Варианты предоперационной подготовки больных с мультифокальным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца с низкой фракцией изгнания левого желудочка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.37, кандидат наук Гейзе, Антон Викторовна

• Гейзе, Антон Викторовна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Гейзе, Антон Викторовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ПОДГОТОВКИ БОЛЬНЫХ С МУЛЬТИФОКАЛЬНЫМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА С НИЗКОЙ ФРАКЦИЕЙ ИЗГНАНИЯ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА

1.1 Состояние проблемы оперативного лечения больных

с мультифокальным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца с низкой фракцией изгнания левого желудочка

1.1.1 Частота встречаемости мультифокального атеросклероза

и низкой фракции изгнания левого желудочка

1.1.2 Возможные осложнения у больных с мультифокальным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца с низкой фракцией изгнания левого желудочка

1.1.3 Актуальность проблемы

1.2 Механическая поддержка кровообращения у больных

с ишемической болезнью сердца

1.2.1 Описание различных методик механической поддержки кровообращения у больных с ишемической болезнью сердца

1.2.2 Описание внутриаортальной баллонной контрпульсации

1.2.3 Показания и противопоказания к внутриаортальной баллонной контрпульсации у больных с ишемической болезнью сердца, осложнения методики

1.3 Стандарт медикаментозной подготовки больных с ишемической

болезнью сердца с низкой фракцией изгнания левого желудочка

1.3.1 Стандарт подготовки больных с ишемической болезнью сердца

с низкой фракцией изгнания левого желудочка в кардиологическом отделении

1.3.2 Варианты инотропной поддержки в предоперационном периоде у больных с ишемической болезнью сердца с низкой фракцией

изгнания левого желудочка

1.3.3 Ограничения применения традиционных инотропных препаратов в предоперационном периоде у больных с ишемической болезнью

сердца с низкой фракцией изгнания левого желудочка

1.4 Альтернативный вариант медикаментозной предоперационной

подготовки больных с ишемической болезнью сердца с низкой

фракцией изгнания левого желудочка

1.4.1 Описание механизма действия левосимендана

1.4.2 Особенности фармакокинетики левосимендана

1.4.3 Клинические особенности применения левосимендана

1.4.3.1 Особенности применения левосимендана

при хронической сердечной недостаточности

1.4.3.2 Особенности применения левосимендана

при хронической сердечной недостаточности

1.4.3.3 Особенности применения левосимендана в кардиохирургии

ГЛАВА 2 ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ

И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика объекта исследования

2.2 Характеристика пациентов

2.2.1 Характеристика пациентов группы ВАБК

2.2.2 Характеристика пациентов группы плацебо

2.2.3 Характеристика пациентов группы добутамина

2.2.4 Характеристика пациентов группы левосимендана

2.3 Методы исследования

2.3.1 Лабораторные методы исследования

2.3.2 Инструментальные методы исследования

2.3.2.1 Методы регистрации базовых гемодинамических параметров

2.3.2.2 Методы регистрации параметров ЦГД

2.3.2.3 Ультразвуковые методы исследования

2.3.3 Методы статистического анализа

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Гемодинамические аспекты вариантов предоперационной подготовки больных с мультифокальным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца с низкой фракцией изгнания левого желудочка

3.1.1 Изменения показателей гемодинамики у больных в группе ВАБК

3.1.2 Изменения показателей гемодинамики у больных в группе левосимендана

3.1.3 Изменения показателей гемодинамики у больных в группе добутамина

3.1.4 Сравнительный анализ изменений гемодинамических показателей

3.2 Газотранспортные аспекты вариантов предоперационной

подготовки больных с МФА и ИБС с низкой ФИЛЖ

3.2.1 Изменения газотранспортной функции сердечно-сосудистой системы у больных с МФА и ИБС с низкой ФИЛЖ в группе ВАБК

3.2.2 Изменения газотранспортной функции сердечно-сосудистой системы у больных с МФА и ИБС с низкой ФИЛЖ

в группе левосимендана

3.2.3 Изменения газотранспортной функции сердечно-сосудистой системы у больных с МФА и ИБС с низкой ФИЛЖ

в группе добутамина

3.2.4 Сравнительный анализ изменений газотранспортной функции сердечно-сосудистой системы у больных с МФА и ИБС с низкой

ФИЛЖ при различных вариантах предоперационной подготовки

3.3 Изменения эхокардиографических параметров

3.3.1 Динамика показателей ЭХО-КГ в группе ВАБК

3.3.2 Динамика показателей ЭХО-КГ в группе левосимендана

3.3.3 Динамика показателей ЭХО-КГ в группе добутамина

3.3.4 Сравнительная динамика показателей ЭХО-КГ

3.4 Сравнительная характеристика изменений гидродинамического

статуса при различных вариантах предоперационной подготовки

3.5 Клинические результаты исследования

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

АЛГОРИТМ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ПОДГОТОВКИ БОЛЬНЫХ С МФА И ИБС С НИЗКОЙ

ФРАКЦИЕЙ ИЗГНАНИЯ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление (сист - систолическое, ср - среднее, диаст -

диастолическое) АКШ - аортокоронарное шунтирование АЛЖ - аневризма левого желудочка АЛТ - аланинаминотрансфераза АПФ - ангиотензин-превращающий фермент АРА - антагонисты рецепторов ангиотензина-П ACT - аспартатаминотрансфераза АТ-И - рецепторы ангиотензина-П АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время ВАБК - внутриаортальная баллонная контрпульсация ВИР - время изометрического расслабления ВНОК - Всероссийское научное общество кардиологов ДЗЛА - давление заклинивания легочной артерии

ДЛА - давление в легочной артерии (сист - систолическое, ср - среднее,

диаст - диастолическое) ИБС - ишемическая болезнь сердца ИВЛ - искусственная вентиляция легких ИК - искусственное кровообращение

КДДЛЖ - конечно-диастолическое давление в левом желудочке КДОЛЖ - конечно-диастолический объем левого желудочка КСОЛЖ - конечно-систолический объем левого желудочка КДППЖ - конечно-диастолическая площадь правого желудочка КСППЖ - конечно-систолическая площадь правого желудочка КШ - кардиогенный шок

ИОЛСС - индекс общего легочного сосудистого сопротивления ИОПСС - индекс общего периферического сосудистого сопротивления

ИУО - индекс ударного объема ЛП - левое предсердие ЛЖ - левый желудочек

МАК - минимальная альвеолярная концентрация

МК - митральный клапан

МНКП - мышечная наружная контрпульсация

МПК - механическая поддержка кровообращения

МФА - мультифокальный атеросклероз

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОКС - острый коронарный синдром

ОСН - острая сердечная недостаточность

ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов

ОЛСС - общее легочное сопротивление сосудов

ПИКС - постинфарктный кардиосклероз

ПЗПТ - продленная заместительная почечная терапия

ПЖ - правый желудочек

1111 - правое предсердие

ППТ - площадь поверхности тела

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САС - симпатоадреналовая система

СВ - сердечный выброс

СИ - сердечный индекс

СД - сахарный диабет

ССС - сердечно-сосудистая система

ТК - трехстворчатый клапан

Т1/2 - время полу выведения

УО - ударный объем

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

УНКП - усиленная наружная контрпульсация

ФДЭ - фосфодиэстераза

ФИЛЖ - фракция изгнания левого желудочка

ФК - функциональный класс

ФП - фибрилляция предсердий

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

ЦВД - центральное венозное давление

ЦГД - центральная гемодинамика

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭХО-КГ - эхокардиография

ЭКМО - экстракорпоральная мембранная оксигенация Са02 - содержание кислорода в артериальной крови Cv02 - содержание кислорода в смешанной венозной крови DO2 - доставка кислорода

E/A - соотношение ранней (Early) и предсердной (Atrial) пиковых скоростей

предсердно-желудочкового потока

mmHg - миллиметры ртутного столба

NYHA - New York Heart Association

O2ER - коэффициент экстракции кислорода

Ра02 - парциальное напряжение кислорода в артериальной крови

Pv02 - парциальное напряжение кислорода в смешанной венозной крови

Sa02 - сатурация гемоглобина артериальной крови

Sv02 - сатурация гемоглобина смешанной венозной крови

VO2 - потребление кислорода

EVLWI - индекс внесосудистой воды легких

GEDVI - индекс глобального конечно-диастолического объема

PVPI - индекс проницаемости легочных сосудов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Варианты предоперационной подготовки больных с мультифокальным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца с низкой фракцией изгнания левого желудочка»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Пациенты с мультифокальным атеросклерозом (МФА) представляют особую группу больных в связи с одновременным атеросклеротическим поражением артерий в разных анатомо-функциональных бассейнах, что обуславливает тяжесть заболевания и требует особого подхода к лечению данной категории пациентов [7, 9, 10, 12, 14, 55, 93].

В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания играют решающую роль в эволюции общей смертности в РФ. Оперативные вмешательства в условиях искусственного кровообращения (ИК) остаются наиболее эффективным методом их лечения. При этом контингент оперируемых больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) постоянно расширяется, включая пациентов с мультифокальным атеросклерозом и исходно низкой (< 45 %) фракцией изгнания левого желудочка (ФИЛЖ) [8, 15,46, 56, 88].

Наличие низкой ФИЛЖ у больных с МФА и ИБС при медикаментозном лечении ухудшает прогноз и является одним из показаний для реваскуляризации миокарда. При этом среди этой категории пациентов отмечены лучшие результаты отдаленного выживания в группе оперативного лечения по сравнению с консервативным лечением. Низкая ФИЛЖ является независимым предиктором неблагоприятного прогноза при оперативном лечении ИБС. Это придает актуальность проблеме совершенствования до- и периоперационного ведения больных с низкой ФИЛЖ и, по мнению экспертов, требует дальнейших научных исследований [22, 56].

В существующих рекомендациях встречаются следующие подходы к предоперационной подготовке данной категории больных: применение внутриаортальной баллонной контрпульсации (ВАБК) и использование медикаментозной подготовки.

В ряде работ показано положительное влияние ВАБК на показатели центральной гемодинамики (ЦГД), кислородного баланса миокарда и детерминанты насосной функции сердца. Превентивная установка ВАБК у больных с низкой ФИЛЖ до операции более эффективна в сравнении с периоперационным использованием ВАБК, а использование ВАБК в послеоперационном периоде наименее эффективно. За счет снижения периоперационной летальности и среднего пребывания выживших больных в стационаре снижается стоимость лечения пациентов с низкой ФИЛЖ при предоперационном использовании ВАБК [22, 57, 84].

Несмотря на положительные гемодинамические эффекты применения ВАБК, существуют и отрицательные стороны данной методики, которые связаны с инвазивностью. Кроме того, применение ВАБК обусловливает увеличение сроков пребывания пациента в отделении реанимации. Вероятность наступления осложнений у больных с МФА превышает таковую при сравнении с больными с изолированным атеросклеротическим поражением коронарного бассейна. Поэтому вполне логичным является поиск альтернативного варианта предоперационной подготовки больных с МФА и ИБС с низкой ФИЛЖ [22, 84, 91].

Попытки медикаментозной предоперационной подготовки больных с МФА и ИБС с низкой ФИЛЖ менее распространены в сравнении с ВАБК, несмотря на доказанную эффективность некоторых инотропных препаратов. К примеру, введение милринона непосредственно сразу после проведения реваскуляризации снижает проявления ишемии миокарда, необходимость инотропной поддержки и ВАБК, но также имеет свои недостатки. Результаты многих клинических исследований говорят о существенных ограничениях применения кардиотоников в лечении миокардиальной контрактильной дисфункции [11, 68].

Альтернативой может служить представитель семейства сенситайзеров кальция левосимендан (Орион Корпорэйшн, Финляндия), чей механизм

действия, в отличие от других инотропных препаратов, не связан с повышением внутриклеточной концентрации кальция. В последнее время появляется все больше работ, в которых показано положительное действие левосимендана на показатели ЦГД и клинические проявления хронической сердечной недостаточности (ХСН), а также повышение выживаемости пациентов с хронической и острой сердечной недостаточностью (ОСН). Положительные изменения гемодинамики сохраняются на протяжении как минимум суток после введения левосимендана за счет образования активного метаболита (Ж-1896, обладающего сходными кальций-сенсибилизирующими свойствами.

В ряде работ с применением левосимендана в кардиохирургии показана безопасность и эффективность периоперационного использования препарата у кардиохирургических больных с высоким риском, компрометированной левожелудочковой функцией или при трудностях прекращения искусственного кровообращения (ИК). Отмечено снижение числа послеоперационных осложнений при более раннем назначении левосимендана в периоперационном периоде [71, 107, 113, 131, 132, 134, 144, 183].

Исходя из этого, логичным выглядит применение левосимендана в дооперационном периоде, в последнее время появились отдельные работы на данную тему [4, 11]. Недостаток имеющейся информации о предоперационном введении левосимендана у больных с МФА и ИБС с низкой ФИЛЖ подтолкнул к проведению данного исследования и определил его актуальность.

Цель исследования:

улучшить результаты лечения ишемической болезни сердца у больных с мультифокальным атеросклерозом и низкой фракцией изгнания левого желудочка путем обоснования и разработки алгоритма предоперационной подготовки.

Задачи исследования:

1. Провести анализ изменений центральной гемодинамики, гидродинамического статуса и транспорта кислорода у пациентов с мультифокальным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца с низкой фракцией изгнания левого желудочка на фоне применения внутриаортальной баллонной контрпульсации как варианта подготовки к аортокоронарному шунтированию.

2. Провести анализ изменений центральной гемодинамики, гидродинамического статуса и транспорта кислорода у пациентов с мультифокальным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца с низкой фракцией изгнания левого желудочка на фоне инфузии добутамина и левосимендана как варианта подготовки к аортокоронарному шунтированию.

3. Провести сравнительный анализ клинической эффективности механической и фармакологической предоперационной подготовки к аортокоронарному шунтированию больных с мультифокальным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца с низкой фракцией изгнания левого желудочка.

4. Обосновать и разработать алгоритм дифференцированной предоперационной подготовки больных с мультифокальным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца с низкой фракцией изгнания левого желудочка к аортокоронарному шунтированию.

Научная новизна

Впервые проведен комплексный сравнительный анализ изменений параметров центральной гемодинамики, гидродинамического статуса и транспорта кислорода при применении механической и фармакологической предоперационной подготовки к коронарному шунтированию больных с мультифокальным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца с низкой фракцией изгнания левого желудочка.

Впервые доказано положительное влияние левосимендана как варианта подготовки к коронарному шунтированию больных мультифокальным

атеросклерозом и ишемической болезнью сердца с низкой фракцией изгнания левого желудочка на диастолическую функцию левого желудочка.

На основании изменений параметров центральной гемодинамики, гидродинамического статуса и транспорта кислорода показана эффективность и безопасность применения левосимендана в сравнении с внутриаортальной баллонной контрпульсацией как варианта предоперационной подготовки к коронарному шунтированию у больных с мультифокальным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца с низкой фракцией изгнания левого желудочка.

Выявлено положительное влияние левосимендана на длительность пребывания в ОРИТ, частоты развития полиорганной недостаточности (ПОН) и послеоперационной летальности в сравнении с внутриаортальной баллонной контрпульсацией.

Практическая значимость работы

На основании полученных результатов исследования разработан алгоритм дифференцированной предоперационной подготовки к аортокоронарному шунтированию больных с мультифокальным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца с низкой фракцией изгнания левого желудочка. Данный метод приводит к длительному улучшению контрактильности миокарда и внутрисердечной гемодинамики, снижает выраженность диастолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ), тем самым уменьшая длительность пребывания в ОРИТ, частоту развития полиорганиой недостаточности и послеоперационной летальности у больных с мультифокальным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца с низкой фракцией изгнания левого желудочка.

Основные положения выносимые на защиту

1. Применение внутриаортальной баллонной контрпульсации как варианта предоперационной подготовки больных с мультифокальным атеросклерозом и ишемической болезные сердца с низкой фракцией изгнания левого желудочка вызывает улучшение показателей центральной

гемодинамики и гидродинамического статуса, но приводит к увеличению длительности пребывания в ОРИТ, частоты развития полиорганной недостаточности и послеоперационной летальности.

2. Применение левосимендана как варианта предоперационной подготовки больных с мультифокальным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца с низкой фракцией изгнания левого желудочка приводит к снижению длительности пребывания в ОРИТ, частоты развития полиорганной недостаточности и послеоперационной летальности.

3. Применение адреномиметических препаратов как варианта предоперационной подготовки к аортокоронарному шунтированию больных с мультифокальным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца с низкой фракцией изгнания левого желудочка нецелесообразно.

Реализация результатов работы

Результаты научного исследования, изложенные в диссертационной работе, внедрены в практическую работу отделений анестезиологии-реанимации, кардиохирургии и кардиологии ФГБУ НИИ КПССЗ СО РАМН, отделения реанимации и интенсивной терапии и кардиологических отделений МБУЗ ККД, кафедр кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии, анестезиологии-реаниматологии ГБОУ ВПО КемГМА и ГБОУ ДПОНГИУВ.

Апробация работы

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской конференции анестезиологов-реаниматологов (Омск, 2009), XIII ежегодной сессии НЦССХ им. А. Н. Бакулева (Москва, 2009); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы сердечно-сосудистой патологии», посвященной 20-летию Кузбасского кардиологического центра (Кемерово, 2010), XIV ежегодной сессии НЦССХ им. А. Н. Бакулева (Москва, 2010), XIII Всероссийской конференции «Жизнеобеспечение при критических состояниях» и I Всероссийской конференции молодых ученых «Инновации в анестезиологии-

реаниматологии» (Москва, 2011), научно-практической конференции с международным участием «Современные стандарты в кардиоанестезио-логии. От науки к практике» (Новосибирск, 2011). По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, 2 из них - в ведущих резензируемых изданиях, рекомендуемых в действующем перечне ВАК. Апробация диссертации проведена на заседании Ученого совета ФГБУ НИИ КПССЗ СО РАМН 18.05.2012 года.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 129 страницах машинописного текста, иллюстрирована 8 рисунками, 32 таблицами. Указатель литературы содержит 202 наименования работ (17 отечественных и 185 зарубежных авторов).

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ПОДГОТОВКИ БОЛЬНЫХ С МУЛЬТИФОКАЛЬНЫМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

С НИЗКОЙ ФРАКЦИЕЙ ИЗГНАНИЯ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА

1.1 Состояние проблемы оперативного лечения больных с мультифокальным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца с низкой фракцией изгнания левого желудочка.

1.1.1 Частота встречаемости мультифокального атеросклероза и низкой фракции изгнания левого желудочка.

Пациенты с мультифокальным атеросклерозом представляют особую группу больных в связи с одновременным атеросклеротическим поражением артерий в разных анатомо-функциональных бассейнах, что обуславливает тяжесть заболевания и требует особого подхода к лечению данной категории пациентов. Атеросклеротическое поражение нескольких сосудистых

бассейнов, как правило, характеризуется более неблагоприятным прогнозом, а хирургическое лечение сопряжено с повышенным риском осложнений и летальности. К примеру, выживаемость в течение 5 лет у больных с коронарным атеросклерозом составляет около 70 %, при изолированном стенозирующем поражении сонных артерий - около 80 %. Тогда как выживаемость в 5 лет при сочетанном поражении нескольких сосудистых регионов не превышает 50 % [1, 5, 7, 10, 14].

На сегодняшний день не существует единого мнения о распространенности МФА. Сочетанное поражение коронарных артерий, брахиоцефальных артерий и артерий нижних конечностей, по данным разных исследователей, встречается в 13-95 % случаев. Это связано с различными подходами к диагностике МФА и применением различных критериев вовлечения артериальных бассейнов в патологический процесс. Я. А. Aqel (2003), проводя тотальную ангиографию больным с ИБС, показал высокую частоту атеросклеротического поражения внекардиальных артериальных бассейнов: у 56 % больных выявлено гемодинамически значимое поражение инфраренального отдела аорты и подвздошных артерий, у 16 % - поражение брахиоцефальных артерий [55]. Оценивая снижение лодыжечно-плечевого индекса у 952 больных ИБС, Р. РогеёоБ (2007) выявил поражение артерий нижних конечностей у 42 % пациентов, брахиоцефальных артерий - у 36 % пациентов. При поражении трех коронарных артерий частота выявления гемодинамически значимых стенозов брахиоцефальных артерий составляет около 30 %, а при сочетании ИБС и низкой ФИЛЖ - более 45 %. При проведении цветного дуплексного сканирования больным с острым коронарным синдромом (ОКС) МФА выявлен в 94 % случаев [7, 12, 13, 16].

Зачастую множественность поражения артериальных бассейнов клинически протекает бессимптомно. Анализируя данные аутопсии 341 пациента, умершего от фатального инсульта, Б. Оог^ога-Шуега выявил наличие атеросклероза коронарных артерий у 72,4 % пациентов, значимые стенозы

коронарных артерий у 37,5 % пациентов, острый инфаркт миокарда (ОИМ) -у 40,8 % пациентов, причем в /3 случаев ОИМ не был диагностирован прижизненно. В ряде небольших исследований у пациентов, перенесших транзиторную ишемическую атаку или ишемический инсульт, выявлены атеросклеротические поражения с безболевой ишемией миокарда в 20-40 % случаев. N. Hertzer и соавт. выполнили коронароангиографию у 200 пациентов с поражением каротидных артерий без клинических признаков ИБС. По данным КАГ, только у 27 (14 %) пациентов не обнаружено патологии в КА, тогда как в 40 % случаев выявлен > 70 % стеноз 1-й коронарной артерии, у 93 человек (46 %) - умеренный коронаросклероз [55].

По результатам исследования REACH поражение трех артериальных бассейнов выявляется в 1,6 % случаев, сочетанное поражение коронарных и церебральных артерий - в 8,4 %, коронарных и периферических артерий - в 4,7 %, церебральных и периферических артерий - в 1,2 % случаев, а риск развития осложнений (ОИМ, ОНМК, внезапная коронарная смерть) значительно выше у пациентов с МФА. У пациентов с поражением коронарных артерий вероятность сочетанной патологии сонных артерий составляет 31 %, а в случае низкой ФИЛЖ риск возрастает до 46 % [3]. Данных о сочетании исходно низкой ФИЛЖ и МФА в литературе нам не встретилось, но, по нашим данным, у пациентов с ОКС и МФА низкая ФИЛЖ (< 45 %) выявлена в 21,8 % случаев.

Ишемическая болезнь сердца как один из компонентов МФА в течение многих лет является главной причиной смертности населения во многих экономически развитых странах. В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания играют решающую роль в эволюции общей смертности в РФ. Смертность от болезней системы кровообращения в РФ составила в последние годы 56,5 % смертности от всех причин, из них порядка 50 % приходится на смертность от ИБС [204]. Оперативные вмешательства в условиях ИК остаются наиболее эффективным методом лечения,

обеспечивающим благоприятные отдаленные результаты, прогноз и качество жизни больных Р1БС. Расширяется контингент оперируемых больных ИБС, включая пациентов с исходно низкой ФИЛЖ [1, 2, 22]. По различным данным, частота встречаемости пациентов ИБС с низкой ФИЛЖ составляет от 8,5 до 35 %. В нашей клинике, по данным 2009г, прооперированные пациенты с ИБС и ФИЛЖ < 50 % составляли 23,6 % от всех оперированных по поводу ЖС больных, с ФИЛЖ < 40 % - 7 %.

Наряду с этим пациенты с МФА и ИБС в качестве одного из компонентов последнего, составляют от 7 до 22 % всех имеющих потребность в плановом аортокоронарном шунтировании (АКШ) [22]. По данным нашей клиники, у 42 % больных имеются клинически значимые поражения экстракраниальных артерий, у 12 % выявлены поражения инфраренального отдела аорты и артерий нижних конечностей. В условиях МФА хроническая сердечная недостаточность (ХСН) с низкой ФИЛЖ встречается у 5,8 % пациентов.

1.1.2 Возможные осложнения у больных с мультифокальным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца с низкой фракцией изгнания левого желудочка.

Известно, что низкая ФИЛЖ у больных с ИБС при медикаментозном лечении ухудшает прогноз и является одним из показаний для реваскуляризации миокарда. При этом среди этой категории пациентов отмечены лучшие результаты отдаленного выживания в группе оперативного лечения по сравнению с консервативным лечением. В то же время среди больных, подвергнутых АКШ, низкая ФИЛЖ является независимым фактором риска неблагоприятного прогноза [22]. Так, при анализе базы данных 55 515 больных, подвергнутых АКШ, выделены следующие группы в зависимости от ФИЛЖ: группа I (ФИЛЖ < или = 20 %), группа II (ФИЛЖ от 21 до 30 %), группа III (ФИЛЖ от 31 до 40 %), и группа IV (ФИЛЖ > 40 %). Госпитальная летальность в группах составила 6,5; 4,1; 2,7 и 1,4 % соответственно (р < 0,001). Также в группе I была выше частота

постоперационной респираторной недостаточности (10,1 % уб. 2,9 %), почечной недостаточности (2,5 % уб. 0,6 %), и сепсиса (2,5 % уб. 0,6 %) по сравнению с группой IV [56]. Это придает актуальность проблеме совершенствования до- и периоперационного ведения больных с низкой ФИЛЖ и, по мнению экспертов, требует дальнейших научных исследований [22].

1.1.3 Актуальность проблемы.

Сердечно-сосудистые заболевания определяют общую смертность в популяции, при этом вклад ИБС составляет ~ 50 %. Хирургическое лечение ИБС является наиболее эффективным, при этом часть больных с ИБС имеет сниженные функциональные резервы миокарда. Смертность больных с ИБС в результате оперативных вмешательств прямо коррелирует с ФИЛЖ, что ставит проблему совершенствования предоперационной подготовки больных ИБС с низкой ФИЛЖ весьма актуальной.

1.2 Механическая поддержка кровообращения у больных с ишемической болезнью сердца.

На сегодняшний день в литературе встречаются следующие стандарты предоперационной подготовки больных с ИБС и низкой ФИЛЖ: применение механической поддержки кровообращения (МПК) и использование медикаментозной подготовки.

1.2.1 Описание различных методик механической поддержки кровообращения у больных с ишемической болезнью сердца.

Механическая поддержка кровообращения является разделом медицинской науки об искусственных органах, который разрабатывает проблемы обеспечения частичной или полной замены постоянно или на ограниченное время функций сердца, а так же разгрузки и метаболической поддержки миокарда. Согласно классификации устройств для МПК, предложенной В. И. Шумаковым и В. Е. Толпекиным (1990), различают следующие варианты МПК:

- улучшающие метаболизм миокарда за счет снижения постнагрузки (методы контрпульсации);

- улучшающие метаболизм миокарда за счет уменьшения преднагрузки (методы шунтирования);

- методы прямой помощи желудочкам (массаж сердца, внутри-желудочковое вспомогательное кровообращение).

К методам контрпульсации относят различные варианты наружной контрпульсации - усиленная наружная контрпульсация (УНКП), мышечная наружная контрпульсация (МНКП), внутриаортальная баллонная контрпульсация (ВАБК).

Усиленная наружная контрапульсация - вспомогательный метод лечения, который заключается в последовательном нагнетании воздуха в манжеты, наложенные на нижние конечности. Весь процесс синхронизирован с электрокардиограммой (ЭКГ). Во время диастолы манжеты последовательно и быстро раздуваются от голеней к бедрам и ягодицам. Это приводит к увеличению диастолического и коронарного перфузионного давления, усилению кровоснабжения миокарда. Мгновенное откачивание воздуха из манжет в начале систолы снижает сосудистое сопротивление и постнагрузку. Отсроченными эффектами процедуры являются увеличение доставки кислорода и снижение потребности миокарда в кислороде, а конечным результатом - увеличение перфузионного коронарного давления и коллатерального кровотока. К противопоказаниям метода относятся: декомпенсированная ХСН, тяжелая патология клапанного аппарата сердца, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертония (АГ) (АД выше 180/110 mmHg), злокачественные аритмии, тяжелая патология периферических сосудов, тяжелая варикозная болезнь с наличием трофических язв, высокая легочная гипертензия, аневризма и тромбозы различных отделов аорты. В рандомизированном плацебоконтролируемом мультицентровом исследовании 142 больных с рефрактерной стенокардией и

положительным нагрузочным тестом УНКП снижала частоту приступов стенокардии, увеличивала время нагрузки до появления стенокардии. В международном исследовании у 978 больных с рефрактерной стенокардией Ш-1У функционального класса (ФК) при использовании этой методики наблюдалось улучшение состояния на один ФК у 81 % больных, качество жизни больных существенно улучшалось. Клинические эффекты курса процедур УНКП включали: сокращение частоты приступов стенокардии, повышение толерантности к физической нагрузке, улучшение кровоснабжения ишемизированного участка миокарда по данным радионуклидной сцинтиграфии миокарда с таллием. В последнее время накапливаются данные о положительном влиянии УНКП на улучшение эндотелиальной функции сосудов и снижение агрессии атеросклероза.

Мышечная наружная контрпульсация является аналогом УНКП с той лишь разницей, что в роли манжет выступает собственная мускулатура больного. Специальные адгезивные накожные электроды проводят кардиосинхронизированные электрические импульсы к мышцам в период диастолы, вызывая их сокращение. Для достижения терапевтического эффекта достаточно незначительного сокращения одной из мышечных групп при каждом сокращении сердца. Последовательная стимуляция четырех-восьми мышечных групп оказывает значимое терапевтическое воздействие, не приводя к утомлению мышц и при этом помогая восстановлению сердца в состоянии физического покоя пациента [202].

Внутриаортальная баллонная контрпульсация на сегодняшний день является наиболее часто применяемым методом МПК у больных с недостаточностью ЛЖ, речь об этом методе пойдет позже.

Методы шунтирования - веноартериальная перфузия с оксигенацией, варианты обхода левого, правого либо обоих желудочков, экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) - позволяют разгрузить сердце, вплоть до полной замены функции одного или двух

желудочков. Главной особенностью методов шунтирования является возможность поддержки адекватного сердечного индекса (СИ). Основной задачей шунтирующих методов МПК является обеспечение необходимого для адекватного метаболизма перфузионного индекса, что должно, в конечном счете, приводить к восстановлению утраченных функций жизненно важных органов [202].

1.2.2 Описание внутриаортальной баллонной контрпульсации. Применение ВАБК как способа гемодинамической поддержки предложено и используется с 60-70-х годов прошлого столетия при остром инфаркте миокарда (ОИМ) и кардиогенном шоке (КШ) [172, 199]. При ВАБК синхронизированное с сердечным сокращением наполнение баллона, расположенного в нисходящем отделе грудной аорты, гелием происходит в самом начале диастолы, что приводит к приросту диастолического давления в аорте, который превышает систолическое давление, и увеличению коронарной перфузии, а также перфузии головного мозга и почек. Пресистолическое сдувание баллона сопровождается резким падением конечно-диастолического давления в аорте и снижением постнагрузки на JDK, увеличением сердечного выброса (СВ) и артериальной оксигенации. Таким образом, ВАБК улучшает показатели ЦГД, оптимизируя кислородный баланс миокарда и детерминанты насосной функции сердца [3].

Кроме лечения острой сердечной недостаточности (ОСН) ВАБК используют также в качестве метода предоперационной подготовки у больных с ИБС при остром коронарном синдроме (ОКС) и выраженном снижении предоперационной насосной функции сердца. В существующих международных рекомендациях предлагается использовать ВАБК как в дооперационном, так и в периоперационном периоде [22]. В более ранних работах отмечалось, что частота применения ВАБК при операциях АКШ существенно отличалась в различных центрах, составляя от 5,9 до 16,4 % [199]. При многоцентровом анализе показано, что применение ВАБК не

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гейзе, Антон Викторовна, 2013 год

Список литературы

1. Авалиани, В. М. Особенности аортокоронарного шунтирования у больных системным атеросклерозом / В. М. Авалиани. - Архангельск, 2007. -224 с.

2. Бокерия, Л. А. Одномоментная реваскуляризация головного мозга и миокарда в условиях гипотермической перфузии / Л. А. Бокерия, В. С. Работников, М. М. Алшибая // Бюл. НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН. - 2002. -№ 3 (11). - С. 179.

3. Бураковский, В. И. Руководство по сердечно-сосудистой хирургии /

B. И. Бураковский, Л. А. Бокерия. - М.: Медицина, 1996. - С. 604-605.

4. Влияние предоперационной терапии левосименданом на волеми-ческий статус и сосудистый тонус у больных с хронической сердечной недостаточностью во время анестезии / Б. А. Аксельрод, И. А. Толстова, Н. А. Трекова и др. // Анестезиология и реаниматология. - 2009. - № 6. -

C. 46-51.

5. Мишалов, В. Г. Особенности хирургического лечения атеро-склеротического поражения брахиоцефальных артерий у больных с сопутствующей ишемической болезнью сердца / В. Г. Мишалов, Н. Ю. Литвинова // Серце 1 судини. - 2003.- № 1. - С. 90-96.

6. Моисеев, В. С. Острая сердечная недостаточность. Новые возможности лечения с применением сенситизатора кальция левосимендана / В. С. Моисеев. - М.: Фарма Пресс, 2004.

7. Непосредственные результаты эндоваскулярного лечения мультифо-кального атеросклероза / С. Н. Фуркало, П. И. Никульников, И. В. Хасянова и др. - Киев, 2006.

8. Опыт превентивного использования внутриаортальной баллонной контрпульсации у больных с низкой фракцией выброса левого желудочка, оперированных в условиях искусственного кровообращения / В. В. Ломи-воротов, И. А. Корнилов, А. М. Чернявский и др. // Анестезиология и реаниматология. - 2009. - № 6. - С. 51-54.

9. Особенности одномоментных реконструкций коронарных и сонных артерий у больных с двусторонним поражением сонных артерий / Д. В. Бен-дов, А. В. Наймушин, А. Ю. Бахаков и др. // Бюл. НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН. - 2008. - № 9 (3). - С. 170.

10. Покровский, А. В. Показания к реконструктивным операциям на ветвях дуги аорты у больных с сочетанным поражением брюшной аорты и экстракраниальных артерий / А. В. Покровский // Хирургия. - 1988. - № 2. -С. 9-14.

11. Применение левосимендана у кардиохирургических больных с хронической сердечной недостаточностью // А. А. Еременко, П. Е. Колпаков, М. А. Бабаев и др. // Анестезиология и реаниматология. - 2010. - № 2. -С. 24-27.

12. Работников, В. С. Хирургическое лечение сочетанных поражений коронарных и брахиоцефальных артерий / В. С. Работников, М. М. Алшибая // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. - 1996. - № 6. - С. 264.

13. Распространенность мультифокального атеросклероза на европейском севере России / В. М. Авалиани, И. И. Чернов, А. Н. Шонбин и др. // Экология человека. - 2005. - № 7. - С. 28-32.

14. Хирургическое лечение мультифокального атеросклероза / А. М. Чернявский, А. М. Караськов, С. П. Мироненко и др. // Бюл. СО РАМН. - 2006. -№2 (120).-С. 126-131.

15. Эндоваскулярные методы в лечении больных мультифокальным атеросклерозом / JT. А. Бокерия, Б. Г. Алекян, Ю. И. Бузиашвили и др. // Анналы хирургии. - 2002. - № 1. - С. 11-17.

16. Эндоваскулярные мультидисциплинарные вмешательства при распространенном атеросклерозе венечных, сонных и подвздошных артерий / С. Н. Фуркало, В. А. Кондратюк, И. В. Альтман // Юпшчна xipyprifl. - 2003. -№4-5.-С. 61-62.

17. Явелов, И. С. Клиническая эффективность сенситизатора кальция -представителя нового класса препаратов с положительным инотропным

действием при сердечной недостаточности и инфаркте миокарда / И. С. Яве-лов // Сердечная недостаточность. - 2005. - № 6 (1). - С. 33-45.

18. A multicenter comparison of intraaortic balloon pump utilization in isolated coronary artery bypass graft surgery / R. J. Baskett, G. T. O'Connor, G. M. Hirsch et al. // Ann. Thorac. Surg. - 2003. - Vol. 76 (6). - P. 1988-1992.

19. A multicenter dose-finding study on the effects of continuous infusion of levosimendan on cardiac output in patients with congestive heart failure / M. S. Nieminen, E.-P. Sandell, J. Vuorinen et al. // Internal report: Orion Pharma. -1998. - Report No.: 300105.

20. A multicenter, randomized, blind comparison of amrinone with milrinone after elective cardiac surgery / J. P. Rathmell, R. C. Prielipp, J. F. Butterworth et al. // Anesth. Analg. - 1998. - Vol. 86. - P. 683-690.

21. A randomized trial evaluating different modalities of levosimendan administration in cardiac surgery patients with myocardial dysfunction / De S. G. Hert, S. Lorsomradee, H. Eede et al. // J. Cardiothorac. Vase. Anesth. -2008. - Vol. 22 (5). - P. 699-705.

22. ACC/AHA 2004 guideline update for coronary artery bypass graft surgery: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1999 Guidelines for Coronary Artery Bypass Graft Surgery) / K. A. Eagle, R. A. Guyton, R. Davidoff et al. // Circulation. - 2004. - Vol. 110 (14). - P. 340-437.

23. ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE Inhibitors in the Early Treatment of Acute Myocardial Infarction Systematic Overview of Individual Data From 100 000 Patients in Randomized Trials // Circulation. - 1998. - Vol. 97. - P. 2202-2212.

24. Acute heart failure: a novel approach to its pathogenesis and treatment / G. Cotter, Y. Moshkovitz, O. Milovanov et al. // Eur. J. Heart Fail. - 2002. -Vol. 4. - P. 227-234.

25. Acute hemodynamic and clinical effects of levosimendan in patients with

severe heart failure Study Investigators / M. T. Slawsky, W. S. Colucci, S. S. Gottlieb et al. // Circulation. - 2000. - Vol. 102. - P. 2222-2227.

26. An open, non-randomised, single-dose, single centre study to compare the pharmacokinetics of levosimendan and its metabolites OR-1855 and OR-1896 after a 24 hour infusion in healthy subjects and subjects with hepatic impairment / A. Ruck, J. Puttonen, T. Sarapohja et al. // Internal report: Orion Pharma, 2004. -Report No.: 3001073.

27. Analysis of hemodynamic changes during beating heart surgical procedures / M. Mathison, J. R. Edgerton, J. L. Horswell et al. // Ann. Thorac. Surg. - 2000. - Vol. 70. - P. 1355-1360.

28. Antila, S. Pharmacokinetics of levosimendan and its metabolites during and after a one week continuous infusion of levosimendan to patients with heart failure. Groups 4 (24 hour infusion) / S. Antila, M. Kivikko // Internal report: Orion Pharma, 2000. - Report No.: 3001058.

29. Antila, S. The pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between levosimendan and warfarin / S. Antila, A. Jarvinen, V. Ylonen // Internal report: Orion Pharma, 1997. - Report No.: 3001026.

30. Antila, S. The pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between levosimendan and felodipine / S. Antila, L. Lehtonen, J. Akkila // Internal report: Orion Pharma, 1997. - Report No.: 3001018.

31. Asymptomatic carotid artery stenosis and stroke in patients undergoing cardiopulmonary bypass / L. B. Schwartz, A. H. Bridgman, R. W. Kieffler et al. // J. Vase. Surg. - 1995. - Vol. 21. - P. 146-153.

32. Behrends, M. The calcium sensitizer levosimendan attenuates endotoxin-evoked myocardial dysfunction in isolated guinea pig hearts / M. Behrends, J. Peters // Intensive Care Med. - 2003. - Vol. 29. - P. 1802-1827.

33. Beneficial effects of the Ca2+ sensitizer levosimendan in human myocardium / K. Brixius, S. Reicke, R. H. G. Schwinger et al. // Am. J. Physiology Heart and Circulatory Physiology. - 2002. - Vol. 282. - P. 131-137.

34. Beta-blockade after myocardial infarction: systematic review and meta

regression analysis / N. Freemantle, J. Cleland, P. Young et al. // BMJ. - 1999. -Vol. 318.-P. 1730-1737.

35. Binding of a new Ca sensitizer, levosimendan, to recombinant human cardiac troponin C: a molecular modelling, fluorescence probe, and proton nuclear magnetic resonance study / P. Pollesello, M. Ovaska, J. Kaivola et al. // J. Biol. Chem. - 1994. - Vol. 269. - P. 28584-28590.

36. Binding of levosimendan, a calcium sensitizer, to cardiac troponin C / T. Sorsa, S. Heikkinen, M. B. Abbott et al. // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. -P. 9337-9343.

37. Binkley, P. F. The positive inotropic agent levosimendan mediates increased cardiac output without progression of sympathovagal imbalance in patients with heart failure / P. F. Binkley, E. Nunziata, P. S. Hatton et al. // Circulation. - 2000. - Vol. 18, suppl. - P. 102.

38. Bowman, P. Levosimendan, a calcium sensitizer in cardiac muscle, induces relaxation in coronary smooth muscle through calcium desensitization / P. Bowman, H. Haikala, R. J. Paul // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1999. - Vol. 288. -P. 316-325.

39. Brezina, A. Prophylactic application of levosimendan in cardiac surgical patients with severe left ventricle dysfunction / A. Brezina, H. Riha, J. Pirk // Exp. Clin. Cardiol. - 2009. - Vol. 14 (2). - P. 31-34.

40. Cardiac responses to calcium sensitizers and isoproterenol in intact guinea pig hearts: effects on cyclic AMP levels, protein phosphorylation, myoplasmic calcium concentration, and left ventricular function / E. Kristof, G. Szigeti, Z. Papp et al. // Ann. N.-Y. Acad. Sci. - 1998. - Vol. 853. - P. 316-319.

41. Cardiac troponin C as a target protein for a novel calcium sensitizing drug, levosimendan / H. Haikala, J. Kaivola, E. Nissinen et al. // J. Mol. Cell. Cardiol. -1995. - Vol. 27. - P. 1859-1866.

42. Cardiovascular effects of the calcium sensitiser, levosimendan, in heart failure induced by rapid pacing in the presence of aortic constriction / E. Udvary, J. G. Papp, A. Vegh et al. // Br. J. Pharmacol. - 1995. - Vol. 114. - P. 656-661.

43. CEBM Oxford Centre for Evidence Based Medicine Oxford Centre for Evidence Based Medicine (electronic resource). - URL: http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp. (дата обращения: 01.07.2005).

44. Cerebral ischemia and asymptomatic coronary artery disease: a prospective study of 83 patients / G. Di Pasquale, A. Andreoli, G. Pinelli et al. // Stroke.- 1986.-Vol. 17.-P. 1098-1101.

45. CIBIS-II Investigators and Committees. The cardiac insufficiency bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial // Lancet. - 1999. - Vol. 353. -P. 9-13.

46. Cleland, J. The effect of levosimendan on long-term mortality of patients with low-output heart failure and renal impairment / J. Cleland, M. Nieminen, M. Kivikko // Eur. J. Heart Fail. - 2003. - Vol. 2, suppl. - P. 99.

47. Clinical trials update from the European Society of Cardiology Heart Failure meeting SHAPE, BRING-UP 2 VAS, COLA II, FOSIDIAL, BETACAR, CASINO and meta-analysis of cardiac ^synchronisation therapy / A. P. Coletta, J. G. Cleland, N. Freemantle et al. // Eur. J. Heart Fail. - 2004. - Vol. 6. - P. 673676.

48. Clinically unsuspected cardiac disease in patients with cerebral ischaemia / P. Gates, R. Peppard, P. Kempster et al. // Clin. Exp. Neurol. - 1987. - Vol. 23. -P. 75-80.

49. Colucci, W. Effect of intracoronary levosimendan on left ventricular force-frequency response / W. Colucci. - Internal report: Orion Pharma, 1999. -Report No.: 3001037.

50. Colucci, W. S. Prolonged effects of a 24-hour infusion of the calcium sensitiser levosimendan in patients with severe heart failure / W. S. Colucci, M. T. Slawsky, M. Kivikko // Eur. J. Heart Fail. - 2002. - Vol. 1, suppl. - P. 80.

51. Comparison of the vasorelaxing effect of cromakalim and the new inodilator, levosimendan, in human isolated portal vein / J. Pataricza, J. Hohn, A. Petri et al. // J. Pharm. Pharmacol. - 2000. - Vol. 52. - P. 213-217.

52. Complete myocardial revascularization on the beating heart with

epicardial stabilizationanesthetic considerations / F. G. Resano, S. C. Stamou, R. C. Lowery et al. // J. Cardiothorac. Vase. Anesth. - 2000. - Vol. 14. - P. 534539.

53. Continuous low-dose infusion of human atrial natriuretic peptide in patients with left ventricular dysfunction undergoing coronary artery bypass grafting: the NU-HIT (Nihon University working group study of low-dose Human ANP Infusion Therapy during cardiac surgery) for left ventricular dysfunction / A. Sezai, M. Hata, T. Niino et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2010. - Vol. 55 (17). -P. 1844-1851.

54. Coronary angiography in 506 patients with extracranial cerebrovascular disease / N. R. Hertzer, J. R. Young, E. G. Beven et al. // Arch. Intern. Med. -1985. - Vol. 145. - P. 849-852.

55. Coronary artery bypass grafting in patients with low ejection fraction / V. K. Topkara, F. H. Cheema, S. Kesavaramanujam et al. // Circulation. - 2005. -Vol. 112, suppl. 9. - P. 344-350.

56. Coronary artery bypass grafting in patients with severe left ventricular dysfunction: a prospective randomized study on the timing of perioperative intraaortic balloon pump support / C. Marra, De L. S. Santo, C. Amarelli et al. // Int. J. Artif. Organs. - 2002. - Vol. 25 (2). - P. 141-146.

57. Coronary artery disease and cardiac events with asymptomatic and symptomatic cerebrovascular disease / B. B. Love, M. Grover-McKay, J. Biller et al. // Stroke. - 1992. - Vol. 23. - P. 939-945.

58. Coronary artery disease in patients with cerebrovascular disease: a prospective study / R. Rokey, L. A. Rolak, Y. Harati et al. // Ann. Neurol. - 1984. -Vol. 16.-P. 50-53.

59. Coronary vasorelaxant effect of levosimendan, a new inodilator with calcium-sensitizing properties / N. Gruhn, J. E. Nielsen-Kudsk, S. Theilgaard et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1998. - Vol. 31. - P. 741-749.

60. Delange Segura, L. Levosimendan as inotropic support during coronary surgery with extracorporeal circulation in a patient with severely depressed

ventricular function / L. Delange Segura, M. Jerez Anera // Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. - 2003. - Vol. 50. - P. 423-424.

61. Demeyere, R. Haemodynamic effects of levosimendan, a novel calcium sensitizer, in patients during weaning from cardiopulmonary bypass / R. Demeyere, P. Herrijgers, W. Flameng // Crit. Care. - 2002. - Vol. 6, suppl. 1. - P. 65-66.

62. Development of a Comprehensive New Endpoint for the Evaluation of New Treatments for Acute Decompensated Heart Failure: Results with Levosimendan in the REVIVE 1 Study / C. Garratt, M. Packer, W. Colucci et al. // Critical. Care. - 2004. - Vol. 8, suppl. 1. - P. 83-90.

63. Dose response study of acute i.v. levosimendan in healthy volunteers / M. S. Nieminen, J. Lilleberg, S. Sundberg et al. // Internal report: Orion Pharma, 1993.-ReportNo.: 300101.

64. Duration of hemodynamic action of intravenous 24-hour levosimendan infusion in congestive heart failure - a randomised, double-blind, placebo-controlled single centre study / T. Palkama, T. Sarapohja, M. Kivikko et al. // Clinical study report. - 2004. - Report No.: 3001074.

65. Effect of levosimendan and OR-1896 on isolated guinea-pig aorta in the absence and presence of calcium -activated potassium channel inhibitors tetraethylammonium or charybdotoxin / R. Kivirinta, J. Levijoki, P. Aho et al. // Internal report: Orion Pharma, 1997. - Report No.: F96071200669.

66. Effect of levosimendan treatment on length of hospital and intensive care stay in the REVIVE I study / S. Johansson, M. Apajasalo, T. Sarapohja et al. // Crit Care. - 2004. - Vol. 8, suppl. 1. - P. 88.

67. Effect of milrinone on short-term outcome of patients with myocardial dysfunction undergoing coronary artery bypass graft: A randomized controlled trial / M. Jebeli, M. Ghazinoor, M. H. Mandegar et al. // Cardiol. J. 2010. -Vol. 17(1).-P. 73-78.

68. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure: the PROMISE Study Research Group / M. Packer, J. R. Carver, R. J. Rodeheffer et al. // N. Engl. J. Med. - 1991. - Vol. 325. - P. 1468-1475.

69. Effect of phosphodiesterase III inhibitor on contractility, afterload, and vascular capacitance during right heart bypass preparation / Y. Tanoue, S. Morita, I. Nagano et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2001. - Vol. 49. - P. 607-613.

70. Effects of a new calcium sensitizer, levosimendan, on haemodynamics, coronary blood flow and myocardial substrate utilization early after coronary artery bypass grafting / J. Lilleberg, M. S. Nieminen, J. Akkila et al. // Eur. Heart J. - 1998. - Vol. 19. - P. 660-668.

71. Effects of calcium sensitizers on intracellular calcium handling and myocardial energetics / G. Hasenfiiss, B. Pieske, B. Kretschmann et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1995. - Vol. 26, suppl. 1. - P. 45-51.

72. Effects of levosimendan and milrinone on oxygen consumption in isolated guinea-pig heart / P. Kaheinen, P. Pollesello, J. Levijoki et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2004. - Vol. 43. - P. 555-561.

73. Effects of levosimendan on cardiac arrhythmia: electrophysiolocig and ambulatory electrocardiographic findings in phase II and phase III clinical studies in cardiac failure / B.N. Singh, J. Lilleberg, E.-P. Sandell et al. // Am. J. Cardiol. -1999.-Vol. 83, suppl. l.-P. 16-20.

74. Effects of levosimendan on circulating pro-inflammatory cytokines and soluble apoptosis mediators in patients with decompensated advanced heart failure / J. T. Parissis, S. Adamopoulos, C. Antoniades et al. // Am. J. Cardiol. -2004. - Vol. 93. - P. 1309-1312.

75. Effects of levosimendan on myocardial contractility and Ca transients in aequorin-loaded right-ventricular papillary muscles and indo-1-loaded single ventricular cardiomyocytes of the rabbit / S. Sato, M. Talukder, H. Sugawara et al. // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1998. - Vol. 30. - P. 1115-1128.

76. Effects of levosimendan on right ventricular function and ventriculo-vascular coupling in open chest pigs / H. A. Leather, K. Ver Eycken, P. Segers // Crit. Care Med. - 2003. - Vol. 31. - P. 2339-2343.

77. Effects of levosimendan, a cardiotonic agent targeted to troponin C, on cardiac function and on phosphorylation and Ca sensitivity of cardiac myofibrils

and sarcoplasmic reticulum in guinea pig heart / I. Edes, E. Kiss, Y. Kitada et al. // Circ. Res. - 1995. - Vol. 77. - P. 107-113.

78. Effects of levosimendan, a novel inotropic calcium-sensitizing drug, in experimental septic shock / A. Oldner, D. Konrad, E. Weitzberg et al. // Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 29. - P. 2185-2193.

79. Effects of OR-1896, an active metabolite of levosimendan, on contractile force and aequorin light transients in intact rabbit ventricular myocardium / R. Takahashi, M. A. Talukder, M. Endoh et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. -2000.-Vol. 36.-P. 118-125.

80. Effects of phosphodiesterase inhibitors after coronary artery bypass grafting / Y. Orime, M. Shiono, H. Hata et al. // Jpn. Circ. J. - 1999. - Vol. 63. -P. 117-122.

81. Effects of the calcium sensitiser levosimendan in a pig-model of ischemia and reperfusion / C. A. Muller, D. Hofmann, J. McCarthy et al. // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1998. - Vol. 30. - P. 80.

82. Effects of the calcium sensitizer levosimendan on stunned myocardium after percutaneous transluminal coronary angioplasty / S. Sonntag, C. Opitz, E. Wellnhofer et al. // Eur. Heart J. - 2000. - Vol. 21, suppl. - P. 40.

83. Efficacy and cost-effectiveness of preoperative IABP in patients with ejection fraction of 0.25 or less / C. A. Dietl, M. D. Berkheimer, E. L. Woods et al. // Ann. Thorac. Surg. - 1996. - Vol. 62 (2). - P. 401-408.

84. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study) a randomised double-blind trial / F. Follath, J. G. Cleland, H. Just et al. // Lancet. - 2002. -Vol. 360.-P. 196-202.

85. Efficacy of Levosimendan in Shock / A. McLean, S. Huang, D. Stewart et al. // Critical. Care. - 2004. - Vol. 8, suppl. 1. - P. 83-90.

86. Ejection fraction, peak exercise oxygen consumption, cardiothoracic ratio, ventricular arrhythmias, and plasma norepinephrine as determinants of prognosis

in heart failureThe V-HeFT VA Cooperative Studies Group / J. N. Cohn, G. R. Johnson, R. Shabetai et al. // Circulation. - 1993. - Vol. 87, suppl. 6. - VI5-VI16.

87. Electrophysiologic effects of a calcium sensitizer inotrope levosimendan administered intravenously in patients with normal cardiac function / L. Toivonen, M. Viitasalo, S. Sundberg et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2000. - Vol. 35. -P. 664-669.

88. Energetic aspects of inotropic interventions in rat myocardium / G. Hasenfuss, H. Holubarsch, E. Blanchard et al. // Basic. Res. Cardiol. - 1987. - Vol. 82. -P. 251-259.

89. Eplerenone, a Selective Aldosterone Blocker, in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction / B. Pitt, W. Remme, F. Zan-nad et al. // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348. - P. 1309-1321.

90. EuroSCORE directed intraaortic balloon pump placement in high-risk patients undergoing cardiac surgery—retrospective analysis of 267 patients / C. Diez, R. E. Silber, M. Wachner et al. // Cardiovasc. Thorac. Surg. - 2008. -Vol. 7(3).-P. 389-395.

91. Exposure of circumflex branches in the tilted, beating porcine heartechocardiographic evidence of right ventricular deformation and the effect of right or left heart bypass / P. F. Grundeman, C. Borst, C. W. Verlaan et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1999. - Vol. 118. - P. 316-323.

92. Faggioli, G. The role of carotid screening before coronary artery bypass / G. Faggioli // J. Vase. Surg. - 1990. - Vol. 12. - P. 724-731.

93. Figgitt, D. P. Levosimendan / D. P. Figgitt, P. S. Gillies, K. L. Goa // Drugs. - 2001. - Vol. 61. - P. 613-627.

94. For the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure / M. Packer, A. J. S. Coats, M. B. Fowler et al. // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 344. -P. 1651-1658.

95. Frishman, W. H. Advances in positive inotropic therapylevosimendan / W. H. Frishman // Crit. Care Med. - 2003. - Vol. 31. - P. 2408-2409.

96. Functional and antiischaemic effects of the phosphodiesterase inhibitor levosimendan in isolated rabbit hearts / A. F. E. Rump, D. Acar, R. Rosen et al. // Pharmacol. Toxicol. - 1994. - Vol. 74. - P. 244-248.

97. Functional role of potassium channels in the vasodilaling mechanism of levosimendan in porcine isolated coronary artery / J. Pataricza, I. Krassoi, J. Hohn et al. // Cardiovasc. Drugs Ther. - 2003. - Vol. 17. - P. 115-121.

98. Further evidence for the cardiac troponin C mediated calcium sensitization by levosimendan: structure-response and binding analysis with analogs of levosimendan / J. Levijoki, P. Pollesello, J. Kaivola et al. // J. Mol. Cell. Cardiol. -2000. - Vol. 32. - P. 479-491.

99. Givertz, M. M. Direct myocardial effects of levosimendan, a novel calcium sensitizing agent, in humans with left ventricular dysfunction / M. M. Givertz, C. Andreou, C.H. Conrad // Circulation. - 1998. - Vol. 98, suppl. - P. 579.

100. Haemodynamic changes during beating heart coronary surgery with the 'Bristol Technique' / M. P. Waiters, R. Ascione, I. G. Ryder et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2001. - Vol. 19. - P. 34-40.

101. Haemodynamic effects of the phosphodiesterase inhibitor enoximone in comparison with dobutamine in esmolol-treated cardiac surgery patients / J. Boldt, D. Kling, B. Zickmann et al. // Br. J. Anaesth. - 1990. - Vol. 64. - P. 611-616.

102. Haemodynamic interactions of a new calcium sensitizing drug levosimendan and captopril / S. Antila, J. Eha, M. Heinpalu et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1996. - Vol. 49. - P. 451-458.

103. Haikala, H. Effect of levosimendan via troponin C is controlled by intracellular calcium load and calcium influx / H. Haikala, J. Levijoki, I.-B. Linden // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1995. - Vol. 27. - P. 109.

104. Haikala, H. Mechanisms of action of calciumsensitizing drugs / H. Haikala, I. B. Linden // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1995. - Vol. 26, suppl. 1. - P. 10-19.

105. Hardy, J. F. Inotropic support of the heart that fails to successfully wean from cardiopulmonary bypassthe Montreal Heart Institute experience / J. F. Hardy, S. Belisle // J. Cardiothorac. Vase. Anesth. - 1993. - Vol. 7, suppl. 2. - P. 33-39.

106. Harjola, V. Levosimendan in cardiac surgery / V. Harjola, K. Siirila // Critical Care. - 2004. - Vol. 8, suppl. 1. - P. 83-90.

107. Hemodynamic and neurohumoral effects of continuous infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure / M. S. Nieminen, J. Akkila, G. Hasenfuss et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2000. - Vol. 36. - P. 1903-1912.

108. Hemodynamic and neurohumoral effects of levosimendan, a new calcium sensitizer, at rest and during exercise in healthy men / S. Sundberg, J. Lilleberg, M. S. Nieminen et al. // Am. J. Cardiol. - 1995. - Vol. 75. - P. 10611066.

109. Hemodynamic effects of a continuous infusion of levosimendan in critically ill patients with cardiogenic shock requiring catecholamines / D. G. Karth, A. Buberl, A. Geppert et al. // Acta Anaesthesiol. Scand. - 2003. - Vol. 47. -P. 1251-1256.

110. Hemodynamic effects of dobutamine after cardiopulmonary bypass in children / D. J. Bohn, C. S. Poirier, J. F. Edmonds et al. // Crit. Care Med. - 1980. -Vol. 8.-P. 367-371.

111. Hemodynamic effects of levosimendan in patients with low-output heart failure after cardiac surgery / C. Labriola, M. Siro-Brigiani, F. Carrata et al. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 42. - P. 204-211.

112. Hemodynamic effects of the new calcium sensitiser levosimendan in cardiosurgical ICU patients / C. Lasonidou, T. Karakasis, G. Vasiliadou et al. // Critical Care. - 2004. - Vol. 8, suppl. 1. - P. 83-90.

113. Holmes, C. L. Low-Dose Dopamine in the ICU / C. L. Holmes, K. R. Walley // Chest. - 2003. - Vol. 123. - P. 1266-1275.

114. Impact of prophylactic intra-aortic balloon counter-pulsation on postoperative outcome in high-risk cardiac surgery patients: a multicentre, propensity-score analysis / R. Lorusso, S. Gelsomino, R. Carella et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2010. - Vol. 15 [Epub ahead of print].

115. Influence of the novel inotropic agent levosimendan on isometric tension

and calcium cycling in failing human myocardium / G. Hasenfuss, B. Pieske, M. Castell et al. // Circulation. - 1998. - Vol. 98. - P. 2141-2147.

116. Integrated pharmacokinetics and pharmacodynamics of the novel calcium sensitizer levosimendan as assessed by systolic time intervals / S. Sundberg, S. Antila, H. Scheinin et al. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. - 1998. -Vol. 36.-P. 629-635.

117. Interaction between OR-1896, milrinone and dobutamine in conscious dogs / T. Leino, H. Nikkanen, P. Hakulinen et al. // Preclinical research report. Turku: Orion Pharma, 2002. - Report No.: PRE011116.

118. Intracoronary levosimendan enhances contractile function of stunned myocardium /1. N. Jamali, J. R. Kersten, P. S. Pagel // Anesth. Analg. - 1997. -Vol. 85.-P. 23-29.

119. Intravenous levosimendan-norepinephrine combination during off-pump coronary artery bypass grafting in a hemodialysis patient with severe myocardial dysfunction / G. Papadopoulos, N. G. Baikoussis, P. Tzimas et al. // J. Cardiothorac. Surg. - 2010. - Vol. 5. - P. 9-12.

120. Is levosimendan an inoprotective drug in patients with acute coronary syndrome undergoing surgical revascularization? / A. Lehmann, J. Boldt, J. Lang et al. // Anasthesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. -2003. - Vol. 38. -P. 577-582.

121. Kaheinen, P. Levosimendan and milrinone increase diastolic coronary flow through opening of the ATP-sensitive potassium channels by different mechanisms of action / P. Kaheinen, H. Haikala // JACC. -1998. - Vol. 31, suppl. C.-P. 154.

122. Kivikko, M. A double-blind, randomized study of the pharmacodynamics and pharmacokinetics of levosimendan and its metabolites compared to placebo during and after a 24-hour infusion to patients with congestive heart failure / M. Kivikko // Internal report: Orion Pharma, 2000. - Report No.: 3001065.

123. Kivikko, M. Sustained hemodynamic affects of intravenous

levosimendan / M. Kivikko, L. Lehtonen, W. S. Colucci // Circulation. - 2003. -Vol. 107.-P. 81-86.

124. Kopustinskiene, D. Levosimendan is a mitochondrial Katp channel opener / D. Kopustinskiene, P. Pollesello, N. E. Saris // Eur. J. Pharmacol. - 2001. -Vol. 428.-P. 311-314.

125. Lehtonen, L. Levosimendana parenteral calcium-sensitising drug with additional vasodilatory properties / L. Lehtonen // Expert Opin Investig Drugs. -2001.-Vol. 10.-P. 955-970.

126. Lehtonen, L. Safety of levosimendan and other calcium sensitizers / L. Lehtonen, P. Mills-Owens, J. Akkila // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1995. -Vol. 26, suppl. l.-P. 70-76.

127. Lehtonen, L. The contractility enhancing effect of the calcium sensitiser levosimendan is not attenuated by carvedilol in healthy subjects / L. Lehtonen, S. Sundberg // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2002. - Vol. 58. - P. 449-452.

128. Levosimendan (OR-1259), a myofilament calcium sensitizer, enhances myocardial contractility but does not alter isovolumic relaxation in conscious and anesthetized dogs / P. S. Pagel, C. P. Harkin, D. A. Hettrick // Anesthesiology. -1994.-Vol. 81.-P. 974—987.

129. Levosimendan enhances cardiac performance after cardiopulmonary bypassa prospective, randomized placebo-controlled trial / N. Nijhawan, A. C. Ni-colosi, M. W. Montgomery et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1999. - Vol. 34. -P. 219-228.

130. Levosimendan enhances cardiac performance in patients following cardiac surgery and cardiopulmonary bypass / E-P. Sandell, N. Nijhawan, P. S. Pagel et al. // Crit. Care. - 2002. - Vol. 6, suppl. l.-P. 142.

131. Levosimendan facilitates weaning from cardiopulmonary bypass in patients undergoing coronary artery bypass grafting with impaired left ventricular function / H. I. Eriksson, J. R. Jalonen, L. O. Heikkinen et al. //Ann. Thorac. Surg. - 2009. - Vol. 87 (2). - P. 448-454.

132. Levosimendan for patients with impaired left ventricular function

undergoing cardiac surgery / Y. Tokuda, P. W. Grant, H. D. Wolfenden et al. // Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. - 2006. - Vol. 5 (3). - P. 322-326.

133. Levosimendan improves diastolic and systolic function in failing human myocardium / P. M. L. Janssen, N. Datz, O. Zeitz et al. // Eur. J. Pharmacol. -2000. - Vol. 404. - P. 191-199.

134. Levosimendan improves neurohumoral status in patients with advanced heart failure / F. Franco, F. Gonsalves, G. Castro et al. // Eur. J. Heart Fail. -2003. - Vol. 2, suppl. - P. 169.

135. Levosimendan in cardiac surgery / V. Harjola, K. Siirila, R. Suojaranta-Ylinen et al. // Crit. Care. - 2004. - Vol. 8, suppl. 1. - P. 85.

136. Levosimendan in diabetics with acute heart failure / F. Franco, G. Castro, E. Morales et al. // Eur. Heart J. - 2004. - Vol. 25, suppl. - Abstract 2165.

137. Levosimendan in off-pump coronary artery bypassa four-times masked controlled study / S. Barisin, I. Husedzinovic, Z. Sonicki et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2004. - Vol. 44. - P. 703-708.

138. Levosimendan in patients with cardiogenic shock undergoing surgical revascularization: a case series / A. Lehmann, J. Lang, J. Boldt et al. // Med. Sci. Monit. - 2004. - Vol. 10. - MT89-MT93.

139. Levosimendan pre-treatment improves outcomes in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery / L. Tritapepe, De V. Santis, D. Vitale et al. // Br. J. Anaesth. - 2009. - Vol. 102 (2). - P. 198-204.

140. Levosimendan reduces cardiac troponin release after cardiac surgery: a meta-analysis of randomized controlled studies / A. Zangrillo, G. Biondi-Zoccai, A. Mizzi et al. // J. Cardiothorac. Vase. Anesth. - 2009. - Vol. 23 (4). - P. 474478.

141. Levosimendan, a new calcium-sensitizing inotrope for heart failure // Pharmacotherapy. - 2004. - Vol. 24. - P. 1366-1384.

142. Levosimendan, a new Ca-sensitizer, in patients with poor left ventricular function undergoing cardiac surgery / A. M. Rajek, H. Koinig, M. Jelenet al. // Anesthesiology. - 2003. - Vol. 99. - P. 133.

143. Levosimendan, a new positive inotropic drug, decreases myocardial infarct size via activation of KATP channels / J. R. Kersten, M. W. Montgomery, P. S. Pagelet al. // Anesth. Analg. - 2000. - Vol. 90. - P. 5-11.

144. Levosimendan, a novel Ca sensitizer, activates the glibenclamide-sensitive K+ channel in rat arterial myocytes / H. Yokoshiki, Y. Katsube, M. Suna-gawa et al. // Eur. J. Pharmacol. - 1997. - Vol. 333. - P. 249-259.

145. Levosimendan: effects of a calcium sensitizer on function and arrhythmias and cyclic nucleotide levels during ischemia-reperfusion in the Langendorff-perfused guinea pig heart / E. F. Du Toit, C. A. Muller, J. McCarthy et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1999. - Vol. 290. - P. 505-514.

146. Levosimendan-long-term inodilation in an infant with myocardial infarction / Y. C. Luther, I. Schulze-Neick, B. Stiller et al. // Z. Kardiol. - 2004. -Vol. 93.-P. 234-239.

147. Lilleberg, J. Dose-range study of a new calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular dysfunction / J. Lilleberg, S. Sundberg, M. S. Nieminen // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1995. - Vol. 26, suppl. 1. -P. 63-69.

148. Lochner, A. Effect of a calcium-sensitizing agent, levosimendan, on the postcardioplegic inotropic response of the myocardium / A. Lochner, F. Colesky, S. Genade // Cardiovasc. Drugs. Ther. - 2000. - Vol. 14. - P. 271-281.

149. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients / M. D. Flather, S. Yusuf, L. Kober et al. // Lancet. - 2000. - Vol. 355. - P. 15751581.

150. McBride, B. F. Levosimendan implications for clinicians / B. F. McBride, C. M. White // J. Clin. Pharmacol. - 2003. - Vol. 43. - P. 1071-1081.

151. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure. Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) // Lancet. - 1999. - Vol. 353. - P. 2001-2007.

152. Myocardial efficiency during levosimendan infusion in congestive heart

failure / H. Ukkonen, M. Saraste, J. Akkila et al. // Clin. Pharmacol. Ther. - 2000. -Vol. 68.-P. 522-531.

153. Nicklas, J. M. Effects of intravenous levosimendan on plasma neurohormone levels in patients with heart failure: relation to hemodynamic response / J. M. Nicklas, J. C. Monsur, B. E. Bleske // Am. J. Cardiol. - 1999. -Vol. 83, suppl. 2.-P. 12-15.

154. Optimal timing of preoperative intraaortic balloon pump support in high-risk coronary patients / J. T. Christenson, F Simonet, P. Badel et al. // Ann. Thorac. Surg. - 1999. - Vol. 68 (3). - P. 934-939.

155. Pentikainen, P. The effect of impaired liver function on the pharmacokinetics of levosimendan / P. Pentikainen, S. Antila, E.-P. Sandell // Clinical study report: Orion Pharma, 1998. - Report No.: 3001043.

156. Perioperative heart failure in coronary surgery and timing of intra-aortic balloon pump insertion / M. Ranucci, A. Ballotta, S. Castelvecchio et al. // Acta Anaesthesiol. Scand. - 2010. - Vol. 28 [Epub ahead of print].

157. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral levosimendan and its metabolites in patients with severe congestive heart failure a dosing interval study / P. Poder, J. Eha, S. Sundberg et al. // J. Clin. Pharmacol. - 2004. - Vol. 44. -P. 1143-1150.

158. Pharmacodynamics and safety of a new calcium sensitizer, levosimendan, and its metabolites during an extended infusion in patients with severe heart failure / M. Kivikko, S. Antila, J. Eha et al. // J. Clin. Pharmacol. -2002.-Vol. 42.-P. 43-51.

159. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of simendan, a novel calcium sensitizer, in healthy volunteers / J. Lilleberg, S. Antila, M. Karlsson et al. // Clin. Pharmacol. Ther. - 1994. - Vol. 56. - P. 554-563.

160. Pharmacokinetics of levosimendan and its circulating metabolites in patients with heart failure after an extended continuous infusion of levosimendan / S. Antila, M. Kivikko, L. Lehtonen et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2004. -Vol. 57.-P. 412-415.

161. Pharmacokinetics of levosimendan and its metabolites during and after a 24-hour continuous infusion in patients with severe heart failure / M. Kivikko, S. Antila, J. Eha et al. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. - 2002. - Vol. 40. - P. 465471.

162. Pharmacokinetics of levosimendan in healthy volunteers and in patients with stable congestive heart failure / P. Pentikainen, S. Antila, M. Hay aha et al. // Internal report: Orion Pharmaceutica, 1994. - Report No.: 300103.

163. Pharmacokinetics of levosimendan in healthy volunteers and patients with congestive heart failure / E. P. Sandell, M. Hayha, S. Antila et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1995. - Vol. 26, suppl 1. - P. 57-62.

164. Pharmacokinetics of levosimendan in pediatric patients evaluated for cardiac surgery / M. Turanlahti, T. Boldt, T. Palkama et al. // Pediatr. Crit. Care Med. - 2004. - Vol. 5. - P. 457-462.

165. Pharmacology of levosimendan: a new myofilament calcium sensitizer / P. S. Pagel, H. Haikala, P. J. Pentikainen et al. // Cardiovasc. Drug. Rev. - 1996. -Vol. 14.-P. 286-316.

166. Phosphodiesterase III inhibitors for heart failure / E. Amsallem, C. Kas-parian, G. Haddour et al. // Cochrane Database. Syst. Rev. - 2005. - № 1: CD002230.

167. Poder, P. Effects of levosimendan in patients with acute myocardial infarct. A pilot study / P. Poder, J. Heikkila, E.-P. Sandell // Internal report: Orion Pharma, 1998. - Report No.: 3001019.

168. Population pharmacokinetics of levosimendan in patients with congestive heart failure / E. N. Jonsson, S. Antila, L. McFadyen et al. // Br. J. Clin. Pharmacol.-2003.-Vol. 55.-P. 544-551.

169. Preliminary clinical experience with the repetitive administration of levosimendan in patients with end-stage heart failure / K. S. Spargias, A. Anifan-takis, M. Papadakis et al. // Ital. Heart J. - 2003. - Vol. 4, suppl 2. - P. 45—19.

170. Preoperative intra-aortic balloon pumpin patients undergoing coronary

bypass surgery: a systematic review and meta-analysis / A. M. Dyub, R. P. Whit-lock , L. L. Abouzahr et al. // J. Card. Surg. -2008. - Vol. 23(1). - P. 79-86.

171. Preoperative intra-aortic balloon pumping improves outcomes for high-risk patients in routine coronary artery bypass graft surgery / G. Santarpino, F. Onorati, A. S. Rubino et al. // Ann. Thorac. Surg. - 2009. - Vol. 87 (2). -P. 481-488.

172. Raja, S. G. Off-pump coronary artery bypass surgeryto do or not to do? Current best available evidence / S. G. Raja, G. D. Dreyfus // J. Cardiothorac. Vase. Anesth. - 2004. - Vol. 18. - P. 486-505.

173. Randomized multicenter evaluation of intravenous levosimendan efficacy versus placebo in short term treatment of decompensated chronic heart failure (The REVIVE I study) / C. Garratt, T. Sarapohja, E. Wesby-Van Swaay et al. // Internal report: Orion Pharma, 2003. - Report No.: 3001069.

174. Ravishankar, C. Critical care in cardiovascular medicine / C. Ravishan-kar, S. Tabbutt, G. Wernovsky // Curr. Opin. Pediatr. - 2003. - Vol. 15. - P. 443453.

175. Reducing mortality in cardiac surgery with levosimendan: a metaanalysis of randomized controlled trials / G. Landoni, A. Mizzi, G. Biondi-Zoccai et al. // J. Cardiothorac. Vase. Anesth. - 2010. - Vol. 24 (1). - P. 51-57.

176. Rothwell, P. Population-based study of event-rate, incidence, case fatality, and mortality for all acute vascular events in all arterial territories (Oxford Vascular Study) / P. Rothwell // Lancet. - 2005. - Vol. 366. - P. 1773-1783.

177. Rothwell, P. The interpretation between carotid, femoral and coronary artery disease / P. Rothwell // Eur. Heart J. - 2001. - Vol. 22. - P. 11-14.

178. Rump, A. F. A quantitative comparison of functional and anti-ischaemic effects of the phosphodiesteraseinhibitors, arnrinone, milrinone and levosimendan in rabbit isolated hearts / A. F. Rump, D. Acar, W. Klaus // Br. J. Pharmacol. -1994. - Vol. 112. - Vol. 757-762.

179. Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction A

randomized, placebo-controlled, double-blind study (RUSSLAN) / V. S. Moi-seyev, P. Poder, N. Andrejevs et al. // Eur. Heart J. - 2002. - Vol. 23. - P. 14221432.

180. Safety and efficacy of the novel calcium sensitizer levosimendan after open heart surgeryour experience from a pilot study. Interact / A. Tasouli, K. Papa-dopoulos, I. Kriaras et al. // CardioVasc. Thorac. Surg. - 2005. - Vol. 4. - P. 56.

181. Sandell, E.-P. Pharmacokinetics of levosimendan in healthy volunteers, and in patients with mild to moderate renal failure / E.-P. Sandell // Internal report: Orion Pharma, 1997. - Report No.: 3001011.

182. Scheinin, H. Pharmacokinetics of 24 hour levosimendan i.v. infusion in healthy volunteers / H. Scheinin // Internal report: Orion Pharma, 2000. - Report No.: 3001053.

183. Short-term effects of levosimendan versus prostaglandin El on haemodynamics and BNP plasma levels in patients with chronic heart failure // Eur. Heart J. - 2004. - Vol. 25, suppl. - Abstract 3654.

184. Short-term intravenous milrinone for acute exacerbation of chronic heart failure: a randomized controlled trial / M. S. Cuffe, R. M. Califf, K. F. Adams et al. // JAMA. - 2002. - Vol. 287. - P. 1541-1547.

185. Sorsa, T. The contractile apparatus as a target for drugs against heart failureinteraction of levosimendan, a calcium sensitiser, with cardiac troponin C / T. Sorsa, P. Pollesello // Solaro Mol. Cell. Biochem. - 2004. - Vol. 266. - P. 87107.

186. Stevenson, L. W. Clinical Use of Inotropic Therapy for Heart Failure: Looking Backward or Forward? Part I: Inotropic Infusions During Hospitalization / L. W. Stevenson // Circulation. - 2003. - Vol. 108. - P. 367-372.

187. Successful use of levosimendan in a patient with peripartum cardiomyopathy / S. Benlolo, C. Lefoll, V. Katchatouryan et al. // Anesth. Analg. -2004. - Vol. 98. - P. 822-824.

188. Sundberg, S. Haemodynamic interactions between the novel calcium sensitiser levosimendan and isosorbide-5-mononitrate in healthy subjects /

S. Sundberg, L. Lehtonen // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2000. - Vol. 55. - P. 793799.

189. Takahashi, R. Inotropic effects of OR-1896, an active metabolite of levosimendan, on canine ventricular myocardium / R. Takahashi, M. A. Talukder, M. Endoh // Eur. J. Pharmacol. - 2000. - Vol. 400. - P. 103-112.

190. The calcium sensitizer levosimendan and cardiac arrhythmias: an analysis of the safety database of heart failure treatment studies / J. Lilleberg, V. Ylonen, L. Lehtonen et al. // Scand. Cardiovasc. J. - 2004. - Vol. 38. -P. 80-84.

191. The calcium sensitizer levosimendan improves the function of stunned myocardium after percutaneous transluminal coronary angioplasty in acute myocardial ischemia / S. Sonntag, S. Sundberg, L. A. Lehtonen et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - Vol. 43. - P. 2177-2182.

192. The CAPRICORN Investigators. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial // Lancet. - 2001. - Vol. 357. - P. 1385-1390.

193. The effect of spironolactone on morbidity and morality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators / B. Pitt, F. Zannad, W. J. Remme et al. // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 341. -P. 709-717.

194. The effectiveness and relative effectiveness of intravenous inotropic drugs acting through the adrenergic pathway in patients with heart failure a metaregression analysis / S. Thackray, J. Easthaugh, P. Freemantle et al. // N. Eur J. Heart Fail. - 2002. - Vol. 4. - P. 515-529.

195. The effects of levosimendan in cardiac surgery patients with poor left ventricular function / De S. G. Hert, S. Lorsomradee, S. Cromheecke et al. // Anesth. Analg. - 2007. - Vol. 104 (4). - P. 766-773.

196. The effects of severe congestive heart failure on the pharmacokinetics of levosimendan / E.-P. Sandell, T. Aalto, S. Antila et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. -1997. - Vol. 52, suppl. - P. 55.

197. The preoperative intraaortic balloon pump in coronary bypass surgery: a lack of evidence of effectiveness / R. J. Baskett, G. T. O'Connor, G. Hirsch et al. // Am. Heart J. - 2005. - Vol. 150 (6). - P. 1122-1127.

198. The role of cAMP- and cGMP-dependent protein kinases in the cardiac actions of the new calcium sensitizer, levosimendan / H. Haikala, P. Kaheinen, J. Levijoki et al. // Cardiovasc. Res. - 1997. - Vol. 34. - P. 536-546.

199. Timing of levosimendan in cardiac surgery / M. Aksun, N. Karahan, T. Adanir // Anadolu Kardiyol. Derg. - 2009. - Vol. 9 (3). - P. 223-230.

200. Turani, F. Hemodynamic and Volumetric response to Levosimendan in critical care patients / F. Turani, P. Aurisicchio, P. D'Ercole // Critical Care. -2004. - Vol. 8, suppl. 1. - P. 83-90.

201. Varro, A. Classification of positive inotropic actions based on electrophysiologic characteristics: where should calcium sensitizers be placed? / A. Varro, J. G. Papp // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1995. - Vol. 26, suppl. 1. -P. 32-44.

202. www.cardiosite.ru.