Исследование провоспалительных и нейротрофических генетических предикторов височной эпилепсии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Панина Юлия Сергеевна

• Панина Юлия Сергеевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Панина Юлия Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные подходы к патогенезу, диагностике и лечению височной эпилепсии

1.2. Нейровоспаление и нейродегенерация при височной эпилепсии

1.2.1. Провоспалительные маркеры при височной эпилепсии

1.2.2. Нейротрофические маркеры при височной эпилепсии

1.3. Генетические маркеры височной эпилепсии

1.3.1. Роль носительства однонуклеотидных вариантов генов нейровоспаления и нейродегенерации при височной эпилепсии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика исследуемых групп пациентов и контрольной группы

2.2. Исследование однонуклеотидных вариантов генов 1Ь-1р, TNFA, БВМГ, МТЯК-2

2.3. Биохимические методы исследования

2.4. Инструментальные методы обследования

2.4.1. Видео-ЭЭГ-мониторинг

2.4.2. Анализ магнитно-резонансной томографии головного мозга, магнитно-резонансной спектроскопии медиобазальных отделов головного мозга

2.5. Клинические методы исследования

2.6. Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клиническая характеристика пациентов с височной эпилепсией

3.2. Анализ данных магнитно-резонансной спектроскопии у пациентов с височной эпилепсией

3.3. Исследование ассоциации носительства однонуклеотидных вариантов генов IL-1ß, TNFA, BDNF, NTRK-2 с развитием и клиническими характеристиками височной эпилепсии

3.4. Исследование концентрации BDNF, TNFa, NTRK-2, IL-1ß, HMGB1, BAFF в плазме крови у пациентов с височной эпилепсией

3.5. Определение роли носительства однонуклеотидных вариантов генов IL-1ß, TNFA, BDNF, NTRK-2, клинических, биохимических показателей в прогнозировании исходов и течения височной эпилепсии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование провоспалительных и нейротрофических генетических предикторов височной эпилепсии»

Актуальность темы исследования

Височная эпилепсия является самой распространенной формой фокальной эпилепсии у взрослых [10, 179]. С развитием магнитно-резонансной томографии и других высокотехнологичных методов височная эпилепсия стала диагностироваться раньше и чаще, но в рутинной клинической практике сохраняются проблемы верификации структурных изменений [143, 144]. У 40% пациентов с височной эпилепсией приступы рефрактерны к медикаментозной терапии [23, 70, 133, 149], при этом в значительном числе случаев нейровизуализация также не обнаруживает эпилептогенных повреждений [13].

Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что нейровоспалительные и нейродегенеративные процессы могут усиливать друг друга, способствуя возникновению и хронизации эпилепсии и вносят существенный вклад в формирование фармакорезистентности при височной эпилепсии [14, 102, 111, 112, 113, 185, 193]. Медиаторы воспаления во время эпилептической активности, не только стимулируют нейровоспаление, но и влияют на функцию нейронов [86], а специфические воспалительные молекулы и их рецепторы могут опосредовать потерю нейрональных клеток и способствовать синаптической пластичности при височной эпилепсии [85, 192]. Влияние на провоспалительные и нейротрофические факторы может представлять собой потенциальную терапевтическую стратегию при височной эпилепсии, которая будет способствовать достижению устойчивой ремиссии заболевания, что позволит улучшить качество жизни пациентов с височной эпилепсией [58, 98, 161].

К настоящему времени описано несколько однонуклеотидных вариантов генов, кодирующих белки нейровоспаления и нейродегенерации, ассоциированных с развитием височной эпилепсии, однако полученные результаты носят вариабельный характер и являются недостаточно изученными [93, 167].

Разработка чувствительных и информативных биомаркеров нейровоспаления и нейродегенерации с учетом индивидуальных генетических особенностей у пациентов с височной эпилепсией для определения характера течения патологического процесса на различных его стадиях, прогнозирования фармакорезистентности для выбора дальнейшей тактики лечения является актуальной задачей современной неврологии [4, 55, 77, 84].

Степень разработанности темы исследования

Ассоциация однонуклеотидных вариантов генов IL-1ß, TNFA, BDNF, NTRK-2 с развитием височной эпилепсии показана в различных этнических группах, однако в Российской Федерации такие работы ранее не проводились [93, 167]. Белковые биомаркеры воспаления и нейродегенерации при височной эпилепсии изучены в экспериментальных моделях, на срезах гиппокампов от пациентов, прооперированных по поводу резистентных форм височной эпилепсии [33, 78, 100, 122, 189, 194, 198]. Однако малоинвазивные и надежные циркулирующие биомаркеры этого заболевания все еще не найдены [30]. Снижение уровня BDNF в сыворотке и плазме крови показано в единичных исследованиях у взрослых пациентов с эпилепсией [14, 71] и при височной эпилепсии [116, 171], без учета тяжести течения заболевания. Изменение концентрации в сыворотке или плазме крови, связанного с BDNF конъюгированного нейротрофического тирозинкиназного рецептора типа 2 (NTRK-2), его прогностической роли в зависимости от тяжести заболевания у пациентов с височной эпилепсии в настоящее время недостаточно изучены [172]. Клинические исследования, изучающие циркулирующие BAFF и HMGB1 в крови или ликворе пациентов с височной эпилепсией, а также влияние противоэпилептической терапии и изменение уровня провоспалительных биомаркеров в зависимости от течения заболевания ранее не проводились [30, 140].

Таким образом, необходимо дальнейшее изучение нейротрофических и провоспалительных биохимических биомаркеров височной эпилепсии и вклада носительства генов, кодирующих данные белки.

Цель исследования: выявление прогностически значимых для развития и характера течения височной эпилепсии особенностей изменения концентрации циркулирующих провоспалительных и нейротрофических факторов, носительства однонуклеотидных вариантов кодирующих их генов.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности, эффективность терапии, особенности нейровизуализации у пациентов с височной эпилепсией.

2. Исследовать ассоциацию носительства однонуклеотидных вариантов rs16944, rsl 143634, rs1143627 гена IL-1ß, rs1800629 гена TNFA, rs6265 гена BDNF, rs3780645 и rs2289656 гена NTRK-2 с риском развития, клиническими и нейровизуализационными особенностями височной эпилепсии.

3. Исследовать концентрацию биохимических маркеров нейровоспаления: интерлейкина - 1 бета (IL-1ß), фактора некроза опухоли-альфа (TNFa), ядерного белка высокомобильной группы - 1 (HMGB1), фактора активации В-клеток (BAFF) и нейродегенерации: нейротрофического фактора мозга (BDNF), нейротрофического тирозинкиназного рецептора типа 2 (NTRK-2) в плазме крови у пациентов с височной эпилепсией.

4. Оценить потенциальную прогностическую значимость носительства однонуклеотидных вариантов rs16944, rsl 143634, rs1143627 гена IL-1ß, rs1800629 гена TNFA, rs6265 гена BDNF, rs3780645, rs2289656 гена NTRK-2 и биохимических маркеров нейровоспаления (IL-1ß, TNFa, HMGB1, BAFF) и нейродегенерации (BDNF, NTRK-2) в определении исходов височной эпилепсии.

Научная новизна

В Российской Федерации впервые проведено комплексное исследование, включающее изучение клинических данных, концентрации белков плазмы крови (BDNF, NTRK-2, IL-lß, T№a, HMGB1, BAFF), данных магнитно-резонансной спектроскопии, вклада носительства однонуклеотидных вариантов генов IL-1ß, TNFA, BDNF, NTRK-2 у пациентов с височной эпилепсией.

Впервые установлено, что носительство аллели А и генотипа GA rs1800629 гена TNFA ассоциировано с развитием височной эпилепсии, а генотипа GA rs6265

гена BDNF с височной эпилепсии с гиппокампальным склерозом. Совместное влияние носительства аллели А rs6265 гена BDNF и склероза гиппокампа ассоциировано с некомпенсированным течением височной эпилепсии. Впервые получены данные о снижении вероятности политерапии антиконвульсантами у носителей генотипа АА rs1800629 гена TNFA у пациентов с височной эпилепсией.

Уточнено, что у пациентов с височной эпилепсией в плазме крови происходит снижение концентрации TNFa, HMGB1. Впервые выявлено прогредиентное снижение концентрации TNFa в плазме крови по мере увеличения длительности заболевания.

Нами впервые показана возможность использования белка BDNF в качестве маркера для оценки тяжести течения, а белка HMGB1 как маркера фармакорезистентности при височной эпилепсии.

Теоретическая и практическая значимость

Результаты настоящего исследования развивают и дополняют теоретические положения отечественных и зарубежных авторов. Выявленные генетические и биохимические предикторы височной эпилепсии позволяют индивидуально прогнозировать характер течения и исход заболевания в соответствии с положениями концепции персонализированной медицины (Приказ Министерства здравоохранения РФ от 24 апреля 2018 г. N 186 «Об утверждении Концепции предиктивной, превентивной и персонализированной медицины»).

Практическая значимость заключается в установлении прогностически неблагоприятной роли носительства аллели А и генотипа GA rs1800629 гена TNFA в развитии височной эпилепсии, а также генотипа GA rs6265 гена BDNF в развитии височной эпилепсии с гиппокампальным склерозом. Установлено, что носительство генотипа АА rs1800629 гена TNFA снижает риск использования политерапии противоэпилептическими препаратами у пациентов с височной эпилепсией. Циркулирующие белки плазмы крови: TNFa, BDNF, HMGB1 являются дополнительными биомаркерами тяжести течения и фармакорезистентности височной эпилепсии. Для оценки некомпенсированного течения височной эпилепсии выявлен комплекс предикторов: сочетание склероза

гиппокампа и носительства аллели A rs6265 гена BDNF. Результаты работы могут помочь в персонализированной оценке выраженности процессов нейродегенерации у пациентов с височной эпилепсией, что позволит спрогнозировать тяжесть течения и достижение ремиссии заболевания.

Методология и методы исследования

В исследование включено 166 пациентов с височной эпилепсией и 203 участника контрольной группы. Проведен сбор анамнеза пациентов, неврологический осмотр, детальный анализ клинической картины заболевания, оценка тяжести эпилептических приступов, мониторинг электроэнцефалограммы, магнитно-резонансная томография головного мозга. Биохимические исследования проведены с использованием иммуноферментного анализа, молекулярно -генетические исследования: полимеразная цепная реакция в режиме реального времени. Инструментальные данные и результаты лабораторных исследований сопоставлялись с клиническими характеристиками заболевания. Проведена статистическая обработка результатов исследования.

Положения, выносимые на защиту:

1. Носительство аллели А и генотипа GA rs1800629 гена TNFA ассоциировано с развитием височной эпилепсии, носительство генотипа GA rs6265 гена BDNF ассоциировано с развитием височной эпилепсии с гиппокампальным склерозом.

2. Снижение концентрациии HMGB1, TNF-a, BDNF в плазме крови является дополнительным биомаркером височной эпилепсии. Снижение концентрации HMGB1 в плазме крови ассоциировано с фармакорезистентным течением заболевания.

3. Комплекс клинико-генетических и биохимических факторов позволяет определить тип течения и прогноз височной эпилепсии.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов определяется значительным и достаточным для статистического анализа количеством наблюдений, четкой постановкой цели и задач, использованием в работе современных

нейровизуализационных, нейрофизиологических методов обследования, биохимических методов анализа жидкостей, молекулярно -генетических методов, применением адекватных методов сбора, обработки данных и статистического анализа.

Основные положения диссертации и результаты проведенного исследования были представлены на заседании проблемной комиссии «Нейронауки» ФБГОУ ВО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России (протокол № 2 от 27.05.2021 г.); 34th International Epilepsy Congress (28.08.2021-01.09.2021, онлайн); I онлайн-конференции и школе с международным участием «Эпилепсия: от фундаментальной науки к практике» (Москва, Россия, 12-13.12.2020); Конкурсе «Студенческая наука-2020» (Красноярск, Россия, 01-06.12.2020); XXI Конгрессе с международным участием Давиденковские чтения (Санкт-Петербург, Россия, 26-27.09.2019); XI Всероссийском съезде неврологов (Санкт-Петербург, Россия, 15-19.06.2019); IX Балтийском конгрессе по детской неврологии (Санкт-Петербург, Россия, 2930.04.2019 года); конкурсе молодых учёных «Будущее неврологии - 2019» (Казань, Россия, 11.02.2019 г.); VI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Клиническая нейрофизиология и нейрореабилитация" (Санкт-Петербург, Россия, 22-23.11.2018); межрегиональной конференции «Актуальные вопросы неврологии. Нейрореабилитация» (Красноярск, Россия, 05-06.10.2018); Фестиваля молодежной науки - 2018 (Красноярск, 16-20.04.2018), III Международной интернет-конференции Медицина XXI века: тенденции и перспективы (Казань, Россия, 16.04.2014); XIV международном медицинском Конгрессе "Evromedica - Hannover" (Ганновер, Германия, 05-06.06.2014); 2nd Pan-Slavic Congress of child neurology (Екатеринбург, Россия, 23-25.04.2014).

Внедрение результатов работы

Основные положения диссертации, учебное пособие: «Провоспалительные и нейротрофические маркеры височной эпилепсии», рекомендованное Координационным советом по области образования «Здравоохранение и

медицинские науки» используются в педагогической и научной практике на кафедре медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого при чтении лекций для врачей неврологов на цикле повышения квалификации «Эпилепсия: генетика, диагностика, лечение» (акт внедрения от 19.05.2021 г.), для слушателей института последипломного образования по специальности «Нервные болезни» (акт внедрения от 19.05.2021 г.); на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ФГБОУ ВО ЧГМА Минздрава России применяются при чтении лекций для повышения квалификации врачей-неврологов по программе «Вопросы неврологии» (акт внедрения от 19.05.2021г.); на кафедре неврологии и нейрохирургии ИГМАПО - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России при чтении лекций для врачей неврологов на сертификационных циклах и циклах тематического усовершенствования (акт внедрения от 19.05.2021 г.) на кафедре неврологии и нейрохирургии ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России при чтении лекций для врачей неврологов на сертификационных циклах и циклах тематического усовершенствования (акт внедрения от 03.06.2021 г.). По материалам диссертации разработано учебное пособие для врачей, которое внедрено в практическое здравоохранение Неврологического центра эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга и кабинета эпилепсии и пароксизмальных состояний Университетской клиники ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, г. Красноярск (акт внедрения от 19.05.2021 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ - 7 (из них перечня Scopus и Web of Science -2), учебное пособие, рекомендованное Координационным советом по области образования «Здравоохранение и медицинские науки» - 1. Исследование поддержано внутривузовским грантом для молодых ученых и обучающихся в соответствии с приказом 790 осн. от 14.11.2019 г. ФГБОУ ВО «Красноярский

государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России.

Апробация диссертации состоялась 07.10.2021 г. на заседании комиссии по предварительному рассмотрению диссертаций объединённого диссертационного совета Д 99.0.034.03 на базе ФГБУ СибФНКЦ ФМБА России, ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России, ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России, председатель экспертной комиссии - д.м.н., профессор Алифирова В. М., ответственный секретарь - д.м.н. Тицкая Е. В. (Протокол № от 07.10.2021 г.).

Личный вклад автора

Автору принадлежит определяющая роль в разработке дизайна и протоколов исследования, постановке задач, обосновании выводов и практических рекомендаций. Проработаны отечественные и зарубежные источники литературы по данной тематике. Самостоятельно был проведен отбор пациентов, осмотр, анализ клинических данных и заполнение шкал, сбор материала, молекулярно-генетический и биохимический анализ биологических жидкостей, проанализированы результаты дополнительных методов диагностики (Видео-ЭЭГ-мониторинга, магнитно-резонансной томографии головного мозга). Самостоятельно проведена обработка и статистический анализ полученных данных. Результаты проведенного исследования самостоятельно представлены на конференциях и конгрессах в профессиональной среде. Сформулированы выводы и опубликованы результаты работы в научных изданиях, осуществлено их внедрение в практику здравоохранения и в учебный процесс медицинских вузов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные подходы к патогенезу, диагностике и лечению височной

эпилепсии

Височная эпилепсия (ВЭ) является самой распространенной формой фокальной эпилепсии у взрослых, причем по данным Карлова В.А. (2019) в клинической практике наиболее часто встречаются пациенты с височной эпилепсией с неуточненным этиологическим фактором, дебютировавшей в 61,7% случаев в возрасте до 16 лет [10, 179]. По мере совершенствования методик нейровизуализации все большее число случаев ВЭ относится к разряду структурных, однако для суждения об эпилептогенности обнаруженных изменений необходимо, получение новых данных о патогенезе структурной фокальной эпилепсии. Котов А.С. и соавт. (2010) резюмирует, что в условиях рутинной клинической практики у пациентов с резистентной фокальной эпилепсией в значительном числе случаев нейровизуализация не обнаруживает имеющихся эпилептогенных повреждений [13]. На это указывают, в частности, Von Oertzen J. и соавт. (2002 г.), по данным которых около 60% больных с резистентной фокальной эпилепсией получают ложноотрицательные заключения [174].

В большинстве случаев ВЭ является следствием черепно-мозговой травмы, инсульта, объемного образования головного мозга, склероза гиппокампа. Кроме того, показана корреляция между фебрильными судорогами и атрофией гиппокампа при ВЭ [13, 16, 24]. Так, наиболее распространенной патологической находкой у пациентов с фармакорезистентной мезиальной ВЭ является гиппокампальный склероз [7]. Критерии диагностики склероза гиппокампа обобщены в отчете комиссии Международной Противоэпилептической Лиги и включают селективную потерю нейрональных клеток и глиоз в подполях Аммонова рога (Cornu Ammonis, CA): CA1, CA3 и CA4 [21]. Показано, что у 70% пациентов с ВЭ при хирургическом лечении эпилепсии выявлен склероз гиппокампа. Экспериментальные и клинические данные показывают, что

повторяющиеся эпилептические приступы и эпилептический статус могут также вызывать прогрессирующее повреждение гиппокампа [70].

При ВЭ в первые годы заболевания характерна невысокая частота эпилептических приступов с относительно хорошим ответом на противоэпилептические препараты. С течением заболевания во времени частота эпилептических приступов нарастает, и формируется фармакорезистентность [16, 168]. Выделяют еще более неблагоприятный вариант битемпоральной ВЭ при двустороннем поражении гиппокампов [75, 79]. Важным клиническим симптомом перехода мезиальной ВЭ в битемпоральное поражение служит исчезновение ауры у больных, которые ранее ее ощущали [99]. При двустороннем поражении гиппокампов наблюдаются нарушения кратковременной памяти, отмечается снижение настроения, медлительность и тугоподвижность психических процессов [134].

Бе Ьапего11е N.0. (2005) сообщает, что у 40% пациентов с ВЭ приступы рефрактерны к медикаментозной терапии [70] и её эффективность не велика. Доля больных с достижением полной ремиссии, по данным ряда авторов, составляет от 11 до 25% (из них 48% - при монотерапии и 52% - политерапии противоэпилептическими препаратами). Урежение (на 50% и более) частоты эпилептических приступов достигается в 60% и абсолютная резистентность в 640% случаев [23, 133]. По мнению Рапаую1:орои1о8 С.Р. (2005), приступы удается контролировать лишь у 25 - 42% пациентов с ВЭ [149]. Более чем в 25% случаев не удается добиться существенного урежения частоты приступов с формированием резистентности к противоэпилептическим препаратам. В этих случаях возможно использование хирургического лечения, позволяющего у части пациентов устранить причину ВЭ и добиться контроля над эпилептическими приступами [1]. Хирургическое удаление склеротического гиппокампа доказало свою эффективность в лечении пациентов с фармакорезистентной эпилепсией. Так, 50-80% пациентов становятся свободными от приступов, и еще у 12% наблюдается снижение частоты приступов. Abosch А. и соавт. (2002) сообщают, что весьма важным оказалось различие между пациентами с односторонней

гиппокампальной атрофией, где успех хирургического лечения достигал 80%, и билатеральной атрофией или отсутствием уменьшения объема гиппокампов -50% соответственно [81].

Помимо наличия приступов у пациентов с этой формой заболевания имеются изменения личности. По данным многих исследователей, у всех больных эпилепсией имеются те или иные психические расстройства, но для больных с мезиальной ВЭ они более характерны и встречаются чаще [64, 138]. По данным ряда исследователей, наличие структурно-метаболических расстройств играет важную роль в развитии депрессии у пациентов с эпилепсией [22, 180]. В исследовании Громова С.А. (2005) изучалось качество жизни у больных с эпилепсией, при этом у пациентов с ВЭ показатели качества жизни ниже, чем у больных с первично-генерализованными приступами. Наиболее низкие показатели отмечались в психической и физической сферах и в разделе окружающая среда, что является доказательством высокого уровня дезадаптации, связанного с наличием изменения личности у этих пациентов [95]. В исследовании Л7еуеёо А. М. и соавт. (2009), включавшем 105 пациентов, 54 человека страдали ВЭ, с подтвержденным склерозом гиппокампа, и 51 - с юношеской миоклонической эпилепсией. Пациенты с юношеской миоклонической эпилепсией имели лучшие показатели качества жизни по сравнению с больными ВЭ [190].

Определение латерализационных значений для приступных феноменов у пациентов с ВЭ обычно базируется на результатах электроклинических исследований, таких как семиология приступов, видео-ЭЭГ-мониторинг и методы нейровизуализации. Считается, что одним из наиболее информативных латерализационных признаков является иктальная дистоническая односторонняя, установка в конечностях, латерализованная контралатеральной очагу в 100% случаев. По сообщениям Никитиной М.А. и соавт. (2015) показано, что «ранняя» и «поздняя» адверсия головы и унилатеральные кистевые автоматизмы в конечностях также являются важнейшими и достаточно убедительными

латерализационными признаками, которые следует рассматривать в сочетании с ЭЭГ-данными для определения эпилептогенного фокуса у пациентов ВЭ [12].

Карлов В.А. (2019) отмечает, что судорожные приступы у пациентов с ВЭ по данным видео-ЭЭГ-мониторинга регистрируются в 41 % случаев, когда бессудорожные (гипомоторные, сенсорные, когнитивные) приступы выявляются в 59% случаев [10]. Согласно исследованиям Schulz R. и соавт. (2000) битемпоральная иктальная и интериктальная эпилептиформная активность ассоциирована с прогностически неблагоприятным исходом хирургического лечения [117]. Наиболее частыми паттернами в интериктальной записи ЭЭГ пациентов с ВЭ являются: регионарная эпилептиформная активность и медленные волны. В исследованиях показано, что для ВЭ типичны «тупые» острые волны, максимально выраженные в лобно-височных отведениях. По результатам сопоставления ЭЭГ с субдуральных электродов с данными магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга установлено, что фокус инициации интериктальных разрядов соотносится с гиппокампальной патологией. Гиппокампальный склероз и значительная мезиальная височная атрофия сочетаются с более быстрой иктальной активностью в скальповой ЭЭГ, а отсутствие атрофии гиппокампа сочетается с иктальной пароксизмальной активностью в обоих гиппокампах и появлением в скальповой ЭЭГ медленоволновой активности [101, 195].

Согласно рекомендациям Международной и Российской Противоэпилептической Лиги пациенту с подозрением на ВЭ рекомендовано проведение МРТ головного мозга с использованием томографа с напряженностью магнитного поля 1,5 - 3,0 Тесла и выше, оснащенных дополнительным нейрорадиологическим пакетом программного обеспечения [11, 178]. Однако сохраняется высокая распространенность МР-негативных случаев [10, 13, 174].

Koepp M.J. и соавт. (2017) показали, что, у 1/2-1/3 пациентов с ВЭ с неуточненным этиологическим фактором обнаруживаются изменения в области полюса височной доли, в частности, повышение сигнала в Т2 взвешенных изображениях. Применение магнитно-резонансной-волюметрии - методики

точной оценки объема различных анатомических структур головного мозга, зачастую выявляет билатеральные изменения мезиальных височных структур у пациентов с односторонним склерозом гиппокампа, а также в экстрагиппокампальном регионе (ядрах и белом веществе) [143].

В настоящее время особое значение придается дополнительному использованию магнитно-резонансной спектроскопии, позволяющей оценить функциональное состояние тканей головного мозга. Это важно для пациентов с «МР-негативной» ВЭ [159].

Считается, что типичные изменения магнитно-резонансной спектроскопии при склерозе гиппокампа, отражающие потерю нейронов и глиоз, это снижение пика К-ацетил аспартата и повышение пиков креатина и холина. В контрлатеральном гиппокампе могут выявляться нормальные значения метаболитов или измененные в меньшей степени значения [159]. Односторонние изменения основных метаболитов имеют хорошее прогностическое значение в случае оперативного лечения, в 82% случаев в послеоперационном периоде удается достичь свободы от эпилептических приступов или их значительного сокращения. У пациентов с ВЭ с односторонними аномальными значениями метаболитов шанс достичь ремиссии значительно выше, чем у пациентов с двухсторонними изменениями. С другой стороны, двухсторонние преходящие изменения спектра наблюдались в исследованиях у 70% пациентов с ВЭ. Кроме того, выявлена послеоперационная метаболическая нормализация на неоперированной стороне [184]. Таким образом, изменение К-ацетил аспартата может быть обратимым, и вероятно может являться функциональным маркером поражения контрлатерального гиппокампа [17]. По данным ряда исследователей дополнительным критерием является отношение К-ацетил аспартата к креатину + холину ^АА/Сг+ОДо) в той области головного мозга, где произошли гибель или повреждение нейронов, а также изменение уровня миоинозитола, повышение уровня которого свидетельствует о наличии эпилептогенного очага, а понижение - о распространении патологической активности на соседние ткани [15, 106, 142]. В доклинических моделях и отдельных клинических исследованиях по данным

магнитно-резонансной спектроскопии выявлены также изменения метаболитов, характерные для нейровоспаления и нейродегенерации (астроцитарной активации) [15, 161].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Панина Юлия Сергеевна, 2021 год

- 42 с.

20. Симбирцев, А. С. Интерлейкин-1. Физиология. Патология. Клиника / А. С. Симбирцев. - Санкт-Петербург : Фолиант, 2011. - 473 с.

21. Склероз гиппокампа: патогенез, клиника, диагностика, лечение / Д. Н. Копачев, Л. В. Шишкина, В. Г. Быченко [и др.]. - DOI: 10.17116/neiro2016804109-116 // Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. - 2016. - Т. 80, № 4. - С. 109116.

22. Факторы риска развития психических расстройств при височной эпилепсии / Г. А. Дущанова, К. Т. Оналбеков, Г. А. Мустапаева [и др.] // Современная медицина: актуальные вопросы. - 2017. - Т. 3, № 55. - С. 44-53.

23. Фармакорезистентность при фокальных эпилепсиях у взрослых / М. М. Одинак, С. Н. Базилевич, М. Ю. Прокудин [и др.] // Эпилепсия: фундаментальные, клинические и социальные аспекты / под ред. Е. И. Гусева, А. Б. Гехт. - Москва : АПКИППРО, 2013. - С. 691-701.

24. Фебрильные приступы как триггер мезиального височного склероза: клинический случай / Н.А. Шнайдер, Г.П. Мартынова, М.А. Строганова [и др.] // Проблемы женского здоровья. - 2015. - Т.10, №1. - С.69-78.

25. Функции микроглии в здоровом мозге: фокус на нейропластичность / А. О. Тишкина, М. Ю. Степаничев, В. А. Аниол [и др.] // Успехи физиологических наук. - 2014. - Т. 45, № 4. - С. 3-18.

26. Хаспеков, Л. Г. Молекулярные механизмы, опосредующие участие глиальных клеток в пластических перестройках головного мозга при эпилепсии обзор / Л. Г. Хаспеков, Л. Е. Фрумкина // Биохимия. - 2017. - Т. 82, № 3. - С. 528541.

27. A meta-analysis of pro-inflammatory cytokines in the plasma of epileptic patients with recent seizure / N. Yu, Q. Di, Y. Hu [et al.]. - DOI: 10.1016/j.neulet.2012.02.070 // Neuroscience Letters. - 2012. - Vol. 514, № 1. - P. 110-115.

28. A neuromodulatory role of interleukin-1beta in the hippocampus / H. Schneider, F. Pitossi, D. Balschun [et al.]. - DOI: 10.1073/pnas.95.13.7778 // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1998. - Vol. 95, № 13. - P. 7778-7783.

29. A polymorphism in CALHM1 is associated with temporal lobe epilepsy / R. J. Lv, J. S. He, Y. H. Fu [et al.]. - DOI: 10.1016/j.yebeh.2011.02.007 // Epilepsy and Behavior. - 2011. - Vol. 20, № 4. - P. 681-685.

30. Advances in the Potential Biomarkers of Epilepsy / D. Kobylarek, P. Iwanowski, Z. Lewandowska [et al.]. - DOI: 10.3389/fneur.2019.00685 // Frontiers in Neurology. -2019. - Vol. 10 - P. 00685.

31. Acquatella-Tran Van Ba, I. From prion diseases to prion-like propagation mechanisms of neurodegenerative diseases / I. Acquatella-Tran Van Ba, T. Imberdis, V. Perrier. - DOI: 10.1155/2013/975832 // International Journal of Cell Biology. - 2013. -Vol. 2013. - P. 975832.

32. Andrzejczak, D. Epilepsy and pro-inflammatory cytokines. Immunomodulating properties of antiepileptic drugs / D. Andrzejczak. - DOI: 10.1016/s0028-3843(14)60080-3 // Neurologia i neurochirurgia polska. - 2011. - Vol. 45, № 3. - P. 275-285.

33. Anti-tumor necrosis factor alpha therapy (adalimumab) in Rasmussen's encephalitis: An open pilot study / S. Lagarde, N. Villeneuve, A. Trebuchon [et al.]. -DOI: 10.1111/epi.13387 // Epilepsia. - 2016. - Vol. 57, № 6. - P. 956-966.

34. ApoE epsilon4 genotype and the age at onset of temporal lobe epilepsy: a case-control study and meta-analysis / M. A. Kauffman, D. Consalvo, D. G. Moron [et al.]. -DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2010.05.007 // Epilepsy Research. - 2010. - Vol. 90, № 3. -P. 234-239.

35. APOE s4 genotype is associated with an earlier onset of chronic temporal lobe epilepsy / R. S. Briellmann, Y. Torn-Broers, B. E. Busuttil [et al.]. - DOI: 10.1212/wnl.55.3.435 // Neurology. - 2000. - Vol. 55, № 3. - P. 435-437.

36. ApoE-s4 is associated with reduced memory in long-standing intractable temporal lobe epilepsy / R. M. Busch, T. T. Lineweaver, R. I. Naugle [et al.]. - DOI: 10.1212/01.wnl.0000253021.60887.db // Neurology. - 2007. - Vol. 68, № 6. - P. 409414.

37. Apolipoprotein E polymorphisms and the risk of nonlesional temporal lobe epilepsy / A. Gambardella, U. Aguglia, R. Cittadella [et al.]. - DOI: 10.1111/j.1528-1157.1999.tb01602.x // Epilepsia. - 1999. - Vol. 40, № 12. - P. 1804-1807.

38. Assessing the psychosocial consequences of epilepsy: a community-based study / M. F. O'Donoghue, D. M. Goodridge, K. Redhead [et al.] // The British Journal of General Practice. - 1999. - Vol. 49, № 440. - P. 221-214.

39. Association analysis of a polymorphism of interleukin 1 ß (IL-1ß) gene with temporal lobe epilepsy in a Chinese population / L. Jin, Y. Jia, B. Zhang [et al.]. - DOI: 10.1046/j.1528-1157.2003.11003.x // Epilepsia. - 2003. - Vol. 44, № 10. - P. 13061309.

40. Association between APOE polymorphisms and mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis / S. N. Yeni, C. Ozkara, N. Buyru [et al.]. - DOI: 10.1111/j.1468-1331.2004.00956.x // European Journal of Neurology. - 2005. -Vol. 12, № 2. - P. 103-107.

41. Association between the gamma-aminobutyric acid type B receptor 1 and 2 gene polymorphisms and mesial temporal lobe epilepsy in a Han Chinese population / X.

Wang, W. Sun, X. Zhu [et al.]. - DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2008.06.001 // Epilepsy Research. - 2008. - Vol. 81, № 2-3. - P. 198-203.

42. Association between the M129V variant allele of PRNP gene and mild temporal lobe epilepsy in women / A. Labate, I. Manna, A. Gambardella [et al.]. - DOI: 10.1016/j.neulet.2006.10.020 // Neuroscience Letters. - 2007. - Vol. 421, № 1. - P. 14.

43. Association of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and elongator protein complex 4 (ELP4) polymorphisms with benign epilepsy with centrotemporal spikes in a Greek population / A. Gkampeta, L. Fidani, J. Clarimon [et al.]. - DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2014.09.005 // Epilepsy Research. - 2014. - Vol. 108, № 10. - P. 1734-1739.

44. Association of genetic variants in the neurotrophic receptor-encoding gene NTRK2 and a lifetime history of suicide attempts in depressed patients / M. A. Kohli, D. Salyakina, A. Pfennig [et al.]. - DOI: 10.1001/archgenpsychiatry.2009.201 // Archives of General Psychiatry. - 2010. - Vol. 67, № 4. - P. 348-359.

45. Association of partial epilepsy with brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene polymophisms / K. Kanemoto, J. Kawasaki, Y. Tarao [et al.]. - DOI: 10.1016/s0920-1211(03)00032-9 // Epilepsy Research. - 2003. - Vol. 53, № 3. - P. 255-258.

46. Association of serotonin transporter promoter (5-HTTLPR) and intron 2 (VNTR-2) polymorphisms with treatment response in temporal lobe epilepsy / H. Hecimovic, S. Jasminka, C. S. Lipa [et al.]. - DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2010.06.008 // Epilepsy Research. - 2010. - Vol. 91, № 1. - P. 35-38.

47. Association of specific haplotypes of neurotrophic tyrosine kinase receptor 2 gene (NTRK2) with vulnerability to nicotine dependence in African-Americans and European-Americans / J. Beuten, J. Z. Ma, T. J. Payne [et al.]. - DOI: 10.1016/j.biopsych.2006.02.023 // Biological Psychiatry. - 2007. - Vol. 61, № 1. - P. 48-55.

48. Association study between interleukin 1ß gene and epileptic disorders: a HuGe review and meta-analysis / M. A. Kauffman, D. G. Moron, D. Consalvo [et al.]. - DOI:

10.1097/GIM.0b013e318161317c // Genetics in Medicine. - 2008. - Vol. 10, № 2. - P. 83-88.

49. Association study of 10 genes encoding neurotrophic factors and their receptors in adult and child attention-deficit/hyperactivity disorder / M. Ribases, A. Hervas, J. A. Ramos-Quiroga [et al.]. - DOI: 10.1016/j.biopsych.2007.11.004 // Biological Psychiatry. - 2008. - Vol. 63, № 10. - P. 935-945.

50. Astrocyte-neuronal interactions in epileptogenesis / M. G. Hadera, H. Eloqayli, S. Jaradat [et al.]. - DOI: 10.1002/jnr.23584 // Journal of Neuroscience Research. -2015. - Vol. 93, № 7. - P. 1157-1164.

51. BAFF is produced by astrocytes and up-regulated in multiple sclerosis lesions and primary central nervous system lymphoma / M. Krumbholz, D. Theil, T. Derfuss [et al.]. - DOI: 10.1084/jem.20041674 // Journal of Experimental Medicine. - 2005. - Vol. 201. - P. 195-200.

52. BDNF and epilepsy: too much of a good thing? / D. K. Binder, S. D. Croll, C. M. Gall [et al.]. - DOI: 10.1016/s0166-2236(00)01682-9 // Trends in Neurosciences. -2001. - Vol. 24, № 1. - P. 47-53.

53. BDNF polymorphism rs6265 and hippocampal structure and memory performance in healthy control subjects / M. S. Karnik, L. Wang, D. M. Barch [et al.]. -DOI: 10.1016/j.psychres.2009.09.008 // Psychiatry Research. - 2010. - Vol. 178, № 2. - P. 425-429.

54. BDNF Val66Met polymorphism is not related with temporal lobe epilepsy caused by hippocampal sclerosis in Brazilian population / J. Alcantara, S. Vincentiis, D. Kerr [et al.]. - DOI: 10.1016/j.seizure.2018.07.004 // Seizure. - 2018. - Vol. 7, № 60. - P. 159-162.

55. Benbadis, S. R. Over interpretation of EEGs and misdiagnosis of epilepsy / S. R. Benbadis, W. O. Tatum. - DOI: 10.1097/00004691-200302000-00005 // Journal of Clinical Neurophysiology. - 2003. - Vol. 20, № 1. - P. 42-44.

56. Brain expression of inflammatory mediators in mesial temporal lobe epilepsy patients / B. Leal, J. Chaves, C. Carvalho [et al.]. - DOI:

10.1016/j.jneuroim.2017.10.014 // Journal of Neuroimmunology. - 2017. - Vol. 313. -P. 82-88.

57. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) Val66Met polymorphisms in febrile seizures / I. C. Chou, C. H. Tsai, C. C. Lee [et al.]. - DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2004.05.001 // Epilepsy Research. - 2004. - Vol. 60, № 1. - P. 27-29.

58. Brain-derived neurotrophic factor and epilepsy: a systematic review / L. Iughetti, L. Lucaccioni, F. Fugetto [et al.]. - DOI: 10.1016/j.npep.2018.09.005 // Neuropeptides. - 2018. - Vol. 72. - P. 23-29.

59. Candidate genes for temporal lobe epilepsy: a replication study / A. Salzmann, N. Perroud, A. Crespel [et al.]. - DOI: 10.1007/s10072-008-1060-9 // Neurological Sciences. - 2008. - Vol. 29, № 6. - P. 397-403.

60. Cavazos, J. E. The role of synaptic reorganization in mesial temporal lobe epilepsy / J. E. Cavazos, D. J. Cross. - DOI: 10.1016/j.yebeh.2006.01.011 // Epilepsy and Behavior. - 2006. - Vol. 8, № 3. - P. 483-493.

61. Changes in serum miRNAs following generalized convulsive seizures in human mesial temporal lobe epilepsy / R. Surges, A. Kretschmann, K. Abnaof [et al.]. -DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.11.029 // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2016. - Vol. 481, № 1-2. - P. 13-18.

62. Characterization of the gene expression profile of human hippocampus in mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis / J. Lachos, M. Zattoni, H. G. Weiser [et al.]. - DOI: 10.1155/2011/758407 // Epilepsy Research and Treatment. - 2011. -Vol. 2011. - P. 758407.

63. Cloning and chromosomal localization of the human TRK-B tyrosine kinase receptor gene (NTRK2) / A. Nakagawara, X. G. Liu, N. Ikegaki [et al.]. - DOI: 10.1016/0888-7543(95)80055-q // Genomics. - 1995. - Vol. 25, № 2. - P. 538-546.

64. Comorbid psychiatric symptoms in temporal lobe epilepsy: association with chronicity of epilepsy and impact on quality of life / B. P. Hermann, M. Seidenberg, B. Bell [et al.]. - DOI: 10.1006/ebeh.2000.0066 // Epilepsy & Behavior. - 2000. - Vol. 1, № 3. - P. 184-190.

65. Complement activation in experimental and human temporal lobe epilepsy / E. Aronica, K. Boer, E. A. van Vliet [et al.]. - DOI: 10.1016/j.nbd.2007.01.015 // Neurobiology of Disease. - 2007. - Vol. 26, № 3. - P. 497-511.

66. Control of synaptic strength by glial TNFalpha / E. C. Beattie, D. Stellwagen, W. Morishita [et al.]. - DOI: 10.1126/science.1067859 // Science. - 2002. - Vol. 295, № 5563. - P. 2282-2285.

67. Cytokine effects on glutamate uptake by human astrocytes / S. Hu, W. S. Sheng, L. C. Ehrlich [et al.]. - DOI: 10.1159/000026433 // Neuroimmunomodulation. - 2000. -Vol. 7, № 3. - P. 153-159.

68. Cytokine Polymorphism and HLA Genotyping in Patients with Temporal Lobe Epilepsy Related to Hippocampal Sclerosis / A. Altinta§, Q. Ozkara, M. Sohtaoglu Sevindik [et al.]. - DOI: 10.5152/npa.2016.12678 // Archives of Neuropsychiatry. -2017. - Vol. 54, № 4. - P. 350-353.

69. de Lanerolle, N. C. Astrocytes and epilepsy / N. C. de Lanerolle, T. S. Lee, D. D. Spencer. - DOI: 10.1016/j.nurt.2010.08.002 // Neurotherapeutics. - 2010. - Vol. 7, № 4. - P. 424-438.

70. de Lanerolle, N. C. New facets of the neuropathology and molecular profile of human temporal lobe epilepsy / N. C. de Lanerolle, T. S. Lee. - DOI: 10.1016/j.yebeh.2005.06.003 // Epilepsy and Behavior. - 2005. - Vol. 7, № 2. - P. 190203.

71. Decreased serum BDNF levels in patients with epileptic and psychogenic nonepileptic seizures / W. C. LaFrance Jr., K. Leaver, E. G. Stopa [et al.]. - DOI: 10.1212/WNL.0b013e3181f612bb // Neurology. - 2010. - Vol. 75, № 14. - P. 12851291.

72. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies / P. Kwan, A. Arzimanoglou, A. T. Berg [et al.]. - DOI: 10.1111/j.1528-1167.2009.02397.x // Epilepsia. - 2010. -Vol. 51, № 6. - P. 1069-1077.

73. DeLorenzo, R. J. Cellular mechanisms underlying acquired epilepsy: the calcium hypothesis of the induction and maintainance of epilepsy / R. J. DeLorenzo, D. A. Sun,

L. S. Deshpande. - DOI: 10.1016/j.pharmthera.2004.10.004 // Pharmacology and Therapeutics. - 2005. - Vol. 105, № 3. - P. 229-266.

74. Dong, C. Sequence variations of ABCB1, SLC6A2, SLC6A3, SLC6A4, CREB1, CRHR1 and NTRK2: association with major depression and antidepressant response in Mexican-Americans / C. Dong, M.-L. Wong, J. Licinio. - DOI: 10.1038/mp.2009.92 // Molecular Psychiatry. - 2009. - Vol. 14, № 12. - P. 1105-1118.

75. Engel, J. Jr. Introduction to temporal lobe epilepsy / J. Jr. Engel. - DOI: 10.1016/s0920-1211(96)00043-5 // Epilepsy Research. - 1996. - Vol. 26, № 1. - P. 141-150.

76. Epilepsy and serotonin (5HT): variations of 5HT-related genes in temporal lobe epilepsy / J. Stefulj, T. Bordukalo-Niksic, H. Hecimovic [et al.]. - DOI: 10.1016/j.neulet.2010.04.060 // Neuroscience Letters. - 2010. - Vol. 478, № 1. - P. 2931.

77. Epilepsy biomarkers - Toward etiology and pathology specificity / A. Pitkanen, X. E. Ndode-Ekane, N. Lapinlampi [et al.]. - DOI: 10.1016/j.nbd.2018.05.007 // Neurobiology of Disease. - 2019. - Vol. 123. - P. 42-58.

78. Etiology and site of temporal lobe epilepsy influence postictal cytokine release / S. Bauer, S. Cepok, A. Todorova-Rudolph [et al.]. -DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2009.05.009 // Epilepsy Research. - 2009. - Vol. 86, № 1. -P. 82-88.

79. Excitatori actions of GABA in experimental mirror foci / I. Khalilov, M. Le Van Qyen, G. Holmes [et al.] // Epilepsia. - 2005. - Vol. 46, Suppl. 6. - P. 56-59.

80. Expression and cellular distribution of multidrug resistance-related proteins in the hippocampus of patients with mesial temporal lobe epilepsy / E. Aronica, J. A. Gorter, M. Ramkema [et al.]. - DOI: 10.1111/j.0013-9580.2004.57703.x // Epilepsia. - 2004. -Vol. 45, № 5. - P. 441-451.

81. Factors predictive of suboptimal seizure control following selective amygdalohippocampectomy / A. Abosch, N. Bernasconi, W. Boling [et al.]. - DOI: 10.3171/jns.2002.97.5.1142 // Journal of Neurosurgery. - 2002. - Vol. 97, № 5. - P. 1142-1151.

82. Formation of complement membrane attack complex in mammalian cerebral cortex evokes seizures and neurodegeneration / Z. Q. Xiong, W. Qian, K. Suzuki [et al.]. - DOI: 10.1523/JNEUROSCI.23-03-00955.2003 // Journal of Neuroscience. -2003. - Vol. 23, № 3. - P. 955-960.

83. Four new families with autosomal dominant partial epilepsy with auditory features: clinical description and linkage to chromosome 10q24 / M. R. Winawer, F. M. Boneschi, C. Barker-Cummings [et al.]. - DOI: 10.1046/j.1528-1157.2002.45001.x // Epilepsia. - 2002. - Vol. 43, № 1. - P. 60-67.

84. From global campaign to global commitment: The World Health Assembly's Resolution on epilepsy / A. Covanis, A. Guekht, S. Li [et al.]. - DOI: 10.1111/epi. 13192 // Epilepsia. - 2015. - Vol. 56, № 11. - P. 1651-1657.

85. Functional role of inflammatory cytokines and antiinflammatory molecules in seizures and epileptogenesis / A. Vezzani, D. Moneta, C. Richichi [et al.]. - DOI: 10.1046/j.1528-1157.43.s.5.14.x // Epilepsia. - 2002. - Vol. 43 (Suppl. 5). - P. 30-35.

86. Functional role of proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in seizures / A. Vezzani, D. Moneta, C. Richichi [et al.]. - DOI: 10.1007/978-1-4757-6376-8_10 // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2004. - Vol. 548. - P. 123-133.

87. Functional variant in complement C3 gene promoter and genetic susceptibility to temporal lobe epilepsy and febrile seizures / S. Jamali, A. Salzmann, N. Perroud [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0012740 // PLoS One. - 2010. - Vol. 5, № 9. - P. e12740.

88. GABA(B) receptor 1 polymorphism (G1465A) is associated with temporal lobe epilepsy / A. Gambardella, I. Manna, A. Labate [et al.]. - DOI: 10.1212/01.wnl.0000046520.79877.d8 // Neurology. - 2003. - Vol. 60, № 4. - P. 560563.

89. GABA receptor 1 polymorphism (G1465A) and temporal lobe epilepsy / A. Salzmann, B. Moulard, A. Crespel [et al.]. - DOI: 10.1111/j.1528-1167.2005.40304.x // Epilepsia. - 2005. - Vol. 46, № 6. - P. 931-933.

90. GABA(B(1)) mRNA expression in hippocampal sclerosis associated with human temporal lobe epilepsy / A. Billinton, V. H. Baird, M. Thom [et al.]. - DOI:

10.1016/s0169-328x(00)00271 -0 // Molecular Brain Research. - 2001. - Vol. 86, № 12. - P. 84-89.

91. Genetic analysis of BDNF and TrkBgene polymorphisms in Alzheimer's disease / S. Vepsalainen, E. Castren, S. Helisalmi [et al.]. - DOI: 10.1007/s00415-005-0667-5 // Journal of Neurology. - 2005. - Vol. 252, № 4. - P. 423-428.

92. Genetic association of neurotrophic tyrosine kinase receptor type 2 (NTRK2) With Alzheimer's disease / Z. Chen, M. S. Simmons, R. T. Perry [et al.]. - DOI: 10.1002/ajmg.b.30607 // American journal of medical genetics. Part B, Neuropsychiatric genetics. - 2008. - Vol. 147, № 3. - P. 363-369.

93. Genetic Landscape of Common Epilepsies: Genetic Landscape of Common Epilepsies: Advancing towards Precision in Treatment / S. Thakran, D. Guin, P. Singh [et al.]. - DOI: 10.3390/ijms21207784 // International Journal of Molecular Sciences. -2020. - Vol. 21, № 20. - P. 7784.

94. Glutamate-glutamine cycling in the epileptic human hippocampus / O. A. Petroff, L. D. Errante, D. L. Rothman [et al.]. - DOI: 10.1046/j.1528-1157.2002.38901.x // Epilepsia. - 2002. - Vol. 43, № 7. - P. 703-710.

95. Gromov, S. A. Medical rehabilitation and quality of life in patients with temporal lobe epilepsy / S. A. Gromov, E. S. Eroshina, V. A. Mikhailov. - DOI: 10.2753/IMH0020-7411340403 // International Journal of Mental Health. - 2005. -Vol. 34, № 4. - P. 19-30.

96. Gulyaeva, N. V. Molecular mechanisms of neuroplasticity: An expanding universe / N. V. Gulyaeva // Biochemistry (Moscow). - 2017. - Vol. 82, № 3. - P. 237242.

97. Halasz, P. The medial temporal lobe epilepsy is a bilateral disease - novel aspects / P. Halasz. - DOI: 10.1515/joepi-2016-0010 // Journal of Epileptology. - 2016. -Vol. 24. - P. 141-155.

98. HMGB-1, TLR4, IL-1R1, TNF-a, and IL-1p: novel epilepsy markers? / T. Kama§ak, B. Dilber, S. O. Yaman [et al.]. - DOI: 10.1684/epd.2020.1155 // Epileptic Disorders. - 2020. - Vol. 22, № 2. - P. 183-193.

99. Holthausen, H. Febrile convulsions, mesial temporal sclerosis and temporal lobe epilepsy / H. Holthausen // Epileptic seizures and syndromes / ed. P. Wolf. - London: John Libbey, 1994. - P. 449-468.

100. HMGB1-TLR4 axis plays a regulatory role in the pathogenesis of mesial temporal lobe epilepsy in immature rat model and children via the p38MAPK signaling pathway / W. Yang, J. Li, Y. Shang [et al.]. - DOI: 10.1007/s11064-016-2153-0 // Neurochemical Research - 2017. Vol. 42, №4 - P. 1179-1190.

101. Ictal heart rate increase precedes EEG discharge in drug-resistant mesial temporal lobe seizures / G. Di Gennaro, P. P. Quarato, F. Sebastiano [et al.]. -DOI: 10.1016/j.clinph.2003.12.016 // Clinical Neurophysiology. - 2004. - Vol. 115, № 5. - P. 1169-1177

102. IL-1 receptor/Toll-like receptor signaling in infection, inflammation, stress and neurodegeneration couples hyperexcitability and seizures / A. Vezzani, M. Maroso, S. Balosso [et al.]. - DOI: 10.1016/j.bbi.2011.03.018 // Brain, Behavior, and Immunity. -2011. - Vol. 25, № 7. - P. 1281-1289.

103. IL-1ß associations with posttraumatic epilepsy development: a genetics and biomarker cohort study / M. L. Diamond, A. C. Ritter, M. D. Failla [et al.]. - DOI: 10.1111/epi. 12628 // Epilepsia. - 2014. - Vol. 55, № 7. - P. 1109-1119.

104. IL-1ß, IL-6 and IL1Ra levels in temporal lobe epilepsy / I. F. Uludag, T. Duksal, B. Irem Tiftikcioglu [et al.]. - DOI: 10.1016/j.seizure.2015.01.009 // Seizure. - 2015. -Vol. 26. - P. 22-25.

105. Immunogenetic predisposing factors for mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis / B. Leal, J. Chaves, C. Carvalho [et al.]. - DOI: 10.1080/00207454.2017.1349122 // International Journal of Neuroscience. - 2017. -Vol. 28, № 4. - P. 305-310.

106. In vivo imaging of glia activation using 1H-magnetic resonance spectroscopy to detect putative biomarkers of tissue epileptogenicity / M. Filibian, A. Frasca, D. Maggioni [et al.]. - DOI: 10.1111/j.1528-1167.2012.03685.x // Epilepsia. - 2012. -Vol. 53, № 11, № - P. 1907-1916.

107. Increased BDNF levels and NTRK2 gene association suggest a disruption of BDNF/TrkB signaling in autism / C. T. Correia, A. M. Coutinho, A. F. Sequeira [et al.]. - DOI: 10.1111/j.1601-183X.2010.00627.x // Genes, Brain and Behavior. - 2010. -Vol. 9, № 7. - P. 841-848.

108. Increased CCL2, CCL3, CCL5, and IL-1P cytokine concentration in piriform cortex, hippocampus, and neocortex after pilocarpine-induced seizures / G. M. Arisi, M. L. Foresti, K. Katki [et al.]. - DOI: 10.1186/s12974-015-0347-z // Journal of Neuroinflammation. - 2015. - Vol. 12. - P. 129.

109. Increased expression of Brain-Derived Neurotrophic Factor transcripts I and VI, cAMP response element binding, and glucocorticoid receptor in the cortex of patients with temporal lobe epilepsy / G. A. Martínez-Levy, L. Rocha, F. Rodríguez-Pineda [et al.]. - DOI: 10.1007/s12035-017-0597-0 // Molecular Neurobiology. - 2017. -Vol. 55, № 7. - P. 3698-3708.

110. Increased frequency of interleukin-1p-511T allele in patients with temporal lobe epilepsy, hippocampal sclerosis, and prolonged febrile convulsion / K. Kanemoto, J. Kawasaki, S. Yuasa [et al.]. - DOI: 10.1046/j.1528-1157.2003.43302.x // Epilepsia. -2003. - Vol. 44, № 6. - P. 796-799.

111. Infections, inflammation and epilepsy / A. Vezzani, R. S. Fujinami, H. S. White [et al.]. - DOI: 10.1007/s00401-015-1481-5 // Acta Neuropathologica. - 2016. -Vol. 131, № 2. - P. 211-234.

112. Inflammation and neurogenesis in temporal lobe epilepsy / L. Bernardino, R. Ferreira, A. J. Cristóvao [et al.]. - DOI: 10.2174/1568007054546171 // Current Drug Targets. CNS and Neurological Disorders. - 2005. - Vol. 4, № 4. - P. 349-360.

113. Inflammatory cytokines and related genes are induced in the rat hippocampus by limbic status epilepticus / M. G. De Simoni, C. Perego, T. Ravizza [et al.]. - DOI: 10.1046/j.1460-9568.2000.00140.x // The European Journal of Neuroscience. - 2000. -Vol. 12, № 7. - P. 2623-2633.

114. Inflammatory mediators in epilepsy / L. Lorigados Pedre, L. M. Morales Chacón, S. Orozco Suárez [et al.]. - DOI: 10.2174/1381612811319380009 // Current Pharmaceutical Design. - 2013. - Vol. 19, № 38. - P. 6766-6772.

115. Inflammatory reactions in human medial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis / A. Crespel, P. Coubes, M.-C. Rousset [et al.]. - DOI: 10.1016/s0006-8993(02)03050-0 // Brain Research. - 2002. - Vol. 952, № 2. - P. 159169.

116. Interictal serum brain-derived neurotrophic factor level reflects white matter integrity, epilepsy severity, and cognitive dysfunction in chronic temporal lobe epilepsy / N. C. Chen, Y. C. Chuang, C. W. Huang [et al.]. - DOI: 10.1016/j.yebeh.2016.02.029 // Epilepsy and Behavior. - 2016. - Vol. 59. - P. 147-154.

117. Interictal EEG and ictal scalp EEG propagation are highly predictive of surgical outcome in mesial temporal lobe epilepsy / R. Schulz, H. O. Luders, M. Hoppe [et al.]. - DOI: 10.1111/j. 1528-1157.2000.tb00210.x // Epilepsia. - 2000. - Vol. 41, № 5. - P. 564-570.

118. Interictal interleukin-17A levels are elevated and correlate with seizure severity of epilepsy patients / L. Y. Mao, J. Ding, W. F. Peng [et al.]. - DOI: 10.1111/epi.12337 // Epilepsia. - 2013. - Vol. 54, № 9. - P. e142-e145.

119. Interleukin (IL)-1ß, IL-1a, and IL-1 receptor antagonist gene polymorphisms in patients with temporal lobe epilepsy / K. Kanemoto, J. Kawasaki, T. Miyamoto [et al.] // Annals of Neurology. - 2000. - Vol. 47, № 5. - P. 571-574.

120. Interleukin-1beta enhances NMDA receptor-mediated intracellular calcium increase through activation of the Src family of kinases / B. Viviani, S. Bartesaghi, F. Gardoni [et al.]. - DOI: 10.1523/JNEUROSCI.23-25-08692.2003 // The Journal of Neuroscience. - 2003. - Vol. 23, № 25. - P. 8692-8700.

121. Interleukin-1ß gene polymorphism and susceptibility to temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis / A. Heils, K. Haug, W. S. Kunz [et al.] // Annals of Neurology. - 2000. - Vol. 48, № 6. - P. 948-950.

122. Interleukin-6, interleukin-1 receptor antagonist and interleukin-1beta production in patients with focal epilepsy: a video-EEG study / T. Alapirtti, S. Rinta, J. Hulkkonen [et al.]. - DOI: 10.1016/j.jns.2009.02.355 // Journal of the Neurological Sciences. -2009. - Vol. 280, № 1-2. - P. 94-97.

123. Is variation in the GABA(B) receptor 1 gene associated with temporal lobe epilepsy? / N. C. K. Tan, S. E. Heron, I. E. Scheffer [et al.]. - DOI: 10.1111/j.1528-1167.2005.49004.x // Epilepsia. - 2005. - Vol. 46, № 5. - P. 778-780.

124. Jessberger, S. Epilepsy and Adult Neurogenesis / S. Jessberger, J. M. Parent. -DOI: 10.1101/cshperspect.a020677 // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. -2015. - Vol. 7, № 12. - P. a020677.

125. Kuruba, R. Could hippocampal neurogenesis be a future drug target for treating temporal lobe epilepsy? / R. Kuruba, A. K. Shetty. - DOI: 10.2174/187152707783220884 // CNS & Neurological Disorders Drug Targets. - 2007. - Vol. 6, № 5. - P. 342-357.

126. Lack of association between a GABAB receptor 1 gene polymorphism and temporal lobe epilepsy / E. Stogmann, A. Zimprich, C. Baumgartner [et al.]. - DOI: 10.1111/j.1528-1167.2006.00441.x // Epilepsia. - 2006. - Vol. 47, № 2. - P. 437-439.

127. Lack of association between an interleukin 1 beta (IL-1P) gene variation and refractory temporal lobe epilepsy / R. J. Buono, T. N. Ferraro, M. J. O'Connor [et al.]. -DOI: 10.1046/j.1528-1157.2001.42900.x // Epilepsia. - 2001. - Vol. 42, № 6. - P. 782784.

128. Lack of association between IL-1p/a gene polymorphisms and temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis / C. Ozkara, M. Uzan, T. Tanriverdi [et al.]. - DOI: 10.1016/j.seizure.2006.02.016 // Seizure. - 2006. - Vol. 15, № 5. - P. 288-291.

129. Lack of association between variations in the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene and temporal lobe epilepsy / F. W. Lohoff, T. N. Ferraro, J. P. Dahl [et al.]. - DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2005.06.005 // Epilepsy Research. - 2005. -Vol. 66, № 1-3. - P. 59-62.

130. Lack of association of childhood partial epilepsy with brain derived neurotrophic factor gene / A. Unalp, E. Bora, T. Cankaya [et al.]. - DOI: 10.1100/2012/414797 // The Scientific World Journal. - 2012. - Vol. 2012. - P. 414797.

131. Lack of GABABR1 gene variation (G1465A) in a Chinese population with temporal lobe epilepsy / L. Ren, L. Jin, B. Zhang [et al.]. - DOI: 10.1016/j.seizure.2005.09.009 // Seizure. - 2005. - Vol. 14, № 8. - P. 611-613.

132. Largescale expression study of human mesial temporal lobe epilepsy: evidence for dysregulation of the neurotransmission and complement systems in the entorhinal cortex / S. Jamali, F. Bartolomei, A. Robaglia-Schlupp [et al.]. - DOI: 10.1093/brain/awl001 // Brain. - 2006. - Vol. 129, № 3. - P. 625-641.

133. Le syndrome d'épilepsie mésio-temporale / F. Cendes, P. Kanane, M. Brodie [et al.] // Les syndromes epileptiques de l'enfant et de l'adolescent / ed. J. Roger, M. Bureau, Ch. Dravet [et al.]. - Montrouge : John Libbey, 2005. - P. 555-567.

134. Lehner-Baumgartner, E. M. Recognition and memory from emotional facial expessions in patients with temporal lobe epilepsy / E. M. Lehner-Baumgartner, I. Kryspin-Exner, C. Baumgartner // Epilepsia. - 2004. - Vol. 45. - P. 61.

135. Lesch, K. P. Genetically driven variation in serotonin uptake: is there a link to affective spectrum, neurodevelopmental, and neurodegenerative disorders? / K. P. Lesch, R. Mössner. - DOI: 10.1016/s0006-3223(98)00121-8 // Biological Psychiatry. -1998. - Vol. 44, № 3. - P. 179-192.

136. Levels of IL-1beta and IL-1RA in cerebrospinal fluid of human patients after single and prolonged seizures / K. A. Lehtimäki, T. Keränen, J. Palmio [et al.]. - DOI: 10.1159/000243081 // Neuroimmunomodulation. - 2010. - Vol. 17, № 1. - P. 19-22.

137. LGI1 mutations in autosomal dominant and sporadic lateral temporal epilepsy / C. Nobile, R. Michelucci, S. Andreazza [et al.]. - DOI: 10.1002/humu.20925 // Human Mutation. - 2009. - Vol. 30, № 4. - P. 530-536.

138. Marsh, L. Psychiatric complications in patients with epilepsy: a review / L. Marsh, V. Rao. - DOI: 10.1016/s0920-1211(02)00008-6 // Epilepsy Research. - 2002. -Vol. 49, № 1. - P. 11-33.

139. McNamara, J. O. Temporal Lobe Epilepsy and the BDNF Receptor, TrkB / J. O. McNamara, H. E. Scharfman // Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies / J. L. Noebels, M. Avoli, M. A. Rogawski [et al.]. - 4th ed. - Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US), 2012. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98186/ (date of access: 12.01.2021).

140. Molecular isoforms of high-mobility group box 1 are mechanistic biomarkers for epilepsy / L. E. Walker, F. Frigerio, T. Ravizza [et al.]. - DOI: 10.1172/JCI92001 // The Journal of Clinical Investigation. - 2017. - Vol. 127, №6. - P. 2118-2132.

141. Mutations in LGI1 cause autosomal-dominant partial epilepsy with auditory features / S. Kalachikov, O. Evgrafov, B. Ross [et al.]. - DOI: 10.1038/ng832 // Nature Genetics. - 2002. - Vol. 30, № 3. - P. 335-341.

142. Myoinositol abnormalities in temporal lobe epilepsy / R. M. Wellard, R. S. Briellmann, J. W. Prichard [et al.]. - DOI: 10.1046/j.1528-1157.2003.44102.x // Epilepsia. - 2003. - Vol. 44, № 6. - P. 815-821.

143. Neuroinflammation imaging markers for epileptogenesis / M. J. Koepp, E. Ârstad, J. P. Bankstahl [et al.]. - DOI: 10.1111/epi.13778 // Epilepsia. - 2017. -Vol. 58, Suppl. 3. - P. 11-19.

144. Neuroinflammation in temporal lobe epilepsy measured using positron emission tomographic imaging of translocator protein / L. D. Gershen, P. Zanotti-Fregonara, I. H. Dustin [et al.]. - DOI: 10.1001/jamaneurol.2015.0941 // JAMA Neurology. - 2015. -Vol. 72, № 8. - P. 882-888.

145. Neurotrophins in temporal lobe epilepsy / L. Kandratavicius, M. R. Monteiro, R. Araujo do Val da Silva [et al.] // Journal of Epilepsy and Clinical Neurophysiology. -2010. - Vol. 16, № 1. - P. 7-12.

146. No major clinical impact of Val66Met BDNF gene polymorphism on temporal lobe epilepsy / J. A. Bragatti, L. C. Schenkel, C. M. Torres [et al.]. - DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2009.10.003 // Epilepsy Research. - 2010. - Vol. 88, № 2-3. - P. 108-111.

147. NTRK2 (TrkB gene) variants and temporal lobe epilepsy: A genetic association study / C. M. Torres, M. Siebert, H. Bock [et al.]. - DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2017.08.010 // Epilepsy Research. - 2017. - Vol. 137. - P. 1-8.

148. Outcome after seizure recurrence on antiepileptic drug withdrawal following temporal lobectomy / C. Rathore, M. K. Jeyaraj, G. K. Dash [et al.]. - DOI: 10.1212/ WNL.0000000000005820 // Neurology. - 2018 - Vol. 91, № 3. - P. e.208-16.

149. Panayotopoulos, C. P. The epilepsies: seizures, syndromes and management / C. P. Panayotopoulos. - Oxfordshire (UK): Bladon Medical Publishing, 2005. - 540 p.

150. Parent, J. M. Adult neurogenesis in the intact and epileptic dentate gyrus / J. M. Parent. - DOI: 10.1016/S0079-6123(07)63028-3 // Progress in Brain Research. - 2007. - Vol. 163. - P. 529-540.

151. Parent, J. M. The role of seizure-induced neurogenesis in epileptogenesis and brain repair / J. M. Parent. - DOI: 10.1016/s0920-1211(02)00078-5 // Epilepsy Research. - 2002. - Vol. 50, № 1-2. - P. 179-189.

152. Pitkanen, A. K. Molecular and cellular basis of epileptogenesis in symptomatic epilepsy / A. Pitkanen, K. Lukasiuk. - DOI: 10.1016/j.yebeh.2008.09.023 // Epilepsy and Behavior. - 2009. - Vol. 14 (Suppl. 1). - P. 16-25.

153. Pitkanen, A. Past and present definitions of epileptogenesis and its biomarkers / A. Pitkanen, J. Engel Jr. - DOI: 10.1007/s13311-014-0257-2 // Neurotherapeutics. -2014. - Vol. 11, № 2. - P. 231-241.

154. Pitkanen, A. Therapeutic approaches to epileptogenesis — hope on the horizon / A. Pitkanen. - DOI: 10.1111/j.1528-1167.2010.02602.x // Epilepsia. - 2010. - Vol. 51, Suppl. 3. - P. 2-17.

155. Possible associations of NTRK2 polymorphisms with antidepressant treatment outcome: findings from an extended tag SNP approach / J. M. Hennings, M. A. Kohli, D. Czamara [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0064947 // PLoS One. - 2013. -Vol. 8, № 6. - P. e64947.

156. Prasad, A.V. Joseph Nuclear factor-kappa B in rat brain: enhanced DNA-binding activity following convulsant-induced seizures / A.V. Prasad, W.H. Pilcher, S. A. Joseph. - DOI: 10.1016/0304-3940(94)90260-7 // Neuroscience Letters - 1994 -Vol. 170, № 1. - P. 145-148.

157. Profound increase in sensitivity to glutamatergic- but not cholinergic agonist-induced seizures in transgenic mice with astrocyte production of IL-6 / H. Samland, S. Huitron-Resendiz, E. Masliah [et al.]. - DOI: 10.1002/jnr.10635 // Journal of Neuroscience Research. - 2003. - Vol. 73, № 2. - P. 176-187.

158. Protein expression profiling of inflammatory mediators in human temporal lobe epilepsy reveals co-activation of multiple chemokines and cytokines / A. A. Kan, W. de Jager, M. de Wit [et al.]. - DOI: 10.1186/1742-2094-9-207 // Journal of Neuroinflammation. - 2012. - Vol. 30, № 9. - P. 207.

159. Proton MR Spectroscopy in Patients with Structural MRI-Negative Temporal Lobe Epilepsy / M. Y. Xu, E. Ergene, M. Zagardo [et al.]. - DOI: 10.1111/jon.12263 // Journal of Neuroimaging. - 2015. - Vol. 25, № 6. - P. 1030-1037.

160. Prusiner, S. B. Prions / S. B. Prusiner. - DOI: 10.1073/pnas.95.23.13363 // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. -1998. - Vol. 95, № 23. - P. 13363-13383.

161. Ravizza, T. Pharmacological targeting of brain inflammation in epilepsy: Therapeutic perspectives from experimental and clinical studies / T. Ravizza, A. Vezzani. - DOI: 10.1002/epi4.12242 // Epilepsia Open. - 2018. - Vol. 3, Suppl. 2. - P. 133-142.

162. Redistribution of astrocytic glutamine synthetase in the hippocampus of chronic epileptic rats / I. E. Papageorgiou, S. Gabriel, A. F. Fetani [et al.]. -DOI: 10.1002/glia.21217 // Glia. - 2011. - Vol. 59, № 11. - P. 1706-1718.

163. Regulation of IL-6 system in cerebrospinal fluid and serum compartments by seizures: the effect of seizure type and duration / K. A. Lehtimaki, T. Keranen, H. Huhtala [et al.]. - DOI: 10.1016/j.jneuroim.2004.01.024 // Journal of Neuroimmunology. - 2004. - Vol. 152, № 1-2. - P. 121-125.

164. Ribak, C. E. Neuroplasticity in the damaged dentate gyrus of the epileptic brain / C. E. Ribak, K. Dashtipour. - DOI: 10.1016/s0079-6123(02)36027-8 // Progress in Brain Research. - 2002. - Vol. 136. - P. 319-328.

165. Role of BDNF Val66Met functional polymorphism in temporal lobe epilepsy / N. Shen, X. Zhu, H. Lin [et al.]. - DOI: 10.3109/00207454.2015.1026967 // International Journal of Neuroscience. - 2016. - Vol. 126, № 5. - P. 436-441.

166. Role of inflammatory mediators in the pathogenesis of epilepsy / T. Shimada, T. Takemiya, H. Sugiura [et al.]. - DOI: 10.1155/2014/901902 // Mediators of Inflammation. - 2014. - Vol. 2014. - P. 901902.

167. Salzmann, A. Genetics of temporal lobe epilepsy: a review / A. Salzmann, A. Malafosse. - DOI: 10.1155/2012/863702 // Epilepsy Research and Treatment. - 2012. -Vol. 2012. - P. 863702.

168. Seizure outcomes after temporal lobectomy in pediatric patients / D. J. Englot, J. D. Rolston, D. D. Wang [et al.]. - DOI: 10.3171/2013.5.PEDS12526 // Journal of neurosurgery. Pediatrics. - 2013. - Vol. 12, № 2. - P. 134-141.

169. Serotonin transporter gene (5-Htt): association analysis with temporal lobe epilepsy / I. Manna, A. Labate, A. Gambardella [et al.]. - DOI: 10.1016/j.neulet.2007.05.022 // Neuroscience Letters. - 2007. - Vol. 421, № 1. - P. 5256.

170. Serotonin transporter gene variation and refractory mesial temporal epilepsy with hippocampal sclerosis / M. A. Kauffman, D. Consalvo, D. Gonzalez-Moron [et al.]. -DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2009.03.010 // Epilepsy Research. - 2009. - Vol. 85, № 2-3. - P. 231-234.

171. Serum Brain-derived neurotrophic factor level and Depressive severity in patients with Chronic Temporal lobe Epilepsy: A Case-control study / N.-C. Chen, H.-H. Chen, Y.-C. Chuang [et al.] // Neuropsychiatry (London). - 2017. - Vol. 7, № 3. - P. 238245.

172. Serum brain-derived neurotrophic factor levels in epilepsy / Z. Hong, W. Li, B. Qu [et al.]. - DOI: 10.1111/ene.12232 // European Journal of Neurology. - 2014. -Vol. 21, № 1. - P. 57-64.

173. Significant association of BDNF rs6265 G>A polymorphism with susceptibility to epilepsy: a meta-analysis / Y.-L. Xu, X.-X. Li, S.-J. Zhuang [et al.]. - DOI: 10.2147/NDT.S154927 // Neuropsychiatric Disease and Treatment. - 2018. - Vol. 14. -P. 1035-1046.

174. Standard magnetic resonance imaging is inadequate for patients with refractory focal epilepsy / J. Von Oertzen, H. Urbach, S. Jungbluth [et al.]. - DOI: 10.1136/jnnp.73.6.643 // Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. - 2002. -Vol. 73, № 6. - P. 643-674.

175. Stellwagen, D. Synaptic scaling mediated by glial TNF-alpha / D. Stellwagen, R. C. Malenka. - DOI: 10.1038/nature04671 // Nature. - 2006. - Vol. 440, № 7087. - P. 1054-1059.

176. Surgical outcome in mesial temporal sclerosis correlates with prion protein gene variant / R. Walz, R. M. R. P. S. Castro, T. R. Velasco [et al.]. - DOI: 10.1212/01.wnl.0000096940.92986.02 // Neurology. - 2003. - Vol. 61, № 9. - P. 12041210.

177. Systems-level analysis identifies key regulators driving epileptogenesis in temporal lobe epilepsy / Y. Fu, Z. Wu, Z. Guo [et al.]. -DOI: 10.1016/j.ygeno.2019.09.020 // Genomics. - 2020. - Vol. 112, № 2. - P. 17681780.

178. T2 mapping outperforms normalised FLAIR in identifying hippocampal sclerosis / R. Rodionov, P. A. Bartlett, Ci He [et al.]. - DOI: 10.1016/j.nicl.2015.03.004 // NeuroImage: Clinical. - 2015. - Vol. 7. - P. 788-791.

179. Tellez-Zenteno, J. F. A review of the epidemiology of temporal lobe epilepsy / J. F. Tellez-Zenteno, L. Hernández-Ronquillo // Epilepsy Research and Treatment. -2012. - Vol. 2012. - P. 630853.

180. Temporal epilepsy: morphological substantiation of psychoemotional disorders / V. V. Yevstyhnieiev, O. V. Kysten, L. V. Lipatova [et al.] // International Neurological Journal. - 2016. - № 2. - C. 13-18.

181. Temporal lobe epilepsy induces differential expression of hippocampal miRNAs including let-7e and miR-23a/b / Y. J. Song, X. B. Tian, S. Zhang [et al.]. - DOI: 10.1016/j.brainres.2011.02.073 // Brain Research. - 2011. - Vol. 1387. - P. 134-140.

182. The anticonvulsant effect of citalopram as an indirect evidence of serotonergic impairment in human epileptogenesis / E. Favale, D. Audenino, L. Cocito [et al.]. -DOI: 10.1016/s1059-1311(02)00315-1 // Seizure. - 2003. - Vol. 12, № 5. - P. 316-318.

183. The GABBR1 locus and the G1465A variant is not is not associated with temporal lobe epilepsy preceded by febrile seizures / S. Ma, B. Abou-Khalil, J. S. Sutcliffe [et al.]. - DOI: 10.1186/1471-2350-6-13 // BMC Medical Genetics. - 2005. -Vol. 6. - P. 13.

184. The role of 1H magnetic resonance spectroscopy in pre-operative evaluation for epilepsy surgery. A meta-analysis / O. Willmann, R. Wennberg, T. May [et al.]. - DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2006.06.004 // Epilepsy Research. - 2006. - Vol. 71, № 2-3. - P. 149-158.

185. The role of inflammation in epilepsy / A. Vezzani, J. French, T. Bartfai [et al.]. -DOI: 10.1038/nrneurol.2010.178 // Nature Reviews. Neurology. - 2011. - Vol. 7, № 1.

- P. 31-40.

186. The role of interleukin-1 in seizures and epilepsy: a critical review / K. Rijkers, H. J. Majoie, G. Hoogland [et al.]. - DOI: 10.1016/j.expneurol.2008.12.014 // Experimental neurology. - 2009. - Vol. 216, № 2. - P. 258-271.

187. The TARC/sICAM5 Ratio in Patient Plasma is a Candidate Biomarker for Drug Resistant Epilepsy / J. R. Pollard, O. Eidelman, G. P. Mueller [et al.]. -DOI: 10.3389/fneur.2012.00181 // Frontiers in Neurology. - 2012. - Vol. 3. - P. 181.

188. Tyrosine receptor kinase B gene variants (NTRK2 variants) are associated with depressive disorders in temporal lobe epilepsy / C. M. Torres, M. Siebert, H. Bock [et al.]. - DOI: 10.1016/j.yebeh.2017.03.030 // Epilepsy & Behavior. - 2017. - Vol. 71 (Pt. A). - P. 65-72.

189. Up-regulated BAFF and BAFF receptor expression in patients with intractable temporal lobe epilepsy and a pilocarpine-induced epilepsy rat model / L. Ma, R.n Li, H. Huang [et al.]. - DOI: 10.1016/j.seizure.2017.03.016 // Seizure. - 2017. - Vol. 48, № 1.

- P. 79-88.

190. Validity and reliability of the Portuguese-Brazilian version of the Quality of Life in Epilepsy Inventory-89 / A. M. Azevedo, N. B. Alonso, M. Vidal-Douredo [et al.]. -DOI: 10.1016/j.yebeh.2008.12.010 // Epilepsy & Behavior. - 2009. - Vol. 14, № 3. - P. 465-471.

191. Venero, I. L. Regionally specific induction of BDNF and truncated trkB.T1 receptors in the hippocampal formation after intraseptal injection of kainic acid / I. L. Venero, F. Hefti. - DOI: 10.1016/s0006-8993(98)00071-7 // Brain Research. - 1998. -Vol. 790, № 1-2. - P. 270-277.

192. Vezzani, A. Epilepsy and inflammation in the brain: overview and pathophysiology / A. Vezzani. - DOI: 10.5698/1535-7511-14.s2.3 // Epilepsy Currents. - 2014. - Vol. 14, Suppl. 1. - P. 3-7.

193. Wahab, A. Difficulties of treatment and management of epilepsy and challenges of new drug development / A. Wahab. - DOI: 10.3390/ph3072090 // Pharmaceuticals (Basel). - 2010. - Vol. 3, № 7. - P. 2090-2110.

194. Wang, Y. Interictal cytokine levels were correlated to seizure severity of epileptic patients: a retrospective study on 1218 epileptic patients / Y. Wang, D. Wang, D. Guo. -DOI: 10.1186/s12967-015-0742-3 // Journal of Translational Medicine. - 2015. -Vol. 13. - P. 378.

195. Wieser, H. G. Mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis / H. G. Wieser; ILAE Commission on Neurosurgery of Epilepsy. - DOI: 10.1111/j.0013-9580.2004.09004.x // Epilepsia. - 2004. - Vol. 45, № 6. - P. 695-714.

196. Wistar audiogenic rats (WAR) exhibit altered levels of cytokines and brain-derived neurotrophic factor following audiogenic seizures / T. C. de Souza Bernardino, A. L. Teixeira, A. S. Miranda [et al.]. - DOI: 10.1016/j.neulet.2015.04.046 // Neuroscience Letters. - 2015. - Vol. 597. - P. 154-158.

197. Yang, T. Why mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis is progressive: uncontrolled inflammation drives disease progression? / T. Yang, D. Zhou, H. Stefan. - DOI: 10.1016/j.jns.2010.06.002 // Journal of the Neurological Sciences. -2010. - Vol. 296, № 1-2. - P. 1-6.

198. Youn, Y. The role of cytokines in seizures: interleukin (IL)-1p, IL-1Ra, IL-8, and IL-10 / Y. Youn, I. K. Sung, I. G. Lee. - DOI: 10.3345/kjp.2013.56.7.271 // Korean Journal of Pediatrics. - 2013. - Vol. 56, № 7. - P. 271-274.

199. Yuhas, Y. Bidirectional concentration-dependent effects of tumor necrosis factor alpha in Shiutlla dysenteriae-related seizures / Y. Yuhas, A. Weizman, S. Ashkenazi. -DOI: 10.1128/iai.71.4.2288-2291.2003 // Infection and Immunity. - 2003. - Vol. 71, № 4. - P. 2288-2291.

200. Zigmond, A. S. The hospital anxiety and depression scale / A. S. Zigmond, R. P. Snaith. - DOI: 10.1111/j.1600-0447.1983.tb09716.x // Acta Psychiatrica Scandinavica.

- 1983. - Vol. 67, № 6. - P. 361-370.

201. Zou, J. Y. TNF alpha potentiates glutamate neurotoxicity by inhibiting glutamate uptake in organotypic brain slice cultures: neuroprotection by NF kappa B inhibition / J. Y. Zou, F. T. Crews. - DOI: 10.1016/j.brainres.2004.11.014 // Brain Research. - 2005.

- Vol. 1034, № 1-2. - P. 11-24.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица 1 - Национальная госпитальная шкала тяжести эпилептических

приступов (NHS -3)

№ Вопрос Тип1 Тип2 Тип3

1 Запишите названия типов приступов под заголовками «тип 1, 2, 3»

2 Есть ли у пациента генерализованный дебют во время этого типа приступа?

да 4 4 4

нет 0 0 0

3 Как часто пациент падает на землю при этом типе приступа?

Почти всегда или всегда 4 4 4

Часто 3 3 3

Иногда 2 2 2

Никогда 0 0 0

4 Вызвал ли этот тип приступа что-либо из ниже перечисленного? оценка только худшего события

Ожоги, глубокие порезы, переломы 4 4 4

Более легкие травмы или легкие головные боли 3 3 3

Прикушенный язык или сильные головные боли 2 2 2

Обошлось без травм 0 0 0

5 Как часто у пациента было недержание мочи при этом типе приступа?

Почти всегда или всегда 4 4 4

Часто 3 3 3

Иногда 2 2 2

Никогда 0 0 0

6 Если приступ приводит к потере сознания, успевает ли пациент защитить себя? 0 баллов если потеря сознания или приступы происходят только во сне

Никогда 3 3 3

Иногда 3 3 3

Почти всегда или всегда 0 0 0

7 Сколько времени пройдет, прежде чем пациент придет в норму после приступа?

Менее 1 минуты 0 0 0

От 1 до 10 минут 1 1 1

От 10 минуты до 1 часа 2 2 2

От 1 до 3 часов 3 3 3

Больше 3 часов 4 4 4

8 Происходят ли следующие события при этом типе приступа?

Серьезно разрушительные автоматизмы 4 4 4

(например: крик, блуждание, раздевание) 2 2 2

Мягкие автоматизмы 0 0 0

9 Добавьте по 1 баллу в каждую колонку 1 1 1

ВСЕГО БАЛЛОВ

Таблица 2 - Ассоциация носительства генотипов и аллелей гб 1800629 гена TNFA, гб16944, гб1 143634, ге1143627 гена 1в, гб6265 гена BDNF, гб3780645, гб2289656 гена NTRK-2 с клиническими характеристиками височной эпилепсии

гб1800629 (0-308Л) гена ШЕЛ

Аллели Компенсированное течение, п = 28 1 Некомпенсированное течение, п = 69 2 2 X Р ОР

Генотипы Абс. 95% ДИ

Л 0,875 (24,5) 0,87 (60) 0,005 0,943 1,05 0,283,94

О 0,125 (3,5) 0,13 (9) 0,95 0,253,57

ЛЛ 0,786 (22) 0,739 (51) 3,091 0,214 1,29 0,453,7

ОЛ 0,179 (5) 0,261 (18) 0,62 0,21,86

ОО 0,036 (1) 0 (0) 3,56 2,584,9

Аллели Фармакорезистентность, п = 74 1 Отсутствие фармакорезистентности, п = 23 2 X Р ОР 95% ДИ

Генотипы Абс.

Л 0,885 (65,5) 0,826 (19) 0,545 0,461 1,62 0,465,91

О 0,115 (8,5) 0,174 (4) 0,62 0,172,25

ЛЛ 0,784 (58) 0,652 (15) 2,273 0,321 1,93 0,75,37

ОЛ 0,203 (15) 0,348 (8) 0,48 0,171,33

ОО 0,013 (1) 0 (0) 1,32 1,181,47

гб16944 (-511 С/Т) гена !Ь-1р

Аллели Компенсированное течение, п = 38 1 Некомпенсированное течение, п = 120 2 2 X ОШ

Генотипы Р Абс. 95% ДИ

С 0,645 (24,5) 0,683 (82) 0,84 0,391,81

Т 0,355 (13,5) 0,317 (38) 0,196 0,659 1,19 0,552,56

СС 0,395 (15) 0,442 (53) 0,82 0,391,73

СТ 0,5 (19) 0,483 (58) 0,485 0,785 1,07 0,522,22

ТТ 0,105 (4) 0,075 (9) 1,45 0,425,01

Аллели Монотерапия, п = 81 Политерапия, п = 77 2 X ОШ

Генотипы Р Абс. 95% ДИ

С 0,667 (54) 0,682 (52,5) 0,93 0,481,82

Т 0,333 (27) 0,318 (24,5) 0,041 0,840 1,07 0,552,09

СС 0,444 (36) 0,416 (32) 2,383 0,304 1,13 0,62,11

СТ 0,444 (36) 0,532 (41) 0,70 0,381,31

ТТ 0,112 (9) 0,512 (4) 2,28 0,677,74

Аллели Фармакорезистентность, п = 111 1 Отсутствие фармакорезистентности, п = 47 2 X Р ОШ

Генотипы Абс. 95% ДИ

С 0,667 (74) 0,691 (32,5) 0,093 0,761 0,89 0,431,86

Т 0,333 (37) 0,309 (14,5) 1,12 0,542,36

СС 0,423 (47) 0,447 (21) 0,319 0,853 0,91 0,461,81

СТ 0,487 (54) 0,489 (23) 0,99 0,51,96

ТТ 0,090 (10) 0,064 (3) 1,45 0,385,53

143634 (+3954С/Т) гена 11-1В

Аллели Компенсированное течение, п = 38 1 Некомпенсированное течение, п = 120 2 2 X Р ОШ

Генотипы Абс. 95% ДИ

С 0,711 (27) 0,779 (93,5) 0,751 0,387 0,7 0,311,585

Т 0,289 (11) 0,221 (26,5) 1,44 0,633,27

СС 0,474 (18) 0,592 (71) 1,701 0,428 0,62 0,31,29

СТ 0,474 (18) 0,375 (45) 1,5 0,723,13

ТТ 0,526 (2) 0,033 (4) 1,61 0,289,16

Аллели Монотерапия, п = 81 Политерапия, п = 77 2 X Р ОШ

Генотипы Абс. 95% ДИ

С 0,728 (59) 0,799 (61,5) 1,078 0,3 0,68 0,321,42

Т 0,272 (22) 0,201 (15,5) 1,48 0,713,11

СС 0,506 (41) 0,623 (48) 2,403 0,301 0,62 0,331,17

СТ 0,444 (36) 0,351 (27) 1,48 0,782,81

ТТ 0,05 (4) 0,026 (2) 1,95 0,3510,96

Аллели Фармакорезистентность, п = 111 1 Отсутствие фармакорезистентности, п = 47 2 X Р ОШ

Генотипы Абс. 95% ДИ

С 0,743 (82,5) 0,798 (37,5) 0,539 0,463 0,73 0,321,68

Т 0,257 (28,5) 0,202 (9,5) 1,36 0,63,13

СС 0,523 (58) 0,638 (30) 2,051 0,359 0,62 0,311,25

СТ 0,441 (49) 0,319 (15) 1,69 0,823,46

ТТ 0,036 (4) 0,043 (2) 0,84 0,154,76

гб1 143627 (-31С/Т) гена 11-1В

Аллели Компенсированное течение, п = 38 1 Некомпенсированное течение, п = 120 2 2 X Р ОШ

Генотипы Абс. 95% ДИ

Л 0,671 (25,5) 0,679 (81,5) 0,009 0,926 0,96 0,442,1

О 0,329 (12,5) 0,321 (38,5) 1,04 0,482,26

ЛЛ 0,447 (17) 0,442 (53) 0,206 0,903 1,02 0,492,13

ЛО 0,447 (17) 0,475 (57) 0,9 0,431,86

ОО 0,105 (4) 0,833 (10) 1,29 0,384,39

Аллели Монотерапия, п = 81 Политерапия, п = 77 2 X Р ОШ

Генотипы Абс. 95% ДИ

Л 0,679 (55) 0,675 (52) 0,002 0,961 1,02 0,521,98

О 0,321 (26) 0,325 (25) 0,98 0,511,92

ЛЛ 0,482 (39) 0,403 (31) 2,721 0,257 1,38 0,732,59

ЛО 0,395 (32) 0,546 (42) 0,7 0,381,29

ОО 0,123 (10) 0,051 (4) 2,57 0,778,58

Аллели Фармакорезистентность, п = 111 1 Отсутствие фармакорезистентности, п = 47 2 X Р ОШ

Генотипы Абс. 95% ДИ

Л 0,671 (74,5) 0,691 (32,5) 0,062 0,803 0,91 0,441,89

О 0,329 (36,5) 0,309 (14,5) 1,1 0,532,29

ЛЛ 0,44 (49) 0,447 (21) 0,529 0,768 0,98 0,491,94

ЛО 0,46 (51) 0,489 (23) 0,89 0,451,76

ОО 0,1 (11) 0,064 (3) 1,61 0,436,07

гб6265 О/Л гена BDNF

Аллели Компенсированное течение, п = 38 1 Некомпенсированное течение, п = 120 2 2 X Р ОШ

Генотипы Абс. 95% ДИ

О 0,855 (32,5) 0,821 (98,5) 0,624 1,29 0,473,57

Л 0,145 (5,5) 0,179 (21,5) 0,241 0,78 0,282,14

ОО 0,763 (29) 0,667 (80) 0,262 1,61 0,73,72

ОЛ 0,184 (7) 0,308 (37) 2,682 0,51 0,21,26

ЛЛ 0,053 (2) 0,025 (3) 2,17 0,3513,48

Аллели Монотерапия, п = 81 Политерапия, п = 77 2 X Р ОШ

Генотипы Абс. 95% ДИ

О 0,846 (68,5) 0,812 (62,5) 0,322 0,571 1,27 0,552,92

А 0,154 (12,5) 0,188 (14,5) 0,79 0,341,81

ОО 0,716 (58) 0,662 (51) 0,64 0,727 1,29 0,652,53

ОА 0,259 (21) 0,299 (23) 0,82 0,411,65

АА 0,025 (2) 0,039 (3) 0,62 0,103,84

Аллели Фармакорезистентность, п = 111 Отсутствие фармакорезистентности, п = 47 2 2 X Р ОШ

Генотипы Абс. 95% ДИ

О 0,838 (93) 0,809 (38) 0,2 0,655 1,22 0,512,96

А 0,162 (18) 0,191 (9) 0,82 0,341,98

ОО 0,703 (78) 0,66 (31) 0,431 ,807 1,22 0,592,53

ОА 0,27 (30) 0,297 (14) 0,87 0,411,85

АА 0,027 (3) 0,043 (2) 0,63 0,1013,87

ге3780645 (С/Т) гена МЖ-2

Аллели Компенсированное течение, п = 34 1 Некомпенсированное течение, п = 101 2 2 X Р ОШ

Генотипы Абс. 95% ДИ

С 0,941 (32) 0,955 (96,5) 0,113 0,737 0,75 0,144,14

Т 0,588 (2) 0,045 (4,5) 1,34 0,247,43

СС 0,882 (30) 0,911 (92) 0,238 0,626 0,73 0,212,56

СТ 0,118 (4) 0,089 (9) 1,36 0,394,75

ТТ 0 0 - -

Аллели Монотерапия, п = 68 Политерапия, п = 67 2 X Р ОШ

Генотипы Абс. 95% ДИ

С 0,948 (64,5) 0,955 (64) 0,033 0,856 0,86 0,184,2

Т 0,052 (3,5) 0,045 (3) 1,16 0,245,62

СС 0,897 (61) 0,91 (61) 0,07 0,793 0,86 0,272,7

СТ 0,103 (7) 0,09 (6) 1,17 0,373,67

ТТ 0 0 - -

Аллели Фармакорезистентность, п = 44 1 Отсутствие фармакорезистентности, п = 38 2 X Р ОШ

Генотипы Абс. 95% ДИ

С 0,943 (41,5) 0,961 (36,5) 0,132 0,717 0,68 0,095,42

Окончание Таблицы 2

Т 0,057 (2,5) 0,039 (1,5) 1,47 0,1811,65

СС 0,886 (39) 0,921 (35) 0,279 0,598 0,67 0,153,0

СТ 0,114 (5) 0,079 (3) 1,5 0,336,72

ТТ 0 0 - -

ге2289656 (С/Т) гена ЫТЖ-2

Аллели Компенсированное течение, п = 33 1 Некомпенсированное течение, п = 99 2 2 X Р ОР

Генотипы Абс. 95% ДИ

С 0,879 (29) 0,838 (83) 0,314 0,576 1,4 0,434,52

Т 0,121 (4) 0,162 (16) 0,72 0,222,32

СС 0,758 (25) 0,697 (69) 0,942 0,625 1,36 0,553,36

СТ 0,242 (8) 0,283 (28) 0,81 0,332,013

ТТ 0 (0) 0,02 (2) 1,34 1,211,48

Аллели Монотерапия, п = 66 Политерапия, п = 66 2 X Р ОР

Генотипы Абс. 95% ДИ

С 0,871 (57,5) 0,826 (54,5) 0,53 0,467 1,43 0,553,73

Т 0,129 (8,5) 0,174 (11,5) 0,7 0,271,83

СС 0,742 (49) 0,692 (45) 2,281 0,32 1,35 0,632,87

СТ 0,258 (17) 0,288 (19) 0,856 0,41,85

ТТ 0 (0) 0,03 (2) 2,03 1,712,42

Аллели Фармакорезистентность, п = 96 1 Отсутствие фармакорезистентности, п = 36 2 X Р ОР

Генотипы Абс. 95% ДИ

С 0,849 (81,5) 0,847 (30,5) 0,001 0,981 1,01 0,352,94

Т 0,151 (14,5) 0,153 (5,5) 0,99 0,342,87

СС 0,719 (69) 0,694 (25) 0,967 0,617 1,12 0,492,6

СТ 0,260 (25) 0,306 (11) 0,8 0,341,86

ТТ 0,021 (2) 0 (0) 1,38 1,241,54