Особенности клинической картины и течения АНЦА-ассоциированных васкулитов в зависимости от типа антител к цитоплазме нейтрофилов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Зыкова Анастасия Сергеевна

• Зыкова Анастасия Сергеевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Зыкова Анастасия Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. АНЦА-ассоциированные васкулиты: определение и современная классификация

1.2 Оценка активности АНЦА-ассоциированых васкулитов

1.3 Антитела к цитоплазме нейтрофилов: типы, диагностическая и классификационная ценность

1.4 Атипичные антитела к цитоплазме нейтрофилов

1.5 Активация системы комплемента при АНЦА-ассоциированных васкулитов

24

1.6 Генетическая предрасположенность к формированию различных серотипов АНЦА-ассоциированных васкулитов

1.7 Взаимосвязь между факторами окружающей среды и формированием различных серотипов АНЦА-ассоциированных васкулитов

1.8 Особенности патоморфологических изменений при различных серотипах АНЦА-ассоциированных васкулитов

1.9 Зависимость возраста дебюта заболевания от типа АНЦА

1.10 Особенности клинического течения ААВ при наличии разных типов АНЦА и недостатки существующих подходов к классификации ААВ

33

1.11 Подходы к классификации АНЦА-ассоциированых васкулитов: от дихотомического деления к выделению клинических и серологических фенотипов

ГЛАВА 2. Материалы и методы.

2.1. Клиническая характеристика обследованных групп пациентов 45 2.1.1. Оценка активности ААВ и накопления «необратимых повреждений» 45 2.1.2 Оценка почечного повреждения

2.1.3. Оценка поражения легких

2.1.4. Оценка риска сердечно-сосудистых заболеваний и венозных тромбоэмболических осложнений

2.2. Изучение сывороточной концентрации антител к ЬЛМР-2 и компонентов системы комплемента

2.3. Статистический анализ 49 ГЛАВА 3. Результаты исследования

3.1. Различия клинической картины серопозитивной и серонегативной формы ААВ

51

3.2. Клиническая характеристика поражения почек в зависимости от

серологического профиля заболевания

3.3. Морфологические изменения в ткани почки

3.4. Клиническая характеристика поражения легких у пациентов с различными серологическими профилями заболевания

3.5. Частота других клинических проявлений у пациентов с различными серотипами заболевания

3.6. Сердечно-сосудистые риски у пациентов с различными серотипами АНЦА-ассоциированных васкулитов

3.7. Частота обострений и исходы заболевания у пациентов с различными серотипами АНЦА-ассоциированных васкулитов

3.8. Анализ концентраций антител к ЬЛМР-2

3.9. Активация системы комплемента при различных серотипах АНЦА-

ассоциированных васкулитах

ГЛАВА 4. Обсуждение

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ААВ - АНЦА-ассоциированные васкулиты

АГ - артериальная гипертензия

АНЦА - антитела к цитоплазме нейтрофилов

АНФ - антинкулеарный фактор

АТ - антитела

АЦЦП - антитела к циклическому цитруллированному пептиду

БПГН - быстропрогрессирующий гломерулонефрит

ВТЭО - венозные тромбоэмболические осложнения

ГИБП - генно-инженерные биологические препараты

ГКС - глюкокортикостероиды

ГПА - гранулематоз с полиангиитом

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ИФА - иммуноферментный анализ

КТ - компьютерная томография

МАК - мембраноатакующий комплекс

МРТ - магнитно-резонансная томография

МПА - микроскопический полиангиит

МПО-ААВ - АНЦА, ассоциированный васкулит с антителами к миелопероксидазе

ОНМК - острая недостаточность мозгового кровообращения

ОПП - острое почечное повреждение

пАНЦА - перинуклеарный тип антител к цитоплазме нейтрофилов Пр3 - протеиназа

Пр3-ААВ - АНЦА, ассоциированный васкулит с антителами к протеиназе-3

РНИФ - реакция непрямой иммунофлуоресценции

рСКФ - расчётная скорость клубочковой фильтрации

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

РФ - ревматоидный фактор

УФ - ультрафиолет

ФВД - функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ - функциональная жизненная емкость легких

цАНЦА - цитоплазматический тип антител к цитоплазме нейтрофилов

ХБП - хроническая болезнь почек

ЦФА - циклофосфамид

ЭГПА - эозинофильный гранулематоз с полиангиитом

ACR - American College of Rheumatology

BVAS v.3 - Birmingham Vasculitis Activity Score (version 3)

BVAS/WG - Birmingham Vasculitis Activity Score for granulomatosis with polyangitis CD163 - Cluster of Differentiation

CFB - фактор В системы комплемента CFP - фактор Р системы комплемента

DCVAS - The Diagnostic and Classification Criteria for Vasculitis

EMA - European Medicines Agency

ESC - Европейское общество кардиологов

EVGC - European Vasculitis Genetic Consortium

HLA Human Leucocyte Antigen

LAMP-2 - Lysosomal-associated membrane protein

MCP-1 - Monocyte Chemoattractant Protein

RAVE - Rituximab in ANCA-associated Vasculitis

sFltl - растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1

VCRC - Vasculitis Clinical Research Consortium

VDI - Vasculitis Damage Index

WGET - Wegener s Granulomatosis Etanercept Trial

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности клинической картины и течения АНЦА-ассоциированных васкулитов в зависимости от типа антител к цитоплазме нейтрофилов»

Актуальность проблемы

АНЦА-ассоциированные васкулиты (ААВ) остаются одной из наиболее

сложных проблем для изучения, актуальность которой обусловлена полиморфной

клинической картиной с вовлечением значительного числа систем органов,

частыми осложнениями как самого заболевания, так и проводимой

иммуносупрессивной терапии, а также отсутствием общепризнанных

лабораторных маркеров активности [2, 6, 7, 56]. В основе современной

классификации ААВ, принятой на согласительной конференции в Чапел-Хилле в

2012 году, лежит нозологический принцип, основанный на комплексной оценке

симптомов заболевания, данных инструментальных и лабораторных методов

обследования, а также гистологической картины [5, 92, 93]. В соответствии с ними

выделяют четыре нозологические формы - гранулематоз с полиангиитом (ГПА),

эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА), микроскопический

полиангиит (МПА) и ААВ с изолированным поражением почек (АНЦА-

ассоциированный гломерулонефрит) [42, 92]. Между тем, этот подход к

классификации ААВ в настоящее время подвергается обоснованной критике в

связи с наличием общих для всех форм заболевания клинических, лабораторных и

морфологических проявлений, что позволяло ряду авторов рассматривать ГПА,

МПА и ЭГПА в рамках единого нозологического континуума [24, 39, 82, 84].

Дополнительные сложности как в научных исследованиях, так и в клинической

практике создает отсутствие валидированных диагностических критериев для

каждой нозологической формы ААВ. Тем не менее, значимым аргументом в пользу

выделения различных форм ААВ свидетельствуют данные генетических

исследований. Результаты полногеномного поиска ассоциаций позволили

установить взаимосвязь между развитием ААВ и носительством определенных

вариантов генов главного комплекса гистосовместимости (Human Leucocyte

Antigen, HLA), например, между развитием ААВ с антителами к протеиназе-3 (Пр-

3-ААВ) и носительством аллеля HLA-DP, а также однонуклеотидными

полиморфизмами различной локализации в генах SERPINA1 и PRTN3. В то же

8

время, ААВ с антителами к миелопероксидазе (МПО-ААВ) связан с носительством аллеля HLA-DQ [111, 177]. Стоит отметь, что наиболее сильные ассоциации были выявлены между носительством вариантов генов HLA и серотипом заболевания, то есть, типом циркулирующих антител (к протеиназе-3 или миелопероксидазе), но не нозологической формой ААВ (ГПА, МПА или ЭГПА). В связи с этим можно предположить, что особенности клинического течения ААВ, в том числе характер и тяжесть поражения органов-мишеней, частота обострений и смертность, равно как и ответ на лечение могут в существенной степени определяться именно серотипом заболевания, а не его нозологической формой. Нельзя исключить, что тип циркулирующих антител может влиять и на другие звенья патогенеза заболевания, в частности активацию системы комплемента. Подразделение ААВ на основании серологических профиля может оказаться более целесообразным и для клинической практики, поскольку определение типа антинейтрофильных антител может обладать не только диагностической, но и прогностической ценностью. Однако, несмотря на колоссальную прикладную значимость этой проблемы, это направление остается недостаточно разработанным как в отечественной, так и в мировой науке.

В настоящее время патогенетически значимыми принято считать два типа АНЦА - к протеиназе-3 (Пр-3-АНЦА) и миелопероксидазе (МПО-АНЦА). Однако фундаментальные исследования в области патогенеза ААВ, свидетельствуют о возможном вкладе в развитие заболевания и других типов аутоантител к компонентам цитоплазмы нейтрофилов, в частности, направленных против лизосомального мембранного гликопротеина второго типа (Lysosomal-associated membrane protein 2, LAMP-2), роль которых практически не изучена в клинических исследованиях [98]. Учитывая недостаточную ценность «классических» АНЦА в оценке активности заболевания, а также существование АНЦА-негативных форм заболевания, поиск других потенциальных молекул-индикаторов представляется перспективным.

Цель исследования

Определить влияние наличия и типа циркулирующих антител к цитоплазме нейтрофилов (ПрЗ-АНЦА, МПО-АНЦА, а также АТ к LAMP-2) на патогенез, клиническое течение и исходы ААВ.

Задачи исследования

1. Сравнить особенности клинических проявлений и частоту их развития у пациентов с серопозитивной и серонегативной формой ААВ.

2. Изучить взаимосвязь между типом антинейтрофильных антител и вариантами клинических проявлений при серопозитивной форме ААВ.

3. Уточнить частоту сердечно-сосудистых осложнений: венозных тромбоэмболических осложнений, острого нарушения мозгового кровообращения, инфаркта миокарда у пациентов с ААВ в зависимости от типа антинейтрофильных антител.

4. Определить влияние типа циркулирующих АНЦА на частоту обострений и характер исходов ААВ.

5. Выявить частоту носительства АТ к LAMP-2 среди пациентов с ААВ, оценить динамику их концентрации в зависимости от активности заболевания и установить возможность применения этих антител в качества маркера активности заболевания; оценить влияние серотипа ААВ на активацию альтернативного пути комплемента.

Положения, выносимые на защиту

1. Особенности клинической картины при ААВ зависят от наличия АНЦА, что позволяет выделять две сероформы васкулитов - серопозитивную и серонегативную, при этом первая характеризуется большей тяжестью.

2. Тип АНЦА напрямую влияет на частоту и особенности поражения органов и систем при ААВ, а также эффективность проводимой иммуносупрессивной терапии.

3. У пациентов с Пр3-АНЦА сердечно-сосудистый риск выше за счет более высокой частоты формирования гиперлипидемии, артериальной гипертензии, инфаркта миокарда в анамнезе, при одинаковой частоте ВТЭО.

4. Характер течения ААВ отличается между двумя серотипами: Пр3-ААВ имеет склонность к рецидивирующему течению, в отличие от МПО-ААВ, тем не менее «почечная» и общая выживаемость в двух группах сопоставимы.

5. АТ к LAMP-2 не имеют диагностической ценности при ААВ, а также не могут быть использованы в качестве биомаркера для оценки активности и тяжести системного васкулита; концентрация компонентов комплемента, отражающих его активацию по альтернативному пути (С3а, С5а, МАК), значимо выше у пациентов с активным ААВ, однако различий этих показателей между Пр3-ААВ и МПО-ААВ отмечено не было.

Научная новизна

Впервые в отечественной практике на крупной выборке пациентов с ААВ установлена взаимосвязь характера течения и исходов заболевания, а также частоты сердечно-сосудистых осложнений с типом циркулирующих АНЦА вне зависимости от нозологической формы. Описана частота и специфика клинических проявлений у пациентов со сравнительно редкой серонегативной формой ААВ. Впервые проанализирована ценность определения концентрации «атипичных» АНЦА (антитела к ЬЛМР-2 белку) в сыворотке крови для оценки активности ААВ. На основании экспериментальных данных сделан вывод о взаимосвязи тяжести течения и типа АНЦА с активацией системы комплемента по альтернативному пути.

Практическая значимость

Несмотря на общие клинические проявления, в частности, сопоставимые частоты поражения почек и легких, их специфика различается в зависимости от выявляемого типа АНЦА при серопозитивной форме ААВ. Пациенты с наличием Пр3-АНЦА характеризуются большей полиморфностью клинической картины, что

определяет большие значения индекса BVAS v.3, а также диктует необходимость разработки тактики дополнительных обследований в данной группе. Течение данной формы ААВ, в отличие от МПО-АНЦА, характеризовалось высокой частотой гиперлипидемии, избыточной массой тела, артериальной гипертензией, и частым развитием инфаркта миокарда в последующем, в связи с чем в данной группе должна проводиться своевременная профилактика сердечно-сосудистых рисков. Еще одной особенностью ПрЗ-АНЦА явилась склонность к рецидивирующему течению, однако продолжительность ремиссии была сопоставимой по длительности с группой пациентов с МПО-АНЦА при назначении риутксимаба, а не циклофосфамида, что должно учитываться в выборе иммуносупрессивной терапии. Основным отличием васкулита, ассоциированного с МПО-АНЦА, являлось частое формирование таких жизнеугрожающих поражений почек и легких, как быстропрогрессирующий гломерулонефрит и геморрагический альвеолит. Стоит отметить, что несмотря на сопоставимую «почечную выживаемость» показатели почечной функции в конце наблюдения в данной группе пациентов были хуже, что ведет за собой необходимость своевременного контроля анализов и назначения нефропротективной терапии. Учитывая вышеизложенное, указание АНЦА-статуса в диагнозе ААВ является целесообразным, так как отражает клинические особенности течения заболевания и прогноз.

Определение атипичных АНЦА, таких как АТ к LAMP-2 белку, представляется нецелесообразным ввиду отсутствия ассоциации между их концентрацией и признаками активности ААВ.

Внедрение в практику

Результаты работы используются при амбулаторном и стационарном обследовании и лечении пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами в ревматологическом отделении УКБ№3 Первого МГМУ имени И.М. Сеченова.

Публикации

Основное содержание диссертационного исследования отражено в 14 научных работах соискателя, в том числе в 9 статьях в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, 3 статьях в журналах перечня РУДН, 5 публикациях в международных базах данных Web of Science/Scopus.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 125 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, содержит 5 рисунков и 15 таблиц. Список литературы содержит 185 источников, среди них 9 отечественных.

База проведения

Клиническое исследование проводилось на базе кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Московский государственный университет имени М.В.Ломоносова» в Клинике ревматологии, нефрологии и профпатологии имени Е.М. Тареева УКБ №3. Изучение образцов сыворотки крови проведено в межклинической лаборатории иммунологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова под руководством зав. лабораторией Е.П. Гителя

Благодарности

Автор выражает глубокую признательность сотрудникам отделения Клиники ревматологии, нефрологии и профпатологии имени Е.М. Тареева УКБ №3 и НИО здоровьесберегающих технологий Первого МГМУ имени И.М. Сеченова: к.м.н. Новикову Павлу Игоревичу, к.м.н. Буланову Николаю Михайловичу, к.м.н. Щеголевой Елене Маратовне, а также сотрудникам кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины в лице и.о.зав.кафедрой, к.м.н. Красновой

Татьяны Николаевны и научному руководителю, д.м.н. профессору Моисееву Сергею Валентиновичу.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. АНЦА-ассоциированные васкулиты: определение и современная классификации

Первичные системные васкулиты характеризуются асептическим воспалением сосудистой стенки, при этом особенности клинических проявлений заболевания зависят от типа пораженного сосуда, его размера, а также преобладающего механизма патогенеза. АНЦА-ассоциированные васкулиты (ААВ) характеризуются преимущественным поражением сосудов малого диаметра (капилляров и венул) с развитием некротизирующего воспаления сосудистой стенки и наличием антител к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА) в сыворотке крови. Клинические варианты течения ААВ варьируют от локальных форм с изолированным поражением верхних дыхательных путей или органа зрения до системных, при которых формируется жизнеугрожаюшее поражение почек по типу быстропрогрессирующего гломерулонефрита и легких - с развитием диффузного альвеолярного кровотечения. В соответствии с определением, принятым на конференции в Чапел-Хилле в 2012 году, к группе АНЦА-ассоциированных относят четыре основные нозологические формы: гранулематоз с полиангиитом (ГПА, по старой классификации - гранулематоз Вегенера), микроскопический полиангиит (МПА), эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА, по старой классификации синдром Черга-Страусс), а также АНЦА-ассоциированный васкулит с изолированным поражением почек (АНЦА-ассоциированный гломерулонефрит) [92].

1.2. Оценка активности АНЦА-ассоциированных васкулитов: использование международных индексов и поиск новых биомаркеров

Одной из основных нерешенных проблем в практике ведения пациентов с ААВ является оценка активности заболевания. ААВ имеют тенденцию к хронизации течения с нередкими рецидивами, что приводит к формированию

необратимых органных повреждений. В зависимости от нозологической формы частота обострения в течение первых двух лет составляет от 14% до 70% [123]. При этом симптомы нежелательных явлений иммуносупрессивной терапии, таких как инфекции, опухолевые процессы, могут имитировать картину обострения ААВ, что обуславливает актуальность разработки высокоспецифичных маркеров активности васкулитов. В настоящее время основным инструментом оценки активности ААВ является Бирменгемский индекс активности васкулита третьего пересмотра (Birmingham Vasculitis Activity Score (version 3), BVAS v.3) [124], а для ГПА разработана модификация данного опросника - BVAS/WG [114]. Практическая польза использования индекса BVAS при первичном обследовании пациента не вызывает сомнений, так как по данным ряда исследований его высокие значения является значимым фактором неблагоприятного прогноза. В работе Flossman et al. было показано, что в группе пациентов с ААВ с большим значением BVAS в дебюте частота летального исхода была достоверно выше, чем у пациентов с меньшим значением BVAS [48]. Однако использование индекса BVAS при подозрении на рецидив ААВ сопряжено с определенными затруднениями, поскольку в число оцениваемых проявлений входят такие неспецифичные симптомы как артралгии и артриты, лихорадка, легочные инфильтраты и др., что затрудняет проведение дифференциального диагноза между обострением заболевания и развитием инфекционного осложнения. В связи с этим поиск не только чувствительных, как например, С-реактивный белок (СРБ), но и специфичных маркеров активности является приоритетной задачей внутренней медицины.

Не менее перспективным представляется выявление маркеров, изменение концентрации которых свидетельствовало бы не только о текущей активности ААВ, но и позволяло бы прогнозировать обострение заболевания до развития клинических проявлений. В последние десятилетия изучению этой проблемы были посвящены десятки исследований, в которых были оценены более 150 потенциальных маркеров [101]. Наиболее перспективным является кандидатный

подход, при котором отбор проводится с учетом особенностей патогенеза заболевания (Таблица 1).

Таблица 1 . Потенциальные маркеры активности АНЦА-ассоциированных васкулитов

Биомаркер Комментарии

Маркеры воспаления (скорость оседания эритроцитов и СРБ) [120] Повышение значений не является специфическим маркером активности ААВ и не позволяет провести дифференциальный диагноз между нежелательными явлениями терапии (инфекции, онкологические заболевания).

АНЦА к протеиназе-3 и миелопероксидазе [31, 68, 103, 121, 122, 148, 169, 181] Наиболее изученные диагностические маркеры, однако их концентрация плохо коррелирует с активностью заболевания; АНЦА не патогномоничны для ААВ и могут быть выявлены у пациентов с другими заболеваниями - инфекционным эндокардитом, ВИЧ-инфекцией, туберкулезом, моноклональной гаммапатией неясного значения, 1§А-нефропатией, неспецифическим язвенным колитом, что иногда затрудняет диагностический поиск .

Антитела к ЬАМР-2 [96, 99, 114] В ряде исследований отмечено нарастание концентрации при активном васкулите и ее быстрое снижение при достижении ремиссии, однако данные противоречивы.

Антитела к моэзину [154] Ассоциированы с поражением почек при ААВ, однако нет данных по европейской популяции.

Антитела к плазминогену [17, 62] Выявляются у пациентов с активным ААВ, концентрация коррелирует с выраженностью изменений в почечных клубочках.

Антитела к пентраксину-3 [147] Выявляются у пациентов с активным ААВ, однако не исследовались при рецидивах васкулита.

CD163 [129] Отмечена высокая концентрация в моче, но не в сыворотке крови; коррелирует с активностью почечного процесса.

MCP-1 [3, 155] Высокая концентрация в моче ассоциирована с активностью ААВ и худшим прогнозом.

Кальпротектин [132] Сохранение высокой концентрации в сыворотке крови через 2 и 6 месяцев после начала терапии может свидетельствовать о риске рецидива ААВ, ассоциированного с Пр3-АНЦА.

Компоненты комплемента [26, 101, 176] Высокая концентрация у пациентов с активным ААВ, необходима валидация методики на крупных выборках.

CD163 (Cluster of Differentiation 163) - мембранный белок моноцитарно-макрофагалъной линии; MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein 1) -моноцитарный хемотаксический фактор-1.

1.3. Антитела к цитоплазме нейтрофилов: типы, диагностическая и классификационная ценность

Впервые АНЦА были обнаружены в 1985 году у восьми пациентов с почечно-легочным синдромом, успешно пролеченных комбинацией глюкокортикостероидов (ГКС) и цитостатиков [35]. Впоследствии было установлено, что при реакции непрямой иммунофлуоресценции (РНИФ) АНЦА характеризуются неоднородным свечением, что позволило выделить два основных паттерна - цитоплазматический (цАНЦА) и перинуклеарный (пАНЦА), а при использовании иммуноферментного анализа (ИФА) эти антитела были специфичны к различным компонентам цитоплазмы - протеиназе-3 (Пр3-АНЦА) и

миелопероксидазе (МПО-АНЦА) соответственно. Следует принять во внимание, что метод РНИФ менее специфичен для выявления АНЦА по сравнению с ИФА, поэтому в 2017 г. международным консенсусом было рекомендовано использование именно ИФА в качестве предпочтительного метода типирования и определения концентрации АНЦА. Метод РНИФ рекомендован к использованию только при отрицательном результате ИФА и очевидной клинической картине васкулита [19, 158].

К настоящему времени в экспериментальных исследованиях доказано, что АНЦА играют ключевую роль в патогенезе ААВ. На первом этапе происходит активация нейтрофилов при помощи провоспалительных цитокинов -интерлейкина-ip и фактора некроза опухоли-альфа, в результате чего необходимые для связывания с АНЦА антигены (МПО и Пр-3) экспонируются на цитоплазматическую мембрану клеток. В это же время АНЦА взаимодействуют своими Fab и Fc фрагментами с нейтрофилами, что приводит к их дополнительной активации. Впоследствии нейтрофилы адгезируются на эндотелии, мигрируют сквозь него и повреждают эндотелиальные клетки и окружающие ткани вследствие высвобождения активных форм кислорода и литических ферментов [94]. Гиперактивация нейтрофилов также приводит к формированию внеклеточных ловушек (NETs), компоненты которых, в частности гистонные белки и матриксные металлопротеиназы, оказывают повреждающий эффект на клетки эндотелия [146].

В экспериментах in vitro было показано, что у пациентов с ААВ повышен

уровень экспрессии обычно скрытых антигенов Пр-3 и МПО на мембранах

нейтрофилов, что, вероятно, обусловлено эпигенетическими факторами [29, 179].

Впоследствии оба фермента могут выделяться в системный кровоток и связываться

с эндотелиоцитами, однако дальнейшие механизмы повреждения клеток могут

отчасти различаться - Пр-3 индуцирует развитие апоптоза, в то время как МПО -

каскад продукции активных форм кислорода и других оксидантов [143, 180].

Примечательно также, что ПрЗ-АНЦА и МПО-АНЦА отличаются по своей

способности активировать моноциты: так у пациентов с активным ААВ отмечено

повышение концентрации в сыворотке крови продуцируемого моноцитами

антиангиогенного фактора - растворимой йш-подобной тирозинкиназы-1 (вБШ), однако эта закономерность была обнаружена только у пациентов с ПрЗ-АНЦА, но не с МПО-АНЦА [104]. Поскольку основным регулятором синтеза бЕШ моноцитами является компонент комплемента С5а, можно предположить существование различий в активации системы комплемента у пациентов с Пр3-ААВ и МПО-ААВ (Рис. 1) [61].

Рис. 1. Предполагаемая схема активации системы комплемента при ААВ представляет собой так называемый «порочный круг»: праймирование нейтрофилов и связывание АНЦА с Пр-3 и МПО на их мембране приводит к прямому повреждению эндотелия, повышению концентрации ростовых факторов (ТЕ), патогенных микрочастиц и внеклеточных нейтрофильных ловушек (МЕТб), которые активируют систему комплемента с высвобождением С5а, являющегося одним из факторов, участвующих в прайминге нейтрофилов.

Различия в патогенезе ААВ, ассоциированные с разными типами АНЦА, косвенно подтверждаются в экспериментах in vivo. В частности, патогенез МПО-ААВ был успешно воспроизведен на животных моделях путем иммунизации мышей МПО [20, 33]. Однако иммунизация лабораторных животных Пр-3 приводила лишь к избыточной продукции ПрЗ-АНЦА, но не к формированию клинической и морфологической картины васкулита. В существенной степени эти сложности связаны с невозможностью воспроизведения модели специфическорго гранулематозного воспаления. Однако в более поздних экспериментах иммунизация мышей линии NSG-IL-2Rg-/- липополисахаридами и человеческим иммуноглобулином G, содержащим фрагменты структуры ПрЗ-АНЦА, позволила индуцировать развитие геморрагического альвеолита и экстракапиллярного гломерулонефрита, что подтверждает патогенетическую роль аутоантител к Пр-3 [109].

Учитывая вышеизложенное, можно предположить, что патогенез заболевания у носителей МПО-АНЦА и Пр3-АНЦА может иметь ряд различий, которые объясняют наблюдаемые в практике особенности клинического течения нозологических вариантов ААВ. В частности, у пациентов с МПА или АНЦА-ассоциированным гломерулонефритом, у которых поражение внутренних органов обусловлено васкулитом и некрозом мелких сосудов без развития гранулематозного воспаления, чаще выявляют пАНЦА/МПО-АНЦА. У пациентов с ГПА, характеризующимся сочетанием васкулита мелких сосудов и гранулематозного воспаления, или преобладанием последнего, напротив, достоверно чаще выявляют цАНЦА/Пр3-АНЦА [44, 45, 64, 165]. Однако тип АНЦА не всегда коррелирует с нозологической формой ААВ, в частности, при ГПА и МПА могут выявляться как МПО-АНЦА, так и ПрЗ-АНЦА, хотя их частота существенно различается (Таблицы. 2). При этом частота носительства того или иного типа антител в существенной степени зависит от этнической принадлежности пациентов. В частности, в европейской популяции пациентов с ГПА преобладают носители ПрЗ-АНЦА (до 80%), а в азиатской, напротив, у 60% пациентов с ГПА выявляются АТ к МПО, и только у 38% - АТ к Пр-3 [28].

Таблица 2. Частота выявления АНЦА при различных типах ААВ (по Ра§поих е1 а1., 2016) [130]

МПА ЭГПА ГПА

60 - 80% пациентов (преимущественно АТ к МПО или пАНЦА) [130] 95,1% пациентов [8] 30-40% пациентов (преимущественно АТ к МПО или пАНЦА) 90% пациентов (преимущественно АТ к ПР-3 или цАНЦА)

Накопление опыта наблюдений пациентов с ГПА, ассоциированного с МПО-АНЦА, и с МПА, ассоциированным с ПрЗ-АНЦА, демонстрирует сложности, возникающие при попытке создания классификации ААВ, основанной исключительно на типе АНЦА. Однако нельзя отрицать и тот факт, что выделение нозологических форм ААВ только на основании клинических проявлений само по себе является менее точным и обоснованным с учетом результатов крупных клинических и генетических исследований [51, 59, 63, 92, 161, 162].

1.4. Атипичные антитела к цитоплазме нейтрофилов

В настоящее время патогенетическое значение и диагностическая ценность доказаны только для двух типов антинейтрофильных антител: ПрЗ-АНЦА и МПО-АНЦА, однако в литературе описаны и другие типы АНЦА - к эластазе лейкоцитов, катепсину, лакторферину, клиническая ценность которых до сих пор не изучена [144]. Важно отметить, что проведенные исследования не выявили достоверной корреляции концентрации ПрЗ-АНЦА или МПО-АНЦА с активностью ААВ, в связи с чем остается открытым вопрос о том, могут ли быть другие типы АНЦА использованы в качестве маркера активности заболевания. Несмотря на очевидную ценность АНЦА как диагностических маркеров, изменение их концентрации не коррелирует с активностью заболевания [163]. Тем не менее данные одного из ретроспективных исследований на достаточно крупной выборке пациентов (п=166) свидетельствуют о том, что повышение концентрации

АНЦА ассоциировано с высоким риском рецидива заболевания при наличии сформированного почечного повреждения (HR 11,09; 95% CI 5,01 - 24,55, p<0,001), в отличие от тех наблюдений, где поражения почек не наблюдалось (HR 2,79; 95% CI 1,3 - 5,98, p=0,01) [100]. Post hoc анализ результатов исследования RAVE показал, что повышение концентрации ПрЗ-АНЦА ассоциировано с развитием тяжелого рецидива (HR 4,57 95% ДИ 2,16 - 10,37, p<0,001). При этом наиболее значимые различия отмечены в группе пациентов с предшествующим поражением почек (HR 7,94 95% ДИ 2,72 - 29,18, p<0,001) и наличием легочного кровотечения в анамнезе (HR 24,19 95%ДИ 3,05 - 447,2 p<0,001) [57, 151]. Таким образом, как минимум нарастание концентрации антител является фактором риска обострения заболевания по крайней мере у определенных групп пациентов.

В 1995 г. Kain et al. продемонстрировали повышение концентрации антител к лизосомальному мембранному гликопротеину-2 (АТ к LAMP2, Lysosomal-associated membrane protein 2) у пациентов с активным АНЦА-ассоциированным гломерулонефритом [97]. Одной из причин этой взаимосвязи может быть формирование перекрестной иммунной реакции по типу молекулярной мимикрии, так как структура LAMP-2 схожа со строением мембранного белка эндотелия почечного клубочка массой 130кДа. LAMP-2 непосредственно вовлечен в реализацию реакций аутоиммунитета, в частности, в процессы аутофагии клеток и презентации антигенов в комплексе с HLA класса II [23, 156, 185]. Кроме того, в экспериментах in vitro было показано, что по своей способности активировать нейтрофилы АТ к LAMP-2 сопоставимы с Пр3-АНЦА, при этом, в отличие от последних, их изолированного присутствия в сыворотке достаточно, чтобы вызвать апоптоз эндотелиальных клеток [96]. Антитела к LAMP-2 были выявлены даже у части пациентов с АНЦА-негативным вариантом заболевания, при котором антитела к МПО и Пр-3 в сыворотке крови отсутствуют [96]. Однако обращает на себя внимание тот факт, что все перечисленные положительные результаты получены одной группой исследователей и не были подтверждены другими авторами. Так, в работе Roth et al. АТ к LAMP-2 были выявлены лишь у 21% пациентов с ААВ и у 16% пациентов контрольной группы [141]. При иммунизации

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зыкова Анастасия Сергеевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андросова, Т.В. Трудности дииференциальной диагностики поражения почек у больного инфекционным эндокардитом, ассоциированным с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами / Т.В. Андросова, Л.В. Козловская, М.В. Таранова, Л.А. Стрижаков, С.В. Гуляев, А.В. Русских // Терапевтический архив. - 2017. №.6. - С.84 - 88.

2. Бекетова, Т.В. Современные представления о классификации и лечении системных васкулитов, ассоцированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами: итоги 2011 г / Т.В. Бекетова, Е.Л. Насонов // Терапевтический архив. - 2012. - Т. 84, № 5. С. 68-74.

3. Буланов, Н.М. Молекулы повреждения почечной ткани (KIM-1, MCP-1) и коллаген IV типа в оценке активности ассоциированного с антинейтрофильными цитопплазматическими антителами гломерулонефрита / Н.М. Буланов, А.Г. Серова, Е.И. Кузнецова, М.Л. Буланова, П.И. Новиков, Л.В. Козловская, С.В. Моисеев // Терапевтический архив. - 2017. - Т.89, №6. - С.48-55.

4. Клименко С.В. Гранулематоз Вегенера: клинические особенности современного течения, прогностические факторы, исходы: дисс. канд. мед. наук: 14.00.05/ Клинменко Светлана Валентиновна. - М., 2006. - 113 с.

5. Новиков, П.И. Современная номенклатура системных васкулитов / П.И. Новиков, Е.Н. Семенкова, С.В. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. - 2013. - Т.22, №1. - С.70 -74.

6. Новиков, П.И. Изменение клинического течения и прогноза гранулематоза с полиангиитом (Вегенера): результаты 40-летнего наблюдения / П.И. Новиков, С.В. Моисеев, Е.И. Кузнецова, Е.Н. Семенкова, Н.А. Мухин // Клиническая фармакология и терапия. - 2014. - Т.23, №1. - С.32 - 37.

7. Семенкова, Е.Н. Гранулематоз Вегенера тяжелого течения, успешно леченный ритуксимабом / Е.Н. Семенкова, О.Г. Кривошеев, П.И. Новиков, В.И. Осипенко,

Н.Р. Носова, С.А. Парфенова, Н.В. Никифорова, О.О. Бородин // Терапевтический архив. - 2010. - Т. 82, № 6. - С. 53-55.

8. Щеголева, Е.М. Варианты течения и исходы микроскопического полиангиита / Щеголева Е.М., Буланов Н.М., Виноградова Е.С., Зыкова А.С., Новиков П.И., Моисеев С.В. //Клиническая фармакология и терапия. - 2018. - №3. - 35-40.

9. Фролова, Н.Ф. Клинико-морфологические корреляции и прогноз при разных гистоморфологических вариантах быстропрогрессирующего ANCA-ассоциированного гломерулонефрита / Н.Ф. Фролова, Г.В. Волгина, Л.С. Бирюкова, Е.С. Столяревич, Н.А. Томилина // Лечебное дело. - 2016. - №4. -С.68-76.

10.Ando, M. Incidence of myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibody positivity and microscopic polyangitis in the course of idiopathic pulmonary fibrosis / М. Ando, Е. Miyazaki, Т. Ishii, Y. Mukai, M.Yamasue, H. Fujisaki, T.Ito, S. Nureki, T. Kumamoto // Respir Med. -- 2013. -- T. 107, № 4. -- C. 608-15.

11.Arnson, Y. Vitamin D and autoimmunity: new aetiological and therapeutic considerations / Y.Arnson Y, H. Amital, Y. Shoenfeld // Ann Rheum Dis. -- 2007. -T. 66, № 9. -- C. 1137-42.

12.Arulkumaran, N. Interstitial lung disease and ANCA-associated vasculitis: a retrospective observational cohort study / N. Arulkumaran, N. Periselneris, G. Gaskin, N. Strickland, P.W. Ind, C.D. Pusey, A.D. Salama // Rheumatology (Oxford). -- 2011. -- T. 50, № 11. -- C. 2035-43.

13.Bajema, I. M. The renal histopathology in systemic vasculitis: an international survey study of inter- and intra-observer agreement / I.M. Bajema, E.C. Hagen, B.E. Hansen, J. Hermans, L.H. Noel, R. Waldherr, F. Ferrario, F.J. van der Woude, J.A. Bruijn // Nephrol Dial Transplant. -- 1996. -- T. 11, № 10. -- C. 1989-95.

14.Bakoush, O. Urine IgM excretion predicts outcome in ANCA-associated renal vasculitis / Bakoush O., Segelmark M., Torffvit O., Ohlsson S., Tencer J. // Nephrology Dialysis Transplantation. -- 2006. -- T. 21, № 5. -- C. 1263-1269.

15.Belizna, C. C. Infection and vasculitis / C.C. Belizna, M.A. Hamidou, H. Levesque, L. Guillevin, Y. Shoenfeld // Rheumatology. -- 2009. -- T. 48, № 5. -- C. 475-482.

16.Berden, A. E. Histopathologic classification of ANCA-associated glomerulonephritis / A.E. Berden, F. Ferrario, E.C. Hagen, D.R. Jayne, J.C. Jennette, K. Joh, I. Neumann, L.H. Noel, C.D. Pusey, R. Waldherr, J.A. Bruijn, I.M. Bajema // J Am Soc Nephrol. -- 2010. -- T. 21, № 10. -- C. 1628-36.

17.Berden, A. E. Anti-plasminogen antibodies compromise fibrinolysis and associate with renal histology in ANCA-associated vasculitis / A.E. Berden, S.L. Nolan, H.L. Morris, R.M. Bertina, D.D. Erasmus, E.C.Hagen, D.P.Hayes, N.H. van Tilburg, J.A. Bruijn, C.O. Savage, I.M. Bajema, P. Hewins P. // J Am Soc Nephrol. -- 2010. -- T. 21, № 12. -- C. 2169-79.

18.Berti, A. Risk of Cardiovascular Disease and Venous Thromboembolism Among Patients With Incident ANCA-Associated Vasculitis: A 20-Year Population-Based Cohort Study / A. Berti, E.L. Matteson, C.S. Crowson, U. Specks, D. Cornec // Mayo Clin Proc. -- 2018. -- T. 93, № 5. -- C. 597-606.

19.Bossuyt, X. Position paper: Revised 2017 international consensus on testing of ANCAs in granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis / X. Bossuyt, J.W. Cohen Tervaert, Y. Arimura, D. Blockmans, L.F. Flores-Suarez, L. Guillevin, B. Hellmich, D. Jayne, J.C. Jennette, C.G. Kallenberg, S. Moiseev, P. Novikov, A. Radice, J.A. Savige, R.A. Sinico, U. Specks, P. van Paassen, M. H. Zhao, N. Rasmussen, J. Damoiseaux, E. Csernok // Nat Rev Rheumatol. -- 2017. -- T. 13, №2 11. -- C. 683-692.

20.Brouwer, E. Antimyeloperoxidase-associated proliferative glomerulonephritis: an animal model / E. Brouwer, M.G. Huitema, P.A. Klok, H. de Weerd, J.W. Tervaert, J.J. Weening, C.G. Kallenberg // J Exp Med. -- 1993. -- T. 177, № 4. -- C. 905-14.

21.Calatroni, M. ANCA-associated vasculitis in childhood: recent advances / M. Calatroni, E. Oliva, D. Gianfreda, G. Gregorini, M. Allinovi, G.A. Ramirez, E.P. Bozzolo, S. Monti, C. Bracaglia, G. Marucci, M. Bodria, R.A. Sinico, F. Pieruzzi, G. Moroni, S. Pastore, G. Emmi, P. Esposito, M. Catanoso, G. Barbano, A. Bonanni, A. Vaglio // Italian journal of pediatrics. -- 2017. -- T. 43, № 1. -- C. 46-46.

22.Cao, Y. DRB1*15 allele is a risk factor for PR3-ANCA disease in African Americans / Y. Cao, J.L. Schmitz, J. Yang, S.L. Hogan, D. Bunch, Y. Hu, C.E. Jennette, E. A.

Berg, F.C.JR. Arnett, J.C. Jennette, R.J. Falk, G. Preston // Journal of the American Society of Nephrology : JASN. -- 2011. -- T. 22, № 6. -- C. 1161-1167.

23.Carlsson, S. R. Isolation and characterization of human lysosomal membrane glycoproteins, h-lamp-1 and h-lamp-2. Major sialoglycoproteins carrying polylactosaminoglycan / S.R. Carlsson, J. Roth, F. Piller, M. Fukuda // J Biol Chem. -- 1988. -- T. 263, № 35. -- C. 18911-9.

24.Caroti, L. Rituximab in relapsing and de novo MPO ANCA-associated vasculitis with severe renal involvement: a case series / L. Caroti, C.L. Cirami, L. Di Maria, A. Larti, P. Carta, E. Dervishi, S. Farsetti, A. Tsalouchos, L. Novelli, E.E. Minetti // BMC nephrology. -- 2019. -- T. 20, № 1. -- C. 162-162.

25.Chang, D. Y. Re-evaluation of the histopathologic classification of ANCA-associated glomerulonephritis: a study of 121 patients in a single center / D.Y. Chang, L.H. Wu,

G. Liu, M. Chen, C.G. Kallenberg, M.H. Zhao // Nephrol Dial Transplant. -- 2012. -T. 27, № 6. -- C. 2343-9.

26.Chen, M. The complement system in systemic autoimmune disease / M. Chen, M.R. Daha, C.G. Kallenberg // J Autoimmun. -- 2010. -- T. 34, № 3. -- C. J276-86.

27.Chen, M. Complement deposition in renal histopathology of patients with ANCA-associated pauci-immune glomerulonephritis / M. Chen, G.Q. Xing, F. Yu, G. Liu, M.H. Zhao // Nephrol Dial Transplant. -- 2009. -- T. 24, № 4. -- C. 1247-52.

28.Chen, M. Characteristics of Chinese patients with Wegener's granulomatosis with anti-myeloperoxidase autoantibodies / M. Chen, F. Yu, Y. Zhang, W.Z. Zou, M.H. Zhao, H.Y. Wang // Kidney Int. -- 2005. -- T. 68, № 5. -- C. 2225-9.

29.Ciavatta, D. J. Epigenetic basis for aberrant upregulation of autoantigen genes in humans with ANCA vasculitis / D.J. Ciavatta, J. Yang, G.A. Preston, A.K. Badhwar,

H. Xiao, P. Hewins, C.M. Nester, W.F. Pendergraft, 3rd, T.R. Magnuson, J.C. Jennette, R.J. Falk // J Clin Invest. -- 2010. -- T. 120, № 9. -- C. 3209-19.

30.Cohen Tervaert, J. W. Cardiovascular disease due to accelerated atherosclerosis in systemic vasculitides / J.W. Cohen Tervaert // Best Pract Res Clin Rheumatol. -- 2013. -- T. 27, № 1. -- C. 33-44.

31.Cohen Tervaert, J. W. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies: how are they

102

detected and what is their use for diagnosis, classification and follow-up? / J.W. Cohen Tervaert, J. Damoiseaux // Clin Rev Allergy Immunol. -- 2012. -- T. 43, № 3. -- C. 211-9.

32.Cottin, V. Revisiting the systemic vasculitis in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss): A study of 157 patients by the Groupe d'Etudes et de Recherche sur les Maladies Orphelines Pulmonaires and the European Respiratory Society Taskforce on eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss) / V. Cottin, E. Bel, P. Bottero, K. Dalhoff, M. Humbert, R. Lazor, R.A. Sinico, P. Sivasothy, M.E. Wechsler, M. Groh, S. Marchand-Adam, C. Khouatra, B. Wallaert, C. Taille, P. Delaval, J. Cadranel, P. Bonniaud, G. Prevot, S. Hirschi, A. Gondouin, B. Dunogue, G. Chatte, C. Briault, C. Pagnoux, D. Jayne, L. Guillevin, J.F. Cordier // Autoimmun Rev. -- 2017. -- T. 16, № 1. -- C. 1-9.

33.Coughlan, A. M. Animal models of anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis / A.M. Coughlan, S.J. Freeley, M.G. Robson // Clinical and experimental immunology. -- 2012. -- T. 169, № 3. -- C. 229-237.

34.Crnogorac, M. Serum C3 complement levels in ANCA associated vasculitis at diagnosis is a predictor of patient and renal outcome / M. Crnogorac, I. Horvatic, P. Kacinari, D.G. Ljubanovic, K. Galesic // J Nephrol. -- 2018. -- T. 31, № 2. -- C. 257262.

35.Davies, D. J. Segmental necrotising glomerulonephritis with antineutrophil antibody: possible arbovirus aetiology? / D.J. Davies, J.E. Moran, J.F. Niall, G.B. Ryan // Br Med J (Clin Res Ed). -- 1982. -- T. 285, № 6342. -- C. 606.

36.de Joode, A. A. Renal survival in proteinase 3 and myeloperoxidase ANCA-associated systemic vasculitis / A.A. de Joode, J.S. Sanders, C.A. Stegeman // Clin J Am Soc Nephrol. -- 2013. -- T. 8, № 10. -- C. 1709-17.

37.de Lind van Wijngaarden, R. A. Clinical and histologic determinants of renal outcome in ANCA-associated vasculitis: A prospective analysis of 100 patients with severe renal involvement / R.A. de Lind van Wijngaarden, H.A. Hauer, R. Wolterbeek, D.R. Jayne, G. Gaskin, N. Rasmussen, L.H. Noel, F. Ferrario, R. Waldherr, E.C. Hagen, J.A.Bruijn, I.M. Bajema // J Am Soc Nephrol. -- 2006. -- T. 17, № 8. -- C. 2264-74.

103

38.de Lind van Wijngaarden, R. A. Hypotheses on the etiology of antineutrophil cytoplasmic autoantibody associated vasculitis: the cause is hidden, but the result is known / R.A. de Lind van Wijngaarden, L. van Rijn, E.C. Hagen, R.A. Watts, G. Gregorini, J.W. Tervaert, A.D. Mahr, J.L. Niles, E. de Heer, J.A. Bruijn, I.M. Bajema // Clin J Am Soc Nephrol. -- 2008. -- T. 3, № 1. -- C. 237-52.

39.Deshayes, S. Clinical impact of subgrouping ANCA-associated vasculitis according to antibody specificity beyond the clinicopathological classification / S. Deshayes, N. Martin Silva, K. Khoy, S. Yameogo, D. Mariotte, T. Lobbedez, A. Aouba // Rheumatology (Oxford). -- 2019. - T.58, №10. - C.1731-1739.

40.Elzouki, A. N. Strong link between the alpha 1-antitrypsin PiZ allele and Wegener's granulomatosis / A.N. Elzouki, M. Segelmark, J. Wieslander, S. Eriksson // J Intern Med. -- 1994. -- T. 236, № 5. -- C. 543-8.

41.Eriksson, P. Frequency, Diagnosis, Treatment, and Outcome of Gastrointestinal Disease in Granulomatosis with Polyangiitis and Microscopic Polyangiitis / P. Eriksson, M. Segelmark, O. Hallböök // The Journal of Rheumatology. -- 2018. -- T. 45, № 4. -- C. 529-537.

42.Falk, R. J. Granulomatosis with polyangiitis (Wegener's): an alternative name for Wegener's granulomatosis / R.J. Falk, W.L. Gross, L. Guillevin, G.S. Hoffman, D.R. Jayne, J.C. Jennette, C.G. Kallenberg, R. Luqmani, A.D. Mahr, E.L. Matteson, P.A. Merkel, U. Specks, R.A. Watts // Arthritis Rheum. -- 2011. -- T. 63, № 4. -- C. 863-4.

43.Falk, R. J. Clinical course of anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody-associated glomerulonephritis and systemic vasculitis. The Glomerular Disease Collaborative Network / R.J. Falk, S. Hogan, T.S. Carey, J.C. Jennette // Ann Intern Med. -- 1990. -- T. 113, № 9. -- C. 656-63.

44.Falk, R. J. Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies with specificity for myeloperoxidase in patients with systemic vasculitis and idiopathic necrotizing and crescentic glomerulonephritis / R.J. Falk, J.C. Jennette // N Engl J Med. -- 1988. -- T. 318, № 25. -- C. 1651-7.

45.Falk, R. J. ANCA small-vessel vasculitis / R.J. Falk, J.C. Jennette // J Am Soc Nephrol. -- 1997. -- t. 8, № 2. -- C. 314-22.

46.Fienberg, R. Correlation of antineutrophil cytoplasmic antibodies with the extrarenal histopathology of Wegener's (pathergic) granulomatosis and related forms of vasculitis / R. Fienberg, E.J. Mark, M. Goodman, R.T. McCluskey, J.L. Niles // Hum Pathol. -- 1993. -- T. 24, № 2. -- C. 160-8.

47.Finkel, T. H. Chronic parvovirus B19 infection and systemic necrotising vasculitis: opportunistic infection or aetiological agent? / T.H. Finkel, T.J. Torok, P.J. Ferguson, E.L. Durigon, S.R. Zaki, D.Y. Leung, R.J. Harbeck, E.W. Gelfand, F.T. Saulsbury, J.R. Hollister // Lancet. -- 1994. -- T. 343, № 8908. -- C. 1255-8.

48.Flossmann, O. Long-term patient survival in ANCA-associated vasculitis / O. Flossmann, A. Berden, K. de Groot, C. Hagen, L. Harper, C. Heijl, P. Hoglund, D. Jayne, R. Luqmani, A. Mahr, C. Mukhtyar, C. Pusey, N. Rasmussen, C. Stegeman, M. Walsh, K. Westman // Ann Rheum Dis. -- 2011. -- Mar. -- T. 70, № 3. -- C. 48894.

49.Franssen, C. Disease spectrum of patients with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies of defined specificity: distinct differences between patients with anti-proteinase 3 and anti-myeloperoxidase autoantibodies/ C. Franssen, R. Gans, C. Kallenberg, C. Hageluken, S. Hoorntje // J Intern Med. -- 1998. -- T. 244, № 3. -- C. 209-16.

50.Franssen, C. F. Differences between anti-myeloperoxidase- and anti-proteinase 3-associated renal disease / C.F. Franssen, R.O. Gans, B. Arends, C. Hageluken, P. Wee, P.G. Gerlag, S.J. Hoorntje // Kidney Int. -- 1995. -- T. 47, № 1. -- C. 193-9.

51.Franssen, C. F. Antiproteinase 3- and antimyeloperoxidase-associated vasculitis / C.F. Franssen, C.A. Stegeman, C. G. Kallenberg, R.O. Gans, P.E. De Jong, S.J. Hoorntje, J.W. Tervaert // Kidney Int. -- 2000. -- T. 57, № 6. -- C. 2195-206.

52.Franssen, C. F. Determinants of renal outcome in anti-myeloperoxidase-associated necrotizing crescentic glomerulonephritis / C.F. Franssen, C.A. Stegeman, W.W. Oost-Kort, C.G. Kallenberg, P.C. Limburg, A. Tiebosch, P.E. De Jong, J.W. Tervaert // J Am Soc Nephrol. -- 1998. -- T. 9, № 10. -- C. 1915-23.

53.Fries, J. F. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of vasculitis. Summary / J.F. Fries, G.G. Hunder, D.A. Bloch, B.A. Michel, W.P.

Arend, L.H. Calabrese, A.S. Fauci, R.Y. Leavitt, J.T. Lie, R.W. Lightfoot // Arthritis Rheum. -- 1990. -- T. 33, № 8. -- C. 1135-6.

54.Fujimoto, S. Comparison of the epidemiology of anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis between Japan and the U.K / S. Fujimoto, R.A. Watts, S. Kobayashi, K. Suzuki, D.R. Jayne, D.G. Scott, H. Hashimoto, H. Nunoi // Rheumatology (Oxford). -- 2011. -- T. 50, № 10. -- C. 1916-20.

55.Fukui S. Antineutrophilic cytoplasmic antibody-associated vasculitis with hypocomplementemia has a higher incidence of serious organ damage and a poor prognosis / S. Fukui, N. Iwamoto, M. Umeda, A. Nishino, Y. Nakashima, T. Koga, S.Y. Kawashiri, K. Ichinose, Y. Hirai, M. Tamai, H. Nakamura, T. Origuchi, S. Sato, A. Kawakami // Medicine (Baltimore). -- 2016. -- T. 95, № 37. -- C. e4871.

56.Furuta, S. Antineutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis: recent developments / S. Furuta, D.R. Jayne // Kidney Int. -- 2013. -- T. 84, № 2. -- C. 2449.

57.Fussner, L. A. Factors Determining the Clinical Utility of Serial Measurements of Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies Targeting Proteinase 3 / L.A. Fussner, A.M. Hummel, D.R. Schroeder, F. Silva, R. Cartin-Ceba, M.R. Snyder, C.G. Kallenberg, C.A. Langford, P.A. Merkel, P. A. Monach, P. Seo, R.F. Spiera, E. William St Clair, N.K. Tchao, J.H. Stone, U. Specks // Arthritis Rheumatol. -- 2016. -- T. 68, № 7. -- C. 1700-10.

58.Gatenby, P. A. Antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides: Could geographic patterns be explained by ambient ultraviolet radiation? / P.A. Gatenby, R.M. Lucas, R. M., Engelsen O., Ponsonby A.-L., Clements M. // Arthritis Care & Research. -- 2009. -- T. 61, № 10. -- C. 1417-1424.

59.Geffriaud-Ricouard, C. Clinical spectrum associated with ANCA of defined antigen specificities in 98 selected patients /C. Geffriaud-Ricouard, L.H. Noel, D. Chauveau, S. Houhou, J.P. Grunfeld, P. Lesavre // Clin Nephrol. -- 1993. -- T. 39, № 3. -- C. 12536.

60.Gencik, M. Proteinase 3 gene polymorphisms and Wegener's granulomatosis / M.

Gencik, S. Meller, S. Borgmann, H. Fricke // Kidney Int. -- 2000. -- T. 58, № 6. -- C.

106

2473-7.

61.Girardi, G. Complement activation induces dysregulation of angiogenic factors and causes fetal rejection and growth restriction / G. Girardi, D. Yarilin, J. Thurman, V. Holers, J. Salmon // The Journal of experimental medicine. -- 2006. -- T. 203, № 9. -- C. 2165-2175.

62.Goceroglu A., Grenmyr E., Berden A. E., Hagen E. C., Bunch D., Sommarin Y., Bruijn J. A., Bajema I. M., Wieslander J. Anti-plasminogen antibodies in ANCA-associated vasculitis: An optimized anti-plasminogen assay // PLoS One. -- 2018. -T. 13, № 11. -- C. e0207064.

63.Goldschmeding, R. Different immunological specificities and disease associations of c-ANCA and p-ANCA / A. Goceroglu, E. Grenmyr, A. Berden, E. Hagen, D. Bunch, Y. Sommarin, J. Bruijn, I. Bajema, J. Wieslander // Neth J Med. -- 1990. -- T. 36, № 3-4. -- c. 114-6.

64.Goldschmeding, R. Wegener's granulomatosis autoantibodies identify a novel diisopropylfluorophosphate-binding protein in the lysosomes of normal human neutrophils / R. Goldschmeding, C.E. van der Schoot, D. ten Bokkel Huinink, C. Hack, M.E. van den Ende, C.G. Kallenberg, A.E. von dem Borne // J Clin Invest. -- 1989. -T. 84, № 5. -- C. 1577-87.

65.Gonzalez-Gay, M. A. The epidemiology of the primary systemic vasculitides in northwest Spain: implications of the Chapel Hill Consensus Conference definitions / M.A. Gonzalez-Gay, C. Garcia-Porrua, J. Guerrero, P. Rodriguez-Ledo, J. Llorca // Arthritis Rheum. -- 2003. -- T. 49, № 3. -- C. 388-93.

66.Gou, S. J. Circulating complement activation in patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis / S.J. Gou, J. Yuan, M. Chen, F. Yu, M.H. Zhao // Kidney Int. -- 2013. -- T. 83, № 1. -- C. 129-37.

67.Gou, S. J. Alternative complement pathway activation products in urine and kidneys of patients with ANCA-associated GN / S.J. Gou, J. Yuan, C. Wang, M.H. Zhao, M. Chen // Clin J Am Soc Nephrol. -- 2013. -- T. 8, № 11. -- C. 1884-91.

68.Gross, W. L. ANCA and associated diseases: immunodiagnostic and pathogenetic aspects / W.L. Gross, W. H. Schmitt, E. Csernok // Clinical and experimental

immunology. -- 1993. -- T. 91, № 1. -- C. 1-12.

69.Guilpain, P. Pathogenic effects of antimyeloperoxidase antibodies in patients with microscopic polyangiitis / P. Guilpain, A. Servettaz, C. Goulvestre, S. Barrieu, D. Borderie, C. Chereau, N. Kavian, C. Pagnoux, L. Guillevin, W. Weill, L. Mouthon, F. Batteux // Arthritis Rheum. -- 2007. -- T. 56, № 7. -- C. 2455-63.

70.Haas, M. Immune complex deposits in ANCA-associated crescentic glomerulonephritis: a study of 126 cases / M. Haas, J.A. Eustace // Kidney Int. -- 2004. -- T. 65, № 6. -- C. 2145-52.

71.Haas, M. Histologic classification of glomerular diseases: clinicopathologic correlations, limitations exposed by validation studies, and suggestions for modification / M. Haas, M.P. Rastaldi, F.C. Fervenza // Kidney Int. -- 2014. -- T. 85, № 4. -- C. 779-93.

72.Harper, L. Morbidity in patients with ANCA-associated vasculitis / L. Harper // Presse Med. -- 2013. -- T. 42, № 4 Pt 2. -- C. 612-6.

73.Harris, A. A. Crescentic glomerulonephritis with a paucity of glomerular immunoglobulin localization / A.A. Harris, R.J. Falk, J.C. Jennette // Am J Kidney Dis. -- 1998. -- T. 32, № 1. -- C. 179-84.

74.Hauer, H. A. Long-term renal injury in ANCA-associated vasculitis: an analysis of 31 patients with follow-up biopsies / H.A. Hauer, I.M. Bajema, E.C. Hagen, L.H. Noel, F. Ferrario, R. Waldherr, H.C. van Houwelingen, P. Lesavre, R.A. Sinico, F. van der Woude, G. Gaskin, C.A. Verburgh, E. de Heer, J.A. Bruijn // Nephrol Dial Transplant. -- 2002. -- T. 17, № 4. -- C. 587-96.

75.Hauer, H. A. Determinants of outcome in ANCA-associated glomerulonephritis: a prospective clinico-histopathological analysis of 96 patients / H.A. Hauer, I.M. Bajema, H.C. Van Houwelingen, F. Ferrario, L.H. Noel, R. Waldherr, D.R. Jayne, N. Rasmussen, J.A. Bruijn, E.C. Hagen // Kidney Int. -- 2002. -- T. 62, № 5. -- C. 173242.

76.Hauer, H. A. Renal histology in ANCA-associated vasculitis: differences between

diagnostic and serologic subgroups / H.A. Hauer, I.M. Bajema, H.C. van

Houwelingen, F. Ferrario, L.H. Noel, R. Waldherr, D.R. Jayne, N. Rasmussen, J.A.

108

Bruijn, E.C. Hagen // Kidney Int. -- 2002. -- T. 61, № 1. -- C. 80-9.

77.Heijl, C. Long-term patient survival in a Swedish population-based cohort of patients with ANCA-associated vasculitis / C. Heijl, A.J. Mohammad, K. Westman, P. Höglund // RMD Open. -- 2017. -- T. 3, № 1. -- C. e000435.

78.Hellmich, B. Anti-MPO-ANCA-positive microscopic polyangiitis following subacute bacterial endocarditis / B.Hellmich, M. Ehren, M. Lindstaedt, M. Meyer, M. Pfohl, H. Schatz // Clin Rheumatol. -- 2001. -- T. 20, № 6. -- C. 441-3.

79.Hilhorst, M. Complement in ANCA-associated glomerulonephritis / M. Hilhorst, P. van Paassen, H. van Rie, N. Bijnens, P. Heerings-Rewinkel, P. van Breda Vriesman, J.W. Cohen Tervaert // Nephrol Dial Transplant. -- 2017. -- T. 32, № 8. -- C. 13021313.

80.Hilhorst, M. Estimating renal survival using the ANCA-associated GN classification / M. Hilhorst, B. Wilde, P. van Breda Vriesman, P. van Paassen, J. W. Cohen Tervaert // J Am Soc Nephrol. -- 2013. -- T. 24, № 9. -- C. 1371-5.

81.Hilhorst, M. Improved outcome in anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated glomerulonephritis: a 30-year follow-up study / M. Hilhorst, B. Wilde, P. van Paassen, B. Winkens, P. van Breda Vriesman, J.W. Cohen Tervaert // Nephrol Dial Transplant. -- 2013. -- T. 28, № 2. -- C. 373-9.

82.Hoffman, G. S. Are there different forms of life in the antineutrophil cytoplasmic antibody universe? / G.S. Hoffman, C.A. Langford // Ann Intern Med. - 2005. -- T. 143, № 9. -- C. 683-5.

83.Hogan, S. L. Predictors of relapse and treatment resistance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated small-vessel vasculitis / S.L. Hogan, R.J. Falk, H. Chin, J. Cai, C.E. Jennette, J.C. Jennette, P.H. Nachman // Ann Intern Med. -- 2005. -- T. 143, № 9. -- C. 621-31.

84.Hogan, S. L. Various forms of life in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis / S.L. Hogan, R.J. Falk, P.H. Nachman, J.C. Jennette // Ann Intern Med. -2006. -- T. 144, № 5. -- C. 377-8; author reply 378-9.

85.Homma, S. Pulmonary fibrosis in myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides / S. Homma, H. Matsushita, K. Nakata //

109

Respirology. -- 2004. -- T. 9, № 2. -- C. 190-6.

86.Homma, S. Pulmonary involvement in ANCA-associated vasculitis from the view of the pulmonologist / S. Homma, A. Suzuki, K. Sato // Clin Exp Nephrol. -- 2013. -- T. 17, № 5. -- C. 667-671.

87.Hong, Y. Distinction between MPO-ANCA and PR3-ANCA-associated glomerulonephritis in Chinese patients: a retrospective single-center study / Y. Hong, P. Shi, X. Liu, L. Yang, K. Li, F. Xu, S. Liang, Z. Liu, H. Zhang, Y. Chen, W. Hu // Clin Rheumatol. -- 2019. -- T. 38, № 6. -- C. 1665-1673.

88.Houben, E. Cardiovascular events in anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a meta-analysis of observational studies / E. Houben, E.L. Penne, A.E. Voskuyl, J.W. van der Heijden, R.H. J. Otten, M. Boers, T. Hoekstra // Rheumatology (Oxford). -- 2018. -- T. 57, № 3. -- C. 555-562.

89.Hozumi, H. Clinical Implication of Proteinase-3-antineutrophil Cytoplasmic Antibody in Patients with Idiopathic Interstitial Pneumonias / H. Hozumi, N. Enomoto, Y. Oyama, M. Kono, T. Fujisawa, N. Inui, Y. Nakamura, T. Suda // Lung. -- 2016. -- T. 194, № 2. -- C. 235-42.

90.Hozumi, H. Clinical significance of myeloperoxidase-anti-neutrophil cytoplasmic antibody in idiopathic interstitial pneumonias / H. Hozumi, Y. Oyama, H. Yasui, Y. Suzuki, M. Kono, M. Karayama, K. Furuhashi, N. Enomoto, T. Fujisawa, N. Inui, Y. Nakamura, T. Suda // PloS one. -- 2018. -- T. 13, № 6. -- C. e0199659-e0199659.

91.Hruskova, Z. Long-term outcome of severe alveolar haemorrhage in ANCA-associated vasculitis: a retrospective cohort study / Z. Hruskova, A.L. Casian, P. Konopasek, B. Svobodova, D. Frausova, V. Lanska, V. Tesar, D.R. Jayne // Scand J Rheumatol. -- 2013. -- T. 42, № 3. -- C. 211-4.

92.Jennette J. C. Overview of the 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference nomenclature of vasculitides / J.C. Jennette // Clinical and experimental nephrology. -- 2013. -- T. 17, № 5. -- C. 603-606.

93.Jennette, J. C. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international

consensus conference / J.C. Jennette, R.J. Falk, K. Andrassy, P.A. Bacon, J. Churg,

W.L. Gross, E.C. Hagen, G.S. Hoffman, G.G. Hunder, C.G. Kallenberg // Arthritis

110

Rheum. -- 1994. -- T. 37, № 2. -- C. 187-92.

94.Jennette, J. C. Pathogenesis of antineutrophil cytoplasmic autoantibody vasculitis / J.C. Jennette, R.J. Falk, A.H. Gasim // Current opinion in nephrology and hypertension. -- 2011. -- T. 20, № 3. -- C. 263-270.

95.Jennette, J. C. ANCA Glomerulonephritis and Vasculitis / J.C. Jennette, P.H. Nachman // Clinical Journal of the American Society of Nephrology. -- 2017. -- T. 12, № 10. -- C. 1680 - 1691.

96.Kain, R. Molecular mimicry in pauci-immune focal necrotizing glomerulonephritis / R. Kain, M. Exner, R. Brandes, R. Ziebermayr, D. Cunningham, C.A. Alderson, A. Davidovits, I. Raab, R. Jahn, O. Ashour, S. Spitzauer, G. Sunder-Plassmann, M. Fukuda, P. Klemm, A.J. Rees, D. Kerjaschki // Nature medicine. -- 2008. -- T. 14, № 10. -- C. 1088-1096.

97.Kain, R. A novel class of autoantigens of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in necrotizing and crescentic glomerulonephritis: the lysosomal membrane glycoprotein h-lamp-2 in neutrophil granulocytes and a related membrane protein in glomerular endothelial cells / R. Kain, K. Matsui, M. Exner, S. Binder, G. Schaffner, E.M. Sommer, D. Kerjaschki // J Exp Med. -- 1995. -- T. 181, № 2. -- C. 585-97.

98.Kain, R. What is the evidence for antibodies to LAMP-2 in the pathogenesis of ANCA associated small vessel vasculitis? / R. Kain, A. J. Rees // Curr Opin Rheumatol. -2013. -- T. 25, № 1. -- C. 26-34.

99.Kain, R. High prevalence of autoantibodies to hLAMP-2 in anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis / R. Kain, H. Tadema, E.F. McKinney, A. Benharkou, R. Brandes, A. Peschel, V. Hubert, T. Feenstra, G. Sengölge, C. Stegeman, P. Heeringa, P.A. Lyons, K.G.C. Smith, C. Kallenberg, A.J. Rees // Journal of the American Society of Nephrology : JASN. -- 2012. -- T. 23, № 3. -- C. 556-566.

100. Kemna, M. J. ANCA as a predictor of relapse: useful in patients with renal involvement but not in patients with nonrenal disease / M.J. Kemna, J. Damoiseaux, J. Austen, B. Winkens, J. Peters, P. van Paassen, J.W. Cohen Tervaert // J Am Soc Nephrol. -- 2015. -- Mar. -- T. 26, № 3. -- C. 537-42.

101. Kronbichler, A. Evaluation and validation of biomarkers in granulomatosis with

ill

polyangiitis and microscopic polyangiitis / A. Kronbichler, J. Kerschbaum, G. Grundlinger, J. Leierer, G. Mayer, M. Rudnicki // Nephrol Dial Transplant. -- 2016. -

- T. 31, № 6. -- C. 930-6.

102. Lane, S. E. Primary systemic vasculitis: clinical features and mortality / S.E. Lane, R.A. Watts, L. Shepstone, D.G.I. Scott // QJM: An International Journal of Medicine. -- 2005. -- T. 98, № 2. -- C. 97-111.

103. Langlois, V. Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies Associated With Infective Endocarditis / V. Langlois, A. Lesourd, N. Girszyn, J.-F. Menard, H. Levesque, F. Caron, I. Marie // Medicine. -- 2016. -- T. 95, № 3. -- C. e2564-e2564.

104. Le Roux, S. Elevated soluble Flt1 inhibits endothelial repair in PR3-ANCA-associated vasculitis / S. Le Roux, R.J. Pepper, A. Dufay, M. Neel, E. Meffray, N. Lamande, M. Rimbert, R. Josien, M. Hamidou, M. Hourmant, H.T. Cook, B. Charreau, E. Larger, A.D. Salama, F. Fakhouri // J Am Soc Nephrol. -- 2012. -- T. 23, № 1. -- C. 155-64.

105. Lee, J. J. A meta-analysis of the risk of venous thromboembolism in inflammatory rheumatic diseases / J.J. Lee, J.E. Pope // Arthritis Res Ther. -- 2014. -- T. 16, № 5. -

- C. 435.

106. Li, J. The frequency of ANCA-associated vasculitis in a national database of hospitalized patients in China / J. Li, Z. Cui, J.-Y. Long, W. Huang, J.-W. Wang J, H. Wang, L. Zhang, M. Chen, M.-H. Zhao // Arthritis research & therapy. -- 2018. -- T. 20, № 1. -- C. 226-226.

107. Libby, P. Inflammation in atherosclerosis: transition from theory to practice / P. Libby, Y. Okamoto, V.Z. Rocha, E. Folco // Circ J. -- 2010. -- T. 74, № 2. -- C. 21320.

108. Lionaki, S. Classification of antineutrophil cytoplasmic autoantibody vasculitides: the role of antineutrophil cytoplasmic autoantibody specificity for myeloperoxidase or proteinase 3 in disease recognition and prognosis / S. Lionaki, E.R. Blyth, S.L. Hogan, Y. Hu, B.A. Senior, C.E. Jennette, P.H. Nachman, J.C. Jennette, R.J. Falk // Arthritis Rheum. -- 2012. -- T. 64, № 10. -- C. 3452-62.

109. Little, M. A. Anti-proteinase 3 anti-neutrophil cytoplasm autoantibodies

112

recapitulate systemic vasculitis in mice with a humanized immune system / M. Little, B. Al-Ani, S. Ren, H. Al-Nuaimi, M. Leite, C.E. Alpers, C.O. Savage, J.S. Duffield // PLoS One. -- 2012. -- T. 7, № 1. -- C. e28626.

110. Little, M. A. Early mortality in systemic vasculitis: relative contribution of adverse events and active vasculitis / M.A. Little, P. Nightingale, C.A. Verburgh, T. Hauser, K. De Groot, C. Savage, D. Jayne, L. Harper // Ann Rheum Dis. -- 2010. -- T. 69, № 6. -- C. 1036-43.

111. Lyons, P. A. Genetically Distinct Subsets within ANCA-Associated Vasculitis / P.A. Lyons, T.F. Rayner, S. Trivedi, J.U. Holle, R.A. Watts, D.R.W. Jayne, B. Baslund, P. Brenchley, A. Bruchfeld, A.N. Chaudhry, J.W. Cohen Tervaert, P. Deloukas, C. Feighery, W.L. Gross, L. Guillevin, I. Gunnarsson, L. Harper, Z. Hruskova, M.A. Little, D. Martorana, T. Neumann, S. Ohlsson, S. Padmanabhan, C.D. Pusey, A.D. Salama, J.S.F. Sanders, C.O. Savage, M. Segelmark, C.A. Stegeman, V. Tesar, A. Vaglio, S. Wieczorek, B. Wilde, J. Zwerina, A.J. Rees, D.G. Clayton, K.G.C. Smith // New England Journal of Medicine. -- 2012. -- T. 367, № 3. -- C. 214-223.

112. Mah,r A. Revisiting the classification of clinical phenotypes of anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a cluster analysis / A. Mahr, S. Katsahian, H. Varet, L. Guillevin, E.C. Hagen, P. Hoglund, P.A. Merkel, C. Pagnoux, N. Rasmussen, K. Westman, D.R. Jayne // Ann Rheum Dis. -- 2013. -- T. 72, № 6. -- C. 1003-10.

113. Mahr, A. Subclassifying ANCA-associated vasculitis: a unifying view of disease spectrum / A. Mahr, U. Specks, D. Jayne // Rheumatology. -- 2019.

114. Mahr, A. D. Assessment of the item selection and weighting in the Birmingham vasculitis activity score for Wegener's granulomatosis / A.D. Mahr, T. Neogi, M.P. Lavalley, J.C. Davis, G.S. Hoffman, W.J. McCune, U. Specks, R.F. Spiera, E.W. St Clair, J.H. Stone, P.A. Merkel // Arthritis Rheum. -- 2008. -- T. 59, № 6. -- C. 884-91.

115. Martinez Del Pero, M. Vasculitis of the upper and lower airway / M. Martinez Del Pero, P. Sivasothy // Best Pract Res Clin Rheumatol. -- 2009. -- T. 23, № 3. -- C. 40317.

116. Miloslavsky, E. M. Myeloperoxidase-Antineutrophil Cytoplasmic Antibody

113

(ANCA)-Positive and ANCA-Negative Patients With Granulomatosis With Polyangiitis (Wegener's): Distinct Patient Subsets / E.M. Miloslavsky, N. Lu, S. Unizony, H.K. Choi, P.A. Merkel, P. Seo, R. Spiera, C.A. Langford, G.S. Hoffman, C.G. Kallenberg, E.W. St Clair, N.K. Tchao, F. Fervenza, P.A. Monach, U. Specks, J.H. Stone // Arthritis Rheumatol. -- 2016. -- T. 68, № 12. -- C. 2945-2952.

117. Miranda-Filloy, J. A. Microscopic polyangiitis following recurrent Staphylococcus aureus bacteremia and infectious endocarditis / J.A. Miranda-Filloy, J. A. Veiga, Y. Juarez, C. Gonzalez-Juanatey, M.A. Gonzalez-Gay, C. Garcia-Porrua // Clin Exp Rheumatol. -- 2006. -- T. 24, № 6. -- C. 705-6.

118. Mohammad, A. J. Pulmonary Involvement in Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies (ANCA)-associated Vasculitis: The Influence of ANCA Subtype / A.J. Mohammad, K.H. Mortensen, J. Babar, R. Smith, R.B. Jones, D. Nakagomi, P. Sivasothy, D.R.W. Jayne // J Rheumatol. -- 2017. -- T. 44, № 10. -- C. 1458-1467.

119. Molad, Y. Association of low serum complement C3 with reduced patient and renal survival in antimyeloperoxidase-associated small-vessel vasculitis / Y. Molad, A. Tovar, S. Ofer-Shiber // Nephron Clin Pract. -- 2014. -- T. 126, № 1. -- C. 67-74.

120. Monach, P. A. Biomarkers in vasculitis / P.A. Monach // Current opinion in rheumatology. -- 2014. -- T. 26, № 1. -- C. 24-30.

121. Morgan, M. D. Negative anti-neutrophil cytoplasm antibody at switch to maintenance therapy is associated with a reduced risk of relapse / M.D. Morgan, M. Szeto, M. Walsh, D. Jayne, K. Westman, N. Rasmussen, T.F. Hiemstra, O. Flossmann, A. Berden, P. Hoglund, L. Harper // Arthritis Res Ther. -- 2017. -- T. 19, № 1. -- C. 129.

122. Mukhtyar, C. Outcomes from studies of antineutrophil cytoplasm antibody associated vasculitis: a systematic review by the European League Against Rheumatism systemic vasculitis task force / C. Mukhtyar, O. Flossmann, B. Hellmich, P. Bacon, M. Cid, J.W. Cohen-Tervaert, W.L. Gross, L. Guillevin, D. Jayne, A. Mahr, P.A. Merkel, H. Raspe, D. Scott, J. Witter, H. Yazici, R.A. Luqmani // Ann Rheum Dis. -- 2008. -- T. 67, № 7. -- C. 1004-10.

123. Mukhtyar, C. Remission in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated

114

systemic vasculitis / C. Mukhtyar, B. Hellmich, D. Jayne, O. Flossmann, R. Luqmani // Clin Exp Rheumatol. -- 2006. -- T. 24, № 6 Suppl 43. -- C. S-93-8.

124. Mukhtyar, C. Modification and validation of the Birmingham Vasculitis Activity Score (version 3) / C. Mukhtyar, R. Lee, D. Brown, D. Carruthers, B. Dasgupta, S. Dubey, O. Flossmann, C. Hall, J. Hollywood, D. Jayne, R. Jones, P. Lanyon, A. Muir, D. Scott, L. Young, R.A. Luqmani // Ann Rheum Dis. -- 2009. -- T. 68, № 12. -- C. 1827-32.

125. Muller, K. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 as a natural regulator of human immune functions / K. Muller, K. Bendtzen // J Investig Dermatol Symp Proc. -- 1996. -- Apr. -- T. 1, № 1. -- C. 68-71.

126. Murosaki, T. Difference in relapse-rate and clinical phenotype by autoantibody-subtype in Japanese patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis / T. Murosaki, T. Sato, Y. Akiyama, K. Nagatani, S. Minota // Mod Rheumatol. -- 2017. -- T. 27, № 1. -- C. 95-101.

127. Neumann, I. Glomerular immune deposits are associated with increased proteinuria in patients with ANCA-associated crescentic nephritis / I. Neumann, H. Regele, R. Kain, R. Birck, F.T. Meisl // Nephrol Dial Transplant. -- 2003. -- T. 18, № 3. -- C. 524-31.

128. Novikov, P. Venous thromboembolic events in systemic vasculitis / P. Novikov, E. Makarov, S. Moiseev, A. Meshkov, L. Strizhakov // Ann Rheum Dis. -- 2015.. -- T. 74, № 3. -- C. e27.

129. O'Reilly, V. P. Urinary Soluble CD163 in Active Renal Vasculitis / V.P. O'Reilly, L. Wong, C. Kennedy, L.A. Elliot, S. O'Meachair, A.M. Coughlan, E.C. O'Brien, M.M. Ryan, D. Sandoval, E. Connolly, G.J. Dekkema, J. Lau, W.H. Abdulahad, J.S. Sanders, P. Heeringa, C. Buckley, C. O'Brien, S. Finn, C.D. Cohen, M.T. Lindemeyer, F.B. Hickey, P.V. O'Hara, C. Feighery, S.M. Moran, G. Mellotte, M.R. Clarkson, A.J. Dorman, P.T. Murray, M.A. Little // J Am Soc Nephrol. -- 2016. -- T. 27, № 9. -- C. 2906-16.

130. Pagnoux, C. Updates in ANCA-associated vasculitis / C. Pagnoux // European journal of rheumatology. -- 2016. -- T. 3, № 3. -- C. 122-133.

131. Pagnoux, C. Predictors of treatment resistance and relapse in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated small-vessel vasculitis: comparison of two independent cohorts/ C. Pagnoux, S.L. Hogan, H. Chin, J.C. Jennette, R.J. Falk, L. Guillevin, P.H. Nachman // Arthritis Rheum. -- 2008. -- T. 58, № 9. -- C. 2908-18.

132. Pepper, R. J. Association of Serum Calprotectin (S100A8/A9) Level With Disease Relapse in Proteinase 3-Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis / Pepper R. J., Draibe J. B., Caplin B., Fervenza F. C., Hoffman G. S., Kallenberg C. G. M., Langford C. A., Monach P. A., Seo P., Spiera R., William St Clair E., Tchao N. K., Stone J. H., Specks U., Merkel P. A., Salama A. D., Group R. A.-I. T. N. R. // Arthritis & rheumatology (Hoboken, N.J.). -- 2017. -- T. 69, № 1. -- C. 185-193.

133. Peschel, A. Autoantibodies to hLAMP-2 in ANCA-negative pauci-immune focal necrotizing GN / A. Peschel, N. Basu, A. Benharkou, R. Brandes, M. Brown, A. Rees, R. Kain // J Am Soc Nephrol. -- 2014. -- T. 25, № 3. -- C. 455-63.

134. Pesci, A. Respiratory system involvement in ANCA-associated systemic vasculitides / A. Pesci, L. Pavone, C. Buzio, P. Manganelli // Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. -- 2005. -- T. 22 Suppl 1. -- C. S40-8.

135. Popa, E. R. The relation between Staphylococcus aureus and Wegener's granulomatosis: current knowledge and future directions /E.R. Popa, J.W. Tervaert // Intern Med. -- 2003. -- T. 42, № 9. -- C. 771-80.

136. Preston, G. A. New insights that link microbes with the generation of antineutrophil cytoplasmic autoantibodies: the theory of autoantigen complementarity / Preston G. A., Pendergraft W. F., 3rd, Falk R. J. // Curr Opin Nephrol Hypertens. -- 2005. -- T. 14, № 3. -- C. 217-22.

137. Quintana, L. F. ANCA serotype and histopathological classification for the prediction of renal outcome in ANCA-associated glomerulonephritis / L.F. Quintana, N.S. Perez, E. De Sousa, L.M. Rodas, M.H. Griffiths, M. Sole, D. Jayne // Nephrol Dial Transplant. -- 2014. -- T. 29, № 9. -- C. 1764-9.

138. Rahmattulla, C. Genetic variants in ANCA-associated vasculitis: a meta-analysis / C. Rahmattulla, A.L. Mooyaart, D. van Hooven, J.W. Schoones, J. A. Bruijn, O.M. Dekkers, I.M. Bajema // Ann Rheum Dis. -- 2016. -- T. 75, № 9. -- C. 1687-92.

139. Rihova, Z. Long-term outcome of patients with antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitis with renal involvement / Z. Rihova, E. Jancova, M. Merta, R. Rysava, J. Reiterova, J. Zabka, V. Tesar // Kidney Blood Press Res. -- 2005. -- T. 28, № 3. -- C. 144-52.

140. Robson, J. C. OP0021 Draft classification criteria for the anca associated vasculitides / J.C. Robson, P. C. Grayson, C. Ponte, R. Suppiah, A. Craven, S. Khalid, A. Judge, A. Hutchings, D. Gray, J. Rosa, J. Barrett, R.A. Watts, P.A. Merkel, R. Luqmani // Annals of the Rheumatic Diseases. -- 2018. -- T. 77, № Suppl 2. -- C. 6061.

141. Roth, A. J. Anti-LAMP-2 antibodies are not prevalent in patients with antineutrophil cytoplasmic autoantibody glomerulonephritis / A.J. Roth, M.C. Brown, R.N. Smith, A.K. Badhwar, O. Parente, H. Chung, D.O. Bunch, J.G. McGregor, S.L. Hogan, Y. Hu, J.J. Yang, E.A. Berg, J. Niles, J.C. Jennette, G.A. Preston, R.J. Falk // J Am Soc Nephrol. -- 2012. -- T. 23, № 3. -- C. 545-55.

142. Sacri, A. S. Clinical characteristics and outcomes of childhood-onset ANCA-associated vasculitis: a French nationwide study / A.S. Sacri, T. Chambaraud, B. Ranchin, B. Florkin, H. See, S. Decramer, H. Flodrops, T. Ulinski, E. Allain-Launay,

0. Boyer, O. Dunand, M. Fischbach, E. Hachulla, C. Pietrement, P. Le Pogamp, J.L. Stephan, A. Belot, H. Nivet, F. Nobili, L. Guillevin, P. Quartier, G. Deschenes, R. Salomon, M. Essig, J. Harambat // Nephrol Dial Transplant. -- 2015. -- T. 30 Suppl

1. -- c. i104-12.

143. Savage, C. O. Anti-neutrophil cytoplasm antibodies can recognize vascular endothelial cell-bound anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated autoantigens / C.O. Savage, G. Gaskin, C.D. Pusey, J.D. Pearson // Exp Nephrol. -- 1993. -- T. 1, № 3. -- C. 190-5.

144. Savige, J. A. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA): their detection and significance: report from workshops / J.A. Savige, D.J. Davies, P.A. Gatenby // Pathology. -- 1994. -- T. 26, № 2. -- C. 186-93.

145. Schirmer J. H. Myeloperoxidase-Antineutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA)-Positive Granulomatosis With Polyangiitis (Wegener's) Is a Clinically Distinct Subset

of ANCA-Associated Vasculitis: A Retrospective Analysis of 315 Patients From a German Vasculitis Referral Center / J.H. Schirmer, M.N. Wright, K. Herrmann, M. Laudien, B. Nolle, E. Reinhold-Keller, J.P. Bremer, F. Moosig, J.U. Holle // Arthritis Rheumatol. -- 2016. -- T. 68, № 12. -- C. 2953-2963.

146. Schreiber, A. C5a receptor mediates neutrophil activation and ANCA-induced glomerulonephritis /A. Schreiber, H. Xiao, J.C. Jennette, W. Schneider, F.C. Luft, R. Kettritz // J Am Soc Nephrol. -- 2009. -- T. 20, № 2. -- C. 289-98.

147. Simon, A. Detection of Anti-Pentraxin-3 Autoantibodies in ANCA-Associated Vasculitis /A. Simon, J.F. Subra, P. Guilpain, P. Jeannin, P. Pignon, S. Blanchard, E. Garo, S. Jaillon, A. Chevailler, G. Renier, X. Puechal, B. Bottazzi, A. Mantovani, Y. Delneste, J.F. Augusto // PLoS One. -- 2016. -- T. 11, № 1. -- C. e0147091.

148. Slot, M. C. Positive classic antineutrophil cytoplasmic antibody (C-ANCA) titer at switch to azathioprine therapy associated with relapse in proteinase 3-related vasculitis / M.C. Slot, J.W. Tervaert, M.M. Boomsma, C.A. Stegeman // Arthritis Rheum. -2004. -- T. 51, № 2. -- C. 269-73.

149. Stassen, P. M. Venous thromboembolism in ANCA-associated vasculitis--incidence and risk factors / P.M. Stassen, R.P. Derks, C.G. Kallenberg, C.A. Stegeman // Rheumatology (Oxford). -- 2008. -- T. 47, № 4. -- C. 530-4.

150. Stegeman, C. A. Association of chronic nasal carriage of Staphylococcus aureus and higher relapse rates in Wegener granulomatosis /C.A. Stegeman, J.W. Tervaert, W.J. Sluiter, W.L. Manson, P.E. de Jong, C.G. Kallenberg // Ann Intern Med. -- 1994. -- T. 120, № 1. -- C. 12-7.

151. Stone, J. H. Rituximab versus Cyclophosphamide for ANCA-Associated Vasculitis / J.H. Stone, P.A. Merkel, R. Spiera, P. Seo, C.A. Langford, G.S. Hoffman, C.G. Kallenberg, E.W. St. Clair, A. Turkiewicz, N.K. Tchao, L. Webber, L. Ding, L.P. Sejismundo, K. Mieras, D. Weitzenkamp, D. Ikle, V. Seyfert-Margolis, M. Mueller, P. Brunetta, N.B. Allen, F.C. Fervenza, D. Geetha, K.A. Keogh, E.Y. Kissin, P.A. Monach, T. Peikert, C. Stegeman, S.R. Ytterberg, U. Specks // New England Journal of Medicine. -- 2010. -- T. 363, № 3. -- C. 221-232.

152. Suppiah, R. Peripheral neuropathy in ANCA-associated vasculitis: outcomes from

118

the European Vasculitis Study Group trials / R. Suppiah, R.D. Hadden, R. Batra, N.K. Arden, M.P. Collins, L. Guillevin, D.R. Jayne, R.A. Luqmani // Rheumatology (Oxford). -- 2011. -- T. 50, № 12. -- C. 2214-22.

153. Suppiah, R. A model to predict cardiovascular events in patients with newly diagnosed Wegener's granulomatosis and microscopic polyangiitis /R. Suppiah, A. Judge, R. Batra, O. Flossmann, L. Harper, P. Hoglund, M.K. Javaid, D. Jayne, C. Mukhtyar, K. Westman, J.C. Davis, G.S. Hoffman, W.J. McCune, P.A. Merkel, E.W. St Clair, P. Seo, R. Spiera, J.H. Stone, R. Luqmani // Arthritis Care Res (Hoboken). -- 2011. -- T. 63, № 4. -- C. 588-96.

154. Suzuki K. A novel autoantibody against moesin in the serum of patients with MPO-ANCA-associated vasculitis / K. Suzuki, T. Nagao, M. Itabashi, Y. Hamano, R. Sugamata, Y. Yamazaki, W. Yumura, S. Tsukita, P.C. Wang, T. Nakayama, K. Suzuki // Nephrol Dial Transplant. -- 2014. -- T. 29, № 6. -- C. 1168-77.

155. Tam, F. W. Urinary monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) is a marker of active renal vasculitis / F.W. Tam, J.S. Sanders, A. George, T. Hammad, C. Miller, T. Dougan, H.T. Cook, C.G. Kallenberg, G. Gaskin, J.B. Levy, C.D. Pusey // Nephrol Dial Transplant. -- 2004. -- T. 19, № 11. -- C. 2761-8.

156. Tanaka, Y. Accumulation of autophagic vacuoles and cardiomyopathy in LAMP-2-deficient mice / Y. Tanaka, G. Guhde, A. Suter, E.L. Eskelinen, D. Hartmann, R. Lullmann-Rauch, P.M. Janssen, J. Blanz, K. von Figura, P. Saftig // Nature. -- 2000. -- T. 406, № 6798. -- C. 902-6.

157. Taneja, V. Delineating the role of the HLA-DR4 "shared epitope" in susceptibility versus resistance to develop arthritis / V. Taneja, M. Behrens, E. Basal, J. Sparks, M.M. Griffiths, H. Luthra, C.S. David // Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950). -- 2008. -- T. 181, № 4. -- C. 2869-2877.

158. Tervaert, J. W. Fifty years of antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) testing: do we need to revise the international consensus statement on testing and reporting on ANCA? / J.W. Tervaert, J. Damoiseaux // APMIS Suppl. -- 2009. -- № 127. -- C. 55-9.

159. Tervaert, J. W. Clinical and histopathological association of 29kD-ANCA and

119

MPO-ANCA / J.W. Tervaert, J.D. Elema, C.G. Kallenberg // APMIS Suppl. -- 1990. -- T. 19. -- C. 35.

160. Tervaert, J. W. Association of autoantibodies to myeloperoxidase with different forms of vasculitis / J.W. Tervaert, R. Goldschmeding, J.D. Elema, P.C. Limburg, M. van der Giessen, M.G. Huitema, M.I. Koolen, R.J. Hene, T.H. The, G.K. van der Hem // Arthritis Rheum. -- 1990. -- T. 33, № 8. -- C. 1264-72.

161. Tervaert, J. W. Autoantibodies against myeloid lysosomal enzymes in crescentic glomerulonephritis / J.W. Tervaert, R. Goldschmeding, J.D. Elema, M. van der Giessen, M.G. Huitema, G.K. van der Hem, T.H. The, A.E. von dem Borne, C.G. Kallenberg // Kidney Int. -- 1990. -- T. 37, № 2. -- C. 799-806.

162. Tervaert, J. W. Detection of autoantibodies against myeloid lysosomal enzymes: a useful adjunct to classification of patients with biopsy-proven necrotizing arteritis / J.W. Tervaert, P.C. Limburg, J.D. Elema, M.G. Huitema, G. Horst, T.H. The, C.G. Kallenberg // Am J Med. -- 1991. -- T. 91, № 1. -- C. 59-66.

163. Tomasson, G. Value of ANCA measurements during remission to predict a relapse of ANCA-associated vasculitis--a meta-analysis / G. Tomasson, P.C. Grayson, A.D. Mahr, M. Lavalley, P.A. Merkel // Rheumatology (Oxford). -- 2012. -- T. 51, № 1. -C. 100-9.

164. Unizony, S. Clinical outcomes of treatment of anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis based on ANCA type / S. Unizony, M. Villarreal, M. Miloslavsky, N. Lu, P.A. Merkel, R. Spiera, P. Seo, C.A. Langford, G.S. Hoffman, C.M. Kallenberg, E.W. St Clair, D. Ikle, N.K. Tchao, L. Ding, P. Brunetta, H.K. Choi, P.A. Monach, F. Fervenza, J.H. Stone, U. Specks// Ann Rheum Dis. -- 2016. -T. 75, № 6. -- C. 1166-9.

165. van der Woude, F. J. Autoantibodies against neutrophils and monocytes: tool for diagnosis and marker of disease activity in Wegener's granulomatosis / F.J. van der Woude, N. Rasmussen, S. Lobatto, A. Wiik, H. Permin, L.A. van Es, M. van der Giessen, G.K. van der Hem, T.H. The // Lancet. -- 1985. -- T. 1, № 8426. -- C. 425-9.

166. Vogt, W. Complement activation by myeloperoxidase products released from stimulated human polymorphonuclear leukocytes / W. Vogt // Immunobiology. --

1996. -- T. 195, № 3. -- C. 334-46.

167. Wallace, Z. S. Disease Activity, ANCA-Type, and Lipid Levels in ANCA-Associated Vasculitis / Z.S. Wallace, X. Fu, K. Liao, C.G. Kallenberg, C.A. Langford, P.A. Merkel, P. Monach, P. Seo, U. Specks, R. Spiera, E.W. St Clair, Y. Zhang, H. Choi, J.H. Stone // Arthritis Rheumatol. -- 2019. - T. 71, №11. - C.1879-1887.

168. Walsh, M. Risk factors for relapse of antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis/ M. Walsh, O. Flossmann, A. Berden, K. Westman, P. Hoglund, C. Stegeman, D. Jayne // Arthritis Rheum. -- 2012. -- T. 64, № 2. -- C. 542-8.

169. Watts, R. Development and validation of a consensus methodology for the classification of the ANCA-associated vasculitides and polyarteritis nodosa for epidemiological studies / R. Watts, S. Lane, T. Hanslik, T. Hauser, B. Hellmich, W. Koldingsnes, A. Mahr, M. Segelmark, J.W. Cohen-Tervaert, D. Scott // Annals of the rheumatic diseases. -- 2007. -- T. 66, № 2. -- C. 222-227.

170. Watts, R. A. Epidemiology of systemic vasculitis: a ten-year study in the United Kingdom / R.A. Watts, S.E. Lane, G. Bentham, D.G. Scott // Arthritis Rheum. -- 2000. -- T. 43, № 2. -- C. 414-9.

171. Watts, R. A. Classification, epidemiology and clinical subgrouping of antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis/ R.A. Watts, A. Mahr, A.J. Mohammad, P. Gatenby, N. Basu, L.F. Flores-Suarez // Nephrol Dial Transplant. -- 2015. -- T. 30 Suppl 1. -- C. i14-22.

172. Weidner, S. ANCA-associated vasculitis with renal involvement: an outcome analysis / S. Weidner, S. Geuss, S. Hafezi-Rachti, A. Wonka, H.D. Rupprecht // Nephrol Dial Transplant. -- 2004. -- T. 19, № 6. -- C. 1403-11.

173. Weiner, M. Proteinase-3 and myeloperoxidase serotype in relation to demographic factors and geographic distribution in anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated glomerulonephritis / M. Weiner, R. Bjorneklett, Z. Hruskova, B. Mackinnon, C.J. Poulton, L. Sindelar, A.J. Mohammad, P. Eriksson, L. Gesualdo, D. Geetha, M. Crnogorac, D. Jayne, S.L. Hogan, C. Geddes, V. Tesar, K. Aasarod, M. Segelmark // Nephrol Dial Transplant. -- 2019. -- T. 34, № 2. -- C. 301-308.

174. West, S. Diffuse alveolar haemorrhage in ANCA-associated vasculitis / S. West,

121

N. Arulkumaran, P. W. Ind, C.D. Pusey // Intern Med. -- 2013. -- T. 52, № 1. -- C. 513.

175. Wieczorek, S. The SEM6A6 Locus Is Not Associated With Granulomatosis With Polyangiitis or Other Forms of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitides in Europeans: Comment on the Article by Xie et al / S. Wieczorek, J.U. Holle, J.W. Cohen Tervaert, L. Harper, F. Moosig, W.L. Gross, J.T. Epplen // Arthritis & Rheumatology. -- 2014. -- T. 66, № 5. -- C. 1400-1401.

176. Wu, E. Y. Measuring circulating complement activation products in myeloperoxidase and proteinase 3 antineutrophil cytoplasmic antibody vasculitis/ E.Y. Wu, E.A. McInnis, S. Boyer-Suavet, C.E. Mendoza, L.T. Aybar, K.B. Kennedy, C.J. Poulton, C.D. Henderson, Y. Hu, S.L. Hogan, P. Hu, H. Xiao, P.H. Nachman, J.C. Jennette, R.J. Falk, D.O. Bunch // Arthritis Rheumatol. -- 2019. - T.71, №11. -

C.1894-1903.

177. Xie, G. Association of granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) with HLA-DPB1*04 and SEMA6A gene variants: evidence from genome-wide analysis / G. Xie,

D. Roshandel, R. Sherva, P.A. Monach, E.Y. Lu, T. Kung, K. Carrington, S.S. Zhang, S.L. Pulit, S. Ripke, S. Carette, P.F. Dellaripa, J.C. Edberg, G.S. Hoffman, N. Khalidi, C.A. Langford, A.D. Mahr, E.W. St Clair, P. Seo, U. Specks, R.F. Spiera, J.H. Stone, S.R. Ytterberg, S. Raychaudhuri, P.I. de Bakker, L.A. Farrer, C.I. Amos, P.A. Merkel, K.A. Siminovitch // Arthritis Rheum. -- 2013. -- T. 65, № 9. -- C. 2457-68.

178. Xing, G. Q. Complement activation is involved in renal damage in human antineutrophil cytoplasmic autoantibody associated pauci-immune vasculitis / G.Q. Xing, M. Chen, G. Liu, P. Heeringa, J.J. Zhang, X. Zheng, C.G. Kallenberg, M.H. Zhao // J Clin Immunol. -- 2009. -- T. 29, № 3. -- C. 282-91.

179. Yang, J. J. Circumvention of normal constraints on granule protein gene expression in peripheral blood neutrophils and monocytes of patients with antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated glomerulonephritis / J.J. Yang, W.F. Pendergraft, D.A. Alcorta, P.H. Nachman, S.L. Hogan, R.P. Thomas, P. Sullivan, J.C. Jennette, R.J. Falk, G.A. Preston // J Am Soc Nephrol. -- 2004. -- T. 15, № 8. -- C. 2103-14.

180. Yang, J. J. Internalization of proteinase 3 is concomitant with endothelial cell apoptosis and internalization of myeloperoxidase with generation of intracellular oxidants / J.J. Yang, G.A. Preston, W.F. Pendergraft, M. Segelmark, P. Heeringa, S.L. Hogan, J.C. Jennette, R.J. Falk // Am J Pathol. -- 2001. -- T. 158, № 2. -- C. 581-92.

181. Yang, Y.-Z. Clinical features of IgA nephropathy with serum ANCA positivity: a retrospective case-control study / Y.Z. Yang, S.F. Shi, Y.Q. Chen, M. Chen, Y.H. Yang, X.F. Xie, R. Zou, J.C. Lv, L.J. Liu, H. Zhang // Clinical kidney journal. -- 2015. -- T. 8, № 5. -- C. 482-488.

182. Yashiro, M. Significantly high regional morbidity of MPO-ANCA-related angitis and/or nephritis with respiratory tract involvement after the 1995 great earthquake in Kobe (Japan)/ M. Yashiro, E. Muso, T. Itoh-Ihara, A. Oyama, K. Hashimoto, T. Kawamura, T. Ono, S. Sasayama // Am J Kidney Dis. -- 2000. -- T. 35, № 5. -- C. 88995.

183. Yoo, J. Clinical and prognostic features of Korean patients with MPO-ANCA, PR3-ANCA and ANCA-negative vasculitis / J. Yoo, H.J. Kim, S.S. Ahn, S.M. Jung, J.J. Song, Y.B. Park, S.W. Lee // Clin Exp Rheumatol. -- 2017. -- T. 35 Suppl 103, № 1. -- C. 111-118.

184. Zheng, Y. Central Nervous System Involvement in ANCA-Associated Vasculitis: What Neurologists Need to Know / Y Zheng, M. Cai, N. Lai, Z. Chen, M. Ding // Frontiers in neurology. -- 2019. -- T. 9. -- C. 1166-1166.

185. Zhou, D. Lamp-2a facilitates MHC class II presentation of cytoplasmic antigens / D. Zhou, P. Li, Y. Lin, J.M. Lott, A.D. Hislop, D.H. Canaday, R.R. Brutkiewicz, J.S. Blum // Immunity. -- 2005. -- T. 22, № 5. -- C. 571-81.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Рис. 1. Бирмеигемская шкала активности системных васкулитов третьего пересмотра BVAS v.3

Birmingham Vasculitis Activity Score (v 3) (weighting with major items are highlighted) Patient ID: Date of birth: Total score:

Assessor:__Date of assessment

Tick an item only if attributable to active vasculitis. If there are no abnormalities in a section, please tick 'None' for that organ-system. If all abnormalities are due to persistent disease (active vasculitis which is not new/worse in the prior 4 weeks), tick the PERSISTENT box at the bottom right corner

Is this the patient's first assessment? Yes О No О

P 1 N/W P 1 N/W

1. General Max Myalgia Arthralgia / arthritis Fever >38° C Weight loss >2 kg 2 3 1 1 1 1 2 2 2 2 6. Cardiovascular Max Loss of pulses Valvular heart disease Pericarditis ♦ischaemic cardiac pain ♦Cardiomyopathy ♦Congestive cardiac failure 3 6 1 4 2 4 1 3 2 4 3 6 3 6

2. Cutaneous Max Infarct Purpura Ulcer ♦Gangrene Other skin vasculitis 3 6 1 2 1 2 1 4 2 6 1 2

7. Abdominal Max Peritonitis Bloody diarrhoea ♦ischaemic abdominal pain 4 9 3 9 3 9 2 6

3. Muc membranes/ eyes Max Mouth ulcers Genital ulcers Adnexal inflammation Significant proptosis Scleritis / Episcleritis Conjunctivitis / Blepharitis / Keratitis Blurred vision Sudden visual loss Uveitis ♦Retinal changes (vasculitis / thrombosis / exudate / haemorrhage) 3 6 1 2 1 1 2 4 2 4 1 2 1 1 2 3 ❖ 6 2 6 2 6 8. Renal Max Hypertension Proteinuria >1+ ♦ Haematuria >10 RBCs/hpf Creatinine 125-249nmol/L(1.41-2.82mg/dl)* Creatinine 250-499 nmol/L(2.83-5.64mg/dl)* ♦Creatinine >500 nmol/L (£5.66mg/dl)* ♦ Rise in serum creatinine >30% or fall in creatinine clearance >25% 6 12 1 4 2 4 3 6 ❖ 4 ❖ 6 8 ❖ 6

*Can only be scored on the first assessment

9. Nervous system Max Headache Meningitis Organic confusion Seizures (not hypertensive) ♦ Cerebrovascular accident ♦Spinal cord lesion ♦Cranial nerve palsy Sensory peripheral neuropathy ♦ Mononeuritis multiplex 6 9 1 1 1 3 1 3 3 9 3 9 3 9 3 6 3 6 3 9

4. ENT Max Bloody nasal discharge / crusts / ulcers / granulomata Paranasal sinus involvement Subglottic stenosis Conductive hearing loss ♦Sensorineural hearing loss 3 6 2 4 1 2 3 6 1 3 2 6

5. Chest Max Wheeze Nodules or cavities Pleural effusion / pleurisy Infiltrate Endobronchial involvement ♦ Massive haemoptysis / alveolar haemorrhage ♦ Respiratoryfailure 3 6 1 2 ❖ 3 2 4 2 4 2 4 4 6 4 6

10. Other Max a. b. c. d. ❖ ❖ ❖ ❖ ❖ ❖ ❖ ❖ ❖ ❖

PERSISTENT DISEASE ONLY: (Tick here if all the abnormalities are due to persistent disease)

♦ Indicates major item ❖These items are not scored P=Persistent N/W=New or Worse

Max indicates the maximum score for each section Maximum persistent score = 33 Maximum new/worse score = 63

Please note, only score for persistent if ali items are persistent; if any items are new/worse score ali items as new/worse References: Luqmani, RA, et al. (1994). "Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) in systemic necrotizing vasculitis." QJM 87(ll):671-8. Luqmani, RA, et al. (1997). "Disease assessment and management of the vasculitides." Baillieres Clin Rheumatol 11(2): 423-46.Mukhtyar C. et al (2009). "Modification and validation of the Birmingham Vasculitis Activity Score (version 3) ARD 68:1827

Рис. 2. Индекс повреждения, Vasculitis Damage Index

This is for recording organ damage that has occurred in patients since onset of vasculitis. Patients often have co-morbidity before they develop vasculitis, which must not be scored. Record features of active disease using the Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS).

A new patient should usually have a VDI score of zero unless:

a. they have had vasculitis for more than three months of onset of disease, and

b. the damage has developed or become worse since the onset of vasculitis.

Events marked as permanent "damage" on the VDI at one visit should NOT be carried over to all subsequent evaluations if the events (e.g., alopecia) have repolved.

Complete at baseline and every si* months thereafter (F03, F05, F07, etc )

1. Clinic ID:

2. Patient ID:

3. Patient name code:

4. Date of visit:

5. Visit ID:

6. Form & revision:

day

month

year

7. Musculoskeletal

a. Significant muscle atrophy or weakness

b. Deforming/erosive arthritis

c. Osteoporosis/vertebral collapse

d. Avascular necrosis

e. Osteomyelitis

8. Skin 7 Mucous membranes

a. Alopecia b Cutaneous ulcers c. Mouth ulcers

Yes__None_

О D

о о о о

о п

о о

9. Ocular

a. Cataract О

b. Retinal change 0

c. Optic atrophy о

d. Visual impairment/diplopia О

e. Blindness in one eye о

f. Blindness in second eye о

g. Orbital wall destruction о

_________________________________Yes

13. Peripheral vascular disease

a. Absent pulses In one limb 0

b. 2nd episode of absent pulses in one limb O

c. Major vessel stenosis Q

d. Claudication > 3mths O

e. Minor tissue loss O

f. Major tissue loss Q

g. Subsequent major tissue loss O

h. Complicated venous thrombosis O

14. Gastrointestinal

a. Gut infarction/resection O

b. Mesenteric insufficientcy/pancreatitis O

c. Chronic peritonitis O

d. Oesophageal stricture/surgery O

15. Renal

a. Estimated/measured GFR<=50% O

b. Proteinuria >=0.5g/24hr 0

c. End stage renal disease O

_Non_e_ □

10. ENT

a. Hearing loss O

b. Nasal blockade/chronic discharde/cmsting O

c. Nasal bridge collapse/septal perforation O

d. Chronic sinusitis/radiological damage O

e. Subglottic stenosis (no surgery) O

f. Subglottic stenosis {with surgery) O

16 Neuropsychiatrie

11. Pulmonary

a. Pulmonary hypertension

b. Pulmonary fibrosis

c. Pulmonary infarction d Pleural fibrosis

e. Chronic asthma

f. Chronic breathlessness

g. Impaired lung function

12. Cardiovascular

a. Anglna/angioplasty

b. Myocardial infarction

c. Subsequent myocardial Infaraction d Cardiomyopathy

e. Valvular disease

f. Pericarditis >=3mths or pericardectomy

g. Diastolic BP>=95 or requiring antihypertensives

О

о о о о о о

a. Cognitive Impairment 0

b. Major psychosis 0

c. Seizures 0

d. Cerebrovascular accident 0

e. 2nd cerebrovascular accident 0

f. Cranial nerve lesion о

g. Peripheral neuropathy о

h. Transverse myelitis о

17. Other

a. Gonadal failure

b. Marrow failure

c. Diabetes

d. Chemical cystitis

e. Malignancy

f. Other

О

о о о о о

о о о о о о о

18 Total VDI score

Record the number of positive Items (1 point for each ).

10. Date Form Reviewed

20. Study Physician ID

21. Study Physician Slganture

day

month year

22. Clinic Coordinator ID

23. Clinic Coordinator Signature