Оптимизация подходов к профилактике тромбоэмболических осложнений после операций на крупных суставах у лиц пожилого возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.30, кандидат наук Башлакова, Екатерина Евгеньевна

• Башлакова, Екатерина Евгеньевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Башлакова, Екатерина Евгеньевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы. Профилактика тромбоэмболических осложнений после операций на крупных суставах у лиц пожилого возраста

1.1 Венозный тромбоэмболизм - проблема пожилых

1.2 Эпидемиология, клиника, диагностика венозного тромбоэмболизма

1.3 Профилактика

1.4 Экономика венозного тромбоэмболизма. Клинико-экономический анализ

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

ГЛАВА 3. Клинические и экономические аспекты тромбоэмболии легочной артерии у пожилых пациентов, развившейся в стационаре после

оперативного вмешательства

ГЛАВА 4. Эффективность и безопасность антикоагулянтов при проведении профилактики венозного тромбоэмболизма после эндопрогезирования тазобедренного сустава у пожилых больных

4.1 Эффективность и безопасность антикоагулянтов при проведении профилактики венозного тромбоэмболизма по данным клинических исследований

4.2 Эффективность и безопасность антикоагулянтов при проведении профилактики венозного тромбоэмболизма по данным типичной практики

ведения больных

ГЛАВА 5. Затраты на ведение пациентов после протезирования

тазоберенного сустава у лиц пожилого возраста типичной практики

5.1 Затраты на ведение пациентов в группе «Э» (эноксапарин) возраста

5.2 Затраты на ведение пациентов в группа «Д» (дабигатран)

5.3 Затраты на ведение пациентов в группа «Р» (ривароксабан)

5.4 Затраты на ведение пациентов в группе «Д2» (дабигатран) и «Р2» (ривароксабан), в условиях одного стационара

5.4.1 Затраты на ведение пациентов в группа «Д2» (дабигаран)

5.4.2 Затраты на ведение пациентов в группа «Р2» (ривароксабан)

ГЛАВА 6. Затраты на ведение пациентов с венозным тромбоэмболизмом

6.1 Затраты на ведение больных с венозным тромбоэмболизмом и кровотечениями по результатам опроса экспертов

6.2 Затраты на ведение больных с венозным тромбоэмболизмом и

кровотечениями типичной практики стационара

ГЛАВА 7. Оценка соотношения затрат, эффективности и безопасности профилактики венозного тромбоэмболизма у пожилых больных с использованием исследуемых антикоагулянтов

7.1 Затраты на профилактику венозного тромбоэмболизма с использованием данных экспертов о затратах на ведение пациентов после протезирования тазобедренного сустава и вероятности различных событий (древо решений)

7.2 Затраты на профилактику венозного тромбоэмболизма с использованием данных анализа типичной практики ведения пациентов после протезирования тазобедренного сустава и вероятности различных событий (древо

решений)

7.3. Расчет показателя «затраты-эффективность» при тромбопрофилактике

7.3.1 Оценка показателя «затраты-эффективность» с использованием данных экспертов о затратах на тромбопрофилактику

7.3.2 Оценка показателя «затраты-эффективность» с использованием данных о затратах типичной практики на тромбопрофилактику

ГЛАВА 8. Оптимизация профилактики венозного тромбоэмболизма у пожилых больных с учетом результатов клинико-экономического анализа

различных стратегий применения антикоагулянтов

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АССР - американская ассоциация торакальных хирургов

ВТЭ - венозный тромбоэмболизм

ВТЭО - венозные тромбоэмболические осложнения

ГИТ - гепарининдуцированная тромбоцитопения

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ИМ - инфаркт миокарда

MHO - международное нормализованное отношение

НМГ - низкомолекулярные гепарины

НФГ - нефракционированный гепарин

РЬСИ - рандомизированное клиническое исследование

СБА - коэффициент «затраты-эффективность»

ТГВ - тромбоз глубоких вен

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

УЗИ - ультразвуковое исследование

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация подходов к профилактике тромбоэмболических осложнений после операций на крупных суставах у лиц пожилого возраста»

ВВЕДЕНИЕ

Дегенеративно-дистрофические заболевания суставов и остеопороз с переломом шейки бедра являются важнейшей проблемой гериатрии [Баранова И.А., 2011]. Во многих случаях консервативное лечение этих заболеваний неэффективно или невозможно, в связи с чем ортопедические операции являются базисным методом лечения [Загородний Н.В., Канаев A.C., 2011, Мурылев В., Казарян Г., 2013] и применяются у 80-90 % гериатрических больных, составляя 16,9% общего числа проводимых оперативных вмешательств [Загородний Н.В., Ломтатидзе Е.Ш., 2008]. По данным экспертов, ежегодно в мире проводится свыше 2,2 млн операций протезирования крупных суставов (из них тазобедренного - 836 734), в США - 500 тыс, в Германии - 150 тыс, Дании - 40 тыс, в России - 15-20 тыс [Загородний Н.В., 2010]. Оперируемые лица пожилого возраста имеют большое число факторов риска развития тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) [Воробьев П.А., 2012, Плахотина E.H., 2009], что объединяется в понятие венозного тромбоэмболизма (ВТЭ) [Баранов C.B., 2010, Добровольский С.Р., 2004]. Частота ВТЭ колеблется от 10 до 40%, а при обширных ортопедических вмешательствах достигает 40-60% [Воробьев П.А., 2010]. Профилактика антикоагулянтами позволяет значительно снизить частоту ВТЭ [Воробьев Г1.А., 2010, Geerts W.H., 2008]. Показана и экономическая эффективность первичной тромбопрофилактики [Воробьев П.А., Авксентьева М.В., Вялков А.И., 2011].

Несмотря на высокую степень клинической обоснованности, наличие протоколов и рекомендаций, профилактика ВТЭ, в том числе и у пожилых, используется недостаточно [Ахтямов И.Ф., 2006, Копенкин С.С., 2010, Сулимов В.А., 2009, Cohen А.Т., 2008]: в 2 - 4,5 раза реже, чем требуется [Покровский A.B., Савельев B.C. и др., 2000]. Нет рекомендаций по

применению предпочтительного антикоагулянта у пожилых с учетом возрастных особенностей.

Для медикаментозной профилактики ТГВ и ТЭЛА применяются гепарины, прямые ингибиторы фактора Ха фондапаринукс, ривароксабан, апиксабан, прямой ингибитор Па фактора (тромбина) дабигатран, антагонист витамина К (варфарин) [АССР. 8-е изд., 2012].

Рациональный выбор медицинской технологии (лекарственного средства) на современном этапе должен базироваться на сравнительной оценке альтернативных технологий с учетом данных о клинической эффективности, безопасности и экономической целесообразности применения [Воробьев П.А., 2010]. В зарубежных клинико-экономических исследованиях показано, что ривароксабан и дабигатран по эффективности и экономичности при профилактике ВТЭ превосходят эноксапарин, принятый в качестве стандарта тромбопрофилактики после оперативных вмешательств, и не отличаются от него по безопасности [Гужин В.Э., 2010, Buller H.R., 2009, McDonald Н., 2012, Postma M.J., 2012].

В России не было проведено клинико-экономических исследований по оптимизации применения антикоагулянтов для профилактики тромбоэмболических осложнений после эндопротезирования крупных суставов у пациентов пожилого возраста.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Обосновать, разработать и апробировать методику оптимизации выбора антикоагулянтной профилактики тромбоэмболических осложнений при операциях на крупных суставах у пожилых больных с использованием клинико-экономического анализа на примере применения дабигатрана,

ривароксабана и эноксапарина после протезирования тазобедренного сустава.

Задачи исследования

1. Оценить клинические и экономические аспекты ВТЭ у пожилых пациентов, развившегося после проведенных оперативных вмешательств на тазобедренном суставе.

2. Разработать методику выбора и оценки медицинской технологии -антикоагулянтной профилактики громбоэмболических осложнений после эндопротезирования крупных суставов у лиц пожилого возраста.

3. Провести анализ эффективности и безопасности альтернативных антикоагулянтов для профилактики тромбоэмболических осложнений после эндопротезирования тазобедренного сустава у лиц пожилого возраста.

4. Рассчитать затраты на ведение пожилых пациентов после эндопротезирования тазобедренного сустава, оценить затраты на ведение пациентов с ВТЭ и осложнениями антикоагулянтной терапии.

5. Провести сравнительную клинико-экономическую оценку антикоагулянтов для медицииской технологии профилактики ВТЭ после протезирования крупных суставов с использованием различных лекарственных средств у лиц пожилого возраста.

Научная новизна исследования

1. Впервые проведена сравнительная оценка эффективности, безопасности и затратности новых пероральных, высокоселективных антикоагулянтов ривароксабана, дабигатрана с эноксапарином для профилактики ВТЭ после эндопротезирования тазобедренного сустава у лиц пожилого возраста.

2. Разработана методика комплексной клинико-экономической оценки антикоагулянтов для профилактики ВТЭ у пожилых больных после

протезирования тазобедренного сустава с учетом особенностей данной группы пациентов.

3. Научно обоснована экономическая эффективность применения новых пероральных антикоагулянтов в профилактике ВТЭО у лиц пожилого возраста после эндопротезирования тазобедренного сустава.

Теоретическая значимость работы Полученные данные позволяют решить одну из актуальных проблем гериатрии - оптимизацию выбора антикоагулянта для тромбопрофилактики после протезирования крупных суставов у лиц пожилого возраста с учетом их эффективности, безопасности и экономической целесообразности.

Практическая значимость работы Научно-практическая значимость диссертационной работы состоит в разработке предложений по оптимизации методики выбора антикоагулянтов для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у лиц пожилого возраста после протезирования крупных суставов как в стационарных, гак и амбулаторных условиях, что приводит к проведению адекватной тромбопрофилактики, снижению сроков госпитализации, предотвращению осложнений, экономии средств на ведение пациентов, улучшению качества оказания медицинской помощи. В работе доказана клиническая и экономическая целесообразность применения лекарственного средства ривароксабан как доминирующей технологии для тромбопрофилактики после крупных ортопедических операций у пожилых, что позволяет использовать полученные данные при выборе лекаре гвснного средства для профилактики венозного тромбоэмболизма у пожилых пациентов.

Полученные результаты внедрены в практическую деятельность учреждений здравоохранения: МУЗ ЦКБ РАН (разработаны и утверждены методические рекомендации «Стандартные операционные процедуры:

профилактика тромбоэмболии легочной артерии в условиях многопрофильной клинической больницы (ЦКБ РАН)», в учебном процессе кафедры гематологии и гериатрии ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России Института профессионального образования (курс лекций циклов профессионального усовершенствования).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Выбор оптимального антикоагулянта для профилактики ВТЭ после эндонротезирования тазобедренного сустава должен основываться на совокупном комплексном анализе клинической эффективности, безопасности и затратности медицинской технологии.

2. Различия в ценах исследуемых лекарственных средств не оказывают существенного влияния на общие затраты ведения пациентов.

3. Применение наиболее дорогостоящего лекарственного средства ривароксабан для профилактики ВТЭ после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава у лиц пожилого возраста с учетом нежелательных явлений антитромботической терапии в сравнении с дабигатраном и эноксапарином является доминирующей технологией.

Публикации и апробация работы По теме диссертации опубликовано 20 работ, из них 6 работ в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Основные положения диссертации доложены на: Российской научно-практической конференции с международным участием «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2011, 2012, 2013), заседании Высшей школы МГНОТ (Москва, 2012), VI Всероссийской конференции с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 2013), XX российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2013), XV Международном конгрессе Межрегионарной общественной организации «Общество фамакоэкономических исследований» «Справедливость,

качество, экономичность» (Москва, 2013). Апробация работы состоялась на заседании кафедры гематологии и гериатрии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Москва, 11.11. 2013 г.) и в ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова (26.11.13).

ГЛАВА 1. ПРОФИЛАКТИКА ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПОСЛЕ ОПЕРАЦИЙ НА КРУПНЫХ СУСТАВАХ У

ЛИЦ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА (обзор литературы)

1Л. Венозный громбоэмболизм - проблема пожилых

70% всех тромбозов развивается в возрасте старше 60 лет [98,161,193]. У детей частота ТГВ составляет менее 5 случаев на 100 тыс человек в год, в пожилом и старческом возрасте - 500 случаев на 100 тыс. [85,144,145]. В возрасте 50-59 лет ТЭЛА после проведенных операций выявляется в 6,8% случаев, 60-69 лет - в 27,1%, 70-79 лет - 36-88,7%). В возрасте 80 лет и старше этот показатель снижается и составляет 19% [90,217].

Причинами высокой частоты ВТЭ у пожилых являются:

1) флебодистрофия, уменьшение эластичности и тонуса сосудистой стенки, дилатация вен, замедление соединительнотканной организации венозного тромба [85], что обусловливает развитие гиперкоагуляционного синдрома, проявляющегося повышением свертывающей активности крови, снижением фибринолиза [155].

2) множественная патология (полиморбидность) и увеличение числа хирургических операций, в первую очередь ортопедических [47,176], что активизирует тромбообразование [99,122].

3) гипокинезия [49,170]. Ограничение движения и постельный режим в течение 4 дней повышает вероятность ВТЭ на 65-87% [176].

4) хроническая полиорганная недостаточность вследствие развития воспаления и фиброза [19].

Ведущая роль в развитии ВТЭ у пожилых принадлежит застою крови в сосудах и изменениям свойств крови - сгущение, повышение вязкости [99,167,170]. В пожилом возрасте выявляются тромбозы иммунного генеза, связанные с антифосфолипидным синдромом [9,122].

Диагностика ВТЭ в пожилом и старческом возрасте затруднена [176]. Несмотря на высокую распространенность у пожилых, таких признаков ТЭЛА как одышка (59-91,5%), тахипноэ (46-74%), тахикардия (29-76%), боль в груди (26-57%) они не позволяют поставить диагноз [177]. Д-димер у пожилых чувствителен (100%), но не специфичен (20,1-39,1%) [137,176,201]. В связи с этим диагностические алгоритмы при ТЭЛА, приемлемые для молодых пациентов, уменьшают свою значимость у пожилых [177].

1.2 Эпидемиология, клиника, диагностика венозного тромбоэмболизма

В целом, по данным Европейского консенсуса по профилактике ВТЭ, частота ТГВ составляет 160 случаев на 100 тыс. населения в год, фатальной ТЭЛА - 60 случаев на 100 тыс. [62,65,144]. Ежегодно регистрируется более 680 тыс. случаев ТГВ и свыше 430 тыс. ТЭЛА [194]. По данным B.C. Савельева [92], в 1999 г в России зарегистрировано 240 тыс. ТГВ и около 100 тыс. ТЭЛА [62,72,150].

В 75-95%) случаев источником ТЭЛА является система нижней полой вены [139,150]: вены подколенно-бедренного сегмента - в 36,2% случаев, подвздошного - в 63,8%о случаев. Причиной ТЭЛА являются и тромбы, локализующиеся в правом предсердии (5-25% случаев), при измененном трехстворчатом клапане и в правом желудочке - в 0,5-2% случаев [151]. Участились случаи ТЭЛА из бассейна верхней полой вены, обусловленные постановкой венозных катетеров [52,62]. В 10-15% первичную локализацию тромба установить не удается [88,189,195].

В 50-80% случаев ТЭЛА протекает бессимптомно и не диагностируется [67,89,194]. По данным патологоанатомических исследований 50% больных с проксимальным ТГВ переносят бессимптомную ТЭЛА, а у 80% больных с ТЭЛА обнаруживают бессимптомный ТГВ [62].

По данным Фрэмингемского исследования, ТЭЛА как причина смерти составляет 15,6% внутригоспитальной [58,89] и 6-25% послеоперационной летальности в хирургических стационарах [6,16,30,126]. У 60,5% умерших при вскрытии обнаруживают сочетание массивной ТЭЛА с эмболией мелких ветвей. В 1/3 наблюдений ТЭЛА мелких ветвей предшествует массивной ТЭЛА [80].

Летальность среди нелеченных пациентов с диагностированной ТЭЛА достигает 40%, тогда как при терапии она не превышает 10%, а при проведении тромбопрофилактики - 2,8% [67,88,89].

Последствиями ВТЭ являются:

1) хроническая венозная недостаточность нижних конечностей, [56,66,144], которая развивается через несколько лет у 25% больных, перенёсших тромбоз вен голени, у 46% - с поражением сосудов голени и бедра, у 90-98% - после илеофеморального тромбоза [65,88,134,141,184];

2) хроническая постэмболическая легочная гипертензия малого круга кровообращения, приводящая в течение 5 лет к смерти 10-15% больных [60,72,87,187,189].

3) рецидивы венозного тромбоэмболизма [56], при этом они нередко фатальны [67,89]. Риск летального исхода в течение первых 3 месяцев после перенесенной ТЭЛА составляет 17,5% [5,196].

Диагностика ТГВ включает оценку клинической симптоматики, которая достаточно хорошо описана [13,33,70,90], и лабораторно-инструментальное обследование [78]: УЗДГ вен нижних конечностей (чувствительность - 90%, специфичность - 95%) [27,182]; рентгеноконтрастную флебографию [1] (требует специального оборудования, что затрудняет его массовое применение [90,182]; магнитно-резонансную венографию [1,15] (дорогостоящий метод, является методом выбора при наличии аллергии на йодсодержащие контрастные препараты или

страдающих почечной недостаточностью [141,188,195]; исследование Д-димера в крови [62,72] (чувствительность 97%, специфичность (54%) (72].

ТЭЛА может иметь неспецифическую клинику [56,65,125], а в 50 -80% протекать бессимптомно [14,70,90,175]. Клиническая картина может непрерывно меняться [138]. Признаки ТЭЛА, выявляемые на ЭКГ и рентгенограмме, не специфичны [72]. ТЭЛА при окклюзии более 13% лёгочного просвета приводит к гипоксемии, в 20% случаев Ра02 имеет нормальное значение [90,163]. Перфузионная сцинтиграфия недостаточно специфична [70], диагностика ТЭЛА возможна только с учётом других методов диагностики [75]. Ангиопульмонография [72] (определение объема эмболического поражения, летальность при которой составляет 0,2% [72], спиральная КТ с контрастированием легочных артерий (чувствительность -83%, специфичность - 96% [72]), эхокардиография (чувствительность - 6070% при невысокой специфичности) [75,138] не позволяют с уверенностью формировать диагноз ТЭЛА.

Таким образом, клинические признаки и лабораторно-инструментальные методы диагностики ВТЭ повышают вероятность диагноза, но не позволяют подтвердить или исключить его [70].

Основными факторами риска ВТЭ являются хирургические вмешательства, травмы и длительная иммобилизация, в 20% случаев тромбозы обусловлены состоянием больного (возраст, сопутствующая патология, прием лекарственных препаратов), 30% составляют «идиопатические» венозные тромбозы [53,85]. Так, онкологические больные относятся к группе высокого риска ВТЭ [94,119,197,202,204]. ТЭЛА является причиной смерти у 8-35% онкобольных и сопутствующим осложненепием -у 43% пациентов [93,95]. ВТЭ при опухолях желудка, кишечника, поджелудочной железы, легких, почек, предстательной и молочной железы, яичника и др. (синдром Труссо) может предшествовать клиническим

проявлениям опухоли [9,12,19,82]. Гиперкоагуляция связана с тканевым тромбопластином распадающихся опухолевых клеток и макрофагов, запускающего свертывание [117,166,180,185,198], ограничением подвижности [82,94], проведением лучевой, химио- и гормонотерапии, развитием инфекции [37,109,160,187].

Инсульты, нередко встречающиеся у пожилых, сопровождаются ВТЭ [49]. По данным И.И. Затевахина, ТГВ возникает в 56% случаев у больных, имеющих нарушение мозгового кровообращения [37], наибольшая вероятность - в первые 2 нед. с момента развития инсульта [72].

Гормональные препараты повышают риск тромбоэмболий в 3 раза. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) у лиц пожилого возраста комбинацией эстрогена и синтетического прогестерона увеличивает риск ВТЭ в 2-Л раза [123,127]. У женщин, получавших ЗГТ, частота ВТЭ была в 2,7 раза выше, а риск максимален в первые 2 года проведения ЗГТ [136].

Значимость ожирения и сахарного диабета как фактора риска ТЭЛА не доказана [138].

По данным исследования Nurse's Health Study, вероятность ТЭЛА у женщин, куривших от 24 до 34 сигарет в день, была в 1,9 раза выше, чем у некурящих [13].

После перенесенного инфаркт миокарда ТГВ возникает в 22% случаев [71,97,111]. Среди прочих факторов риска - выраженная сократительная дисфункция миокарда [37], поражения клапанов [62,72], состояния, сопровождающиеся повышением вязкости крови (истинная полицитемия, болезнь Вальденстрёма), миелопролиферативные заболевания (эритремия, эссенциальный тромбоцитоз), васкулиты [62], варикозная болезнь вен, тромбоз глубоких вен в анамнезе, установка центрального венозного катетера или эндокардиального электрокардиостимулятора, наличие

протезов из искусственных тканей, вторичная гипергомоцистеинемия, нефротический синдром, инфекции, особенно сепсис и др. [9,14,72].

Тромбофилия - состояние повышенной готовности к тромбообразованию [2], при котором значительно возрастает риск тромбоэмболических осложнений после хирургических вмешательств [41]. Тромбофилии могут быть генетическими и приобретенными. Среди наиболее часто встречающихся тромбофилий [44,51]:

- Мутация гена фактора V (лейденовская мутация). При ВТЭ ее обнаруживают в 43,7% случаев (в контроле - 7,7%). При сочетании лейденовской мутации и гипергомоцистеинемии риск тромбоза увеличивается в 10-20 раз. Резистентность к активированному протеину С обнаруживают у 78% пациентов с венозными тромбозами, из них лейденовскую мутацию отмечают в 46% случаев.

- Мутация протромбина-20210 - риск ВТЭ возрастает в 3 раза. У пациентов с ВТЭ ее обнаруживают в 16,9% случаев (по сравнению с контрольной группой - у 1,3%). Частота комбинаций мутации гена фактора V и мутации гена протромбина у пациентов с тромбоэмболическими осложнениями составляет 9,3%.

- Гипергомоцистеинемия обусловлена дефицитом цистатион В-синтетазы, что приводит к нарушению трансформации гомоцистеина в цистатионин. Риск возникновения венозного тромбоза составляет 2,5%.

- Наследственный дефицит протеина С наблюдается у 10% больных с ТЭЛА и тромбозами глубоких вен. Частота тромбозов при дефиците протеина С составляет 7%, а в послеоперационном периоде - 19%.

- Наследственный дефицит протеина 8 повышает риск тромбозов до 6%, при сопутствующем дефиците протеина С - до 10%, а в послеоперационном периоде - до 1-22% и до 29% соответственно [44,51]. У 3-8% пациентов с ВТЭ обнаруживается дефицит антитромбина. Частота ВТЭ

в послеоперационном периоде при дефиците антитромбина - 18-33% [44] Наследственные дефекты фибринолиза обнаруживают у 2-3% пациентов с тромбозами глубоких вен. ВТЭ развиваются при активности плазминогена ниже 40% [51].

Структурные и функциональные аномалии фибриногена -дисфибриногенемии [84,110,128,183] в 43,4% случаях еочетаю1Ся с мезенхимальной дисплазией [10,11,57,83]. Причинами приобретенных дисфибриногенемий являются антифосфолипидный синдром, ДВС-синдромы, почечная и печеночная недостаточность и др. [51,153).

По данным Bergqшst, при общехирургических операциях ТГВ нижних конечностей развивается у 29%о больных (от 14 до 59%) [17,107], в гинекологии - у 14%, в травматологии и ортопедии - у 53%, из них в 51,2% случаев он возникает не только в пораженной конечности, но и в здоровой [88,125]. Клиника тромбозов появляется и после выписки из стационара [37], в 80-85%о случаев ТГВ протекает бессимптомно [56,125]. ТЭЛА обусловливает 50% летальных исходов после аппендэктомии, холецистэктомии, грыжесечения, 28-36% - после операций па крупных суставах [6,16,30,126].

Операции, в большей степени у больных старшей возрастной группы [42], усиливают напряженность процессов гемокоагуляции, [71,167,170], миорелаксанты, используемые при наркозе, вызывают дилатацию внутримышечных вен и замедление оттока крови из нижних конечностей, в связи с этим частота ТГВ при эпидуральной анестезии ниже, чем при общем наркозе [174,181], длительная иммобилизация после операций приводит к нарушению венозно-мышечной помпы голеней с формированием венозного стаза с развитием ВТЭ [4,49,72].

С возрастом увеличивается частота хронических заболеваний, которые косвенно способствуют повышению риска ВТЭ. Дегенеративно-

дистрофические заболевания суставов и остеопороз приводят к развитию переломов, а они в свою очередь - к иммобилизации, госпитализации и хирургическому вмешательству [8]. Ортопедические операции являются базисным методом лечения дегенеративно-дистрофических изменений в суставах [35,42,55] и применяются у 80-90 % гериатрических больных, составляя 16,9% общего числа проводимых оперативных вмешательств [36,64]. Таким образом, эндопротезирование тазобедренного сустава стало рутинной процедурой, применяемой у пожилых больных [28,43,58,152]. Основным осложнением при проведении данных операций является ВТЭ [48,54,80,91,97]. По данными Американской коллегии торакальных врачей (8-е изд., 2008), частота дистального ТГВ при артропластике без тромбопрофилактики составляет от 40 до 80%, проксимального - 10-20%, клинически значимой ТЭЛА - от 4 до 10% [28,139,158], в 38-50% случаев заканчивающейся летальным исходом [89]. Частота летальных исходов в случае развитии ТЭЛА после проведенных ортопедических операций увеличивается с возрастом: от 15 до 40 лет ТЭЛА выявляется в 9,2% случаев, 41-50 лет - в 14,5%, 51-60 лет - в 18% и страше 60 лет - в 46-65% [149].

Время возникновения ТЭЛА после операции колеблется от 1 до 26 дней, наиболее часто в промежутке 5-15-й день после операции [37]. По данным Всемирного ортопедического регистра, ВТЭ после эндопротезирования коленного сустава развивается через 9,7 дня, тазобедренного сустава - через 21,5 дня после операции [151,210,216]. По данным А. Кегз!;, в 76% случаев ВТЭ отмечаются после выписки из стационара [66,158]. АССР рекомендует проводить профилактику ВТЭ после эндопротезирования тазобедренного сустава 35 сут. и более [32,138,141,199], что позволяет сократить летальность от ВТЭ на 0,5-0,6%, а количество симптоматических ТЭЛА - на 3,6% [58].

1.3 Профилактика ВТЭ

Профилактика снижает частоту ВТЭ в 3-4 раза, а послеоперационную летальность вследствие ТЭЛА - в 8 раз [60,91,96]. Степень риска ТЭЛА в каждом конкретном случае коррелирует с совокупностью факторов риска у данного пациента [53]. Определив вероятность развития ТЭЛА, пациента относят к той или иной группе риска (низкий, средний, высокий) [86,120,133]. Для группы с низким риском вероятность ТЭЛА составляет 10%, средним - 10-40%), высоким - 40-80% [138,218], что влияет на выбор тактики профилактических мероприятий. К группе больных с высоким риском ТЭЛА относятся все пациенты, которым проводится эндопротезирование крупных суставов [48,58,60].

Профилактика ВТЭ включает раннюю активизацию больных, применение механических методов, улучшающих венозный отток и уменьшающих венозный застой, антикоагулянты. У больных с высоким риском ВТЭ нелекарственные методы используются в дополнение к антикоагулянтам [78,132,133]. Для профилактики ВТЭ используют гепарины (нефракционированный гепарин (НФГ) и пизкомолекулярные гепарины (НМГ) [78], прямые ингибиторы фактора Ха фондапаринукс, ривароксабан, апиксабан [14,118], прямой ингибитор фактора IIa дабигатраи [118], антагонисты витамина К (варфарин) [53,66,158].

Нефракционированный гепарин (НФГ) имеет короткий период полужизни и вводится несколько раз в сутки, быстро элиминирует из организма [29,97,146]. При использовании НФГ возможно возникновение гепарининдуцированной тромбоцитопении, кожных реакций при подкожном введении [13,103,146]. Геморрагические осложнения возникают в 10% случаях [24,121,138].

НМГ на 70% эффективнее снижают частоту ВТЭ, чем НФГ [25], не повышая риск геморрагических осложнений [88]. Среди наиболее часто

используемых НМГ - эноксапарин, надропарин и дальтепарин. Они составляют 70% всех назначаемых антикоагулянтов. Среди них эноксапарин выбран в качестве «золотого стандарта» [59,71].

Цибор (бемипарин) - низкомолекулярный гепарин второго поколения в мультицентровых рандомизированных двойных слепых клинических испытаниях - продемонстрировал более высокую активность в предотвращении ВТЭ и более низкую частоту геморрагических осложнений в сравнении с эноксапарином [76]. Все НМГ существуют только в форме инъекций, что делает их не удобными в амбулаторных условиях [62,162].

Фондапаринукс - селективный ингибитор фактора Ха, лишен свойства антигенности [97,105,172,205], не вызывает гепарининдуцированную тромбоцитопению (ГИТ) и остеопороз [127,142,178], на 50% эффективнее снижает риск возникновения послеоперационного ВТЭ rio сравнению с эноксапарином [129,131,171,210]. По данным мега-анализа исследований, в которых сравнивалась безопасность фондапаринукса и эноксапарина, кровотечения чаще возникают при применении фондапаринукса, однако частота кровотечения в группах не различается [116,206]. В исследовании MATISSE по сравнению с фондапаринуксом и антагонистом витамина К варфарином препараты были сравнимы по предотвращению рецидивов ВТЭ и развития кровотечений [154].

Антагонист витамина К (варфарин) имеет узкое терапевтическое окно [29,100]. На фармакокинетику и фармакодинамику препарата оказывают влияние различные медикаменты и пищевые продукты, что требует титрование дозы и частого лабораторного контроля [63,162,211,219], трудно достигаемого в реальной практике [66]. Только у 19% больных, подвергшихся эндопротезированию, удалось достигнуть целевых уровней MHO к 4-му дню после операции [46,67,99,104]. Приверженность больных к терапии антагонистами витамина К составляет 30-50% [66]. Кроме того,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Башлакова, Екатерина Евгеньевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андросов A.H., Куропаткып Г.В., Рогозин А.Л., Кривощеков Е.П. Дистальная флебография в диагностике тромбозов глубоких вен у больных после эндопротезирования суставов нижних конечностей // Angiologia.ru /№ 2 /2010.

2. Антонов А.Р., Чупрова A.B.. Анмут С.Я., Стуров ВТ. Структурно-фунщионалъные нарушения конечного этапа свертывания крови у пациентов с диспластическими синдромами //Гематология и трансфузиология. -2005. -№ 5. -С. 35-40.

3. Антонов А.Р., Чупрова A.B., Стуров В.Г. Геморрагические дисфибриногенемии и другие нарушения эффективности конечного этапа свертывания крови у детей с синдромом системной мезенхимальной дисплазии // Педиатрия. - 2005. - №3. - С. 11-16.

4. Ахтямов И.Ф., Гарифуллов Г.Г., Миронова И.В. и др. Изменение свертывающей системы крови при эндопротезировании тазобедренного сустава // Травматол. ортопед. России. - 2006. - №4. - С. 38-42.

5. Баешко A.A. Послеоперационные тромбоэмболические осложнения: эпидемиология и профилактика. Ангиол. и сосуд, хирургия. 2001 ; 7 : 91: 105-202.

6. Баешко A.A., Шорох Г.П. Сысоев A.B. Риск и профилактика тромбоза глубоких вен нижних конечностей в абдоминальной хирургии. Вести. Хирургии им. И.И. Грекова. 1996; 155 : 3 : 34-39.

7. Баранов C.B., Пучкова Г.А., Сучков И.А. Венозные тромбоэмболические ослоэ/снения после ампутации конечности по поводу хронической критической ишемии // Ангиология. -2010. -№2.

8. Баранова И.А. Остеопороз и венозный тромбоэмболизм // Научно-практическая ревматология. -2011. №1. - С. 58-61.

9. Баркаган З.С. Механизмы формирования и маркеры предтромботического статуса у пожилых людей // Гериатрия в лекциях. Архив журнала «Кпиническая геронтология» 1995-2000 гг. М. : Ныодиамед, 2002. -211 с.

10. Баркаган З.С., Суханова Г.А. Геморрагические мезеихимальпые дисплазии: новая классификация нарушений гемостаза // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2004. - №1. -с. 14-16.

11. Баркаган З.С., Суханова Г.А., Буевич Е.И. и др. Геморрагические мезеихимальпые дисплазии: основные нарушения в системе гемостаза и принципы их коррекции // Консилиум. - 2000. -№6 (16). - с. 6-9.

12. Баркаган З.С., Шилова А.Н., Ходоренко С.А., Воробьев П.А., Момот А.П., Россоха А.В., Назаров А.В., Азикаев В.Д., Новикова Н.П., Чернов А.А. Обоснование новой методологии контролируемой антитромботической профилактики у оперированных онкологических больных полсилого возраста // Актуальные вопросы онкогастроэнтерологии: материалы межрегиональной научно-практической конференции (Барнаул, 2003). - Барнаул. 2003. - Том. 1. - С. 20-21.

13. Бокарев И. Н, Попова II. В. Венозный тромбоэ.мболизм и тромбоэмболия лёгочной артерии. - М.: Медицинское информационное агентство, 2005. - 208 с.

14. Бокарев КН., Попова II.В, Кондратьева Т.Б. Венозный тромбоэ.мболизм: лечение и профилактика. Consilium medicum. -2005. - Т. 7. -№1.

15. Борсов М.Х., Шуков Р.А., Воротынцев В.Г. МСКТ-флебография у пациентов с тромбозами глубоких вен нижних конечностей // Angiologia.ru /№ 2 / 2010.

16. Буянов В.М., Ноздрачев Ю.И., Филимонов М.И. Тромбоэмболические венозные осложнения при операциях на желчном пузыре и желчных протоках. Сов. Медицина. 1978: 3 : 70- 77.

М.Варданян А.В. Послеоперационные венозные тромбоэмболические осложнения -реальная опасность и современные методы профилактики // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2008. - Т. 14.

18. Ведение пациентов с высоким риском тромбообразования в ортопедии (отчет о международном симпозиуме). «Ортопедия, травматология и протезирование» 2009, №2: 125-136.

19. Воробьев П.А. Тромбозы, тромбоэмболии и старение //Врач. -2012. - №5.

20. Воробьев П.А., Авксентьева М.В., Борисеико О.В. и др. Юшнико-экономический анализ. - М. : Ньюдиамед, 2008. - 778 с.

21. Воробьев П.А., Краснова Л.С., Борисеико О.В. и др. Клипико—экономический анализ эффективности применения препарата ривароксабан в сравнении с дабигатраном и эноксапарином для профилактики венозного тромбоэмболизма при эндопротезировании крупных суставов // Клиническая фармакология и фармакоэкономика. -2011. - Т. 4. -№2. -С. 10-16.

22. Воробьев П.А., Борисеико О.В. и др. Кчинико-экономический анализ применения лекарственного средства арикстра у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без подъема сегмента ST // Клиническая фармакология и фармакоэкономика. -2010. - Т. 3. -№6.

23. Воробьев П.А.. Лесничева М.В., Борисеико О.В. Кчинико-экономический анализ применения препарата Ревлимид (Леналидомид) в сравнении с Бортезомибом у пациентов с множественной миеломой. Отчет общественной организации «Общество фармакоэкономических исследований», 2009.

24. Воробьев П.А., Шилова А.Н., Ходоренко С.А., Мамаев А.Н., Авксентьева М.В., Сура М.В., Баркаган З.С., Момот А.П. Юшнико-экономический анализ профилактического применения нефракционированного и низкомолекулярного гепаринов при хирургическом лечении онкологических больных // Современная онкология. - 2002. — Т. 4. -№ 2,- С. 99-102.

25. Воробьёва Н.М., Панченко Е.П., Добровольский А.Б., Титаева Е.В., Ермолина О.В., Балахонова Т.В., Кириенко А.И. Улучшение реканализации глубоких вен и «исходы» венозных тромбоэмболических осложнений при продленной терапии эноксапарином // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2011. - Т. 7.

26. Вялков А. И. Кчинико-экономический анализ в медицинских учрелсдениях (вопросы теории и практики) // Экономист лечебного учреждения. -2011. - №12.

27. Герасимов В.Г., Шульга Н.В., Герасимов В.В., Рыбачук Э.П., Герасимова Э.В., Бараненко A.B., Рыбачук В.П., Красов В.В., Пидмазка И.В., Медведев Ii.И., Ковальчук H.H. Бессимптомные тромбозы магистральных вен у пациентов со скелетной

травмой. Реальная опасность и результаты ангиохирургического лечения // Angiologia.ru /№ 2/2010.

28. Григорьева Е.В., Панов М.Ю., Меркулов И.В., Момот А.П. Тромбопрофилактика эноксапарином и дабигатраном после артропластики тазобедренного сустава. // Материалы конференции. - М.: «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии», 2011. - с. 148-149.

29. Головачева Т.В., Скворцов В В., Скворцов К.Ю. Применение антикоагулянтов при сердечно-сосудистых заболеваниях (часть 1) // Атеротромбоз. 2009; 2(3): 31.

30. Гужин В.Э., Господенко Ю.В., Балабан В.П., Уткаева И.А., Драган К.А. Профилактика венозного тромбоэмболизма при эндопротезировании крупных суставов //Ангиология. -2010. -№2.

31. Давыдова Ю.В., Медведь В.И. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура // Медицинские аспекты здоровья женщины, 2009. - № 3.

32. Добровольский С.Р., Фишкова З.П., Шереметьева Г.Ф. и др. Тромбоэмболия легочной артерии как причина летальности в торакальной хирургии. Хирургия. 1994; 9:5- 9.

33. Елагин О С. Тромбоэмболия лёгочной артерии. Часть I. Юшника и диагностика. Кардиология, 10, 1994. 46-56.

34. Железодефицитная анемия. Нормативные документы. Под редакцией Г1.А. Воробьева. М.: Ныодиамед, 2011. 120 с.

35. Загородний Н.В., Канаев A.C., Абакиров М.Д. Применение компьютерной томографии для выявления нестабильности бедренного компонента эндопротеза тазобедренного сустава у пациентов старших возрастных групп // Вестник Киргизско-Российского университета. 2011. - Т.П. - №.12. — С.141-145.

36. Загородний Н.В., Ломтатидзе Е.Ш. Ортопедическая помощь населению в рамках реализации национальных проектов. Взгляд практикующего врача // Здравоохранение и медицинские технологии. 2008. -№. 3. — С. 25-26.

37. Затевахил И.И., Цициашвили М.Ш., Мишпев А.Д., Трусов O.A., Матюшкин A.B. Послеоперационные венозные тромбоэмболические осложнения. Насколько реальна угроза? Ангиол. и сосуд, хирургия. 2002; 8 (1): 17-21.

38. Инструкция по медицинскому применению препарата Ксарелто // www. health, mail, ru / 2010.

39. Инструкция no медицинскому применению препарата Дабигатран // wm>w. health. mail.ru/2009.

40. Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис // vidal.ru / 2012.

41. Кадурина Т. И. Наследственные коллагенопатии (клиника, диагностика, лечение, диспансеризация). - СПб.: Невский Диалект, 2000.

42. Канаев A.C. Разработка оптимальных подходов к эндопротезированию крупных суставов у больных старших возрастных групп. Москва, 2012. док. дис. // http: // M'ww. dissers.ru/lmeditsina/razrabotka-optimalnih-podhodov-endoprotezirovaniyu-krupnih-sustavov-bolnih-starshih-vozrastnih-grupp-14-01 -30-gerontologiya.ph.

43. Канаев A.C., Загородный H.B., Левин Е.Е. Эндопротезироваиие крупных суставов у лиц старших возрастных групп // Материалы XV Российского национального конгресса «Человек и его здоровье». 2010. -№3 (41). - С. 28-29.

44. Карпенко A.A., Гервазиев В.Б., Баркаган З.С., Цывкина Л.TI. Особенности течения флеботромбоза и тромбоэмболии легочных артерий у больных тромбофилиями // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2007. - Т. 13.

45. Кириенко А.И., Леонтьев С.Г., Селиверстов Е.И., Гусев Л.Л. Профилактика рецидива венозных тромбоэмболических осложнений непрямыми антикоагулянтами //Angiologia.ru /№ 2/2010.

46. Копенкин С.С. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в ортопедической хирургии: новые возможности // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова. -2010. - №1. - С. 7-11.

47. Копенкин С.С., Бут - Гусаим А.Б., Скороглядов A.B. и др. Система профилактики венозных тромбоэмболических осложнений в травматолого-ортопедических отделениях стационаров //Вестн. РУДН. -2008. — №6. - С. 141-150.

48. Коршунов Г.В., Пучипьян ДМ., Шахмартова С.Г. Показатели гемостаза и функции эндотелия сосудов при эндопротезировании тазобедренных суставов // Материалы конференции. - М.: «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечнососудистой хирургии., 2011. - с. 262-263.

49. Макаров Д.Н., Леонтьев М.А., Филатов Е.В., Коваль O.A., Золоев Г.К. Тромбоз глубоких вен нижних конечностей у пациентов в позднем периоде позвоночно-спинномозговой травмы // Angiologia.ru //№ 2 / 2010.

50. Макарова Н.В., Трофимец В.Я. Статистика в Excel: Учеб. Пособие. - М.: Финансы и статистика, 2002. - 368 с.: ил.

51. Макацария АД., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромбическсш терапия в акушерской практике. - М.: Триада-Х, 2003. - 904 с.

52. Мельник М.В., Санодзе И.Д.. Сиротина И.Л., Шилов A.M. Тромбоэмболия ветвей легочной артерии: патофизиология, клиника, диагностика, лечение. РМЖ 2003 г, том 11, №9.

53. Методические рекомендации «Стандартные операционные процедуры. Профилактика ТЭЛА», 2010.

54. Миронов С.П., Кириенко A.M., Скороглядов А.В..Загородний Н.В..Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в травматологии и ортопедии. Российские клинические рекомендации. Травматология и ортопедия России, №1, 2012. Приложение. 24 стр.

55. Мурылев В., Казарян Г., Елизаров 11., Жучков А., Рукин Я. Тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава с использованием коических ножек // Врач. 2013. - N.7. - С. 52-54.

56. Морозов K.M., Ройтман Е.В., Сухарева Т.В., Игнатьев В.Ф., Козлочков A.B., Быкова Н.В., Кузовкина A.B. Молекулярно-генетические аспекты патогенеза венозного

тромбоза // Материалы конференции. - М.: «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно - сосудистой хирургии», 2011. - с. 355—356.

57. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: Т. 5. Диагностика болезней системы крови. Диагностика болезней почек.: - М.: Мед. лит.. 2002. - 512 е.: ил.

58. Омельяновский A.B., Загородный Н.В., Мергиева A.B., Цфасман Ф.М. Клинико-экономический анализ эффективности и безопасности методов профилактики тромбоэмболических осложнений при ортопедических вмешательствах //Хирургия. Журнал им. Н.И Пирогова, 2010; 5 : 72.

59. Омельяновский В.В., Крысанов И.С., Малыгина М.А., Ломтатидзе Е.Ш., Загородний Н.В., Мергиева A.B. Фармакоэкономический анализ тромбопрофилактики после тотального эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов // Клиническая фармакология и терапия, 2010, 19 (2).

60. Отраслевой стандарт Протокол ведения больных. Профилактика тромбоэмболии легочной артерии при хирургических и иных инвазивных вмешательствах» - М.: Издательство «Ныодиамед», 2008 г.: 64 с.

61. Павлова В.Ю. Основные вопросы статистического анализа в медицинских исследованиях //Кчиническая онкогематология. -2009. - Т. 2. -№4. - С. 374—377.

62. Панченко Е.П. Профилактика и лечение венозных тромбозов в клинике внутренних болезней //Врач. -2003. -№7. - С. 6-9.

63. Панченко Е.П., Михеева Ю.А., Кропачёва Е.С., Комаров А.Л., Сычёв Д.А., Донников А.Е. Фармакогенетика - новый инструмент для персонифицированной оценки безопасности и эффективности антитромботических препаратов // Angiologia.ru / №2/2010.

64. Плахотина E.H. Периоперационное лечение пациентов пожилого и старческого возраста с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями опорно-двигательной системы (экспериментально-клиническое исследование) // http://www.dissercat.com/con1ent/perioperatsionnoe-lechenie-patsientov-pozhilogo-i-starcheskogo-vozrasta-s-degenerativno-dist.

65. Покровский А. В. и соавт. Юшиическая ангиология. Руководство для врачей. В двух томах. Т. 2 - М.: ОАО Издательство «Медицина», 2004. -888 е.: ил.

66. Покровский А.В., Сапелкии С.В. Классификация СЕАР и ее значимость для отечественной флебологии //Ангиология и сосудистая хирургия. - 2006. - Т. 12.

61. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А.. Батыралиев Т.А., Некрасова Н.И Медикаментозная профилактика тромбоэмболии легочной артерии в ортопедической практике: традиционные и новые подходы // Кардиология. - 2011. -№5. - С. 62-69.

68. Профилактика тромбоэмболии легочной артерии в акушерской практике // Информационное письмо Министерства здравоохране}шя РФ от 22.11.2002 года.

69. Распоряжение Правительства РФ «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов от 30 июля 2012 г № 1378-p./www. consultant.ru/law/hotdocs/20080.

70. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STAT 1ST 1С А. - М., МедиаСфера, 2002. 321 с.

71. Ройтберг Г.Е., Струтыиский А. В. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система. - М.: Бином, 2007 г.

72. Ройтман Е.В. Низкомолекулярные гепарины в профилактике тромбоэмболических осложнений при операциях // Трудный пациент. - 2006. — №4. - С. 5-8.

73. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений // Флебология. 2010; Т. 4. -2(1).

74. Российский консенсус «Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений» // Consilium medicum. - 2010. — Т. 2. -№. 4.

75. Руководство по геронтологии и гериатрии: в 4 т. (под ред. акад. РАМН, проф. В.Н. Ярыгина, проф. А.С. Мелеитьева. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2010. - Т. 3 Клиническая гериатрия. - 896 с.: ил.

16. Руководство по кардиологии: Учебное пособие в 3 т. / Под ред. Г. И. Сторожакова, А. А. Горбанченкова. - М.: Гэотар - Медиа, 2008. - Т. 2.

77. Ряженое В.В., Горохова С.Г. Клинико — экономический анализ применения низкомолекулярных гепаринов в рутинной клинической практике // Трудный пациент. - 2012. - Т. 10. —№6.

78. Савельев B.C. и др. Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений. Совещание экспертов, Москва, 2000.

79. Савельев B.C., Покровский A.B., Затевахин И.И., Кириенко А.И. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению заболеваний вен, основанных на принципах доказательной медицины // Angiologia.ru/2009

80. Сапелкин B.C. XVI всемирный конгресс международного союза флебологов (UIP).Обзор материалов конгресса //Ангиология. -2010. -№1.

81. Сергеев КС., Катренко H.H., Торопов Е.В. и др. Ошибки, осложнения и меры их профилактики при эндопротезировании тазобедренного сустава // Биомед. жури. -2005. - Т. 6,- С. 219-220.

82. Справочник лекарственных средств Формулярного комитета. Под ред. проф. H.A. Воробьева. - М.: Ныодиамед, 2010. - 678 с.

83. Справочник по онкологии / Под ред. Д. Кэссиди, Д. Биссета, P.A. Дж. Спенса, М. Пэйн; пер. с англ. В.Ю. Халатова; под ред. Проф. В. А. Горбуновой. - М. : ГЭОТАР -Медиа, 2010. - 512 е. : ил.

84. Стуров В.Г. Нарушение конечного этапа свертывания крови у подростков с синдромом СМД //Автореферат. Дис. докт. Мед. Наук, Новосибирск, 2007.

85. Стуров В.Г. Наследственные дисфибриногенемии: современное состояние проблемы клинико-лабораторной диагностики и направленной терапии. Новосибирск, 2007. Док. дис.

86. Сулимое В. А. Профилактика венозных тромбоэмболий. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2009. -112 с. - (Актуальные вопросы медицины).

87. Сулимое В.А., Беленцов С.М., Головина П.И. и др. ENDORSE: международный проект по выявлению госпитальных больных, имеющих риск венозных тромбоэмболических

осложнений. Результаты российского регистра у больных хирургического профиля. Флебология, 2009, №1.

88. Теодори М.И. Массивные лёгочные эмболии (К диагностике и профилактике). Клиническая медицина, 2003 г. - Т. 41, №6. - С. 5-14.

89. Тихомиров А.Л., Олейник Ч.Г. Профилактика тромботических осложнений в послеоперационном периоде в гинекологии // Гинекология. - 2006. - Т. 8. —№1.

90. Тромбоэмболия легочной артерии. Современные подходы к диагностике и лечению. Методические рекомендации. / Сост. М.В. Котельников, В.В. Волков. - М.: РКП Соверо пресс, 2005. - 32 с.

91. Тромбоэмболия легочной артерии в практике интерниста: Учебное пособие / А. М. Бахирев, М. В. Лизенко, В. И. Петровский. - Петрозаводск. : Изд-во ПетрГУ. 2006. -92 с.

92. Тройное Г.В., Хруслов М.В., Мишустин В.П., Докалин А.Ю., Зинкова А.Е. Эффективность профилактики тромбоза глубоких вен при эндопротезировани тазобедренного сустава // Материалы конференции. - М.: «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно - сосудистой хирургии», 2011. - с.519-520.

93. Флебология. Под ред. В.С.Савельева - М.: Медицина, 2001.

94. Ходоренко С.А., Шилова А.Н., Воробьев П.А., Мамаев А.Н., Курбатова Н.В., Белеиинова И.А., Азикаев В.Д. Рандомизированное сравнительное исследование профилактики послеоперационных тромбозов у онкологических больных // Приложение №1 к журналу «Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов». - 2002. -С. 125-126.

95. Шилова А.Н. Оптимизация антитромбической профилактики и клинико-экоиомический анализ применения низкомолекулярного и нефракционированного гепаринов у онкологических больных // Автореферат Док. дис., Барнаул, 2008.

96. Шилова А.П., Баркагаи З.С. Современные данные о частоте и патогенезе онкотромбозов // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2006. - №1. - m С.6—15.

97. Шилова А.Н., Ходорепко С.А., Воробьев Г1.А., Мамаев A.M., Баркаган З.С., Момот А.П. Эффективность профилактического применения нефракционированного и }шзкомолекулярного гепарипов при хирургическом лечении онкологических больных // Проблемы гематологии и переливания крови. - 2002. — №2,— С. 10-16.

98. Явелов И. С. Венозный тромбоз и тромбоэмболия легочной артерии: профилактика, диагностика и лечение (часть 1). Атеротромбоз. 2009; 2(3): 31.

99. Яковлев В.Б., Яковлева М.В. Тромбоэмболия легочной артерии у пожилых больных // Гериатрия в лекциях. Том 2. Архив журнала «Клиническая геронтология» 2001 - 2004 гг. М.: «Ныодиамед»; 2005.

100. Andrews E.J., Fleischer А.С. Sonography for deep venous thrombosis: current and future applications // Ultrasound Q. 2005 Dec; 21(4): P. 213-225.

101. Ansell J., Hirsh J., Poller L., et al. The pharmacology and management of the vitamin К antagonists: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2008; 126: 204S-233S.

102. Antman E.M. The search for replacements for unfractionated heparin. Circulation 2011; 103: 2310-2314.

103. Arch Internet Med 2007;167:1414-9.

104. Arepally G.M., Oriel T.L. Clinical practice. Heparin - induced thrombocytopenia. N. Engl. J. Med. 2006; 355: 809-819.

105. Asnis P.D., Gardner M.J., Ranawat A. et al. The effectiveness of wartarin dosing from a nomogram compared with house starf dosing. J Arthroplasty 2007; 22:213 - 218.

106. Bauer K.A. Fondaparinux: a new synthetic and selective inhibitor of Factor Xa. Best Pract Res Clin Haematol 2004; 17: 89 - 104.

107. Bauer M.D, Kenneth, Gregory Y.H., Lip M.D. "Evaluation of the patient with established venous thrombosis". UpToDate 1 May 2009. N. Pag. Web. 16 Sep. 2009.

108. Bergquist D. Postoperative thromboembolism. New York 2003; 234.

109. Bergquist D., Fredin H. Fatal pulmonary embolism and mortality in patients with fractured hip - a prospective consecutive series during routine thrombophylaxis. Eur. J. Surg. 2009; 157: 571.

110. Bloom J. W. Venous thromboembolism //Lancet. - 2005. - P. 534 - 546.

111. Blomback B. Fibrinogen and fibrin - proteins with complex roles in hemostasis and thrombosis // Thromb Res. - 2006. - Vol. 83, № 1. - P. 1- 75.

112. Bounameaux PL, de Moerloose P., Perrier A., Reber G. Plasma measurement of D-dimer as diagnostic aid in suspected venous thromboembolism: an overview // Thromb Haemost 2004; 71: P. 1—6.

113. Buller H.R. Once - daily oral rivaroxaban versus placebo in the long - term prevention of recurrent symptomatic venous thromboembolism: the Einstein — Extension study (abstr.). Blood. 2009; 114 : 96.

114. Buller HR, Prins MH, Lensin AW, Decousus H, Jacobson BF, Minar E, Chlumsky J, Verhamme P, Wells P, Agnelli G. Cohen A, Berkowilz SD, Bounameaux H, Davidson BL, Misselwitz F, Gallus AS, Raskob GE, Schellong S, Segers A. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med. 2012 Apr 5:366(14): 128797. Epub 2012 Mar 26.

115. Cao Y.B., Zhang J.D., Shen IT., Jiang Y.Y. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total hip or knee arthroplasty: a meta-analysis of randomized controlled trials. Thromb Haemost. 2010 Mar; 103(3):572-85. [PubMed'].

116. Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2008 Sep; 29(18): 2276 - 315.

117. Cariou R.G., Lensing A.A., Egberts J.M. Fondaparinux vs. placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients (ARTEMIS) //,/ Thromb Haemost. 2003; l(suppl 1): P 20-46.

118. Cieslinski K. et al. Prophylaxis of venous thromboembolism. Blood 2011; 98 : 61.

119. Cieslinski K. Pulmonary embolism. Chest 2012; 141 (suppl 2) 227S- 277S.

120. Chew H.K. et al. Anticoagulants for prevention of venous thromboembolism. Heart. 2008. 88(7): 89 - 94.

121. Cohen A.T. et al. Venous thromboembolism risk and prophylaxis in the acute hospital care (ENDORSE stude): multinational cross - sectional study //Lancet. - 2008. -N 371. -P. 387-394.

122. Collignon F., A. Fridman et al. Thromb. Haemost., 2005, 73(4): 630—640.

123. Dalen J.E. Pulmonary embolism: what have we learned since Virchow? Natural history, pathophysiology, and diagnosis. Chest. 2002 Oct; 122(4) : 1440 - 56.

124 Daly E Vessey MP, Hawkins MM et al Risk of venous thromboembolism In users of hoi mone replacement therapy //Lancet -2006 (348 9033) 977-980

125 De Candia M, Lopopolo G AltomareC Novel factor Xa inhibitors patent review Expert Opin Ther Patient 2009 19 1535 - 1580

126 De Thomasson E, Strauss C, Girard P et al Detection of asymptomatic venous thrombosis after lower limb prosthetic surgery Retrospective evaluation of a systematic approach using Doppler ultrasonography 400cases Presse Med 2000 26 7 351 -356

127 Dismuke SE, Wagner ELI Pulmonary embolism as a cause of death the changing mortality in hospitalized patient JAMA 2006 255 15 2036-2042

128 Douketis JD, Ginsberg JS Holbrook A et al A reevaluotion of the risk for venous thromboembolism with the use of oral contraceptives and hormone replacement therapy // Ai ch Intern Med - 2007,157(14) 1522 - 1530

129 Egeberg O Inherited fibrinogen abnormality causing thrombophilia // Thromb Diath Haemorrh -1999 - N3 -P 311-319

130 Eriksson B I, Bauer KA , Lassen MR et al Fondaparinux compared with enoxapai in foi the prevention of venous thi omboembohsm aftei hip-fracture suifeiy N Engl J Med 2001 345 1298-304

131 Eriksson B I, Boms L C, Friedman RJ Haas S Iluisman M V Kakkcti A K Bandel F J Rivai oxaban vesus enoxapai in for thrombopi ophylaxis after hip arthroplasty N Engl J MMed 2008 358 2765 - 75

132 Euksson B I Dahl O E Rosencher V et al Dabigatran etexilcite veisus enoxapai m for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement aiandomized double -blind non - inferior trial Lancet 2007, 370 949-956

133 Eriksson BI, Fiiedman R Dabigatran Etexilate Pivotal Trials foi Venous Thromboembolism Prophylaxis After Hip or Knee Arthroplasty Clin Appl Thomb Hemost 2009 Jul 31

134 Geerts W H, Bergqvist D Pineo G F Heit J A, Samama CM Lassen MR Colwell C W American College of Chest Physicians Pi evention of venous thi omboembohsm American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) Chest 2008 Jun 133(6 Suppl) 381S-453S

135. Ginsberg J. S. Use of antithrombotic agents during pregnancy / J.S. Ginsberg, I. Greer, J. Hirsh //Chest. 2001.V.-119. -P. 122-131.

136. Gömez-Outes A., Terleira-Fernändez A.I., Suarez-Gea M.L., Vargas-Castrillön E. Dabigatran, rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total hip or knee replacement: systematic review, meta-analysis, and indirect treatment comparisons. J Bone Joint Surg Br. 2012 Feb;94(2):257-64 [PubMed].

137. Grady D., Wenger N.K., Herrington D. et al. Postmenopausal hormone replacement therapy Increases risk for venous thromboembolic disease. The Heart and Estrogen/Progestin replacement Study //Ann Intern Med. - 2000; 132(9): 689 - 696.

138. Granziera S., Rechichi A., De Rui M., De Carlo P., Bertozzo G., Marigo L., Nante G., Manzato E. A new D-dimer cutoff in bedridden hospitalized elderly patients // Blood Coagul Fibrinolysis. 2013 Mar;24(2): 109-12.

139. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: the Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2008 Sep; 29(18):2276- 315.

140. Guyatt G.H., Cook D.J., Jaeschke R. et al. Grades of recommendation for antithrombotic agents: American Collegege of Chest Physicians Evidence - Based Clinical Practice Guidelines (8th edition). Chest 2008; 133: 123S - 131S.

141. Haas S. Novel factor Xa inhibitor for prevention and treatment of thromboembolic diseases. Expert Opin Investing Drugs 2006; 15:843 - 55.

142. Han D., Lee K.S., Franquet T„ Müller N.L., Kim T.S., Kim H., Kwon O.J.. Byun H.S. Thrombotic and nonthrombotic pulmonary arterial embolism: spectrum of imaging findings. Radiographics. 2003 Nov-Dec; 23(6) : 1521 - 1539.

143. Handschin A.E., Trentz O.A., Hoerstrup S.P., et al. Effect of low molecular weight heparin (dalteparin) and fondaparinux (Arixtra) on human osteoblasts in vitro. Br J Surg 2005; 92: 177-183.

144. Harenberg J.. Marx S., Diener H.C., Lip G.Y., Marder V.J., Wehling M.. Weiss C. Comparison of efficacy and safety of dabigatran, rivaroxaban and enoxaparin in patients

after total hip or knee replacement with using network meta-analysis. Int Angiol. 2012 Aug; 31 (4): 330-9.

145. Iieit J. A. The epidemiology of venous thromboembolism in the community. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2008 Mar; 28(3) : 370- 2.

146. Heit J.A., Siiverstein M.D.. Mohr D.N. et al. Predictors of survival after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population based cohort study //Arch intern Med. - 2009 : 159(5). 445 - 453.

147. Iiirsh J., Raschke R. Heparin and low - molecular - weight heparin: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126: 188S - 203S.

148. Ilylec E. Oral factor Xa - warfarin auld lang syne ? N Eng Jorn Med 2010 Dec 23: 3632559.

149. Hylek E.M. Threrapeutic potential of oral factor Xa inhibitor. New Engl. J. Med. 2010 : 363 : 2559 - 2551.

150. http://www.dissers.ru/!/14466-1 -minister stvo-zdravoohraneniya-rossiyskoy-federacii-rossiyskiy-gosudarstvenniy-medicinskiy-universitet-d.ph.

151. http://www. medvestnik.ru / Профилактика и лечение венозных тромбозов в клинике внутренних болезней.

152. http://www.help-help.ru /neotl /article /49.

153. http://www.pomc. ru /endoprotez

154. http://www.gematologiya.ru /Приобретенные аномалии фибриногена.

155. http://www.trialresultscenter. org

156. http://www.veny.kiev.ua/tromb_gl ven. htm

157. http.://www.rsmu.ru

158. Jaffer M.D., Amir Daniel., Brotman M.D., Franklin Michota M.D. "Current and emerging options in the management of venous thromboembolism". Cleveland Clinic Journal of Medicine Apr. 2005: S 14 - S 23.

159. Kearon C., Kahn S.R., Agnelli G. Et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. American College of Chest Physicians evidence - based clinical practice guidelines (8 th edition). Chest 2008; 133 : 545 - 554.

160. Kemmeren J.M., Algra A., Grobbee D.E. Thid generation oral contraceptives and risk of venous thrombosis: meta-analysis // BMJ. - 2001; 323(7305) : 131 - 134.

i

161. Khorana A. A. et al., 2007.

162. Kim D.Y., Kobayashi L., Barmparas G., Fortlage D., Curry T., Coimbra R. Venous thromboembolism in the elderly: the result of comorbid conditions or a consequence of injury? //J Trauma Acute Care Surg. 2012 May; 72(5): 1286-91.

163. Kirkwood T.B. Calibration of reference thromboplastins and stanclartisation of the prothrombin time ration. Thromb Haemost 2003; 49: 238 - 244.

164. Kroegel C., Reissig A. Principle mechanisms underlying venous thromboembolism: epidemiology, risk factors, pathophysiology and pathogenesis. Respiration. 2003 Jan-Feb; 70(1) : 7-30.

165. Kubitza D., Becka M, Mueck W. et al. Safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of rivaroxaban - oral direct factor Xa inhibition - are not affected by aspirin. J. Clin Pharmacol. 2006; 46 : 981 - 990.

166. Kubitza D., Haas S. Novel factor Xa inhibitor for prevention and treatment of thromboembolic diseases. Expert Opin Investing Drugs 2006; 15: 843 - 55.

167. Langer F. et al. Engl J Med 2007,196.

168. Lankeit M. et al. Clinics in chest medicine, 2010.

169. Lassen M.R.,Gaiius A., Raskob G.E., Pineo G., Chen D., Ramirez L.M. Apixaban versus Enoxaparin for Thromboprophylaxis after Hip Replacement. N Engl J Med 2010:363:2487 - 2498.

170. Laura McCullagh, Lesley Tilson, Cathal Walsh and Michael Barry. A Cost-Effectiveness Model Comparing Rivaroxaban and Dabigatran Etexilate with Enoxaparin Sodium as Thromboprophylaxis after Toted Hip and Total Knee Replacement in the Irish ITealthcare Setting. Pharmacoeconomics 2009; 27 (10): 829-846.

171. Le Gal G., Righini M., Roy P.M., Sanchez O., Aujesky D., Bounameaux H, Perrier A. Prediction of pulmonary embolism in the emergency department: the revised Geneva score. 2001; 55: 4: 231 - 236.

172. Linkins L.A., Julian J. A., Rischke J. et al. In vitro comparison of the effect of heparin, enoxaparin and fondaparinux on tests of coagulation. Thromb Res 2002; 107: 241 - 244.

173. Lisman T., Bijsterveld N.R., Adelmeijer J., et al. Recombinant factor Vila reverses the in vitro and ex vivo - anticoagulant and pro fibrinolytic effects of f ondaparinux. J Thromb Haemost 2003; 1: 2368 - 23 73.

174. McDonald H., Diamantopoulos A., Wells P., Lees M., Folkerts K., Forster F., Ananthapavan J. Cost-effectiveness of rivaroxaban in the prevention of venous thromboembolism: A Canadiananalysis using the Ontario Ministry of Health Perspective // JMedEcon. 2012;15(5):8J 7-28.

175. MacDougall D.A., Feliu A.L., Boccuzzi S.J. et al. Economic burden of deep - vein thrombosis, pulmonary embolism and post-thrombotic syndrome. Am J Health Syst Pharm 2006; 63 : S5 - 15.

176. Marshall J.C. Prophylaxis of deep venous thrombosis and pulmonary embolism. Can. J. Surg. 2011; 34: 6 : 551 - 554.

177. Masotti L., Ceccarelli E., Cappelli R., Guerrini M., Forconi S. Pulmonary embolism in the elderly: clinical, instrumental and laboratory aspects // Gerontology. 2000 Jul-Aug; 46(4): 205-11.

178. Masotti L., Ray P., Righini M, Le Gal G.. Antonelli /■'., Landini G.. Cappelli R., Prisco D., Rottoli P. Pulmonary embolism in the elderly: a review on clinical, instrumental and laboratory presentation // Vase Health Risk Manag. 2008;4(3):629-36.

179. Matziolis G., Perka C., Disch A., Zippel H. Effects of fondaparinux compared with dalteparin, enoxaparin and unfractionated heparin on human osteoblasts. Calcif Tissue Int 2003; 73: 370- 379.

180. Mega J.I., Braunwald E., Mohanavelu S. et al. rivaroxaban versus placebo in the long-term prevention of recurrent symptomatic venous thromboembolism: the Einstein -Extension study (abstr.). Blood 2009; 114 : 96.

181. Miller G.J. et al. Blood 2004; 87 : 29/

182. Mogig J. The role of lumbar epidural anaesthesia as antithrombotic prophylaxis in total hip replacement. Acta. Chir. Scand. 2005; 151 : 589.

183. Moll S. A clinical perspective of venous thromboembolism. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2008 Mar; 28 (3) : 373 - 9.

184. Mosesson M.W. Dysfibrinogenemia and thrombosis // Sem. Thromb. liemost. -2009. -Vol. 3. - P. 311-319.

185. National Health and Medical Research Council. A guide to the development, implementation and evaluation of clinical practice guidelines. Canberra: NHMRC., Auslnfo. 2009. -214 S.

186. Nisio M. D. et al„ Blood 2005; 294 :299.

187. Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2010 Dec 3.

188. OttenHM. et al. Pag. Weg. 2006 ;86.

189. Patel S., Kazerooni E.A., ITelical C.T. For the evaluation of acute pulmonary embolism. AJR Am J Roentgenol. 2005 Jul; 185(1) : 135 - 49.

190. Presti B., Berthrong M., Sherwin R. M. Chronic thrombosis of major pulmonary arteries. Human pathol. 2009; 21: 601 - 606.

191. Print P.A., Landaw M.D, Stephen, Kenneth Bauer M.D. "Approach to the diagnosis and therapy of deep vein thrombosis". UpToDate 1 May 2009. N. Pag. Web. 15 Sep. 2009.

192. Poller L., Schiach C.R., MacCallum P.K., et al. Mulicentre randomized study of computerized anticoagulant dosage. European Concerted Action on Anticoagulation. Lancet 2008; 352 : 1505 - 1509.

193. Post ma M.J., Kappelhoff BS., van Hülst M, Brouwers J.R. Economic evaluation of dabigatran etexilate for the primary prevention of venoustromboembolic events following major orthopedic surgery in the Netherlands //JMed Econ. 2012; 15(5):878-86.

194. Punukollu H., Khan I.A., Punukollu G., Gowda R.M., Mendoza C., Sacchi T.J. Acute pulmonary embolism in elderly: clinical characteristics and outcome // Int J Cardiol. 2005 Mar 18;99 (2):213-6.

195. Richard H. White. The Epidemiology of Venous Thromboembolism. Circulation. 2003; 107: 14-18.

196. Riedel M. Acute pulmonary embolism 1: pathophysiology, clinical presentation, and diagnosis. Heart. 2001 Feb; 85(2) : 229 - 40.

197. Riedel M., Stanec V., Widimsky J., Prerovsky 1. Longterm follow-ap of patient with pulmonary thromboembolism: late prognosis and evolution of hemodynamic and respiratory data. Chest. 2012; 151 - 158.

198 Rodriguez A O et al Blood 2007 98 112

199 RufW et al Heart 2006 Mar, 77 (4) 55

200 Samama Ch M, Michael R Lassen MR , Colwell C W et al Evidence - Based Clinical Practice Guidelines American College ojChest Physicians (8 -thed) Chest 2008 133 381 - 453

201 Semrad T J et al BMJ 2007 239

202 Schulman S, Kearon C, Kakkar A K Mismetti P , Schellong S Eriksson H Baanstra D, Schnee J Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism N Engl J Med 2009 Dec 10,361 2342-52

203 Schouten HJ, Koek HL, Oudega R, Geersing GJ Janssen KJ, van Delden JJ, Moons KG Validation of two age dependent D-dimer cut-off values for exclusion of deep vein thrombosis in suspected elderly patients in primary care retiospective cross sectional, diagnostic analysis //BMJ 2012 Jun 6 344 e2985

204 Strangier J Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate Clin Pharmacokinet 2008,47 285-295

205 Sorensen LI T, 2006

206 Tan K T, Lip G Y Fondaparinux Curr Pharm Des 2005 11 415 - 419

207 Thromb Haemost, 2007

208 Tilleul P, LaFuma A , Colin X et al Estimated annual cost of prophylaxis and ti eatment of venous thromboembolic events associated with maior orthopedic surgery in France ClinAppl Thromb Hemost 2006 12 4 73 - 84

209 Tikulja V, Kolundzic R Rivaroxaban v.s dabigatran for thromboprophylaxis after joint-replacement surgery exploratory indirect compai ison based on meta-analysis of pivotal clinical trials Eur J Clin Pharmacol 2010 Nov 66(11) 1099-108 Epub 2010 Sep 2 [PubMed]

210 Turpie AG Bauer KA, Eriksson BL et al Fondaparinux vs enoxaparin fot the pievention of venous thromboembolism m major oithopedic sugery a meta - analysis of 4 i andomized double - blind studies A/ ch Inter n Med 2002 162 1833 - 40

211. Turpie A.G., Bauer K.A., Lassen M.R. et al. Postoperative fondaparinux versus postoperative enoxaparin prevention of venous thromboembolism after elective hip -replacement surfery: a randomized double - blind trial. Lancet 2002; 359 : 1721 - 6.

212. Turpie A.G., Levine M.N., ILirsh J. et al. A randomized controlled trial of a low molecular weight heparin (enoxaparin) to prevent deep-vein thrombosis in patients undergoing elective hip surgery // NEJM. - 2006; 315 : 925 - 929.

213. Valentine M.D., Karen Russell Hull. "Anticoagulation in acute pulmonary embolism". UpToDate 1 May 2009. N/pag/ Web. 20 Sep. 2009.

214. Vorobyev P. et al. Cost-effectiveness analysis of rivaroxaban versus dabigatran and enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total knee replacement. Value in health 14 (2011):A1 -A214.

215. Vorobyev P. et al. Cost-effectiveness analysis of rivaroxaban versus dabigatran and enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement. Value in health 14 (2011):A1 -A214.

216. Vorobyev P. et.al. Model sensitivity analysis of thromboembolism prevention after total hip replacement, https://ispor.confex.com/ispor/euro 15/research/pctpers

217. Walenga J.M., Prechel Jeske W.P. et al. Rivaroxaban — an oral direct factor Xa inhibition- has potential for management of patients withheparin - induced thrombocytopenia. Br. J. Haematol. 2008: 143 : 92 - 99.

218. Warwick D., Friedman R.J., Agnelli G. et al. Insufficient duration of venous thromboembolism prophylaxis after total hip or knee replacement when compared with the time course of thromboembolic events: finding from Global Orthopaedic Registry. J Bone Joint Surg Br. 2007; 89 : 6 : 799 - 807.

219. Weill-Engerer S., Meaume S., Lahlou A., Piette F., Saint-Jean O., Sachet A.. Beinis J.Y., Gallinari C., Grancher A.S., Vincent J.P., Naga IT., Belmin J., Salvatore R., Kazes M., Pautas E., Boiffin A., Piera J.B., Duviquet M., Knafo D., Piau A., Miric D., Jean A., Bellamy V., Tissandier O., Le Blanche A.F. Risk factors for deep vein thrombosis in inpatients aged 65 and older: a case-control multicenter study // J Am Geriatr Soc. 2004 Aug;52(8): 1299-304.

220. Wicki J., Perneger T.V., Junod A.F., Bounameaux H, Perrier A. Assessing clinical probability of pulmonary embolism in the emergency ward: a simple score. Arch Intern Med. 2001 Jan 8; 161(1) : 92 - 7.

221. WHO Expert Committee on Biological Standartization. Thirty-third report. World Health Organ Tech Rep Ser 2003; 687:1:184 - 71.

222. Yoshida R.D., Yoshida W.B., Maffei F.H., El Dib R., Nunes R., Rollo H.A. Systematic Review of Randomized Controlled Trials of New Anticoagulants for Venous Thromboembolism Prophylaxis in Major Orthopedic Surgeries. Compared With Enoxaparin. 2013 Jan 23. pii: S0890-5096(l2)00409-8 [PubMed].