Тромбоз глубоких вен: диагностика и лечение тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.17, кандидат наук Баданян, Ани Левоновна

• Баданян, Ани Левоновна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Баданян, Ани Левоновна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология тромбоза глубоких вен и его осложнений

1.2. Общая характеристика врожденных и приобретенных нарушений гемостаза, способствующих развитию И В

1.2.1. Характерные изменения в системе гемостаза при ТГВ (сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и тромбинемия)

1.2.2. Мутации, ассоциированные с риском развития тромбозов

1.3. Стратификация факторов риска развития ТГВ

1.4. Диагностика ТГВ: современные возможности, малоизученные и нерешенные вопросы

1.4.1. Ультразвуковое ангиосканирование в диагностике и мониторинге ТГВ

1.4.2. Роль Д-димера как скринингового теста при диагностике ТГВ: возможности и недостатки

1.5. Лечение ТГВ: общепринятые методы, новые возможности и нерешенные вопросы

1.5.1. Фармакотерапия, лечебный тромболизис и физические методы ускорения кровотока

1.5.2. Хирургическое лечение ТГВ

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ, ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ТГВ

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Оценка частоты встречаемости и возможного сочетания факторов риска, способствующих развитию ТГВ

2.3. Методы исследования

2.3.1.УЗ АС в диагностике ТГВ

2.3.2. Лабораторные методы диагностики нарушений системы гемостаза

2.3.3. Методы, использованные при генетическом скрининге

2.3.4. Метод определения активности СУРЗА4

2.4. Характеристика фармакологических препаратов и медицинских эластичных компрессионных изделий при лечении ТТ

2.4.1. Фармакологические препараты

2.4.2. Характеристика медицинского эластичного компрессионного трикотажа

2.5. Хирургические методы лечения больных с ТГВ и профилактики эмболии легочной артерии

2.6. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИХ МЕТОДОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ТГВ

3.1. Результаты УЗ АС системы НПВ у больных при диагностике ТГВ и мониторинга проводимого лечения

3.2. Результаты лабораторных методов диагностики больных с приобретенными нарушениями системы гемостаза

3.3. Результаты генетического тестирования у больных, перенесших ТГВ

3.4. Результаты лечения больных с ТГВ

3.4.1 .Результаты фармакотерапии

3.4.2. Результаты хирургического лечения. Результаты открытых и эндоваскулярных вмешательств при лечении больных с ТГВ

3.4.3. Результаты тромболитической терапии у больных с ТГВ, осложнившегося развитием ТЭЛА

3.4.4.Обсуждение новых возможностей лечения больных с ТГВ и

обоснование их эффективности и безопасности

ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ РАЦИОНАЛЬНЫХ АЛГОРИТМОВ ПРИ ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ТГВ И ВТЭО

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

ПРИЛОЖЕНИЕ 2

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

FVL FV Leiden

PAI-1 plasminogen activator inhibitor type 1 ингибитор активатора плазминогена

VKOR vitamin К epoxide reductase витамин К-эпоксид редуктаза

VKORC1 vitamin К epoxide reductase complex, subunit 1 субъедшшца 1 витамин К-эпоксид редуктазного комплекса

АВК антагонист витамина К

АРС активированный протеин СИ

AT III антитромбин III

АЧТВ активированное частичное тромбопластиновое время

АЧТВ-СФ АЧТВ-синтетические фосфолипиды

ВТЭО венозные тромбоэмболические осложнения

ГБВ глубокая бедренная вена

ГГЦ гипергомоцистеинемия

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

ЗББВ задняя большеберцовая вена

ИМТ индекс массы тела

КТ-ангиография компьютерная томографическая ангиография

МИЧ международный индекс чувствительности

MHO международное нормализованное отношение

МТГФР метилентетрагидрофолатредуктаза

МЭКИ медицинские эластические компрессионные изделия

HAK непрямые антикоагулянты

НМГ низкомолекулярные гепарины

НПВ нижняя полая вена

НПдВ наружная подвздошная вена

НФГ нефракционированный гепарин

ОБВ общая бедренная вена

ОПВ общая подвздошная вена

ОРИТ отделение реанимации и интенсивной терапии

OCX отделение сосудистой хирургии

ПБВ поверхностная бедренная вена

ПВ протромбиновое время

ПЖ правый желудочек

пкв подколенная вена

ПЦР полимеразная цепная реакция

РАН Российская академия наук

РАПС резистентность к активированному протеину С

PC протеин СИ

РФМК растворимые фибрин-мономерные комплексы

ТВ тромбиновое время

тгв тромбоз глубоких вен

ТЭЛА тромбоэмболия легочной артерии

УЗАС ультразвуковое ангиосканирование

ХВН хроническая венозная недостаточность

ццк цветовое допплеровское картирование

этн эндотрахеальный наркоз

Эхо-КГ эхокардиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Тромбоз глубоких вен: диагностика и лечение»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы диссертации.

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), самой частой причиной которых является тромбоз глубоких вен (ТГВ), представляют серьезную проблему современного здравоохранения. Постоянный интерес к проблеме ВТЭО и исследовательские усилия, направленные на улучшение помощи больным с ТГВ и ВТЭО, имеют серьезные основания [14, 54, 71, 83, 103].

По результатам исследований, проведенных в 6 странах ЕС, частота встречаемости больных с ВТЭО свыше 1 млн. в год. При этом число умерших в год, связанных с ВТЭО, выше совокупности числа умерших по причине СПИДА, злокачественных образований молочной железы, предстательной железы и дорожно-транспортных инцедентов [103, 171].

По эпидемиологическим данным в США частота первично диагностированных ВТЭО составляет около 120 на 100 000 в год, число больных с ВТЭО при этом составляет 600 000 в год, а общее предполагаемое число умерших в связи с ВТЭО превышает 296 000 в год. Суммируя приведенные данные, следует, что только в ЕС и США регистрируется более 1,6 млн. ВТЭО в год [121, 147, 160, 168, 171].

Риск рецидива ТГВ максимален в течение 6-12 месяцев после первого эпизода, однако сохраняется на протяжении 10 лет. После перенесенной ТЭЛА рецидивы ВТЭО за 5 лет возникают с частотой 22% для ТГВ или ТЭЛА и 10,6% только для ТЭЛА. После перенесенной ТЭЛА, вероятность ее рецидива в 2-3 раза выше, чем для ТГВ [96, 102, 112].

Проведенные различными авторами исследования показали, что значительную роль в развитии ТГВ оказывает сочетание наследственных и приобретенных факторов риска. При этом вероятность развития венозного тромбоза возрастает с увеличением числа факторов риска [4, 12, 71, 102, 140, 168, 174].

Поскольку основой лечения больных с ТГВ и ВТЭО является антикоагулянтная терапия, которая сопровождает также открытые и эндоваскулярные вмешательства, результаты лечения этих больных зависят от эффективности и профиля безопасности используемых антикоагулянтов.

С учетом вышеизложенного, следует отметить, что при лечении больных с ТГВ, подобранная доза варфарина, необходимая для достижения целевых значений международного нормализованного отношения (MHO), сильно варьирует у разных лиц. Сложность подбора требуемой дозы, ее поддержание, необходимость регулярного мониторинга гипокоагуляции - усложняют проводимое лечение и обоснованно ставят под сомнение его эффективность и геморрагическую безопасность [2, 10, 60, 114, 134].

Создание новых оральных антикоагулянтов, не требующих лабораторного контроля, а также использование и развитие концепции персонализированного подхода к больным с ТГВ и ВТЭО с учетом генетических особенностей, основанной на подборе адекватной антитромботической терапии и обеспечении геморрагической безопасности проводимого лечения, является важным достижением и перспективным направлением в лечении больных с ТГВ и ВТЭО [56, 60,81, 115, 134].

При этом, несмотря на имеющиеся достижения, частота развития ТГВ и его осложнений еще требуют изучения вопросов диагностики и лечения больных с ТГВ.

Степень разработанности проблемы.

В процессе диагностики ТГВ ряд авторов указывают на отсутствие четких критериев эмболоопасности, которые могли бы предотвратить развитие ВТЭО и избежать угрожающих жизни осложнений [1, 14,28, 53, 59].

Многочисленные исследования показали, что тромботические осложнения развиваются преимущественно при сочетании приобретенных и наследственных факторов риска. При этом ранее выявленные и хорошо изученные на

современном этапе как первичные, так и вторичные факторы риска зачастую не позволяют объяснить высокую частоту встречаемости ТГВ и ВТЭО [4, 76, 95, 103, 111,142].

Современные возможности в области молекулярной диагностики способствовали пониманию наследственной составляющей венозных тромбозов. Несмотря на большое число обнаруженных полиморфизмов, ассоциированных с тромбофилиями, данные о роли большинства из них как факторах риска развития ВТЭО противоречивы [41, 47, 48, 57, 67, 89, 141, 155].

Существенную проблему при лечении больных с ТГВ варфарином представляют осложнения, связанные с системным действием препарата и необходимостью подбора оптимальной дозы, поскольку отклонения от требуемой степени гипокоагуляции могут приводить к тромбообразованию, либо к кровотечению [35, 60].

Причиной, приводящей к этим осложнениям, могут являться мутации в гене CYP2C9 (аллели CYP2C9*2, CYP2C9*3) и VKORC1, существенно меняющие активность ферментов, которые участвуют в метаболизме варфарина. В связи с этим стандартные дозы варфарина могут оказаться избыточными при лечении пациентов-носителей мутаций, что может приводить к геморрагическим осложнениям [148,158].

Таким образом, лечение больных с ТГВ, основанное на ранее используемой методологии, у ряда пациентов, представляет существенную проблему, решение которой заключается в персонализации лечебного подхода.

Эволюционным шагом в лечении больных с ТГВ и вторичной профилактике ВТЭО явилось использование нового орального антикоагулянта, ингибитора Ха фактора, ривароксабана, особенно в клинических ситуациях при нерегулируемых целевых значениях МНО, послуживших причиной рецидивов ТГВ, либо геморрагических осложнений [78, 85, 139].

Цель работы.

Целью настоящей работы является улучшение результатов лечения больных с тромбозом глубоких вен при использовании персонализированного подхода и новых возможностей антикоагулянтной терапии.

Задачи исследования.

1. Определить частоту приобретенных и наследственных факторов риска у больных с ТГВ.

2. Изучить состояние венозной гемодинамики и дать оценку внутрисосудистых изменений методом ультразвукового ангиосканирования при диагностике и лечении ТГВ.

3. Выявить приобретенные и наследственные изменения гемостаза, влияющие на выбор лечебной тактики у больных с ТГВ в процессе проводимого лечения.

^Усовершенствовать и персонализировать методику антитромботической терапии, оценить и обосновать эффективность и геморрагическую безопасность ее использования у больных с ТГВ.

5. Предложить рациональный лечебно-диагностический алгоритм с учетом индивидуальных генетических особенностей и современных возможностей антитромботической терапии и хирургического лечения у больных с ТГВ.

Научная новизна

1. Изучены комплексные клинические проявления орального ингибитора Ха фактора ривароксабана при лечении больных с ТГВ и ВТЭО. Установлена эффективность ривароксабана, заключающаяся в отсутствии рецидива тромбоза и определена геморрагическая безопасность, что подтверждено отсутствием клинически значимых кровотечений.

2. Установлено, что клиническое течение тромбоза в виде двустороннего распространения преимущественно на проксимальные глубокие вены связано с сочетанием мутации фактора V Leiden и в генах протромбина, фибриногена и ингибитора активатора плазминогена-1.

3. Разработана схема перехода с гепаринов различной молекулярной массы и/или варфарина на ривароксабан для лечения больных с ТГВ и вторичной профилактики ВТЭО.

4. Предложен алгоритм диагностики и лечения больных с ТГВ и разработана организационно-тактическая модель оказания помощи пациентам, перенесшим ТГВ и ВТЭО, включающая клиническую оценку состояния больного, методы диагностики ТГВ и ВТЭО, лабораторный контроль системы гемостаза, использование персонализированного подхода, заключающегося в определении сроков антикоагулянтной терапии и подбор оптимальных доз варфарина для каждого больного с учетом результатов молекулярно-генетического исследования, а также хирургическое лечение при эмболоопасной форме ТГВ.

Теоретическая и практическая значимость

В проведенном исследовании установлена взаимосвязь наиболее тромбогенных форм наследственных тромбофилий - мутации фактора V Leiden, в генах протромбина, фибриногена и ингибитора активатора плазминогена-1 с клиническим течением ТГВ.

Предложенный алгоритм последовательности диагностических и лечебных методов (консервативного и хирургического), а также контроля эффективности антикоагулянтной терапии у больных с ТГВ, позволяет улучшить результаты лечения и содержит новое решение данной проблемы в использовании персонализированного подхода и современных возможностей антикоагулянтной терапии.

Результаты исследования могут быть использованы в практической деятельности врачей общехирургических, специализированных сосудистых отделений, ультразвуковой и клинической лабораторной диагностики.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования используются в лечебной и педагогической деятельности кафедры хирургии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России, специализированных сосудистых и общехирургических отделений городской клинической больницы им. С.П. Боткина г. Москвы.

Апробация диссертации

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских программ ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России и апробирована на объединенной конференции кафедры хирургии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России, хирургических и клинико-диагностических отделений ГКБ им. С.П. Боткина г. Москвы.

По теме диссертации сделаны доклады: на V конгрессе московских хирургов «Неотложная и специализированная хирургическая помощь» (Москва, 2013); девятнадцатом Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2013); XVIII ежегодной сессии научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева с всероссийской конференцией молодых ученых (Москва, 2014); X Юбилейной научно-практической конференции Ассоциации флебологов России (Нижний Новгород, 2014).

Апробация диссертации проведена на расширенном заседании кафедры хирургии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России с привлечением врачей хирургических и клинико-диагностических отделений ГКБ им. С.П. Боткина (протокол № 13 от 26 сентября 2014 года).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 14 печатных работ, из них 3 — в центральных рецензируемых научно-практических журналах. Результаты исследований наиболее полно отражены в следующих статьях:

1. Баданян A.JI. Оптимизация методов диагностики и лечения больных с идиопатическим тромбозом глубоких вен // Хирургическая практика. — 2014. — №1.- С. 51- 54.

2. Варданян A.B., Баданян A.JL, Мумладзе Р.Б., Патрушев Л.И., Ройтман Е.В., Долидзе Д.Д., Токарев К.Ю. Идиопатический тромбоз глубоких вен: современные подходы к диагностике и лечению // Флебология. — 2014. — №2. — Т.8. С. 16— 19.

3. Варданян A.B., Баданян А.Л., Мумладзе Р.Б., Патрушев Л.И., Долидзе Д.Д. Использование ДНК-диагностики в лечебной тактике ведения больных с тромбозом глубоких вен // Анналы хирургии. — 2014. — №3. — С. 12— 19.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 125 машинописных страницах и состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты исследования, клиническое обоснование рациональных алгоритмов при диагностике и лечении больных с ТГВ и ВТЭО), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы из 174 источников (70 отечественных и 104 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 19 рисунками, 16 таблицами, 2 приложениями.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Для ранней диагностики и вторичной профилактики тромбоза глубоких вен и венозных тромбоэмболических осложнений необходимо проводить мониторинг ультразвукового ангиосканирования и определять степень тромбинемии,

оцениваемой концентрацией растворимых фибрин-мономерных комплексов и уровнем Д-димера, что позволит повысить эффективность лечения и улучшить прогноз течения заболевания.

2. Установлено, что молекулярно-генетическое исследование по выявлению наследственных тромбофилий: мутации фактора V Leiden, генов цитохрома P450IIC9 CYP2C9 и VKORC1, позволяет использовать персонализированный подход, заключающийся в подборе индивидуальной дозы варфарина и определении длительности антикоагулянтной терапии при лечении больных с ТГВ.

3. Доказана эффективность и геморрагическая безопасность нового орального антикоагулянта, прямого ингибитора Ха фактора свертывания крови, ривароксабана, заключающаяся в отсутствии рецидивов тромбоза и клинически значимых кровотечений вследствие дозозависимого эффекта и предсказуемой антикоагулянтной активности при лечении больных с ТГВ, а также после хирургической профилактики ВТЭО.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

М.Эпидемиология тромбоза глубоких вен и его осложнений.

Ежегодно в США с венозными тромбозами и/или ТЭЛА госпитализируется до 600 тыс. пациентов, а в странах Евросоюза получают лечение более 400 тыс. больных. При этом, с увеличением возраста наблюдается рост заболеваемости [83, 96, 174]. По данным Chest Medicine (2010) ТЭЛА развивается среди 25-70 больных на 100 000 населения в год. Массивная ТЭЛА, частота которой составляет 4-5% среди пациентов, перенесших ТЭЛА, является второй по распространенности причиной внезапной смерти (смертность 30-60%), а при частоте ТЭЛА мелких ветвей, составляющей 95-96% всех случаев ТЭЛА, даже при проведении антикоагулянтной терапии в течение 3-6 месяцев, смертность составляет больше 5%. Следует также отметить, что более 70% ТЭЛА со смертельным исходом являются находкой при патологоанатомическом исследовании [58, 147, 160, 168].

В целом, более 3 млн. смертей во всем мире обусловлены развитием ВТЭО с неуклонным ростом заболеваемости в группе лиц молодого (до 45 лет) возраста [171, 174]. В ЕС ежегодно регистрируется более 680 тыс. пациентов с ТГВ [103, 160].

По проведенным эпидемиологическим данным показано, что клинически ТГВ выявляется у одного пациента из восьми, что связано с бессимптомным течением заболевания [4, 54, 71, 76, 140, 168, 174]. Однако по результатам опубликованных исследований ТГВ у пациентов в возрасте до 45 лет в 20-30% случаев развивается без воздействия каких-либо внешних факторов - идиопатические тромбозы. Известно, что частой причиной возникновения этих тромбозов являются врожденные тромбофилии, обусловленные наличием индивидуальных генетических особенностей организма пациентов [45, 54, 67, 161]. Тем не менее, несмотря на имеющиеся достижения, вопросы диагностики и выявления факторов риска развития ТГВ еще требуют изучения.

Исследования по изучению отдаленных результатов лечения больных с ТГВ показали, что у 46% пациентов с сочетанным тромбозом дистальных и проксимальных глубоких вен и у 90-98%, перенесших шшофеморальный тромбоз, спустя 5-15 лет диагностируется посттромбофлебитическая болезнь и хроническая венозная недостаточностью с образованием трофических язв [288]. При этом отмечено, что рецидив среди больных с данным осложнением развивается у 2134% пациентов [135, 168].

По данным профессора J.A. Heit из клиники Мейо (США, Миннесота), представленным на международном мастер-классе по вопросам назначения антикоагулянтов для профилактики и лечения венозного тромбоза и его осложнений (Рим, Италия, 2013), максимальное количество рецидивов (55 на 1000 человек) отмечается в первые 6 месяцев после первого эпизода ВТЭО, из которых, в свою очередь, наиболее опасны первые 14 дней. Второй пик рецидивов ТГВ (30 на 1000 человек) развивается к 90 дню после перенесенного ТГВ [37, 128].

Таким образом, все изложенные эпидемиологические данные свидетельствуют о большой частоте ВТЭО, приводящих к тяжелым страданиям и смертности.

1.2. Общая характеристика врожденных и приобретенных нарушений гемостаза, способствующих развитию ТГВ.

Изменения в системе гемостаза могут быть обусловлены экзогенным воздействием и/или наследственными (генетически обусловленными) факторами [5,6,11,41,102,155].

Согласно отечественной классификации, утвержденной Пленумом президиума РАМН в 1996 г. и действующей по настоящее время, выделяют генетически обусловленные (первичные) и приобретенные (вторичные) формы нарушений гемостаза [5,6].

Многочисленные исследования показали, что тромботические осложнения развиваются преимущественно при сочетании приобретенных и наследственных факторов риска. Данная концепция обосновывается большим количеством

исследований, подтверждающих увеличение вероятности развития тромбоза при сочетании любых из выявленных наследственных изменений в системе гемостаза с приобретенными факторми риска [12, 41,42, 47, 48, 77, 80, 89].

В клинической практике наиболее часто встречаются тромбофилии, вызванные наследственной или приобретенной резистентностью фактора V к активированному протеину С (РАПС), что сопровождается повышенным образованием тромбина. Распространенность РАПС среди населения составляет 10— 15%, а среди больных с тромбозами частота достигает 60%. В среднем около 30% послеоперационных тромбозов обусловлено РАПС. Среди женщин с врожденной формой РАПС и принимающих оральные контрацептивы, риск развития тромбоза возрастает в 30 раз [11, 100, 137].

Степень тромбоопасности, коррелирующая с наследственной тромбофилией, определяется типом генетического дефекта в системе гемостаза и оказывается наиболее опасной при дефиците основных компонентов природных антикоагулянтов: антитромбина III (ATIII), протеинов С (PC) и S (PS) [11, 88, 91, 137].

Частота распространения врожденного дефицита AT III составляет 1:20001:5000 населения [91, 95, 110].

Риск тромбообразования значительно возрастает, если у одного пациента имеется сочетание нескольких типов мутаций [80, 89, 141].

Развитие венозного тромбоза в 5-10% случаев связано с приобретенным дефицитом AT III, PC и PS [12, 95, 137]. Причинами вторичного снижения AT III, PC и PS могут быть заболевания печени, ДВС-синдром, злокачественные новообразования [88, 91, 95]. На долю дефицита AT III приходится около 80% антикоагулянтой активности плазмы, а его недостаточность вследствие избыточного образования фибрина и тромбина приводит к развитию тромбоза [91, 110].

Таким образом, врожденные и приобретенные нарушения гемостаза, влияющие на антикоагулянтную активность, являются фундаментальными факторами, приводящими к развитию ТГВ и ВТЭО.

1.2.1. Характерные изменения в системе гемостаза при ТГВ (сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и тромбинемия).

Основой сосуднсто-тромбоцнтарного или первичного гемостаза является механизм тромбообразования в ответ на повреждение кровеносного сосуда.

Согласно классической триаде Р. Вирхова (1856г.) причиной развития тромбов могут служить: замедление кровотока, гиперкоагуляция, нарушение целостности сосудистой стенки. В последующем, эти основополагающие представления были конкретизированы и дополнены [162].

Предрасполагающим условием для развития венозного тромбоза является ограничение мышечной активности и возникающее вследствие этого замедление кровотока, что способствует активации каскада коагуляции. В патогенезе тромбообразования одним из ключевых факторов является нарушение функции эндотелия вследствие снижения активности антитромботического потенциала [54, 67].

Формирование первичной тромбоцитарной пробки в зоне повреждения сосудов возникает вследствие процесса, который можно условно разделить на 3 стадии: адгезия, секреция и агрегация тромбоцитов [16, 116, 117].

Процесс адгезии и агрегации тромбоцитов напрямую связан с потерей тромборезистентности и активации тромборегуляторов эндотелиальных клеток при повреждении эндотелия [32, 93]. Повышенная адгезивность и агрегация тромбоцитов характерна для тромбофилий со склонностью к возникновению рецидивирующих тромбозов [39, 125].

Образование прочной тромбоцитарной пробки в условиях кровотока осуществляется фибриновым каркасом [170].

Характеризуя функциональные компоненты прокоагулянтного звена гемостаза, следует отметить участие витамина К в активации отдельных плазменных факторов свертывания крови. Функциональная внутриклеточная недостаточность витамина К может возникать на фоне приема оральных антикоагулянтов непрямого действия, антагонистов витамина К. Витамин К-

зависимым белком плазмы является PC и его кофактор PS, синтезируемый в печени [95, 105].

К числу наиболее часто определяемых в плазме крови маркеров тромбинемии у больных с ТГВ и ВТЭО относят растворимый фибрин, или РФМК, комплекс тромбин-антитромбин III (TAT), фрагмент протромбина i+2 (FPi+2) и Д-димер. Определение Д-димеров является чувствительным, но неспецефическим тестом для выявления тромбоза [22, 67, 130, 149].

В частности, по утверждению профессора Кузника Б.И., в организме происходит постоянное внутрисосудистое свертывание крови, в результате которого и в нормальной плазме обнаруживаются РФМК и Д-димеры [43].

В исследовании, проведенном среди больных с ТГВ, тромбинемия характеризовалась трехкратным нарастанием концентрации РФМК и Д-димера. При этом отмечен компенсаторный рост активности AT III и снижение PC, вероятно, в результате его потребления [95, 153, 110, 168].

Таким образом, выявление нарушений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, а также диагностика тромбинемии, имеют важное практическое значение при оценке возможного развития риска тромбообразования.

1.2.3. Мутации, ассоциированные с риском развития тромбозов.

Проведенные различными авторами исследования показали, что значительную роль в развитии ТГВ оказывает сочетание наследственных и приобретенных факторов риска [4, 57, 71, 102, 140, 168, 174].

Термин «тромбофилия» в соответствии с рекомендациями Европейского консенсуса по венозным тромбозам (2005) включает дефициты естественных антикоагулянтов, мутации в генах фактора V (FV Leiden, FVL) и протромбина (G20210A), повышенный уровень VIII фактора свертывания и гипергомоцистеинемию (ГГЦ) [122]. Остальные генетические полиморфизмы, ассоциированные с развитием венозного тромбоза, не рассматриваются в качестве маркеров тромбофилий вследствие недостаточного количества данных, либо противоречивых результатов исследований [141, 144, 145, 155].

В результатах метаанализа (2009), включившего 173 исследования среди европейской популяции, проанализированы 28 полиморфизмов, среди которых наиболее значимыми в развитии ВТЭО были признаны мутации FVL, G20210A в гене протромбина, 4G/5G в гене ингибитра активатора плазминогена 1 типа и С10034Т в гене фибриногена [166].

Впервые «семейная составляющая» венозного тромбоза описана в 60-е годы XX века в работах Egeberg R., когда у норвежской семьи развились различные формы тромбоза в трех поколениях в молодом возрасте. Причиной возникновения тромбоза явился наследственный дефицит AT III [13, 110]. При этом выявляется гетерозиготное носительство, поскольку гомозиготная форма, скорее всего, не совместима с жизнью. По частоте встречаемости среди здоровых лиц дефицит AT III обнаруживается у 1 на 5000 обследованных, у больных с первично диагностированным ТГВ - в 1% случаев, при повторных 11В - у 5-7% [91, 95, 110].

Врожденный дефицит PC, как фактор развития тромбоза, в том числе его рецидива, впервые описал J. Griffin et al. в 1981 г. Причиной тромбоза явилась неспособность PC ограничивать активность V и VIII факторов фибринообразования. По данным различных авторов выявлено, что риск развития тромбоза, в том числе рецидивирующего, при наличии дефицита PC увеличивается в 8-10 раз. Дефицит PC наблюдается в 10 раз чаще, чем AT III. При этом среди здоровых лиц частота его встречаемости составляет 0,2%, среди пациентов с первичным ТГВ - в 3% случаев, при повторных ТГВ - в 6-8%. Также в 20% случаев выявлено сочетание дефицита PC с мутацией FVL [13, 95, 137].

Встречаемость дефицита PS, являющегося ко-фактором PC, в популяции составляет 1:33000 населения, при этом частота возникновения венозных тромбозов возрастает в 10 раз [13, 88, 95].

В 1993 году В. Dahlback et al. выявили семейную тромбофилию, возникшую в результате дефектного ответа плазмы больного на добавление к ней активированного PC, названную «АРС-резистентность». В 1994 году в университете города Лейден R. Bertina et al. охарактеризовали данный тип

нарушения в системе свертывания крови, который был вызван мутацией FV Leiden [87, 105]. Данная мутация приводит к тому, что активированная форма фактора V (Va) становится относительно устойчивой к протеолитическому действию активированного PC. Результаты исследований мутации FVL указывают ее связь с повышенным риском впервые выявленных и повторных венозных тромбозов. При этом наличие гетерозиготной мутации повышает риск развития в 3-7 раз, а гомозиготной - до 80 раз [101, 106, 154]. Распространенность мутации FVL среди больных, перенесших ТГВ, составляет 5-8%, достигая 20% в отдельных регионах (Израиль, Швеция, Греция, Ливан) [13].

Мутация FVL и полиморфизмы в генах протромбина и фибриногена многими авторами признаются наиболее значимыми генетическими маркерами тромбофилий [77, 101, 106, 141]. Частота выявления данной мутации в европейской популяции и США среди практически здоровых людей колеблется от 2 до 7%, и крайне редка в странах Азии и Африки. Также установлено, что у лиц с мутацией FVL и семейным анамнезом тромбоза частота встречаемости ВТЭО до возраста 65 лет составляет 50%, в то время как при отсутствии «семейных тромбозов» эта цифра достигает 25% [41, 89, 102, 106, 154].

Вопрос частоты рецидивов ВТЭО при наличии мутации FVL после отмены антикоагулянтов, а также длительность вторичной профилактики ВТЭО у этих больных остается неясным и дискутируется в медицинской литературе [18, 83, 103, 160].

Мутация в гене протромбина G20210A выявлена и описана Poort в 1996г. Частота мутации составляет 2-3%. Гетерозиготное носительство повышает риск венозного тромбоза в 2-3 раза. От 4 до 8% пациентов с впервые выявленным тромбозом глубоких вен имеют данную мутацию. Особенно сильно риск тромбофипии возрастает при сочетании этой мутации с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний [89, 101].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Баданян, Ани Левоновна, 2015 год

Список литературы

1. Алгоритм ведения больных с острым венозным тромбозом/А.И. Кириенко, С.Г. Леонтьев, И.С. Лебедев, Е.Б. Петухов, Е.И. Селивестров, ИЛО. Лапшина//Флебология. - 2008. - Т.2. - № 1. - С. 58-62.

2. Алгоритмы дозирования варфарина, основанные на результатах фармакогенетического тестирования: реальная возможность оптимизации фармакотерапии/Сычев Д.А., Антонов И.М., Загребин C.B., Гасанов H.A., Кукес В.Г.//Рациональная фармакология в кардиологии. - 2007. - № 2. С. 59-66.

3. Алекперова Т.В. Ультразвуковая флебография — опыт применения в современной флебологической практике//Ангиология Сегодня. - 1999. - № 9. - С. 2-9.

4. Баешко A.A. Факторы риска тромбоза глубоких вен нижних конечностей// Ангиология сегодня. - 2002. - №9. - С. 9-14.

5. Баркаган З.С. Классификация и методология распознавания тромбофилий// Патология гемокоагуляции. II научн. сессия «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдромы. Современное состояние проблемы». - М., 1995. - С. 19-20.

6. Баркаган З.С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий/ЛТроблемы гематологии. -1996. -№3.-С. 5-15.

7. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. - М.: Ньюдиамед, 2001. - 296 с.

8. Богачев В.Ю. Новое поколение низкомолекулярных гепаринов. Фокус на бемипарин//Флебология. - 2011. - № 2. - С. 64-69.

9. Богачев В.Ю. Ультразвуковая диагностика заболеваний вен. Разночтения сохраняются//Флебология. - 2008. - Т. 3. - №2. С. 66-67.

10. Вавилова Т.В. Лабораторные исследования в мониторинге антитромботической терапии. В помощь практикующему врачу (семинар). М., 2010. - Т. 3.-№18.-С 150-161.

11. Вавилова Т.В., Сироткина О.В. Генетический анализ на тромбофилию в клинической практике. Лаборатория. - 2012.- №. 4. - С. 8-10.

12. Варданян A.B. Прогнозирование и профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений: Дне... д-ра мед. наук. - М., 2008.-312 с.

13. Васильев С.А., Виноградов В.Л. Роль наследственности в развитии тромбозов//Тромбоз, гемостаз и реология. - 2007. - № 3(31). С. 3-14.

14. Венозные тромбоэмболнческне осложнения. Вопросы тактики лечения и препараты выбора/Морозов K.M., Ронтман Е.В., Веселкова Ю.А., Сухарева Т.В., Козлочков А.В.//Тромбоза, гемостаз и реология. - 2012. - № 4 (52). -С. 8-16.

15. Виноградов B.JI., Орел Е.Б., Васильев С.А. Гипергомоцистеинемия как фактор тромботического риска//Тромбоз, гемостаз и реология. - 2009. - № 3 (39).-С. 13-17.

16. Внутренний путь свертывания крови. Методы исследования/Берковский АЛ., Сергеева Е.В., Суворова A.B., Козлов А.А.//Методическое руководство. - М., 2013. - 76 с.

17. Возможности тромболитической терапии массивной эмболии легочных артерий: урокиназа vs альтеплаза/Кириенко А.И., Леонтьев С.Г., Каралкин A.B., Миронов A.B., Бардина Е.А., Бабакова H.A., Устинов Ф.С.//Флебология. - 2013. - Т. 3. - № 7. - С. 27-32.

18. Генетические полиморфизмы, кодирующие синтез белков системы гемостаза и венозные тромбоэмболические осложнения в московской популяции/Воробьева Н.М., Хасанова З.Б., Коновалова Н.В., Постнов АЛО., Кириенко А.И., Панченко Е.П.//Терапевтический архив. - 2011. - № 3. - С. 48-52

19. Генетический полиморфизм факторов свертывания крови у пациентов с венозным тромбозом и варикозной болезныо/Прядко С.И., Джабаева М.С, Самуилова Д.С., Патрушев Л.И.//Грудная и сердечно-сосудистая хирупгия. - 2010. -№ 1.- С. 49-53.

20. Гипергомоцистеинемия и венозные тромбоэмболические осложнения/Петриков A.C., Шойхет Я.Н., Белых В.И., Костюченко Г.И., Котовшикова Е.Ф., Перегудова И.Г.//Флебология. - 2012. № 1. - С. 14-18.

21. Гольдина И.М. Ультразвуковая диагностика и оценка результатов лечения пациентов с тромбозом в системе нижней полой вены. Автореф. Дис... д-ра мед наук. - М., 2011. - 29 с.

22. Д-димер — маркер диагностики, мониторирования и прогнозирования тромбозов/Орел Е.Б., Виноградов В.Л., Андреева A.C., Васильев C.A.II Тромбоз, гемостаз и реология. - 2012. - № 4 (52). - С. 33-40.

23. Елымоков В.А., Момот А.П. Авторское свидетельство 1371219, 1987. Способ определения количества растворимого комплекса фибрин-мономера в плазме крови.

24. Затевахин И.И., Золкин В.Н., Кривцов Ю.В. Тромболитическая терапия у больных с тромбоэмболией легочной артерии и тромбозом глубоких вен// Ангиология и сосудистая хирургия. - 2011. - Т. 17. - № 3 - С. 13-17.

25,

26

27

28

29,

30,

31,

32,

33,

34,

35,

36

37,

38

Затевахин И.И., Золкин В.Н., Мельниченко АЛО. Возможности хирургического лечения острых венозных тромбозов глубоких вен// Материалы V конгресса московских хирургов "Неотложная и специализированная хирургическая помощь". - М., 2013. - С. 12-13. Зубарев А.Р., Богачев В.Ю., Митьков В.В. Ультразвуковая диагностика заболеваний вен нижних конечностей. - М.: Видар, 1999. - 256 с. История тромболизиса. Начало применения тромболизиса [Электронный ресурс]: http://meduniver.com/Medical/cardiologia/ 648.

К вопросу об эмболоопасности неокклюзивных венозных тромбов/

Андрияшкин В.В., Леонтьев С.Г., Золотухин И.А., Бычкова Т.В., Гусев

Л.Л., Кириенко А.И.//Флебология. - 2011. - №1. - С. 4-6.

Калькулятор оценки риска венозных тромбоэмболических осложнений

[Электронный ресурс]. Режим доступа: www.hemostas.ru

Кириенко А.И., Богачев В.Ю., Золотухин И.А. Компрессионное лечение

заболеваний вен нижних конечностей. Пособие для врачей. - М., 1999. - 20

с.

Кириенко А.И., Панченко Е.П., Андрияшкин В.В. Венозный тромбоз в практике терапевта и хирурга. - М.: Планида, 2012. - 336 с. Клинико-лабораторная диагностика нарушений функции тромбоцитов/Васильев С.А., Мелкумян А.Л., Берковский А.Л., Суворов A.B., Мазуров A.B., Козлов A.A.// М., 2013. - 76 с.

Консервативное лечение больных с острым венозным

тромбозом/Кириенко А.И., Леонтьев С.Г., Гусев Л.Л., Мамадумаров В.А.,

Ефремова О.И.// Флебология. - 2012. - № 2. - С. 40-44.

Кропачева Е.С. Ключевые вопросы терапии варфарином. Предварительные

результаты исследования WARF AGEN. Лабоатория клинических проблем

атеротромбоза инстита кардиологии им. А.Л. Мясникова, 2012.

Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-

фармакологические аспекты. - М.: Реафарм, 2004. - 144 с.

Лабораторная диагностика система гемостаза/Козлов A.A., Натрус Л.В.,

Черновал П.А., Мелкумян А.Л. - М.: Литтера, 2011. - 136 с.

Левшин НЛО. Международный мастер-класс по вопросам профилактики

венозного тромбоэмболизма (21 Июня 2013, Рим, Италия)//Тромбоз,

гемостаз и реология. - 2013. - № 4. - С. 3-6.

Леонтьев С.Г., Миронов A.B., Бабакова H.A. Тромболитическая терапия массивной легочной эмболии - какой тромболитик следует предпочесть?// Материалы V конгресса московских хирургов "Неотложная и специализированная хирургическая помощь". - М., 2013. - С. 15.

39. Мазуров A.B. Физиология и патология тромбоцитов. - М.: «Литтерра»,

2011.-480 с.

40. Момот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. - СПб: Форма-Т, 2006. - 208 с.

41. Мяленка Е.В. Исследование генетически детерминированных вариантов тромбофилии у больных с острой тромбоэмболией легочной артерии//Вестник гематол. - 2011. - Т. 7. - № 2. - С. 59.

42. Наследственные формы тромбофилии у больных с венозным тромбоэмболизмом/Мяленка Е.В., Яблонский П.К., Веселкин Н.П., Федорова Т.А.//Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - С-П. -

2012.-Т. 11.-№ 1 (41).-С.21-5.

43. Неинвазивные методы исследования системы гемостаза/Кузник Б.И., Файн И.В., Ройтман Е.В., Каминский А.В.//Тромбоз, гемостаз и реология. - 2011. - № 1 (45). - С. 40-47.

44. Никишин Л.Ф., Никишин А.Л. Актуальные вопросы профилактики тромбоэмболии легочной артерии с помощью имплантации кава-фильтра. -М.: «Эндомед», 2013. - С. 82-95.

45. Особенности полиморфизма генов регуляции сосудистого тонуса у больных с ранним дебютом венозного тромбоэмболизма/Полякова А.П., Шмелева В.М., Солдатенков В.Е., Блинов М.Н., Каргин В.Д., Папаян Л.П., Капустин С.И.//Тромбоз, гемостаз и реология. - 201. - № 2(24). - С. 71-78.

46. Оценка эффективности гепаринов различной молекулярной массы и длительности их применения в лечении больных с острым венозным тромбозо/Кириенко А.И., Леонтьев С.Г., Петухов Е.Б., Андреяшкин В.В., Лебедев И.С., Комарова В.П.//Ангиология и сосудистая хирургия. - 2004. -Т. 10. -№ 1.-С. 18-28.

47. Патрушев Л.И. Генетические механизмы наследственных нарушений гемостаза/ТБиохимия. - 2002. - Т. 67. - № 1. С 40-55.

48. Патрушев Л.И. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики//Русский Медицинский Журнал. - 1998. - Т. 6. - № 3 - С. 181185.

49. Покровский A.B., Сапелкин C.B. Острые венозные тромбозы системы нижней полой вены/ЛОшническая ангиология: Руководство/Под ред. A.B. Покровского. - М.: Медицина, 2004. - Т. 2. - С. 757-772.

50. Протокол ведения больных. Профилактика тромбоэмболии легочной артерии при хирургических и иных инвазивных вмешательствах: Отраслевой стандарт. - М.: Ньюдиамед, 2004. - 62 с.

51. Ройтман Е.В. Применение современных средств лекарственной тромбопрофилактики//Лечебное Дело. - 2005. - № 2. - С. 49-55.

52. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений//Флебология. -

2010.-Т. 4(2).-37 с.

53. Савельев В. С., Прокубовский В.И., Капранов С.А. Эндоваскулярная хирургия в профилактике тромбоэмболии лёгочной артерии и лечении острых венозных тромбозов//Хирургия. - 2003. - № 2. - С. 6-11.

54. Савельев B.C., Гологорский В.А., Кириенко А.И. Флебология: Руководство для врачей/Под ред. B.C. Савельева. - М.: Медицина, 2001. - 641 с.

55. Стойко Ю.М., Замятин М.Н., Гудымович В.Г. Низкомолекулярные гепарины в комплексной профилактике тромбоэмболических осложнений у больных хирургического профиля//Флебология. - 2008. - Т. 3. - № 2. С. 42-48.

56. Сычев Д.А. Рекомендации по применению фармакогенетического тестирования в клинической практике/ЛСачественная клиническая практика.-2011.-№ 1. С. 3-10.

57. Тромбофилии у пациентов с венозным тромбозом/Бокерия Л.А., Прядко С.И., Джабаева М.С., Самуилова Д.Ш., Патрушев Л.И.//Флебология. -

2011. - Т. 3. - С. 10-13.

58. Тромбоэмболия легочной артерии: медико-демографическая характеристика, патофизиологические особенности острого периода, факторы риска/Ермолаев А.А., Плавунов Н.Ф., Спиридонова Е.А., Стажадзе Л.Л.//Тромбоз, гемостаз и реология. - 2011. - № 2 (46). - С. 25-33.

59. Ультразвуковые критерии эмболоопасности венозного тромбоза/Шульгина Л.Э., Карпенко А.А., Куликов В.П., Субботин Ю.Г.//Ангиология и сосудистая хирургия. - 2005. - Т. 11. - № 1. - С 43-51.

60. Фармакогенетические основы применения варфарина/Шевела А.И., Лифшиц Г.И., Новикова Я.В., Севостьянова К.С.//Флебология. - 2008. - Т. 3. - № 2. - С 35-37.

61. Флеботромбоз и врожденная тромбофилия/Шевела А.И., Егоров В.А., Севостьянова КС, Новикова Я.В., Филиппенко М.Л.//Ангиология и сосудистая хирургия. - 2012. - Т. 17. - № 2. - С. 95-9.

62. Харченко В.П., Зубарев А.Р., Котляров П.М. Ультразвуковая флебология. -М.: ЗАО «Эники», 2005. - 176 с.

63. Хирургическая профилактика тромбоэмболии легочной артерии/Кунгурцев Е.В., Михайлов И.П., Гольдина И.М., Арустамян В.А.//Флебология. - 2012. - № 1. - С. 48-50.

9

1

64

65

66

67

68.

69

70,

71.

72,

73,

74,

75,

76

77,

78

Чернышева Г.Г., Попова О.А., Таращук ЕЛО. Д-димер - тест выбора в диагностике нарушений ситстемы гемостаза у больных с ишемической болезнью сердца//Тромбоз, гемостаз и реология. - 2011. - Т. 1 (45). С. 6976.

Чуриков Д.А. Принципы ультразвуковой диагностики тромбоза глубоких вен//Флебология. - 2007. - Т. 1. № 1. С. 24-28.

Шайдаков Е.В., Царев О.И. Тромболизис в лечении острого тромбоза глубоких вен нижних конечностей/ Флебология. - 2011. - № 4. - С. 80-86. Шевченко ЮЛ. Стойко Ю.М. Основы клинической флебологии. 2-е издание, исправленное и дополненное - М.: ЗАО «Шико», 2013. - 336 с. Экспериментальные модели венозного тромбоза и возможность применения клеточных технологий для коррекции тромботических состояний/Кузнецова И.В., Шевела А.И., Морозов В.В., Новикова Я.В., Марчуков С.В., Севостьянова К.С., Майбородин И.В.//Флебология. - 2012. № 1.-С. 43-47.

Электронный ресурс - Режим доступа: http://www.aln2b.com/en/produits/le-filtre-veine-cave/index.htm.

Явелов И.С. Препараты низкомолекулярного гепарина: основные свойства и возможности создания аналогов/ЛСпиническая Фармакология и Терапия. -2010. -№ 19. -С. 56-63.

Abstracts and proceedings of the XXIV Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis 2013.

Adcock D.M., Gosselin R., Kitchen S., Dwyre D.M. The effect of dabigatran on

select specialty coagulation assays. Am J Clin Pathol 2013; 139: 102-9.

Ageno W., Dentali F., Donaoini M.P., Squizzato A. Optimal treatment duration

of venous thrombosis. Thromb Haemost 2013; 11: 151-160.

Ageno W., Gallus A.S., Wittkowsky A. et al. Oral anticoagulant therapy:

Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis. Chest 2012; 141 (2

Suppl): e44S-e88S.

Al Dieri R., Hemker H.C. Monitoring new oral antithrombotics: what we should know before we can decide. J Thromb Haemost 2010; 8: 2833-5. Anderson F.A., Spencer F.A. Risk factors for venous thromboembolism// Circulation 2003; 107: 23 (Suppl 1): 16-19.

Austin H, De Staercke C., Lally C., Bezemer I.D., Rosendaal F.R., Craig Hooper W. New gene variants associated with venous thrombosis - a replication study in United States whites and blacks. J Thromb Haemost 2011; 9: 489-95. B. Van Bellen, L. Bamber, F.C. de Carvalho, M. Prins, M. Wang, A, W.A. Lensing. Reduction in the length of the stay with rivaroxaban as a single-drug

regimen for the treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Current Med Res & Option 2014: 1-9

79. Bae M.J., Chung S.W., Lee S.W., Kim S., Song S. Duodenal perforation caused by an inferior cava filter/ Korean J Thorac Cardiovasc Surg 2012; 45 (1): 69-71.

80. Baglin T, Gray E, Greaves M, Hunt BJ, Keeling D, Machin S, et al. Clinical guidelines for testing for heritable thrombophilia. Br J Haematol 2010; 149: 209-20.

81. Baglin T, Hillarp A, Tripodi A, Elalamy I, Buller H, Ageno W. Measuring oral direct inhibitors of thrombin and factor Xa: a recommendation from the Subcommittee on Control of Anticoagulation of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. J Thromb Haemost 2013; 11: 756-60.

82. Baglin T. The role of the laboratory in treatment with new oral anticoagulants. Thromb Haemost 2013; 11: 122-8

83. Baglin T. Venous thromboembolism in hospitalized patients: a public health crisis. Br J Haematol. 2008; 141 (6): 764-70

84. Bamber L., Wang M.Y., Prins M.H., et al. Patient-reported treatment satisfaction with oral rivaroxaban versus standard therapy in the treatment of acute symptomatic deep-vein thrombosis. Thromb Haemost 2013; 110: 732-41.

85. Bauersachs R, Berkowitz S.D., Brenner B., Buller H.R., Decousus H, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010; 363:2499-510.

86. Becquemont L, Alfirevic A, Amstutz U et al. Pharmocogenomics. Practical recommendations for pharmacogenomics-based prescription: 2010 ESF-UB Conference on Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. 2010 Jan; 12 (1): 113-24.

87. Bertina R.M. Factor V Leiden and other coagulation risk factor mutations affecting thrombotic risk. Clin Chem 1997; 43: 1678-1683

88. Bertina R.M. Hereditary protein S deficiency//Haemostasis. - 1985. - Vol. 15. -P. 241-246.

89. Bezemer I.D., Bare L.A., Arellano A.R., Reitsma P.H., Rosendaal F.R. Updated analysis of gene variants associated with deep vein thrombosis. JAMA 2010; 303:421-2.

90. Bianco-Molina A. Oral contraception in women with mild thrombophilia: What have we learned recently? Thromb Res 2012; 130: S16-S18.

91. Bolwerk C.J.M., Henny C.P., Buller H.R., Cate J.W. Hereditary AT III deficiency and heparin // Thromb. Res. 1982; 28: 5: 689-691.

92. Borrell M, Antonijoan RM, Ortin R et al. Pharmacokinetic profiles of two LMWH: Bemiparin 3,500 IU and Enoxaparin 4,000 IU after subcutaneous administration in healthy volunteers. Thromb Haemost 2001; 86 (Suppl. CD3578).

93. Brass L.F., Stalker T.J. Mechanisms of platelet activation. In: Platelets in hematologic and cardiovascular disorders/Eds.P.Gesele, V. Fuster, J.A. Lopez, C.P. Page, J.Vermylen. Cambridge 2008: 37-52.

94. Brattstrom L., Wilcken D.E.L. Common methylentetrahydrofolate reductase gene mutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular disease // Circulation. - 1998. - Vol. 98, № 12. - P. 2520-2526.

95. Bucciarelli P., Passamonti S.M., Biguzzi E., Gianniello F., Franchi F., Mannucci P.M., Martinelli I. Low borderline plasma levels of antithrombin, protein C and protein S are risk factors for venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2012; 10: 1783-91.

96. Bulger Ch.M., Jacobs Ch., Patel N.H. Epidemiology of acute deep vein thrombosis // Techn. Vase. Interv. Radiol. - 2004. - Vol. 7, №2. - P. 50-54.

97. Buller H.R., Prins M.H., Lensin A.W., Decousus H., Jacobson B.F., Minar E. et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2012; 366: 1287-97.

98. Caprini JA, Arcelus JI, Hasty JH, Tamhane AC, Fabregas F. Clinical assessment of venous thromboembolic risk in surgical patients. Semin Thromb Haemost 1991; 17 (Suppl. 3): 304-12.

99. Caprini JA, Goldstein S, Glase CJ, Hathaway K. Thrombophilia testing in patients with venous thrombosis. Eur J Vase Endovasc Surg. 2005; 30 (5): 550-5

100. Castoldi E, Rosing J. APC resistance: biological basis and acquired influences. J Thromb Haemost 2010; 8: 445-53.

101.Cattaneo M, Chantarangkul V, Taioli E, et al. The G20210A mutation of prothrombin gene in patients with previous first episode of deep vein thrombosis : prevalence and association with factor V G1691 A, methylenetetrahydrofolate reductase C677T and plasma prothrombin levels. Thromb Res 1999; 93: 1: 1-8.

102. Christiansen SC, Cannegieter SC, Koster T, Vandenbroucke JP, Rosendaal FR. Thrombophilia, clinical factors, and recurrent venous thrombotic events. JAMA 2005;293:2352-61.

103. Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA, et al. Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost 2007; 98 (4), 756-64.

4

1

104. D. Sibbing, M. Spannagl. Direct oral anticoagulants and antiplatelet agents. Clinical relevance and options for laboratory testing. Hamostaseologie 2014; 34: 1-7

105. Dahlback B. Activated protein C resistance and thrombosis: Molecular mechanisms of hypercoagulable state due to FVR506Q mutation // Sem. Thromb. Hemost. - 1999. - Vol. 25, № 3. - P. 214-221.

106. Dahlback B. Are we ready for factor V Leiden screening? Lancet 1996; 347: 1346—7.

107. Daiichi Sankyo. Anticoagulants. A guide through acronyms and major clinical trials. 2nd edition 2012.

108. De Stefano V., Casorelli I., Rossi E. et al. Interaction between hyperhomocysteinemia and inherited thrombophilic factors in venous thromboembolism. Sem Thromb Haemost 2000; 26:3: 305-311

109. den Heijer M., Koster T., Blom H.J., Bos G.M., Briet E., Reitsma P.H., et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1996; 334: 759—62.

110. Edeberg O. Inherited antithrombin deficiency causing thrombophilia. Thromb Diath Haemorrh 1965; 13: 516-30.

111. Eichinger S. Homocysteine, vitamin B6 and the risk of reccurent venous thromboembolism. Pathophysiol Haemost Thromb 2004; 33: 5-6: 342-4.

112. Eischer L., Eichinger S., Kyrle P.A. Age at First Venous Thromboembolism and Risk of Recurrence. Medicine 2009; 88 (6): 366-370

113. Eldibani MM, Caprini JA. Hyperhomocysteinemia and thrombosis. Arch Pathol Lab Med 2007; 131: 872-884

114. Epstein R.S., Moyer T.P., Aubert R.E., O. Kane D.J., et al. Warfarin genotyping reduces hospitilazion rates results from the MM-WES (Medco-Mayo Warfarin Effectiveness study). J Am Coll Cardiol. 2010; 55 (25): 2804-12.

115. Esmon C.T. What did we learn from new oral antocoagulant treatment? Thromb Res 2012; 130: S41-S43.

116. Furie B., Furie B.C. Formation of the clot. Thromb Res 2012; 130: S44-46.

117. Furie B., Furie B.C. Mechanisms of thrombus formation. N Engl J Med 2008; 359: 938-49.

118. Gage B.F., Eby C. et al. Use of pharmacogenetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin. Clin Pharmacol Ther. 2008 Sep; 84 (3): 32631.

119. Gao X., Zhang J., Chen B., Yu H., Li J., Zhang S., Feng Z., Ye L., Han J.A. A new self-convertible inferior vena cava filter: experimental in-vitro and in-vivo evaluation. J Vase Interv Radiol 2011; 22(6): 829-34

4 1

120. Gardon-Mollard C., Ramelet A.-A. Compression therapy. Paris 1999; 234.

121. Gathof BS, Picker SM, Rojo J. Epidemiology, etiology and diagnosis of venous thrombosis. Eur J Med Res 2004; 9: 95-103.

122. Gatt A, Makris M. Hyperhomocysteinemia and venous thrombosis. Semin Hematol 2007; 44: 2: 70-6.

123. Goldhaber SZ, Piazza G. Optimal duration of anticoagulation after venous thromboembolism. Circulation 2011; 123: 664-7.

124. Gordon H. Guyatt, MD, FCCP; Elie A. Akl, MD, PhD, MPH; Mark Crowther, MD; David D. Gutterman. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, Executive Summary: 9th ed American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141;7S-47S

125. Grignani C., Noris P., Tinelli C. Et al. Platelets, 2009; Vol. 20, N2: 131-134.

126. Guyatt GH, Norris SL, Hirsh J, Eskman MH, Akl EA, et al. Methodology for the development of antithrombotic therapy and prevention of Thrombosis Guidelines. Chest 2012; 141 (2): 53S-70S.

127. Haas S. Management of venous thromboembolism // Hamostaseologie. - 1998. -Vol. 18.-P. 18-26.

128. Heit J.A. The epidemiology of venous thromboembolism in the community. Arterioscler Thromb Vase Biol 2008; 28: 370-2. v

129. Hirsh J. Guidelines for antithrombotic therapy. Firth edition. BC Decker inc. 2005.

130. Hui S.K.R, Mast A.E. D-Dimer // Clinical Laboratory News 2009; Vol.35, №4: 2-11.

131. J.M. Connors. Extended Treatment of Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2013; 368: 8: 767-769.

132. Jacobsen A.F., Standset P.M. Venous thromboembolism associated with pregnancy and hormonal therapy. Best Practice & Research 2012; 25: 319-32.

133. Joels C.S., Sing R.F., Heniford B.T. Complications of inferior vena cava filters. Am Surg. 2003; 69 (8): 654-9

134. Johnson E.G., Home B.D., Carlquist J.F., Anderson J.L. Genotype-based dosing algorithms for warfarin therapy: data review and recommendations. Mol Diagn Ther2011

135. Kahn S.R. The post thrombotic syndrome. Thrombosis Res. 2011; 127: S89-S92

136. Kakkar W, Gebska M, Kadziola Z et al. Low-molecular-weight heparin in the acute and long-term treatment of deep vein thrombosis. Thromb Haemost 2003; 89: 674-80.

137. Koelerman B.P., Reitsma P.H., Allaart C.F., Bertina R.M. Activated protein C resistance as an additional risk factor for thrombosis in protein C-deficient families. Blood 1994;84:1031-5.

138. Lankeit M, Konstantinides S. Thrombolysis for pulmonary embolism: Past, present and future. Thromb Haemost 2010; 103: 877-883.

139. Lefebvre P., Coleman C.I., Bookhart B.K., et al. Cost-effectiveness of rivaroxaban compared with enoxaparin plus a vitamin K antagonist for the treatment of venous thromboembolism. J Med Econ 2014; 17: 52-64

140. Lijfering W.M., Rosendaal F.R., Cannegieter S.C. Risk factors for venous thrombosis - current understanding from an epidemiological point of view. British J of Haematol 2010; 149: 824-833

141. Mackman N, Triggers, targets and treatments of thrombosis. Nature 2008; 451: 914-8.

142. Martinelli I, Buciarelli P, Manucci PM. Thrombothic risk factors: basic pathophysiology. Crit Care Med 2010; 38: S3-9.

143. Merli G. Diagnostic assessment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism // Am. J. Med. - 2005. - Vol. 118, № 8A. - P. 3S-12S.

144. Middeldorp S. Is thrombophilia testing useful? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011; 2011: 150-5.

145. Morange P.-E., Tregouet D.-A. Current knowledge on the genetics of incident venous thrombosis. Thromb Haemost 2013; 11: 111-121.

146. Mostbeck G.H. Duplex and color doppler imaging of the venous system. -Heidelberg: Springer Verlag, 2003. - 170 p.

147. Naess I.A., Christiansen S.C., Romunstad P., Cannegieter S.C., Rosendaal F.R., Hammerstrom J. Incidence and mortality of venous thrombosis: a population-based study. J of Thromb and Haemost. 2007; 5: 692-699

148. Nishimura F., Tokuda M., Sasaki D., Mori S., Tsuruda K., Hasegawa H., Yanagihara K., Kamihira S. An instructive case suggesting warfarin resistance which is independent on the regulation of the CYP2C9 and VKORC1 genotype. Rinsho Byori 2011; 59: 12: 1087-1090

149. Olson OD, Adcock DM, Bush TA et al. Quantitative D-Dimer for the exclusion of venous thromboembolic disease; approved guideline. Clinical and laboratory Standards institute: Wayne, Pensylvania, USA, 2011: 48.

150. Patrushev L.I., Zykova E.S., Kayushin A.L., Korosteleva M.D., Miroshnikov A.I., Severin E.S. New DNA diagnostic system for detection of factor V Leiden. Thrombosis Res. 1998, Vol. 92, No 6,251-259

151.Prins M.H., Lensing A.W.A., Bauersachs R. et al: Oral rivaroxaban versus standard therapy for the treatment of symptomatic venous thromboembolism: a

pooled analysis of the EINSTEIN-DVT and PE randomized studies. Thromb J 2013, 11:21.

152. Rectenwald J.E. Vena cava filters: uses and abuses // Seminars in Vascular Surgery. —2005. —V. 18, №3. —P. 166-175.

153. Reitsma P.H. Protein C deficiency: From gene defects to disease // Thromb. Haemost.- 1997. -Vol. 78, № l.-P. 344-351.

154. Rosendaal F.R., Koster T., Vandenbroucke J.P., Reitsma P.H. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein C resistance). Blood 1995; 85: 1504-8.

155. Rosendaal FR. Once and only once. Circulation 2010; 121: 1688-90.

156. Samama Ch.M., Samama M.M. Prevention of venous thromboembolism. Congr. Eur. Soc. Anaesthesiol. Amsterdam, 1999: 39-43.

157. Samama M.M. et al. Do new anticoagulants require laboratory monitoring? The clinician point of view. Thromb Res 2012; 130: S88-S89.

158. Sanderson S., Emery J., Higgins J. CYP2C9 gene variants, drug, dose and bleeding risk in warfarin-treated patients: a HuGEnet systematic review and meta-analysis. Genet Med 2005; 7 (2): 97-104.

159. Schulman S, Crowther M.A. How I treat with anticoagulants in 2012: new and old anticoagulants, and when and how to switch. Blood 2012; 119: 3016-3023.

160. Sevestre M., Quashie C., Genty C. Clinical presentation and mortality in pulmonary embolism: The Optimev study. J des Maladies Vasculaires 2010; 34: 4: 242-249.

161. Sinescu C, Hostiuc M, Bartos D. Idiopathic venous thromboembolism and thrombophilia. Journal of Medicine and Life 2011; 4 (l):57-62

162. Tan S.Y., Brown J. Rudolph Virchow (1821-1902): «pope of pathology»// Singapore Medical Journal. — 2006. — V. 47, № 7. — P. 567-568 // http://www.sma.org.sg/smj74707/4707ms 1 .pdf

163. The EINSTEIN Investigators: Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl Med 2010, 363: 2499-2510.

164. The EINSTEIN-PE Investigators. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 2012; 366: 1287-97.

165. Tsantes AE, Nikolopoulos GK, Bagos PG et al. Association between the plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and venous thrombosis. A meta-analysis. Thromb. Haemost/ 2007; 97: 907-913/

166. Van Langevelde K, Flinterman LE, van Hylckama Vlieg A, Rosendaal FR, Cannegieter SC. Broadening the factor V Leiden paradox: pulmonary embolism and deep vein thrombosis as 2 sides of the spectrum. Blood 2012; 120: 933-46.

inferior vena cava filter placement: case report and literature review. Perspect Vase Surg Endovasc Ther 2011; 23 (4): 261-4

168. Vandy F.C., Wakefield T.W. Acute Deep Venous Thrombosis: Pathophysiology and Natural History. In book Rutherford's Vascular Surgery 7th edition. 2010; VI: 736-54.

169. Vissac A.M., Grimaux M., Chartier S. et al. A new sensitive membrane based ELISA technique for instantaneous D-dimer evalutions in emergency. Thromb. Res. 1995; 78: 341-352.

170. Weisel JW. Fibrinogen and fibrin. Adv Protein Chem 2005; 70: 247-99.

171. Wong P., Baglin T. Epidemiology, risk factors and sequelae of venous thromboembolism. Phlebology 2012; 27 (Suppl 2): 2: 2-11

172. Young T., Tang H., Hughes R. Vena cava filters for the prevention of pulmonary embolism. Cochrane Database Syst Rev 2010; 17(2): CD006212

173. Znazen R., Guermazi S., Karoui M. Association of low thrombotic risk factors: factor V Leiden and hyperhomocysteinemia. A case report. Pathol Biol 2007; 44 (2): 163-6

174. Zoller B, Li X, Sundquist J, Sundquist K. Age- and gender-specific familial risks for venous thromboembolism: a nationwide epidemiological study based on hospitalizations in Sweden. Circulation 2012; 124: 1012-20.