Аллельные варианты генов подверженности туберкулезу у тувинцев тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат медицинских наук Рудко, Алексей Анатольевич

• Рудко, Алексей Анатольевич
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Рудко, Алексей Анатольевич

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Клинико-эпидемиологические сведения о значении наследственной подверженности к туберкулезу у человека.

1.2. Ассоциации генетических маркеров с подверженностью и резистентностью к туберкулезу (концепция генов-кандидатов).

1.3. Результаты анализа сцепления и полногеномного скрининга в исследовании наследственной компоненты подверженности к туберкулезу.

1.4. Геном возбудителя М. tuberculosis и особенности клинических проявлений туберкулеза у человека.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Аллельные варианты генов подверженности туберкулезу у тувинцев»

В течение двадцатого века медицина достигла значительных успехов в борьбе с инфекционной патологией [Шевченко, 2000]. Однако, несмотря на это, инфекции ежегодно приводят к 16 млн. смертей, что составляет примерно треть от ежегодно умирающих в мире. Среди них наибольшее количество смертельных случаев приходится на острые респираторные заболевания - 4,4 млн. человек, туберкулез (ТБ) - 3,1 млн. чел., кишечные инфекции — 3,1 млн. чел. и малярию - 2,1 млн. чел. [Hackam et al., 1999].

Предполагается, что в течение последних нескольких тысяч лет инфекционные заболевания являлись главным фактором естественного отбора у I человека [Bellamy, 1998]. При этом, у европейцев основным эпидемическим фактором являлся ТБ, а у негроидов - малярия [Сергиев и др., 2000; Пименов и др., 2003]. i

Систематический контакт между человеком и возбудителем ТБ возник примерно 5000 лет назад во время одомашнивания крупного рогатого скота [Сергиев и др., 2000]. С этого времени и по наши дни идет сочетанная эволюция как макро-, так и микроорганизма. У микобактерии выработались уникальные механизмы уклонения от иммунного ответа хозяина, включая подавление узнавания инфицированных клеток и резистентность к антимикробным стратегиям макрофагов. Эти механизмы уклонения, вероятно, способствуют длительной персистенции патогена в организме хозяина [Flynn et al., 2003].

Пик эпидемии ТБ приходится'на 17-18 века, когда эта болезнь служила причиной смерти 20% взрослых представителей белой расы. Между 1850-1950 гг., в период наиболее сильных социально-экономических потрясений и двух мировых воин, от этого заболевания умерло более 1 млрд. человек [Сергиев и др., 2000]. Таким образом, ТБ, являясь причиной столь массовой смертности на протяжении длительного исторического периода, оказал одно из решающих воздействий на эволюцию человека как основной селективный фактор.

После относительного спада распространенности этого заболевания во второй половине 20ч:о ^века, связанного с изобретением и "введением в клиническую практику антимикобактериальных препаратов, к концу века ТБ вновь стал распространяться. Сейчас ТБ инфицировано примерно 1/3 жителей планеты и если ситуация не изменится, то по прогнозам специалистов ВОЗ к 2010 г. в мире будет около 1 млрд. вновь инфицированных, более 200 млн. заболевших, а ~70 млн. человек умрет от этой болезни [ШагЬсаев, 1999].

Одним из самых неблагополучных по ТБ регионов в России является Республика Тыва (Тува). Основные эпидемиологические показатели этого заболевания в 2,5-3 раза выше, чем в среднем по России*. При этом растет доля лекарственноустойчивых, запущенных и трудноподдающихся лечению форм ТБ [Матракшин, 2002; Ондар, 2003].

С современной точки зрения ТБ, как и большинство инфекционных заболеваний, относится к мультифакториальным заболеваниям (МФЗ). В его распространении и развитии большую роль играют социальные факторы (перенаселенность, бедность, миграции), факторы внешней среды, свойства возбудителя (патогенность, резистентность к антибиотикам) и способность хозяина давать адекватный иммунный ответ на специфический патоген [.Lienhardt, 2001; Tocque et al., 1999; Barnes, 2000]. Отдельно выделяют и такой фактор как СПИД: около 8-10% всех случаев ТБ по всему миру (главным образом в Африке) развиваются на фоне ВИЧ-инфекции [Zumla et al., 1998]. - По данным «Справочные материалы по эпидемиологии туберкулеза в Сибирском и Дальневосточном федеральных округах».

В настоящее время все большее внимание направлено на исследование генетических основ подверженности к ТБ, определение ассоциации полиморфизмов генов-кандидатов с заболеванием в различных популяциях, а также характеристике их функциональШ значимости в развитии ТБ н его ~ -осложнений. ,

Таким образом, учитывая мультифакториальную природу ТБ, всестороннее изучение факторов, в том числе и генетических, способствующих f развитию этого заболевания, должно в конечном итоге привести к определению причин, лежащих в основе межпопуляционных различий распространенности этой инфекции, что в свою очередь в будущем может привести к созданию более эффективных методов борьбы с ТБ.

Цель исследования: Изучить популяционную распространенность полиморфных вариантов генов-кандидатов подверженности к туберкулезу, их патогенетическую значимость в развитии заболевания и его клинических проявлений у тувинцев.

Задачи исследования: - (

1. Оценить частоты аллелей и генотипов по маркерам генов-кандидатов подверженности к туберкулезу: ген макрофагального белка, ассоциированного с естественной резистентностью (NRAMP1), рецептора к витамину D (VDR), домена В интерлейкина 12 (JL12B), домена В интерлейкина 1 (ILIB), антагониста рецептора к интерлейкину 1 (IL1RN) у коренного населения Республики Тыва.

2. Изучить гаметическое неравновесие по аллельным вариантам исследуемых генов в тувинской популяции.

3. Изучить связь полиморфизма генов NRAMP1, VDR, IL12B, IL1B и IL1RN с туберкулезом и его отдельными клиническими формами (инфильтративная, диссеминированная, фиброзно-кавернозная) у тувинцев. I

4. Изучить ассоциации полиморфных вариантов исследуемых генов с качественными и количественными патогенетически значимыми для туберкулеза признаками у больных.

Научная новизна:

Получены новые знания об особенностях структуры генофонда коренного населения Республики Тыва по генам NRAMP1, VDR, IL12B, IL1B и IL1RN. Впервые изучено влияние полиморфных вариантов комплекса генов-кандидатов подверженности к туберкулезу на развитие различных клинических форм заболевания. Выявлена ассоциация полиморфизма 1465-85G/A гена NRAMP1 с туберкулезом у тувинцев. Впервые оценена роль генов NRAMP1, VDR, IL12B, IL1B и IL1RN в изменчивости комплекса качественных и количественных, патогенетически значимых при туберкулезе признаков. Установлена связь изученных полиморфизмов генов NRAMP1, VDR и IL1RN с клиническими проявлениями туберкулеза.

Практическая значимость:

Полученная информация о полиморфизме генов-кандидатов подверженности к туберкулезу у тувинцев может быть использована в эволюционной геномике для анализа структуры генофондов мирового народонаселения и создания геногеографических карт, а также в генетической эпидемиологии инфекционных заболеваний. Сведения о вкладе полиморфных вариантов генов-кандидатов подверженности к туберкулезу в изменчивость патогенетически значимых при туберкулезе признаков, и формирование клинического полиморфизма заболевания могут быть учтены при формировании групп риска и организации профилактических мероприятий.

Положения, выносимые на защиту: 1. Тувинский этнос по сравнению с другими народами мира характеризуется своеобразием частот аллелей генов-кандидатов подверженности к t туберкулезу: рецептора к витамину D (VDR), макрофагального белка, ассоциированного с естественной резистентностью (NRAMP1), домена В интерлейкина 12 (IL12B), домена В интерлейкина 1 (IL1B), антагониста рецептора к интерлейкину \ \IL1RN). ---------

2. Тувинский генофонд характеризуется низким уровнем генной дифференциации по исследованным аллельным вариантам, неравновесием по сцеплению между , маркерами гена NRAMP1 и гаметическим неравновесием между аллелями генов, расположенных на разных хромосомах {NRAMP1 и IL12B, IL1B и VDR).

3. Изученные аллели генов NRAMP1, VDR, IL12B, IL1B и IL1RN не вносят существенного вклада в развитие конечного фенотипа - туберкулеза.

4. Изменчивость генов NRAMP1, VDR, IL1RN является одним из факторов формирования клинического полиморфизма эндофенотипов туберкулеза, оказывая влияние на варьирование количественных и качественных, патогенетически значимых для заболевания, признаков.

5. Аллельные варианты D543N, 274С/Т, 469+14G/C гена NRAMP1, F/f и В/Ь гена VDR, VNTR полиморфизм гена IL1RN могут служить маркерами особенностей клинического течения туберкулеза.

Апробация работы: Основцые материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на межлабораторных научных семинарах ГУ НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН (Томск, 2002, 2004), VI научной i конференции «Генетика человека и патология» (Томск, 2002), научно-практической конференции «Актуальные проблемы сохранения здоровья населения Республики Тыва» (Кызыл, 2003), II межрегиональной научно-практической конференции «Клинические аспекты использования молекулярно-биологической диагностики в медицине» (Новосибирск, 2003), 13 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, J

2003). Результаты работы были отмечены дипломом лауреата II степени и премией им. С.П. Карпова на конкурсе научных работ (Томск, 2004), дипломом III степени на конкурсе молодых ученых 13 Национального конгресса по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ.

Структура и объем диссертации: Диссертационная работа изложена на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов и их обсуждения, заключения и выводов. Данные проиллюстрированы 10 рисунками, 18 таблицами. Библиографический указатель включает 177 источников, из них 58 работ отечественных авторов.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Рудко, Алексей Анатольевич

ВЫВОДЫ

1. Тувинцы характеризуются высоким уровнем изменчивости по вариантам 1188А/С гена IL12B (1188А=0,622), F/f гена VDR (F=0,749) и 1465-85G/A гена NRAMPl (1465-85G=0,783),~ низким - по варианту 469+14G/G- гена----

NRAMPl (469+14G=0,920). Отклонения в распределении генотипов от равновесия Харди-Вайнберга выявлено в контроле для аллельного варианта В/Ь гена VDR, а у больных туберкулезом - по полиморфизмам 1465-85G/A и D543N гена NRAMPl, и F/f и В/b гена VDR.

2. Показана высокая специфичнорть в распределении частот аллелей изученных генов-кандидатов подверженности к туберкулезу у тувинцев, по сравнению с другими популяциями мирового народонаселения. Тувинцы характеризуются большей частотой аллелей b (гена VDR), 274С и 1465-85G (NRAMPl) и меньшей распространенностью аллелей 1188А (IL12B), D543 (NRAMPl), +3953А2 (IL1B) и А2+ (IL1RN).

3. Исследованные выборки тувинцев характеризуются низким уровнем генетической подразделенности по изученным маркерам. Коэффициент генной дифференциации - Gst в контрольной выборке в среднем составил 0,5%, а у больных - 0,3%. '

4. У больных и в контрольной выборке наблюдается неравновесие по сцеплению между полиморфизмами гена NRAMPl: (469+14G/C и 274С/Т, 469+14G/C и 1465-85G/A, 274С/Т и 1465-85G/A, D543N и 1465-85G/A); в гаметическом неравновесии 'в контрольной выборке находятся полиморфизмы 1188А/С гена IL12B и D543N гена NRAMPl, +3953А1/А2 гена IL1B и В/b гена VDR, а у больных - полиморфизмы +3953А1/А2 гена IL1B и F/f гена VDR.

5. Для варианта 1465-85G/A гена NRAMPl определена ассоциация с туберкулезом (%2=6,395, р=0,041) и инфильтративной формой этого заболевания (% =6,313, р=0,043) у тувинцев центральных районов.

6. Аллельные варианты 469+14G/C, D543N, 274С/Т гена NRAMP1 ассоциированы с тяжестью туберкулеза и гематологическими показателями (уровень гемоглобина, количество лейкоцитов, эозинофилов, моноцитов, сегментоядерных лейкоцитов); F/f и В/b гена VDR - с количеством палочкоядерных лейкоцитов и рентгенологическими показателями (размеры очагов инфильтрации, деструкция легочной ткани и размеры полостей распада); VNTR полиморфизм гена IL1RN - с гематологическими показателями (количество сегментоядерных лейкоцитов, лимфоцитов, уровнем СОЭ) и с наличием деструкции легочной ткани.

7. Исследованные аллели генов NftAMPl, VDR, IL12B, IL1B и IL1RN у тувинцев в большей степени влияют на формирование эндофенотипов туберкулеза (характер острофаз'овых реакций, степени повреждения и деструкции легочной ткани), чем на конечный фенотип, то есть -заболевание в целом. I I I

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное исследование включало два аспекта: 1) оценку популяционной распространенности полиморфных вариантов генов-кандидатов подверженности к ТБ у тувинцев; 2) поиск ассоциаций исследуемых маркеров с ТБ и патогенетически значимыми для заболевания качественными и количественными признаками. Такой подход позволяет получить более полноценную информацию о значении полиморфизма генов NRAMP1, VDR, IL12B, IL1B и IL1RN в развитии патологии у конкретного этноса. С одной стороны, появляется возможность проведения параллелей между характерными особенностями распространения в популяции аллелей генов-кандидатов МФЗ и закономерностями распространения патологии в этой популяции. С другой - непосредственное выявление связи полиморфизмов с заболеванием.

При межпопуляционном сравнении частот аллелей исследуемых маркеров была выявлена высокая этническая специфичность их распространения у тувинцев. При сравнении частот аллелей генов NRAMP1 и IL12B у тувинцев с русскими г. Томска и другими популяциями мирового I народонаселения, выявлено, что частоты аллелей D543 и 1188А у тувинцев оказались ниже, а частоты аллелей 469+14G, С274 и 1465-85G выше, чем в сравниваемых группах. Более редкими, чем в сравниваемых популяциях, оказались частоты аллелей А2+ VNTR полиморфизма гена IL1RN и 3953А2 I гена IL1B. Примечательно, что более высокой у тувинцев оказалось частота аллеля b гена VDR, сцепленного с предрасполагающим к ТБ аллелем Т того же гена. Таким образом, у тувинского этноса существует своеобразный «портрет» частот аллелей генов-кандидатов подверженности к ТБ.

Эти наблюдения важны как для популяционной генетики, так и с точки зрения генетической эпидемиологии - для формирования представления о частоте аллелей генов-кандидатов подверженности к ТБ в сравнении с I особенностями распространения изучаемой патологии в исследуемом этносе.

Тувинская популяция характеризуется невысокой генетической подразделенностью по изученным маркерам. Значения коэффициента генной дифференциаций"-Gst в"исследованных выборках оказались-значительно — ниже, чем по изученным ранее в Туве «классическим маркерам», Alu-инсерциям и аутосомным микросателлитам [Кучер и др., 2003]. Одним из вероятных факторов, который мог привести к формированию столь низкой генной дифференциации по изученным маркерам у тувинцев, может быть естественный отбор. Выбранные для исследования гены являются кандидатными в подверженности -к туберкулезу, а значит, селективно не нейтральны.

В случае значимости полиморфных вариантов для развития какого-либо признака, действие факторов популяционной динамики может привести к формированию гаметического неравновесия между полиморфизмами. У тувинцев и в контрольной выборке, и у больных ТБ, обнаружены пары сцепления между полиморфизмами гена NRAMP1: 469+14G/C и 274С/Т, 469+14G/C и 1465-85G/A, 274С/Т и 1465-85G/A, D543N и 1465-85G/A. Во всех случаях в фазе притяжения оказались частые аллели, что, вероятно, обусловлено адаптивным преимуществом сформировавшихся пар сцепления. Кроме того, обнаружено гаметическое неравновесие между полиморфизмами

1188А/С и D543N, 3953А1/А2 и В/b в контрольной выборке, а у больных i между полиморфизмами 3953А1/А2 и F/f. Различия между больными и контрольной выборкой в формировании различных пар гаметического неравновесия между аллелями изученных полиморфизмов, вероятно, можно объяснить действием отбора. Болезнь, частично, может является следствием нарушения селективно значимых, адаптированных к действию ТБ, как фактора отбора, комплексов гаметического неравновесия. В результате кроссинговера может происходить разрушение адаптивных комплексов, что приводит к снижению сопротивляемости инфекции.

При изучении полиморфизма генов-кандидатов подверженности к ТБ у больных было отмечено отклонение от равновесия Харди-Вайнберга по вариантам В/b и F/f гена VDR и 1465-85G/A и D543N гена NRAMP 1, что, - -учитывая формирование выборки на основании критериев наличия заболевания, может свидетельствовать о возможном влиянии этих полиморфных вариантов на развитие ТБ. Однако, при сравнении частот аллелей и распределений генотипов между больными и контрольной выборкой, ассоциация выявлена лишь для варианта 1465-85G/A гена I

NRAMP 1 с туберкулезом и инфильтративной формой заболевания у тувинцев центральных районов. В целом, полученные результаты свидетельствуют о незначительном вкладе исследованных полиморфизмов в формирование как ТБ, так и его отдельных форм у тувинцев.

Данные об отсутствии существенной связи изученных генетических маркеров с ТБ согласуются с результатами исследований других авторов [Пузырёв и др., 2002; Buschman et al, 2001; Wilkinson et al, 1999]. В то же время, в ряде работ, выполненных в различных популяциях, показана ассоциация этих полиморфизмов с заболеванием [Bellamy et al., 1998; Ryu et al., 2000; Shirakawa et al., 2000; Wilkinson et al., 2000]. У канадских аборигенов для NRAMP 1 был выявлен эффект главного гена в развитии ТБ

Greenwood et al, 2000]. Такое разнообразие проявлений роли генов NRAMP 1, VDR, IL12B, IL1B и IL1RN в развитии патологии в разных этносах можно объяснить особенностями генетического разнообразия по другим маркерным системам - «генетическим фоном». Каждый ген проявляет своё действие не самостоятельно, а во взаимодействии с множеством других генов, и, соответственно, проявление его эффекта сильно зависит от того генетического фона, на котором он действует. В одних случаях аллель приводит к сильному влиянию на признак, и в таком случае говорят об эффекте главного гена, в других - генетическое окружение может привести к существенному нивелированию эффекта этого аллеля, несмотря на его i очевидную патогенетическую значимость.

Нами впервые проведен поиск ассоциаций полиморфизмов изученных генов-кандидатов с отобранными для анализа патогенетически значимыми для ТБ количественными и качественными признаками. Ассоциации с количественными фенотипами обнаружены для трех полиморфизмов гена NRAMP1: аллель 543N связан с увеличением доли сегментоядерных лейкоцитов и снижением моноцитов, аллель 469+14С с повышенной долей эозинофилов, аллель 274Т с понижением количества гемоглобина и повышением лейкоцитов; для полиморфизма В/b гена VDR - аллель b I оказался связан со снижением доли палочкоядерных лейкоцитов. Наибольшее количество ассоциаций с количественными признаками проявил VNTR полиморфизм гена ILJRN: аллель А2+ этого гена у тувинцев ассоциирован с повышением СОЭ, увеличением доли сегментоядерных лейкоцитов и снижением лимфоцитов, снижением значений тимоловой пробы. Выявленные изменения количественных признаков при VNTR полиморфизме являются провоспалительными, хотя эффект кодируемого геном IL1RN белка, чья экспрессия усиливается при наличии аллеля А2+, является противовоспалительным. Такое противоречие может быть обусловлено неравновесием по сцеплению между аллелем А2+ VNTR полиморфизма гена IL1RN и полиморфными вариантами близко расположенного гена IL1B, «перекрывающими» эффект IL1RN.

При изучении ассоциаций с патогенетически важными для ТБ качественными признаками были выявлены следующие связи: аллеля 543N гена NRAMP1 - со средней степенью тяжести процесса; аллеля f гена VDR — г с небольшими размерами очагов инфильтрации и полостей распада; аллеля b гена VDR - с деструкцией легочной ткани и малыми размерами полостей распада; аллеля А2+ VNTR полиморфизма гена IL1RN - с деструкцией легочной ткани. Все выявленные 'ассоциации объяснимы с точки зрения функциональной значимости генов при туберкулезной инфекции и их влияния на иммунный ответ.

В целом, выявлены ассоциации для полиморфных вариантов трех из пяти исследованных генов (рис. 10). При этом ген NRAMP1 проявил связь с гематологическими показателями, ген VDR ассоциирован, главным образом, с рентгенологическими показателями, а ген IL1RN- с рентгенологическими и гематологическими параметрами.

Учитывая, что в проведенном исследовании не обнаружено генетической подразделенности выборки больных, а подбор генетических маркеров не являлся случайным и полиморфные варианты расположены в генах-кандидатах подверженности к ТБ, полученные ассоциации, вероятно, отражают генетическую основу особенностей клинического течения ТБ у тувинцев. i

Проведение такого рода исследований выглядит перспективным как с научной, так и с практической точки зрения. Определение ассоциации полиморфных вариантов различных генов-кандидатов подверженности к ТБ с заболеванием и патогенетически значимыми для него признаками, дает возможность глубже проникнуть в основы патогенеза ТБ, выявить роль тех или иных факторов в развитии заболевания и полиморфизма его клинических проявлений. В дальнейшем, необходимо продолжение исследований полиморфизма как генов, использовавшихся в настоящей работе, так и других маркеров на расширенных выборках больных различными формами ТБ. В будущем, полученные данные, вместе с результатами других исследований, могут лечь в основу создания генотип-специфичных алгоритмов прогнозирования течения и лечения ТБ.

Рис. 10. Ассоциации исследованных генов с различными качественными и количественными признаками. 1 t

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Рудко, Алексей Анатольевич, 2004 год

1. Алтухов Ю.П., Курбатова . O.JI. Наследственность человека и окружающая среда / Наследственность человека и окружающая среда. -М.: Наука, 1984. С. 7-34.

2. Алтухов Ю.П. Генетические процессы в популяциях: учеб. Пособие. -М.: ИКЦ «Академкнига», 2003. 431 с.

3. Апт А.С. Генетические аспекты выявления групп риска по туберкулезу // Фтизиатрия. 2001. - № 4. - С. 65-68.

4. Богадельникова И.В., Сергеев А.С., Агапова Р.К., Перельман М.И. Исследование уровней гетерозиготности у больных туберкулезом легких с различной эффективностью дечения // Вестник РАМН. 2000. - №3. -С. 15-21.

5. Богданова В.И. Некоторые вопросы формирования антропологическогоiсостава современных тувинцев // Св. этнограф. 1978. - №6. - С. 46-60.

6. Вейр Б. Анализ генетических данных. М.: Мир, 1995. - 400 с.

7. Галактионов В.Г. Иммунология. Учебник. М.: МГУ, 1998. - 440 с.

8. Голубенко М.В. Полиморфизм митохондриальной ДНК у коренного населения Республики Тыва: Автореф. дис. . канд. биол. наук. Томск. 1998.-22 с.

9. Гришина Т.Д., Шагинян И.А., Пузанов В.А. и др. Идентификация возбудителя туберкулеза в клиническом материале с помощью метода полимеразной цепной реакции // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 1995. - № 1. - С. 36-39.

10. Донченко А.С., Пузырёв А.Т. Геномная дактилоскопия в эпидемиологии и эпизоотологии туберкулеза Й Молекулярная генетика, микробиология, вирусология. 1998. - № 2. - С. 2-7.

11. Еремеев В.В., Майоров К.Б. Взаимодействие макрофаг-микобактерия в процессе реакции микроорганизма на туберкулезную инфекцию // Проблемы туберкулеза. 2002. - № 3. - С. 54-58.

12. Животовский JI.A. Статистические методы анализа частот генов в ' природных популяциях / Итоги науки и техники: Серия Общая генетика.-Т. 8. Теоретическая и популяционная генетика. -М.: ВИНИТИ, 1983. -С. 76-104.I

13. Животовский JI.A. Интеграция полигенных систем в популяциях. Проблемы анализа комплексных признаков. М.: Наука, 1984. - 183 с.

14. Коненков В.И. Медицинская и экологическая иммуногенетика. Новосибирск: Изд-во СО РАМН, 1995.-250 с.

15. Кононенко В.Г., Шкурупий В .А. Туберкулез легких эпидемиология и парентеральная химеотерапия. - Новосибирск: НЦКЭМ СО РАМН, НГМА, 2002. - 165 с.

16. Косянкова Т.В., Кучер А.Н., Максимова Н.Р., и др. Полиморфизм гена эндотелиальной синтазы оксида азота в сибирских популяциях / Генетика человека и патология / Под ред. В.П. Пузырёва Вып. 6. Томск: «Печатная мануфактура», 2002. - С. 73-79.

17. Краснов В.А., Калачев И.В., Погожева JI.M., и др. Система борьбы с туберкулезом в Сибири / Туберкулез старая проблема в новом тысячелетии / Сборник тезисов международной конференции. — М.: «Медицина и жизнь», 2002. - С. 95-97.

18. Кучер А.Н., Пузырев В.П., Дьяченко Е.П., и др. ГенетикоIдемографическая структура сельской популяции Республики Тыва // Бюлл. Томского науч. центра. Томск, 1995. - С. 62-71.

19. Кучер А.Н., Ондар Э.А., Степанов В.А., и др. Тувинцы: гены, демография, здоровье. Томск: Изд-во «Печатная мануфактура», 2003.I232 с.

20. Лакин Г. Ф. Биометрия. М.: Наука, 1990. - 300 с.

21. Мальков И.Г., Артюшин С.К., Фомин Б.А. и др. Разработка метода идентификации микобактерий бычьего и человеческого видов с использованием реакции цепной полимеризации // Молекулярная генетика, микробиология, вирусология. 1993. - № 2. - С. 27-30.

22. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбук Дж. Методы генетической инженерии.Молекулярное клонирование.- М.: Мир, 1984. 480 с.

23. Матракшин А.Г., Цой Л.Н., Поспелов Л.Е., и др. Изучение генотипа у больных туберкулезом и здорцвых ревакцинированных детей тувинской национальности // Пробл. Туб. 1993. - №1. - С. 25-27.

24. Матракшин А.Г., ред. Результаты деятельности фтизиатрической службы республики за 2001 год, объявленный годом борьбы с туберкулезом. Кызыл, - 2002. - 11 с.

25. Новицкий В.В., Гольдберг Е.Д. (под ред.) Патофизиология: учебник для медицинских вузов. Томск: Из-во ТГУ, 2001. - 716 с.

26. Новорадовский А.Г., Агапова Р.К., Спицын В.А. и др. Изучение межлокусных взаимодействий по серии генов маркеров в выборках с различным уровнем здоровья // Генетика. 1992. - Т.28. - №4. - С. 166175.

27. Пальцев М.А. Молекулярная медицина // Вестник молодых ученых. -2002. №4. - С. 64-84.

28. Пименов Е.В., Тотолян А.А., Бывалов А.А., и др. Современные представления о патогенезе инфекционных заболеваний // Вестник РАМН. 2003. - № 6. - С. 3-9.'

29. Пузырёв В.П. Генетика мультифакториальных заболеваний: между прошлым и будущим // Медицинская генетика. 2003. - Т.2. - №12. - С. 498-508.

30. Пузырёв В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома. Новосибирск: «Наука», 1997. 224 с.

31. Пузырёв В.П., Эрдыниева JI.C., Кучер А.Н., Назаренко Л.П. Генетико-эпидемиологическое исследование населения Тувы. Томск: SST, 1999. -256 с.

32. Пузырёв В.П., Никитин Д.Ю., Напалкова О.В. Ген NRAMP1: структура, функция и инфекционные болезни человека // Молекулярная генетика, микробиология, вирусология. 2002. - №3. - С. 34-40.

33. Пузырёв В.П., Фрейдин М.Б., Рудко А.А., Стрелис А.К., Колоколова О.В. Полиморфизм генов кандидатов подверженности к туберкулезу у славянского населени Сибири: пилотное исследование // Мол. биология. 2002. - Т. 36. - № 5. - С. 788-791:

34. Рычков Ю.Г. Особенности серологической дифференциации народов Сибири // Вопр. Антропологии. 1965. - Вып. 21. - С. 18-32.

35. Салюков В.Б., Пузырёв В.П., Голубенко М.В. Полиморфизм митохоидриального генома у тувинцев / Генетика человека и патология / Под ред. В.П. Пузырёва. Вып. 4. Томск: «STT», 2000. - С. 106-110.

36. Сартакова M.JI., Коненков В.И., Прокофьев В.Ф., и др. Частота генов HLA-DR и интигенов локусов HLA-A, -В, -Cw, DR у тувинцев- II-Генетика. 1998. - Т. 34. - №8. - С. 1127-1133.

37. Сергиев В. П., Малышев Н.А., Дрынов И.Д. Человек и паразиты: примеры сочетанной эволюции // Вестник РАМН. 2000. - № 11. - С. 1518. ,

38. Сергеев А.С., Богадельникова И.В., Агапова Р.К., Перельман М.И.

39. Анализ уровней гетерозиготности по локусам PI, TF, PGM1, ACPI, HP,i

40. GC, GLOl, СЗ и ESD у больных туберкулезом легких с различной эффективностью лечения // Генетика. 2001. - Т.37. - №12. — С. 16731680.

41. Сердобов Н.А. История формирования тувинской нации. Кызыл: Тувинское книжное изд-во, 1971. - 482 с.

42. Симбирцев А.С. Цитокины новая система регуляции защитных сил организма // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1. - № 1. - С. 9-16.

43. Скотникова О.И., Соболев А.Ю.,,Михайлович В.М. и др. Молекулярно-генетические методы выявления рифампицинрезистентных штаммов Mycobacterium tuberculosis II Вестник РАМН. 2002. - № 2. - С. 36-39.

44. Справочные материалы по эпидемиологии туберкулеза в Сибирском и Дальневосточном федеральном округах / Выездное заседание президиума СО РАМН 19 мая 2004 г., г. Новосибирск.

45. Степанов В.А., Пузырёв В.П. Анализ аллельных частот семи микросателлитных локусов Y-хромосомы в трех популяциях тувинцев // Генетика. 2000. - Т. 36. - №1. - С. 87-92.

46. Территориальные показатели заболеваемости туберкулезом населения

47. Российской Федерации (на 100000) в 2000-2001 гг. // Проблемы туберкулеза. 2002. - №9. - С. 3.

48. Тотолян А.А. Генетика патбгенности микроорганизиов // Вестник РАМН. 2000. - № 11. - С. 29-32.I

49. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. В 2 томах -СПб.: Наука, 2000.

50. Тырылгин М.А. Концептуальный подход к современной эпидемиологии и выявлению туберкулеза. / Проблемы туберкулеза в Якутии: эпидемиология, организация и лечение / Сб. труд. I (XXIV). Якутск, 2002.-С.7-12.

51. Урсов И.Г. Эпидемиология туберкулеза и диспансеризация населения. -Новосибирск: ГП «Новосибирский полиграфкомбинат», 2003. 182 с.

52. Флейс Д. Статистические методы для изучения таблиц долей и пропорций. М.: Финансы и статистика, 1989. - 319 с.

53. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека: В 3-х т. Т. 1: Пер. с англ. -М.: Мир, 1989.-313 с.

54. Фрейдин М.Б., Пузырёв В.П., Огородова JI.M., и др. Полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов: популяционная распространенность и связь с атопической бронхиальной астмой // Генетика. 2002. - Т. 38. -№12.-С. 1710-1718.

55. Хоменко А.Г. (под ред.) Проблемы наследственности при болезнях легких. М.: Медицина, 1990. - 240 с.

56. Хоменко А.Г. (под ред.) Туберкулез. М.: Медицина, 1996. - 493 с.

57. Шайхаев Г.О. Туберкулез проблема не только социальна // Природа. -1999. № 10. - С.8-12. ;

58. Шевченко Ю.Л. Значение социальных факторов во взаимодействии человека и микроорганизмов. Роль здравоохранения в профилактике и1.lлечении инфекционных заболеваний // Вестник РАМН. 2000. -№11.-С. 7-11.

59. Abel L., Dessein A.J. The impact of host genetics on susceptibility to human infectious diseases // Current opinion in immunology. 1997. - №9. - P. 509516. ~ ~ ' * ~ ------

60. Abel L., Casanova J.-L. Genetic predisposition to clinical tuberculosis bridging the gap between simple and complex inheritance. // Am. J. Hum. Genet. 2000. - V. 67. - P. 274-277.

61. Akira S., Takeda K., Kaisho T. Toll-like receptors: critical proteins linking innate and acquired immunity // Nature Immunology. 2001. - V. 2. - № 8. -P. 675-680.

62. Altare F., Jouanguy E., Lamhamedi S., et al. Mendelian susceptibility to mycobacterial infection in man // Current Opinion in Immunol. 1998. - № 10.-P. 413-417. ,

63. Aston C., Rom W.N., Talbot A.T., et al. Early inhibition of Mycobacterial growth by human alveolar macrophages is not due to nitric oxide // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - V. 157. - P. 1943-1950.

64. Barnes D.S. Historical perspectives on the etiology of tuberculosis // Microbes and infection. 2000. - №2. P. 431-440.

65. Barnes P.F., Wizel B. Type 1 cytokines and the pathogenesis of tuberculosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2000. V. 161. - P. 1773-1774.

66. Bellamy R. Genetic susceptibility to tuberculosis in human population // Thorax. 1998. - V. 53. - P. 588-593.

67. Bellamy R. The natural resistance-associated macrophage protein and susceptibility to intracellular pathogens // Microbes and infection. 1999. - № l.-P. 23-27.

68. Bellamy R. Identifying genetic susceptibility factors for tuberculosis in Africans: a combined approach Rising a candidate gene study and a genome-wide screen// Clinical Science. 2000. -V. 98. - P. 245-250.

69. Bellamy R., Hill A. V.S. Genetic susceptibility to mycobacteria and other infections patogens in human // Current Opinion in Immunol. 1998. - №10. -P. 483-487.i

70. Bellamy R., Ruwende C., Corra Т., et al. Variation in the NRAMPl gene and susceptibility to tuberculosis in West Africans. // The New Engl. Jr Med. -1998. V. 338. - № 10. - P. 640-^44.

71. Bellamy R., Ruwende C., Corrah T:, et al. Tuberculosis and chronic hepatitisi

72. В virus infection in africans and variation in the vitamin D receptor gene // The Journal of infectious diseases. 1999. - V. 179. - P. 721-724.

73. Bellamy R., Beyers N., McAdam K.P.W.J., et al. Genetic susceptibility to tuberculosis in Africans: a genome-wide scan // PNAS. 2000. - V. 97. - № 14. - P. 8005-8009.

74. Bikmaeva A.R., Sibiryak S.V., Valiakhmetova D. Kh., et al. Polymorphism of the Tumor Necrosis Factor a Gene in patients with infiltrative tuberculosis from the Bashkortostan populations // Mol. Biol. 2002. - V. 36. - № 5. -P.631-633.

75. Blackwell J.M. Tumor necrosis factor alpha and Mucocutaneus leishmaniasis // Parasitology Today. 1999. - V. 15. - № 2. - P. 73-75.

76. Blackwell J.M., Searle S. Genetic regulation of macrophage activation: understanding the function of Nrampl (-Ity/Lsh/Bcg) II Immunology Letter. — 1999.-V. 65.-P. 73-80.

77. Blackwell J.M. Genetics and genomics of infectious disease susceptibility // Trends in Mol. Med. 2001. - V. 7. - № 11. - P. 521-526.

78. Brown D.H., Lafuse W.P., Zwilling B.S. Stabilized expression of mRNA is associated with Mycobacterial resistance controlled by Nrampl // Infection and Immunity. 1999. - V. 65. - № 2. - P. 597-603.

79. Brown J.S., Holden D.W. Iron acquisition by Gram-positive bacterial pathogens // Microbes and Infection. 2002. - № 4. - P. 1149-1156.

80. Buschman E., Skamene E. From Bcg/Lsh/Ity to NRAMP1: three decades of search and research I I Drug metabol. And disposition. 2001 - V. 29. - № 4. — P. 471-473.

81. Canonne-Hergaux F., Gruenheid S. et al. The NRAMP1 protein and its role inresistance to infectio and macrophage fiinktion // Proc. Of the Amer.i

82. Physicians. 1998.-V. 111.-№4.-P. 283-289.

83. Casanova J.L., Abel L. Cenetic dissection of immunity to Mycobacteria: the Human model // Annu. Rev. Imniunol. 2002. - V.20. - P. 581-620.

84. Cellier M., Gonovani G., Vidal S. et al. Human Natural Resistanceг

85. Associated Macrophage Protein: cDNA, cloning, chromosomal mapping, genomic organization and tissur-specific expression. // J. Exp. Med. 1994. -V. 180.-P. 1741-1752.

86. Cellier M.F.M., Bergevin I., BoyerE., et al. Polyphyletic origins of bacterial Nramp transporters // Trends in Genetics. 2001. - V.17. - № 7. - P. 365-370.

87. Cervino A.C.L., Lakiss. S., Sow O. Et al. Allelic association between the NRAMP 1 gene and susceptibility to tuberculosis in Guinea-Conakry // Ann. Hum. Genet. 2000. - V. 64. - P. 507-512.

88. Cervino A.C.L., Lakiss S., Sow O., et al. Fine mapping of a putative tuberculosis-susceptibility locus on chromosome 15ql 1-13 in Africans families // Human Mol. Genet. 2002. - V.l 1. - № 14. - P. 1599-1603.

89. Chan E.D., Chan J., Schluger N.W. What is the role of nitric oxide in murine and human host defense against tuberculosis? // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2001. - V. 25. - P. 606-612.

90. Choi H.-S., Rai P.R., Chu H.W., et al. Analysis of nitric oxide synthase and nitrotyrosine expression in human pulmonary tuberculosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. - V. 166. - P. 178-186.

91. Cooke G.S., Hill A.V.S. Genetics of susceptibility to human infectious disease // Nature reviews. 2001. - V. 2.1- P. 967-977.

92. Davies P.D.O., Grange J.M. Factors affecting susceptibility and resistance to tuberculosis // Thorax. 2001. - V. 56. - P. ii23-ii29.

93. Faldt J., Dahlgren C., Ridell M. Difference in neutrophil production inducediby pathogenic and non-pathogenic mycobacteria // APMIS. 2002. - V. 110. -P. 593-600.

94. Fang F.C. Mechanisms of nitric oxide-related antimicrobial activity // J. Clin. Invest. 1997. -V. 99. - № 12. - P. 2818-2825.

95. Flynn J.A., Ernst J.D. Immune response in tuberculosis // Current opinion in immunology. 2000. - №12. - P. 432-436.

96. Flynn J.L., Chan J. Immune evasion by Mycobacterium tuberculosis: living with the enemy // Current opinion in Immunology. 2003. - V. 15. - P. 450455.i

97. Forbes J.R., Gross P. Divalent-metall transport by NRAMP proteins at the interface of host-pathogen interactions // Trends in Microbiol. 2001. - V. 9. -№ 8. - P. 397-403. '

98. Garred P., Madsen H.O., Halberg P., et al. Mannose-binding lectin polymorphisms and susceptibility to infection in systemic lupus erythematosus // arthritis and rheumatism. 1999. - V. 42. - № 10. - P. 21452152.

99. Gingeras T.R., Ghandour G., Wang E. et al. Simultaneous genotyping and species identification using hybridization pattern recognition analysis of generic Mycobacterium DNA arrays // Genome Research. 1998. - № 8. - P. 435-438.

100. Greenwood C.M.T., Fujiwara M.T., et al. Linkage of tuberculosis to chromosome 2q35 loci, including NRAMP 1, in a large aboriginal Canadian family // Am. J. Hum. Genet. 2000. - V. 67. - P. 405-416.

101. Griffin M.D., Xing N., Kumar R. Vitamin D and its analogs as regulators of immune activation and antigen presentation // Annu. Rev. Nutr. 2003. - V. 23.-P. 117-145.

102. Gruenheid S., Gros P. Genetic susceptibility to intracellular infections: NPAMP1, macrophage function, and divalent cations transport. // Current Opinion in Immunology. 2000. - № 3. - P. 43-48.

103. ЮЗ.Наскат D.J., Rotstein O.D., Zhang W-J. et al. Host resistance of intracellular infection: mutation of Natural Resistance associated macrophage protein 1 (Nrampl) impairs phagosomal acidification // J. Exp. Med. 1999. - V. 190. 5. -P. 717-724.

104. Hall M.A, McGlinn E., Coakley G. et al. Genetic polymorphism of IL-12 p40 gene in immunemediated disease // Genes Immunity. 2000. - V.l. - P. 219224.

105. Hellriegel B. Immunoepidemiology briging the gap between immunology and epidemiology // Trends in parasitology. - 2001. - V.l7. - №2. - P. 102106.i

106. Hill A.V.S. Genetics of infectious disease resistance // Current opinions in Genetics and Development. 1996. - №6. - P. 348-353.

107. Hill A.V.S. The immunogenetics of human infectious diseases // Ann. Rev. Immunol. 1998. - № 16. - P. 593-617.

108. Hill A.V.S. Genetics and genomics of infectious disease susceptibility // British Medical Journal. 1999. - V.55. - №2. - P. 401-413.

109. Hill W.G. Estimation of linkage disequilibrium in random mating populations // Hereditary 1974. - V.33. - P.' 229-479.

110. Holland S.M. Treatment of infections in the patient with mendelian susceptibility to mycobacterial infections // Microbes and Infections. 2000. №2. P. 1579-1590. ~ " ~ -

111. Hunter C. A., Reiner S. L. Cytokine and T-cell in host defense // Current Opinion in Immunology. 2000. - № 12. - P. 413-418.

112. Jamieson S.E., Miller E.N., Black G.F., et al. Evidence for a cluster of genes on chromosome 17qll-q21 controlling susceptibility to tuberculosis and leprosy in Brazilians // Genes and Immunity. 2004. - V. 5. - P. 46-57.

113. Jankovic D., Liu Z., Gause W.C. Thl- and Th2-cell commitment during infectious disease: asymmetry in divergent pathways // Trends in immunology. 2001. - V.22. - №8. - P. 450-457.

114. Khush R.S., Lemaitre B. Genes that fight infection. What the Drosofilla genome says about animal immunity // TIG. 2000. - V. 16. - №.10. - P. 442449.

115. Knight J.C., Kwiatkowski D. Inherited variability of tumor necrosis factor production and susceptibility to infectious disease // Proceedinds of the Association of American physicians. 1999. - V. 111. - № 4. - P. 290-298.

116. Kramnik I., Dietrich W.F., Demant P., Bloom B.R. Genetic control ofresistance to experimental infection with virulent Mycobacterium tuberculosisi

117. PNAS. 2000. - V.97. - №15. - P. 8560-8565.

118. Kuo H.P., Wang C.H., Huang K.S., et al. Nitric oxide modulates interleukin-ip and tumor necrosis factor-a synthesis by alveolar macrophages in pulmonary tuberculosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - V. 161. — P. 192-199.

119. Kwiatkowski D. Susceptibility to infection // British Medical Journal. 2000. -V.321.-P. 1061-1065.

120. Lahiri D.K, Bye S., Nunberg J.I. et al. A non-organic and non-enzymatic extraction method gives higher yields of genomic DNA from whole-blood samples than do nine other methods used // J. of Biochemical and Biophisical

121. Methods. 1992. - V. 25. - P. 193-205.i

122. Levesque M.C., Hobbs M.R., Anstey N.M., et al. Nitric oxide synthase type 2 promoter polymorphisms, nitric oxide production, and disease severity in Tanzanian children with Malaria*// The journal of infectious diseases. 1999. -V. 180.-P. 1994-2002.i

123. Lienhardt C. From exposure to disease: the role of environmental factors in susceptibility to and development of tuberculosis // Epidemiol. Rev. 2001. -V. 23.-№2.-P. 288-301.

124. Liu J., Fujiwara M., Buu N.T., et al. Identification of polymorphisms and sequence variants in the human Jiomologue of the mouse Natural resistance-associated macrophage protein Gene // Am. J. Hum. Genet. 1995. - V.56. -P. 845-853.

125. MacMicking J.D., North R.J., LaCourse R., et al. Identification of nitric oxide synthase as a protective locus against tuberculosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - V. 94. - P. 5243-^248.

126. Madsen H.O., Satz M.L., Hogh В., et al. Different molecular events result in low protein levels of mannan-binding lectin in populations from Southeast Africa and South America // The'Journal of Immunology. 1998. - V. 161. -P. 3169-3175.

127. Marquet S., Sanchez F.O., Arias M., et al. Variants of the human NRAMP1 gene and altered human immunodeficiency virus infection susceptibility // Journal of Infectious Diseases. 1999. -V. 180. - P. 1521-1525.

128. Marquet S., Schurr E. Genetics of susceptibility to infectious diseases: tuberculosis and leprosy as examples // Drag metabolism and disposition. -2001. -V. 29. № 4. - P. 479-483.

129. McCormack R.M., Maxwell A.P., Carson D.J., et al. The IL12B untranslayediregion DNA polymorphism is not associated with early-onset type 1 diabetes // Genes and immunity. 2002. - № 3. - P. 433-435.

130. McLeod R., Buschman E., Arbiickle L. D., Skamene E. Immunogenetics in the analysis of resistance to intracellular pathogens // Current Opinion in Immunology. 1995. - №7. - P. 539-552.

131. McNicholl J.M., Cuenco K.T. Host genes and infectious diseases. HIV, other pathogens and a public health perspective // Am. J. Prev. Med. 1999. -V.16. - №2. - P. 141-154.

132. Mitsos L.-M., Cardon L.R., Ryan L., et al. Susceptibility to tuberculosis: a locus on mouse chromosome 19 (Trl-4) regulates Mycobacterium tuberculosis replication in the lungs // PNAS. 2003. - V. 100. - № 11. - P. 6610-6615.

133. Mohan V.P., Scanga C.A., Yu K. Effects of Tumor Necrosis Factor alpha on host immune response in chronic persistent tuberculosis: possible role for limiting Pathology // Infection and Immunity. 2001. - №3. - P. 1847-1855.

134. Mombo L.E., Lu C.Y., Ossary S., et al. Mannose-binding lectin alleles in sub-Saharan Africans and relation with susceptibility to infections // Genes and Immunity. 2003. - № 4. - P. 362-367.

135. Mullighan C.G., Marshall S.E., Welsh K.I. Mannose binding lectin polymorphisms are associated with early age of disease onset and autoimmunity in common variable immunodeficiency // Scand. J. Immunol. -2000.-V. 51.-P. 111-122.

136. Nathan C. Inducible nitric oxide synthase: what difference dose it make? // J. Clin. Imvest. 1997. - V. 100. - № 10. - P. 2417-2423.

137. Nathan C., Shiloh M.U. Reactive oxygen and nitrogen intermediates in the relationship between mammalian hosts and microbial pathogens // PNAS. -2000. V. 97. - № 16. - P. 8841-8848.

138. Nei M. Molecular population genetics and evolution. New York,

139. Amsterdam: North-Holland publishing company, Oxford American Elseviertpublishing company, 1975. 288 p.

140. Nei M. Molecular evolutionary genetics. New York: Columbia University Press, 1987.-580 p.

141. North R.J., LaCource R., Ryan L., et al. Consequence of Nrampl deletion to Mycobacterium tuberculosis infection in mice // Infection and Immunity. — 1999. -№ 11.-P. 5811-5814.

142. Ottenhoff T.H.M., Verreck F.A.W., Lichtenauer-Kaligis E.G.R., et al Genetics, cytokines and human infectious disease: lesson from weakly pathogenic mycobacteria and salmonellae // Nature genetics. 2002. - V. 32. -P. 97-105.i

143. Qureshi S.T., Skamene E., Malo D. Comparative genomics and host resistance against infectious diseases // Emerging Infectious diseases. 1999. - V.5. - №1. - P. 36-47.

144. Qureshi S.T., Gros P., Malo D. Host resistance to infection. Genetic control of lipopolysaccharide responsiveness by Toll-like receptor genes // TIG. 1999. -V. 15.-№8.-P. 291-294.

145. Qureshi S.T., Medzhitov R. Toll-like receptors and their role in experimentalimodels of microbial infection // Genes and Immunity. 2003. - № 4. - P. 8794.

146. Raupach В., Kaufmann S.H.E. Immune responses to intracellular bacteria //

147. Current Option in Immunology. 2001. - V. 13. - P. 413-428.i

148. Rook G.A.W., Seah G., Ustianowski A. M. tuberculosis: immunology and vaccination // Eur. Respir. J. 2001. - V.l7. - P. 537-557.

149. Roy M-F., Malo D. Genetic regulation of host responses to Salmonella infection in mice // Genes and immunity. 2002. - №3. - P. 381-393.

150. Roy S., Frodsham A., Saha В., et al. Association of vitamin D receptor genotype with leprosy type // The Journal of infectious diseases. 1999. - V. 179.-P. 187-191.

151. Ryu S., Park Y.-K., Bai G.H. et al. 3'UTR polymorphisms in the NRAMPl gene are associated with susceptibility to tuberculosis in Koreans // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2000. - № 4(6). - P. 577-580.

152. Saukkonen J.J., Bazydlo В., Thomas M., et al. (3-Chemokines are induced by Mycobacterium tuberculosis and inhibits its growth 11 Infection and Immunity.- 2002. V. 70. - № 4. - P. 1684-1693.

153. Scola L., Crivello A., Marino V., et al. IL-10 and TNF-a polymorphisms in a sample of Sicilian patients affected by tuberculosis: implication for ageing and life span expectancy // Mechanisms of Ageing and Development. 2003. -V. 124.-P. 569-572.i

154. Seegers D., Zwiers A., Strober W., et al. A TaqI polymorphism in the 3'UTR of the IL-12p40 gene correlates with increased IL-12 secretion // Genes and immunity. 2002. - № 3. - P. 419-423.

155. Shiloh M.U., Nathan C. F. Reactive nitrogen intermediates and the path ogenesis of salmonella and mycobacteria. // Current opinion in microbiology.- 2000.-№3.-P. 35-42.

156. Shirakawa Т., Kishi F. Genetic variatiants of NRAMPl and active tuberculosis in Japanese populations // Clin. Genet. 2000. - V. 58. - P. 74-76.

157. Soborg C., Andersen A.B., Madden H.O. et al. Natural resistance-associated macrophage protein 1 are associated with microscopy-positive tuberculosis // J. Infect. Dis. 2002. - V. 186 - № 4. - P. 517-521.

158. Takeuchi O., Akira S. Genetic approaches to the study of Toll-like receptor function // Microbes and Infection. 2002. - № 4. - P. 887-895.

159. Tarlow J.K., Blakemore I.F., Lennard A., et al. Polymorphism in human IL-1 receptor antagonist gene intron 2 is caused by variable number of an 86-bp tandem repeat // Human Genetics. 1993. - V. 91. - P. 403-404.

160. Telenty A. Genetics of drug resistant tuberculosis // Thorax. 1998. - V. 53. -P. 793-797.

161. Tocque К., Regan M., Remmington Т., et al. Social factors associated with increases in tuberculosis notification // Eur. Respir. J. 1999. - № 13. - P. 541-545.

162. Trinchieri G. Interleukin-12 and the regulation of innate resistance and adaptive immunity // Nature Reviews. 2003. - V. 3. - P. 133-146.

163. Turner M.W., Dinan L., Heatley S. et al. Restricted polymorphism of the mannose-binding lectine gene of indigenous Australian // Human. Mol. Genetics. 2000. - V. 9. - № 10. - P. 1481-1486.

164. Van Soolingen D. Molecular epidemiology of tuberculosis and other mycobacterial infections: main methodologies and achievements // J. Intern. Med. -2001. V. 249. - P. 1-26.

165. Villalta F., Zhang Y., Bibb J^., et al. The cysteine-cysteine family of chemokines RANTES, MlP-la and MIP-1{3 induce trypanocidal activity in human macrophages via nitric oxide // Infection and Immunity. 1998. - V. 66.-P. 4690-4695.

166. Wilkinson R.J., Patel P., Llewelyn M., et al. Influence of polymorphism in the genes for the interleukin (IL)-l receptor antagonist and IL-lp on tuberculosis //J. Exp. Med. 1999. - V. 189.-№ 12.-P. 1863-1873.

167. Wilkinson R.J., Liewelyn M., Toossi Z., et al. Influence of vitamin D deficiency and vitamin D receptor polymorphisms on tuberculosis among Gujarati Asians in west London: a case-control study // The Lancet. 2000. -V. 355.-P. 618-621.

168. Xin M.5 Wright J., Dou S. et al. Ethnic divergence and linkage disequilibrium of the novel SNPs in the human NLI-IF gene: evidence of human origin and lack of association with tuberculosis susceptibility // J. Hum. Genet. 2002.-V. 47.- P. 140-145.

169. Xing Z.} Jordana M., Gauldie J., et al. Cytokines and pulmonary inflammatory and immune diseases // Histology and histopathology. 1999. - V.14. - P. 185-201.

170. Yim J.-J., Ding L., Schaffer A.A., et al. A microsatellite polymorphism in intron 2 of human Toll-like recepitor 2 gene: functional implications and racial differences // FEMS Immunology and medical Microbiology. 2003. - V. 1651.-P. 1-7.

171. Yip S.P., Leung K.H., Lin C.K. Extent and distribution of linkage disequilibrium around the SLC11A1 locus // Genes and Immunity. 2003. -№4.-P. 212-221.

172. Zulueta J.J., Sawhney R., Kayyali U., et al. Modulation of nitric oxide synthase by hypoxya in pulmonary altery endothelial cells // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2002. - V. 26. - P. 22-30.

173. Zumla A., Grange J. Tuberculosis // В. M. J. 1998. - V. 316. - № 27. - P. 1962-1964.

174. Zwilling B.S., Kuhn D.E., Wikoff L., et al. Role of Iron in Nrampl-mediated inhibition of Mycobacterial Growth // Infection and Immunity. 1999. - V. 67. - № 3. - P. 1386-1392.