УФ-спектроскопия и электронная структура 5-замещенных производных пиримидинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат физико-математических наук Долин, Юрий Спиридонович

• Долин, Юрий Спиридонович
• кандидат физико-математических наук
• 1983

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Долин, Юрий Спиридонович

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

Глава П. МЕТОДИКИ

§ I. Объекты исследования, аппаратура и экспериментальные методики •

§ 2, Методы математической обработки спектральной информации

§ 3. Квантовохимические методы расчета электрон^. ной структуры и спектров молекул.

§ 4. Построение изопотенциальных карт распреде-^ ления электростатического потенциала. . ♦ v.

Глава Ш. УФ-СПЕКТРОСКОПИЯ, КИСЛОТНО-ОСНОВНЫЕ И

ТАУТШЕРНЫЕ РАВНОВЕСИЯ 5-ЗАМЕЩЕННЫХ.

ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНОВ.

§ I. Кислотно-основные и таутомерные равновесия.

§ 2. Спектроскопические свойства различных ионных и таутомерных форм.

Рисунки к Главе Ш.

Глава 1У. ЭЛЕКТРОННАЯ СТРУКТУРА 5-ЗАМЕЩЕННЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНОВ

Рисунки к Главе 1У.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «УФ-спектроскопия и электронная структура 5-замещенных производных пиримидинов»

Исключительная сложность физико-химических процессов, определяющих функционирование нуклеиновых кислот в биологических системах, обязывала к тщательному экспериментально-теоретическому изучению свойств их компонентов. К настоящему времени, довольно подробно, изучены спектральные свойства и электронные структуры различных ионных и таутомерных форм пуриновых и пиримидиновых оснований как в основном, так и в нижних возбужденных электронных состояниях. Все это привело к более глубокому пониманию механизмов мутагенеза, межмолекулярного взаимодействия нуклеиновых кислот с менее сложными органическими соединениями, металлами, радикалами, а также некоторых из путей их фотопревращений.

В тоже время, многие очень важные аналоги нуклеиновых оснований выпали из поля зрения исследователей, хотя к ним относятся минорные основания, лекарственные препараты, мутагены, а также различные молекулы, участвующие в системах матричного синтеза полинуклеотидов.

Несмотря на всю эту важность, сколь-либо исчерпывающая информация по этим соединениям, их ионным и таутомерным формам практически отсутствовала, что затрудняло дальнейшее развитие исследований в этом направлении.

Среди таких аналогов, особый интерес представляют 5-за-мещенные пиримидины, которые и являются объектами изучения в данной работе. Например, 5-оксиуридин является минорным основанием РНК /I/, 5-галогенпроизводные пиримидиновых нуклео-зидов и нуклеотидов применяются при изучении ферментативных реакций или мутационных процессов /2/. 5-бромурацил обладает функциональной актинностыо и в настоящее время широко применяется в структурно-функциональных исследованиях в качестве фотореакционной метки /3/. 5-фторурацил /4/» 5-фторцитозин /5/, 5-йодурацил /6/, их нуклеозиды и нуклеотиды нашли широкое применение в клинике, в частности в терапии рака /4/. Все исследованные нами соединения широко используются или испытываются как ингибиторы вирусной активности /7,8/.

Однако, для этих соединений, как правило, не были известны их физико-химические свойства, кислотно-основные и тау-томерные равновесия и практически отсутствовали данные по электронной структуре различных ионных форм.

Исходя из выше сказанного, задачи настоящего исследования могут быть сформулированы следующим образом.

I. Необходимо было провести в стандартных экспериментальных условиях систематическое и детальное изучение УФ-спек троскопических свойств 5-замещенных пиримидинов. В результате этого изучения должны были быть определены индивидуальные оптические характеристики всех возможных ионных и таутомерных форм и константы равновесия между этими формами.

2. Для всех ионных и таутомерных форы исследуемых соединений с помощью квантовохимических методов расчета надо было определить их электронную структуру и ее изменения при переходе молекул в возбужденные электронные состояния. При этом, для достижения наибольшей достоверности этих расчетов, требовалось произвести их в 77-электронном приближении и, кроме того, с учетом всех валентных электронов,

3. Наконец, необходимо было, произведя сопоставление между экспериментом и теорией для изучаемых соединений, а также сравнив эти данные с соответствующими результатами для природных пиримидиновых оснований, идентифицировать главные реак-ционноспособные центры рассматриваемых молекул и проследить зависимость их локализации на различных молекулярных фрагментах от ионного и таутомерного состояний молекул и введения разных заместителей.

Наряду с этим следует отметить, что в процессе решения указанных задач использовался экспериментально-теоретический подход, развиваемый в ИМБ Ш СССР. Однако, применяя этот подход для изучения новых соединений, задачей настоящего исследования являлось и дальнейшее развитие этого экспериментально-теоретического подхода.

В настоящей работе впервые проведено детальное УФ-спект-роскопическое исследование 5-звмещенных аналогов пиримидина в единых стандартных условиях в широком диапазоне рН (I-I4).

Впервые определены индивидуальные оптические характеристики различных ионных и таутомерных форм исследуемых соединений и получены константы равновесия между этими формами.

Впервые проведены квантовохимические расчеты электронной структуры и спектров для всех ионных и таутомерных форм исследуемых соединений. Проведено сопоставление результатов теоретических расчетов с экспериментальными данными.

Анализ электронной структуры 5-замещенных пиримидинов в основном и в возбужденных электронных состояниях, позволил сделать выводы об их потенциальной функциональной специфичности в системах матричного синтеза полинуклеотидов.

Результатами выполненной работы являются данные по оптическим характеристикам различных ионных и таутомерных форм и константам равновесия между ними, которые, наряду с возможностями чисто аналитического использования их, позволяют также определить конкретные условия, когда в растворе присутствует та или иная форма изученного соединения.

Знание электронной структуры ионных и таутомерных форм 5-замещенных пиримидинов в основном и в возбужденных состояниях позволяет идентифицировать их реакционные и фотореакционные центры и тем самым прогнозировать их поведение в различных экспериментальных условиях.

Результаты проведенных исследований суммированы в настоящей диссертации, состоящей из введения, четырех глав, заключения, выводов и списка цитируемой литературы.

В первой главе дан литературный обзор.

Вторая глава является методическим разделом, в котором рассмотрены объекты и методы исследования.

В третьей главе представлены результаты исследований абсорбционных свойств изученных соединений, а также вопросы их кислотно-основных и таутомерных равновесий.

В четвертой главе приведены результаты квантовохимических расчетов и обсуждены вопросы, связанные с реакционной способностью и возможными фотохимическими превращениями.

- 7

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Долин, Юрий Спиридонович

выводы

I. В результате систематического УФ-спектроскопического исследования 5-замещенных производных пиримидинов определены ионные и таутомерные формы, константы равновесия между этими формами и индивидуальные оптические характеристики (спектры полощения и разложения их на полосы, соответствующие отдельным электронным переходам, энергии этих переходов, силы осциллятора, радиационные времена жизни). Показано, что в водных растворах в диапазоне рН (0-14) эти соединения находятся в следующих формах: а) 5-замещенные аналоги цитозина - в виде катиона, нейтральной молекулы и аниона; б) 5-замещенные аналоги урацила - в виде нейтральной молекулы, аниона, состоящего из двух таутомеров, образованных при диссоциации протонов от атомов азота пиримидинового кольца и дианиона; 5-аминоурацил имеет к тоцу же и катион, образующийся при протонировании атомов заместителя. Анионы 5-окси и 5-мер— каптоурацила образуются при депротонировании атомов заместителей, а их дианионы представлены двумя таутомерами, образованными за счет депротонированных атомов заместителей и атомов азота пиримидинового кольца.

2. В наиболее физиологически значимом диапазоне рН(б-9) большинство 5-замещенных производных урацила одновременно существуют в виде смеси нейтральной молекулы и двух моноанионов. 5-оксиурацил представлен нейтральной молекулой и анионом,5-мер-каптоурацил - только анионом, а 5-нитроурацил - преимущественлогическая активность 5-замещенных аналогов урацила будет отличаться от активности урацила, который при этих условиях нано моноанионом позволяет заключить, что био ходится в виде нейтральной молекулы, 5-замещенные аналоги цитозина, как и сам цитозин, представлены нейтральной молекулой.

3. Установлено, что для пиримидинов и их 5-замещенных аналогов, независимо от ионных и таутомерных форм, депротони-зация по атоцу приводит к батохромному сдвигу, а депротонизация по атому 1\1(з) - к гипсохромнощу сдвигу длинноволновой полосы поглощения.

Показано, что для 5-замещенных аналогов пиримидинов главным фотореакционным центром в нижних возбужденных состояниях ^-типа является молекулярный фрагмент С(5)~С(6)' ДЛя анионов 5-замещенных аналогов цитозина - фрагмент N(i)~C(6)> а для 5-меркапто и 5-оксиурацила такими центрами являются и атомы заместителей.

5. Проведено сопоставление индексов связи Г ■ Го величинами порядков связей, что позволяет, перейдя к расчету трехмерных структур, оценивать прочность их химических связей. При описании к?*-переходов использование величин предпочтительнее изменений /Г-электронных порядков связей.

6. Установлена линейная зависимость между изменениями л--электронных зарядов на атомах С^и С^ при присоединении к атому С^ различных заместителей для всех известных ионных и таутомерных форм 5-замещенных производных пиримидинов, причем изменения этих зарядов взаимно компенсируются, а заряды на других атомах пиримидинового кольца практически остаются без изменений.

7. Показано наличие потенциальной функциональной специфичности изученных соединений в системех матричного синтеза поли-нуклеотидов в нейтральных форшх как в основном, так и в нижних возбужденных электронных состояниях:

-168 а) в нейтральных формах в основном состоянии 5-замещенные производные пиримидинов имитируют соответствующие канонические основания, однако частота транзиций может увеличиваться из-за более высокого содержания редких таутомерных форм; б) в возбужденных электронных состояниях 2^-типа возможны трансверсии: цитозин, его 5-замещенные аналоги и еноль-ная форма урацила могут имитировать аденин в Sj состоянии, а урацил и его изученные аналоги в состояниях <fj и Ij - гуанин; в) в нижнем возбужденном состоянии т-^-типа цитозин, его 5-замещенные аналоги и енольная форма урацила могут имитировать аденин, а урацил и его аналоги (за исключением 5-Ы02--урацила) - цитозин.

- 164 -ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Заканчивая рассмотрение изложенных в работе экспериментальных и теоретических результатов по спектроскопическим характеристикам и электронной структуре 5-замещенных аналогов пиримидиновых оснований, следует отметить биологическую значимость данной работы.

В настоящее время активно ведутся поиски селективных хи-миотерапевтических и антивирусных агентов и в связи с этим 5-замещенные аналоги пиримидиновых нуклеозидов являются объектами очень пристального внимания исследователей /7/. Как правило, сформулировать четкие принципы для таких поисков весьма затруднительно. Это связано, с одной стороны, с достаточно широким спектром биологического действия подобных агентов и, с другой стороны, с тем обстоятельством, что физико-химические свойства многих соединений, которые предлагаются для испытаний, известны в большинстве случаев недостаточно полно и подробно. С нашей точки зрения, знание электронной структуры различных ионных и таутомерных форм большой группы родственных соединений может служить своеобразной базой для определенной систематизации их физико-химических свойств и биологической активности.

Использование данных по электронной структуре ионных и таутомерных форм как природных нуклеиновых оснований, так и ряда их аналогов позволило предложить модель узнавания активным центром ферментов матричного синтеза полинуклеотидов, которая непротиворечиво объяснила все известные из литературы данные /40/. Исследованные в данной работе 5-замещенные аналоги пиримидинов были рассмотрены и в плане поведения их в матричном синтезе в соответствии с предложенной моделью.

- 165

Анализ изопотенциальных карт нейтральных форм исследованных соединений показал, что в основном состоянии в системах матричного синтеза полинуклеотидов рассмотренные 5-замещенные аналоги пиримидинов должны, как правило, имитировать соответствующие природные основания. Однако, частота транзиций может возрастать из-за более высокого содержания редких таутомерных форм, В то же время, в возбужденных электронных состояниях оказываются возможными трансверсии. Так, цитозин и его 5-за-мещенные производные в состоянии Д должны имитировать аденин, а урацил и его аналоги в состояниях ft и Tj могут имитировать гуанин. Этот факт, по всей вероятности, может быть использован при проведении ип ^го матричного синтеза полинуклеотидов и не исключено, что как и прочие методы селективной фотомодификации биополимеров, он может найти практическое применение.

Следует отметить, наконец, одно еще очень интересное обстоятельство. Для всех рассмотренных 5-замещенных аналогов пиримидинов оказалось, что электронное возбуждение практически всегда локализовано на молекулярном фрагменте т.е. этот фрагмент служит своеобразным буфером и как бы не изменялись свойства атома С^ (^(6)) 0ЙИ оказываются, бы демфированными соответствующими изменениями атома С^ (^(5))# Неисключено, что это свойство пиримидиновых оснований было одним из признаков, по которому в процессе эволюции они были отобраны для передачи генетического кода.

Физико-химические характеристики изученных соединений, а также знание о соотношениях ионных и таутомерных форм необходимы для аналитических целей при использовании как основных, так и 5-замещенных пиримидинов в биологии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Долин, Юрий Спиридонович, 1983 год

1. Органическая химия нуклеиновых кислот /Н.К.Кочетков, Э.И.Будовский, Е.Д.Свердлов и др. - М.: Химия, 1970, с.51.

2. Корнберг А. Синтез ДНК. М.: Мир, 1977, с.81, 2П.!

3. А.Б. Противоопухолевый препарат фторафур. -М.: Медицина.1981. 136 с.

4. Ashe W.D., Van Reken D.E. 5-Fluorocytosine:A Brief Review.- Clinical pediatrics, 1977, v.16, N 4-, p.364-366.

5. Prusoff W.H. Recent advances in chemotherapy of viral diseases.- Pharmacol. Rev., 1967, v. 19, p.209-250.

6. Флорентьев В.Л. Круговой дихроизм и конформация нуклеозидов и нуклеотидов. В кн.: Молекулярная биология. - М., 1976, с.162-229 (ВИНИТИ. Итоги науки и техники т.8. 4.1).- 170

7. Clark L.B., Tinoco I., Jr. Correlations in the Ultraviolet Spectra of the Purine and Pyrimidine Bases. J.Amer. Chem. Soc., 1965, v. 87, N1, p.11-15.

8. Miles D.W., Ins&eep W.H., Robins M.J.,Winkley M.W., Eyring H. Circular Dichroism of nucleoside derivatives. Cyto-sine derivatives. J.Amer.Chem.Soc., 1970, v.92, p.3872-3881.

9. Callis P.R., Simpson W.T. Polarization of Electronic Transitions in Cytosine. J.Amer. Chem. Soc., 1970, v.92, N12, p.3593-3599.

10. Bruner W.S., Maestre M.F. Circular Dichroism of Some Mononucleosides-r—wBiopolymers, 1975» v.14, p.555-565*

11. Anex B.G., Fucaloro A.F., Dutta-Ahmed A.Single-Ciystal Quartz-Ultraviolet Spectra of Thymine Anhydrate. Fu~ ther Evidence for the Degeneracy of the 260-mm Band of the Uracils.- J.Phys.Chem., 1975, v.79, N 24, p.2636-2639.

12. Brown J.N,, Trefonas L.M., Fucaloro A.F., Anex B.G. On the Degeneracy of the 260-mm Band of the Uracils. J.Amer. Chem.Soc., 1974, v.96, N 5, p.1597-1598.

13. Rich A., Kosha M. The n- transition in Nucleic acids and polynucleotides. - J.Amer.Chem.Soc.,1960,v.82, N 23,p.6197-6199.

14. Voelter W., Records R., Bunnenberg E., Djerassi C. Magnetic circular Dichroism studies. V1. Investigation of some- 171

15. Purines, I^rimidines and Nucleosides. -J.Amer.Chem. Soc.,1968, v. 90, IT 22, p.6163-6170.

16. Voelter V/., Barth G., Records R., Bunneberg E., Djerassi C. Magnetic Circular Dichroism Studies. VIII.Investigation of Some Purine Cfrclonucleosides. -J.Amer.Chem. Soc.,1969, v. 91, IT 22, p.6165-6172.

17. Djerassi C., Bunnehberg E., Elder D. Organic Chem!* cal applications of Magnetic circular dichroism. Pure Appl. Chem., 1971, v. 25, p.57-90.

18. Daniels M., Morgan J.P. Spectral and Polarisation studies of room temperature emissions from DNA components in aqueous solution. In:Excited states of Organic and Biological Molecule. - Reidel Publicising Go.Holland, 1977, p.87-99.i ' "

19. УФ-спектроскопия и электронная структура компонентов нуклеиновых кислот /А.В.Бородавкин, Э.И.Будовский, Ю.В.

20. Морозов и.др. -М., 1977. 227.с. (ВИНИТИ. Итоги науки и техники. Сер.Молекулярная биология.Т.14).

21. Rug W., Tinoco I., Jr. Electronic Spectra of Nucleic Acid Bases. I.Interpretation of the In-Plane Spectra with Aid of All Valence Electron MO-CI Calculation.-J.Amer. Chem. Soc., 1973, v.95, N 9, p.2803-2813.

22. Hug W., Tinoco I., Jr. The Electronic Spectra of Nucleic Acid Bases. II. Out-of-Plane Transitions and the Structure of the Nonbonding Orbitals. -J.Amer.Chem.Soc., 1974,v.96, N 3, p.665-673.

23. Сухоруков Б.И., Полтев В.И. Теоретическое рассмотрение таутомерных превращений в компонентах нуклеиновых кислот и их роли в мутагенезе. Биофизика, 1964, т. 9, № 2, с.148--159.

24. Wittenburg Е. Untersuchung der tautomeren Struktur von Thymin und seinen Alkylderivaten mit Hilfe von UV-Spekt-ren.- Chemisette Berichte, 1966, v.99, N 7,p.2391-239S.

25. Wierzchowski K.L., Litanska E., Shugar D. Infrared and Ultraviolet Studies on the Tautomeric Equilibria in Aqueous Medium between Monoanionic Species of Uracil, Thymine, 5-Fluorouracil. J.imer.Chem. Soc., 1965, v.87, N 20,p.4621-4629.-173

26. Желтовский Н.В., Данилов В.И. Квантовомеханическое изучение электронной структуры оснований нуклеиновых кислот методом ППДП/2. Киев, 1973. - 38 с. (препринт/ИТФ АН УССР: Р 20-73).

27. Pullman A., Dreyfus.М., Mely В. Aspects of the Electron Distribution in Adenine, Thymine and Qytosine as Given by Probability Density Curves from Nonempirical Calculations. -Theor.Chim.Acta (Berl.), 1970, v. 17, p.85-88.

28. Stewart R.I. Valence Structure from Coherent X-Ray Scattering:Fourier Difference Synthesis.- J,Chem.Phys.,1968, v. 48, IT 11, p.4882-4889.

29. Bonaccorsi R., Pulman A. The Molecular Electrostatic Potentials for the Nucleic Acid Bases: Adenine, Thymine, and Cytosine. Theor. Chim. Acta, 1972, v.24, p.51-68.- 174

30. Чехов В.О., Будовский Э.И., Морозов Ю.В., Савин Ф.А. Взаимосвязь электронной структуры компонентов нуклеиновых кислот с возможностью и специфичностью их участия в матричном синтезе. Молекул.биол., 1979, т. 13, с.497-508.

31. Kulikowski Т., ZmudzkaB., Strugar D, PreparationlLand properties of N -alkyl analogues of 5-Methyl-2f-geo:xy-cytidine their 5'-mono-and tri Phosphates, and derivatives of 1,^-dimethylcyto sine.-Acta Biochim.Polon., 1969» v.16, p. 201-217.

32. McClure R.J., Craven B.M. New Investigations of Cy-tosine and Its Monohydrate.-Acta crystallogr., 1973» v.B29, p. 123M 238.

33. Sherfinki I.S., Marsh R.E. The Crystal strusture and Absolute Configuration of cytosine Hydrochloride. Acta crystallogr., 1973, v.B29, p.192-198.

34. Prey М.И., Koetzle T.F., Lehmann M.S., Hamilton W.C. Precision neutron diffraction structure determination of protein and nucleic acids components. J.Chem.Phys., 1973» v.59» Ж 2, p.915-924.

35. Altona C. Sundaralingam M. Conformational Analysis of the Sugar Ring in Nucleosides and .Nucleotides. Improved Method for the Interpretation of Proton Magnetic Resonance coupling constants. J.Amer.Chem.Soc.,1973, v.95, Я 7,p.2333-2334.- 175

36. Wempen I., Duschinski R., Kaplan L., Pox J.J. Thia-tion of nucleosides. IV. The Synthesis of 5-Pluoro-2'-deoxy-cytidine and Related compounds. -J.,Amer.Chem.Soc. ,1961, v.83', N 23, p. 4755-4766.

37. Wempen I., Fox J.J., Spectrophotometric Studies of ITucleic Acid Derivatives and Related Compounds. VI.On the Structure of'Certain 5- and 6- Halogenouracils and-cytosines.- J.Amer.Chem. Soc., 1964, v.86, p.2474-2477.

38. Kulikowski T.D., Shugar D. Cyto sine and cytidine analogues synthesis and properties of 5~e"khylcytosine, 5-ethycytidine and a number of their derivatives.- Acta Bio-chim. Polon., 1971, v.18, IT 2, p.209-235.

39. Berens K., Shugar D., Ultraviolet absorbtion spectra and structure of Halogenated uracils and their glycosides.-- Acta Biochim.Polon., 19&3, v.10, p.25-38.

40. Боярчук Ю.М., Волькенштейн M.B. Исследование в метилированных производных 5-бромурацила. Биофизика, 1966, т.П, с. 164-167.

41. Сухоруков Б.И., Айказян В.Д., Ершов Ю.А. Оптические свойства и молекулярное строение нуклеиновых кислот и их компонентов. 1У. Инфракрасные спектры и молекулярное строение урацила и его производных. Биофизика, 1966, T.II, с.753-761.

42. Bardos T.J., Kalman T.I. Spectrophotometry and Chemical Studies of 5-Mercaptouracil,, 5-Mercaptodeoxyuridine.~ J.Phaim. Sci., 1966, v.55, p.60fe510.

43. Руденко Г.Н., Поддубная И.А. Синтез 5-меркаптопро— изводных урацила. Вест. Моск. ун-та. Сер. П, химия, 1968, № 4, с. Ill-112.

44. Nagamachi Т., Fourrey J.L., Torrence P.F., Waters J.A., Witkop В. Synthesis, Chemistry and Biological Activity of 5-Thiocyanatopyrimidine Nucleosides as Potential Masked (Thiols.- J.Med. Chem., 1974, v. 17, N 4, p.403-406.

45. Torrence P.F., Bhooshan B. Improved Synthesis and in vitro Antiviral Activities of 5-Qyanouridine and 5-Cyano-2'-deoxyuridineJ.Med. Chem., 1977, v.20, N 7, P.974-976.

46. Shugar D., Fox J.J. Spectrophotometry studies of nucleic acid derivatives and related compounds as a function of рН.I.I^rrimidines.- Biochim.Biophys. Acta, 1952, v.9,p.199-220.

47. Huang G.F., Torrence P.F. Nitration of I^rimidine Bases and Nucleotides by Nitronium Tetrafluoroborate. Synthesis of 5-Nitro-2*-deoxyuridiner- J.Org.Chem., 1977, v.42,p.3821-3824.

48. Wempen I., Doerr I.L., Kaplan L., Fox J.J. I^rimi-dine Nucleosides. VI. Nitration of Nucleosides. J.Amer.Chem. Soc., 1960, v.82, p.1624-1629.

49. Wrona N., Czochralska B. Electroreduction of halo-genpyrimidines. Acta Biochim. Polon., 1970, v.17, N 4-,1. P.351-360.

50. Lesyng B.L. Tautomerism and Electronic spectra of Halogenocytosines. Stud, biophys., 1975, v. 48, N 2, p.131-137.

51. Fujita H., Imamura A., Nagata C. The Electronic Structures of Base Components of Nucleic Acids and Their Tautomers Calculated by CNDO Method. Bull. Chem. Soc. Jap., 1969, v. 4-2, p. 1467-1468.

52. Ladik J., Biczo G. Investigation of the Electronic structure of Nucleotide base antimetabolite type possible anticarcinogens. Acta Chim.Acad.Sci.Hung., 1969, v. 62, p. 401-411.

53. Tarpley A.R., Goldstein J.H. Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Spectra of Uracil, Thymine, and the 5-Halouracils.- J.Amer.Chem.Soc., 1971, v. 93, p. 3573-3578.• i t i

54. Дядюша Г.Г., Данилов В.Й., Шрамко O.B. Электронные аспекты механизмов летзгаьного: и мутагенного действия УФ-света. Молекул.биол., 1967, T.I, № с.539-543.

55. Danilov V.I., On the mechanism of Photodimerisation of pyrimidine bases. Photochem.and Photobiol., 1967» v.6,1. N 3, P. 233-235.

56. Varghese A.J. Photocycloaddition of acetone to uracil and cytosine. Photochem. and Photobiol., 1975, v.21,1. N 3, P. 147-151.

57. Burr J.G., Summers W.A., Lee I.J. Energy Transfer in Fluorescent Derivatives of uracil and Thymine.- J.jAmer. Chem. Soc., 1975, v. 97, p.245-247.

58. Wang S.I. Pirimidine Bimolecular Photoproducts. In.: Photochemistry and Photobiology of Nucleic Acids, v.1, Chemistry /Ed.S.I.Wang. N.I. etc.: Acad. Press, 1976, p.296-311.

59. Желтовский H.B., Данилов В.И. Современное состояние изучения электронных механизмов фотохимических реакций нуклеиновых кислот и их компонентов. В кн.: Молекулярная биология, Киев, 1979, с.13-22 (Респ. сб. Т.23).

60. Rubin L.B., Menshonkova T.N., Simukova N.A., Budowsky E.I. The effects of highintensity UY-radiation on nucleic acids and their components. I.Thymine. Photochem.and Photobiol., 1981, v. 34, N 3, p.339-344.

61. Берштейн И.Я., Каминский ЮЛ. Спектрофотометриче-ский анализ в органической химии. Л;: Химия, Ленингр.отд--ние, 1975. - 230 с.

62. Siano D.B., Metzler D.E. Band shapes of the electronic spectra of complex molecules. J.Chem.Phys., 19^9» v. 51, p.1856.

63. Fletcher R., Reeves C.M. Function minimization by conjugate gradients.- Computer J., 1964, v.7, p.149-1^4.- 180

64. Паркер С. Фотолюминесценция растворов. -М.: Мир,1972. -480 с.

65. Nakanishi К., Suzuki Н., Yamazaki F. The neutral and anionic species of uracil.- Bull. Chem. Soc., JPH, 1961, v. 34* p.53-58.

66. Pople J.A. Electron interaction in unsaturated Hydrocarbons. Trans. Faraday Soc., 1953, v. 49, p.1375-1385.

67. Полуэмпирические методы расчета электронной структуры. Т.II,/ред. Дж.Сигал. М.: Мир, 1980. - 340 с.

68. Губанов В.А., Жуков В.П., Литинский А.О. Полуэмпирические методы молекулярных орбиталей в Квантовой химии. М.: Наука, 1976, с. 79-32.

69. Harris D.R., Macintyre W.M. The crystal and molecular structure of 5-fluoro-2'-deoxyuridine. Biophys. J.,1964, v.4, p.203-225.

70. Young D.W., Morris E.M. The Crystal and Molecular Structure of 5-Cloro-2'-deoxyuridine. Acta ciystallog.,1973, v. В29, p.1259-1264.

71. Ibal J., Morgan C.H., Wilson H.R. The ciystal and molecular structure of a 1:1 complex of 5-bromuridine and dimethylsulphoxide.- Proc.Roy .Soc. ^(London) ,1968, v.'A3.02, p.225-236.

72. Cammerman N., Trotter J. The Crystal and Molecular Structure og 5-lodo-2-deoxyuridine.- Acta crystallogr.,1965, v.18, p.203-211.

73. Khetrapal C.L., Rai D.K. Parise3>-Parr-Pople Тире SCF-M0-CI Calculations on Pgntafluorobenzenes.- Theoret.Chim. Acta, 1969, v.13, p.308-312.

74. Ellis R.L., Kuehnlenz G., Ioffe H.H. The Use of the СЖЮ Method in Spectroscopy. Theor.Ghim.Acta, 1972, v. 26, p.131-140.

75. Tables of Interatomic Distances and Configurations in Molecules and Jons/Ed. A.D.Mitchell. London: Special Publication, 1959, И 11, p.11.

76. Fisher G.J., Johns H.E. Pyrimidine Photo hydrates, In.: Photochemistry and Photobiology of Nucleic Acids/ Ed. S.I.Wang. N.Y.etc.: Acad. Press, 1976, p. 169-224.

77. Brown J.H., Johns H.E, Photochemistry of Uracil, Intersystem crossing and dimerization in aqueous solution.-Photochem. Photobiol., 1968, v.8, p.273-286.

78. Kulakowska I.» Geller M., Lesyng В., Wierzchowski K.L, Dipole moments of 2,4- Diketopyrimidines. Part 11: Uracil, Thymine and their derivatives.- Biochim. Biophys. Acta, 1974, v. 361, p.119-130.