Состояние системы гемостаза у больных с терминальной почечной недостаточностью на программном гемодиализе с вторичным гиперпаратиреозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Воскресенская Надежда Анатольевна

• Воскресенская Надежда Анатольевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Воскресенская Надежда Анатольевна

Введение

ГЛАВА 1. ИЗМЕНЕНИЯ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ

ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ, НАХОДЯЩИХСЯ НА

РЕГУЛЯРНОМ ГЕМОДИАЛИЗЕ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ

ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕГО ИЗУЧЕНИЯ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Состояние гемостаза у больных с терминальной почечной недостаточностью. Изменения гемостаза у больных на регулярном гемодиализе

1.1.1. Геморрагические и тромботические осложнения у больных с терминальной хронической почечной недостаточностью

1.1.2. Нарушения сосудисто - тромбоцитарного звена гемостаза у пациентов с терминальной почечной недостаточностью

1.1.3. Нарушения коагуляционного и фибринолитического звеньев гемостаза у пациентов с терминальной почечной недостаточностью

1.1.4. Генетические маркеры тромбофилии у диализных больных

1.2. Гиперпаратиреоз у больных с терминальной почечной недостаточностью: частота, патогенез, диагностика, возможное влияние на гемостаз

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Клиническая характеристика больных

2.3. Методы исследования

2.4. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Коагуляционный гемостаз и система фибринолиза у диализных больных

3.1.1. Состояние коагуляционного гемостаза и системы фибринолиза у диализных больных общей группы

3.1.2. Состояние коагуляционного гемостаза и системы фибринолиза у диализных больных с гиперпаратиреозом. Сравнительный анализ показателей коагуляционного гемостаза и системы фибринолиза у диализных больных с гиперпаратиреозом и без гиперпаратиреоза

3.2. Состояние сосудисто - тромбоцитарного гемостаза у диализных пациентов

3.2.1. Состояние сосудисто - тромбоцитарного гемостаза у диализных пациентов общей группы

3.2.2. Состояние сосудисто - тромбоцитарного гемостаза у диализных пациентов с гиперпаратиреозом. Сравнительный анализ состояния сосудисто -тромбоцитарного гемостаза у диализных больных с гиперпаратиреозом и без гиперпаратиреоза

3.3. Генетические маркеры тромбофилии у диализных больных

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Практические рекомендации

Перспективы дальнейшей разработки темы исследования

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК НАУЧНОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние системы гемостаза у больных с терминальной почечной недостаточностью на программном гемодиализе с вторичным гиперпаратиреозом»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Несмотря на внедрение в медицину высоких технологий, успешное лечение хронических заболеваний, сопровождающихся поражением почек, таких как гипертоническая болезнь, сахарный диабет, системные заболевания соединительной ткани и др., по-прежнему прогрессивно растет количество случаев терминальной стадии хронической почечной недостаточности. Определенное значение имеет и увеличение продолжительности жизни пациентов с первичными и вторичными нефропатиями и значимый прогресс в области заместительной почечной терапии (ЗПТ), повышение ее доступности. Так, по данным регистра Российского диализного общества, количество пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН), получающих заместительную почечную терапию, составило в 2007 г. - 20212, или 142,3 на млн. населения, а в 2018 г. уже 54953, или 374,4 на млн. населения [3, 7, 21].

По результатам проведенных скрининговых исследований, частота выявления различных стадий ХБП составляет 10-17 % взрослого населения (независимо от страны и популяции) [49].

Хроническая почечная недостаточность приносит колоссальный социально-экономический ущерб, который связан не только с видимыми затратами на заместительную почечную терапию (гемодиализ, перитонеальный диализ, трансплантацию почки), но и с осложнениями почечной недостаточности (сердечно-сосудистые заболевания, минерально-костные нарушения, анемия, артериальная гипертензия, полинейропатии, эндокринопатии, инфекционные осложнения).

Наиболее значимыми и широко распространенными патологиями при хронической болезни почек являются сердечно - сосудистые заболевания и минерально-костные нарушения. Важное значение имеют и нарушения в системе гемостаза.

Известно, что почки играют очень важную роль в работе всех звеньев системы гемостаза. Они синтезируют и экскретируют в мочу и в кровь факторы свертывания крови (VII, VIII, IX, X), тромбопластин. Наряду с процессами выработки различных биологически активных веществ, почки поглощают и запускают процесс метаболического распада XII фактора свертывания крови и части фибриногена. Также установлена роль почек в синтезе противосвертывающих факторов - урокиназы, гепарина, тканевого активатора плазминогена [13].

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН) имеются изменения во всех компонентах системы гемостаза: сосудисто -тромбоцитарном, коагуляционном, в системе физиологических антикоагулянтов, фибринолитической системе (тромболизис), которые могут приводить как к кровотечениям, так и к тромбозам. [13].

Выраженные изменения при терминальной стадии ХПН претерпевают фибринолитическое и плазменное звенья гемостаза. При этом результаты проведенных исследований противоречивы. Так, показано отсутствие патологических изменений в фибринолитической системе [54], уменьшение фибринолиза [41], усиление фибринолиза [77].

Постепенно накапливаются сведения о причинах и механизмах нарушений функции тромбоцитов у больных с уремией. Исследования разных авторов также противоречивы. В первых исследованиях шла речь только о снижении уровня АДФ и серотонина в а-гранулах, нарушении обмена метаболитов арахидоновой кислоты и цАМФ. В дальнейшем стали предполагать наличие дефектов рецепторного аппарата тромбоцитов. Мнения о воздействии процедуры гемодиализа на тромбоциты тоже разнятся.

Учитывая множество противоречивых данных о состоянии системы гемостаза у пациентов на гемодиализе, важно продолжать исследования в этой области, изучать механизмы нарушений, что в дальнейшем может помочь в совершенствовании лечения пациентов.

Исследований, посвященных возможной роли гиперпаратиреоза в развитии нарушений гемостаза у больных с почечной недостаточностью, крайне мало. По результатам одного из них, среди возможных факторов, вызывающих дисфункцию тромбоцитов, обсуждается влияние паратиреоидного гормона (ПТГ), хотя его доминирующая роль и не доказана. Увеличение концентрации паратиреоидного гормона в крови, обусловленное вторичным гиперпаратиреозом при уремии, приводило к торможению агрегации тромбоцитов in vitro, что может играть роль в патогенезе кровотечений [81]. Vigant et al, 1989 не нашли корреляции между временем кровотечения и концентрацией интактного паратгормона и его фрагментов в крови пациентов, находящихся на программном гемодиализе.

В литературе представлены единичные исследования о влиянии паратиреоидного гормона (ПТГ) на систему гемостаза у больных на диализе. В связи с этим необходимы исследования, доказывающие или опровергающие значимую роль уремического гиперпаратиреоза в изменениях системы гемостаза у больных на диализе.

В последние годы особый интерес вызывает поиск генетических маркеров различных патологических процессов. Исследования, посвященные изучению генетических маркеров тромбофилии у больных с почечной недостаточностью, также малочисленны. Генетических исследований тромбофилии у больных с уремическим гиперпаратиреозом не проводилось.

Отсутствие четкого представления о состоянии системы гемостаза и ее изменениях у диализных пациентов с уремическим гиперпаратиреозом послужило поводом для проведения нашего исследования. Уточнение характера гемостатических изменений позволит улучшить результаты лечения пациентов с терминальной почечной недостаточностью.

Степень разработанности темы исследования

По данным отечественной и зарубежной литературы выполнено немалое количество работ по исследованию гемостаза у пациентов с хронической почечной недостаточностью на додиализной и диализной стадиях. С 1907 г до настоящего времени авторы исследований не пришли к единому мнению по поводу изменений в системе гемостаза у пациентов с хронической болезнью почек. Все исследования относительно друг друга носят противоречивый характер. В отечественной литературе нет ни одной статьи о влиянии гиперпаратиреоза на систему гемостаза у пациентов на гемодиализе. Единичные работы выполнены в 80-х годах прошлого столетия зарубежными авторами.

В связи с этим необходимо продолжать исследования в данной области, что позволит в дальнейшем прогнозировать возникновение тромботических и геморрагических осложнений и осуществлять коррекцию терапии диализных больных.

Цель исследования

Изучить состояние системы гемостаза у больных с терминальной почечной недостаточностью и вторичным гиперпаратиреозом, находящихся на программном гемодиализе.

Задачи исследования

1. Изучить состояние сосудисто - тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, систему фибринолиза у больных, находящихся на программном гемодиализе.

2. Исследовать параметры плазменного гемостаза и системы фибринолиза у диализных больных с гиперпаратиреозом в зависимости от длительности диализотерапии и выраженности гиперпаратиреоза.

3. Оценить показатели сосудисто - тромбоцитарного гемостаза у больных с гиперпаратиреозом в зависимости от длительности диализотерапии и уровня интактного паратиреоидного гормона крови.

4. Провести сравнительный анализ показателей коагуляционного, сосудисто - тромбоцитарного гемостаза, системы фибринолиза у диализных больных с гиперпаратитреозом и без гиперпаратиреоза.

5. Исследовать частоту обнаружения полиморфных вариантов генов тромбогенного риска и их ассоциации с клиническими и лабораторными показателями гемостаза у диализных пациентов с гиперпаратиреозом и без гиперпаратиреоза.

Научная новизна исследования

Впервые проведен комплексный анализ показателей системы гемостаза с учетом длительности лечения программным гемодиализом.

Впервые изучено влияние вторичного гиперпаратиреоза на сосудисто -тромбоцитарный, коагуляционный гемостаз и фибринолитическую систему. Впервые определено, что у больных с гиперпаратиреозом активация плазменного гемостаза менее выражена, чем у больных без гиперпаратиреоза. Установлено, что гиперпаратиреоз способствует снижению активности тромбоцитарного звена гемостаза. Выявлено, что изменения некоторых показателей гемостаза зависят от периода диализотерапии и от уровня паратиреоидного гормона в крови.

Впервые проведен анализ ассоциации генетических маркеров тромбогенного риска и частоты тромбозов у пациентов с гиперпаратиреозом и без гиперпаратиреоза.

Теоретическая и практическая значимость

На основе проведенного исследования показано, что многочисленные факторы уремии и гемодиализа способствуют активации свертывания крови и ответному усилению фибринолиза. Вторичный гиперпаратиреоз ответственен за менее

выраженную активацию плазменного гемостаза и за усиление фибринолиза. В наибольшей степени этот процесс ослабления гемостатической активности и усиления фибринолиза характерен для срока диализотерапии 13 - 36 месяцев. Влияние гиперпаратиреоза на сосудисто - тромбоцитарный гемостаз заключается в снижении агрегации тромбоцитов.

Проведенный анализ полиморфизма генов тромбофилии показал, что генотип 1565 T>C (Leu33Pro) полиморфизма гена тромбоцитарного рецептора бета-3 фибриногена ITGB3 ассоциирован с тромботическими осложнениями. Обнаружение генотипов GT и ТТ полиморфизма гена фибринстабилизирующего фактора F XIII: G>T (Val34Leu) у больных с гиперпаратиреозом ассоциировано с развитием тромбозов.

Выявление неоднозначных изменений гемостаза у диализных больных с гиперпаратиреозом со всей очевидностью показывает необходимость регулярного контроля основных показателей системы гемостаза и коррекции лечения больных. Выполнение генетического исследования и обнаружение указанных выше полиморфизмов генов позволит отнести больного к группе больных с высоким риском тромбозов и принять профилактические меры. Разработаны конкретные практические рекомендации по лабораторному контролю гемостаза и профилактике тромботических и геморрагических осложнений у диализных больных.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование проводилось в несколько этапов. На первом этапе были проанализированы данные мировой и отечественной литературы, посвященные изучаемой проблеме. Второй этап исследования включал обследование 76 больных с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе. Пациенты отобраны для исследования случайным образом согласно критериям включения и критериям исключения, утвержденным локальным этическим комитетом ГБУЗ «Иркутская

ордена «Знак Почета» областная клиническая больница». Все больные подвергались комплексному лабораторному и инструментальному обследованию. На третьем этапе проведен статистический анализ полученных данных. Оценивались основные показатели плазменного, сосудисто - тромбоцитарного гемостаза, а также системы естественных антикоагулянтов и фибринолиза. Осуществлен сравнительный анализ изучаемых параметров у больных с гиперпаратиреозом и без гиперпаратиреоза. На четвертом этапе осуществлен анализ генетических полиморфизмов тромбогенного риска. Применение современных критериев диагностики гемостаза и гиперпаратиреоза, использование информативных методик статистического анализа позволили получить достоверные результаты и сформулировать обоснованные выводы.

Положения, выносимые на защиту

1. У диализных больных под влиянием уремии и факторов, связанных с диализотерапией, происходят разнонаправленные изменения гемостаза: протромбогенные сдвиги коагуляционного гемостаза и ответное усиление фибринолиза; повышение содержания фактора Виллебранда и снижение агрегации тромбоцитов в первые 12 месяцев диализотерапии с последующим усилением агрегации тромбоцитов. Обнаруживаются отличия изменений гемостаза в различные периоды диализотерапии.

2. У диализных больных с гиперпаратиреозом активация плазменного гемостаза менее выражена, чем у больных без гиперпаратиреоза. Характер и выраженность изменений свертывания крови и фибринолиза у больных с гиперпаратиреозом отличаются в различные периоды диализотерапии и при разном уровне паратиреоидного гормона крови.

3. У диализных больных с гиперпаратиреозом с большой продолжительностью программного гемодиализа выявляется более низкая агрегация тромбоцитов по сравнению с больными без гиперпаратиреоза.

4. У диализных больных обнаружение полиморфизма генов тромбоцитарного рецептора бета-3 фибриногена ITGB3: 1565 T>C (Leu33Pro) ассоциировано с развитием тромботических осложнений. У диализных больных с гиперпаратиреозом обнаружение полиморфизма гена фибринстабилизирующего фактора F XIII: G>T (Val34Leu) ассоциировано с развитием тромботических осложнений.

Степень достоверности и апробации исследования

В исследование были включены 76 пациентов, находящихся на программном гемодиализе. Согласно современным нормативам статистического анализа, объем выборки достаточен для выполнения задач исследования. Диагностика уремического гиперпаратиреоза осуществлялась в соответствии с российскими рекомендациями [16]. Лабораторные исследования выполнялись на сертифицированном оборудовании.

Протокол исследования принят локальным этическим комитетом исследований ГБУЗ Иркутская ордена «Знак Почета» областная клиническая больница (протокол №37 от 28 апреля 2012 г).

Результаты исследования оценивались при помощи математической обработки с применением пакета статистических программ «Statistica-6.0» for Windows.

Первичная документация и материалы статистической обработки проверены и признаны достоверными.

Апробация диссертации состоялась на расширенном заседании проблемной комиссии «Внутренние болезни и общая врачебная практика» Иркутского государственного медицинского университета Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол № 1 от 02.06.2021).

Результаты исследования были представлены на конференции, посвященной Всемирному Дню Почки (г. Иркутск, 2013); научно - практической конференции «Неделя нефрологии в Москве» (Москва, 2013); Восточно-Сибирской межрегиональной научно-практической конференции урологов и нефрологов (г.

Красноярск, 2014); Съезде терапевтов Иркутской области (г. Иркутск, 2015, 2016); областной научно - практической конференции «Традиции и современность -залог успеха», посвященной 95 - летию кафедры госпитальной терапии ИГМУ (Иркутск, 2016); научно - практической конференции «Современные проблемы терапии и кардиологии», посвященной 80 - летию проф. А.А. Дзизинского (Иркутск, 2016), на III Международной научно - практической конференции «Гематология. Инновации. Клинический опыт» (Иркутск, 2021).

Результаты исследования и практические рекомендации внедрены и используются в работе отделения нефрологии ГБУЗ «Иркутская областная клиническая больница». Основные положения и выводы диссертации используются в образовательном процессе на циклах последипломного обучения врачей на кафедре госпитальной терапии ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России.

По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 4 - в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для опубликования основных научных результатов диссертационных работ, одна из них также - в издании, включенном в международную базу Scopus.

Структура и объем диссертации

Диссертация оформлена согласно национальному стандарту Российской Федерации ГОСТ Р 7.0.100-2018 и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы, в которых представлены результаты собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст диссертации изложен на 105 страницах машинописного текста, иллюстрирован 20 таблицами и 3 рисунками. Список литературы содержит 123 источника, в том числе 23 на русском языке и 100 - на иностранном.

ГЛАВА 1. ИЗМЕНЕНИЯ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ, НАХОДЯЩИХСЯ НА РЕГУЛЯРНОМ ГЕМОДИАЛИЗЕ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕГО ИЗУЧЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Состояние гемостаза у больных с терминальной почечной недостаточностью. Изменения гемостаза у больных на регулярном гемодиализе

1.1.1. Геморрагические и тромботические осложнения у больных с терминальной хронической почечной недостаточностью

При терминальной почечной недостаточности (ТПН) определяются структурные и функциональные изменения во всех звеньях гемостаза, вследствие которых могут возникнуть как кровотечения, так и тромбозы [72].

Наблюдения больных с заболеваниями почек и кровотечениями описаны еще в 1815 году. Латур обратил внимание на совпадение эпистаксиса и других форм кровотечения с водянкой, в то время как Морганьи, в еще более ранний период, сообщил о случае с пациенткой, у которой уже имелся запах мочи при дыхании, была рвота кровью и кровотечение из носа. Впервые взаимосвязь гиперазотемии и кровотечений была установлена в 1907 году, когда доктор медицины Дэвид Рисман опубликовал статью, где описаны подробные наблюдения врачами больных с кровотечениями, и ими же выявлена взаимосвязь между заболеваниями почек и геморрагическим синдромом. Наблюдая своих пациентов, Д. Рисман сделал выводы, что болезнь Брайта может вызвать кровотечение из носа, матки, легких и желудка; кровоизлияние в мозг, а также более или менее выраженный геморрагический диатез, последнее состояние характеризуется кровотечением в кожу и из слизистых оболочек. Истинная причина геморрагического диатеза неизвестна; но это, вероятно, токсин, аналогичный геморрагинам змеиного яда. При других типах кровотечений главными факторами являются артериальные

заболевания и гипертония, прогноз во всех случаях нефритического кровоизлияния неблагоприятен и, как правило, безнадежен при наличии геморрагического диатеза. [89].

Во вторую половину XX столетия самыми тяжелыми осложнениями уремии были кровотечения. Наиболее часто у больных с почечной недостаточностью развивались желудочно-кишечные кровотечения. Они же являлись наиболее частой причиной смерти пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ТПН) [46]. Встречаются геморрагические перикардиты с тампонадой сердца [93], субдуральные [101] и интракраниальные кровотечения [32], гемоторакс [99], межмышечные гематомы [31].

Уровень современной медицины позволил минимизировать смертность от массивных кровотечений у пациентов с ТПН. Это стало возможным прежде всего из - за совершенствования методов гемодиализа.

Однако риск геморрагических осложнений уремии и гемодиализа и в настоящее время остается высоким. Возможные причины кровотечений - это неадекватное дозирование антикоагулянтов во время процедуры гемодиализа; т.е. «терапия сопровождения», которую пациенты принимают для коррекции сердечно - сосудистых и других расстройств (пероральные антикоагулянты, антиагреганты и др.), прогрессирующая дисфункция эндотелия и другие уремические нарушения вследствие неадекватной диализотерапии и др.

Самыми распространенными причинами кровотечений у пациентов с ТПН являются пептические язвы желудочно - кишечного тракта [30, 95], эзофагиты, гастриты, дуодениты [42], телеангиоэктазии кишечного тракта [79, 39]. Нередко происходят кровотечения из места выхода временного или перманентного диализных катетеров, артериовенозной фистулы. Также часто встречаются маточные кровотечения, кровоточивость десен.

Наряду с кровотечениями, у пациентов с уремией, также часто встречаются артериальные и венозные тромбозы. Однако гораздо чаще встречаются артериальные тромбозы: инфаркт миокарда, ишемические инсульты,

внутрисердечные тромбы [106], тромбозы артерий брыжейки [75], тромбозы сосудистого доступа для гемодиализа (артериовенозная фистула, сосудистый протез) [119, 60, 61]. Также встречается тромбоэмболия легочной артерии и ее ветвей [90].

Реже встречаются венозные тромбозы. Описаны тромбозы центральной вены сетчатки [102], вен головного мозга, воротной вены [62], вен нижних конечностей [40].

Далее рассмотрим данные литературы о причинах и механизмах нарушений сосудисто - тромбоцитарного и плазменного гемостаза у пациентов с терминальной почечной недостаточностью.

1.1.2. Нарушения сосудисто - тромбоцитарного звена гемостаза у пациентов с терминальной почечной недостаточностью

Наибольшее количество исследований, посвященных изучению гемостаза у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, приходится на вторую половину XX века. Однако назвать эти исследования многочисленными нельзя. А полученные в ходе исследований результаты весьма противоречивы. Таким образом, до сих пор отсутствует полное представление об изменениях гемостаза, в том числе его сосудисто - тромбоцитарного звена, у уремических пациентов.

Однако существует четкое понимание того, что в генезе геморрагических и тромботических нарушений у диализных пациентов важная роль принадлежит дисфункции тромбоцитов.

Как известно, первая волна агрегации тромбоцитов начинается с приклеивания тромбоцитов к поврежденной сосудистой стенке благодаря взаимодействию рецепторов гликопротеинов I и II и фактора Виллебранда, фибронектина и коллагена субэндотелия. Вторая волна агрегации тромбоцитов обусловлена высвобождением АДФ из плотных гранул тромбоцитов, образованием тромбоксана А2 в их мембране, взаимодействием мембранных гликопротеинов

lib и IIIa с фибриногеном, а гликопротеина V — с тромбином. Но в основном вторую волну агрегации тромбоцитов обеспечивают тромбоксан А2 и тромбин.

Мощным стимулом для образования тромбоксана А2 в мембране тромбоцита являются коллаген и фактор Виллебранда, активирующий фосфолипазу А2. А образование тромбина на мембране тромбоцитов происходит при участии плазменного фактора V и гликопротеина V.

Адгезия тромбоцитов вызывает процесс агрегации, т. е. приклеивания к ним тромбоцитов, приносимых с кровью к участку поврежденного сосуда. В ходе агрегации тромбоцитарный тромб уплотняется и сокращается. Его формирование усиливается с образованием фибрина (фибринового тромба) вследствие активации плазменной системы свертывания крови [11].

Постепенно накапливаются сведения о причинах и механизмах нарушений функции тромбоцитов у больных с уремией.

Так, Di Minno G., Martinez J., McKean M. et al. в 1985 изучили некоторые функции тромбоцитов у пациентов, получающих гемодиализ и выяснили, что дисфункция этих клеток при уремии многогранна. На основании этой работы был сделан вывод о том, что по-видимому, существует дефект агрегации и секреции, связанный с нарушением высвобождения арахидоновой кислоты из фосфолипидов тромбоцитов, а также дефект пула хранения. Первое улучшается с помощью диализа, второе - нет [83]. Исследования, проводимые другими авторами, показывают, что количество тромбоцитов при уремии в пределах референтных значений [84].

При почечной дисфункции обнаружена высокая скорость свертывания крови и повышенная прочность сгустка. Тромбоэластограмма демонстрирует состояние гиперкоагуляции, которое, по мнению авторов, отражает активность тромбоцитоза [113].

В 2020 г Wu S, Yuan H, Zhou Y, Long Z, Peng Y, Peng F.Wu S, et al. провели исследование, где показали, что количество тромбоцитов и уровень гемоглобина были идентифицированы как независимые факторы, влияющие на

гиперкоагуляцию у пациентов с ХБП. Авторы пришли к выводу, что гиперкоагуляционное состояние пациентов с ХБП постепенно усиливается по мере прогрессирования заболевания, количество тромбоцитов и уровень гемоглобина являются факторами риска развития гиперкоагуляционного состояния у пациентов с ХБП [114].

Самой часто исследуемой системой гемостаза при уремии является дисфункция тромбоцитов (нарушение секреции, адгезии, активности, агрегации) [67]. При этом результаты исследований противоречивы. Так, M. Maejima, S. Takahashi, M. Hatano в результате своей работы выявили значимое снижение агрегации тромбоцитов в цельной крови у больных ХПН [73]. Viener А., с соавторами, наоборот, показали повышенную агрегацию тромбоцитов с адреналином и АДФ [47].

В настоящее время нет единого мнения о механизме развития дисфункции тромбоцитов при азотемии. В начале исследований говорили только о снижении уровня АДФ и серотонина в а-гранулах [43], нарушении обмена метаболитов арахидоновой кислоты [73] и цАМФ [47]. В дальнейшем, на основании исследований стали предполагать наличие дефектов рецепторного аппарата тромбоцитов [27, 73, 108].

Мнения о воздействии процедуры гемодиализа на тромбоциты тоже разнятся. Исследование Miso Sabovic и соавт. (2005) показало отсутствие влияния диализа на агрегацию тромбоцитов при стимуляции коллагеном, адреналином и АДФ [108]. М.В. Осиков и Т.А. Григорьев провели анализ нарушений функциональной активности тромбоцитов у 24 больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе. У больных хронической почечной недостаточностью зафиксировано угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Авторами сделан вывод о том, что процедура гемодиализа еще больше угнетает функциональную активность тромбоцитов независимо от снижения концентрации уремических токсинов в плазме [17]. На основании других исследований сделаны выводы, что процедура гемодиализа

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Воскресенская Надежда Анатольевна, 2021 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК НАУЧНОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адеева, М. А. Гемостаз и дисфункция эндотелия у больных с хронической почечной недостаточностью / М. А. Адеева, Т. В. Жданова, Д. А. Казанцева. - Текст : непосредственный // Медицинская наука и образование Урала. - 2007. - № 3. - С. 93-96.

2. Белая, Ж. Е. Диагностика и лечение пациентов с вторичным гиперпаратиреозом и почечной недостаточностью. Возможности применения парикальцитола / Ж. Е. Белая, Л. Я. Рожинская. - Текст : непосредственный // Медицинский совет. - 2017. - № 20. - С. 151-156. - DOI 10.21518/2079-701Х-2017-20-151-156.

3. Бикбов, Б. Т. Состояние заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 1998-2007 гг. / Б. Т. Бикбов, Н. А. Томилина. - Текст : непосредственный // Нефрология и диализ. -2009. - Т. 11, № 3. - С. 146-233.

4. Ветчинникова, О. Н. Гиперпаратиреоз при хронической болезни почек / О. Н. Ветчинникова. - Текст : непосредственный // Эффективная фармакотерапия. - 2013. - № 46. - С. 26-39.

5. Влияние вторичного гиперпаратиреоза на некоторые показатели гемостаза у больных хронической болезнью почек УД стадии / А. Б. Сторожук [и др.]. - Текст : непосредственный // Вестник проблем биологии и медицины. -2018. - Выпуск 1. - Т. 2, № 143. - С. 201-204. - DOI 10.29254/2077-4214-2018-1-2143-201-204.

6. Генетическая предрасположенность к атеротромбозам у пациентов с тяжелой стенокардией / Г.А. Чумакова [и др.]. - Текст : непосредственный // СаМюСоматика. - 2010. - № 1. - С. 80-83.

7. Заместительная терапия терминальной хронической почечной недостаточности в Российской Федерации 2014-2018 гг. Отчет по данным Общероссийского регистра заместительной почечной терапии Российского

диализного общества / А. М. Андрусев [и др.]. - Текст : непосредственный // Нефрология и диализ. - 2020. - Т. 22, № 1. - С. 1-71. БСТ 10.28996/2618-9801-2020-1вирр1-1-71.

8. Земченков, А. Ю. Национальные рекомендации по минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек. Российское диализное общество (май 2010 г.) / А. Ю. Земченков, А.М. Андрусев. - Текст : непосредственный // Нефрология и диализ. - 2011. - Т. 13, № 1. - С. 33-51.

9. Информативность топической и цитологической диагностики при вторичном (почечном) гиперпаратиреозе / О. Н. Ветчинникова [и др.]. - Текст : непосредственный // Материалы XX Российского симпозиума с международным участием «Современные аспекты хирургической эндокринологии». - Казань, 2012. - С. 64-69.

10. Котлярова, Г. В. Особенности системы гемостаза у больных терминальной почечной недостаточностью: автореф. диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук: 14.02.29 / Котлярова Галина Владимировна ; ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова. - Москва, 2011. - 23 с. - Текст : непосредственный.

11. Лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, в схемах и таблицах: учебное пособие / Г.А. Батищева, [и др.]. - Воронеж : Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко, 2019. - 70 с. -Текст : непосредственный.

12. Лиебросс, Б. А. Остеодистрофия почечного генеза // Нарушения обмена кальция: пер. с англ. / Б. А. Лиебросс ; под ред. Д. А. Xита, С. Дж. Маркса. - Текст : непосредственный. - Москва : Медицина, 1985. - С. 182-224.

13. Мельник, А. А. Система гемостаза и ее регуляция при нарушении функциональной способности почек / А. А. Мельник. - Текст : непосредственный // Почки. - 2016. - № 3. - С. 57-75. - БО! 10.22141/2307-1257.3.17.2016.76541.

14. Момот, А. П. Проблема тромбофилии в клинической практике // Российский журнал / А. П. Момот. - Текст : непосредственный // Детской гематологии и онкологии. - 2015. - № 1. - С. 36-48. - DOI 10.17650/2311-12672015-1-36-48.

15. Момот, А. П. Эволюция представлений о тромбофилии и ее роли в патологии человека / А. П. Момот. - Текст : непосредственный // Проблемы клинической медицины. - 2012. - № 1-4. - С. 10-15.

16. Национальные рекомендации по минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек. Российское диализное общество (май 2010 г.) / В. М. Ермоленко [и др.]. - Текст : непосредственный // Нефрология и диализ. - 2011. - № 1. - С. 33-51.

17. Осиков, М. В. Патохимические паттерны дисфункции тромбоцитов у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе / М. В. Осиков, Т. А. Григорьев. - Текст : непосредственный // Вестник ЮУрГУ. Серия «Образование, здравоохранение, физическая культура». - 2011. - № 26. -С. 79-84.

18. Ранние ишемические инсульты и гематогенные тромбофилии (диагностика, лечение, профилактика): методическое пособие для врачей: неврологов, сосудистых хирургов, акушеров-гинекологов, травматологов, терапевтов, врачей КЛД, слушателей ФУВ, студентов медицинских вузов / А.П. Момот [и др.]. - Барнаул: изд-во ГУ «Краевой справочно-информационный фармацевтический центр», 2009. - 58 с. - Текст : непосредственный.

19. Рожинская, Л. Я. Эндокринологический научный центр РАМН, Москва. Вторичный гиперпаратиреоз и почечные остеопатии при хронической почечной недостаточности : материалы III Международного Семинара по Нефрологии / Л. Я. Рожинская. - Текст : непосредственный // Нефрология и диализ. - 2000. - Т. 2, № 4. - С. 243 -244.

20. Системная воспалительная реакция у больных с терминальной хронической почечной недостаточностью / Е. Ю. Гусев [и др.]. - Текст : непосредственный // Нефрология и диализ. - 2008. - Т. 10, № 3-4. - С. 248-253.

21. Томилина, Н. А. Хроническая почечная недостаточность / Н. А. Томилина. - Текст : непосредственный // Медицинская газета. - 2009. - № 52. - С. 2-8.

22. Шило, В. Ю. Наследуемые и приобретенные тромбофилии как факторы риска тромбоза артериовенозной фистулы у больных на программном гемодиализе / В. Ю. Шило, А. Ю. Денисов, Т. В. Козлова. - Текст : непосредственный // Нефрология и диализ. - 2005. - Т. 7, № 2. - C.161-166.

23. Эндокринная функция костной ткани / Т. А. Гребенникова [и др.]. -Текст : непосредственный // Остеопороз и остеопатии. - 2015. - № 1. - С. 28-37.

24. Abnomialities of cytoplasmic Ca2+ in platelets from patients with uremia / J. A. Ware [et al.]. - Text : direct // Blood. - 1989. - Vol. 73. - Р. 172-176.

25. Abnormal factor VIII coagulant antigen in patients with renal dysfunction and in those with disseminated intravascular coagulation / M. J. Weinstein [et al.]. - Text : direct // Journal of clinical investigation. - 1985. - Vol. 76, № 4. - P. 1406-1411. - DOI 10.1172/JCI112117.

26. Basmadjian, D. Coagulation on biomaterials in flowing blood : some theoretical considerations / D. Basmadjian, M. V. Sefton, S. A. Baldwin. - Text : direct // Biomaterials. 1997. - Vol. 18. - P. 1511-1522. - DOI 10.1016/s0142-9612(97)80002-6.

27. Biphasic effects of hemodialysis on platelet reactivity in patients with endstage renal disease : a potential contributor to cardiovascular risk / A. Aggarwal [et al.]. - Text : direct // American journal of kidney diseases. - 2002. - Vol. 40, № 2. - P. 315322. - DOI 10.1053/ajkd.2002.34510.

28. Blood coagulation system in patients with chronic kidney disease: a prospective observational study / M. J. Huang [et al.]. - Text : direct // BMJ Open. -2017. - Vol. 1. - № 7 (5). - Р. 014294. - DOI 10.1136/bmjopen-2016-014294.

29. Blood coagulation, fibrinolysis, and inhibitory proteins in end-stage renal disease: effect of hemodialysis / N. D. Vaziri [et al.]. - Text : direct // American journal of kidney diseases. - 1994. - Vol. 23. - P. 828-835. - DOI 10.1016/s0272-6386(12)80136-3.

30. Borra, S. Giant peptic ulcers in patients with chronic: renal failure / S. Borra, S. Gavani, M. Kleihfelds. - Text : direct // Mount sinai journal of medicine. - 1990. -Vol. 57, № 2. - P. 97-101.

31. Campisi, S. Iliopsoas spontaneous hematoma: an unusual cause of hemoperitoneum in CAPD patients / S. Campisi, ¥. Cavatorta, E. De Lucia. - Text : direct // Peritoneal dialysis international. - 1992. - Vol. 12, № 1. - P. 78. - DOI 10.1177/089686089201200118.

32. Clinical features and management of intracranial hemorrhage in patients undergoing maintenance dialysis therapy / M. Murakami [et al.]. - Text : direct // Neurologia medico-chirurgica (Tokyo). - 2004. - Vol. 44, № 5. - P. 225-233.

33. Coagulation and fibrinolysis in patients with chronic renal failure undergoing conservative treatment / S. Tomura [et al.]. - Text : direct // Thrombosis Research. -1991. - Vol. 64. - P. 81-90.

34. Coagulation factor VII levels in uremic patients and their influence factors / J. Fang [et al.]. - Text : direct // Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. - 2004. - Vol. 12, № 6. - P. 730-732.

35. Coagulation in hemodialysis / M. Camici [et al.]. - Text : direct // Minerva Medica. - 1996. - Vol. 87, № 11. - P. 509-514.

36. Coagulation, fibrinolysis and fibrinolysis inhibitors in haemodialysis patients : contribution of arteriovenous fistula / Y. Erdem [et al.]. - Text : direct // Nephrol dial transplant. - 1996. - Vol. 11. - P. 1299-1305. - DOI 10.1093/NDT/11.7.1299.

37. Coresh, J. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: third national health and nutrition examination survey / J. Coresh [et al.]. - Text : direct // American journal of kidney diseases. - 2017. - Vol. 41, № 1. - P. 1-12. - DOI 10.1053/ajkd.2003.50007.

38. Correlations of MTHFR 677C>T polymorphism with cardiovascular disease in patients with end-stage renal disease: a meta-analysis / X. H. Gao [et al.]. - Text : direct // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 7. - P. e102323. - DOI 10.1371/journal.pone.0102323.

39. Cunningham, J. T. Gastric telangiectasis in chronic hemodialysis patients: a report of six cases / J. T. Cunningham. - Text : direct // Gastroenterology. - 1981. -Vol. 81. - P. 1131-1133.

40. Daneschvar, H. L. Deep vein thrombosis in patients with chronic kidney disease / H. L. Daneschvar [et al.]. - Text : direct // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2008. - Vol. 99, № 6. - P. 1035-1039. - DOI 10.1160/TH08-02-0107.

41. Defect in long-term hemodialysis patients with type 2 diabetes mellitus and its relation to metabolic. Disorders / Jr. K. Opatrny [et al.]. - Text : direct // American journal of nephrology. - 2002. - Vol. 22. - P. 429-436. - DOI 10.1159/000065270.

42. Doherty, C. C. Gastrointestinal bleeding in dialysis patients / C. C. Doherty. -Text : direct // Nephron. - 1993. - Vol. 63, № 2. - P. 132-139. - DOI 10.1159/000187171.

43. Eberst, M. E. Hemostasis in renal disease: pathophysiology and management / M. E. Eberst, L. R. Berkowitz. - Text : direct // American journal of medicine. - 1994. - Vol. 96, № 2. - P. 168-179. - DOI 10.1016/0002-9343(94)90138-4.

44. Effect of etelcalcetide vs cinacalcet on serum parathyroid hormone in patients receiving hemodialysis with secondary hyperparathyroidism a randomized clinical trial / G. A. Block [et al.]. - Text : direct // Journal of the American Medical Association. 2017. - Vol. 317, № 2. - P. 156-164. - DOI 10.1001/jama.2016.19468.

45. Effect of etelcalcetide vs placebo on serum parathyroid hormone in patients receiving hemodialysis with secondary hyperparathyroidism two randomized clinical trials / G. A. Block [et al.]. - Text : direct // Journal of the American Medical Association. - 2017. - Vol. 317, № 2. - P. 146-155. - DOI 10.1001/jama.2016.19456.

46. Eiser, A. R. Gastrointestinal bleeding in maintenance dialysis patients / A. R. Eiser. - Text : direct // Semin Dial. - 1988. - Vol. 1. - P. 198-202. - DOI 10.1111/j.1525-139X.1988.tb00728.x.

47. Enhanced in vitro platelet aggregation in hemodialysis patients / A. Viener, M. Aviram [et al.]. - Text : direct // Nephron. - 1986 - Vol. 43, № 2. - P. 139-143. -DOI 10.1159/000183813.

48. Evidence for a NO synthase in porcine platelets which is stimulated during activation/aggregation / R. Berkels [et al.]. - Text : direct // European journal of haematology. - 1997. - Vol. 58, № 5. - P. 307-313.

49. Excerpts from the United States Renal Data System 2004 Annual Data Report: Atlas of end-stage renal disease in the United States / A. J. Collins [et al.]. -Text : direct // American journal of kidney diseases. - 2017. - Vol. 45. - P. A5-A7. -DOI 10.1053/j. ajkd.2004.10.009.

50. Factor V Leiden and the risk of venous thrombosis, myocardial infarction, and stroke: a case-control in Venezuela / C. L. Pastana [et al.]. - Text : direct // Genetic testing and molecular biomarkers. - 2009. - Vol. 13, № 4. - P. 537-542. - DOI 10.1089/gtmb.2008.0100.

51. Factor V mutation in young survivors of Ml / D. Ardissino [et al.]. - Text : direct // Journal of thrombosis and haemostasis. - 1996. - Vol. 75, № 5. - P. 701-702.

52. Factor VIII complex in uraemia and effects of haemodialysis / J. Y. Turney [et al.]. - Text : direct // British medical journal. - 1981. - Vol. 282. - P. 1653-1656. -DOI 10.1136/bmj.282.6277.1653.

53. Fibrin clot structure in patients with end-stage renal disease / J.A. Sjoland [et al.]. - Text : direct // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2007. - Vol. 98, № 2. -P. 339-345. - DOI10.1160/TH06-12-0715.

54. Fibrinolytic activators and inhibitors in terminal renal insufficiency and in anephric patients / E. J. P. Brommer [et al.]. - Text : direct // Journal of thrombosis and haemostasis. - 1984. - Vol. 52. - P. 311-314.

55. Frequency of factor VLeiden mutation in Egyptian cases with myocardial infarction / A. Settin [et al.]. - Text : direct // Hematology. - 2008. - Vol. 13, № 3. - P. 170-174. - DOI 10.1179/102453308X316158.

56. Fukumoto, S. FGF23 is a hormone-regulating phosphate metabolism-unique biological characteristics of FGF23 / S. Fukumoto, T. Yamashita. - Text : direct // Bone. - 2007. - Vol. 40, № 5. - P. 1190-1195. - DOI 10.1016/j.bone.2006.12.062.

57. Furie, B. Mechanism of thrombus formation / B. Furie, B.C. Furie. - Text : direct // New England journal of medicine. - 2008. - Vol. 359. - P. 938-949. - DOI 10.1056/NEJMra0801082.

58. Genetic variation in coagulation and fibrinolytic proteins and their relation with acute myocardial infarction: a systematic review / S. M. Boekholdt [et al.]. - Text : direct // Circulation. - 2001. - Vol. 104. - P. 3063-3068. - DOI 10.1161/hc5001.100793.

59. Gorbet, M. B. Leukocyte activation and leukocyte procoagulant activities after blood contact with polystyrene and polyethylene glycol- immobilized polystyrene beads / M. B. Gorbet, M. V. Sefton. - Text : direct // Journal of laboratory and Clinical medicine. - 2001. - Vol. 137. - P. 345-355. - DOI 10.1067/mlc.2001.114677

60. Hammel, F. S. A critical appraisal of the changing approaches to vascular access for chronic dialysis / F. S. Hammel, G. C. Johnson, G. M. Collins. - Text : direct // Proceedings of the European dialysis and transplant association. - 1982. - Vol. 19. -P. 325-330.

61. Hemodialysis Vascular Access Morbidity / H.I. Feldman [et al.]. - Text : direct // Kidney international. - 1993. - Vol. 43. - P. 1091-1096. - DOI 10.1681/ASN.V74523.

62. Hepatic aneurysm and portal vein thrombosis in a patient with lupus erythematosus on dialysis / J. W. Huang [et al.]. - Text : direct // Nephrol dial transplant. - 1999. - Vol. 14, № 3. - P. 753-756. - DOI 10.1093/ndt/14.3.753.

63. Hereditary thrombophilia and thrombosis of tunneled hemodialysis catheters: A single center study / F. Kakaei [et al.]. - Text : direct // Journal of cardiovascular and thoracic research. - 2021. - Vol. 13, № 1. - P. 79-83.

64. Hyperparathyroidism does not influence the abnormal primary haemostasis in patients with chronic renal failure / G. Vigano [et al.]. - Text : direct // Nephrol dial transplant. - 1989. - Vol. 4. - P. 971-974.

65. Ignarro, L. J. Endothelium-derived nitric oxide: actions and properties / L. J. Ignarro. - Text : direct // Federal American social experimental biological journal. -1988. - Vol. 3. - P. 31-36. - DOI 10.1096/fasebj.3.1.2642868.

66. Interactions between platelets and leukocytes during hemodialysis / M. Bonomini [et al.]. - Text : direct // Artificial organ. - 1999. - Vol. 23. - P. 23-28. - DOI 10.1046/j.1525-1594.1999.06271.

67. Janssen, M. J. The bleeding risk in chronic haemodialysis : preventive strategies in high-risk patients / M. J. Janssen, J. van der Meulen. - Text : direct // Netherlands journal of medicine. -1996 - Vol. 48, № 5. - P. 198-207. - DOI 10.1016/0300-2977(96)00005-8.

68. KDIGO clinical practice for the diagnosis, evaluation, prevention and treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disease (CKD-MBD). - Text : direct // Kidney International Supplements. - 2009. - Vol. 113. - P. 1-130. - DOI 10.1038/ki.2009.188.

69. KDOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease / National kidney foundation. - Text : direct // American journal of kidney diseases. - 2003. - Vol. 42, № 4, Suppl. 3. - P. S1-S201.

70. Lack of association of a common polymorphism of the lasminogen activator inhibitor-1 gene with coronary artery disease and myocardial infarction / J. L. Anderson [et al.]. - Text : direct // Journal of the American college of cardiology. - 1999. - Vol. 34. - P. 1778-1783. - DOI 10.1016/s0735-1097(99)00424-6.

71. Livio, M. Coagulation abnormalities in uremia / M. Livio, A. Benigni, G. Remuzzi. - Text : direct // Seminars in nephrology. - 1985. - Vol. 5, № 2. - P. 82-90.

72. Long-term intraperitoneal application of low molecular weight heparin in a continuous ambulatory peritoneal dialysis patient with deep vein thrombosis / J. Schrader [et al.]. - Text : direct // Nephron. - 1986. - Vol. 42. - P. 83-84.

73. Maejima, M. Platelet aggregation in chronic renal failure-whole blood aggregation and effect of guanidino compounds / M. Maejima, S. Takahashi, M. Hatano. - Text : direct // Nippon Jinzo Gakkai Shi. - 1991. - Vol. 33, № 2. - P. 201212.

74. Martin, A. Evidence for FGF23 involvement in a bone-kidney axis regulating bone mineralization and systemic phosphate and vitamin D homeostasis / A. Martin, L. D. Quarles. - Text : direct // Endocrine FGFs and klothos. Springer. - 2012. - Vol.728.

- P. 65-83. - DOI 10.1007/978-1-4614-0887-1_4.

75. Mesenteric ischaemia in haemodialysis patients: a case-control study / N. Bassilios [et al.]. - Text : direct // Nephrol dial transplant. - 2003. - Vol. 18. - P. 911917. - DOI 10.1093/ndt/gfg004.

76. Monoclonality of parathyroid tumors in chronic renal failure and in primary parathyroid hyperplasia / A. Armold [et al.]. - Text : direct // Journal of clinical investigation. - 1995. - Vol. 95. - № 5. - P. 2047-2053. - DOI 10.1172/JCI117890.

77. Nakamura, Y. Enhanced coagulation-fibrinolysis in patients on regular hemodialysis treatment / Y. Nakamura, Y. Chida, S. Tomura. - Text : direct // Nephron.

- 1991. - Vol. 58. - P. 201-204. - DOI 10.1159/000186415.

78. Noris, M. Uremic bleeding: closing the circle after 30 years of controversies? / M. Noris, G. Remuzzi. - Text : direct // Blood. - 1999. - Vol. 94, № 8. - P. 25692574.

79. Om the nature and etiology of vascular ecstasias of the colon: degenerative; lesions of aging / S. J. Boley [et al.]. - Text : direct // Gastroenterology. - 1977. - Vol. 72. - P. 650-660.

80. On the influence of flow conditions and wettability on blood material interactions / H. T. Spijker [et al.]. - Text : direct // Biomaterials. - 2003. - Vol. 24. - P. 4717-4727. - DOI 10.1016/s0142-9612(03)00380-6.

81. Parathyroid hormone inhibits human platelet function / G. Remuzzi [et al.]. -Text : direct // Lancet. - 1981. - Vol. 2. - P. 1321-1323.

82. Plasma levels of plasminogen activator inhibitor type 1, factor VIII, prothrombin activation fragment 1+2, anticardiolipin, and antiprothrombin antibodies are risk factors for thrombosis in hemodialysis patients / D. Molino [et al.]. - Text : direct // Seminars in nephrology. - 2004. - Vol. 24, № 5. - P. 495-501. - DOI 10.1016/j.semnephrol.2004.06.004.

83. Platelet dysfunction in uremia. Multifaceted defect partially corrected by dialysis / G. Di Minno [et al.]. - Text : direct // American journal of medicine. - 1985. -Vol. 79. - P. 552-559. - DOI 10.1016/0002-9343(85)90051-8.

84. Platelet function in dialyzed and non-dialyzed patients with chronic renal failure / R. M. Lindsay [et al.]. - Text : direct // Clinical nephrology. - 1975. - Vol. 4. -P. 52-57.

85. Platelet-leukocyte aggregation during hemodialysis / M. P. Gawaz [et al.]. -Text : direct // Kidney international. - 1994. - Vol. 46. - P. 489-495. - DOI 10.1038/ki.1994.299.

86. Reduction of platelet glycoprotein lb in uremia / E. M. Sloand [et al.]. - Text : direct // British Journal of Haematology. - 1991. - Vol. 77, № 3. - P. 375-381. - DOI 10.1111/j.1365-2141.1991.tb08587.x.

87. Relationship between gene polymorphism of the PAI-1 promoter and myocardial infarction / L. Fu [et al.]. - Text : direct // Chinese medical journal. - 2001.

- Vol. 114, № 3. - P. 266-269.

88. Reversible activation defect of the platelet glycoprotein Ilb-IIIa complex in patients with uremia / A. Benigni [et al.]. - Text : direct // American journal of kidney diseases. - 1993. - Vol. 22. - P. 668-676. - DOI 10.1016/s0272-6386(12)80429-x.

89. Riesman, D. Hemorrhages in the course of Bright' disease with special reference to the occurrence of a hemorrhagic diathesis of nephritic origin / D. Riesman.

- Text : direct // The American journal of the medical sciences. - l907. - Vol. 134. - P. 709-716. - DOI 10.1097/00000441-190711000-00010.

90. Risk factors for pulmonary embolism in chronic dialysis patients / D. P. Tveit [et al.]. - Text : direct // Journal of nephrology. - 2002. - Vol. 15, № 3. - P. 241-247. -DOI 10.1053/ajkd.2002.32774.

91. Role of contact system activation in hemodialyzer-induced thrombogenicity / R. D. Frank [et al.]. - Text : direct // Kidney international. - 2001. - Vol. 60. - P. 19721981. - DOI 10.1046/j.1523-1755.2001.00009.x.

92. Role of endothelium-derived nitric oxide in the bleeding tendency of uremia / G. Remuzzi [et al.]. - Text : direct // The Journal of clinical investigation. - 1990. -Vol. 86. - P. 1768-1771. - DOI 10.1172/JCI114904.

93. Rutsky, E. A. Treatment of uraemic pericarditis and pericardial effusion / E. A. Rutsky, S. G. Rostand. - Text : direct // American Journal of Kidney Diseases. -1987. - Vol. 10. - P. 2-8. - DOI 10.1016/s0272-6386(87)80003-3.

94. Sagripanti, A. Plasma parameters of the prothrombotic state in chronic uremia / A. Sagripanti. - Text : direct // Nephron. - 1993. - Vol. 63, № 3. - P. 273-278. - DOI 10.1159/000187209.

95. Shepherd, A. M. Peptic ulceration in chronic renal failure / A. M. Shepherd. -Text : direct // Lancet. - 1973. - Vol. 1. - P. 1357-1359. - DOI 10.1016/s0140-6736(73)91677-2.

96. Slatopolsky, E. Pathogenesis of secondary hyperparathyroidism / E. Slatopolsky. - Text : direct // Kidney international. - 1999. - Vol. 73. - P. 14-19. - DOI 10.1046/j.1523-1755.1999.07304.x.

97. Sloand, J. Studies on platelet membranegiycoproteins and platelet function during hemodialysis / J. Sloand, E. Sloand. - Text : direct // Journal of the American society of nephrology. - 1997. - Vol. 8, № 6. - P. 799-803. - DOI 10.1681/ASN.V85799.

98. Smith, M. C. Impaired platelet thromboxane production in renal failure / M. C. Smith, M. J. Dunn. - Text : direct // Nephron. - 1981. - Vol. 29. - P. 133-137.

99. Spontaneous hemothorax in a hemodialysis patient / B. Varan [et al.]. - Text : direct / Pediatric nephrology. - 1998. - Vol. 12, № 1. - P. 65-66.

100. Sreedhara, R. Uremic patients have decreased shear-induced platelet aggregation mediated by decreased availability of glycoprotein IIb/IIIa receptors / R. Sreedhara, I. Itagaki, R.M. Hakim. - Text : direct // American Journal of Kidney Disease. - 1996. - Vol. 27, № 3. - P. 355-364. - DOI 10.1016/s0272-6386(96)90358-3.

101. Subdural hematoma during longterm hemodialysis / M. Bechar [et al.]. -Text : direct // Archives of neurology. - 1972. - Vol. 26. - P. 513-516. - DOI 10.1001/archneur. 1972.00490120053005.

102. Susicky, P. Occlusion of the central retinal vein in hemodialyzed patients / P. Susicky, R. Mach. - Text : direct // Casopis lekaru ceskych. - 1989. - Vol. 128, № 26. - P. 823-825.

103. Terminal phase components of the clotting cascade in patients with endstage renal disease undergoing hemodiafiltration or hemodialysis treatment / K. Pénzes [et al.]. - Text : direct // International journal of molecular sciences. - 2020. - Vol. 21, № 22. - P. 8426. - DOI 10.3390/ijms21228426.

104. The effects of citrate dialysate in hemodialysis on polymorphonuclear elastase interaction with tissue factor and its inhibitor / J. Li [et al.]. - Text : direct // Annals of translational medicine. - 2019. - Vol. 7, № 16. - P. 391. - DOI 10.21037/atm.2019.07.57.

105. The factor IIG20210A and factor V G1691A gene transitions and coronary heart disease / A. Gardemann [et al.]. - Text : direct // Journal of thrombosis and haemostasis. - 1999. - Vol. 81, № 2. - P. 208-213.

106. The high incidence of left atrial appendage thrombosis in patients on maintenance haemodialysis / M. Nishimura [et al.]. - Text : direct // Nephrol dial transplant. - 2003. - Vol. 18. - P. 2339-2347. - DOI 10.1093/ndt/gfg399.

107. The hypercoagulability paradox of chronic kidney disease: the role of fibrinogen / G. R. Nunns [et al.]. - Text : direct // The American journal of surgery. -2017. - Vol. 214, № 6. - P. 1215-1218. - DOI 10.1016/j.amjsurg.2017.08.039.

108. The Influence of the haemodialysis procedure on platelets, coagulation and fibrinolysis / M. Sabovic [et al.]. - Text : direct // Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis. - 2005. - Vol. 34. - P. 274-278. - DOI 10.1159/000093107.

109. The methylentetrahydrofolate reductase C677T point mutation is a risk factor for vascular access thrombosis in hemodialysis patients / M. Fukasawa [et al.]. -Text : direct // American journal of kidney diseases. - 2003. - Vol. 41. - P. 637-642. -DOI 10.1053/ajkd.2003.50125.

110. The prevalence of factor V(G1691A), MTHFR (C677T) and PT (G20210A) gene mutations in arterial thrombosis / F. Ozmen [et al.]. - Text : direct // Ulusal travma ve acil cerrahi dergisi. - 2009. - Vol. 15, № 2. - P. 113-119.

111. The 4G4G genotype of the plasminogen activator inhibitor 4G/5Ggene polymorphism is associated with coronary atherosclerosis in patients at high risk for this disease / A. Gardemann [et al.]. - Text : direct // Journal of thrombosis and haemostasis.

- 1999. - Vol. 82, № 3. - P. 1121-1126.

112. The 4G/5Gpoly-morphism in the plasminogen activator inhibitor-1 gene is not associated with MI / C. J. Doggen [et al.]. - Text : direct // Journal of thrombosis and haemostasis. - 1999. - Vol. 82. - P. 115-120. - DOI 10.1007/s11239-007-0175-9.

113. Thrombelastography suggests hypercoagulability in patients with renal dysfunction and intracerebral hemorrhage / K. Meier [et al.]. - Text : direct // Journal of stroke and cerebrovascular diseases. - 2018. - Vol. 27, № 5. - P. 1350-1356. - DOI 10.1016/j.j strokecerebrovasdis.2017.12.026.

114. Thromboelastography-based assessment of coagulation function in patients with chronic kidney disease and the risk factors of hypercoagulability / S. Wu [et al.]. -Text : direct // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. - 2020. - Vol. 40, № 4. - P. 556-561.

- DOI 10.1016/j.jceh.2017.03.001.

115. Thrombolome and Its emerging role / J. Fryc [et al.]. - Text : direct // Chronic kidney diseases. Toxins (Basel). - 2021. - Vol. 18, № 13 (3). - P. 223. - DOI 10.3390/toxins 13030223.

116. Thrombophilia and the risk for hemodialysis vascular access thrombosis / A.G. Knoll [et al.]. - Text : direct // American society of nephrology. - Vol. 2005. -Vol. 16. - P. 1108-1114. - DOI 10.1681/ASN.2004110999.

117. Thrombophilic risk factors in hemodialysis : association with early vascular access occlusion and patient survival in long-term follow-up / C. Grupp [et al.]. - Text : direct // PLoS One. - 2019. - Vol. 14, № 9. - P. e0222102. - DOI 10.1371/journal.pone.0222102.

118. Tissue factor coagulation pathway and blood cells activation state in renal insufficiency / E. Mercier [et al.]. - Text : direct // International journal of hematology.

- 2001. - Vol. 2, № l. - P. 18-25. - DOI 10.1038/sj.thj.6200072.

119. Vascular access thrombosis in new hemodialysis patients / K. Culp [et al.].

- Text : direct // American journal of kidney diseases. - 1995. - Vol. 26, № 2. - P. 341346. - DOI 10.1016/0272-6386(95)90655-x.

120. Vlachoyannis, J. Adenylate cyclase activity and cAMP content of human platelets in uremia / J. Vlachoyannis, W. Schoeppe. - Text : direct // European journal of clinical investigation. - 1982. - Vol. 12. - P. 379-381.

121. What are the factors contributing to the changes in tissuetype plasminogen activator during haemodialysis? / K. Jr. Opatrny [et al.]. - Text : direct // nephrology dialysis transplantation. - 1991. - Vol. 6. - P. 26-30.

122. Zhan, M. Plasminogen activator inhibitor-14G/5G gene polymorphism in patients with myocardial or cerebrovascular infarction in Tianjin, China / M. Zhan, Y. Zhou, Z. Han. - Text : direct // Chinese medical journal. - 2003. - Vol. 116, № 11. - P. 1707-1710.

123. 4G/4G genotype of PAI-1 gene is associated with reduce risk of stroke in elderly / T. Hoekstra [et al.]. - Text : direct // Stroke. - 2003. - Vol. 34. - P. 2822-2828.

- DOI 10.1161/01.STR.0000098004.26252.EB.

Приложение 1

Практические рекомендации по лабораторному контролю гемостаза и профилактике тромботических и геморрагических осложнений

у диализных больных

Определения:

Оценка гемостаза (скрининг) - тромбоциты, ПТВ, МНО, АЧТВ, фибриноген крови.

Расширенная коагулограмма - тромбоциты, АЧТВ, ПТВ, ТВ, МНО, фибриноген, D - димер.

Углубленное исследование гемостаза - тромбоциты, АЧТВ, ПТВ, ТВ, МНО, фибриноген, D - димер, протеин С, протеин S, антитромбин III, агрегационная активность тромбоцитов, генетический анализ, антифосфолипидные антитела, гомоцистеин.

1 год диализотерапии:

1. При поступлении в стационар пациента и необходимости экстренного начала гемодиализа, необходимо:

• Оценить объективно наличие в данный момент кровотечения, в том числе «скрытого» кровотечения

• Взять кровь на анализ и оценить результат (тромбоциты, ПТВ, МНО, АЧТВ, фибриноген).

• При уровне тромбоцитов ниже 100 х 109/л, и/или при повышенных показателях АЧТВ, ПТВ, МНО, и/или если имеются признаки повышенной кровоточивости, - проведение двухчасового безгепаринового гемодиализа.

• При пониженных показателях АЧТВ, ПТВ, МНО, фибриногена

исключить наличие острого тромбоза и принять решение о проведении

гемодиализа.

2. При стабилизации состояния пациента и введении его в программу гемодиализа 3 раза в неделю по 4 часа:

• Провести расширенное обследование гемостаза (тромбоциты, АЧТВ, ПТВ, ТВ, МНО, фибриноген, Д-Димер).

• Сбор анамнеза и выяснение наличия тромбозов и кровотечений за весь период жизни.

• При отсутствии тромбозов и кровотечений в анамнезе и при референсных значениях коагулограммы и уровня тромбоцитов крови необходимости в регулярном контроле данных показателей нет. Контроль коагулограммы - по показаниям: перед оперативным лечением или в случае развития тромбоза или кровотечения.

• При наличии в анамнезе кровотечений, тромбозов - проведение углубленного обследования гемостаза (тромбоциты, АЧТВ, ПТВ, ТВ, МНО, фибриноген, Д-димер, протеин С, протеин S, антитромбин III, агрегационная активность тромбоцитов, генетический анализ, антифосфолипидные антитела, гомоцистеин). По результатам данных анализов подбор терапии и решение вопроса о кратности контрольных анализов крови.

• Осуществить в плановом порядке исследование генетических маркеров тромбофилии, в зависимости от результатов составить индивидуальную программу профилактики тромботических и геморрагических осложнений.

2-3 годы диализотерапии:

• При отсутствии тромбозов и кровотечений в анамнезе, необходимости в контроле показателей гемостаза нет. Забор крови

для оценки гемостаза потребуется перед необходимым оперативным лечением или углубленного исследования в случае свершившегося тромбоза или кровотечения.

• Однако с учетом меньшей активации свертывания крови в этот период, ослабления сосудисто - тромбоцитарного звена гемостаза у больных с вторичным гиперпаратиреозом необходима настороженность в отношении риска геморрагических осложнений у этих больных.

• Больным с гиперпаратиреозом в 3 год диализотерапии показан регулярный контроль D - димера: 1 раз в 3 - 6 месяцев. Динамическое повышение D - димера прогнозирует повышение свертываемости крови и развитие тромботических осложнений.

4 и последующие годы диализотерапии:

• При отсутствии тромбозов и кровотечений в анамнезе целесообразно проведение расширенной коагулограммы 1 раз в 6 месяцев. Забор крови для оценки гемостаза дополнительно потребуется перед необходимым оперативным лечением или углубленного исследования в случае свершившегося тромбоза или кровотечения.

• При наличии тромбозов и кровотечений в анамнезе кратность расширенной коагулограммы или углубленного исследования гемостаза решается индивидуально.