculitis / J.C. Jennette, R.J. Falk, D.M. Milling // Semin. Neurol. — 1994. — Vol. 14 (4). — P. 291-299.

97. Jennette, J.C. Revised internationall Chapel Hill Consensus Conference nomenclature of vasculitides / J.C. Jennette, R.J. Falk, P.A. Bacon, et al. // Arthritis Rheum. — 2013. — Vol. 65. — P. 1-11.

98. Kain, R. L29. Relevance of anti-LAMP-2 in vasculitis: why the controversy / R. Kain // Presse Med. — 2013. — Vol. 42. — P. 584-588. doi:10.1016/j.lpm. 2013.01.029

99. Kain, R. What is the evidence for antibodies to LAMP-2 in the pathogenesis of ANCA associated small vessel vasculitis? / R. Kain, A.J. Rees // Curr. Opin. Rheumatol. — 2013. — Vol. 25. — P. 26-34.

100. Kallenberg, C.G.M. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies: current diagnostic and pathophysiologic potential / C.G.M. Kallenberg, E. Brouwer, J.J. Weening et al. // Kidney Int. — 1994. — Vol. 46. — P. 1-15.

101. Kettritz, R. Crosslinking of ANCA antigens stimulates superoxide release by human neutrophils / R. Kettritz, J.C. Jennette, R.J. Falk // J. Am. Soc. Nephrol. — 1997. — Vol. 8. — P. 386-394.

102. Kluger, N. Comparison of cutaneous manifestations in systemic polyarteritis nodosa and microscopic polyangiitis / N. Kluger, C. Pagnoux, L. Guillevin et al. // Br. J. Dermatol. — 2008. — Vol. 159. — P. 615-620.

103. Knight, A. Cancer incidence in a population-based cohort of patients with Wegener's granulomatosis / A. Knight, J. Askling, A. Ekbom // Int. J. Cancer. — 2002. — Vol. 100. — P. 82-85.

104. Koldingsnes, W. Predictors of survival and organ damage in Wegener's granulomatosis / W. Koldingsnes, H. Nossent // Rheumatology (Oxford). — 2002, May. — Vol. 41 (5). — P. 572-581.

105. Lane, S.E. Primary systemic vasculitis: clinical features and mortality / S.E. Lane, R.A. Watts, L. Shepstone et al. // Q. J. Med. — 2005. — Vol. 98. — P. 97-111.

106. Langford, C.A. Vasculitis / C.A. Langford // J. Allerg. Clin. Immunol. — 2010. — Vol. 125. — P. 216-225.

107. Lanham, J.G. Systemic vasculitis with asthma and eosinophilia: a clinical approach to the Churg-Strauss syndrome / J.G. Lanham, K.B. Elkon, C.D. Pusey et al. // Medicine. — 1984. — Vol. 63. — P. 65-81.

108. Lauque, D. Microscopic polyangiitis with alveolar hemorrhage. A study of 29 cases and review of the literature. Groupe d'Etudes et de Recherche sur les Maladies «Orphelines» Pulmonaires (GERM«O»P) / D. Lauque, J. Cadranel, R. Lazor et al. // Medicine. — 2000. — Vol. 79. — P. 222-233.

109. Le Guenno, G. Incidence and predictors of urotoxic adverse events in cyclophosphamide-treated patients with systemic necrotizing vasculitides / G. Le Guenno, A. Mahr, C. Pagnoux et al. // Arthritis Rheum. — 2011, February 17. — Vol. 63 (5). — P. 1435-1445.

110. Lhote, F. Syndrome de Churg et Strauss / F. Lhote // Presse Med. — 2007. — Vol. 36. — P. 875-889.

111. Lhote, F. Syndrome de Churg et Strauss / F. Lhote, P. Cohen, P. Guilpain et al. // Rev. Prat. — 2008. — Vol. 58. — P. 1165-1174.

112. Little, M.A. Early mortality in systemic vasculitis: relative contribution of adverse events and active vasculitis / M.A. Little, P. Nightingale, C.A. Verburgh et al. // Ann. Rheum. Dis. — June 2010. — Vol. 69 (6). — P. 1036-1043.

113. Little, M.A. Outcome in glomerulonephritis due to systemic small vessel vasculitis: effect of functional status and non-vasculitic co-morbidity / M.A. Little, L. Nazar et al. // Nephrol. Dial. Transplant. — 2004, February. — Vol. 19 (2). — P. 356-364.

114. Luqmani, R.A. Birmingham vasculitis activity score (BVAS) in systemic necrotizing vasculitis / R.A. Luqmani, P.A. Bacon, R.J. Moots et al. // Q. J. Med. — 1994. — Vol. 87. — P. 671-678.

115. Luqmani, R.A. Disease assessment and management of the vasculitides / R.A. Luqmani, A.R. Exley, G. Kitas et al. // Baillieres. Clin. Rheumatol. — 1997. — Vol. 11. — P. 423-446.

116. Mahr, A.D. Alpha[1]-antitrypsin deficiency-related alleles Z and S and the risk of Wegener's granulomatosis / A.D. Mahr, J.C. Edberg, J.H. Stone, G.S. Hoffman, E.W. St Clair, U. Specks et al. // Arthritis Rheum. — 2010. — Vol. 62 (12). — P. 3760-3767.

117. McGeoch, L. Cardiac Involvement in Granulomatosis with Polyangiitis / L. McGeoch, S. Carette, D. Cuthbertson et al. // J. Rheumatol. — 2015, July. — Vol. 42 (7). — P. 1209-1212.

118. Miloslavsky, E.M. Clinical outcomes of remission induction therapy for severe antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis / E.M. Miloslavsky, U. Specks, P.A. Merkel et al. // Arthritis Rheum. — 2013. — Vol. 65. — P. 2441-2449.

119. Mohammad, A. Primary systemic vasculitis with severe al-antitrypsin deficiency revisited / A. Mohammad, M. Segelmark // Scand. J. Rheumatol. — 2014. — Vol. 43 (3). — P. 242-245.

120. Mohammad, A. Severe Infection in Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-associated Vasculitis / A. Mohammad, M. Segelmark et al. // J. Rheumatol. — 2017, October. — Vol. 44 (10). — P. 1468-1475.

121. Monach, P.A. Serum proteins reflecting inflammation, injury and repair as biomarkers of disease activity in ANCA-associated vasculitis / P.A. Monach, R.L. Warner, G. Tomasson et al. // Ann Rheum. Dis. — 2013. — Vol. 72. — P. 1342-1350.

122. Moosig, F. A vasculitis centre based management strategy leads to improved outcome in eosinophilic granulomatosis and polyangiitis (Churg-Strauss, EGPA): monocentric experiences in 150 patients / F. Moosig, J.P. Bremer et al. // Ann. Rheum. Dis. — 2013. — Vol. 72 (6). — P. 1011-1017.

123. Mota, A. Alpha 1-antitrypsin activity is markedly decreased in Wegener's granulomatosis / A. Mota, A. Sahebghadam Lotfi et al. // Rheumatol. Int. — 2014, April. — Vol. 34 (4). — P. 553-558.

124. Moxey, J.M. Rare case of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis in two patients with a-1-antitrypsin deficiency (PiSZ) / J.M. Moxey, E.V. Low,

A.M. Turner // BMJ Case Rep. — 2016. http://dx.doi.org/10.1136/bcr-2015-214118

125. Mukhtyar, C. Outcomes from studies of antineutrophil cytoplasm antibody associated vasculitis: a systematic review by the European League Against Rheumatism systemic vasculitis task force / C. Mukhtyar, O. Flossmann,

B. Hellmich et al. // Ann. Rheum. Dis. —2008, July. — Vol. 67. — P. 10041010.

126. Mulder, A.H. Activation of granulocytes by anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) in Wegener's granulomatosis: a predominant role for the IgG3 subclass of ANCA / A.H. Mulder, C.A. Stegeman, C.G. Kallenberg // Clin. Exp. Immunol. — 1995. — Vol. 101. — P. 227-232.

127. Nishino, H. Wegener's granulomatosis associated with vasculitis of the temporal artery: report of five cases / H. Nishino, R.A. DeRemee // Mayo. Clin. Proc. — 1993, February. — Vol. 68 (2). — P. 115-121.

128. Noth, I. Churg-Strauss syndrome / I. Noth, M.E. Strek, A.R. Leff // Lancet. — 2003. — Vol. 361. — P. 587-594.

129. Novack, R. Cranial nerve palsy in Wegener's granulomatosis: lesions for clinical cases / R. Novack, P. Wachtler, J. Kunz et al. // J. Neurol. — 2009. — Vol. 256. — P. 119-304.

130. Ofer-Shiber, S. Association of the Charlson comorbidity index with renal outcome and all-cause mortality in antineutrophil cytoplasmatic antibody-associated vasculitis / S. Ofer-Shiber, Y. Molad et al. // Medicine (Baltimore). — 2014, November. — Vol. 93 (25).

131. Pagnoux, C. Churg-Strauss syndrome / C. Pagnoux, P. Guilpain, L. Guillevin // Curr. Opin. Rheumatol. — 2007. — Vol. 19. — P. 25-32.

132. Pagnoux, C. Presentation and outcome of gastrointestinal involvement in systemic necrotizing vasculitides: analysis of 62 patients with polyarteritis nodosa, microscopic polyangiitis, Wegener granulomatosis, Churg Strauss syndrome, or rheumatoid arthritis-associated vasculitis / C. Pagnoux, A. Mahr, P. Cohen et al. // Medicine. — 2005. — Vol. 84. — P. 115-128.

133. Pakrou, N. Wegener's granulomatosis: ophthalmic manifestations and management / N. Pakrou, D. Selva, I. Leibovitch // Semin. Arthritis Rheum. — 2006. — Vol. 35 (5). — P. 284-292.

134. Pavone, L. Outcome and prognostic factors during the course of primary small-vessel vasculitis / L. Pavone, C. Grasselli, E. Chierici et al. // J. Rheumatol. — 2006. — Vol. 33. — P. 1299-1306.

135. Pervakova, M.Y. The Diagnostic Value of Alpha-1-Antitrypsin Phenotype in Patients with Granulomatosis with Polyangiitis / M.Y. Pervakova, I.B. Belyaeva, V.I. Mazurov et al. // Int. J. Rheumatol. — 2016. — Vol. 2016. — Article ID 7831410, 5 pages. http://dx.doi.org/10.1155/2016/7831410

136. Peschel, A. Autoantibodies to hLAMP-2 in ANCA-negative pauci-immune focal necrotizing GN / A. Peschel, N. Basu, A. Benharkou et al. // J. Am. Soc. Nephrol. — 2014. — Vol. 25. — P. 455-463.

137. Petermann Smits, D. Metabolic syndrome in ANCA-associated vasculitis / D. Petermann Smits, B. Wilde et al. // Rheumatology (Oxford). — 2013, January. — Vol. 52 (1). — P. 197-203.

138. Phillip, R. Mortality in systemic vasculitis: a systematic review / R. Phillip, R. Luqmani // Clin. Exp. Rheumatol. —2008, September-October. — Vol. 26. — P. S94-S104.

139. Porges, A.J. Antineutrophil cytoplasmic antibodies engage and activate human neutrophils via FcyRIIa / A.J. Porges, P.B. Redecha, W.T. Kimberly et al. // J. Immunol. — 1994. — Vol. 153. — P. 1271-1280.

140. Reid, A.J. Churg-Strauss in a district hospital / A.J. Reid, B.D. Reid, R.A. Watts et al. // QJM. — 1998. — Vol. 91. — P. 219-229.

141. Reinhold-Keller, E. No difference in the incidences of vasculitides between north and south Germany: First results of the German vasculitis register / E. ReinholdKeller, K. Herlyn, R. Wagner-Bastmeyer et al. // Rheumatology (Oxford). — 2002. — Vol. 41. — P. 540-549.

142. Renaudineau, Y. Renal involvement in Wegener's Granulomatosis / Y. Renaudineau, Y. Le Meur // Clinic Rev. Allerg. Immunol. —2008, October. — Vol. 35. — P. 22-29.

143. Robson, J. Damage in the anca-associated vasculitides: long-term data from the European vasculitis study group (EUVAS) therapeutic trials / J. Robson et al. // Ann. Rheum. Dis. — 2015. — Vol. 74 (1). — P. 177-184.

144. Roth, A.J. Anti-LAMP-2 antibodies are not prevalent in patients with anti-neutronphil cytoplasmic autoantibody glomerulonephritis / A.J. Roth, M.C. Brown, R.N. Smith et al. // J. Am. Soc. Nephrol. — 2012. — Vol. 23. — P. 545-555.

145. Rothschild, P.R. Ophthalmologic manifestations of systemic necrotizing vasculitides at diagnosis: a retrospective study of 1286 patients and review of the literature / P.R. Rothschild, C. Pagnoux, R. Seror et al. // Semin. Arthritis Rheum. — 2013. — Vol. 42 (5). — P. 507-514.

146. Sablé-Fourtassou, R. Antineutrophil cytoplasmic antibodies and the Churg-Strauss syndrome / R. Sablé-Fourtassou, P. Cohen, A. Mahr et al. // Ann. Intern. Med. — 2005. — Vol. 143. — P. 632-638.

147. Salama, A.D. Animal models of antineutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis / A.D. Salama, M.A. Little // Curr. Opin. Rheumatol. — 2012. — Vol. 24. — P. 1-7.

148. Sanders, J.S. Maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies / J.S. Sanders, M.C. Slot, C.A. Stegeman // N. Engl. J. Med. — 2003. — Vol. 349. — P. 2072-2073.

149. Sanders, J.S.R. Risk factors for relapse in anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis: tools for treatment decisions? / J.S.R. Sanders, P.M. Stassen, A.P. van Rossum et al. // Clinical and Experimental Rheumatology. — 2004. — Vol. 22, N 6. — P. 94-101.

150. Sauvaget, F. Intra-alveolar hemorrhage in Wegener's granulomatosis. Retrospective study of 9 cases [in French] / F. Sauvaget, Lê Thi Huong Du, J.C. Piette et al. // Presse Med. — 1993. — Vol. 22 (15). — P. 709-711.

151. Savage, C.O. Myeloperoxidase binds to vascular endothelial cells, is recognized by ANCA and can enhance complement dependent cytotoxicity / C.O. Savage, G. Gaskin, C.D. Pusey, J.D. Pearson // Adv. Exp. Med. Biol. — 1993. — Vol. 336. — P. 121-123.

152. Schlieben, D.J. Pulmonary-renal syndrome in a newborn with placental transmission of ANCAs / D.J. Schlieben, S.M. Korbet, R.E. Kimura, et al. // Am. J. Kidney Dis. — 2005. — Vol. 45. — P. 758-761.

153. Schreiber, A. C5a receptor mediates neutrophil activation and ANCA-induced glomerulonephritis / A. Schreiber, H. Xiao, J.C. Jennette et al. // J. Am. Soc. Nephrol. — 2009. — Vol. 20. — P. 289-298.

154. Seck S.M. Clinical features and outcomes of ANCA-associated renal vasculitis / S.M. Seck, B. Dussol, P. Brunet et al. // Saudi Journal of Kidney Diseases and Transplantation. — 2012. — Vol. 23. — P. 301-305.

155. Segelmark, M. The PiZ gene of alpha 1-antitrypsin as a determinant of outcome in PR3-ANCA-positive vasculitis / M. Segelmark, A.N. Elzouki, J. Wieslander et al. // Kidney. Int. — 1995. — Vol. 48. — P. 844-850.

156. Seo, P. Damage caused by Wegener's Granulomatosis and its treatment: prospective data from the Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) / P. Seo, Y.-I. Min, J.T. Holbrook et al. // Arthritis Rheum. —2005, July. — Vol. 52. — P. 2168-2178.

157. Seo, P. The antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides / P. Seo, J.H. Stone // Am. J. Med. — 2004. — Vol. 117 (1). — P. 39-50.

158. Seror, R. Central nervous system involvement in Wegener granulomatosis / R. Seror, A. Mahr, J. Ramanoelina et al. // Medicine. — 2006. — Vol. 85 (1). — P. 54-65.

159. Silva de Souza, A.W. Autoantibodies in systemic vasculitis / A.W. Silva de Souza // Front. Immunol. — 2015. — Vol. 6. — P. 184.

160. Sinico, R.A. Churg-Strauss angiitis / R.A. Sinico, P. Bottero // Res. Clin. Rheum. — 2009. — Vol. 23. — P. 355-366.

161. Sinico, R.A. Prevalence and clinical significance of antineutrophil cytoplasmic antibodies in Churg-Strauss syndrome / R.A. Sinico, L. Di Toma, U. Maggiore et al. // Arthritis Rheum. — 2005. — Vol. 52. — P. 2926-2935.

162. Solans, R. Churg-Strauss syndrome: outcome and long term follow-up of 32 patients / R. Solans, J.A. Bosh, C. Perez-Bocanegra et al. // Rheumatology. — 2001. — Vol. 40. — P. 763-771.

163. Solans-Laque, R. Clinical characteristics and outcome of Spanish patients with ANCA-associated vasculitides: Impact of the vasculitis type, ANCA specificity, and treatment on mortality and morbidity / R. Solans-Laque, G. Fraile et al. // Medicine (Baltimore). — 2017, February. — Vol. 96 (8). — P. e6083.

164. Stone, J.H. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis / J.H. Stone, P.A. Merkel, R. Spiera et al. // N. Engl. J. Med. — 2010. — Vol. 363. — P. 221-232.

165. Suppiah, R. A model to predict cardiovascular events in patients with newly diagnosed Wegener's granulomatosis and microscopic polyangiitis / R. Suppiah, A. Judge, R. Batra et al. // Arthritis Care Res. (Hoboken). — 2011, January 14. — Vol. 63. — P. 588-596.

166. Suzuki, K. A novel autoantibody against moesin in the serum of patients with MPO-ANCA-associated vasculitis / K. Suzuki, T. Nagao, M. Itabashi et al // Nephrol. Dial. Transplant. — 2013. — Vol. 29. — P. 1168-1177.

167. Suzuki, K. Neutrophil functions of patients with vasculitis related to myeloperoxidase-specific anti-neutrophil antibody / K. Suzuki // Int. J. Hematol. — 2001. — Vol. 74 (2). — P. 134-143.

168. Suzuki, K. Proposal of anti-moesin as a novel biomarker for ANCA-associated vasculitis / K. Suzuki, T. Nagao, T. Nakayama // Clin. Exp. Nephrol. — 2013, October. — Vol. 17(5). — P. 638-641. doi: 10.1007/s10157-013-0861-1. Epub 2013 Sep 27.

169. Szpirt, W.M. Plasma exchange for induction and cyclosporine A for maintenance of remission in Wegener's granulomatosis — a clinical randomized controlled trial / W.M. Szpirt, J.G. Heaf, J. Petersen // Nephrol. Dial. Transplant. — 2011. — Vol. 26. — P. 206-213.

170. Takanashi, T. Orbital inflammatory pseudotumor and ischemic vasculitis in Churg-Strauss syndrome: report of two cases and review of the literature / T. Takanashi, S. Uchida, M. Arita et al. // Ophthalmology. — 2001. — Vol. 108. — P. 1129-1133.

171. Terrier, B. Antimyeloperoxidase antibodies are a useful marker of disease activity in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides / B. Terrier, D. Saadoun, D. Sene et al. // Ann. Rheum. Dis. — 2009. — Vol. 68, N 10. — P. 1564-1571.

172. Thai, L.H. Are anti-proteinase-3 ANCA a useful marker of granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) relapses? Results of a retrospective study on 126 patients / L.H. Thai, P. Charles, M. Resche-Rigon et al. // Autoimmun. Rev. — 2014. — Vol. 13. — P. 313-318.

173. Ueda, S. Microscopic polyangiitis complicated with massive intestinal bleeding / S. Ueda, M. Matsumoto, T. Ahn et al. // J. Gastroenterol. — 2001. — Vol. 36. — P. 264-270.

174. Vermeersch, P. Determination of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in small vessel vasculitis: comparative analysis of different strategies / P. Vermeersch, S. Vervaeke, D. Blockmans et al. // Clinica Chimica Acta. — 2008. — Vol. 397, N 1-2. — P. 77-81.

175. Wali, J.P. Otological manifestations of Wegener's granulomatosis / J.P. Wali, N. Wig, R. Handa et al. // Indian Journal of Otology. — 1998. — Vol. 4. — P. 29-36.

176. Walsh, M. Effects of duration of glucocorticoid therapy on relapse rate in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: A meta-analysis / M. Walsh, P.A. Merkel, A. Mahr et al. // Arthritis Care Res. (Hoboken). — 2010, August. — Vol. 62 (8). — P. 1166-1173.

177. Watkins, A.S. Ocular disease in patients with ANCApositive vasculitis / A.S. Watkins, J.H. Kempen, D. Choi et al. // J. Ocul. Biol. Dis. Infor. — 2009. — Vol. 3 (1). — P. 12-19.

178. Watts, R. Vasculitis in Clinical Practice / R. Watts, D.G.I. Scott et al. — Switzerland: Springer, 2015. — 220 p.

179. Watts, R.A. Epidemiology of vasculitis in Europe / R.A. Watts, S.E. Lane, D.G. Scott et al. // Ann. Rheum. Dis. — 2001. — Vol. 60. — P. 1156-1157.

180. Watts, R.A. Geoepidemiology of systemic vasculitis: Comparison of the incidence in two regions of Europe / R.A. Watts, M.A. Gonzalez-Gay, S.E. Lane, et al. // Ann. Rheum. Dis. — 2001. — Vol. 60. — P. 170-172.

181. Weiner, M. Outcome and treatment of elderly patients with ANCA-associated vasculitis / M. Weiner, S. Goh et al. // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. — 2015, July 7. — Vol. 10 (7). — P. 1128-1135.

182. Westman, K.W.A. High proteinase 3-anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) level measured by the capture enzyme linked immunosorbent assay method is associated with decreased patient survival in ANCA-associated

vasculitis with renal involvement / K.W.A. Westman, D. Selga, P.-E. Isberg et al. // J. Am. Soc. Nephrol. — 2003. — Vol. 14. — P. 2926-2933.

183. Xiao, H. Alternative complement pathway in the pathogenesis of disease mediated by anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies / H. Xiao, A. Schreiber, P. Heeringa et al. // Am. J. Pathol. — 2007. — Vol. 170. — P. 52-64.

184. Xiao, H. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies specific for myeloperoxidase cause glomerulonephritis and vasculitis in mice / H. Xiao, P. Heeringa, P. Hu et al. // J. Clin. Investig. — 2002. — Vol. 110. — P. 955-963.

185. Xiao, H. The role of neutrophils in the induction of glomerulonephritis by anti-myeloperoxidase antibodies / H. Xiao, P. Heeringa, Z. Liu et al. // Am. J. Pathol. — 2005. — Vol. 167. — P. 39-45.

186. Xin, G. Serum B-cell activating factor is elevated with disease activity in patients with myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibodies-associated vasculitis / G. Xin, M. Chen, Y. Su et al. // Am. J. Med. Sci. — 2014. — Vol. 348. — P. 25-29.

187. Xing, G.Q. Complement activation is involved in renal damage in human antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated pauci-immune vasculitis / G.Q. Xing, M. Chen, G. Liu et al.// J. Clin. Immunol. — 2009. — Vol. 29. — P. 282-291.

188. Xu, P.-C. High potential to reverse the inhibition of myeloperoxidase by ceruloplasmin of anti-myeloperoxidase autoantibodies of IgG3 subclass / P.-C. Xu, M. Chen, M.-H. Zhao // Autoimmunity. — 2012. — Vol. 45. — P. 218-225.

189. Yang, J.J. Internalization of proteinase 3 is concomitant with endothelial cell apoptosis and internalization of myeloperoxidase with generation of intracellular oxidants / J.J. Yang, G.A. Preston, W.F. Pendergraft et al. // Am. J. Pathol. — 2001. — Vol. 158. — P. 581-592.

190. Zhang, W. Clinical analysis of nervous system involvement in ANCA-associated systemic vasculitides / W. Zhang, G. Zhou, Q. Shi et al. // Clin. Exp. Rheumatol. — 2009. — Vol. 27. — P. 65-69.

191. Zwerina, J. Churg-Strauss syndrome in childhood: a systematic literature review and clinical comparison with adult patients / J. Zwerina, G. Eger, M. Englbrecht et al. // Semin. Arthritis. Rheum. — 2008. — Vol. 39. — P. 108-115.

192. Zycinska, K. Analysis of early death based on the prediction model in Wegener's granulomatosis with pulmonary and renal involvement / K. Zycinska, K.A. Wardyn, P. Tyszko et al. // J. Physiol. Pharmacol. — 2007. — Vol. 58 (Suppl. 5). — P. 829-837.