Туберкулез в Республике Тыва: эпидемиология, клинико-социальные особенности и генетические основы подверженности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.26, доктор медицинских наук Ондар, Эренмаа Алдын-ооловна

• Ондар, Эренмаа Алдын-ооловна
• доктор медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Ондар, Эренмаа Алдын-ооловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ ТУБЕРКУЛЕЗА.

1.1. Эпидемиологические сведения о туберкулезе в мире, России и Тыве

1.2. Генетические основы подверженности человека туберкулезу.

1.2.2. Ассоциация генетических маркеров с подверженностью и резистентностью к туберкулезу.

1.2.3. Результаты анализа сцепления и полногеномный скрининг.

1.2.4. Геном М. tuberculosis и особенности клинических проявленияй туберкулеза у человека.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Характеристика обследованных групп населения.

2.1.1. Характеристика обследованных выборок коренных жителей Республики Тыва.

2.1.2. Характеристика обследованных русских жителей г.Томска.

2.2. Клинико-лабораторные методы исследования больных туберкулезом

2.3. Молекулярно-генетические методы анализа полиморфизма генов.

2.4. Способы сбора информации, статистической обработки результатов исследования.

2.5. Генетико-статистические методы.

ГЛАВА III. АНАЛИЗ ЭПИДЕМИЧЕСКОЙ СИТУАЦИИ ПО ТУБЕРКУЛЕЗУ В РЕСПУБЛИКЕ ТЫВА В ПЕРИОД ПРОВЕДЕНИЯ КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ СРЕДИ БОЛЬНЫХ ИЗ КОРЕННОГО НАСЕЛЕНИЯ (2002-2005 Г.Г.).

ГЛАВА IV. КЛИНИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ У КОРЕННОГО НАСЕЛЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ ТЫВА.

4.1. Клинико-эпидемиологическая характеристика больных туберкулезом легких.

4.2. Сопутствующая патология.

4.3. Вредные привычки.

4.4. Клинические формы туберкулеза легких.

4.5. Гематологические и биохимические показатели.

4.6. Клиническая картина туберкулеза легких.

4.7. Микробиологическая диагностика туберкулеза легких.

4.8. Рентгенологическая характеристика поражений легких.

4.9. Влияние характера туберкулезного контакта у детей Республики

Тыва на эффективность терапии туберкулеза.

ГЛАВА V. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ ПОДВЕРЖЕННОСТИ ТУБЕРКУЛЕЗУ В ПОПУЛЯЦИЯХ ТУВИНЦЕВ.

5.1. Частоты аллелей и генотипов генов подверженности туберкулезу. 189 у тувинцев.

5.2. Генетическая подразделенность тувинских популяций и гаплотипическая структура по генам подверженности туберкулезу у тувинцев.

ГЛАВА VI. ОЦЕНКА СВЯЗИ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ КАНДИДАТОВ ПОДВЕРЖЕННОСТИ ТУБЕРКУЛЕЗУ С ЗАБОЛЕВАНИЕМ У ТУВИНЦЕВ И РУССКИХ.

6.1. Исследование «случай-контроль».

6.2. Исследование семейного материала.

ГЛАВА VII. РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧЕНИЯ СВЯЗИ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ С ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫМИ ДЛЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ПРИЗНАКАМИ.

7.1. Анализ ассоциаций изученных полиморфизмов генов с патогенетически значимыми для туберкулеза количественными признаками.

7.2. Анализ ассоциаций изученных полиморфизмов генов с патогенетически значимыми для туберкулеза качественными признаками.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Туберкулез в Республике Тыва: эпидемиология, клинико-социальные особенности и генетические основы подверженности»

Актуальность исследования. Инфекционные болезни представляют важную проблему здравоохранения во всем мире. Отмечается, что многие широко распространенные инфекционные заболевания, в частности туберкулез (ТБ) являются формами медленной и хронической, явной или скрытой угрозы обществу [Перельман М.И., 2004]. В начале XXI века для многих стран мира ТБ стал одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем. На долю заболевания приходится более 30% всех мировых инфекций, прогнозировалось увеличение числа заболевших в мире с 10 миллионов в 2000 году до 12 миллионов в 2005 году [Dye С. et al., 1999].

В условиях происходящей реверсии вирулентности возбудителя ТБ также резко изменилось течение самой туберкулезной инфекции и структура клинических форм. Изменилась общая характеристика заболевания - увеличилось число деструктивных форм с массивным бактериовыделением и, нередко, прогрессирующим течением, что во многом обусловлено особенностями возбудителя, ростом первичной лекарственной устойчивости, нарастанием полирезистентности микобактерий ТБ [Стрелис А.К., 1998, 1999, 2000; Мишин В.Ю. и др., 2002; Фирсова В.А и др., 2002; Толоконская Н.П., 2003, 2004; Нечаев В.И. и др., 2004].

С середины 80-х годов XX века отмечается рост заболеваемости ТБ во всем мире, не менее 80% всех новых случаев заболевания в мире приходится на 22 страны Центральной и Восточной Европы, включая Россию [Швебель В., 2000; Stefanova D et al., 2004]. До определенного момента Россия не принадлежала к тем странам, где распространенность ТБ была велика. В последнее десятилетие XX века в нашей стране произошло резкое ухудшение социально-экономической ситуации. В это время (1991-2001 годы) показатель заболеваемости ТБ увеличился более чем в два раза [Шилова М.В., 2002], но не достиг размеров эпидемии [Перельман М.Н., 2002, 2003]. В Российской Федерации в начале третьего тысячелетия со времени улучшения социальноэкономической ситуации отмечается прекращение дальнейшего роста официальных показателей заболеваемости и смертности от туберкулеза в масштабах страны. Тем не менее, хотя в ряде регионов отмечается стабилизация и тенденция к снижению отдельных показателей, эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в целом по России остается сложной [Ерохин В.В., 1998, 2001; Белиловский Е.М. и др., 2003; Онищенко Г.Г., 2003; Перельман М.И., 2003]. Основные эпидемиологические показатели в Западно-Сибирском и Восточно-Сибирском регионах всегда превышали средне-российские до 1,5 раза [Кононенко В.Г., Шкурупий В.А., 2002; Погожева JI.M. и др., 2002, 2005; Шилова М.В., 2003; Краснов В.А. и др., 2002, 2003]. Особенно высоки показатели заболеваемости в республиках Тыва, Бурятия, Еврейской автономной области, Кемеровской области [Онищенко Г.Г., 2003; Краснов В.А., 2003]. Таким образом, туберкулез является одной из важнейших медико-социальных проблем здравоохранения как России в целом, так и ряда отдельных регионов, в частности Республики Тыва [Шилова М.В., 2003; Краснов В.А., 2003, 2004; Перельман М.И., 2004].

В разных регионах России распространенность туберкулеза, как и других заболеваний, неравномерная. В Республике Тыва заболеваемость туберкулезом возрастала и с 2003-2004 годов стабилизировалась на высоком уровне, а с 2005 года отмечается тенденция к снижению. Однако, эпидемиологические показатели Республики Тыва продолжают превышать среднероссийские уровни в 2,5- 3,5 раза [Матракшин А.Г. и др., 2002, 2003, 2004, Погожева JI.M. и др. 2005]. О неблагополучной эпидемической ситуации по туберкулезу в Республике свидетельствует и выявление у больных ТБ легких смешанных штаммов микобактерий туберкулеза, которые наблюдаются при суперинфицировании. Так доля штаммов микобактерий туберкулеза, принадлежащих к W-семейству, составляет 60,6%, что выше среднего показателя по России (около 40%) и является почти такой же, как при генотипировании штаммов микобактерий туберкулеза, выделенных от больных из пенитенциарных учреждений [Матракшин А.Г. и др., 2003]. В связи с этим, всесторонний анализ показателей, характеризующих эпидемическую ситуацию по туберкулезу и противотуберкулезную работу, позволяет объективно оценить тенденции в течение эпидемического процесса, определить первоочередные мероприятия для ограничения распространения туберкулеза среди населения [Сан И.М., Литвинов В.И., Старо дубов В.И., 2002]

Многовековой клинический опыт изучения туберкулеза обогащается современными достижениями патологической анатомии, микробиологии, иммунологии, генетики, молекулярной биологии, а также физики и математики. Для исследования клинических особенностей и оценки тяжести заболевания в последние годы в медицинской практике все активнее внедряются методы математического анализа и моделирования [Богодельникова И.В., 2000]. Не вызывает сомнения важность изучения эпидемической ситуации и клинической картины туберкулеза, в частности изучения особенностей клинического течения туберкулеза легких в современных условиях. В литературе этому вопросу посвящены лишь единичные работы [Дорошенкова А.Е. и др., 1999; Жамборов Х.Х.,1999; Саин Д.О. и др., 1999]. В свете вышесказанного, большое значение приобретает выявление клинических синдромов в начальный период заболевания с целью прогнозирования возможных его осложнений и назначения адекватной терапии. Таким образом, изучение основных показателей, характеризующих эпидемическую ситуацию и клинико-социальную характеристику туберкулеза у населения республики Тыва, несомненно, позволит в перспективе улучшить систему организации профилактики и эпидемического надзора за туберкулезной инфекцией.

Туберкулез, как и большинство широко распространенных инфекционных болезней, относится к мультифакториальным заболеваниям (МФЗ) [Гин-тер Е.К., 2003; Пузырев В.П., 2003; Bellamy R., 1998, 1999, 2000]. В его распространении и развитии значительную роль играют социальные факторы (бедность, перенаселенность, миграция), неблагоприятные факторы внешней среды, свойства возбудителя (патогениость, резистентность к антибиотикам) и способность организма хозяина давать адекватный иммунный ответ на специфический патоген [Хоменко А.Г., 1990, 1991, 1994, 1997; Шилова М.В., 1993, 2001, 2002, 2003; Шайхаев Г.О., 1999, Визель А.А. и др., 1996, 1999; Апт А.С., 2001; Галюкова Н.И., 2002; Еремеев В.В. и др., 2002; Сапожникова Н.В., 2003; Краснов В.А. и др., 2003; Онищенко Г.Г., 2003, Перельман М.И, 2002, 2003, 2004; Barnes D.S.; 2000 Tocque К. et al., 1999; Lienhardt С., 2001].

Согласно современным представлениям генетики человека, подверженность индивидов к распространенным заболеваниям определяется сочетанием «нормальных», широко распространенных в популяциях вариантов генов, отдельные эффекты которых в отношении патологии могут быть невелики. В процессе этногенеза частоты аллелей генов приобретает свою специфику у разных народов и это, вероятно, лежит в основе дифференциальной подверженности к мультифакториальным заболеваниям (МФЗ) в популяциях. Полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов является предметом многочисленных исследований наследственных основ мультифакториальных заболеваний. Это связано с ключевой ролью интерлейкинов в процессах дифференцировки, пролиферации и активации иммунокомпетентных и других клеток, в регуляции местной и системной воспалительной реакции на внедрение патогенов и других физиологических процессов. По данным исследований в популяционных выборках русских, таджиков, бурят и тувинцев проанализирован полиморфизм по точечным заменам генов интерлейкино-вых лигандов и рецепторов, являющихся генами-кандидатами аллергических, инфекционных и других МФЗ и показана дифференциация популяций по частоте аллелей исследованных генов, отражающая их расовую и этническую специфичность. Изучение популяций мира убедительно показывает, что такие параметры как частота МФЗ, соотношение долей разных болезней, характер семейного накопления, клинический полиморфизм неодинаковы у разных народов. То есть, структура наследственной подверженности к МФЗ в популяциях неодинакова из-за кластеризации разных аллелей генов, предрасполагающих к заболеванию. Поэтому представляется важным изучение с точки зрения проведения возможных параллелей между особенностями частот аллелей генов-кандидатов широко распространенных заболеваний в популяциях и закономерностями распространения в них МФЗ, в частности туберкулеза [Фрейдин М.Б., Пузырев В.П., 2003].

Известно, что для туберкулезной инфекции характерен выраженный клинический полиморфизм. Основой для такой вариабельности клинического течения болезни является не только внешние средовые причины, но и генетические факторы [Ottenhoff Т.Н.М. et al., 2002; Frodsham A.J., Hill A.V.S., 2004; van der Vosse E et al., 2004]. Благодаря врожденной резистентности человека к туберкулезу, заболевает лишь 10% инфицированных микобактериями туберкулеза (МБТ), в то же время, по данным Всемирной организации здравоохранения инфицированным является каждый третий житель планеты [Хоменко А.Г., 1990; Апт А.С. и соавт, 2001]. В связи с этим представляет большой интерес не только изучение связи генетических факторов с ТБ, но и их влияния на клиническое разнообразие заболевания (клинический полиморфизм).

Исследования генетических основ подверженности к ТБ - одна из наиболее активно разрабатываемых в настоящее время научных проблем. Пожалуй, среди других инфекционных болезней ТБ в этом отношении относительно изучен. На сегодняшний день в разных популяциях мира выявлены ассоциации с заболеванием полиморфных вариантов более чем 20 генов, проведено восемь исследований по анализу сцепления, в том числе четыре полногеномных скрининга, показавших десяток хромосомных регионов, несущих гены подверженности к ТБ [Bellamy R. et al., 2000; Greenwood C.M. et al., 2000; Siddiqui M.R. et al., 2001; Cervino A.C.L. et al., 2002; Ottenhoff T.H.M. et al., 2002; Mira M.T. et al., 2003; Jamieson S.E.et al., 2004; Miller E.N. et al., 2004; Frodsham A.J., Hill A.V.S., 2004]. Выдвинута гипотеза о трех уровнях подверженности ТБ [Abel L., Casanova J.-L., 2000]: 1 - моногенные формы, связанные с редкими мутациями генов IL12B, IL1RB1, IFNG, STAT1; 2 - май-оргенная (олигогенная) подверженность, обусловленная сегрегацией в родословных и популяциях, ранее не сталкивающихся с микобактериальной инфекцией, одного или нескольких генов с относительно «сильным эф-фектом» в отношении туберкулеза; 3 - полигенная подверженность, свойственная большинству МФЗ, обусловленная накоплением у индивидов неблагоприятных сочетаний «нормальных» генных вариантов со слабым или умеренным в отношении туберкулеза эффектом. Учитывая крайне высокие уровни заболеваемости ТБ у тувинцев, а также высокий уровень территориальной и генетической изолированности [Итоги Всесоюзн. переписи насел. 1970 года, 1974; Бойко В.И. и др., 1983; Балакина Г.Ф., Анайбан З.В., 1995; Кучер А.Н. и др., 2003], можно предположить, что для коренного населения Тывы характерна майоргенная модель подверженности заболеванию. Эта гипотеза нуждается в проверке, поскольку является принципиально важной с точки зрения понимания причин столь неблагоприятной эпидемической обстановки по ТБ в Республике Тыва. В целом, представляет большой интерес изучение генетических основ подверженности ТБ у коренного населения Республики Тыва, выявление генов-кандидатов подверженности заболеванию, определение ассоциации между этими генами и клиническими проявлениями ТБ.

Представляется актуальным получение данных, позволяющих дать комплексную оценку заболеваемости ТБ легких в свете современной эпидемической ситуации, структуры клинических особенностей заболевания. Речь идет об исследовании, направленном на выяснение природы явлений, лежащих в основе высокой заболеваемости ТБ легких, что в дальнейшем может способствовать определению групп риска и своевременной профилактике заболевания и его осложнений. Формирование этих групп требует методологически правильного подхода, основанного на четком знании факторов, в том числе и генетических, определяющих повышенный риск заболевания.

Цель исследования заключалась в сравнительном изучении эпидемической ситуации по туберкулезу легких, клинико-социальных параметров и структуры наследственной компоненты подверженности заболеванию у представителей тувинского и славянского населения.

Для осуществления поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить эпидемическую ситуацию по туберкулезу легких у коренного населения Республики Тыва с учетом возраста, фактора курения, профессиональной вредности. Исследовать связь между эпидемическими признаками, социальными факторами и формированием ведущих клинических синдромов и различных клинических форм туберкулеза.

2. Изучить распространенность аллелей и генотипов по маркерам генов-кандидатов подверженности туберкулезу (ген макрофагального белка, ассоциированного с естественной резистентностью, NRAMP1; ген рецептора витамина D, VDR; ген домена р40 интерлейкина-12, IL12B; ген интерлей-кина-ip, IL1B; ген антагониста рецептора к интерлейкину-1, IL1RN) у русских (г. Томск) и коренных жителей Республики Тыва.

3. Провести межпопуляционное сравнение частот аллелей генов-кандидатов подверженности туберкулезу.

4. Изучить неравновесие по сцеплению и гаметическое неравновесие между парами изученных полиморфизмов у русских и тувинцев.

5. Определить связь полиморфных вариантов генов NRAMP1, VDR, IL12B, IL1B, IL1RN с туберкулезом и его отдельными клиническими формами.

6. Изучить ассоциации полиморфных вариантов исследуемых генов с качественными и количественными признаками у больных, характеризующими особенности клинического течения заболевания.

Научная новизна

Впервые проведен комплексный анализ эпидемической ситуации по туберкулезу легких для коренного населения Республики Тыва. Показано, что клинико-социальная характеристика туберкулеза легких у тувинцев соответствует современной социальной характеристике больного туберкулезом легких, а также патоморфозу заболевания с преобладанием в структуре впервые выявленного туберкулеза легких инфильтративной формы.

Впервые у тувинцев и славян проведено исследование и получены данные о частотах аллелей генов-кандидатов подверженности туберкулезу: NRAMP1, VDR, IL12B, IL1B, IL1RN. Установлена специфика тувинских популяций, заключающаяся в повышенной, по сравнению с другими народами мира, частоте потенциально патологических вариантов исследованных генов. Установлены значительные отличия в структуре гаметического неравновесия между парами исследованных полиморфизмов у тувинцев и русских, свидетельствующие об относительно недавнем действии туберкулеза как селективного фактора у тувинцев. Охарактеризована структура связей полиморфизмов исследованных генов с клиническими и патогенетическими количественными признаками туберкулеза у тувинцев и русских.

Получены новые знания об особенностях структуры генофонда коренного населения Республики Тыва по генам NRAMP1, VDR, IL12B, IL1B и IL1RN. Впервые изучено влияние полиморфных вариантов комплекса генов-кандидатов подверженности к туберкулезу на развитие различных клинических форм заболевания. Впервые оценена роль генов NRAMP1, VDR, IL12B, IL1B и IL1RN в изменчивости комплекса качественных и количественных, патогенетически значимых при туберкулезе признаков. Установлена связь изученных полиморфизмов генов NRAMP1, VDR и IL1RN с клиническими проявлениями туберкулеза.

Практическая значимость.

На основании впервые проведенных комплексных исследований дана полная характеристика эпидемической ситуации по туберкулезу и клинико-социальная характеристика туберкулеза легких у коренного населения в Республике Тыва. Полученные результаты позволяют формировать методически правильный подход к определению группы риска в активном выявлении и профилактике туберкулеза легких. Кроме того, показано, что наличие семейного туберкулезного контакта обусловливает тяжесть клинической картины. Данные о роли полиморфизма генов NRAMP1, VDR, IL12B, IL1B и IL1RN в развитии туберкулеза и особенностей его течения могут быть учтены при формировании панелей маркеров для генетического тестирования подверженности к заболеванию.

Положения, выносимые на защиту

1. Медико-социальный портрет среднестатистического больного туберкулезом в Республике Тыва характеризует человека молодого работоспособного возраста, с дефицитом массы тела, длительно курящего (в среднем более десяти лет), злоупотребляющего алкоголем, с наличием хронического бронхита, гастрита, безработного или работающего на неквалифицированных работах, проживающего в сельской местности, с элементами социальной дезадаптации или бывшего в местах лишения свободы. Клиническая картина основных форм туберкулеза легких среди коренного населения Республики Тыва соответствует современным представлениям о па-томорфозе заболевания. На признаки, которые формируют клинический синдром, влияют существенные эпидемиологические аспекты, такие как длительность заболевания, способ выявления и наличие сопутствующей патологии. Семейный характер туберкулезного контакта относится к факторам, обусловливающим развитие более выраженной клинической картины бронхолегочного поражения.

2. Для генофонда тувинцев, по сравнению с другими популяциями мира, характерно накопление аллелей, предрасполагающих к туберкулезу (VDR*h, NRAMP1*214C, NRAMP1* 1465-85G, IL12B*\ 188C) и связанных с усиленной манифестацией острофазного ответа при этом заболевании (7L/Z?*3953A1, IL1RN*A\), что может быть связано с повышенной частотой заболевания в Республике Тыва.

3. Меньшее, по сравнению со славянским населением Сибири, число межло-кусных ассоциаций по генам подверженности туберкулезу у тувинцев свидетельствует о том, что действие естественного отбора по этим генам у тувинцев выражено относительно слабо, возможно, в силу сравнительно недавней истории экспозиции Mycobacterium tuberculosis на территории Республики Тыва.

4. Структура наследственной компоненты подверженности туберкулезу у тувинцев и славянского населения Сибири различается: исследованные аллели генов NRAMP1, VDR, IL12B, IL1B и IL1RN у тувинцев в большей степени влияют на формирование эндофенотипов туберкулеза (характер острофазовых реакций, степень повреждения и деструкции легочной ткани), чем на конечный фенотип, то есть - заболевание в целом, в то время как у русских полиморфизм этих генов является фактором риска туберкулеза, наряду с их вкладом в формирование особенностей клинической картины заболевания.

5. Для тувинцев более вероятна майоргенная модель подверженности туберкулезу в отличие от славян Западной Сибири, для которых характерна полигенная модель, в реализацию которой существенный вклад вносят гены NRAMP1, VDR, IL12B, IL1B и IL1RN.

Апробация работы.

Основные материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на межлабораторных научных семинарах ГУ НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН (Томск, 2002, 2004, 2006); VI научной конференции «Генетика человека и патология» (Томск, 2002); Юбилейной научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии во фтизиатрии» (Томск, 2002); Научно-практической конференции «Актуальные проблемы сохранения здоровья населения Республики Тыва» (Кызыл, 2003); II межрегиональной научно-практической конференции «Клинические аспекты использования молекулярно-биологической диагностики в медицине» (Новосибирск, 2003); 13 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003); VII научной конференции «Генетика человека и патология» (Томск, 2004); Международной конференции «Развитие международного сотрудничества в области изучения инфекционных заболеваний» (Сосновка, Новосибирская обл., 2004); 13 Международном конгрессе Европейских регионов против туберкулеза и болезней легких (Москва, 2004); Юбилейной конференции, посвященной 80-летию Томской областной противотуберкулезной службы «Проблемы туберкулеза и современные пути их решения» (Томск, 2004); Российской научно-практической конференции «Генодиагностика инфекционных болезней» (Новосибирск, 2005); Всероссийской конференции «Фундаментальные науки - медицине» (Новосибирск,

2005); II Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, 2005); V съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005); Всероссийской конференции «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2006); X Всероссийском научном форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург,

2006); Ежегодном конгрессе Европейского респираторного общества (Мюнхен, 2006).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 33 работы.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 329 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, списка использованной литерату

Заключение диссертации по теме «Фтизиатрия», Ондар, Эренмаа Алдын-ооловна

ВЫВОДЫ

1. В Республике Тыва активным туберкулезом легких чаще страдают коренные жители в возрасте до 50 лет (88,7%), мало заботящиеся о своем здоровье (75,4% из них не проходили флюорографическое обследование более трех лет, а около половины (46,6%) являются курильщиками со стажем более 10 лет); лица, проживающие в неблагоприятных условиях (перенаселенность, ветхое жилье; р<0,05), отмечающие контакт с ранее заболевшими родственниками (р<0,001) и имеющие в большинстве случаев (88,2%) сопутствующие заболевания, среди которых преобладают поражения желудочно-кишечного тракта и органов дыхания.

2. В структуре клинических форм впервые выявленного туберкулеза легких преобладающей является инфильтративная (62,3%); кроме того, высока доля фиброзно-кавернозной формы (16,5%). Длительность заболевания до обращения к врачу у каждого четвертого пациента (25,9%) составляла от 3 до 12 месяцев и у 13,2% лиц от 1 до 3 лет. У всех обследованных больных, независимо от клинической формы туберкулеза легких, имелись симптомы общей интоксикации. Установлена корреляционная связь между бак-териовыделением и длительностью заболевания (г=0,41; р=0,003), температурой тела (г=0,49; р=0,003). Выявлена обратная корреляционная зависимость между бактериовыделением и объемом форсированного выдоха (г=-0,40; р=0,003), и массой тела больного (г=-0,37; р=0,020).

3. Тувинцы характеризуются высоким уровнем изменчивости по вариантам 1188А/С гена IL12B, F/f гена VDR и 1465-85G/A гена NRAMP1, низким -по варианту 469+14G/C гена NRAMP1. Отклонения в распределении генотипов от равновесия Харди-Вайнберга выявлено у здоровых лиц для ал-лельного варианта В/b гена VDR, а у больных туберкулезом - по полиморфизмам 1465-85G/A и D543N гена NRAMP1, а также F/f и В/b гена VDR. Установлено, что славяне г. Томска характеризуются высоким уровнем изменчивости по вариантам В/b, F/f гена VDR и 1465-85G/A гена

NRAMP1, низким - по варианту D543N гена NRAMP1. Отклонение в распределении генотипов изученных генов от равновесия Харди-Вайнберга у здоровых славян выявлено для мультиаллельного варианта гена IL1RN.

4. Показана высокая специфичность в распределении частот аллелей изученных генов-кандидатов подверженности к туберкулезу у тувинцев, по сравнению с другими популяциями мирового народонаселения, в том числе русских Западно-Сибирского региона. Тувинцы характеризуются большей частотой аллелей VDR*Ъ (0,825), NRAMP1 *274С (0,880) и NRAMP1 * 1465-85G (0,783) и меньшей распространенностью аллелей IL12B*\ 188А (0,622), NRAMP1*D543 (0,861), IL1В*(+3953А2) (0,135) и IL1RN*A2 (0,069).

5. Исследованные выборки тувинцев характеризуются низким уровнем генетической подразделенности по изученным маркерам: коэффициент генной дифференциации Gst у здоровых лиц в среднем составил 0,5%, а у больных -0,3%.

6. У русских и тувинцев показано неравновесие по сцеплению для маркеров гена NRAMP1 469+14G/C, 274С/Т и 1465-85G/A, а также для 1465-85G/A и D543N. У тувинцев, кроме того, обнаружено гаметическое неравновесие между маркерами D543N гена NRAMP1 и 1188А/С гена IL12B, а также между В/b гена VDR и +3953А1/А2 гена IL1B. У русских жителей г. Томска, больных туберкулезом и здоровых, структура гаметического неравновесия сложнее, чем у тувинцев: показано отклонение от случайной сегрегации для двух полиморфизмов гена VDR, а также варианта F/f этого гена и всех маркеров NRAMP1, за исключением D543N; кроме того, у русских установлена ассоциация между полиморфизмами генов NRAMP1 и IL1B, а также IL12B.

7. У тувинцев число межлокусных аллельных ассоциаций существенно меньше, чем у русских, свидетельствуя о том, что действие естественного отбора по генам подверженности туберкулезу у тувинцев выражено относительно слабо, в силу сравнительно недавней истории экспозиции Mycobacterium tuberculosis на территории Республики Тыва;

8. Анализ популяционных данных (алгоритм «случай-контроль») не позволил выявить ассоциации полиморфизма исследованных генов с туберкулезом у тувинцев. В то же время, у русских показана связь заболевания с аллелями NRAMP1 *274Т, IL12B*\ 188С, 7L75*(+3953A2), IL1RN*А2. Анализ семейных данных (Transmission/Disequlibrum Test) показал ассоциацию аллелей NRAMP1*(469+ 14G) (TDT=4,170; р=0,015), NRAMP1*(1465-S5G) (TDT=8,395; р=0,0003), NRAMP1*543D (TDT=5,760; р=0,003), 1Ы2В*\ША (TDT=4,414; p=0,011), 7L75*(+3953A1) (TDT=3,556; p=0,029) с туберкулезом у тувинцев, а также подтвердил наличие связи аллеля IL12B*\ 188С с заболеванием у русских (TDT=8,07; р=0,005).

9. У тувинцев аллельные варианты 469+14G/C, D543N, 274С/Т гена NRAMP1 ассоциированы с тяжестью туберкулеза и гематологическими показателями (уровень гемоглобина, количество лейкоцитов, эозинофилов, моноцитов, сегментоядерных лейкоцитов); F/f и В/b гена VDR - с количеством палочкоядерных лейкоцитов и рентгенологическими показателями (размеры очагов инфильтрации, деструкция легочной ткани и размеры полостей распада); VNTR полиморфизм гена IL1RN - с гематологическими показателями (количество сегментоядерных лейкоцитов, лимфоцитов, уровнем СОЭ) и с наличием деструкции легочной ткани. У русских для полиморфизмов 1188А/С гена IL12B, 469+14G/C гена NRAMP1 и В/b гена VDR выявлена ассоциация с нейтрофильным сдвигом лейкоцитарной формулы влево, повышением СОЭ, деструкцией ткани легкого, объемом поражения легочной ткани при туберкулезе.

Ю.Найдены отличия в структуре генетической компоненты подверженности к туберкулезу у славян и тувинцев, заключающиеся в разном вкладе исследуемых генов в предрасположенность заболеванию и в клинические проявления туберкулеза: исследованные аллели генов NRAMP1, VDR,

IL12B, IL1B и IL1RN у тувинцев в большей степени влияют на формирование эндофенотипов туберкулеза (характер острофазовых реакций, степени повреждения и деструкции легочной ткани), чем на конечный фенотип, то есть - заболевание в целом, в то время как у русских полиморфизм этих генов является фактором риска туберкулеза, наряду с их вкладом в формирование особенностей клинической картины заболевания.

11. Согласно популяционно-генетическим и ассоциативным данным, модель подверженности туберкулезу в тувинских популяциях в большей степени соответствует майоргенной, в то время как у русских Западно-Сибирского региона наиболее распространена полигенная модель подверженности заболеванию, и гены NRAMP 1, VDR, IL12B, IL1B и IL1RN вносят существенный вклад в ее реализацию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Клинико-социальный портрет большей части больных легочным туберкулезом (человек молодого трудоспособного возраста с дефицитом массы тела; длительно курящий и злоупотребляющий алкоголем; страдающий хроническим бронхитом или гастритом; безработный или работающий на неквалифицированных работах; проживающий в сельской местности с проявлениями социальной дезадаптации) может служить определенным ориентиром для проведения мероприятий, направленных на раннее выявление больных. Особое внимание следует обращать на наличие семейного туберкулезного контакта, так как этот фактор обусловливает развитие более выраженного поражения легких.

2. Больные бронхопульмональными поражениями с дыхательной недостаточностью на фоне симптомов интоксикации должны быть тщательно обследованы на туберкулез в лечебно-профилактических учреждениях общей лечебной сети. Обязательным является микроскопия мазка мокроты на МБТ, рентгенологическое обследование органов грудной клетки с учетом медико-социального портрета самого пациента.

3. При разработке панелей генных маркеров и алгоритмов для предиктивно-го генетического тестирования риска развития туберкулеза необходимо учитывать этнические различия в структуре наследственной компоненты подверженности к этому заболеванию.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Ондар, Эренмаа Алдын-ооловна, 2007 год

1. Азаматова М.М., Аминев Х.К., Гильмияров Р.Ф. Медико-социальные аспекты эпидемиологии туберкулеза в Республике Башкортостан // Туберкулез сегодня Материалы VII Российского съезда фтизиатров. 2003. -С. 5.

2. Акугинова З.Д. Особенности туберкулеза в биогеохимических субрегионах биосферы Чувашской Республики // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - № 9. - С. 9-13.

3. Алексеева Т.В., Бирюкова Л.Т. Новые подходы к своевременному выявлению рецидивов туберкулеза органов дыхания // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. - № 2. - С. 14-16.

4. Алтухов Ю.П., Курбатова О.Л. Наследственность человека и окружающая среда / Наследственность человека и окружающая среда. М.: Наука, 1984.-С. 7-34.

5. Алтухов Ю.П. Генетические процессы в популяциях: учеб. Пособие. -М.: ИКЦ «Академкнига», 2003. 431 с.

6. Апт А.С. Генетические аспекты выявления групп риска по туберкулезу // Проблемы туберкулеза. 2001. - № 4. - С. 65-68.

7. Байбородова Т.И., Копылова И.Ф. Особенности состава и клинических проявлений туберкулеза органов дыхания у впервые выявленных больных в современных условиях // Проблемы туберкулеза. 1997. - № 1. -С. 44-46.

8. Баласанянц Г.С. Показатели общего анализа крови в оценке состояния больных казеозной пневмонией // Проблемы туберкулеза. 2000. — № 1. -С. 41-43.

9. Балакина Г.Ф., Анайбан З.В., Современная Тува: социокультурные и этнические процессы. Нов-ск: «Наука» Сибирская издательская фирма-РАН, 1995.- 140 с.

10. Балакина Г.Ф. Социокультурные процессы в Туве в девяностые годы. Проблемы вхождения женщин в рынок. Кызыл: ЦКП ТувИКОПР СО РАН, 1999.-48 с.

11. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены предрасположенноти. Введение в предиктивную медицину. СПб: «Интермедика», 2000. - 270 с.

12. Башарин К.Г. Итоги изучения патоморфоза туберкулеза легких в Якутии // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. - № 3. - С. 40-41.

13. Белиловский Е.М., Борисов С.Е., Дергачев А.В., и др. Заболеваемость туберкулезом в России: ее структура и динамика // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. - № 7. - С. 4-11.

14. Березовский Б. А., Мостовой Ю. М., Пухлик Б. М., Михей JI. В. Проверка гипотезы мультифакториального типа наследования предрасположенности к туберкулезу легких // Проблемы туберкулеза. 1986. - № 2. -С. 24-26.

15. Бирюкова Л.П. Факторы риска в развитии фиброзно-кавернозного туберкулеза и его исходы / Л.П. Бирюкова, Р.И. Чернова // Проблемы туберкулеза. 1991.-№ 6. - С. 8-10.

16. Богданова В.И. Некоторые вопросы формирования антропологического состава современных тувинцев // Св. этнограф. 1978. - № 6. - С. 46-60.

17. Богодельникова И.В., Сергеев А.С., Агапова Р.К., Перельман М.И. Исследование уровней гетерозиготности у больных туберкулезом легких с различной эффективностью лечения // Вестник РАМН. 2000. - № 3. -С. 15-21.

18. Бойко В.И., Белошапкина В.Н., Ширшин Г.Ч. и др. Очерки социального развития Тувинской АССР. Новосибирск: «Наука», 1983. -262 с.

19. Боровинская Т.А. Лечение впервые выявленных больных, распространенным инфильтративным и диссеминированным туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза. 1998. - № 4. - С. 21-23.

20. Борщевский В.В., Калечиц О.М., Богомазова А.В. Туберкулез в Белоруссии: Ситуация и стратегия борьбы. // Туберкулез сегодня. Материалы VII Российского съезда фтизиатров. 2003. - С. 8.

21. Бутыльченко О.В. Особенности эпидемиологии туберкулеза в Уральском и Волго-Вятском регионах в последнее десятилетие. // Международная конференция. Туберкулез старая проблема в новом тысячелетии. - М.: «Медицина и жизнь», 2002. - С. 41-43.

22. Валиев Р.Ш. Роль и место флюорографии в ранней диагностике туберкулеза // Современная фтизиатрия и проблемы туберкулеза XXI века. Тезисы докладов. - Томск, 1999. - С. 34.

23. Валиев Р.Ш. Особенность течения и эффективность лечения различных вариантов деструктивного туберкулеза легких в современных социально-экономических условиях: Автореф. дис. . док-pa. мед. наук. М., 2000. - 36 с.

24. Визель А.А., Арсланов А.А., Яушев М.Ф. и др. Медико-социальная характеристика больных туберкулезом легких на стационарном этапе лечения // Проблемы туберкулеза 1996. - №3. - С. 16-18.

25. Визель А.А., Гурылева М.Э. Туберкулез. М.: Гэотар-Медицина, 1999. -207 с.

26. Вейр Б. Анализ генетических данных. М.: Мир, 1995. - 400 с.

27. Галактионов В.Г. Иммунология. Учебник. М.: МГУ, 1998. - 440 с.

28. Галюкова Н.И. Медико-социальные проблемы туберкулеза среди работников железнодорожного транспорта. Автореф. дисс. . д-ра мед. наук -Уфа, 2002.-С. 50.

29. Гинтер Е.К. Эволюция представлений о генетической природе мульти-факториальных заболеваний // Медицинская генетика. 2003. - № 4. - С. 146-156.

30. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Практика. Москва, 1999. -459 с.

31. Голубев Д.Н., Газизуллина Г.Х. Медико-социальная характеристика заболевших туберкулезом органов дыхания в Удмуртии // Туберкулез сегодня. Материалы VII Российского съезда фтизиатров. 2003. - С. 10.

32. Голубенко М.В. Полиморфизм митохондриальной ДНК у коренного населения Республики Тува. Автореф. дисс. канд. биол. наук. Томск: 1998.-22 с.

33. Гольдберг Е. Д. Справочник по гематологии с атласом микрофотограмм. Томск: Изд-во Том. Ун-та, 1989. - 468 с.

34. Гордиевская Я.А., Жебуртович Н.В., Медведев В.И. и др. Медико-социальная экспертиза больных туберкулезом органов дыхания. // Туберкулез сегодня. Материалы VII Российского съезда фтизиатров. -2003.-С. 11.

35. Горюнов В.В., Ловачева О.В. Туберкулез // В сб. частная эпидемиология. -Москва, 2002.-Т.1.-С. 158-177.

36. Григорьева Е.А., Копылова И.Ф. Инфильтративный туберкулез легких в современных условиях // Новые технологии во фтизиатрии. Сборник трудов юбилейной научно-практической конференции с международным участием в Томске (18-29 января 2002 г.). С. 119-120.

37. Гришина Т.Д., Шагинян И.А., Пузанов В.А. и др. Идентификация возбудителя туберкулеза в клиническом материале с помощью метода полимеразной цепной реакции // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 1995. - № 1. - С. 36-39.

38. Громова А.Ю., Симбирцев А.С. Полиморфизм генов семейства IL-1 человека // Цитокины и воспаление. 2005. - Т.4. - № 2. - С. 2-12.

39. Гурьянов В.Н., Рогожина Н.А., Гладышева И.Г. Социальный паспорт больных туберкулезом легких в Республике Мордова // Туберкулез сегодня. Материалы VII Российского съезда фтизиатров. 2003. - С. 12.

40. Дантау А.П., Ефремов А.В., Бакаев В.В. Механизмы эндотоксикоза при туберкулезе легких // Проблемы туберкулеза. 2000. - № 1. - С. 37-39.

41. Данциг И.И., Смирнов Ю.Н., Гиршов Б.Д. Летальные исходы казеозной пневмонии у лиц, злоупотребляющих алкоголем // Проблемы туберкулеза. -2001. -№ 2. С. 49.

42. Дворецкий Л.И. Туберкулез в практике интерниста // Проблемы туберкулеза. 2000. -№ 6. - С. 3-10.

43. Демографическая обстановка в Республике Тыва за 1989-2002 гг. Госкомстат Республики Тыва, 2002. - С. 21.

44. Донченко А.С., Пузырёв А.Т. Геномная дактилоскопия в эпидемиологии и эпизоотологии туберкулеза // Молекулярная генетика, микробиология, вирусология. 1998. - № 2. - С. 2-7.

45. Дорошенкова А.Е., Жамборов Х.Х. Эволюция деструктивного туберкулеза легких в современных условиях // Проблемы туберкулеза. 1999. -№2.-С. 6-7.

46. Еремеев В.В., Майоров К.Б. Взаимодействие макрофаг- микобактерия в процессе реакции макроорганизма на туберкулезную инфекцию. // Проблемы туберкулеза. 2002. - № 3. - С. 54-58.

47. Ерохин В.В., Земскова З.С. Патологическая анатомия туберкулеза. М.: Медицина, 1998.-321 с.

48. Ерохин В.В., Гедымин JI.E., Земскова З.С. и др. Особенности морфологических реакций при казеозной пневмонии // Проблемы туберкулеза. -2001.-№7.-С. 50-55.

49. Жамборов Х.Х. К вопросу о прогрессирующих формах туберкулеза легких // Проблемы туберкулеза. 1999. - № 2. - С. 8-10.

50. Жамборов Х.Х., Дорошенков А.В. Клинико-морфологическая характеристика впервые выявленного деструктивного туберкулеза легких // Современная фтизиатрия и проблемы туберкулеза XXI века. Тезисы докладов.- Томск, 1999. С. 32-33.

51. Жебуртович Н.В. Эпидемиологический анализ ситуации по туберкулезу во Владивостоке. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2002. -№ 3. - С. 6-10.

52. Животовский JI.A. Статистические методы анализа частот генов в природных популяциях / Итоги науки и техники. Серия Общая генетика. -Т.8. Теоретическая и популяционная генетика. М.: ВИНИТИ, 1983. - С. 76-104.

53. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 1999 г. (Статистические материалы). М.: МЗ РФ, 2000. - С. 51.

54. Земскова 3. С., Дорожкова И. Р. Скрыто протекающая туберкулезная инфекция. М: Медицина, 1984. - 224 с.

55. Имангулова М.М., Бикмаева А.Р., Хуснутдинова Э.К. Исследование полиморфных локусов D543N и 3-UTR гена NPAMP1 у больных инфильт-ративным туберкулезом легких в Башкортостане // Медицинская генетика. 2004. - № 8. - С. 376-379.

56. Имангулова М.М., Бикмаева А.Р., Хуснутдинова Э.К. Полиморфизм кластера гена интерлейкина-1 у больных туберкулезом легких // Цитокины и воспаление. 2005. - № 4. - С. 36-41.

57. Исаков С.А., Макарова В.Г., Савкин А.П., Добин B.JI. Работа противотуберкулезной службы Рязанской области в изменившихся социально-экономических и эпидемических условиях // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2002. - №6. - С 18-19.

58. Итоги Всесоюзной переписи населения 1970 года. Москва, 1974. -TVII.- 160 с.

59. Тока С.К., Аранчин Ю.Л., Грбнев Л.В. и др. История Тувы. Москва, «Наука», 1964. - Т.2. - 369 с.

60. Кан Е. Л. Изменения в системе крови и их диагностическое значение / Руководство по туберкулезу органов дыхания. М., 1972. - С. 116-128.

61. Кардонов А.Б., Шомахов А.О., Кибишев В.М. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в Кабардино-Балкарской Республике. // Туберкулез сегодня. Материалы VII Российского съезда фтизиатров. 2003. - С. 16.

62. Кибрик Б.С., Челнокова О.Г. Некоторые особенности современной клиники острой казеозной пневмонии // Проблемы туберкулеза. 1999. -№2.-С. 5.

63. Киншт В.Н., Курунов Ю.Н., Алькавик О.И. и др. Молекулярно-эпидемиологический анализ штаммов М. tuberculosis, циркулирующих на территории Западно-Сибирском регионе // Туберкулез сегодня. Материалы VII Российского съезда фтизиатров. 2003. - С 110.

64. Кобелева Г.В., Копылова И.Ф., Григорьева Е.А. Состав и морфологическая характеристика летальных исходов от туберкулеза // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2002. - № 5. - С 52-55.

65. Колотова Н.Н., Дубилей В.В. Роль туберкулезной интоксикации в развитии анемий // Проблемы туберкулеза. 1960. - № 3. - С. 25-26.

66. Коненков В.И. Медицинская и экологическая иммуногенетика. Новосибирск: Изд-во СО РАМН, 1999. - 250 с.

67. Кононенко В.Г. Туберкулез легких эпидемиология и парентеральная химиотерапия. - Новосибирск: НЦКЭМ СО РАМН, 2002. - 165 с.

68. Кононец А.С., Сидорова С.В., Сафонова С.Г. Организация противотуберкулезной помощи в учреждениях уголовно-исполнительной системы. // Проблемы туберкулеза-2004. № 11. - С. 18-20.

69. Корецкая Н.М., Москаленко JI.B. Исходы течения милиарного туберкулеза у взрослых в современных условиях // Проблемы туберкулеза. -1992.-№3-4.-С. 14.

70. Корецкая Н.М., Горло С.В. Причины смерти больных туберкулезом // Проблемы туберкулеза. 2001. - №2. - С. 43-45.

71. Корецкая Н.М. Клинико-социальные аспекты туберкулеза легких молодого возраста // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2002. - № 4.-С. 4-5.

72. Корнетова Н.В., Вавилин Г.И. Острые туберкулезные пневмонии (экссу-дативные и казеозные) // Проблемы туберкулеза. 1993. - №6. - С. 1518.

73. Коровкин B.C., Горенюк O.JL, Мирончик Н.В., Хуторная С.А. Лекарственно-устойчивый туберкулез у сельских жителей // Проблемы туберкулеза. 2004. - № 11. С. 20-22.

74. Косянкова Т.В., Кучер А.Н., Максимова Н.Р., и др. Полиморфизм гена эндотелиальной синтазы оксида азота в сибирских популяциях / Генетика человека и патология / Под ред. В.П. Пузырёва Вып. 6. Томск: «Печатная мануфактура», 2002. - С. 73-79.

75. Корякин В.А., Зелигер JI.P., Галенко Н.Н. Таривид в комплексном лечении больных туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза. 1991. -№9.-С. 38-39.

76. Краснов В.А., Калачев И.В., Погожева JI.M., и др. Система борьбы с туберкулезом в Сибири / Туберкулез старая проблема в новом тысячелетии / Сборник тезисов международной конференции. - М.: «Медицина и жизнь», 2002. - С. 95-97.

77. Краснов В.А., Калачев И.В., Степанов Д.В. и др. Перспективы развития противотуберкулезной помощи населению Сибири // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. - № 5. - С. 3-6.

78. Купреишвили Л.Г., Вашакидзе С.А., Киквадзе М.С. Туберкулез медико-социальная проблема среди насильственно перемещенных лиц // Туб-рекулез сегодня. Материалы VII Российского съезда фтизиатров. - 2003. -С 18.

79. Кучер А.Н. Динамика генетико-демографической структуры и генетическое разнообразие коренных и пришлых популяций Сибисркого региона. Автореф. дисс. д-ра биол. наук. Томск, 2001. - 43 с.

80. Кучер А.Н., Ондар Э.А., Степанов В.А., и др. Тувинцы: гены, демография, здоровье. Томск: «Печатная мануфактура», 2003. - 232 с.

81. Лазарева Я.В. Казеозная и инфильтративно-кавзеозная пневмония при компьютерной томографии // Проблемы туберкулеза. 1999. - №1. - С. 32-35.

82. Лакин Г. Ф. Биометрия. М.: Наука, 1990. - 300 с.

83. Левашов Ю.Н., Елькин А.В., Гришко А.Н., Баласанянц Г.С., Скворцова Л.А. Особенности развития туберкулеза в Северо-Западном Федеральном округе // Туберкулез сегодня. Материалы VII Российского съезда фтизиатров. 2003. - С. 19.

84. Лильин Е. Т., Трубников В. И., Ванюков М. М. Введение в современную фармакогенетику. М.: Медицина, 1984. - 160 с.

85. Лисицын Ю.П. Общественное здоровье и здравоохранение: Учебник.-М.: ГЭОТАР- МЕД, 2002. 520 с.

86. Мальков И.Г., Артюшин С.К., Фомин Б.А. и др. Разработка метода идентификации микобактерий бычьего и человеческого видов с использованием реакции цепной полимеризации // Молекулярная генетика, микробиология, вирусология. 1993. - № 2. - С. 27-30.

87. Материалы ЦГА Тувинской АССР «VIII съезд ТНРП в резолюциях» доклад 140, on. 1, д. 1, л. 1-28.

88. Материалы ЦГА Тувинской АССР фонд 92 № 231. Доклад медико-санитарной экспедиции наркомздрава РСФСР «О работе экспедиции в ТНР в 1928 по 1933 год». Фонд 92, л. 1-16.

89. Матракшин А.Г. Генетические маркеры восприимчивости к туберкулезу у детей тувинской национальности. — Автореф. дисс. канд. мед. наук, -М., 1993, 17с

90. Матракшин А.Г., ред. Результаты деятельности фтизиатрической службы республики за 2001 год, объявленный годом борьбы с туберкулезом. Кызыл, - 2002. - 11 с.

91. Матракшин А.Г., Месько Е.М., Салчак З.Т. и др. Эпидемиологическая обстановка по туберкулезу и организация борьбы с туберкулезом в Республике Тыва на современном этапе // Туберкулез сегодня. Материалы VII Российского съезда фтизиатров. 2003. - С. 20-21.

92. Матракшин А.Г., Чистякова Н.И., Белякова Н.К. и др. Генетическая гетерогенность М. tuberculosis, циркулирующих на территории Восточной Сибири // Туберкулез сегодня. Материалы VII Российского съезда фтизиатров. 2003. - С 112-113.

93. Матракшин А.Г. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Республике Тыва // Вестник этнической медицины. 2004. - № 1. - С. 70-72.

94. Матракшин А.Г., Месько Е.М., Поспелов JI.E. и. др. Изучение распределения антигенов HLA у больных туберкулезом и здоровых лиц в Эрзинском районе Республики Тыва // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. -№ 2. - С. 15-16.

95. Маянский Д.Н, Маянский А.И. Очерки о нейтрофиле и макрофаге Новосибирск: Наука, 1989. - 336 с.

96. Медведева Т.В., Огарков О.Б., Некипелов О.М. и др. Генотипирование штаммов М. tuberculosis, циркулирующих на территории Восточной Сибири // Туберкулез сегодня. Материалы VII Российского съезда фтизиатров.-2003.-С 113.

97. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике. М.: Медицина, 1987.-350с.

98. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Васильева И.А. Эффективность лечения туберкулеза легких, вызванного микобактериями с множественной лекарственной устойчивостью // Проблемы туберкулеза и болезней легких-2002. -№ 12.-С. 18-23.

99. Мишин В.Ю. Актуальные вопросы туберкулеза органов дыхания. Москва: ООО «Издательство «Триада»», 2003. 88 с.

100. Мороз A.M. Иммуногенетические механизмы резистентности к туберкулезу (экспериментальное исследование) / Автореф. дис. . д-ра мед. наук.-М., 1984.-42 с.

101. Морозова Т.И., Завалев В.И., Защитные системы крови у больных казе-озной пневмонией // Проблемы туберкулеза. — 1999. № 2. - С.7-8.

102. Назаренко Л.П. Отягощенность наследственными болезнями и врожденными пороками развития детей и организация медико-генетической помощи в Томской области. Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. Томск, 1998. -22 с.

103. Нечаев В.И., Крылов В.В., Хованов А.В. и др. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в Тверской области // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - № 9. - с. 18-22.

104. Ш.Нечаева О.Б., Ватолина В.А., Шарикова Л.И., Контратин А.Г. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Свердловской области в 1991 1995 гг. и основные направления деятельности службы на ближайшие годы // Проблемы туберкулеза. - 1997. - № 3. - С. 7-9.

105. Нечаева О.Б., Скачкова Е.И. Фиброзно-кавернозный туберкулез легких в Свердловской области // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2004. № 9. - с. 22-25.

106. Новикова Н.М., Силайкина С.Т. Современные аспекты туберкулезной инфекции у детей в Западной Сибири // Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2003.-№ 2. С. 17-19.

107. Новорадовский А.Г., Агапова Р.К., Спицын В.А. и др. Изучение межло-кусных взаимодействий по серии генов маркеров в выборках с различным уровнем здоровья // Генетика. 1992. - Т.28. - №4. - С. 166-175.

108. Новицкий В.В., Гольдберг Е.Д. (под ред.) Патофизиология: учебник для медицинских вузов. Томск: Из-во ТГУ, 2001. - 716 с.

109. Онищенко Г.Г. Эпидемическая обстановка в Российской федерации и меры по ее стабилизации. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2003.-№11.-С. 4-9.

110. Пальцев М.А. Молекулярная медицина // Вестник молодых ученых.2002. №4. - С. 64-84.

111. Перельман М.И. Новый этап борьбы с туберкулезом в России // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2002. № 6. - С. 4-10.

112. Перельман М.И. Основные итоги противотуберкулезной работы в России в 2001 году // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. -№2.-С. 3-11.

113. Перельман М.И. Туберкулез и биобезопасность // Молекулярная медицина. 2004. - № 3. - С. 27-31.

114. Пилипчук Н.С. Лечение больных туберкулезом и алкоголизмом // Проблемы туберкулеза. 1990. - № 7. - С. 67-68.

115. Пименов Е.В., Тотолян А.А., Бывалов А.А., и др. Современные представления о патогенезе инфекционных заболеваний // Вестник РАМН.2003.-№ 6.-С. 3-9.

116. Погожева Л.М., Мурашкина Г.С., Новикова Н.М. и др. Туберкулез в Сибири в начале XXI века // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2002.-№5. -С. 51-64.

117. Погожева Л.М., Мурашкина Г.С., Новикова Н.М. и др. Состояние противотуберкулезной помощи населению Сибирского и Дальневосточного федеральных округов (по итогам 2004 года). Аналитический обзор. -Новосибирск, 2005. С. 110.

118. Полушкина Е.Е., Упорова Е.Ф., Подлевских И.Н. Социальные и клинические аспекты казеозной пневонии // Проблемы туберкулеза. 1991. -№ 1.-С. 50-52.

119. Поспелов Л.Е., Матракшин А.Г., Ермеев В.В. и др. Изучение распределения антигенов системы HLA у больных туберкулезом и здоровых лиц в отдельных регионах Республики Тыва. // Проблемы туберкулеза и болезней легких.- 2003. № 1. - С. 54-55.

120. Пузырев В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия человека. Новосибирск.: Наука Сиб. предприятие РАН, 1997. - 224 с.

121. Пузырев В.П., Эрдыниева Л.С., Кучер А.Н., Назаренко Л.П. Генетико-эпидемиологическое исследование населения Тувы. Томск: STT, 1999. -256 с.

122. Пузырев В.П. Состояние и перспективы геномных исследований в генетической кардиологии // Вестн. РАМН. 2000. - № 7. - С. 28-33.

123. Пузырев В.П., Никитин Д.Ю., Напалкова О.В. Ген NRAMP 1: структура, функция и инфекционные болезни человека. // Молекулярная генетика микробиология и вирусология. 2002. - №3. - С. 34-40.

124. Пузырев В.П., Фрейдин М.Б., Рудко А.А. и др. Полиморфизм генов-кандидатов подверженности к туберкулезу у славянского населения Сибири: пилотное исследование // Мол. биология. 2002. - Т.36. - № 5. - С. 788-791.

125. Пузырев В.П., Фрейдин М.Б., Рудко А.А. и др. Анализ взаимосвязи полиморфных маркеров генов NRAMP1 и IL12p40 и туберкулеза // Медицинская генетика. 2002. - Т.1. - №1. - С. 44-46.

126. Пузырев В.П. Генетика мультифакториальных заболеваний: между прошлым и будущим // Медицинская генетика. 2003. - Т.2. - № 12. - С. 498-508.

127. Пунга В.В., Хоменко А.Г., Стоюнин М.Б. и др. Медико-социальные аспекты выявления и лечения больных туберкулезом в современных условиях / В.В. Пунга, // Проблемы туберкулеза. 1997. - № 6. - С. 15-17.

128. Рабухин А. Е. Исторический очерк развития учения о туберкулезе. Руководство по туберкулезу. М., 1959. - 134 с.

129. Рабухин А.Е. Химиотерапия больных туберкулезом. М: Медицина, 1970.-400 с.

130. Рабухин А.Е. Туберкулез органов дыхания у взрослых. Москва: Медицина, 1976.-С. 174-203.

131. Ракина О.Н. Структура первичной инвалидности вследствие туберкулеза // Туберкулез сегодня. Материалы VII Российского съезда фтизиатров. -2003.-С. 25.

132. Регионы России: статистичкский сборник. М: Госкомстат РФ, 1998. -Том 2.-С. 116-117.

133. Рейхруд В.М., Федорова М.В. Анализ летальности от туберкулеза // Проблемы туберкулеза. 1994. - № 6. - С. 47-48.

134. Репик В.И., Чуканов В.И. Актуальные проблемы туберкулеза органов дыхания: эпидемиология, диагностика, клиника, лечение // Пульмонология. 2000.-№ 1. - С. 70-77.

135. Рудко А.А., Фрейдин М.Б. Генетика предрасположенности к туберкулезу. / Генетика человека и патология. Сб. науч. трудов / под ред. В.П. Пузырева. Томск: Печатная мануфактура, 2002. - Вып. 6. - С. 170-175.

136. Рудко А.А., Фрейдин М.Б., Никитин Д.Ю. и др. Исследование полиморфизма генов NRAMP1 и IL12В при туберкулезе и сальмонеллезе у жителей г. Томска // Мед. генетика. 2003. - Т. 2. - С. 32-35.

137. Рудко А.А. Аллельные варианты генов подверженности к туберкулезу у тувинцев. Автореферат дисс. . канд. мед. наук. Томск, 2004.

138. Рычков Ю.Г. Особенности серологической дифференциации народов Сибири // Вопр. Антропологии. 1965. - Вып. 21. - С. 18-32.

139. Рычков Ю.Г.(под. ред.) Генофонд и геногеография народонаселения. -2000.- Том 1. Генофонд населения России и сопредельных стран. СПб.: Наука, 2000.-611 с.1 299i

140. Саин Д.О., Цымбаларь Г.Л. Современная характеристика распространенных и остропрогрессирующих форм туберкулеза легких // Проблемы туберкулеза. 1999. - №1. - С. 27-30.

141. Салюков В.Б., Пузырёв В.П., Голубенко М.В. Полиморфизм митохонд-риального генома у тувинцев / Генетика человека и патология / Под ред. В.П. Пузырёва. Вып. 4. Томск: «STT», 2000. - С. 106-110.

142. Сапожникова Н.В. Особенности течения туберкулеза легких в зависимости от биологических свойств возбудителя. Автореферат диссертации канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 2003. - С. 22.

143. Сартакова М.Л., Коненков В.И., Прокофьев В.Ф., и др. Частота генов HLA-DR и интигенов локусов HLA-A, -В, -Cw, DR у тувинцев // Генетика. 1998. - Т. 34. - №8. - С. 1127-1133.

144. Селедцова Г. В., Козлов В. А. Иммунорегуляторные свойства моноцитов/макрофагов у больных туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза. 1991.-№ 5. - С. 54-56.

145. Сельцовский П.П., Литвинов В.И. Социально-экономические аспекты туберкулеза. // Туберкулез сегодня. Материалы VII Российского съезда фтизиатров. Москва, 2003. - С. 26.

146. Семенкова Е.Н., Мухин Н.А., Кондахчан К.О. Терапевтические «маски» туберкулеза // Проблемы туберкулеза. 2001. - № 3. - С. 3-5.

147. Сердобов Н.А. История формирования тувинской нации. Кызыл: Тувинское книжное изд-во, 1971. - 482 с.

148. Сергиев В.П., Малышев Н.А., Дрынов И.Д. Человек и паразиты: примеры сочетанной эволюции. // Вестник РАМН. 2000. - № 11. - С. 15-18.

149. Симбирцев А.С. Цитокины новая система регуляции защитных сил организма // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1. - № 1. - С. 9-16.

150. Скотникова О.И., Соболев А.Ю., Михайлович В.М. и др. Молекулярно-генетические методы выявления рифампицинрезистентных штаммов Mycobacterium tuberculosis II Вестник РАМН. 2002. - № 2. - С. 36-39.

151. Скрынник Н.А., Штейнцайг А.И. Неотложная диагностика туберкулеза у больных, госпитализированных в институт скорой помощи // Проблемы туберкулеза. 1997. - № 4. - С. 14-17.

152. Соколова Г.Б. Индивидуальная химиотерапия туберкулеза легких. М.: Медицина, 2000. - 42 с.

153. Соколова Г.Б. Новые технологии химиотерапии туберкулезной инфекции Москва, 2000 - 19 с.

154. Сон И.М., Литвинов В.И., Стародубов В.И., Сельцовский П.П. Методика оценки эпидемиологических показателей по туберкулезу и эффективности противотуберкулезных мероприятий (методические документы). -Кызыл, 2002. 21 с.

155. Социально-экономичское положение Республики Тыва в 1999 году. -Кызыл: Госкомстат РТ, 1999. 50 с.

156. Справочные материалы по эпидемиологии туберкулеза в Сибирском и Дальневосточном федеральном округах / Выездное заседание президиума СО РАМН 19 мая 2004 г., г. Новосибирск.

157. Статистические показатели состояния здравоохранения Республики Тыва, здоровья населения и деятельности учреждений в 2000 году (по данным государственной и отраслевой статистической отчетности). — Кызыл, 2001.- 138 с.

158. Статистические показатели состояния здравоохранения Республики Тыва, здоровья населения и деятельности учреждений в 2001 году (по данным государственной и отраслевой статистической отчетности) / Кызыл. - 2002. - 88 с.

159. Статистические показатели состояния здравоохранения Республики Тыва, здоровья населения и деятельности учреждений в 2002 году (по данным государственной и отраслевой статистической отчетности). Кызыл. - 2003. - 80 с.

160. Статистические показатели состояния здравоохранения Республики Тыва, здоровья населения и деятельности учреждений в 2005 году (по данным государственной и отраслевой статистической отчетности). Кызыл, 2006. - 76 с.

161. Степанов С.А., Носкова Т.М., Савельев О.В. Лечение больных казеозной пневмонией // Проблемы туберкулеза. 1995. - №3. - С. 17-20.

162. Степанов В.А., Пузырёв В.П. Анализ аллельных частот семи микроса-теллитных локусов Y-хромосомы в трех популяциях тувинцев // Генетика.-2000.-Т. 36. -№1.-С. 87-92.

163. Степанов В.А. Этногеномика населения Северной Евразии. Томск: «Печатная мануфактура», 2002. - 244 с.

164. Стрелис А.К., Янова Г.В., Петрова Л.Е. и др. Общая тактика лечения больных остропрогрессирующим туберкулезом // Материалы научно-практической конференции, посвященной 75-летию фтизиатрической службы Омской области. Омск, 1998. - С. 60-62.

165. Стрелис А.К., Янова Г.В., Петрова Л.Е. Остропрогрессирующий туберкулез новая категория больных в практике современной фтизиатрии // Проблемы туберкулеза. - 1999. - №2. - С. 4-5.

166. Стрелис А.К. Современная фтизиатрия и проблемы туберкулеза XXI века. -Томск, 1999. -69 с.

167. Стрелис А.К., Янова Г.В., Петрова Л.Е. DOTS в сочетании DOTS-plus -современная стратегия наступления на туберкулез // Химиотерапия туберкулеза. 2000. - С. 26-27.

168. Стрельцова Е.Н. Метеорологические аспекты условий загрязнения атмосферного воздуха в Астраханской области и эпидемиология туберкулеза. // Туберкулез сегодня. Материалы VII Российского съезда фтизиатров, 2003.-С. 27.

169. Султанов JI.B. Лукьяненко Н.В., Лившиц М.Л., и др. Модель комплексного подхода к профилактике социально обусловленных заболеваний / Под редакцией А.К. Стрелиса. Томск, 2003. - 178 с.

170. Суслов В.А. Этиопатогенез, клиника и лечение прогрессирующих форм туберкулеза легких // Военно-медицинский журнал. 1997. - №7. - С. 29 -34.

171. Толоконская Н.П. Проблема туберкулеза в контексте современной ситуации в отношении инфекционных заболеваний. // Туберкулез — старая проблема в новом тысячелетии. Материалы Международной конференции. М.: Медицина и жизнь, 2003. - С. 165.

172. Тотолян А. А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. В 2 томах. СПб.: Наука, 2000.

173. Тотолян А.А. Генетика патогенности микроорганизиов // Вестник РАМН. 2000. - № 11. - С. 29-32.

174. Тунгусова О.С., Марьяндышев А.О. Молекулярная генетика туберкулеза // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. - № 11. - С. 39-42.

175. Тырылгин М.А. Истоки феноменальной жизнеспособности народа Саха. Якутск, 2000. 136 с.

176. Тырылгин М.А. Концептуальный подход к современной эпидемиологии и выявлению туберкулеза. / Проблемы туберкулеза в Якутии: эпидемиология, организация и лечение / Сб. труд. I (XXIV). Якутск, 2002. - С. 712.

177. Убайдуллаев A.M., Назиров П.Х., Сапаров М.М. и др. Туберкулез позвоночника и органов дыхания. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2002. - № 9. - С. 27-29.

178. Упорова Е.Ф., Пислегова С.В. Казеозная пневмония (лечение и исход) // Химиотерапия туберкулеза. 2000. - С. 31.

179. Урсов И.Г. Эпидемиология туберкулеза и диспансеризация населения. Новосибирск: ГП «Новосибирский полиграфкомбинат», 2003. 182 с.

180. Фигурин И.С. Туберкулез буревестник революции. // БЦЖ. 1999. - №2. -С. 31-33.

181. Уровень жизни населения России: Статистический сборник. М.: Госкомстат РФ, 1996. - Том 2. - С. 94-96.

182. Филинюк О.В. Клиническая характеристика и система крови у больных с распространенным деструктивным туберкулезом легких. Автореф. дис. . канд. мед. наук. -2001.-35с.

183. Фирсова В.А., Русакова Л.И., Полуэктова Ф.Г. и др. Течение туберкулеза легких у подростков в зависимости от разной степени лекарственной резистентности. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2002. - №12. -С. 23-25.

184. Флейс Дж. Статистические методы для изучения таблиц долей и пропорций. М.: Финансы и статистика, 1989. - 319 с.

185. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. Пер. с англ. - М.: Медиа Сфера, 1998. -352 с.

186. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека: В 3-х т. Т. 1: Пер. с англ. -М.: Мир, 1989.-313 с.

187. Фрейдин М.Б., Пузырёв В.П., Огородова Л.М., и др. Полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов: популяционная распространенность исвязь с атопической бронхиальной астмой // Генетика. 2002. - Т. 38. -№12. - С. 1710-1718.

188. Хаудамова Г.Т. Риск заболевания туберкулезом основных этнических групп Казахстана // Проблемы туберкулеза. 1991. - № 4. - С. 22-25.

189. Холмовская М.Б. Исторический очерк развития медико-биологического учения о туберкулезе. М., 1997. - 247 с.

190. Хоменко А.Г. (под ред.) Проблемы наследственности при болезнях легких. М.: Медицина, 1990. - 240 с.

191. Хоменко А.Г. Туберкулез: прогноз не оправдался // Врач. 1991. - № 6. -С. 21-23.

192. Хоменко А.Г. Туберкулез как международная и национальная проблема // Проблемы туберкулеза. 1994. - №2. - С. 2-4.

193. Хоменко А.Г. (под ред.) Туберкулез. М.: Медицина, 1996. -493 с.

194. Хоменко А.Г. Туберкулез вчера, сегодня и завтра // Проблемы туберкулеза. 1997.-№ 6. - С. 9-12.

195. Хоменко А.Г. Современные тенденции в эпидемиологии туберкулеза и пути уменьшения резервуара инфекций // Проблемы туберкулеза. 1997. -№ 1.-С. 4-6.

196. Хонина Н. А., Никонов С. Д., Шпилевский С. В. и др. Особенности иммунитета у больных с различными формами туберкулеза легких // Проблемы туберкулеза. 2000. - № 1. - С. 30-32.

197. Хрулева Т.С. Резервуар туберкулезной инфекции в Российской Федерации и возможности его ограничения, автореф. дисс. . д-ра мед. наук. -Москва, 2002. 50 с.

198. Худушина Т.А., Маслакова М.Г. Характеристика туберкулезного процесса у вновь выявленных больных из различных социальных групп в зависимости от методов выявления заболевания // Проблемы туберкулеза. 1998. - №1. - С. 12-14.

199. Худушина Т.А., Маслакова М.Г. Современная клинико-социальная характеристика впервые выявленных больных туберкулезом легких \\ Проблемы туберкулеза. 1999. - №2. - С. 20-22.

200. Худушина Т.А., Волошина Е.П., Маслакова М.Г., Колиогло Т.Х. Некоторые аспекты работы противотуберкулезного диспансера в сложившейся социально-экономической ситуации. // Проблемы туберкулеза и болезней легких 2002. - № 3. - С. 6-10.

201. Хуснутдинова Э.К. Молекулярная этногеномика народов Волго-Уральского региона. Уфа: «Гилем», 1999. - 238 с.

202. Цой К.Н., Месько Е.М., Салчак З.Т. и др. Полвека, которыми можно гордиться- Кызыл, 1995. 24 с.

203. Цыбикова Э.В. Комплексное иммунологическое обследование коренного населения Республики Тува, автореф. дисс. . канд. мед. наук. Новосибирск, 2002.- 16 с.

204. Челнокова О.Г. Диагностика и течение казеозной пневмонии в современных эпидемиологических условиях. Автореф. дис. . канд. мед. наук. -2001.-33 с.

205. Черкасов В.А., Степанов С.А., Мирошникова И.П., Сейтмуратова С.И. Клинические аспекты патоморфоза инфильтративного туберкулеза легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2002. - №4. - С. 16-19.

206. Чистякова Н.И. Клинические проявления и особенности течения адено-генного туберкулеза легких нижнедолевой локализации. Автореф. . дисс. канд. мед. наук. - М., 2004. - 23 с.

207. Чуканов В.И. Проблемы лечения больных туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза. 1997. -№4. - С. 17-19.

208. Чуканова В.П. Роль наследственности в возникновении и течении туберкулеза легких: автореф. дисс. . д-ра. мед. наук. М., 1986. - 46с.

209. Чуканова В.П., Поспелов Л.Е., Маленко А.Ф. Значение факторов наследственной предрасположенности при туберкулезе и других гранулематоз-ных заболеваниях легких // Проблемы туберкулеза. 2001. - № 7. - С. 33-36.

210. Шаган Б.Ф. О лимфоцитарном индексе и его значении в клинической гематологии детского возраста // Врачебное дело. 1931. - № 1.- С. 22.

211. Шайхаев Г.О. Туберкулез проблема не только социальная // Природа. -1999.-№ 10.-С. 8-12.

212. Швебель В. Эпидемиологический надзор за туберкулезом в Европе // Новые информационные технологии и мониторинг туберкулеза: Материалы Российской конференции с международным участием. М., 2000. -С. 35.

213. Шевченко Ю.Л. Борьба с туберкулезом в России на пороге XXI века // Проблемы туберкулеза 2000. - № 3. - С. 2-7.

214. Шевченко Ю.Л. Значение социальных факторов во взаимодействии человека и микроорганизмов. Роль здравоохранения в профилактике и лечении инфекционных заболеваний // Вестник РАМН. 2000. - № 11. - С. 7-11.

215. Шилова М.В. Туберкулез и экология // Проблемы туберкулеза. 1993. -№1. - С. 29-33.

216. Шилова М.В. Туберкулез в России в конце XX века // Проблемы туберкулеза. 2001. - №5. - С. 8-13.

217. Шилова М.В. Территориальные показатели заболеваемости туберкулезом населения Российской Федерации (на 100 ООО). В 2000-2001 гг. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2002. - № 9. - С. 63.

218. Шилова М.В., Антонова Н.В., Цыбикова Э.Б. Итоговое совещание главных врачей противотуберкулезных учреждений России. 4-5 июня 2002 г. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2002. - № 9. - С 56-57.

219. Шилова М.В. Особенности распространенности туберкулеза в разных федеральных округах России // Туберкулез сегодня. Материалы VII Российского съезда фтизиатров., 2003. С. 31.

220. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2002 году. М., 2003. - 80 с.

221. Шилова М.В., Миляев А.А. Влияние экзогенной инфекции на инфици-рованность туберкулезом детей и подростков // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. - № 1. - С. 7-13.

222. Шмакова JI.H. Отдаленные результаты лечения и клинико-диспансерного наблюдения впервые выявленным туберкулезом органов дыхания / JI.H. Шмакова: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. 1998. - 35 с.

223. Шмелев Н. А. Цитологический анализ крови и его значение при туберкулезе. — М.: Медицина, 1959. 112 с.

224. Янковский Н.К., Иванов Д.В., Шестопалов В.И. Функциональная гено-мика: зачем она медицине? // Медицинская генетика. 2005. - № 6. - С. 295.

225. Abe Т., Linuma Y., Ando М., et al. Nrampl polymorphisms susceptibility and clinical features of tuberculosis // J. Infect. Dis. 2003. - Vol. 46. - P. 215220.

226. Abel L., Dessein A.J. The impact of host genetic susceptibility to human infectious diseases // Curr. Opin. Immunol. 1997. - V. 9. - P. 509-516.

227. Abel L., Casanova J.-L. Genetic predisposition to clinical tuberculosis: bridging the gap between simple and complex inheritance // AmJ.Hum.Genet. -2000. -№67. -P. 274-277.

228. Akira S., Takeda K., Kaisho T. Toll-like receptors: critical proteins linking innate and acquired immunity // Nature Immunology. 2001. - V.2. - № 8. -P. 675-680.

229. Altare F., Jouanguy E., Lamhamedi S., et al. Mendelian susceptibility to mycobacterial infection in man // Current Opinion in Immunol. 1998. - № 10. -P. 413-417.

230. Altare F., Lammos D., Revy P. et al. Inherited interleikin 12 deficiency in a child with bacilli Calmette Guerin and Salmonella enteritidis disseminated infection. // J. Clin. Invest. - 1998. - V.12. - P. 2035-2040.

231. Angela J. Frodsham and Adrian V.S. Hill. Genetics of infections diseases. // Human Molecular Genetics. 2004. - V.13. - Review Issue 2. - R.187-R.194.

232. Apanius V., Penn D., Slev P. et al. The nature of selection on the major histocompatibility complex // Crit. Rev. Immunol. 1997. - V. 17. - P. 179-224.

233. Aston C., Rom W.N., Talbot A.T., et al. Early inhibition of Mycobacterial growth by human alveolar macrophages is not due to nitric oxide // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - V. 157. - P. 1943-1950.

234. Baghdadi J. E., Remus N., Benslimane A., et al. Variants of the human NRAMP1 gene and susceptibility to tuberculosis in Morocco // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2003. - V.7(6). - P. 599-602.

235. Barnes D.S. Historical perspectives on the etiology of tuberculosis I I Microbes and infection. 2000. - №2. - P. 431-440.

236. Barnes P.F., Wizel B. Type 1 cytokines and the pathogenesis of tuberculosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2000. V. 161. - P. 1773-1774.

237. Barton C.H., Biggs Т.Е., Baker S.T. et al. Nrampl: a link between intracellular iron transport and innate resistance to intracellular pathogens // J. Leukoc. Biol. 1999. - 66. - P. 757-762.

238. Bellamy R, Ruwende C., Corrah Т., et al. Variations in the NRAMP1 gene and susceptibility to tuberculosis in West Africans 11 N. Engl. J. Med. 1998. -V.338.-P. 640-644.

239. Bellamy R. Genetic susceptibility to tuberculosis in human population // Thorax. 1998. - V. 53.-P. 588-593.

240. Bellamy R., Hill A. V.S. Genetic susceptibility to mycobacteria and other infections patogens in human // Current Opinion in Immunol. 1998. - №10. -P. 483-487.

241. Bellamy R. The natural resistance-associated macrophage protein and susceptibility to intracellular pathogens // Microbes and infection. 1999. - № 1. -P. 23-27.

242. Bellamy R., Ruwende C., Corrah Т., et al. Tuberculosis and chronic hepatitis В virus infection in africans and variation in the vitamin D receptor gene // The Journal of infectious diseases. 1999. - V.179. - P. 721-724.

243. Bellamy R. Identifying genetic susceptibility factors for tuberculosis in Africans: a combined approach using a candidate gene study and a genome-wide screen // Clinical Science. 2000. - V. 98. - P. 245-250.

244. Bellamy R., Beyers N., McAdam K.P.W.J., et al. Genetic susceptibility to tuberculosis in Africans: a genome-wide scan // PNAS. 2000. - V. 97. - № 14. - P. 8005-8009.

245. Bellamy R., Ruwende C., McAdam K.P. et. al. Mannose-binding protein deficiency is not associated with malaria, hepatitis В carriage not tuberculosis in Africans. Quat. J. Med. 1998. - V.91.-P. 13-18.

246. Bikmaeva A.R., Sibiryak S.V., Valiakhmetova D. Kh., et al. Polymorphism of the Tumor Necrosis Factor a Gene in patients with infiltrative tuberculosis from the Bashkortostan populations // Mol. Biol. - 2002. - V. 36. - № 5. -P.631-633.

247. Blackwell J.M. Tumor necrosis factor alpha and Mucocutaneus leishmaniasis // Parasitology Today. 1999. - V. 15. - № 2. - P. 73-75.

248. Blackwell J.M. Genetics and genomics of infectious disease susceptibility // Trends in Mol. Med. 2001. - V. 7. - № 11. - P. 521-526.

249. Brown D.H., Lafuse W.P., Zwilling B.S. Stabilized expression of mRNA is associated with Mycobacterial resistance controlled by Nrampl // Infection and Immunity. 1999. - V. 65. - № 2. - P. 597-603.

250. Brown J.S., Holden D.W. Iron acquisition by Gram-positive bacterial pathogens // Microbes and Infection. 2002. - № 4. - P. 1149-1156.

251. Buschman E., Skamene E. From Bcg/Lsh/Ity to NRAMP1: three decades of search and research // Drug metabol. And disposition. 2001 - V. 29. - № 4. -P. 471-473.

252. Canonne-Hergaux F., Gruenheid S. et al. The NRAMP1 protein and its role in resistance to infectio and macrophage funktion // Proc. Of the Amer. Physicians. 1998. - V. 111. - № 4. - P. 283-289.

253. Casanova J.L., Abel L. Genetic dissection of immunity to Mycobacteria: the Human model // Annu. Rev. Immunol. 2002. - V.20. - P. 581-620.

254. Cellier M., Gonovani G., Vidal S. et al. Human Natural Resistance Associated Macrophage Protein: cDNA, cloning, chromosomal mapping, genomic organization and tissur-specific expression. // J. Exp. Med. - 1994. - V. 180. -P. 1741-1752.

255. Cellier M.F.M., Bergevin I., Boyer E., et al. Polyphyletic origins of bacterial Nramp transporters // Trends in Genetics. 2001. - V. 17. - № 7. - P. 365-370.

256. Cervino A.C.L., Lakiss S., Sow, O., and Hill, A.V. Allelic association between the NRAMP 1 gene and susceptibility to tuberculosis in Guinea-Conakry // Ann. Hum. Genet. 2000. - V. 64. - P. 507-512.

257. Cervino A.C.L., Lakiss S., Sow O., et al. Fine mapping of a putative tuberculosis-susceptibility locus on chromosome 15ql 1-13 in Africans families // Human Mol. Genet. 2002. - V. 11. - № 14. - P. 1599-1603.

258. Chan E.D., Chan J., Schluger N. W. What is the role of nitric oxide in murine and human host defense against tuberculosis? // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2001. - V. 25. - P. 606-612.

259. Chenusue S. W., Davey V. P., Remick D. G., Kunkel S. L. Release of inter-leukin-1 by peripheral blood mononuclear cells in patiens with tuberculosis and active inflammation // Infect. Immun. 1986. - V. 52. - № 1. - P. 341343.

260. Choi H.-S., Rai P.R., Chu H.W., et al. Analysis of nitric oxide synthase and nitrotyrosine expression in human pulmonary tuberculosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2002. V. 166.-P. 178-186.

261. Cole S.T., Brosch et al. Deciphering the biology of Mycobacterium tuberculosis from the complete genome sequence // Nature. 1998. - № 393 (11). - P. 537-544.

262. Comstock G. W. Tuberculosis in twins: a reanalysis of the Prophit study // Am. Rew. Respir. Dis. 1978. - V. 117. - P. 621-624.

263. Cooke G.S., Hill A.V.S. Genetics of susceptibility to human infectious disease // Nature reviews. 2001. - V. 2. - P. 967-977.

264. Cooke G.S., Campbell S.J., Fielding К et al. Interleukin-8 polymorphism is not associated with pulmonary tuberculosis in the Gambia // J. Infect. Dis., 2004.-V.189.-P. 1545-1546: author reply 1546.

265. Davies P. D., Brown R. C., Woodhead J. S. Serum concentrations of vitamin D metabolites in untreated tuberculosis // Throax. 1985. - V. 40. - P. 18790.

266. Davies P.D.O., Grange J.M. Factors affecting susceptibility and resistance to tuberculosis // Thorax. 2001. - V. 56. - P. ii23-ii29.

267. Denis M. Killing of Mycobacterium tuberculosis within human monocytes: activation by cytokines and cacitriol // Clin. Exp. Immunol. 1991. - V. 84. -P. 200-206.

268. Devlin В., Roeder K., Wasserman L. Genomic Control, a new approach to genetic-based association studies // Theor. Popul. Biol. 2001. - V. 60. - P. 155-166.

269. Dorman S.E., Holland S.M. Interferon-D and interleukin-12 pathway defects and human disease // Cytokine and Growth Factors Reviews. 2000. -№11.-P. 321-333.

270. Dye C, Scheele S, Dolin P, Pathania V, Raviglione MC. Consensus statement: Global burden of tuberculosis: estimated incidence, prevalence and mortality by country. WHO Global Surveillance and Monitoring Project. // JAMA. -1999.-V. 282.-P. 677-686.

271. Edwards J. H. Familial predisposition in man // Brit. Med. Bull. 1969. - V. 25. - P. 58-64.

272. Faldt J., Dahlgren C., Ridell M. Difference in neutrophil production induced by pathogenic and non-pathogenic mycobacteria // APMIS. 2002. - V. 110. - P. 593-600.

273. Fang F.C. Mechanisms of nitric oxide-related antimicrobial activity // J. Clin. Invest. 1997. - V. 99. - № 12. - P. 2818-2825.

274. Fanning A. Tuberculosis Introduction. CMAJ. 1999. - 160: 837-839

275. Fine P. E. M. Immunogenetics of susceptibility to leprosy, tuberculosis and leishmaniasis: An epidemiological perspective // Int. J. Leprosy. 1981. - V. 49.-P. 437-454.

276. Fitness J., Floyd S., Warndorff D.K., et al. Large-scale candidate gene study of tuberculosis susceptibility in the Karonga district of Northern Malawi // Am. J. Trop. Med. Hyg. 2004. - V.71(3). - P. 341-349.

277. Flynn J.A., Ernst J.D. Immune response in tuberculosis // Current opinion in immunology. 2000. - №12. - P. 432-436.

278. Forbes J.R., Gross P. Divalent-metall transport by NRAMP proteins at the interface of host-pathogen interactions // Trends in Microbiol. 2001. - V. 9. -№8.-P. 397-403.

279. Frodsham A.J., Hill A.V.S. Genetics of infectious disease // Hum. Molec. Genet. 2004. - V. 13. - Rev. Issue 2. - R187-R194.

280. Gao, P.S., Fujishima, S., Mao, X.Q. et al. Genetic variants of NRAMPl and active tuberculosis in Japanese populations // International Tuberculosis Genetics Team. Clin Genet. 2000. - V.5. - P. 74-76.

281. Garred P., Madsen H.O., Halberg P., et al. Mannose-binding lectin polymorphisms and susceptibility to infection in systemic lupus erythematosus // Arthritis and rheumatism. 1999. - V. 42. - № 10. - P. 2145-2152.

282. Gingeras T.R., Ghandour G., Wang E. et al. Simultaneous genotyping and species identification using hybridization pattern recognition analysis of generic Mycobacterium DNA arrays // Genome Research. 1998. - № 8. - P. 435-438.

283. Greenwood CMT, Kenneth Morgan, Fujiwara T.M et al. Linkage of tuberculosis to chromosome 2q35 loci including NRAMP1, in a large aboriginal Canadian Family // Am/ J. Hum/ Genet. 2000. - V. 67. P. 405-416.

284. Griffin M.D., Xing N., Kumar R. Vitamin D and its analogs as regulators of immune activation and antigen presentation // Annu. Rev. Nutr. 2003. - V. 23.-P. 117-145.

285. Gruenheid S., Gros P. Genetic susceptibility to intracellular infections: NPAMP1, macrophage function and divalent cations transport. // Current Opinion in Immunology. 2000. - № 3. - P. 43-48.

286. Hall M.A, McGlinn E., Coakley G. et al. Genetic polymorphism of IL-12 p40 gene in immunemediated disease // Genes Immunity. 2000. - V.l. - P. 219224.

287. Hellriegel B. Immunoepidemiology briging the gap between immunology and epidemiology // Trends in parasitology. - 2001. - V.l7. - №2. - P. 102106.

288. Hill A.V.S. Genetics of infectious disease resistance // Current opinions in Genetics and Development. 1996. - №6. - P. 348-353.

289. Hill A.V.S. The immunogenetics of human infectious diseases // Ann. Rev. Immunol. 1998. - № 16. - P. 593-617.

290. Hill A.V.S. Genetics and genomics of infectious disease susceptibility // British Medical Journal. 1999. - V.55. - №2. - P. 401-413.

291. Holland S.M. Treatment of infections in the patient with mendelian susceptibility to mycobacterial infections // Microbes and Infections. 2000. - №2. -P. 1579-1590.

292. Hunter C. A., Reiner S. L. Cytokine and T-cell in host defense // Current Opinion in Immunology. 2000. - № 12. - P. 413-418.

293. Jamieson S.E., Miller E.N., Black G.F., et al. Evidence for a cluster of genes on chromosome 17qll-q21 controlling susceptibility to tuberculosis and leprosy in Brazilians // Genes and Immunity. 2004. - V. 5. - P. 46-57.

294. Jankovic D., Liu Z., Gause W.C. Thl- and Th2-cell commitment during infectious disease: asymmetry in divergent pathways // Trends in immunology. -2001. V.22. - №8. - P. 450-457.

295. Kallman F. J., Reisner D. Twin studies on the significance of genetic factors in tuberculosis // Am. Rev. Tuberc. 1942. - V. 47. - P. 549-574.

296. Khush R.S., Lemaitre B. Genes that fight infection. What the Drosofilla genome says about animal immunity // TIG. 2000. - V. 16. - №.10. - P. 442449.

297. Knight J.C., Kwiatkowski D. Inherited variability of tumor necrosis factor production and susceptibility to infectious disease // Proceedinds of the Association of American physicians. 1999. - V. 111. - № 4. - P. 290-298.

298. Krasnov D.V., Krasnov V.A., Naryshkina S.L. Pulmonary tuberculosis (PT) with drug resistance in Siberia. // Abstract book of Int. Union Against Tuberculosis and Lung Diseases. Ш-d congr. Of Eur. Region. - P. 55.

299. Kuo H.P., Wang C.H., Huang K.S., et al. Nitric oxide modulates interleukin-1-beta and tumor necrosis factor-alpha synthesis by alveolar macrophages in pulmonary tuberculosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - V. 161. -P. 192-199.

300. Kwiatkowski D. Susceptibility to infection // British Medical Journal. 2000. -V.321.-P. 1061-1065.

301. Levesque M.C., Hobbs M.R., Anstey N.M., et al. Nitric oxide synthase type 2 promoter polymorphisms, nitric oxide production, and disease severity in Tanzanian children with Malaria // The journal of infectious diseases. 1999. -V. 180.-P. 1994-2002.

302. Lienhardt C. From exposure to disease: the role of environmental factors in susceptibility to and development of tuberculosis // Epidemiol. Rev. 2001. -V. 23. - № 2. - P. 288-301.

303. Liu W., Cao W. C, Zhang C. Y., et al. VDR and NRAMP1 gene polymorphisms in susceptibility to pulmonary tuberculosis among the Chinese Han population: a case-control study // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2004. - V. 8(4). -P. 428-434.

304. MacMicking J.D., North R.J., LaCourse R., et al. Identification of nitric oxide synthase as a protective locus against tuberculosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - V. 94. - P. 5243-5248.

305. Madsen H.O., Satz M.L., Hogh В., et al. Different molecular events result in low protein levels of mannan-binding lectin in populations from Southeast Africa and South America // The Journal of Immunology. 1998. - V. 161. - P. 3169-3175.

306. Marquet S., Sanchez F.O., Arias M., et al. Variants of the human NRAMP1 gene and altered human immunodeficiency virus infection susceptibility // Journal of Infectious Diseases. 1999. -V. 180. - P. 1521-1525.

307. Marquet S., Schurr E. Genetics of susceptibility to infectious diseases: tuberculosis and leprosy as examples // Drag metabolism and disposition. 2001. -V. 29.-№4.-P. 479-483.

308. McDean M., Carrington M., Brien S. J. Balanced polymorphism selected by versus infectious human disease // Annu. Rev. Hum. Genet. 2002. - V. 3. -P. 263-392.

309. McCormack R.M., Maxwell A.P., Carson D.J., et al. The IL12B untranslayed region DNA polymorphism is not associated with early-onset type 1 diabetes // Genes and immunity. 2002. - № 3. - P. 433-435.

310. McNicholl J.M., Cuenco K.T. Host genes and infectious diseases. HIV, other pathogens and a public health perspective // Am. J. Prev. Med. 1999. -V.16. - №2. - P. 141-154.

311. Miles T.P., VcBride D. The NRAMP1 Gene and Susceptibility to Tuberculosis. // New Engl. J. Med. 1998. - V. 339. - P 200.

312. Miller E.N., Jemieson S.E., Joberty C. et al. Genome-wide scan for leprosy and tuberculosis susceptibility genes in Brazilians // Genes Immun. 2004. -V. 5. - P. 63-67.

313. Mira M.T., Alcais A., Thuc N.V. et al. Chromosome 6q25 is linked to susceptibility to leprosy in a Vietnamese population // Nature Genet. 2003. - V. 33. -P. 412-415.

314. Mitsos L.-M., Cardon L.R., Ryan L., et al. Susceptibility to tuberculosis: a locus on mouse chromosome 19 (Trl-4) regulates Mycobacterium tuberculosis replication in the lungs // PNAS. 2003. - V. 100. - № 11. - P. 6610-6615.

315. Mohan V.P., Scanga C.A., Yu K. Effects of Tumor Necrosis Factor alpha on host immune response in chronic persistent tuberculosis: possible role for limiting Pathology // Infection and Immunity. 2001. - №3. - P. 1847-1855.

316. Mombo L.E., Lu C.Y., Ossary S., et al. Mannose-binding lectin alleles in sub-Saharan Africans and relation with susceptibility to infections // Genes and Immunity. 2003. - № 4. - P. 362-367.

317. Mountain J.L., Risch N. Assessing contribution to phenotypic differences among 'racial' and 'ethnic' groups // Nature Genetics. 2004. - V.36 (Suppl.). -P. 48-53.

318. Mullighan C.G., Marshall S.E., Welsh K.I. Mannose binding lectin polymorphisms are associated with early age of disease onset and autoimmunity in common variable immunodeficiency // Scand. J. Immunol. 2000. - V. 51. -P. 111-122.

319. Murray C. J, Salomon J. A. Modeling the impact of global tuberculosis control strategies // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - V.95. - P. 1388113886.

320. Murray C., Styblok, Rouillon A. Tuberculosis. In: Jamison DT, Moslry W.H., Measham A.R., Bobadilla J.L., eds. Disease control priorities in developing cuntries. Now York: Oxford University Press, 1993. - P. 233-259.

321. Nathan C. Inducible nitric oxide synthase: what difference dose it make? // J. Clin. Imvest. 1997. - V. 100. - № 10. - P. 2417-2423.

322. Nathan C., Shiloh M.U. Reactive oxygen and nitrogen intermediates in the relationship between mammalian hosts and microbial pathogens // PNAS. -2000. V. 97. - № 16. - P. 8841-8848.

323. Nei M. Molecular population genetics and evolution. New York, Amsterdam: North-Holland publishing company, Oxford American Elsevier publishing company, 1975. - 288 p.

324. Nei M. Molecular evolutionary genetics. New York: Columbia University Press, 1987.-580 p.

325. North R.J., LaCource R., Ryan L., et al. Consequence of Nrampl deletion to Mycobacterium tuberculosis infection in mice // Infection and Immunity. -1999.-№ 11.-P. 5811-5814.

326. Ogus A.C., Yoldas В., Ozdemir T. et al. The Arg753Gln polymorphism of the human Toll-like receptor 2 gene in tuberculosis disease // Eur. Respir. J. -2004.-V. 23.-P. 219-223.

327. Orme I.M., Cooper A.M. Cytokine/chemokine cascade in immunity to tuberculosis // Immunol. Today. 1999. - V.20. - P. 307-312.

328. Ottenhoff T.H.M., Verreck F.A.W., Lichtenauer-Kaligis E.G.R., et al Genetics, cytokines and human infectious disease: lesson from weakly pathogenic mycobacteria and salmonellae // Nature genetics. 2002. - V. 32. - P. 97105.

329. Ozbas-Gerceker F., Tezcan I., Berkel A.I., et al. The effect of mannose-binding protein gene polymorphisms in recurrent respiratory system infections in children and lung tuberculosis // Turk. J. Pediatr. 2003. - V.45(2). - P. 95-98.

330. Pearce N. What does the odds ratio estimate in a case-control study? // Int. J. Epidemiol. 1993. - Vol. 26 № 6. - P. 1189-1192.

331. Qureshi S.T., Gros P., Malo D. Host resistance to infection. Genetic control of lipopolysaccharide responsiveness by Toll-like receptor genes // TIG. 1999. -V. 15.-№8.-P. 291-294.

332. Qureshi S.T., Skamene E., Malo D. Comparative genomics and host resistance against infectious diseases // Emerging Infectious diseases. 1999. -V.5. - №1. - P. 36-47.

333. Qureshi S.T., Medzhitov R. Toll-like receptors and their role in experimental models of microbial infection // Genes and Immunity. 2003. - № 4. - P. 8794.

334. Raupach В., Kaufmann S.H.E. Immune responses to intracellular bacteria // Current Option in Immunology. 2001. - V. 13. - P. 413-428.

335. Rook G., Steele J., Fraher L., et al. Vitamin D3, gamma interferon, and control of mucobacterium tuberculosis by human monocytes // Immunology. -1986.-V. 57.-P. 159-163.

336. Rook G.A.W., Seah G., Ustianowski A. M. Tuberculosis: immunology and vaccination // Eur. Respir. J. 2001. - V.l7. - P. 537-557.

337. Roy S., Frodsham A., Saha В., et al. Association of vitamin D receptor genotype with leprosy type // The Journal of infectious diseases. 1999. - V. 179. -P. 187-191.

338. Ryu, S., Park, Y.K., Bai, G.H. et al. З'-UTR polymorphisms in the NRAMPl gene are associated with susceptibility to tuberculosis in Koreans // Int. J. Tu-berc. Lung. Dis. 2000. - V. 4. - №6. - P. 577-580.

339. Saukkonen J.J., Bazydlo В., Thomas M., et al. -Chemokines are induced by Mycobacterium tuberculosis and inhibits its growth // Infection and Immunity. 2002. - V. 70. - № 4. - P. 1684-1693.

340. Skamene E., Kongshavn P. A. L., Landy M. Genetic control of natural resistance to infection and malignancy // New York: Academic Press. 1980.

341. Scola L., Crivello A., Marino V., et al. IL-10 and TNF-a polymorphisms in a sample of Sicilian patients affected by tuberculosis: implication for ageing and life span expectancy // Mechanisms of Ageing and Development. 2003. -V. 124.-P. 569-572.

342. Seegers D., Zwiers A., Strober W., et al. A TaqI polymorphism in the 3'UTR of the IL-12p40 gene correlates with increased IL-12 secretion // Genes and immunity. 2002. - № 3. - P. 419-423.

343. Sevaraj P., Narayanan P. R., Reetha A. M. Association of functional mutant homozygotes of the mannose binding protein gene with susceptibility to pulmonary tuberculosis in India // Tuberc. Lung. Dis. 1999. - V. 79. - P. 221227.

344. Shiloh M.U., Nathan C. F. Reactive nitrogen intermediates and the path ogenesis of salmonella and mycobacteria. // Current opinion in microbiology. 2000. - № 3. - P. 35-42.

345. Shilova M.V., Dye C. The resurgence of tuberculosis in Russia // Phil. Trans. R. Soc. Bond. 2001. - №356. - P. 1069-1075

346. Shirakawa Т., Kishi F. Genetic variations of NRAMP 1 and active tuberculosis in Japanese populations // Clin. Genet. 2000. - V. 58. - P. 74-76.

347. Siddiqui M.R., Meisner S., Tosh K., et al. A major susceptibility locus for leprosy in India maps to chromosome 10pl3 // Nature Genet. 2001. - V. 27.- P. 439-441.

348. Soborg C., Andersen A.B., Madsen H.O. et al. Natural resistance-associated macrophage protein 1 are associated with microscopy-positive tuberculosis // J. Infect. Dis. 2002. - V. 186 - № 4. - P. 517-521.

349. Soborg C., Madsen H.O., Andersen A.B. et al. Mannose-binding lectin polymorphisms in clinical tuberculosis // Infect. Dis. 2003. - V.188. - P. 777-782.

350. Spielman R.S., McGinnis R.E., Ewens W.J. Transmission test for linkage disequilibrium: the insulin gene region and insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) // Am. J. Hum. Genet. 1993. -V. 52. - P. 506-516.

351. Stead W.W. The origin and erratic global spread of tuberculosis: how the past explains the present and is the key to the future // Clin Ches Med. 1997. - V. 18.-P. 65-77.

352. Stanilova S, Miteva L. Taq-I polymorphism in 3'UTR of the IL12B and association with IL-12p40 production from human PBMC // Genes Immun. -2005. V. 6. - P. 364-366.

353. Stead W.W. The origin and erratic global spread of tuberculosis: how the past explains the present and is the key to the future // Clin. Ches. Med. 1997. -V. 18.-P. 65-77.

354. Takeuchi O., Akira S. Genetic approaches to the study of Toll-like receptor function // Microbes and Infection. 2002. - № 4. - P. 887-895.

355. Tarlow J.K., Blakemore I.F., Lennard A., et al. Polymorphism in human IL-1 receptor antagonist gene intron 2 is caused by variable number of an 86-bp tandem repeat // Human Genetics. 1993. - V. 91. - P. 403-404.

356. Telenty A. Genetics of drug resistant tuberculosis // Thorax. 1998. - V. 53. - P. 793-797.

357. Tocque K., Regan M., Remming Т., et al. Social factors associated with increases in tuberculosis notification // Eur. Respir. J. 1999. - № 13. - P. 541-545.

358. Trinchieri G. Interleukin-12 and the regulation of innate resistance and adaptive immunity // Nature Reviews. 2003. - V. 3. - P. 133-146.

359. Turner M.W., Dinan L., Heatley S. et al. Restricted polymorphism of the mannose-binding lectine gene of indigenous Australian // Human. Mol. Genetics. 2000. - V. 9. - № 10. - P. 1481-1486.

360. Van der Vosse E., Hoeve M.A., Ottenhoff T.H.M. Human genetics of intracellular infectious disease: molecular and cellular immunity against mycobacteria and salmonellae // Lancet Infect. Dis. 2004. - V. 4. - P. 739-749

361. Van Soolingen D. Molecular epidemiology of tuberculosis and other mycobacterial infections: main methodologies and achievements // J. Intern. Med. -2001.-V. 249.-P. 1-26.

362. Vidal S., Tremblay M.L., Govoni G. et al. The Ity. /Lsh/Bcg locus: natural resistance to infection with intracellular parasites is abrogated by disruption of the Nramp 1 gene //J. Exp. Med. 1995. - V. 182. - P. 655-666.

363. Vidal S. M, Malo D, Vogan К et al. Natural resistance to infection with intracellular parasites: isolation of a candidate for Beg // Cell. 1993. - V.73. - P. 469-485.

364. Villalta F., Zhang Y., Bibb K., et al. The cysteine-cysteine family of chemokines RANTES, MlP-la and MlP-lb induce trypanocidal activity in human macrophages via nitric oxide // Infection and Immunity. 1998. - V. 66. - P. 4690-4695.

365. Wilkinson R.J., Patel P., Llewelyn M., et al. Influence of polymorphism in the genes for the interleukin (IL)-l receptor antagonist and IL-ip on tuberculosis //J. Exp. Med.- 1999.-V. 189.-№ 12.-P. 1863-1873.

366. Wilkinson R.J., Liewelyn M., Toossi Z., et al. Influence of vitamin D deficiency and vitamin D receptor polymorphisms on tuberculosis among Gujarati

367. Asians in west London: a case-control study // The Lancet. 2000. - V. 355. -P. 618-621.

368. Xin M., Wright J., Dou S. et al. Ethnic divergence and linkage disequilibrium of the novel SNPs in the human NLI-IF gene: evidence of human origin and lack of association with tuberculosis susceptibility // J. Hum. Genet. 2002. -V. 47.- P. 140-145.

369. Xing Z., Jordana M., Gauldie J., et al. Cytokines and pulmonary inflammatory and immune diseases // Histology and histopathology. 1999. - V.14. - P. 185-201.

370. Yim J.-J., Ding L., Schaffer A.A., et al. A microsatellite polymorphism in in-tron 2 of human Toll-like receptor 2 gene: functional implications and racial differences // FEMS Immunology and medical Microbiology. 2003. - V. 1651.-P. 1-7.

371. Yip S.P., Leung K.H., Lin C.K. Extent and distribution of linkage disequilibrium around the SLC11A1 locus // Genes and Immunity. 2003. - №4. - P. 212-221.

372. Zulueta J.J., Sawhney R., Kayyali U., et al. Modulation of nitric oxide synthase by hypoxya in pulmonary altery endothelial cells // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2002. - V. 26. - P. 22-30.

373. Zwilling B.S., Kuhn D.E., Wikoff L., et al. Role of Iron in Nramp 1-mediated inhibition of Mycobacterial Growth // Infect. Immunity. 1999. - V. 67. - P. 1386-1392.