"Профилактика рецидива тромбоза глубоких вен нижних конечностей промежуточными дозами низкомолекулярных гепаринов". тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.17, кандидат наук Гусев, Лев Леонидович

• Гусев, Лев Леонидович
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Гусев, Лев Леонидович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1. Средства, способы контроля и методы вторичной

антикоагулянтной профилактики (обзор литературы)

1.1. Продолжительность вторичной профилактики ВТЭО

1.2. Средства и способы контроля вторичной профилактики

втэо

Глава 2. Общая характеристика клинических наблюдений,

методов исследования и лечения

2.1. Клинические наблюдения

2.2. Методы антикоагулянтной терапии

2.3. Методы обследования

2.3.1. Стационарный этап лечения

2.3.2. Амбулаторный этап лечения

2.4. Методы статистической обработки

Глава 3. Оценка эффективности различных методов

вторичной антикоагулянтной профилактики

3.1. Частота рецидивов ВТЭО

3.2. Клинико-ультразвуковая оценка эффективности

вторичной профилактики

3.2.1. Динамика клинической симптоматики

3.2.2. Динамика качества жизни

3.2.3. Динамика состояния глубоких вен

Глава 4. Оценка безопасности различных методов вторичной

антикоагулянтной профилактики

4.1. Геморрагические осложнения

4.2. Другие осложнения

Глава 5. Сравнительная оценка результатов вторичной

антикоагулянтной профилактики

5.1. Сравнение эффективности

5.2. Сравнение безопасности

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВК - антагонисты витамина К АПГ - ангиопульмонография

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время ВТЭО - венозные тромбоэмболические осложнения КФ - кава-фильтр КЖ - качество жизни

MHO - международное нормализованное отношение

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

НМГ - низкомолекулярные гепарины

ОБВ - общая бедренная вена

ОВТ - острый венозный тромбоз

ПБВ - поверхностная бедренная вена

ПВ - подколенная вена

ПТВ - протромбиновое время

ТВ - тромбиновое время

ТГВ - тромбоз глубоких вен

TJIT - тромболитическая терапия

ТЭЛА - тромбоэмболия лёгочных артерий

УЗАС - ультразвуковое ангиосканирование

ХЗВ - хронические заболевания вен

ЭХО-КГ - эхо-кардиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Профилактика рецидива тромбоза глубоких вен нижних конечностей промежуточными дозами низкомолекулярных гепаринов".»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Тромбоз глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) и тромбоэмболия лёгочных артерий (ТЭЛА) затрагивают интересы широкого круга клиницистов. Массивная тромбоэмболия лёгочных артерий (поражение ствола и главных лёгочных артерий) является одной из частых причин смертности в стационарах различного профиля. Большинство современных исследований и мета-анализов демонстрируют, что около 10% всех пациентов с ТЭЛА погибают в течение первых трёх месяцев после установления диагноза [55, 99, 192]. Если больной переживает острый эпизод массивной эмболии, ему угрожает развитие тяжёлой хронической гипертензии малого круга кровообращения с прогрессирующей сердечно-лёгочной недостаточностью в дальнейшем [99, 102]. Каждый последующий эпизод рецидива ТЭЛА может быть фатальным или же значительно усугубить сердечно-лёгочную недостаточность.

В свою очередь, исходом распространённого тромбоза глубоких вен нижних конечностей и таза в долгосрочной перспективе является формирование посттромбофлебитической болезни, проявляющейся хронической венозной недостаточностью. Рецидивирующий характер венозного тромбоза повышает до 25% риск развития трофических изменений кожных покровов нижних конечностей, вплоть до трофических язв, что существенно снижает трудоспособность и качество жизни пациентов [118, 166, 180].

С сожалением приходится констатировать, что предотвращению рецидива ВТЭО у пациентов, перенёсших ТГВ и ТЭЛА, не уделяют достаточного внимания [21, 91, 100, 168].

В тоже время необходимость применения антикоагулянтов для вторичной профилактики ТГВ и ТЭЛА в хирургической практике не вызывает сомнений [3, 8, 11, 30, 47, 91, 114, 122, 165, 178]. Широкое распространение в качестве препаратов выбора для проведения вторичной профилактики ВТЭО в мировой

клинической практике получили антагонисты витамины К и пизкомолекулярные гепарины.

Безусловными преимуществами использования АВК служат пероральный путь введения, низкая стоимость препарата, возможность пожизненного приёма и доказанная многими исследованиями клиническая эффективность [47, 102, 122]. Среди недостатков данной группы следует упомянуть узкий терапевтический коридор, поливалентные взаимодействия с пищевыми продуктами и лекарственными средствами, а также вариабельную генетически детерминированную чувствительность. Следствием указанных факторов является необходимость постоянного лабораторного мониторинга и частая коррекция дозы [3, 27, 177, 208]. Риск кровотечений зачастую ограничивает возможность использования АВК.

Все эти обстоятельства подтолкнули фармакологов к поиску новых групп пероральных лекарственных средств, лишённых указанных недостатков. На данный момент опыт, накопленный для использования селективных ингибиторов Ха фактора (ривароксабан, апиксабан), а также прямых ингибиторов тромбина (дабигатран) ещё не является достаточным для использования их в рутинной клинической практике [39, 80, 83, 89, 144, 179, 196].

Альтернативным средством вторичной профилактики ВТЭО представляются низкомолекулярные гепарины. Парентеральный путь введения препарата и относительно высокая стоимость терапии ограничивают их широкое использование, однако, они не требуют тщательного лабораторного мониторинга, редко вызывают кровотечения и гепарининдуцированную тромбоцитопению [111, 204, 205]. Возможность использования НМГ в качестве средств длительной вторичной профилактики ВТЭО при сопоставимой эффективности с АВК подтверждена целым рядом исследований [60, 111, 112, 147]. В большинстве случаев, авторы рассматривают терапевтические дозировки НМГ, а вторичная профилактика рецидива ВТЭО является непосредственным продолжением стандартной терапии острого состояния.

Особый интерес представляет использование не полной, а половины от стандартной терапевтической дозы. Данных об эффективности таких «промежуточных доз» НМГ при вторичной профилактике ВТЭО в международной и отечественной литературе немного [40, 62, 120, 139]. Между тем, использование таких доз имеет несомненное экономическое преимущество в сравнении со стандартной терапией НМГ и может обладать меньшей опасностью геморрагических осложнений как в сравнении с общепринятой терапией АВК, так и с терапевтическими дозами НМГ. Это заставило нас провести собственное исследование.

Цель и задачи

Целью нашего исследования явилась оценка эффективности и безопасности профилактики рецидива тромбоза глубоких вен нижних конечностей с помощью промежуточных доз низкомолекулярных гепаринов в сравнении со стандартной терапией антагонистами витамина К.

Для достижения этой цели нам предстояло решить следующие

задачи:

1. Оценить частоту рецидивов ВТЭО при использовании промежуточных доз НМГ в качестве средств вторичной фармакопрофилактики тромбоза глубоких вен нижних конечностей.

2. Определить частоту развития осложнений в результате проведения вторичной профилактики промежуточными дозами НМГ.

3. Сравнить динамику состояния глубоких вен нижних конечностей после перенесённого ТГВ при использовании различных схем фармакопрофилактики.

4. Изучить качество жизни пациентов, получавших с целью вторичной профилактики промежуточные дозы НМГ в течение последующих шести месяцев после перенесённого ТГВ.

5. Определить показания к назначению промежуточных доз низкомолекулярных гепаринов с целью профилактики рецидива тромбоза глубоких вен нижних конечностей.

Для решения указанных задач мы изучили результаты лечения 106 пациентов с острым тромбозом в системе нижней полой вены. Работа выполнена в клинике факультетской хирургии имени С.И. Спасокукоцкого РНИМУ им. Н.И. Пирогова (директор клиники - академик РАН и РАМН, профессор B.C. Савельев), на базе ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова (главный врач -профессор A.B. Шабунин).

Научная новизна

Разработан новый метод вторичной фармакопрофилактики рецидива тромбоза глубоких вен нижних конечностей, который не уступает в эффективности стандартной терапии антагонистами витамина К.

Предложен оригинальный алгоритм выбора препарата вторичной фармакопрофилактики тромбоза глубоких вен нижних конечностей с использованием в качестве скрининга теста Мориски-Грина.

На большом клиническом материале доказана эффективность новой стратификации риска геморрагических осложнений перед началом профилактики рецидива тромбоза глубоких вен нижних конечностей. К одному из основных критериев высокого риска, таких, как наличие онкологических заболеваний, язвенного анамнеза, возраста больного, следует также отнести комплаентность пациента к приему антагонистов витамина К.

Проведена модернизация метода ультразвукового ангиосканирования: для большей объективизации полученных данных вместо стандартного понятия «степени реканализации» использован «УЗ-показатель» (quantitative duplex scan score), расчет которого производился по методике Lopez-Berret Р.

Практическая значимость

Представленные результаты свидетельствуют, что в сравнении со стандартной терапией АВК, использование промежуточных доз НМГ в качестве средств длительной вторичной профилактики ВТЭО в определённых клинических ситуациях может являться наиболее предпочтительным для пациента в связи с меньшим риском геморрагических осложнений. Данный

метод имеет экономическое преимущество над «терапевтическим» режимом дозирования низкомолекулярных гепаринов.

Предложенный алгоритм выбора класса антикоагулянта, а также использование модифицированной стратификации риска геморрагических осложнений перед началом вторичной фармакопрофилактики ВТЭО позволяют повысить эффективность и безопасность проводимой антикоагулянтной терапии в амбулаторных условиях.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Использование промежуточных доз низкомолекулярных гепаринов для вторичной профилактики тромбоза глубоких вен нижних конечностей столь же эффективно как и стандартная терапия антагонистами витамина К.

2. Применение промежуточных доз низкомолекулярных гепаринов сопровождается меньшей частотой геморрагических осложнений, чем терапия антагонистами витамина К.

3. Использование низкомолекулярных гепаринов для вторичной фармакопрофилактики сопровождается более высокой скоростью реканализации тромбированных вен.

4. Качество жизни пациентов, перенёсших тромбоз глубоких вен нижних конечностей и принимающих антикоагулянты в течение последующих шести месяцев, неуклонно улучшается и не зависит от класса препарата.

5. Использование промежуточных доз низкомолекулярных гепаринов с целью профилактики тромбоза глубоких вен нижних конечностей наиболее целесообразно у больных с высоким риском геморрагических осложнений и у пациентов с низкой комплаентностью к терапии антагонистами витамина К.

Практическое внедрение

Алгоритм выбора препарата, а также новый режим «промежуточного» дозирования низкомолекулярных гепаринов для проведения профилактики рецидива ТГВ внедрены в практику хирургических отделений и консультативно-диагностического центра ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на IX конференции «Ассоциации флебологов России» в 2012 г.

Материалы диссертации были представлены и рекомендованы к защите на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры факультетской хирургии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России и сотрудников хирургических отделений ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы от 21 июня 2013 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, все в ведущих рецензируемых научных журналах, определённых ВАК.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста, состоит из оглавления, введения, 5 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 22 таблицами и 21 рисунком, содержит 6 клинических наблюдений. Библиографический указатель включает 26 отечественных и 186 зарубежных источников.

Глава 1

СРЕДСТВА, СПОСОБЫ КОНТРОЛЯ И МЕТОДЫ ВТОРИЧНОЙ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ (обзор литературы)

Тромбоз глубоких вен нижних конечностей и связанная с ним тромбоэмболия лёгочных артерий представляют собой одну из главных проблем здравоохранения. Частота развития этих состояний в европейской популяции составляет 100-150 новых случаев на 100000 населения в год [22, 55, 99, 105, 141, 192, 209]. Ежегодно в Европейском Союзе развивается около 480 тысяч эпизодов фатальной ТЭЛА, в Российской Федерации не менее 100 тысяч таких пациентов [22, 55, 99].

Значительные экономические потери при развитии ТГВ связаны с затратами на госпитализацию, и, особенно, на купирование осложнений. В США расходы на лечение венозных тромбоэмболических осложнений оцениваются приблизительно в 3,2 миллиарда долларов в год, в Европе - в 2,6 миллиарда евро в год [36, 65, 194]. Прямые расходы на одного пациента сопоставимы с затратами на лечение инсультов и инфаркта миокарда и составляют в США 9000 долларов для ТГВ и 12 000 для ТЭЛА [36, 65].

С другой стороны, расходы на долгосрочное медицинское обслуживание пациентов, перенёсших ТГВ, могут оказаться существенно выше затрат в остром периоде, поскольку при развитии посттромбофлебитической болезни высок риск формирования длительно не заживающих трофических язв. Этот аспект проблемы зачастую обходят вниманием даже специалисты, хотя финансовое бремя на здравоохранение, накладываемое необходимостью лечения язв, составляет только для США более 1,5 миллиардов долларов в год [17,23, 172].

Вопросы предотвращения ВТЭО в мировой флебологической и хирургической литературе служат регулярной темой для обсуждения [21, 63, 83, 91, 108, 175]. Большинство практических врачей обычно ассоциирует профилактику ТГВ и ТЭЛА с усилиями по их недопущению у пациентов с

исходным отсутствием данных осложнений. Это объяснимо, поскольку международные и национальные профессиональные сообщества активно внедряют идеологию профилактики ВТЭО в рутинную клиническую практику [21, 25, 26, 91]. В то же время, предотвращению рецидива ВТЭО у пациентов, перенёсших ТГВ и ТЭЛА, уделяют не столь пристальное внимание. Приходится констатировать, что нередко врачи отказываются от проведения вторичной профилактики, необоснованно аргументируя свою позицию высокой вероятностью кровотечений [77, 94, 143, 157].

Другими проблемами выступают недооценка факторов, провоцирующих рецидив ТГВ, несоблюдение алгоритмов профилактики: использование препаратов в неадекватной дозе и короткими курсами, замена антикоагулянтов на средства, не обладающие антикоагулянтным эффектом [7, 8]. Между тем, повторное развитие тромбоза не только угрожает развитием ТЭЛА, но и существенно ухудшает отдалённый прогноз у пациента. Одним из важнейших факторов риска тяжёлой посттромбофлебитической болезни служит именно рецидив ТГВ [96, 119, 166]. Данные обстоятельства определяют приоритетность проведения вторичной профилактики ВТЭО во всех отечественных и международных рекомендациях [21, 63, 91].

1.1 Продолжительность вторичной профилактики ВТЭО

Оптимальная продолжительность вторичной профилактики ВТЭО, гарантирующая безопасность больного, остаётся предметом дискуссий. Вероятность рецидива заболевания после отмены антикоагулянтов составляет 3-10% в год [123]. Риск рецидива относительно невелик (3-5% в год), если причиной первичного ТГВ был временный или устранимый фактор (операция, травма, длительный авиаперелёт и др.). Для таких пациентов курс лечения от трёх до шести месяцев полагают адекватным [47, 91, 122, 160]. В то же время, Anand S.S. [33] считает, что при изолированном тромбозе глубоких вен голени достаточно шести недель профилактики повторных тромбоэмболических осложнений.

Первый эпизод венозного тромбоза при неустановленной его причине требует проведения профилактики не менее шести месяцев, а при его рецидиве, подтверждённой тромбофилии - от 12 месяцев до пожизненной терапии [11, 114, 160, 165]. Наличие антифосфолипидного синдрома увеличивает риск рецидива ТГВ после отмены антикоагулянтов в два раза [127], гетерозиготная мутация V фактора - в 2-5 раз, дефицит протеинов С и S, антитромбина III и гипергомоцистеинемия - в 1,8; 2,6 и 2,7 раз соответственно [42, 69, 85]. У онкологических больных риск повторения флеботромбоза остаётся одним из самых высоких, достигая в первый год после прекращения антикоагулянтной терапии 20% [162]. При наличии неустранимых предрасполагающих факторов либо при неустановленной причине ТГВ риск рецидива более высок и может достигать 10% в год. В подобных случаях рекомендуют продолжительную антикоагулянтную терапию, а для некоторых пациентов - постоянный (пожизненный) приём препаратов [122, 178].

Prandoni Р. с соавт. [167] при решении вопроса о длительности вторичной профилактики рекомендуют учитывать степень восстановления венозного русла, так как неполная реканализация может являться значимым фактором рецидива тромбоза.

Одним из критериев, которым руководствуются, определяя длительность приёма антикоагулянтов, служит протяжённость перенесённого тромбоза [21, 91, 122]. Проксимальная локализация ТГВ требует более длительной вторичной профилактики, которая, согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению ТГВ, должна составлять не менее шести месяцев [21].

Некоторые авторы рекомендуют ориентироваться на уровень D-димера и продолжать приём антикоагулянтов до того времени, пока сохраняются высокие значения этого показателя [32, 38, 70].

1.2 Средства и способы контроля вторичной профилактики ВТЭО

Основой вторичной профилактики ВТЭО являются антикоагулянты. Этот тезис не вызывает споров у специалистов. В то же время по-прежнему сохраняются разногласия, касающиеся выбора оптимальных лекарственных препаратов, их дозировок, путей и кратности введения, длительности применения.

Антагонисты витамина К. В настоящее время при пролонгированной профилактике рецидива венозного тромбоза препаратами выбора считают АВК (оральные антикоагулянты), которые известны с 40-х годов XX века. Они подразделяются на производные кумарина (варфарин, сипкумар, маркумар) и индандиона (фенилин, омефин). Наиболее широко применяют кумариновые производные, в частности, варфарин, что связано с более предсказуемым эффектом от их использования и меньшей частотой побочных эффектов [3, 19]. Механизм действия связан с блокадой конечного этапа синтеза (у -карбоксилирование) витамин К-зависимых факторов свёртывания крови в печени - VII, X, IX, II (протромбина) и двух антикоагулянтов (протеинов С и S) [3, 114, 158]. Скорость ингибирования факторов свёртывания неодинакова [3, 114]. Сначала уменьшается уровень фактора VII, затем, через 1-3 суток, IX, X, и последним, примерно на 3-4 сутки, протромбина. Параллельно снижению проконвертина (фактор VII) уменьшается концентрация протеина С [202]. По мнению Hyers Т.М. с соавт. [114], это может привести к сдвигу гемостатического баланса в сторону гиперкоагуляции в первые 24 - 48 часов лечения. Поэтому антикоагулянты прямого и непрямого действия рекомендуют использовать совместно не менее 4 -5 дней [3, 114, 102]. Доза препарата должна подбираться индивидуально в связи с наличием у пациентов фармакокинетических (скорость всасывания, метаболизм, клиренс) и фармакодинамических (реакция гемокоагуляции) особенностей, которые к тому же могут изменяться в зависимости от характера питания, приёма дополнительных лекарственных средств [3, 19, 102, 103,208].

Исследования показывают, что длительный приём непрямых аптикоагулянтов уменьшает риск рецидива венозного тромбоза. Сравнение терапии в течение одного и трёх месяцев после впервые возникшего венозного тромбоза показало, что рецидив произошёл у 7,8% и 4,0% больных соответственно [47]. При шестимесячном курсе терапии антагонистами витамина К частота рецидива тромбоза снижается в 2 раза за двухлетний период наблюдения по сравнению с шестинедельным курсом (с 18,1% до 9,5%) [124, 181]. По данным Schulman S. с соавт. [178], за четырёхлетний период наблюдения после повторного эпизода тромбоза у пациентов, принимавших АВК шесть месяцев, ретромбоз возник в 20,7%, и лишь у 2,6% из тех, кто продолжал профилактический приём.

Несмотря на огромный опыт использования, окончательно не определены и алгоритмы подбора доз антагонистов витамина К. В среднем, достаточно 2-х недель, чтобы достичь постоянных целевых значений международного нормализованного отношения [191, 198]. Такой большой промежуток требуется в связи с аккумуляцией варфарина в организме, временем, необходимым для снижения уровня тканевых факторов, эмпирическим подбором дозы.

Нет никакой клинической или демографической информации, которая надёжно бы предсказывала нужную дозу варфарина [116]. Считают, что наиболее безопасно и эффективно начинать терапию варфарином по 4-5 мг в сутки [116], однако, диапазон доз может варьировать от 0,5 до 50 мг в день [41, 64, 82, 156]. Два исследования сравнивали начальную терапию 5 мг и 10 мг варфарина с помощью номограмм [57]. Оказалось, что пациенты, принимающие 5 мг, быстрее достигают целевых значений MHO на 3, 4 и 5 дни после начала терапии и имеют меньший риск повышенных значений MHO [56, 97].

Нет также единых и достоверных правил подбора поддерживающей дозы. Существующие рекомендации и советы доступны из нескольких источников: номограммы [75, 84, 117, 191], компьютерные программы [164, 190, 197, 210] и клиническая практика ведущих врачей [71, 134, 159]. В настоящее время

разработано несколько компьютерных программ, которые позволяют рассчитать дозу варфарина. White R.H. и соавт. [210] соединили традиционный эмпирический способ с компьютерной программой. Использование программы уменьшает время, необходимое для достижения терапевтических значений MHO, и долю пациентов с чрезмерно высокими значениями MHO [210]. Vadher В. и соавт. [197] также протестировали эту программу и получили схожие результаты.

Большинство больных могут начинать терапию с 5 мг, но пожилые пациенты должны вначале принимать более низкие дозы [77]. Незначительное повышение MHO в первые 15-24 ч (1-1.1) должно быть ожидаемым у большинства пациентов [67]. В таких случаях последующий приём 5 мг варфарина безопасен и эффективен. Если не удалось в 1-й день определить MHO, то это должно быть сделано на 2, 3 или 4 сутки [3]. Врачи должны расценивать начальную дозу варфарина, как тест-дозу, которая поможет им выявить пациентов, особо чувствительных к препарату [3, 67]. Исключение составляют лишь пациенты, которые лечились варфарином в прошлом. Они могут продолжать терапию в ранее установленной дозировке без контроля MHO в первые несколько дней [3].

При длительной вторичной профилактике ВТЭО значения MHO будут изменяться каждый раз [67, 107, 171], и не существует единого мнения, насколько близко они должны быть к целевому интервалу. Одна из причин неизбежных колебаний MHO - неточность измерения: стандартное отклонение теста равно 0,2 [150]. Одни эксперты считают, что менять дозу следует, когда в последовательных измерениях MHO выходит за пределы терапевтического интервала (2-3) [195]. Другие предлагают изменять дозировку, только когда в двух последовательных измерениях значения MHO отклоняются более чем на 0,3 от целевого интервала [193]. Vadher В. и соавт. [198] пришли к выводу, что большинство врачей начинают менять терапию только после того, как MHO окажется ниже 1,8 или выше 3,4. Врачи обычно изменяют дозу, основываясь на личном опыте, компьютерных программах [164, 173, 197] или же номограммах

[195, 81]. Опытные врачи обычно изменяют дозу в пределах 5-20% от еженедельной дозы, чтобы избежать резких скачков MHO [49, 211].

Несмотря на то, что номограммы и компьютерные программы упрощают подбор дозы варфарина, они не могут учитывать особенности каждого пациента и могут конфликтовать друг с другом. Например, если у пациента MHO 1,6 (целевое MHO 2,5), то алгоритм Ryan P.J. и соавт. предложит увеличить дозу на 8%, в то же время, как другая формула - на 26% [173, 212].

Существует множество компьютерных программ, которые могут помочь в подборе дозы варфарина, но они не проходили валидизации [78, 117, 130, 149, 164, 173, 198]. Программа Bayesian (Drugcalc), в отличие от номограмм и формул, может использовать информацию о ранее выявленной чувствительности к варфарину [140]. White R.H. и Mungall D. пришли к выводу что программа Bayesian позволяет также точно и правильно менять дозу, как это делает опытный доктор, занимающийся антикоагулянтной терапией [211].

В двух рандомизированных исследованиях изучена компьютерная программа DAWN AC. Poller L. и соавт. показали преимущества использования этой системы [163], тогда как результаты другой работы указали лишь на её эквивалентность терапии под руководством опытного врача [28]. Кроме того, неизвестна частота кровотечений, которые могут возникать у пациентов при использовании данных программ для коррекции терапии.

Среди возможных причин, которые могут приводить к изменению показателя MHO, и, как следствие, к коррекции дозы варфарина со всеми вытекающими в отношении коагулянтного потенциала крови последствиями (как положительными, так и отрицательными), называют погрешности определения в лаборатории, нарушение режима приёма [132], разовое использование лекарств, которые взаимодействуют с варфарином, нарушение диеты [185]. Кроме того, на показатели MHO может оказать влияние развившееся интеркуррентное заболевание. К сожалению, у многих пациентов значения MHO, несмотря на все усилия по поддержанию целевого интервала, постоянно меняются. Риск как рецидива ВТЭО, так и геморрагических

осложнений у таких больных существенно выше [77, 107]. Лечащие врачи должны постоянно напоминать этим пациентам о важности соблюдения диеты и необходимости более частого контроля MHO [132].

Таким образом, несмотря на несомненные преимущества, которыми обладают варфарин и его аналоги (пероральный приём, низкая стоимость, изученность), антагонистам витамина К свойственны столь существенные недостатки (сложности контроля, влекущие за собой частые осложнения или преждевременный отказ от продолжения терапии), что их вряд ли можно назвать средствами выбора вторичной профилактики ВТЭО. В связи с этим интересны перспективы новых антикоагулянтов, которые появились на рынке в последние годы.

Ингибиторы Ха фактора. Ривароксабан и - прямой ингибитор фактора Ха для перорального применения [89]. Три клинических исследования IIb фазы (ODIXa-HIP2, ODIXa-KNEE и ODIXa-OD-HIP) были проведены для изучения эффективности ривароксабана при профилактике ВТЭО после обширных ортопедических операций (протезирование тазобедренного или коленного суставов) [72, 73, 196]. В исследовании RECORD 3 изучали сравнительную эффективность и безопасность ривароксабана в дозе 10 мг 1 раз в сутки и подкожного введения эноксапарина в дозе 40 мг 1 раз в сутки для профилактики ВТЭО у 2531 пациента после протезирования коленного сустава [136]. Было продемонстрировано статистически значимое (р<0,0001) снижение риска возникновения ВТЭО при использовании ривароксабана. Разрабатываются и другие пероральные формы ингибиторов Ха фактора. Один из них - апиксабан, на данный момент проходит исследование Н-й фазы.

Прямые ингибиторы тромбина. Первым лекарственным средством для перорального применения из этой подгруппы стал ксимелагатран, который, по сути, являлся провеществом ингибитора тромбина мелагатраиа [92]. Ксимелагатран продемонстрировал достаточную эффективность в профилактике и лечении ВТЭО в нескольких клинических исследованиях II— III фаз. Ксимелагатран с 2004 г. начал использоваться в Европе для

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гусев, Лев Леонидович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андрияшкин В.В. Современные принципы лечения острых тромбозов в системе нижней полой вены: автореф. дис. ... док. мед. наук. - М., 2011.- 274 с.

2. Баркаган З.С., Буевич Е.И., Тимошенко Е.А. Тромбофилия, характеризующаяся резистентностью к антикоагулянтам прямого действия // Терапевт, арх. - 1995. - № 7. - С. 50-52.

3. Баркаган З.С., Момот А.П., Тараненко И.А. и др. Основы пролонгированной профилактики и терапии тромбоэмболий антикоагулянтами непрямого действия (показания, подбор доз, лабораторный мониторинг): методические указания. - М.: Ньюдиамед, 2003. - 48 с.

4. Баркаган З.С., Л.П. Цывкина, А.П. Момот, Шилова А.Н. // Ошибки, просчеты и пути совершенствования клинического применения низкомолекулярных гепаринов // Клиническая фармакология и терапия. - 2002. -№ 11(1). - С. 78-83.

5. Бокарев И.Н. // Современные достижения и проблемы противотромботической терапии // Терапевт, арх. - 1993. - Том 65. - № 10. - С. 101-105.

6. Воробьёва Н. М., Панченко Е. П., Андрияшкин В. В. и др. Факторы, определяющие эффективность антикоагулянтной терапии у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями // Флебология. - 2010. - № З.-С. 13-20.

7. Золотухин И.А., Юмин С.М., Леонтьев С.Г. и др. Амбулаторное лечение пациентов, перенёсших тромбоз глубоких вен: как выполняются врачебные рекомендации // Флебология. - 2010. - Том 4. - № 2 - С. 24-28.

8. Золотухин И.А., Юмин С.М., Леонтьев С.Г. и др. Отдаленные результаты лечения пациентов, перенёсших тромбоз глубоких вен нижних конечностей // Флебология. - 2011. - Том 5. - № 1. - С. 25-31.

9. Ильин В.Н. Методы антикоагулянтной терапии при остром тромбозе магистральных вен: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М. - 1974. -120с.

10. Кириенко А.И., Леонтьев С.Г., Лебедев И.С., Петухов Е.Б. Алгоритм ведения больных с острым венозным тромбозом // Флебология. -2008. - Том 2. - № 1. - С. 58-62.

11. Кириенко А.И., Матюшенко A.A., Андрияшкин В.В. Острый венозный тромбоз: базовые принципы терапии // Consilium-medicum приложение. - 2001. - № 3(7). - С. 1-7.

12. Кириенко А.И., Панченко Е.П., Андрияшкин В. В. Венозный тромбоз в практике хирурга и терапевта. - М.: Планида, 2012г. - 340с.

13. Конради А. О., Полуничева Е. В. Недостаточная приверженность к лечению артериальной гипертензии: причины и пути коррекции // Артериальная гипертензия. 2004. - Том 10. - № 3. - С. 12-15.

14. Кропачева Е. С. Обеспечение безопасности длительной терапии варфарином: возможно ли возобновить лечение больного после геморрагического осложнения // РФК. - 2009. - Том № 5. - № 3

15. Лебедев И.С. Антикоагулянтная терапия острого тромбоза в системе нижней полой вены: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М, 2004. - 155 с.

16. Лечение хронических заболеваний вен ног: доклад международной согласительной комиссии // Флебология. - 1999. - Том 14. - № 1. - С. 128

17. Липницкий Е.М. Лечение трофических язв нижних конечностей. -М.: Триада-Х, 2003. - 160с.

18. Моисеев B.C. Низкомолекулярные гепарины // Клиническая фармакология и терапия. - 2000. - № 9(1). - С. 2-8.

19. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. - М.: Спорт и культура, 1999. -464с.

20. Родионов С.В. Комплексная антитромботическая терапия при остром подвздошно-бедренном венозном тромбозе: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М, 1979,- 130с.

21. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений /под ред. Савельева

B.C., Чазова Е.И., Гусева Е.И., Кириенко А.И. - Флебология. - 2010 - № 1(2). -

C.3-37.

22. Российский статистический ежегодник, 2010

23. Савельев B.C. Лечение трофических язв венозной этиологии: пособие для врачей. - М.: Медицина, 2000. - 33с.

24. Савельев В. С., Гологорский В. А., Кириенко А. И. и др. Флебология: руководство для врачей / под ред. Савельева B.C. - М.: Медицина, 2001.-647с.

25. Савельев В. С., Кириенко А. И., Золотухин И. А., Андрияшкин А. В. Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений в российских стационарах (предварительные результаты проекта "Территория безопасности") // Флебология. - 2010.- № 1(3). - С. 3-20.

26. Сулимов В.А., Беленцов С.М., Головина И.И., Дубровная Н.И. ENDORSE: международный проект по выявлению госпитальных больных, имеющих риск венозных тромбоэмболических осложнений. Результаты российского регистра у больных хирургического профиля // Флебология. -2009. -№ 1(1).-С. 15-18.

27. Ageno W., Gallus A.S., Wittkowsky A., et al. Oral anticoagulant therapy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. -2012.-№ 141.-P. 44-88.

28. Ageno W., Turpie A.G. A randomized comparison of a computer-based dosing program with a manual system to monitor oral anticoagulant therapy // Thromb. Res. - 1998. - № 91. - P. 237-240.

29. Agnelli G., Becattini C. Treatment of DVT: how long is enough and how do you predict recurrence // J. Thromb. Thrombolysis. - 2008. - № 25. - P. 37- -.44.

30. Agnelli G., Prandoni P., Becattini C. et al. Extended oral anticoagulant therapy after a first episode of pulmonary embolism // Ann. Intern. Med. - 2003. - № 139.-P. 19-25.

31. Akl E.A., Barba M., Rohilla S. et al. Anticoagulation for the long term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer . The Cochrane database of systematic reviews // The Cochrane Library. - 2008. - № 2.

32. Amiral J. Molecular markers in thrombosis and hemostasis // Clin. Appl. Thrombosis/Hemostasis. - 1997. - № 3. P. 71-81.

33. Anand S.S. Comparison of 3 and 6 months of oral anticoagulant therapy after a first episode of proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism and comparison of 6 and 12 weeks of therapy after isolated calf deep vein thrombosis // Vase. Med. - 2001. - № 6(4). - P. 269-270.

34. Anand S.S., Wells P.S., Hunt D. et al. Does this patient have deep vein thrombosis? // JAMA. - 1998. - № 279. - P. 1094- 1099.

35. Bacher P., Lojewski B., Iqubal O. et al. Does anticoagulation with heparin followed by daily long-term LMW heparin activate the fibrinolytic system? // Thromb. Haemost. - 1993. - № 69. - P. 538-542.

36. Backman K., Carlsson P., Kentson M. et al. Deep venous thrombosis: a new task for primary health care: a randomised economic study of outpatient and inpatient treatment// Scand. Jt. Prim. Health Care. - 2004. - Vol. 22. - P. 44-49.

37. BaiTOwcliffe T.W. Low molecular weight heparin (s) // Br. J. Haematol. - 1955.-№9._ p. i_7.

38. Bates S.M., Grand'Maison A., Johnston M. et al. A latex D-dimer reliably excludes venous thromboembolism //Arch. Intern. Med. - 2001. - № 161. -P. 447-453.

39. Bauersachs R., Berkowitz S.D., Brenner B. et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism// N. Engl. J. Med. - 2010. - № 363 (26). - P. 2499-2510.

40. Beckman J.A., Dunn K., Sasahara A.A., Goldhaber S.Z. Enoxaparin monotherapy without oral anticoagulation to treat acute symptomatic pulmonary embolism // Thromb. Haemost. - 2003. - № 89. - P. 953-958.

41. Bentley D.P., Backhouse G., Hutchings A. et al. Investigation of patients with abnormal response to warfarin // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1986. - № 22. - P. 37-41.

42. Bertina R.M., Koeleman B.P., Koster T. et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C // Nature. -1994.-№369.-P. 64-7.

43. Beyth R.J., Quinn L.M., Landefeld C.S. Prospective evaluation of an index for predicting the risk of major bleeding in outpatients treated with warfarin // Am. J. Med. - 1998. - № 105. - P. 91-99.

44. Boshcov L.K., Warkentin T.E., Hayward C.P. et al Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis: clinical and laboratory studies // Br. J. Heamatol.

- 1993.-№84.-P. 322-328.

45. Boucher M., Rodger M., Johnson J.A. et al. Shifting from inpatient to outpatient treatment of deep vein thrombosis in a tertiary care center: a cost-minimization analysis // Pharmacotherapy. - 2003. -№ 23 (3). - P. 301-309.

46. Bouchet A. Histoire de la thérapeutique anti-coagulante // Cahiers Med. Lyonnais. - 1969. - № 45(4) - P. 637

47. Bounameaux H., Perrier A. Duration of anticoagulation therapy for venous thromboembolism // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. - 2008.

- P. 252-258.

48. Breddin H.K., Hach-Wunderle V., Nakov R. et al. Effects of a low-molecular-weight heparin on thrombus regression and recurrent thromboembolism in patients with deep-vein thrombosis // N. Engl. J. Med. - 2001. - № 344. - P. 626631.

49. Britt R.P., James A.H., Raskino C.L., Thompson S.G. Factors affecting the precision of warfarin treatment // J. Clin. Pathol. - 1992. - № 45. - P. 10031006.

50. Callam M. Prevalence of chronic leg ulceration and severe chronic venous disease in western countries // Phlebology. - 1992. - suppl. - P. 6-12.

51. Caprini J.A., Hwang E., Hantel S. et al. The oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, is effective and safe for prevention of major venous thromboembolism following major orthopaedic surgery // J. Thromb. Haemost. -2007.-№5.-P. 15-21.

52. Charles A. 0., Nichols W.L., Walter Bowie E.J. A History of Blood Coagulation // Med. Ed. & Res. - 2001. - P. 257-259.

53. Cines D.B., Tomaski A., Tannenbaum S. Immune endothelial-cell injury in the heparin-associated thrombocytopenia // N. Engl. J. Med. - 1987. - № 316. - P. 581-589.

54. Clagett G.P., Anderson F.A. Jr., Geerts W. et al. Prevention of venous thromboembolism// Chest. - 1998. - № 114. - P. 531—560.

55. Cohen A.T., Agnelli G., Anderson F.A. et al. Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality // Thromb. Haemost. - 2007. - № 98. - P. 756-764.

56. Crowther M.A., Ginsberg J.B., Kearon C. et al. A randomized trial comparing 5-mg and 10-mg warfarin loading doses // Arch. Intern. Med. - 1999. -№ 159. - P. 46^48.

57. Crowther M.A., Harrison L., Hirsh J. Warfarin (Less may be better-in response) // Ann. Intern. Med. - 1997. - № 127. - P. 333.

58. Das S.K., Cohen A.T., Edmondson R.A. et al. Low-molecular weight heparin versus warfarin for prevention of recurrent venous thromboembolism: a randomized trial // World J. Surg. - 1996. - № 20. - P. 521-526.

59. Daskalopoulos M.E., Daskalopoulou S.S., Liapis C.D. Low molecular weight heparins: the optimal treatment for venous thromboembolism // Curr. Med. Res. Opin. - 2004. - Vol. 20. - № 7. - P. 1001-1005.

60. Daskalopoulos M.E., Daskalopoulos S.S., Tzortzis E. et al. Longterm treatment of deep venous thrombosis with a low molecular weight heparin (tinzaparin): a prospective randomized trial // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. - 2005. -№29. -P. 638-650.

61. Davis N.J., Billett H.H., Cohen H.W., Arnsten J.H. Impact of adherence, knowledge, and quality of life on anticoagulation control // Ann. Pharmacother. -2005. - № 39. - P. 632-636.

62. Deitcher S.R., Kessler C.M., Merli G. Secondary prevention of venous thromboembolic events in patients with active cancer: enoxaparin alone versus initial enoxaparin followed by warfarin for a 180- day period // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2006. - № 12. - P. 389-396.

63. Delemarre J.M., Huisman M.V., de Groot C.J.M. et al. Medicinal treatment for venous thromboembolism. Dutch Institute for Healthcare Improvement CBO. Guideline for diagnosis, prevention and treatment of venous thromboembolism and secondary prevention of arterial thrombosis // Van Zuiden Communications BV.

- 2008. -№3 - P. 111-40.

64. Diab F., Feffer S. Hereditary warfarin resistance //South Med. J. - 1994.

- № 87. - P. 407-409.

65. Dobesh P.P. Economic burden of venous thromboembolism in hospitalized patients // Pharmacotherapy. - 2009. - Vol. 29. - № 8. - P. 943-953.

66. Dolovich L.R., Ginsberg J.S., Douketis J.D. et al. A meta-analysis comparing low-molecular-weight heparins with unfractionated heparin in the treatment of venous thromboembolism: examining some unanswered questions regarding location of treatment, product type and dosing frequency // Arch. Intern. Med.-2000.-№ 160.-P. 181-188.

67. Duxbury B.M. Therapeutic quality control leading to further clinical assessment of oral anticoagulation // Acta Haematologica. - 1986. - № 76. - P. 6567.

68. Edes T.E., Sunderrajan E.V. Heparin-induced hyperkalemia // Arch. Intern. Med. - 1985. -№ 145. - P. 1070-1072.

69. Eichinger S., Stumpflen A., Hirschl M. et al. Hyperhomocysteinemia is a risk factor of recurrent venous thromboembolism // Thromb. Haemost. - 1998. - № 80. - P. 556-569.

70. Elias A., Bonfils S., Daoud-Elias M. et al. Influence of long term oral anticoagulants upon prothrombin fragment 1+2, thrombin-antithrombin III complex and D-dimer levels in patients affected by proximal deep vein thrombosis // Thromb. Haemost. - 1993. - № 69. - P. 302-305.

71. Ellis R.F., Stephens M.A., Sharp G.B. Evaluation of a pharmacy-managed warfarin-monitoring service to coordinate inpatient and outpatient therapy // Am. J. Hosp. Pharm. - 1992. - № 49. - P. 387-394.

72. Eriksson B.I., Borris L., Dahl O.E. et al. Oral, direct Factor Xa inhibition with BAY 59-7939 for the prevention of venous thromboembolism after total hipreplacement // J. Thromb. Haemost. - 2006. -№ 4(1). - P. 121-128.

73. Eriksson B.I., Borris L.C., Dahl O.E. et al. A once-daily, oral, direct Factor Xa inhibitor, rivaroxaban for thromboprophylaxis after total hip replacement // Circulation. - 2006. - № 114. - P. 2374—2381.

74. Eriksson B.I., Dahl O.E., Rosencher N., et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial // Lancet. - 2007. - № 370(9591).-P. 949-956.

75. Fennerty A., Dolben J., Thomas P. et al. Flexible induction dose regimen for warfarin and prediction of maintenance dose // BMJ (Clin. Res. Ed.). - 1984. - № 288.-P. 1268-1270.

76. Ferretti G., Bria E., Giannarelli D. et al. Is recurrent venous thromboembolism after therapy reduced by low-molecular weight heparin compared with oral anticoagulants? // Chest. - 2006. - № 130. - P. 1808-1816.

77. Fihn S.D., McDonell M., Martin D. et al. Risk factors for complications of chronic anticoagulation. A multicenter study. Warfarin optimized outpatient follow-up study group // Ann. Intern. Med. - 1993. - № 118(7). - P. 511-520.

78. Fitzmaurice D.A., Hobbs F.D., Murray E.T. et al. Evaluation of computerized decision support for oral anticoagulation management based in primary care // Br. J. Gen. Pract. - 1996. - № 46. - P. 533-535.

79. Florensa V.J. Trombosis de miembros inferiores. Estudio comparative entre ecografía duplex—doppler color y flebografía. Tesis Doctoral // Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Medicina. - 1993. - P. 165

80. Franchini M., Mannucci P.M. New anticoagulants for treatment of venous thromboembolism // Eur. J. Intern. Med. - 2012. -№ 23(8). - P. 692-695.

81. Fredriks D.A., Coleman R.W. Nomogram for dosing warfarin at steady state // Clin. Pharm. - 1991. - № 10. - P. 923-927.

82. Furuya H., Fernandez-Salguero P., Gregory W. et al. Genetic polymorphism of CYP2C9 and its effect on warfarin maintenance dose requirement in patients undergoing anticoagulation therapy // Pharmacogenetics. - 1995. - № 5. -P. 389-392.

83. Gal G., Mottier D. New anticoagulants in the treatment of VTE // Semin. Respir. Crit. Care Med. - 2012. - № 33(2). - P 191-198.

84. GedgeJ., OrmeS., Hampton K.K. et al. A comparison of a low-dose warfarin induction regimen with the modified Fennerty regimen in elderly inpatients //Age Ageing. - 2000. - № 29. - P. 31-34.

85. Geerts W.H., Heit J.A., Clagett G.P. et al. Prevention of venous thromboembolism// Chest. - 2001. - № 119 (suppl. 1). - P. 132-175.

86. Ginsberg J.S., Bates S.M. Management of venous thromboembolism during pregnancy // J. Thromb. Haemost. - 2003. - № 1. - P. 1435-42.

87. Goldhaber S.Z., Meyerovitz M.F., Green D. et al. Randomized controlled trial of tissue plasminogen activator in proximal deep venous thrombosis // Am. J. Med. - 1990. - № 88. - P. 235-240.

88. Gonzalez-Fajardo J.A., Arreba E., Castrodeza J. et al. Venographic comparison of subcutaneous low-molecular-weight heparin with oral anticoagulant therapy in the long-term treatment of deep venous thrombosis // J. Vase. Surg. -1999.-№30.-P. 283-290.

89. Graff J., von Hentig N., Misselwitz F. et al. Effects of the oral, direct Factor Xa inhibitor rivaroxaban on platelet-induced thrombin generation and prothrombinase activity // J. Clin. Pharmacol. - 2007. - № 47. - P. 1398—1407.

90. Greinacher A., Michel I., Kiefel V. et al. A rapid and sensitive test for diagnosing heparin-associated thrombocytopenia // Thromb. Haemost. - 1991. - № 66. - P. 734-736.

91. Guyatt G.H., Akl E.A., Crowther M. et al.. Executive summary: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. - 2012. - № 141 (Suppl. 2). - P. 7S-47S.

92. Gustafsson D., Nystrom J., Carlsson S. et al. The direct thrombin inhibitor melagatran and its oral prodrug H 376/95: intestinal absorption properties, biochemical and pharmacodynamic effects // Thromb. Res. - 2001. - № 101. - P. 171—181.

93. GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction // N. Engl. J. Med. - 1993. -№ 329. - P. 673-682.

94. Haas S. Management of venous thromboembolism // Hamostaseologie. - 1998.-Vol. 18.-P. 18-26.

95. Hamann H. Secondary prevention after deep venous thrombosis: low molecular weight heparin versus coumarin // Zentrall Chir. - 1999. - № 124. - P. 24— 26.

96. Hamer J., Ramelet A., Schmeller W., Brunner U. Management of leg ulcers // KARGER. - 1999. - P. 294

97. Harrison L., Johnston M., Massicotte M.P. et al. Comparison of 5-mg and 10-mg loading doses in initiation of warfarin therapy // Ann. Intern. Med. -1997. -№ 126. P. 133-136.

98. Haynes R.B., McKibbon K.A., Kanani R. Systematic review of randomized trials of interventions to assist patients to follow prescriptions for medications // Lancet. - 1996. - № 348. - P. 383-386.

99. Heit J.A. The epidemiology of venous thromboembolism in the community // Arterioscler Thromb. Vase. Biol. - 2008. - № 28. - P. 370-372.

100. Heit J. A., Mohr D.N., Silverstein M.D. et al. Predictors of recurrence after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based cohort study // Arch. Intern. Med. - 2000. - Vol. 160. - P. 761-768.

101. Hill M., Houston N. Adherence to antihypertensive therapy. - Chap. 131.-P. 390-392.

102. Hirsh J. Drug Therapy: oral anticoagulant drugs // N. Engl. J. Med. -1991. - № 324. - P. 1865-1875.

103. 103 - 106 Hirsh J., Fuster V. Guide to anticoagulant therapy. Part 2:

oral anticoagulants // Circulation. - 1994. - № 89. - P. 1469-1480.

104. Hirsh J., Warkentin T.E., Shaughnessy S.G. et al. Heparin and lowmolecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety // Chest. - 2001. - № 119. - P. 64 - 94.

105. Ho W.K., Hankey G.J., Lee C.H. Eikelboom J.W. Venous thromboembolism: diagnosis and management of deep venous thrombosis // Med. J. Aust. - 2005. - Vol. 182. - № 9. - P. 476^181.

106. Holm H.A., Ly B., Handeland G.F. et al. Subcutaneous heparin treatment of deep venous thrombosis: a comparison of unfractionated and low molecular weight heparin // Haemostasis. - 1986. - № 16 (Suppl. 2). - P. 30—37.

107. Huber K.C., Gersh B.J., Bailey K.R., etal. Variability in anticoagulation control predicts thromboembolism after mechanical cardiac valve replacement (a 23-year population-based study) // Mayo Clin. Proc. - 1997. - № 72. -P. 1103-1110.

108. Huisman M.V., Bounameaux H. Treating patients with venous thromboembolism: initial strategies and long-term secondary prevention // Semin. Vase. Med. - 2005. - Vol. 5. - № 3. - P. 276- 284.

109. Hull R.D., Hirsh J., Jay R., et al. Different intensities of oral anticoagulant therapy in the treatment of proximal-vein thrombosis. // N. Engl. J. Med.-1982.-№307.-P. 1676-1681.

110. Hull R.D., Pineo G.F. Low-molecular-weight heparin in the treatment of venous thromboembolism // Semin. Thromb. Hemost. - 2000. - Vol. 26.(Suppl. 1).-P. 61-67.

111. Hull R.D., Pineo G.F., Brant R.F. et al. Self-managed long-term low-molecular-weight heparin therapy: the balance of benefits and harms // Am. J. Med. - 2007. - № 120(1). - P.72-82.

112. Hull R.D., Pineo G.F., Mah A.F., Brant R.F. Long-term low molecular weight heparin treatment versus oral anticoagulant therapy for proximal deep vein thrombosis // Blood. - 2000. - № 96. - P. 449a.

113. Hull R.D., Raskob G.E., Brant R.F. et al. Low-molecular-weight heparin vs heparin in the treatment of patients with pulmonary embolism // Arch. Intern. Med. - 2000. - № 160. - P. 229-236.

114. Hyers T.M, Agnelli G., Hull R.D. et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease // Chest. -2001. -Vol. 119 (Suppl. 1). - P. 176S-193S.

115. Iorio A., Guercini F., Pini M. Low-molecular-weight heparin for the long-term treatment of symptomatic venous thromboembolism: meta-analysis of the randomized comparisons with oral anticoagulants // J. Thromb. Haemost. - 2003. -№ l.-P. 1906-1913.

116. James A.H., BrittR.P., Raskino C.L., Thompson S.G. Factors affecting the maintenance dose of warfarin // J. Clin. Pathol. - 1992. - № 45. - P. 704-706.

117. Johnston M.E., LangtonK.B., HaynesR.B., Mathieu A. Effects of computer-based clinical decision support systems on clinician performance and patient outcome. A critical appraisal of research // Ann. Intern. Med. - 1994. - № 120.-P. 135-142.

118. Kahn S.R. How to treat postthrombotic syndrome // Blood. - 2009. -Vol. 114. - № 21. - P. 4624-4631.

119. Kahn S.R., Solymoss S., Lamping D.L. et al Long-term outcomes after deep vein thrombosis: postphlebitic syndrome and quality of life // J. Gen. Intern. Med. - 2000. -№ 15(6). - P. 425-429.

120. Kakkar V.V., Gebska M., Kadziola Z. et al. Low-molecular-weight heparin in the acute and long-term treatment of deep vein thrombosis // Thromb. Haemost. - 2003. - № 89. - P. 674-680.

121. Katherine W. P, Ansell J. Outpatient management of oral vitamin K antagonist therapy: defining and measuring high-quality management // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. - 2008. - № 6(1). - P. 57-70.

122. Kearon C. Long-term management of patients after venous thromboemboliism//Circulation. - 2004. - № 110(Suppl. 1).-P. 10-18.

123. Kearon C. Natural history of venous thromboembolism // Circulation. -2003. -№ 107.- 1-22.

124. Kearon C., Gent M., Hirsh J. et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism// N. Engl. J. Med. - 1999. - № 340. - P. 901-907.

125. Kearon C., Ginsberg J.S., Kovacs M., et al. Comparison of low-intensity warfarin therapy with conventional-intensity warfarin therapy for long-term prevention of recurrent venous thromboembolism // N. Engl. J. Med. - 2003. - № 349.-P. 631-639.

126. Kelton J.G. Heparin-induced thrombocytopenia // Haemostasis. - 1986. - № 16.-P. 173-186.

127. Khamashta M.A., Cuadrado M.J., Mujic R., et al. The management of thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome // N. Engl. J. Med. - 1995. -№ 332. - P. 993-997.

128. Killewich L.A., Macko R.F., Cox K., et al. Regression of proximal deep venous thrombosis is associated with fibrinolytic enhancement // J. Vase. Surg. -1997.-№26.-P. 861-868.

129. Kirchmaier C.M., Lindhoff-Last E., Rübesam D. et al. Regression of deep vein thrombosis by i.v.—administration of a low molecular weight heparin. Results of a pilot study // Thromb. Res. - 1994. - № 73. - P. 337-348.

130. KubieA., James A.H., Timms J., BrittR.P. Experience with a computer-assisted anticoagulant clinic // Clin. Lab. Haematol. - 1989. - № 11. - P. 385-391.

131. Kuijer P.M., Hutten B.A., Prins M.H. et al. Prediction of the risk of bleeding during anticoagulant treatment for venous thromboembolism // Arch. Intern. Med.- 1999.-№ 159.-P. 457-460.

132. Kumar S., HaighJ.R., Rhodes L.E., et al. Poor compliance is a major factor in unstable outpatient control of anticoagulant therapy // Thromb. Haemost. -1989. -№62. -P. 729-732.

133. Lamping D.L., Schroter K., Kurz X. et al. Evaluation of outcomes in chronic venous disorders of the leg: development of a scientifically rigorous, patientreported measure of symptoms and quality of life // J. Vase. Surg. - 2003. - № 37(2). - P. 410—419.

134. Landefeld C.S., Anderson P.A. Guideline-based consultation to prevent anticoagulant-related bleeding. A randomized, controlled trial in a teaching hospital // Ann. Intern. Med. - 1992. - № 116. - P. 829-837.

135. Landefeld C.S., Beyth R.J. Anticoagulant-related bleeding: clinical epidemiology, prediction, and prevention // Am. J. Med. - 1993. - № 95. - P. 315328.

136. Lassen M.R., Ageno W., Borris L.C. et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty // N. Engl. J. Med. -2008. - № 358(26). - P. 2776—2786.

137. Launois R. At crossroards of venous insufficiency and hemorrhoidal disease: Daflon 500 mg - repercussion of venous insufficiency on everyday live // Angiology. - 1994. - № 45. - P. 495-504.

138. Launois R., Reboul-Marty J., Henry B. Construction and validation of a quality of life questionnaire in chronic venous insufficiency of lower limbs // Qual. Life Res. - 1996. - Vol. 5. - P. 539-554.

139. Lee A.Y., Levine M.N., Baker R.I. et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer // N. Engl. J. Med. - 2003. - № 349. - P. 146-153.

140. LeeC. H., Coleman R.W., Mungall D.R. Effect of using warfarin plasma concentrations in Bayesian forecasting of prothrombin-time response // Clin. Pharm. - 1987. - № 6. - P. 406^12.

141. Lee C.H., Hankey G.J., Ho W.K., Eikelboonr J.W. Venous thromboembolism: diagnosis and management of pulmonary embolism // Med. J. Aust..- 2005. -Vol. 182.-№ 11.-P. 569-574.

142. Levine M., Gent M., Hirsh J. et al. A comparison of low-molecular-weight heparin administered primarily at home with unfractionated heparin administered in the hospital for proximal deep-vein thrombosis // N. Engl. J. Med. -1996.-№334.-P. 677-681.

143. Linkins L.A., Choi P.T., Douketis J.D. Clinical impact of bleeding in patients taking oral anticoagulant therapy for venous thromboembolism: a metaanalysis // Ann. Intern. Med. - 2003. - № 139. - P. 893-900.

144. Linkins L.A.,Weitz J.I. New and emerging anticoagulant therapies for venous thromboembolism // Curr. Treat. Options Cardiovasc. Med. - 2010. - № 12(2).-P. 142-155.

145. Lopaciuk S., Bielska-Falda H., Noszczyk W. et al. Low molecular weight heparin versus acenocoumarol in the secondary prophylaxis of deep vein thrombosis // Thromb. Haemost. - 1999. - № 81. - P. 26-31.

146. López-Beret P. Profilaxis de la trombosis en microcirugía vascular. Estudio experimental en ratas // Archivos de la Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. - 1990. - P. 93-108.

147. López-Beret P., Orgaz A., Fontcuberta J., Doblas M. Low molecular weight heparin versus oral anticoagulants in the long-term treatment of deep venous thrombosis//J. of Vascular Surgery. - 2001. - Vol. 33. -№ 1. - P. 77-90.

148. Magnani H.N. Heparin-induced thrombocytopenia (HIT): an overview of 230 patients treated with orgaran // Thromb. Haemost. - 1993. - № 70. - P. 554561.

149. Margolis A., Flores F., Kierszenbaum M. et al. Warfarin 2.0—a computer program for warfarin management. Design and clinical use // Proc. Ann. Sympos. Comput. Applic. Med Care. - 1994. - № 17. - P. 846-850.

150. McCurdyS.A., White R.H. Accuracy and precision of a portable anticoagulation monitor in a clinical setting // Arch. Intern. Med. - 1992. - № 152. -P. 589-592.

151. Merli G., Spiro T.E.,. Olsson C.G et al. Subcutaneous enoxaparin once or twice daily compared with intravenous unfractionated heparin for treatment of venous thromboembolic disease // Ann. Intern. Med. - 2001. - № 134. - P. 191-202.

152. Merrit C.R.. Evaluation of peripheral venous disease // Clin. Diagn. Ultrasound. - 1992. - №27. - P. 113-40.

153. Meyer G., Marjanovic Z., Valcke J. et al. Comparison of low-molecular-weight heparin and warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with cancer: a randomized controlled study // Arch. Intern. Med. - 2002. - № 162. - P. 1729-1735.

154. Morisky D.E., Green L.W., Levine D.M.. Concurrent and predictive validity of self-reported measure of medical adherence // Med. Care. - 1986. - № 24. - P. 67-73.

155. Nutescu E.A. Assessing, preventing, and treating venous thromboembolism: evidence-based approaches // Am. J. Health Syst. Pharrm. -2007. -Vol. 64. - Suppl. 7. - P. S5- S13.

156. O'Reilly R. Vitamin K in hereditary resistance to oral anticoagulant drugs // Am. J. Physiol. - 1971. -№ 221. - P. 1327-1330.

157. Palareti G., Leali N., Coccheri S. et al. Bleeding complications of oral anticoagulant treatment: an inception-cohort, prospective collaborative study (ISCOAT) // Lancet. - 1996. - № 348. - P. 423^128.

158. Palmer A.J., Koppenhagen K., Kirchhov B. et al. Efficacy and safety of low molecular weight heparin, unfractionated heparin and warfarin for thromboembolism prophylaxis in orthopaedic surgery: a meta-analysis of randomised clinical trials // Haemostasis. - 1997. - № 27. - p. 75-84.

159. Phillips W.S., Smith J., Greaves M. etal. An evaluation and improvement program for inpatient anticoagulant control // Thromb. Haemost. -1997.-№77.-P. 283-288.

160. Pinede L., Cucherat M., Duhaut P. et al Optimal duration of anticoagulant therapy after an episode of venous thromboembolism // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 2000. - № 11(8). - P. 701-707.

161. Pini M., Aiello S., Manotti C. et al. Low molecular weight heparin versus warfarin in the prevention of recurrences after deep vein thrombosis // Thromb. Haemost. - 1994. - № 72. - P. 191-197.

162. Piovella F., Crippa L., Barone M. et al. Normalization rates of compression ultrasonography in patients with a first episode of deep vein thrombosis of the lower limbs: association with recurrence and new thrombosis // Haematologica. - 2002. - № 87. - P. 515-522.

163. Poller L., ShiachC.R., MacCallum P.K. et al. Multicentre randomised study of computerised anticoagulant dosage // Lancet. - 1998. - № 352. - P. 15051509

164. Poller L., Wright D., Rowlands M. Prospective comparative study of computer programs used for management of warfarin // J. Clin. Pathol. - 1993. - № 46.-P. 299-303.

165. Prandoni P. Long-term clinical course of proximal deep venous thrombosis and detection of recurrent thrombosis // Semin. Thromb. Hemost. - 2001. -№27(1).-P. 9-13.

166. Prandoni P., Kahn S.R. Post-thrombotic syndrome: prevalence, prognostication and need for progress // Br. J. Haematol. - 2009. - Vol. 145. - № 3. -P. 286-295.

167. Prandoni P., Lensing A.W., Prins M.H. et al. Residual venous thrombosis as a predictive factor of recurrent venous thromboembolism // Ann. Intern. Med. - 2002. - № 137(12). - P. 955-960.

168. Prandoni P., Noventa F., Ghirarduzzi A. et al. The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism. A prospective cohort study in 1,626 patients // Haematologica. - 2007. - Vol. 92. - № 2. - P. 199-205.

169. Rao A.K., Pratt C., Berke A., et al. Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) trial—phase I: hemorrhagic manifestations and changes in plasma fibrinogen and the fibrinolytic system in patients treated with recombinant tissue plasminogen activator and streptokinase // J. Am. Coll. Cardiol. - 1988. - № 11. - P. 1-11.

170. Romera A., Cairols M.A., Vila-Coll R. et al. A randomised open-label trial comparing long-term sub-cutaneous low-molecular-weight heparin compared with oral-anticoagulant therapy in the treatment of deep venous thrombosis // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. - 2009. - № 37. - P. 349-356.

171. Rospond R.M., Quandt C.M., Clark G.M., BusseyH.I. Evaluation of factors associated with stability of anticoagulation therapy // Pharmacotherapy. -1989.-№9.-P. 207-213.

172. Rucley C.V. Socioeconomic impact of chronic venous infficiency and leg ulcer // Angiolog. - 1997. - № 48. - P. 67 - 69.

173. Ryan P.J., Gilbert M., Rose P.E. Computer control of anticoagulant dose for therapeutic management // BMJ. - 1989. - № 299. - P. 1207-1209.

174. Samama M.M., Gerotziafas G.T. Comparative pharmacokinetics of LMWHs // Semin. Thromb. Hemost. - 2000. - Vol. 26. - Suppl. 1. - P. 31-38.

175. Savi P., Chong B.H., Greinhacher A. et al. Prevention of venous thromboembolism // Chest. - 2001. - № 119(Suppl. 1). - P. 1329—1759.

176. Scarvelis D., Wells P.S. Diagnosis and treatment of deep-vein thrombosis // CMAJ. - 2006. - Vol. 175. - № 9. - P. 92 -99.

177. Schafer A.l. Warfarin for venous thromboembolism - walking the dosing tightrope // N. Engl. J. Med. - 2003. - №123. - P. 348- 355.

178. Schulman S., Granqvist S., Holmstrom M. et al. The duration of oral anticoagulant therapy after a second episode of venous thromboembolism: the duration of anticoagulation trial study group // N. Engl. Med. - 1997. - № 336. - P. 393-398.

179. Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K. et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism // N. Engl. J. Med. - 2009. - № 361(24).-P. 2342-2352.

180. Schulman S., Lindmarker P., Holmstrom M. et al. Postthrombotic syndrome, recurrence, and death 10 years after the first episode of venous thromboembolism treated with warfarin for 6 weeks or 6 months // J. Thromb. Haemost. - 2006. - Vol. 4. - P. 734-742.

181. Schulman S., Rhedin A.S., Lindmarker P. et al. A comparison of six weeks with six months of oral anticoagulant therapy after a first episode of venous thromboembolism // N. Engl. J. Med. - 1995. - № 332. - P. 1661-1665.

182. Schwartz K.A., Royer G., Kaufman D.B. et al. Complications of heparin administration in normal individuals // Am. J. Hematol. - 1985. - № 19. - P. 355-363.

183. Serebruany V.L., Atar D. Assessment of bleeding events in clinical trials-proposal of a new classification //Am. J. Cardiol. - 2007. - № 99. - P. 288290.

184. Simonneau G., Sors H., Charbonnier B.et al. A comparison LMWH with unfractionated heparin for acute pulmonary embolism / // N. Engl. J. Med. - 1997. -№ 337. - P. 663-669.

185. Sorano G.G., Biondi G., Conti M et al. Controlled vitamin K content diet for improving the management of poorly controlled anticoagulated patients (a clinical practice proposal) // Haemostasis. - 1993. - №23. - P. 77-82.

186. Spyropoulos A.C., Hurley J.S., Ciesla G.N. et al. Management of acute proximal deep vein thrombosis: pharmacoeconomic evaluation of outpatient

treatment with enoxaparin vs inpatient treatment with unfractionated heparin // Chest. - 2002. - № 122(1).-P. 108-114.

187. Stangier J., Eriksson B.I., Dahl O.E. et al. Pharmacokinetic profile of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate in healthy volunteers and patients undergoing total hip replacement // J. Clin. Pharmacol. - 2005. - № 45. - P. 555— 563.

188. Stichele V. Measurement of patient compliance and the interpretation of randomized trials // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1991. - № 41. - P. 27-35.

189. Strelec M.A., Mion A.M.. The influence of patient's consciousness regarding high blood pressure and patient's attitude in face of disease controlling medicine intake // Arc. Bras. Cardiol. - 2003. - № 81. - P. 349-354.

190. Sun J., Chang M.W. Initialization of warfarin dosages using computer modeling // Arch. Phys. Med. Rehabil. - 1995. - № 76. - P. 453-456.

191. Tait R.C., Sefcick A. A warfarin induction regimen for out-patient anticoagulation in patients with atrial fibrillation // Br. J. Haematology. - 1998. - № 101. - P. 450-454.

192. Tapson V.F. Acute pulmonary embolism // N. Engl. J. Med. - 2008. -№358.-P. 1037-1052.

193. Tiede D.J., Nishimura R.A., Gastineau D.A., et al. Modern management of prosthetic valve anticoagulation //Mayo. Clin. Proc. - 1998. - № 73. - P. 665-680.

194. Tillman D.J., Charland S.L., Witt D.M. Effectiveness and economic impact associated with a program for outpatient management of acute deep vein thrombosis in a group model health maintenance organization // Arch. Intern. Med: -2001.-Vol. 160.-№ 19.-P. 2926-2932.

195. Triplett DA. Current recommendations for warfarin therapy. Use and monitoring //Med. Clin. North. Am. - 1998. - № 82. - P.601-611.

196. Turpie A.G. Oral, direct Factor Xa inhibitors in development for the prevention and treatment of thromboembolic diseases // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2007. - № 27. - P. 1238—1247.

197. Vadher B., Patterson D.L., Leaning M. Evaluation of a decision support system for initiation and control of oral anticoagulation in a randomised trial // BMJ.

- 1997.-№314.-P. 1252-1256.

198. Vadher B.D., Patterson D.L., Leaning M.S. Validation of an algorithm for oral anticoagulant dosing and appointment scheduling // Clin. Lab. Haematology.

- 1995.-№ 17.-P. 339-345.

199. Van der Heijden J.F., Hutten B.A., Buller H.R., Prins M.H. Vitamin K antagonist or low-molecular-weight heparin for the long-term treatment of venous thromboembolism. The Cochrane database of systematic reviews 2002 // The Cochrane Library. - 2002. - № 1

200. Van Walraven C., Jennings A., Oake N. et al. Effect of study setting on anticoagulation control: a systematic review and metaregression // Chest. - 2006. -№ 129.-P. 1155-1166.

201. Veiga F., Escriba A., Maluenda M.P. et al. Low-molecular weight heparin (enoxaparin) versus oral anticoagulant therapy (acenocoumarol) in the long-term treatment of deep venous thrombosis in the elderly: a randomized trial // Thromb. Haemost. - 2000. - № 84. - P. 559-564.

202. Vigano S., Mannuci P.M., Solanis S. et al. Decrease in protein C antigen and formation of an abnormal protein soon after starting oral anticoagulant therapy // Br. J. Haematol. - 1984. - № 57. - P. 213-220.

203. Waeber B., Burnier M., Brunner H.R.. How to improve adherence with prescribed treatment in hypertensive patients? // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2000. -№ 36(Suppl. 3). - P. S23-S26.

204. Warkentin T.E., Chong B.H., Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: towards consensus // Tromb. Haemost. - 1998. - № 79. - P. 1-7.

205. 205 - 34, 99 Warkentin T.E., Greinacher A. Laboratory testing for

heparin-induced thrombocytopenia. Heparin-induced thrombocytopenia // N Y: Marcel Dekker Inc. - 2000. - P. 211-244.

206. Wells P.S. Outpatient treatment of patients with deep-vein thrombosis or pulmonary embolism // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2001. - № 7(5). - P. 360-364.

207. Wells P.S., Hirsh J., Anderson D.R. et al. Accuracy of clinical assessment of deep-vein thrombosis // Lancet. - 1995. - № 345. - P. 1326-1330.

208. Wells P.S., Holbrook A.M., Crowther R. et al. Warfarin and its drug/food interactions; a critical appraisal of the literature // Ann. Intern. Med. -1994.-№ 121.-P. 676-683.

209. White R.H. The epidemiology of venous thromboembolism // Circulation. - 2003. - № 107. - P. 14-18.

210. White R.H., Hong R., VenookA.P. etal. Initiation of warfarin therapy (comparison of physician dosing with computer-assisted dosing) // J. Gen. Intern. Med. - 1987. - № 2. - P. 141-148.

211. White R.H., Mungall D. Outpatient management of warfarin therapy (comparison of computer-predicted dosage adjustment to skilled professional care) // Ther. Drug. Monit. - 1991. - № 13. - P. 46-50.

212. Wilson R., James A.H. Computer assisted management of warfarin treatment // BMJ (Clin Res Ed). - 1984. - № 289. - P. 422-424.