Тромботические маркеры у пациентов с различными типами кровоточивости при врожденных нарушениях свертываемости крови и мезенхимальной дисплазии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Копылов Андрей Николаевич

• Копылов Андрей Николаевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Копылов Андрей Николаевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о врожденных нарушениях свертываемости крови

1.2. Формирование представлений о послеоперационной тромбогенности

у больных с врожденными нарушениями свертываемости крови

1.3. Современные представления о мутациях и полиморфизмах генов системы гемостаза

1.4. Мезенхимальная дисплазия: основные клинические синдромы, осложнения при сосудистых мальформациях

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. ИНФОРМАЦИЯ О КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЕ

2.1. Материал исследования

2.2. Дизайн исследования. Критерии включения и исключения

2.3. Методы исследования периферической крови и системы гемостаза

2.4. Методы исследования генных полиморфизмов системы гемостаза

2.5. Лабораторное оборудование

2.6. Инструментальные методы исследования

2.7. Оперативные вмешательства у пациентов с гематомным типом кровоточивости при врожденных нарушениях свертываемости крови

2.8. Методы статистической обработки данных

2.9. Контрольная группа здоровых людей

ГЛАВА 3. НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА И ДНК-ПОЛИМОРФИЗМЫ У ПАЦИЕНТОВ С ГЕМАТОМНЫМ ТИПОМ КРОВОТОЧИВОСТИ ПРИ ВРОЖДЕННЫХ НАРУШЕНИЯХ СВЕРТЫВАЕМОСТИ КРОВИ

3.1.Общая характеристика пациентов

3.2. Характеристика пациентов с гематомным типом

кровоточивости при врожденных нарушениях свертываемости крови

3.3. Нарушения гемостаза у пациентов с гематомным типом кровоточивости при врожденных нарушениях свертываемости крови

3.4. Генетические полиморфизмы системы гемостаза у больных с гематомным типом кровоточивости при врожденных нарушениях свертываемости крови

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ ТРОМБОТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ У ПАЦИЕНТОВ С ГЕМАТОМНЫМ ТИПОМ КРОВОТОЧИВОСТИ ПРИ ВРОЖДЕННЫХ НАРУШЕНИЯХ СВЕРТЫВАЕМОСТИ КРОВИ ПОСЛЕ ОПЕРАТИВНОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА

4.1. Оперативные вмешательства у пациентов с гематомным типом кровоточивости при врожденных нарушениях свертываемости крови

4.2.Нарушения гемостаза у пациентов с гематомным типом кровоточивости при врожденных нарушениях свертываемости крови после оперативного вмешательства

4.3. Клинический пример тромбоза глубоких вен у пациентки с болезнью Виллебранда

4.4. Клинический пример послеоперационной тромбопрофилактики у пациента с гемофилией

ГЛАВА 5. НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ МЕЗЕНХИМАЛЬНОЙ ДИСПЛАЗИИ , ОСНОВАННЫЕ НА ВЫЯВЛЕНИИ ЕЁ ФЕНОТИПИЧЕСКИХ ПРИЗНАКОВ, ХАРАКТЕРНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ И ДАННЫХ МУЛЬТИСПИРАЛЬНОЙ КОМПЬЮТЕРНОЙ ТОМОГРАФИИ

ГОЛОВНОГО МОЗГА И ПОЗВОНОЧНИКА

5.1. Характеристика пациентов

5.2. Сосудистые мальформации у больных с микроциркуляторным типом

кровоточивости при мезенхимальной дисплазии

ГЛАВА 6. ИЗУЧЕНИЕ ТРОМБОТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ У ПАЦИЕНТОВ С МИКРОЦИРКУЛЯТОРНЫМ ТИПОМ

КРОВОТОЧИВОСТИ ПРИ МЕЗЕНХИМАЛЬНОЙ ДИСПЛАЗИИ

6.1. Нарушения гемостаза у больных с микроциркуляторным типом кровоточивости при мезенхимальной дисплазии

6.2. Генетические полиморфизмы системы гемостаза у пациентов с микроциркуляторным типом кровоточивости при мезенхимальной дисплазии

6.3. Новые подходы к диагностике мезенхимальной дисплазии.

Алгоритм исследования

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Приложение А (справочное). Патент №2665387

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Тромботические маркеры у пациентов с различными типами кровоточивости при врожденных нарушениях свертываемости крови и мезенхимальной дисплазии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Послеоперационные тромбоэмболические осложнения являются одними из наиболее опасных для жизни пациентов, поэтому проблема повышения эффективности их профилактики остается актуальной по сегодняшний день [13,18,22,59,78,80]. Оперативное вмешательство сопровождается проявлениями триады Вирхова разной степени выраженности [51,97]. Хирургическое вмешательство усугубляет гиперкоагуляционную реакцию в системе гемостаза, в том числе и у больных с врожденными нарушениями свертываемости крови, таких как гемофилия, болезнь Виллебранда [9,36,152,173,174].

В настоящее время за счет широкого внедрения высоких медицинских технологий значительно увеличилось количество оперативных вмешательств у больных врожденными нарушениями свертываемости крови. При наличии эффективных и безопасных концентратов факторов свертывания крови минимизирован риск гипокоагуляционных кровотечений. Такие операции, как эндопротезирова-ние крупных суставов, стали в настоящее время часто выполняемыми операциями у пациентов, страдающих гемофилией и хронической гемофилической артропа-тией [1,3,15,21,44,103,123].

В то же время, исследованиями крупных зарубежных медицинских центров показана опасность тромботических осложнений у больных с врожденными гипо-коагуляционными нарушениями свертываемости крови, перенесших серьезные ортопедические операции. Так, в работах итальянских исследователей Медицинского факультета Университета Падуи описаны свидетельства смертельных случаев у больных гемофилией от тромбоэмболии легочной артерии и острого инфаркта миокарда [150]. В отечественной клинической практике описан случай гибели пациента с тяжелой формой гемофилии А от ТЭЛА на фоне тромбоза глубоких вен голени [10]. В работах Pocoski J., Ma A., Kessler C. [173] (США, Универ-

ситет Нью-Джерси) установлена частота - 4,4% случаев венозных постоперационных тромбозов в популяции больных гемофилией в США. Бельгийские исследователи Университета Католика Лювьена выявили субклинический тромбоз глубоких вен у 1 0,0% больных гемофилией, перенесших серьезные ортопедические операции [152].

Вместе с тем, причины возникновения тромботических осложнений у больных с врожденными нарушениями свертываемости крови остаются малоизученными. Росту числа венозных тромбоэмболических осложнений способствует как увеличение объема и тяжести оперативных вмешательств, так и увеличение доли пациентов пожилого возраста с большим числом сопутствующих заболеваний [20,101,124].

Несмотря на опасения, что фармакологическая тромбопрофилактика может усилить кровотечение, некоторые пациенты с гемофилией в зарубежных медицинских центрах получали такую тромбопрофилактику низкомолекулярными ге-паринами в послеоперационном периоде без геморрагических осложнений [171,174].

Потенциал исследования тромботических осложнений при гемофилии и болезни Виллебранда во многом связан с изучением роли генетических мутаций и полиморфизмов в системе гемостаза. В ряде источников отмечается, что мутации и полиморфизмы в генах системы гемостаза встречаются у больных гемофилией гораздо чаще в сравнении с общей популяцией, и ассоциируются с риском увеличения тромбозов [23,38].

Традиционно, наиболее значимыми тромбогенными мутациями являются Лейденская 01691Л в гене V фактора свертывания крови и мутация гена протромбина 020210Л [66]. Мутация фактора II 020210Л может приводить к увеличению количества протромбина в плазме крови. Это ведет к пожизненной гиперкоагуляции, что связано с увеличением риска развития венозного тромбоза примерно в 3-4 раза [34,66]. Не теряют своей значимости такие тромбогенные полиморфизмы системы гемостаза, как 675 50/40 в гене РЛ1-1, гомозиготный вариант которого является одним из факторов риска для развития тромбозов и инфаркта

миокарда [114]. У лиц, гомозиготных по полиморфизмам МТИЕЯ А1298С и МТИЕЯ С677Т, отмечается термолабильность фермента метилентетрагидрофолат-редуктазы и снижение его активности примерно до 35% от среднего уровня. Это генное нарушение, также как и полиморфизм гена МТЯЯ А660 почти в 10 раз повышает риск развития гипергомоцистеинемии, которая способствует тромбообра-зованию. Полиморфизм 0455А в гене фибриногена приводит к повышению уровня фибриногена в крови и увеличению вероятности тромбообразования. Полиморфизмы С807Т в гене 1ТОА2 и Т1565С в гене ITGВ3 связаны с увеличением адгезии и агрегации тромбоцитов, что является фактором риска тромбообразования [34,76].

Вместе с тем, существуют полиморфизмы, снижающие риск тромбобразо-вания. Полиморфизм в гене VII фактора свертывания крови 010976А приводит к уменьшению активности FVП и уменьшению тромбообразования. Полиморфизм 0226А А-субъединицы фактора XIII способствует образованию более тонких фибриновых волокон и характеризуется менее пористой структурой фибриновых сгустков, что в целом оценивается как гипокоагуляция [128].

Генетические тромбогенные полиморфизмы в системе гемостаза, в отличие от генных нарушений в VIII, IX и XI факторах свертывания крови при гемофилии, не всегда имеют клинические проявления. Так же прослеживается связь эпизодов венозного тромбоза с наличием тромбогенного риска врожденного характера [125]. Описан случай тромбоза коронарной артерии у пациента с гемофилией на фоне мутации гена протромбина 020210А [155].

С другой стороны, было высказано предположение об определенной биологической целесообразности наследования тяжелой формы гемофилии с мутациями фактора V Лейден и гена протромбина. У больных гемофилией при этом меняется клинический фенотип кровотечения в виде уменьшения и задержки кровотечения [163]. По другим данным, у пациентов с гемофилией и гомозиготным полиморфизмом МТИ¥К происходят более легкие кровотечения, чем у пациентов без этого полиморфизма [151,170].

В настоящее время генная диагностика все более широко используется для диагностики заболеваний пациентов с целью выявления факторов риска развития тромботической патологии и выработки методик для их предупреждения [23,92].

Выявление полиморфизмов системы гемостаза широко используется в современной клинической практике, в том числе в Алтайском крае, где создан тромбофилический регистр больных [82, 91, 61,109].

Сочетания генетических нарушений системы гемостаза имеют не только теоретическое, но и важное клиническое значение в связи с выявлением возможного тромбогенного риска у больных с врожденными нарушениями коагуляции в процессе оперативного лечения с применением концентратов факторов свертывания. В этом ключе проблема остается малоизученной.

Мезенхимальная дисплазия, или дисплазия соединительной ткани (ДСТ), также как и ряд других врожденных нарушений гемостаза, является наследственным состоянием, при котором описаны случаи кровоточивости, и может приводить к нарушениям процессов гемокоагуляции [11,61,127]. Мезенхимальная дисплазия - это нарушение структуры соединительной ткани в эмбриональный и по-стнатальный периоды вследствие генетически измененного фибриллогенеза [47,49,63,113]. Сосудистый синдром как частое проявление мезенхимальной дис-плазии включает в себя аневризмы артерий, варикозное расширение вен, геман-гиомы и телеангиоэктазии, дисфункцию эндотелия, а также отмечаемые рядом авторов патологическую извитость артерий, перегибы, нарушающие нормальный кровоток [46,126,159]. Вместе с тем, как в отечественной, так и в зарубежной литературе описана взаимосвязь возникновения тромботических и геморрагических состояний с диспластическими нарушениями кровеносных сосудов [33,58]. Одни авторы считают, что это связано с локальными нарушениями гемодинамики, снижением резистентности стенки сосудов и тромбоцитарной активацией в кровеносных сосудах [53,115]. Другие авторы подчеркивают, что соединительнотканные аномалии могут сочетаться с гипокоагуляционными нарушениями гемостаза, такими как дефицит фактора Виллебранда, дизагрегационные тромбоцитопатии, нарушения конечного этапа свертывания крови, замедление самосборки мономе-

ров фибрина или комбинированными видами этих патологических состояний в системе гемостаза [64]. Сочетание мезенхимальной дисплазии с тромботическим синдромом принято называть тромботической мезенхимальной дисплазией [16,17,115]. Данные состояния в ряде случаев приводят к развитию опасных тромбоэмболических осложнений, являющиеся причиной смерти и инвалидиза-ции [87]. Вместе с тем, остается актуальным и малоизученным вопрос о том, какие КТ-признаки сосудистых мальформаций преобладают при мезенхимальной дисплазии и какие тромботические маркеры существуют при микроциркулятор-ном типе кровоточивости.

Таким образом, на сегодняшний день проблема исследования маркеров тромбообразования у пациентов с кровоточивостью, в первую очередь с гемофилией и болезнью Виллебранда, остается малоизученной. Не исследованы возможности пред- и послеоперационной тромбопрофилактики у пациентов с гематом-ным типом кровоточивости. Анализ представленной проблемы свидетельствует об актуальности исследования маркеров тромбообразования у пациентов с гема-томным и микроциркуляторным типами кровоточивости.

Цель исследования

Определить тромботические маркеры у больных с врожденными нарушениями свертываемости крови и при мезенхимальной дисплазии.

Задачи исследования

1. Выявить тромботические маркеры в системе гемостаза у больных с врожденными нарушениями свертываемости крови.

2. Определить участие генетических факторов в формировании тромботических состояний у больных с врожденными нарушениями свертываемости крови.

3. Исследовать тромботические маркеры у больных с гематомным типом кровоточивости при гемофилии А и В, подвергшихся объемным оперативным вмешательствам.

4. Исследовать КТ-признаки сосудистых мальформаций у больных с микроцир-куляторным типом кровоточивости при мезенхимальной дисплазии.

5. Определить параметры тромботических маркеров у больных с микроциркуля-торным типом кровоточивости при мезенхимальной дисплазии.

6. Разработать новые подходы к диагностике мезенхимальной дисплазии, основанные на выявлении фенотипических признаков, лабораторных гематологических проявлений и данных мультиспиральной компьютерной томографии.

Научная новизна исследования

1. Определены однотипные нарушения гемостаза у больных гемофилией А и В в послеоперационном периоде объемных оперативных вмешательств на фоне приема концентратов факторов свертывания и тромбопрофилактики низкомолекулярным гепарином в виде повышения уровня фибриногена, РФМК, D-димера и снижения активности естественного антикоагулянта протеина С.

2. При обнаружении клинических признаков мезенхимальной дисплазии диагноз верифицируется гипоагрегацией тромбоцитов на индуктор адреналин и КТ-признаками сосудистых мальформаций. («Способ диагностики дисплазии соединительной ткани» Патент №2665387 от 29.08.18г.)

3. У пациентов с различными типами кровоточивости: при гемофилии А и В (ге-матомный) и при мезенхимальной дисплазии (микроциркуляторный тип) существенно чаще встречается гомозиготный вариант полиморфизма МТИ¥К 1298С/С.

Методология и методы исследования

Методология диссертационного исследования основана на научных трудах отечественных и зарубежных авторов в области патологии гемостаза, тромбопро-филактики и дисплазии соединительной ткани. Исследование проведено согласно надлежащим правилам и принципам клинической практики. Для решения поставленных задач набран клинический материал, состоящий из 57 пациентов для выполнения задач 1,2 и 60 пациентов для выполнения задач 1,2,3,4. Контрольная гркппа здоровых составила 51 человек. Объект исследования - пациенты Алтайского края с врожденными нарушениями свертываемости крови и мезенхималь-ной дисплазией на стационарном и амбулаторном этапах наблюдения на базе КГБУЗ «Краевая клиническая больница», г. Барнаул. Предмет исследования - параметры системы гемостаза, генные полиморфизмы системы гемостаза и фолат-ного цикла с учетом тактики ведения (консервативной и хирургической). Использовались общенаучные (анализ данных) и частные научные (общеклинические, лабораторные, инструментальные, статистические) методы исследования. Результаты, полученные в ходе исследования подвергались статистической обработке.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с гематомным типом кровоточивости при гемофилии А и В после объемных оперативных вмешательств, выполненных в соответствии с клиническими рекомендациями на фоне введения концентратов факторов свертывания и тромбопрофилактики, обнаружены тромботические маркеры в виде прогрессивного повышения уровня D-димера, нарастания уровня РФМК и фибриногена, ухудшение функций Х11а зависимого фибринолиза и естественного антикоагулянта протеина С.

2. При гемофилии А и В в сравнении с контрольной группой здоровых в 12 раз чаще выявлен тромбогенный полиморфизм фолатного цикла MTHFR 1298 С/С в гомозиготном варианте.

3. У пациентов с микроциркуляторным типом кровоточивости при мезенхи-мальной дисплазии обнаружены КТ-признаки сосудистых мальформаций в виде аневризм и патологической извитости мозговых артерий вплоть до петлеобразования, гемангиом тел поясничных и грудных позвонков, аневризм внутренней сонной артерии и инфраренального отдела аорты.

4. У больных с микроциркуляторным типом кровоточивости при мезенхималь-ной дисплазии с сосудистыми мальформациями отмечено умеренное повышение уровней Д-димера, фактора Виллебранда, фактора VIII, а также снижение агрегации тромбоцитов на адреналин.

5. У больных с микроциркуляторным типом кровоточивости при мезенхималь-ной дисплазии встречаются тромбогенные гомозиготные полиморфизмы: фолатного цикла MTHFR 1298 С/С в 8 раз чаще, мембранного гликопротеина тромбоцитов ITGA2 807 Т/Т в 2 раза реже; а гипокоагуляционный полиморфизм FXIII 226 A/A в 4 раза реже в сравнении с группой контроля.

Теоретическая и практическая значимость

1. У пациентов с гемофилией выявлен идентичный с негемофильными больными ответ на оперативное вмешательство в виде повышения уровня тромботиче-ских маркеров (Д-димер, РФМК, фибриноген).

2. У пациентов с гемофилией обнаружена высокая частота встречаемости полиморфизма фолатного цикла MTHFR 1298 С/С, а у пациентов с мезенхималь-ной дисплазией гомозиготные полиморфизмы генов: фолатного цикла MTHFR 1298 С/С в 8 раз чаще, мембранного гликопротеина тромбоцитов ITGA2 807 Т/Т в 2 раза реже; гипокоагуляционный полиморфизм FXIII 226 A/A 4 раза реже в сравнении с группой контроля.

3. Предложено в клиническую практику динамическое развернутое исследование системы гемостаза (Д-димер, РФМК, фибриноген) и генетических полиморфизмов системы гемостаза (MTHFR А1298С, FXШ А226^ ITGA2 T807C) у пациентов с гематомным типом кровоточивости при гемофилии и с микро-циркуляторным типом кровоточивости при мезенхимальной дисплазии для идентификации тромботических маркеров.

4. Для верификации диагноза мезенхимальной дисплазии разработан способ диагностики, основанный на выявлении фенотипических признаков, лабораторных гематологических проявлений и мультиспиральной компьютерной томографии («Способ диагностики дисплазии соединительной ткани» Патент №2665387 от 29.08.18г.)

Степень достоверности результатов

Достоверность полученных результатов подтверждают достаточный объем выборки, использование современных лабораторных и инструментальных методов исследования, непосредственное участие автора в сборе данных и их анализе, а также использование адекватных поставленным задачам методов статистического анализа.

Личный вклад автора в осуществление данного научного исследования

Дизайн исследования, постановка цели и задач, анализ литературных данных по теме исследования, отбор и клиническое наблюдение пациентов, участие в операциях тотального эндопротезирования суставов у больных с врожденными нарушениями свертываемости крови в качестве ассистента, статистическая обработка материала, интерпретация полученных данных, апробация результатов исследования выполнены лично автором.

За руководство и проявленный интерес приношу огромную благодарность научному руководителю данной работы, доктору медицинских наук, профессору Елыкомову Валерию Анатольевичу.

Хочу выразить особую благодарность за совместно проведенные исследования и товарищескую помощь доктору медицинских наук, профессору Л.П. Цывкиной, кандидату медицинских наук, доценту А.Н. Затееву и всему коллективу кафедры терапии и общей врачебной практики с курсом ДПО ФГБОУ ВО «Алтайский Государственный Медицинский Университет» Минздрава России; доктору медицинских наук А.Н. Мамаеву и всем сотрудникам лаборатории диагностики нарушений гемостаза КГБУЗ «Краевая клиническая больница», всем сотрудникам лаборатории клинической иммунологии и ВИЧ КГБУЗ «Краевая клиническая больница», а также доктору медицинских наук, руководителю лабораторной службы КГБУЗ «Краевая клиническая больница» Г.И. Костюченко, кандидату медицинских наук, главному врачу КГБУЗ «Краевая клиническая больница» Д.М. Рудаковой за помощь в проведении исследования.

Апробация и внедрение в практику результатов работы

Материалы диссертации представлены на ежегодных конференциях, посвященных Дню Российской науки в АГМУ (2015; 2016;2017;2018), I Итоговой конференции Научного общества молодых ученых, инноваторов и студентов АГМУ (2016), III Итоговой конференции Научного общества молодых ученых, инноваторов и студентов АГМУ (2018), IX Всероссийской конференции по клинической гемостазиологии и гемореологии (2018), XX городской научно-практической конференции «Молодежь Барнаулу» (2018).

Результаты исследования внедрены в практику Алтайской краевой клинической больницы. Основные положения диссертации используются в учебном процессе кафедры терапии и общей врачебной практики с курсом ДПО ФГБОУ ВО «Алтайский Государственный Медицинский Университет» Минздрава России.

Работа выполнена на кафедре терапии и общей врачебной практики с курсом ДПО (зав. кафедрой - д.м.н., профессор В.А. Елыкомов) ФГБОУ ВО «Алтайский Государственный Медицинский Университет» Минздрава России (ректор университета - д.м.н., профессор И.П. Салдан). Работа прошла экспертизу Локального этического комитета при ФГБОУ ВО «Алтайский Государственный Медицинский Университет» Минздрава России, протоколы №13 от 20.11.2013г., №3 от 15.03.2017г., №3 от 29.03.19г., имеется информированное согласие пациентов.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 1 3 работ, в том числе 6 статей в рецензируемых научных журналах их списка Высшей Аттестационной Комиссии Ми-нобрнауки РФ.

Структура и объем диссертации

Материалы диссертации изложены на 136 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, главы собственных исследований, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 129 отечественных и 58 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 25 таблицами, 7 рисунками.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления о врожденных нарушениях свертываемости крови

Врожденные нарушения свертываемости крови, как правило, диагностируются у пациентов при рождении, травмах, оперативных вмешательствах и других ситуациях, сопровождающихся потерей крови. Наиболее частые врожденные нарушения свертываемости крови - это гемофилия и болезнь Виллебранда. Клинические проявления этих заболеваний значительно снижают качество жизни пациентов и часто могут быть опасными для жизни, и развития осложнений, в некоторых случаях приводит к ранней инвалидности пациентов [2,11,12,32,56,89,99,136].

Гемофилия - это наследственное заболевание с генной мутацией, которое проявляется дефицитом VIII фактора (гемофилия А), IX фактора (гемофилия В), которые наследуются по Х-хромосоме, или XI фактора (гемофилия С), которая наследуется аутосомно. Носителями данного гена являются женщины, но болеют чаще лица мужского пола. Мать и отец женщины, болеющей гемофилией, имеют в составе Х-хромосомы патологический ген [11,12,108,157]. Сыновья мужчины, болеющего гемофилией, не будут страдать данным заболеванием, а дочери данного мужчины будут носителями патологического гена. В случае брака женщины-носителя и здорового мужчины с вероятностью 50% родятся либо больной сын, либо дочь-носитель заболевания [2,11,108,136,161].

Спонтанные мутации наряду с наследственными аномалиями могут также вызывать гемофилию. Если заболевание появляется в семье, в которой ранее не встречалась гемофилия, такая форма болезни называется спорадической. Около 30% всех случаев заболевания гемофилией считаются спорадическими [32,85].

В ежегодном международном опросе, опубликованном Всемирной федерацией гемофилии в 2016 году, представлены данные, полученные из 113 стран-участниц. Согласно опубликованной информации, в 2016 году было зарегистро-ванно 295866 случаев заболеваний крови. При этом наибольшую долю занимает гемофилия (184723 случаев), в меньшей степени болезнь Виллебранда - 71648 случаев [178].

Структура болезней крови в Российской Федерации соответствует таковым мировым данным и представлена в большей степени гемофилией - 7451 случай и болезнью Виллебранда - 1950 случаев в 2016 году.

Гемофилия А встречается наиболее часто и достигает 80% от общего числа случаев [12]. В Х-хромосоме располагается ген, отвечающий за развитие гемофилии. Ген VIII фактора свертывания крови насчитывает около 186 тыс. пар оснований ДНК и довольно большой по размеру. Нарушения данного гена могут быть разноплановыми: равно как дупликация, делеция, сдвиг рамки считывания, так и включения новых оснований. Инверсия последовательности нуклеотидов выявляется более чем в 50% случаев. Ген фактора IX также довольно велик (около 34 тыс. пар оснований нуклеотидов). Установлено, что встречаемость гемофилии А выше в 3-5 раз, чем гемофилии В [32,68,108,136,157,161].

Выделяется также гемофилия типа С, связанная с дефицитом XI фактора свертывания крови. Она наследуется по аутосомному типу и может проявляться легкими или умеренными кровотечениями, но чаще всего протекает бессимптомно [157].

Продолжительность жизни больных гемофилией зависит от тяжести процесса и адекватности лечения. Ранее при тяжелой форме гемофилии и отсутствии заместительной терапии такие больные не достигали зрелого возраста. В настоящее время такие пациенты получают соответствующее лечение заместительными препаратами в средней дозе 25-40 МЕ/кг. Данные препараты, помимо недостающих факторов свертывания, могут содержать фактор Виллебранда, а также фибриноген, фибронектин, фактор XIII [100]. Продолжительность жизни больных тя-

желой формой гемофилии в среднем на 10 лет меньше, чем в популяции [7,69,105].

«Выраженность клинических проявлений гемофилии, в том числе поражений опорно-двигательного аппарата, а также осложнений, зависит от концентрации в плазме больных VIII фактора: менее 1% - тяжелая гемофилия, 1-5% - средней тяжести, 5,1-30% - легкая. Тяжелой форме свойственна часто повторяющаяся, резко выраженная, спонтанная кровоточивость; при средней тяжести заболевания кровотечения возникают после легких или умеренно выраженных травм, а легкое течение гемофилии нередко характеризуется длительным отсутствием геморрагических проявлений, которые возникают, как правило, после тяжелых травм и оперативных вмешательств. Первые признаки заболевания (гематомный тип кровоточивости) возникают у мальчиков при рождении или в раннем детстве. К ним относят кефалгематомы, кровотечения из пуповины, а также обусловленные травматизацией кровотечения из слизистой оболочки полости рта (повреждения игрушками), гематомы на лице, в области коленных, локтевых, тазобедренных, плечевых, лучезапястных суставов при ползании, освоении ходьбы и падениях» [98].

Повреждение опорно-двигательного аппарата - один из ведущих синдромов при гемофилии. Рецидивирующие гемартрозы могут приводить к тяжелой форме поражения суставов уже в молодом возрасте. Длительные процессы воспаления в полости сустава на фоне кровоизлияния являются причиной их контрактур. Перечисленные выше разновидности патологического процесса в большинстве случаев приводят к необходимости оперативного вмешательства [123].

Болезнь Виллебранда - наследственное заболевание, передающееся аутосомно-доминантным путем. Причина болезни Виллебранда заключается генетическом дефекте синтеза фактора Виллебранда (количественном или качественном). На сегодняшний день установлено, что ген, ответственный за синтез фактора Виллебранда, локализуется в 12-й хромосоме [73]. Клинически данная патология характеризуется повышенной кровоточивостью, преимущественно носовыми кровотечениями. Интерес ученых к изучению

болезни Виллебранда не ослабевает с момента открытия заболевания в 1926 году и по сей день [4,56]. Болезнь Виллебранда встречается у 1% населения. Это более высокая частота встречаемости по сравнению с гемофилией. Данный геморрагический диатез встречается как у женщин, так и у мужчин, но у женщин протекает более тяжело из-за анемии, обусловленной периодическими геморрагиями [67,72]. Существует 3 типа болезни Виллебранда. При 1 -м типе дефект фактора Виллебранда количественный, при 2 -м качественный, при 3-м типе фактор отсутствует полностью [56,69].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Копылов Андрей Николаевич, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдрахманова, Ж.С. Роль остеоденситометрии осевого и периферического скелета у пациентов с гемофилией перед эндопротезированием коленных суставов / Ж.С. Абдрахманова // Современные проблемы науки и образования. -2015. - №6. Режим доступа: https://science-education.ru/ru/article/view?id=22654.

2. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови / Под ред. В.Г. Савченко в 2-х томах. - М.: Практика, 2018. - Т. 1. - 1008 с.

3. Андреев Ю.Н. Многоликая гемофилия / Ю.Н. Андреев. - М.: Ньюдиа-мед, 2006. - 215 с.

4. Андреева, Т. А. Особенности ведения пациентов с болезнью Виллеб-ранда: опыт Санкт-петербургского городского центра по лечению гемофилии / Т.А. Андреева, И.А. Лавриченко, Н.И. Климова, О.Э. Залепухина, В.Н. Константинова, А.В. Ким // Гематология и трансфузиология. - 2016. - №1. - С. 49-54.

5. Аргунова, Е.Ф. Гемофилии, болезнь Виллебранда у детей и подростков республики Саха (Якутия) / Е.Ф Аргунова, С.А. Кондратьева, Н.Н. Протопопова, С.А. Николаева, С.Н. Алексеева // Сборник материалов IV-го конгресса с международным участием «Экология и здоровье человека на Севере». - 2013. - С. 70-78.

6. Архипов, А.Г. Об исследовании и клиническом значении зависимого от XIIa звена фибринолиза / А.Г. Архипов, Г.Ф. Ерёмин // Лабораторное дело. -1985. - № 11. - С. 648-651.

7. Бабушкин, И.Е. Гемофилия - история страдания, успеха и настойчивости человеческого духа. / И.Е. Бабушкин // Будьте здоровы! - 2013. - №3(6). - С. 24-26.

8. Баешко, А. А. Послеоперационные венозные тромбоэмболические осложнения: эпидемиология и профилактика / А.А. Баешко // Ангиол. Сосуд. Хирург. - 2001. - Т. 7, № 1. - С. 99-114.

9. Баженов, А.В. Клинический случай ТЭЛА у пациента с тяжелой формой гемофилии / А.В. Баженов, Г.М. Галстян, С.А. Кессельман, М.В. Спирин, О.А. Полеводова, В.Г. Савченко // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2016. - № 3 (67), Приложение 1. - С. 52.

10. Балуда, В. П. Профилактика тромбозов / В.П. Балуда, И.И. Дуянов, М.В. Балуда. - Саратов: Изд-во Саратовского университета. - 1992. - С. 75-78.

11. Баркаган, З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С. Барка-ган. - М.: Медицина, 1988. - 528 с.

12. Баркаган, З.С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий / З.С. Баркаган // Проблемы гематологии и переливания крови. - 1996. - № 3. - С. 5-15.

13. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П, Момот. - М.: Ньюдиамед-АО, 2001. - 296 с.

14. Баркаган, З.С. Основы диагностики нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. - М.: Ньюдиамед, 1999. - 217 с.

15. Баркаган, З.С. Использование аппаратов внешней фиксации в реабилитации больных гемофилией / З.С. Баркаган, Е.А. Распопова // Гематология и трансфузиология. - 1989. - Т. 34, № 2. - С. 17-23.

16. Баркаган, З.С., Суханова Г.А. Диспластические тромбофилии (ДП) -новый класс тромбогенности / З.С. Баркаган, Г.А. Суханова // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: материалы Российской научно-практической конференции (г. Санкт-Петербург). - 2002. - С. 185-186.

17. Баркаган, З.С. О нарушениях свертывания крови у больных с мезен-химальными дисплазиями / З.С. Баркаган, Г.А. Суханова, И.Г. Перегудова, Г.А. Соломина // Гематология и трансфузиология. - 1993. - Т. 38, № 5. - С. 28-30.

18. Баркаган, З.С. Антитромботическая профилактика и терапия в онкологии / З.С. Баркаган, А.Н. Шилова, С.А. Ходоренко // Бюллетень сибирской медицины. - 2003. - № 3. - С. 9-18.

19. Белянина, Е.О. Основы клинической флебологии / Под редакцией Ю.Л. Шевченко, Ю.М. Стойко, М.И. Лыткина. - М.: Нац.мед.-хирург.центр им. Н.И. Пирогова, 2005. - 311 с.

20. Бокерия, О.Л. Клиническая кардиология: диагностика и лечение. В 3-х томах / Под редакцией Л.А.Бокерия, Е.З.Голуховой. - М.: Изд-во НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева, 2011. - С. 445-473.

21. Бондаренко, А.В. Хирургическая тактика при оказании медицинской помощи больным гемофилией с тяжелой сочетанной травмой / А.В. Бондаренко, Е.А. Распопова, С.Ю. Кузнецов и др. // Гематология и трансфузиология. - 2011. -Т. 56, № 3. - С. 43-45.

22. Борисова, Л.В. Осторожно тромбоз! Что важно знать участковому терапевту в отношении пациентов после ортопедических операций / Л.В. Борисова, С.Н. Дидиченко, Н.В. Безлюдная и др. // Уральский медицинский журнал. - 2017.

- № 3. - С. 125-129.

23. Буевич, Е.И. Особенности сосудисто-тромбоцитарных нарушений и генетический полиморфизм системы гемостаза у больных гемофилией с мезенхи-мальной дисплазией / Е.И. Буевич, Е.Ф. Котовщикова, И.В. Богданова // Вестник Алтайской науки. - № 1(4). - 2009. - С. 7-15.

24. Варданян, А.В. Послеоперационные венозные тромбоэмболические осложнения - реальная опасность и современные методы профилактики / А.В. Варданян // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2008. - Т. 14, № 1. - С. 67-72.

25. Воробьев, А.И. Протокол ведения больных «Гемофилия» / А.И. Воробьев, О.П. Плющ, З.С. Баркаган и др. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2006. - № 3. - 141 с.

26. Воронина, Е.Н. Мембранные рецепторы тромбоцитов: функции и полиморфизмы / Е.Н. Воронина, М.Л. Филиппенко, Д.С. Сергеевичев и др. // Вестник ВОГиС. - 2006. - Т. 10, № 3. - С. 553-564.

27. Галстян, Г.М. Тромбоэмболия легочной артерии при болезни Виллеб-ранда / Г.М. Галстян, С.А. Васильев, В.С. Галузяк и др. // Терапевтический архив.

- 2005. - № 77 (12). - С. 33-39.

28. Герасименко, И.Н. Функциональное состояние мозговой гемодинамики при патологической извитости внутренних сонных артерий: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.16 / Герасименко Ирина Николаевна. - Новосибирск, 1998. - 120 с.

29. Гильманов, А.Ж. D-димер: Что? Как? У кого? С какой целью? / А.Ж. Гильманов // Клинико-лабораторный консилиум. - 2009. - №6 (31). - С. 38-46.

30. Гладких, Н.Н. Клинико-патогенетические аспекты изменений гемостаза при врожденной дисплазии соединительной ткани / Н.Н. Гладких, А.В. Ягода // Гематология и трансфузиология. - 2007. - Т. 52, № 3. - С. 42-47.

31. Громова, О. А. Дисплазия соединительной ткани, клеточная биология и молекулярные механизмы воздействия магния / О.А. Громова // Русский медицинский журнал. - 2008 - Т. 16, № 1. - С. 1-10.

32. Давидов, М.И. Гемофилия - неизлечимое заболевание цесаревича Алексея Николаевича Романова / М.И. Давидов // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2014. - Т.173,№ 3. - С. 98-102.

33. Долгих, Г.Б. Церебральные артериальные и венозные дистонии у детей (механизмы, клиничнские проявления и лечение): дис..... д-ра. мед. наук:

14.00.13 / Долгих Галина Борисовна. - Казань, 2009. - 182 с.

34. Доржеев, В.В. Полиморфизм генов фактора V Лейден, протромбина и метилентетрагидрофолатредуктазы у больных с тромбоэмболическими осложнениями приполитравме в Забайкальском крае / В.В. Доржеев, Ю.А. Витковский // Забайкальский медицинский вестник. - 2014. - № 2. - С. 60-63.

35. Евтушенко, С. К., Лисовский Е. В., Евтушенко О. С. Дисплазия соединительной ткани в неврологии и педиатрии. Руководство для врачей / С.К. Евтушенко, Е.В. Лисовский, О.С. Евтушенко. - Донецк: Заславский, 2009. - 361 с.

36. Тромбоз глубоких вен у пациентки с болезнью Виллебранда / В.А. Елыкомов, А.Н. Копылов // Клиницист. - 2016. - Т. 10, № 2. - С. 50-54.

37. Елыкомов, В.А. Учение о гематогенной тромбофилии: традиции и новации / В.А. Елыкомов, Л.П. Цывкина, А.П. Момот // Проблемы клинической медицины. - 2014. - № 1-2 (33). - С. 43-49.

38. Елыкомов В.А. Факторы риска тромботических осложнений у больных с врожденными нарушениями свертываемости крови / В.А. Елыкомов, А.Н. Копылов, А.В. Гридчина // Сборник материалов ежегодной научно-практической конференции с международным участием «ФПК и ППС АГМУ - практическому здравоохранению». - Барнаул. - 2015. - С. 63-71.

39. Заболеваемость всего населения России в 2015 году / Статистические материалы МЗ РФ. - Москва, 2015. - 174 с.

40. Зак, К.Н. Определение количества тромбоцитов в счетной камере при помощи фазово-контрастной микроскопии / К.Н. Зак, Н.И. Науменко // Лабораторное дело. - 1962. - № 3. - С. 12-16.

41. Залуцкий, И. В. Молекуляно-генетические аспекты патогенеза венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии / И.В. Залуцкий, А.А. Машев-ский, Р.М. Смолякова // Онкологический журнал. - 2007. - № 2 (2). - С. 1-18.

42. Змачинский, В.А. Диагностика и лечение болезни Виллебранда / В.А. Змачинский // Здравоохранение (Минск). - 2012. - № 4. - С. 66-68.

43. Зоренко, В.Ю. Реконструктивно-восстановительное лечение больных гемофилией: дис. ... д-ра. мед. наук: 14.00.29 / Зоренко Владимир Юрьевич. -Барнаул, 2007. - 278 с.

44. Зоренко, В.Ю. Многолетний опыт эндопротезирования крупных суставов у больных гемофилией / В.Ю Зоренко, Т.Ю. Полянская, Е.Е.Карпов и др. // Гематология и трансфузиология. - 2016.-Т. 61, № 1 (1). - С. 120.

45. Зубаиров, Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбо-образования / Д.М. Зубаиров. - Казань: «Фен», 2000. - 364 с.

46. Исакова, О.И. Инструментальные средства транскраниальной допле-рографии в исследовании патогенеза нарушений мозгового кровообращения у детей с патологической извитостью внутренних сонных артерий / О.И. Исакова, В.А. Елыкомов, И.А. Филатов и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2008. - Т. 10, № 6. - С. 53-60.

47. Кадурина, Т.И. Дисплазия соединительной ткани: путь к диагнозу / Т.И. Кадурина, Л.Н. Абакумова // Вестник Ивановской медицинской академии. -2014. - Т. 19, № 3. - С. 5-11.

48. Кадурина, Т. И. Дисплазия соединительной ткани. Руководство для врачей / Т.И. Кадурина, В.Н. Горбунова. - СПб: Элби-СПб, 2009. - 704 с.

49. Казанбаева, А.В. Дисплазия соединительной ткани / А.В. Казанбаева, В.А. Легостина, Е.Р. Ганеева // Международный студенческий научный вестник. -2018. - № 4. - С. 252-256.

50. Капустин, С.И. Молекулярно-генетические аспекты патогенеза венозного тромбоэмболизма: дис.....д-ра. биол. наук: 14.00.29, 03.00.04 / Капустин

Сергей Игоревич. - Санкт-Петербург, 2007. - 294 с.

51. Карпенко, А.А. Патогенез венозного тромбоза / А.А Карпенко, А.Н. Шилова // Проблемы клинической медицины. - 2014. - № 1-2 (33). - С. 50-54.

52. Клеменов, А.В. Внекардиальные проявления недиференцированной дисплазии соединительной ткани / А. В. Клеменов // Клин. Медицина. - 2003. - Т. 81, № 10. - С. 1-6.

53. Климов, В.С. Гиперфибриногенемии, тромбофилии и гиперкоагуля-ционный синдром / В.С. Климов, С.К. Дубов // Актуальные вопросы клинической гемостазиологии (сборник научных статей). - Владивосток: издательство Дальневосточного Университета, 2003. - С. 61-63.

54. Клиническая лабораторная диагностика. Национальное руководство. Том 1 / под ред. В.В. Долгова, В.В. Меньшикова. - М.: ГЕОТАР - Медиа, 2012. -928 с.

55. Клинические рекомендации (протоколы лечения) «Профилактика тромбоэмболических синдромов». ГОСТ Р 56377-2015. (утвержден и введен в действие Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии Российской Федерации от 31.03.2015 № 201-ст). М.: Стандартин-форм, 2015.

56. Колосков, А.В. Болезнь Виллебранда / А.В. Колосков // Здоровье и образование в XXI веке. - 2017. - № 11. - С. 43-48.

57. Косинова, М.В. Структурно-функциональная характеристика левых отделов сердца у больных гемофилией / М.В. Косинова, С.В. Третьяков // Сибирский медицинский журнал. - 2017. - № 2. - С. 48-51.

58. Костив, С.Я. Неспецифическая дисплазия соединительной ткани -фактор риска развития послеоперационного тромбоза в венозной системе нижних конечностей / С.Я. Костив, И.К. Венгер, И.А. Ненашко // Хирург. - 2015. - № 9. -С. 9-13.

59. Костив, С.Я. Хирургические аспекты послеоперационных тромбозов в системе нижней полой вены / С.Я. Костив // Хирург. - 2014. - № 4. - С. 75-79.

60. Костюченко, Г.И. Диагностика и методы коррекции гипергомоци-стеинемии в кардиологической практике: пособие для врачей / Г.И. Костюченко, З.С. Баркаган. - М., 2004. - 20 с.

61. Котовщикова, Е.Ф. Наличие мутаций генов системы гемостаза у больных с признаками венозной церебральной ангиодистонии при дисплазии соединительной ткани / Е.Ф. Котовщикова, Е.И. Буевич, В.Ф. Чудимов и др. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2012. - № 3. - С. 31-35.

62. Кофиади, И.А. Частота встречаемости 100 клинически значимых од-нонуклеотидных полиморфизмов у здоровых представителей русской популяции / И.А. Кофиади, В.В. Кадосникова, Д.Д. Абрамов и др. // Физиология и патология иммунной системы. - 2011. - № 2. - С. 3-10.

63. Кравченко, А.И. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани опорно-двигательной системы / А.И. Кравченко // Травма. - 2014. - Т. 15, № 1. - С. 118-124.

64. Кудинова, Е.Г. Генетические тромбофилии у девушек с мезенхималь-ной дисплазией / Е.Г. Кудинова // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - Т. 26, № 2-3. - С. 97-99.

65. Левин, Л. И. Подростковая медицина / Л.И. Левин.- СПб: Спец. литература, 1999. - 731 с.

66. Литвинова, М.М. Современные представления об основных наследственных факторах тромбофилии / М.М. Литвинова, Т.И. Субботина, Ю.Ю. Маклы-гина и др. // Вестник восстановительной медицины. - 2011. - № 1. - С. 33-38.

67. Лихачева, Е.А. Международный опыт диагностики и лечения болезни Виллебранда / Е.А Лихачева, Т.Ю. Полянская, В.Ю. Зоренко // Гематология и трансфузиология. - 2013. - Т. 58, № 4. - С. 45-49.

68. Логинова, Ю.Г. Гемофилия: история проблемы. В сборнике: IX Всероссийская итоговая студенческая научная конференция 83 "Студенческая наука и медицина XXI века: традиции, инновации и приоритеты", посвященная 85-летию Клиник СамГМУ сборник материалов / Ю.Г. Логинова. - Изд-во ГБОУ ВПО "Самарский государственный медицинский университет", 2015. - 143 с.

69. Люсов, В.А. Гемофилия: современный взгляд на старую болезнь / В.А. Люсов, В.Н.Соболева, Е.О.Таратухин и др. // Consilium Medicum. - 2007. - № 7. -С.116-121.

70. Льюис, С.М. Практическая и лабораторная гематология: пер. с англ. / С.М. Льюис, Б. Бэйн, И. Бэйтс; под ред. проф. А.Г. Румянцева. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2009. - 672 с.

71. Мамаев, А.Н. Преаналитический этап исследования системы гемостаза / А.Н. Мамаев, А.Ж. Гильманов, Т.В. Вавилова // Клиническая лабораторная диагностика. - 2011. - № 4. - С. 35-38.

72. Мамаев, А.Н. Способ диагностики тромбофилии вследствие гиперпродукции фактора VIII / А.Н. Мамаев, Е.В. Петрова, З.С. Баркаган // Клиническая лабораторная диагностика. - 2007. - № 5. - С. 26-28.

73. Мамаев, А.Н. Носовые кровотечения (основы патогенеза и дифференцированной терапии при геморрагических заболеваниях и синдромах) / А.Н. Мамаев, В.И. Тимошенский. - Тверь: Издательство Триада, 2007. - 120 с.

74. Манукян, А.В. Влияние некоторых генетических полиморфизмов у пациентов европеоидной расы с артериальной гипертонией / Н.Б. Сидоренкова, Н.В. Терентьева, Г.И. Костюченко, А.В. Гридчина, А.В. Манукян, М.А. Пляшеш-ников // Биомедицина. - 2010. - Т. 1,№ 3 - С. 138-140.

75. Милица, К. Н. Патогенетические подходы к выбору метода восстановления передней брюшной стенки при острых заболеваниях органов брюшной полости / К. Н. Милица, Г. Д. Мисуна // Харк. хiрург. Школа. - 2009. - № 3.1 (35). -С. 291-294.

76. Мироненко, М.М. Полиморфизмы генов системы гемостаза у лиц с отягощенным наследственным анамнезом по тромбофилии / М.М. Мироненко, Т.И. Долгих, И.Г. Утянская и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2009. - № 2. -С. 60-63.

77. Мирсадыков, Д.А. Особенности диагностики и лечения аномалии Ар-нольда-Киари / Д.А. Мирсадыков, А.Н. Ялфимов, В.Г. Воронов и др. // Нейрохирургия. - 2004. - № 4. - С. 10-14.

78. Мишустина, Н.Н. Анализ распространенности венозного тромбоза у травматологических и ортопедических больных и методов прогнозирования риска его развития / Н.Н. Мишустина // Актуальные направления научных исследований: от теории к практике. - 2016. - № 2-1(8) - С. 81-85.

79. Момот, А.П. Методика и клиническое значение паракоагуляционного фенантролинового теста / А.П. Момот, В.А. Елыкомов. З.С. Баркаган // Клиническая лабораторная диагностика. - 1996. - № 4. - С. 17-20.

80. Момот, А.П. Тромбопрофилактика эноксапарином и дабигатраном после эндопротезирования тазобедренного сустава / А.П. Момот, И.В. Меркулов, Е.В. Григорьева и др. // Вестник травматологии и ортопедии им. Приорова. -2011. - № 2. - С. 67-70.

81. Момот, А.П. Проблема тромбофилии в клинической практике / А.П. Момот // Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2015. - № 1. -С. 36-48.

82. Момот, А.П. Протокол ведения всероссийского регистра «Генетические факторы риска тромбоза у жителей, проживающих на территории РФ, клиническое фенотипирование и тромбопрофилактика тромбоэмболических осложнений в онтогенезе / А.П. Момот, Е.В. Ройтман, В.А. Елыкомов и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2010. - № 3. - С. 30-78.

83. Момот, А.П. Первичная тромбопрофилактика у детей Алтайского края на основе выявления и модификации постоянных и временных факторов тромбогенного риска / А.П. Момот, Л.А. Строзенко, Л.П. Цывкина и др. - Барнаул: Изд-во АГМУ, 2013. - 83 с.

84. Момот, А.П. Современные методы распознавания тромботической готовности / А.П. Момот, Л.П. Цывкина, И.А. Тараненко и др.- Барнаул: изд-во Алт. ун-та, 2011. - 138 с.

85. Мороз, Г.И. Приобретенная гемофилия в педиатрической практике / Г.И. Мороз, С.В. Видиборец //Современная педиатрия. - 2012. - № 3 (43). - С. 3941.

86. Мустафин, Д.И. Компенсаторные механизмы при гематологических заболеваниях / Д.И. Мустафин, М.Д. Санатко // Успехи в химии и химической технологии. - 2017. - № 2. - С. 33-34.

87. Назаров, В.В. Инсульт у лиц молодого возраста. Особенности патогенеза и диагностики: дис....д-ра. мед. наук: 14.00.16, 14.00.13 / Назаров Вячнслав Владимирович. - Санкт-Петербург, 2009. - 240 с.

88. Нечаева, Г.И. Дисплазия соединительной ткани: основные клинические синдромы, формулировка диагноза, лечение / Г.И. Нечаева, В.М. Яковлев, В.П. Конев, И.В. Друк, С.Л. Морозов // Лечащий врач. - 2008. - № 2. - С. 22-28.

89. Никитин, Е.Н. Эпидемиология гемофилий и болезни Виллебранда среди населения Удмуртской республики / Е.Н. Никитин, А. К. Щербаков, М. Б. Костылева и др. // Здоровье, демография, экология финно-угорских народов. -2014. - № 4. - С. 49-52.

90. Номоконова, Е.А. Параметры системы гемостаза у пациентов с хронической ишемической болезнью сердца до и после коронарного шунтирования / Е.А. Номоконова, В.А, Елыкомов, А.А. Ефремушкина и др. // Медицинский альманах. - 2016. - № 2 (42). - С. 31-34.

91. Номоконова, Е.А. Первые результаты внедрения регистра ХИБС в Алтайском крае / Е.А. Номоконова, В.А. Елыкомов, А.А. Ефремушкина // Кар-диоваскулярная терапия и профилактика. - 2015. - Т. 14, № 1. - С. 63-69.

92. Овсянникова, А.Н. Анализ полиморфизма генов системы гемостаза в развитии острой ишемии мозга у пациентов молодого и среднего возраста / А.Н. Овсянникова, В.В. Машин, Л.А. Белова // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 5. Режим доступа: https://science-education.ru/ru/article/view?id=15017.

93. Папаян, Л.П. D-димер в клинической практике: пособие для врачей/ по ред. Петрищева Н.Н.. - М.: ООО «Инсайт полиграфик», 2002. - 20 с.

94. Пат. 1371219 СССР, 400Ш33/86. Способ определения количества растворимого комплекса фибрин-мономера в плазме крови / В.А. Елыкомов, А.П. Момот. - заявл. 26.11.1985г; опубл. 1978г. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: ШрБ: //elibrary.ru/item.asp?id=29054360.

95. Пат. 2190855 Российская Федерация, G01N33/86. Способ контроля эффективности заместительной терапии при ДВС-синдроме / А.Н. Мамаев, А.П. Момот, З.С. Баркаган (РФ). - 2000122993/14; заявл. 04.09.2000; опубл. 10.10.2002. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://ru-patent.info/21/90-94m90855.html.

96. Перегудова И.Г. Диагностика нарушений конечного этапа свертывания крови при ДВС-синдромах, микротромбоваскулитах и некоторых геморрагических диатезах: автореф. дисс. ... канд. мед. наук / И.Г. Перегудова. - Барнаул, 1992. - 22 с.

97. Петриков, А.С. Роль наследственных и приобретенных факторов риска в Возникновении трсомбозов вен нижних конечностей / А.С. Петриков, Я.Н. Шойхет, В.И. Белых и др. // Факультет повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов - практическому здравоохранению: материалы ежегодн. науч. -практ. конф. с международн. участ.(Вып.6). - Барнаул, 2012. - С. 303-307.

98. Петров, В.Н. Геморрагические заболевания: тромбоцитопении, гемофилии, болезнь Виллебранда / В.Н. Петров, И.М. Журавская, А.Г. Захарчук // Медицинская сестра. - 2007. - № 7. - С. 5-9.

99. Плющ, О.П. Амбулаторное лечение больных гемофилией и болезнью Виллебранда / О.П. Плющ, К.Г. Копылов // Гематология и трансфузиология. -2002. - Т. 47, № 3. - С. 30-34.

100. Прасмыцкий, О.Т. Практические вопросы современной трансфузиоло-гии / О.Т. Прасмыцкий, И.З. Ялонецкий // Медицинский журнал. - 2015. - № 1 (51). - С. 46-54.

101. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в травматологии и ортопедии (российские клинические рекомендации) под ред. Миронова С.П. // Травматология и ортопедия России. - 2012. - № 1 (63) приложение.

102. Пучиньян, Д. М. Профилактика гемокоагуляционных осложнений у больных травматолого-ортопедического профиля / Д.М. Пучиньян, Е.Н. Солун, И.И. Жаденов. - Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1989. - 123 с.

103. Распопова, Е.А. Перспективы использования современных медицинских технологий в лечении сочетанной травмы у больных гемофилией / Е.А. Распопова, А.В. Бондаренко, С.Ю.Кузнецов и др. // Политравма. - 2013. - № 2. - С. 3035.

104. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных / О.Ю. Реброва. - М.: Медиасфера, 2003. - 312 с.

105. Румянцев, А.Г. Гемофилия в практике врачей различных специальностей / А.Г. Румянцев, С.А. Румянцев, В.М. Чернов. - Москва, 2013. - 136 с.

106. Савельев, В.С. Послеоперационные венозные тромбоэмболические осложнения: фатальная неизбежность или контролируемая опасность? / В.С. Савельев // Хирургия.- 1999. - № 6.- С. 60-63.

107. Сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови / ФГБУ "Гематологический науч. центр М-ва здравоохранения России" / под ред. В. Г. Савченко. - М.: Практика, 2012. - С. 21-65.

108. Сергадеева, А.А. Наследование гемофилии / А.А. Сергадеева, Е.А. Зябкина, Е.Б. Тютюнникова // Наука, образование, общество - тенденции и перспективы развития: сборник материалов III межд. науч.-практ. конф., Том 1. - Чебоксары, 2016. - С. 21-23.

109. Сидоренкова, Н.Б. Изучение некоторых генетических полиморфизмов у пациентов европеоидной расы с артериальной гипертонией / Н.Б. Сидоренкова, Н.Б. Терентьева, Г.И. Костюченко // Биомедицина. - 2010. - Т. 1, № 3. - С. 138-141.

110. Строзенко, Л.А. Качество жизни подростков - носителей протромбо-тических аллельных полиморфизмов / Л.А. Строзенко, В.В. Гордеев, Ю.Ф. Лобанов и др. // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 1; режим доступа: www.science-education.ru/115-11938.

111. Строзенко, Л.А. Факторы тромбогенного риска и состояние здоровья подростков г. Барнаула / Л.А. Строзенко, А.П. Момот, Ю.Ф. Лобанов и др. // Медицина и образование в Сибири (электронный научный журнал НГМУ). - 2012. -№ 2. - режим доступа: http://www. ngmu.ru/cozo/mos/article/text_full.php?id=683.

112. Стуров, В.Г. Нарушения конечного этапа свертывания крови у детей и подростков с синдромом системной мезенхимальной дисплазии: дис. ... докт. мед. наук / В.Г. Стуров. - Новосибирск, 2007. - 361 с.

113. Стяжкина, С.Н. Дисплазия соединительной ткани в современной клинической практике / С.Н. Стяжкина, А.Д. Князев, И.И. Минаханов // Современные инновации. - 2016. - № 5 (7). - С. 57-64.

114. Субботовская, А.И. Полиморфизм гена ингибитора активатора плаз-миногена в оценке риска развития тромбозов различной локализации / А.И. Субботовская, Д.А. Цветовская, А.А. Слепухина и др. // Российский кардиологический журнал. - 2015. - № 10 (126). - С. 50-53.

115. Суханова, Г.А. Клиника, диагностика и коррекция геморрагических и тромботических синдромов при мезенхимальной дисплазии: дис. . д-ра. мед. наук: 14.00.29 / Суханова Галина Александровна. - Барнаул, 2004. - 247 с.

116. Тимофеева, Е.П. Современные представления о синдроме недифференцированной дисплазии соединительной ткани / Е.П. Тимофеева, Т.В. Карцева, Т.И. Рябиченко и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2012. -№ 4(1). - С. 112-116.

117. Титкова, Е.В. Клинико-диагностическое сопоставление, вопросы оказания медицинской помощи пациентам с аномалией киммерли в многопрофиль-

ном лечебном учреждении / Е.В. Титкова, А.Н. Януль, В.С. Кулага и др. // Военная медицина. - 2017. - № 2 (43). - С. 58-62.

118. Тихилов, Р.М. Руководство по эндопротезированию тазобедренного сустава / Р.М. Тихилов, В.М, Шаповалов, И.И. Шубняков и др. - Санкт-Петербург: Изд-во РосНИИТО им. Р.Р.Вредена, 2008. - 324 с.

119. Тихилов, Р.М. Тотальное эндопротезирование коленного сустава / Р.М. Тихилов, Н.Н. Корнилов, Т.А. Куляба и др. - Санкт-Петербург: Изд-во РосНИИТО им. Р.Р.Вредена, 2013. - 16 с.

120. Фетисова, И.Н. Полиморфизм генов фолатного обмена и болезни человека / И.Н. Фетисова, А.С. Добролюбов, М.А. Липин и др. // Вестник новых медицинских технологий. - 2007. - Т. 10, № 1. - С. 19-23.

121. Хорев, Н.Г. Хирургическое лечение патологической извитости внутренней сонной артерии у детей / Н.Г. Хорев, А.В. Беллер, Я.Н. Шойхет и др. - Барнаул: издательство АГМУ, 2004. - 110 с.

122. Царегородцев, А.Г. Сосудистая патология при дисплазии соединительной ткани в танатогенезе при внезапной смерти лиц молодого возраста / А.Г. Царегородцев // Сибирский медицинский журнал. - Томск: РИО ТНЦ СО РАМН. -2008. - № 1. - Т. 23. - С. 55-58.

123. Чанцев, А.В. Комплексная ортопедо-хирургическая и функциональная реабилитация больных гемофилией / А.В. Чанцев, Е.А. Распопова. - Барнаул, 2012. - 170 с.

124. Шайдуров, А.А. Определение статистически значимых факторов эмболии при тромбозе вен нижних конечностей / А.А. Шайдуров, А.В. Акатов, В.В. Щербинин и др. // Известия Алтайского государственного университета. - 2015. -Т. 2,№ 1. - С. 169-174.

125. Шевела, А. И. Флеботромбоз и врожденная тромбофилия / А.И. Ше-вела, К.С. Егоров, К.С. Севастьянова и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. -2011. - № 5. - С. 95-99.

126. Шмидт, И.Р. Вертеброгенный синдром позвоночной артерии / И.Р. Шмидт. - Новосибирск: Наука, 2001. - 171 с.

127. Шниткова, Е.В. Дисплазия соединительной ткани - еще не болезнь? / Е.В. Шниткова, И.С. Сесорова // Научный поиск. - 2016. - № 4. - С. 74-77.

128. Щербак, С.Г. Генетический полиморфизм системы гемостаза / С.Г. Щербак, Т.А. Камилова, Д.Г. Лисовец и др. // Вестник Северо-западного Государственного Медицинского Университета им. И.И. Мечникова. - 2015. - № 4. - С. 66-75.

129. Эрман, Л. В. Наследственные болезни соединительной ткани / Л.В. Эрман, В.Г. Арсентьев, Н.П. Шабанов.- Детские болезни: учебник, 6-е изд. СПб.: Питер, 2007. - Т. 2. - С. 587-603.

130. Arbini, A.A. Low prevalence of the factor V Leiden mutation among severe hemophiliacs with a milder bleeding diathesis / A.A. Arbini, P.M. Manucci, K.A. Bauer // Thromb Haemost. - 1995. - № 74. - P. 1255-8.

131. Arins, R.A. The factor XIII V34L polymorphism accelerates thrombin activation of factor XIII and affects cross-linked fibrin structure / R.A. Arins, H. Philipou, C. Nagaswami at al. // Blood. - 2000. - Vol. 96 (3). - P. 988-95.

132. Bagoly, Z. Factor XIII, clot structure, thrombosis / Z. Bagoly, Z. Konez, J. Horsfalvi, L. Muszbek //Thromb Res. - 2012. - Vol. 129 (3). - P. 382-7.

133. Balotta, E. Surgical vs medical treatment for isolated internal carotid artery elongation with coiling or kinking in symptomatic patients: a prospected randomized clinical study / G. Thiene, C. Baracchini, M. Ermani at al. // J. Vasc. Surg. - 2005. - Vol. 42, N 5. - P. 838-846.

134. Bicer, M. Spontaneous deep vein thrombosis in hemophilia A: a case report / M. Bicer, M. Yanar, O. Tuydes // Cases Journal. - 2009. - N 2. - P. 6390.

135. Bick, R.L. Hereditary and acquired trombophilic disorders / R.L. Biggs //Appl Trombosis Hemostasis. - 2006. - Vol. 12, N 2. - P. 125-135.

136. Biggs, R. Christmas disease / R. Biggs, R.G. Macfarlane // Postgrad. Med. J. - 1962. - Vol. 38. - P. 3-12.

137. Bloemenkamp, K.W. Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of deep-vein thrombosis associated with oral contraceptives containing a third-generation

progestagen / K.W. Bloemenkamp, F.R. Rosendaal at al. // Lancet. - 1995. - Vol. 346. -P. 1593-6.

138. Born, G.V. The aggregation of blood platelets / G.V. Born, M.J. Gross // J. Physiol. - 1963. -№ 168. - P. 178-195.

139. Carter, A.M. Association of the platelet Pl(A) polymorphism of glycoprotein Ilb/IIIa and the fibrinogen Bb448 polymorphism with myocardial infarction and extent of coronary artery disease / A.M. Carter, N. Ossei-Gernning, L.J. Wilson at al. // Circulation. - 1997. - Vol. 96. - P. 1424-1431.

140. Clauss, A. Gerinnungsphysiologische Schnellmethode zur Bestimmung des Fibrinogens / A. Clauss // Acta Haematol. - 1957. - N 17. - P. 237- 246.

141. Cripe, L.D. Structure of the gene for human coagulation factor V / L.D. Cripe, K.D. Moore, W.H. Kane // Biochemistry. - 1992. - Vol. 31. - P. 3777-3785.

142. Dargaud, Y. Spontaneous proximal deep vein thrombosis in a patient with severe haemophilia A / Y. Dargaud, B.B. Cruchaudet, A. Lienhart at al. // Blood Coagul Fibrinolysis. - 2003. - N 14. - P. 407-409.

143. Dargaud, Y. Haemophilia and thrombophilia: an unexpected association! / Y. Dargaud, S. Meuner, C. Negrier // Haemophilia. - 2004. - N 10. - P. 319-26.

144. Degen, S.J.F. Characterization of the cDNA coding for mouse prothrombin and localization of the gene on mouse chromosome 2 / S.F.G. Degen, L.A. Schaefer, C.S. Jamison at al. // DNA Cell Biol. - 1990. - Vol. 9. - P. 487-498.

145. De Stefano, V. Epidemiology of factor V Leiden: clinical implications / V. De Stefano, P. Chiusolo // Semin Thromb Hemost. - 1998. - Vol. 24 (4). - P. 367- 79.

146. Ettingshausen, C.E. Portal vein thrombosis in a patient with severe haemophilia A and F V G1691A mutation during continuous infusion of F VIII after intramural jejunal bleeding-successful thrombolysis under heparin therapy / C.E. Ettingshausen, I.M. Saguer, W. Kreuz // Eur J Pediatr. - 1999. - Vol. 158. - P. 180-182.

147. Franchini, M. Deep venous thrombosis after orthopedic surgery in a patients with type 1 von Villebrand disease and mutations in the MTHFR and beta fibrin-ogen genes / M. Franchini, M. Kampera, D. Veneri // Thromb Haemost. - 2003. - Vol. 90. - P. 963-996.

148. Franchini, M. Thrombotic complications in von Villebrand disease / M. Franchini // Hematology. - 2006. - N 11. - P. 49-52.

149. Girolami, A. Myocardial infarction and other arterial occlusions in hemophilia A patients / A. Griolami, A.E. Ruzzon, F. Fabris at al. // Acta Haematol. - 2006. -Vol. 116. - N 2. - P. 120-125.

150. Girolami, A. Arterial and venous thrombosis in patients with von Villebrand disease: a critical review of the literature / A. Griolami, F. Tezza, MScapin at al. // J Thromb Thrombolysis. - 2006. - Vol. 21 (2). - P. 175-8.

151. Grumwold, A. Paradoxysmal hyperfibrinolysis is associated wih a more intensively haemorrhagic phenotype insevere congenital haemophilia / A. Grunwold, A. Siegemund, M. Grunewold // Haemophilia. - 2000. - N 8. - P. 768-775.

152. Hermans, C. Subclinical deep venous thrombosis observed in 10% of hemophilic patients undergoing major orthopedic surgery / C. Hermans, F. Hammer, S. Lobet at al. // J Thromb Haemost. - 2010. - Vol. 8. - p. 1138-40.

153. Herrmann, S.M. The Leu 33/Pro polymorphism (PlA1/PlA2) of the glycoprotein Ilia (GPIIIa) receptor is not related to myocardial infarction in the ECTIM Study / S.M. Hermann, O. Poirier, P. Marques-Vidal // Thomb. Haemost. - 1997. - Vol. 77. - P. 1179-1181.

154. Humphries, S.E. Gene-invironment interaction in the determination of levels of plasma fibrinogen/ S.E. Humphries, L.A. Luong, H.E. Montgomery // Thromb Haemost. - 1999. - Vol. 82 (2). - P. 818-25.

155. Ianacarro, P. Thrombosos in Hemophiliacs with Prothrombotic molecular defect / P. Ianacarro, R. Santoro, G. Solilotta at al. // ClinAppl Thrombosis-Hemostasis.- 2005. - Vol. 11 (3). - P. 359-360.

156. Kashyap, R. Deep vein thrombosis in a patient with severe haemophilia A / R. Kashyap, L. Sharma, S. Gupta at al. // Haemophilia. - 2006. - Vol. 12. - P. 87-89.

157. Kasper, C.K. Hereditary plasma clotting disorders and their management. Treatment of hemophilia / C.K. Kasper // N 4. - WFH, 2004.

158. Keijzer, M.B. Interaction between hyperhomocysteinemia, mutated methylenetetrahydrofolatereductase (MTHFR) and inherited thrombophilic factors in

recurrent venous thrombosis / M.B. Keijer, M. den Heijer, H.J. Blom at al. // Thromb Haemost. - 2002 . - Vol. 88 (5). - P. 23-8.

159. Kim, S.H. Prevalence study of proximal vertebral artery stenosis using high-resolution contrast-enhanced resonance angiography / S.H. Kim, J.S. Lee, O.K. Kwon //Acta Radiol. - 2005. - N 46. - p. 21-314.

160. Kucharz, E. The Collagens: Biochemistry and Pathophysiology / E. Kucharz // New York: SpingerVerlag. - 1992. - P. 430.

161. Kumar, P. Clinical Medicine, 6th ed. / P. Kumar, M. Klark // Elsevier Saunders. - 2005. - P. 472-3.

162. Lancelotti, S. Congenital prothrombin deficiency / S.Lancelotti, R. De Cristofaro // Semin. Thromb. Haemost. - 2009. - Vol. 35. - p. 367-381.

163. Lee, D.H. Effect of the factor V Leiden on the clinical expression of severe haemophilia A / D.H. Lee, I.R. Walker, J. Teitel at al. // Thromb. Haemost. - 2000. -Vol. 83. - P. 387.

164. Manucci, P.M. Treatment of von Willebrand disease / P.M. Manucci // N. Eng. J.Med. - 2004. - Vol. 351. - P. 683-694.

165. Manucci, P.M. Venous thromboembolism in von Willebrands disease / P.M. Manucci // Thromb Haemost. - 2002. - Vol. 88. - P. 378-9.

166. Markis, M. Venous thrombosis following the use of intermediate purity FVIII concentrate to treat patients with von Willebrand disease / M. Makis, B. Colvin, V. Gupta // Thromb. Haemost.- 2002. -Vol. 88. - P. 387-8.

167. Martinelli, I. Prothrombin polymorphism and the risk of venous thromboembolism / L. Martinelli, T. Battaglioli, A. Tosetto at al. // J Thromb Haemost. - 2006. -Vol. 4. - P. 2582-6.

168. Miles, J.S. G20210A mutation in prothrombin gene and the risk of recurrent venous thromboembolism / J.S. Miles, J.P. Miletich, S.Z. Goldhabers at al. // J Am Coll Cardiol. - 2001. - Vol. 37. - P.215-8.

169. Moshfegh, K. Association of two silent polymorphisms of platelet glycoprotein Ia/IIa receptor with risk of myocardial infarction: a case-control study / K. Moshfegh, W.A. Wuillemin, M. Redondo // Lancet. - 1999. - Vol. 353. - P. 351-354.

170. Nowak-Gottl, U.Haemophilia and thrombophilia. What do we learn about combined inheritance of both genetic variations? / U. Nowak-Gottl, C. Escuriola, K. Kurnik al al. // Haemostaseologie. - 2003. - N 23 (1). - P. 36-40.

171. Ozelo, M.C. Surgery in patients with hemophilia: is thromboprophylaxis mandatory? / M.C. Ozelo // Thromb Res. - 2012. - Vol. 130. - Supp. 1. - P. 23-6.

172. Pastinen, T. Array-based multiplex analysis of candidate genes reveals two independent and additive genetic risk factors for myocardial infarction in the Finnish population / T. Pastinen, M. Perola, P. Ninni at al. // Hum Mol Genet. - 1998. - Vol. 7(9). - P.1453-62.

173. Pocoski, J. Cardiovascular comorbidities are increased in U.S. patients with haemophilia A in a retrospective database analysis / J. Pocoski, A. Ma, C/M/ Kessler at al. //Haemophilia. - 2014. - Vol. 20 (4). - P. 472-78.

174. Pradhan, S.M. Venous thrombosis prophylaxis in haemophilics undergoing major orthopaedic surgery: a survey of haemophilia treatment centres / S.M. Pradhan, N.S. Key, L. Boggio // Haemophilia. - 2009. - Vol. 15. - P. 1327-53.

175. Pruthi, R.K. Venous thromboembolism after hip fracture surgery in a patient with haemophilia B and factor V Arg506Gln (factor V Leiden) / R.K. Priuthi, J.A. Heit, M.M. Green at al. // Haemophilia. - 2000. - N 6. - P.631.

176. Quick, A.J. The prothrombin in hemophilia and in obstructive jaundice / A.J. Quick // Journal of Biological Chemistry. - 1935. - N 109. - P.73-74.

177. Rao, N. Non-catheter related internal jugular vein thrombosis in a patient with severe haemophilia A / N. Rao, R. Kumar, G. Arteaga at al. // Haemophilia. -2009. - Vol. 15. - P. 1327-1353.

178. Report on the Annual Global Survey. - 2016. - WFH. - Режим доступа: http://www1 .wfh.org/publications/files/pdf-1690.pdf.

179. Ridker, P.M. PlA1/ A2 polymorphism of platelet glycoprotein Ilia and risks of myocardial infarction, stroke and venous thrombosis / P.M. Ridker, C.H. Hennekes, C. Schmitz // Lancet. - 1997. - Vol. 349. - P. 385-388.

180. Ridker, P.M. Ethnic distribution of factor V Leiden in 4047 men and women. Implications for venous thromboembolism screening / P.M. Ridker, J.P. Miletich // JAMA. -1997. - Vol. 277 (8990). - P. 1305-7.

181. Rosendaal, F.R. Geografic distribution of the 20210 G to A protrombin variant / F.R. Roseendaal, C.J. Doggen, A. Zivelin at al. // Thromb Haemost. - 1998. -Vol. 79. - P.706-708.

182. Santoso, S. Association of the platelet glycoprotein Ia C807T gene polymorphism with nonfatal myocardial infarction in younger patients / S. Santoso, T.J. Kunicki, H. Kroll at al. // Blood. - 1999. - V. 93. - P. 2449-2453.

183. Souto, J.C. The prothrombin 20210Aallele is the most prevalent genetic risk factor for venous thromboembolism in the Spanish population / J.C. Souto, I. Coll, D. Llobe at al. // Thromb Haemost. - 1998. - Vol. 80 (3). - P. 306-9.

184. Stewart, A. Thrombosis in a duplicated superfcial femoral vein in a patient with haemophilia A / A. Stewart, L. Manson, R. Dennis at al. // Haemophilia. - 2000. -N 6. - P. 47-49.

185. Van der Planken, M.G.Distal deep venous thrombosis in a heamophilia A patient with inhibitor and severe infectious disease, 18 days after recombinant activated factor VII transfusion / M.G. Van der Planken, W. Schrovens, F. Vertessen at al. // Blood Coagul Fibrinolysis. - 2002. - Vol. 13. - P. 367-370.

186. Weiss, E.J. A polymorphism of a platelet glycoprotein receptor as an inherited risk factor for coronary thrombosis / E.J. Weiss, P.F. Bray, M. Tayback // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 334. - P. 1090-1094.

187. Zetterberg, H. Should the MTHFR 1298A>Can polymorphism be considered in the clinical evaluation of patients at risk for thrombotic disease? / H. Zetterbarg // GenetMed. - 2005. - Vol. 7 (9). - P. 655.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Приложение А (справочное)

Патент №2665387