Тревожно-депрессивные состояния, вызванные ингибитором дипептидилпептидазы IV (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Кушнарева, Екатерина Юрьевна

• Кушнарева, Екатерина Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кушнарева, Екатерина Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Эпидемиология, коморбидность тревоги и депрессии.

1.2. Экспериментальное моделирование состояния тревоги и , депрессии у животных: воздействие в раннем постнатальном периоде.

1.3. Патофизиологические механизмы развития депрессивных и тревожных состояний.

1.3.1. Депрессия.

1.3.2. Тревожность.

1.3.3. Взаимодействие нейротрансмиттерных систем, лежащих в основе патогенеза тревоги и депрессии.

1.3.4. Роль нейропептидов в патогенезе тревоги и депрессии. Взаимодействие нейропептидов и нейромедиаторов.

1.4. Фармакологический подход к терапии тревожно-депрессивных расстройств.

1.5. Пролинспецифические ферменты, участие пептидаз в регуляции физиологических и патологических процессов в организме.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. ДИНАМИКА ЭМОЦИОНАЛЬНО-ПОВЕДЕНЧЕСКИХ

НАРУШЕНИЙ У КРЫС ОПЫТНЫХ ГРУПП.

3.1. Оценка поведенческих характеристик у крыс опытных групп в сравнении с контролем.

3.1.1. Определение уровня тревожности в ПКЛ.

3.1.2. Оценкатревожно-фобического уровня у подопытных крыс с помощью комплексного многопараметрового метода.

3.1.3. Определение тревожности у крыс по латентности выхода животных из центра «открытого поля».

3.1.4. Оценка ориентировочно-исследовательской деятельности крыс в тесте «открытого поля» (с визуальной оценкой поведения).

3.1.5. Оценка ориентировочно-исследовательской деятельности крыс в автоматизированном тесте «открытого поля».

3.1.6. Оценка депрессивного компонента в поведении крыс в тесте принудительного плавания.

3.1.7. Оценка суточного потребления жидкости и потребления/предпочтения раствора сахарозы у крыс.

3.1.8. Определение порога болевой чувствительности у крыс в тесте «Горячая пластина».

3.1.9. Оценка зоосоциального взаимодействия у крыс опытных и контрольных групп.

3.1.10. Оценка сенсомоторной реактивности (эмоциональности) у подопытных крыс в акустическом стартл-рефлексе.

3.2. Оценка различий в поведении у самцов и самок контрольных групп крыс.

ГЛАВА 4. ИЗМЕНЕНИЕ АКТИВНОСТИ ПРОЛИНСПЕЦИФИЧЕСКИХ

ПЕПТИДАЗ В СТРУКТУРАХ МОЗГА КРЫС.

4.1. Активность пролинспецифических пептидаз в структурах мозга крыс опытных групп в сравнении с контролем.

4.2. Активность пролинспецифических пептидаз в структурах мозга у самцов и самок контрольных групп.

ГЛАВА 5. ОПРЕДЕЛЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ МОНОАМИНОВ И ИХ МЕТАБОЛИТОВ В СТРУКТУРАХ МОЗГА КРЫС.

5.1. Определение содержания моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс опытных групп в сравнении с контролем.

5.2. Определение содержания моноаминов и их метаболитов в структурах мозга у самцов и самок контрольных групп.

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Тревожно-депрессивные состояния, вызванные ингибитором дипептидилпептидазы IV (экспериментальное исследование)»

Актуальность исследования. Депрессия и тревожность, встречаются как самостоятельные нозологические формы, так и совместно (Бурчинский

C.Г., 2005; Мосолов С.Н., 2005; Marks I.E., 2001). Более чем у 50% больных депрессией определяются симптомы тревожного расстройства (Haddad P.M., 1995; Ravindran A.V. et al., 1997; Fava M. et al., 2000; Roy-Byrne P.P. et al., 2000). Среди больных с диагнозом тревожного расстройства почти половина удовлетворяет также критериям большой или малой депрессии (Priest R.G., Baldwin D., 1994). Для тревожно-депрессивных расстройств характерны более тяжелые клинические проявления и психосоциальные нарушения, наличие коморбидного состояния ухудшает прогноз заболевания. Большие затраты на лечение смешанного типа тревожно-депресивных нарушений при низкой терапевтической эффективности, длительная нетрудоспособность больных, а также высокий процент попыток суицида при осложненных формах заболевания приводят к резкому снижению качества жизни таких больных и подчеркивают социально-экономическую значимость этой проблемы, занимающей одно из первых мест в рейтинге интегративной оценки социального бремени различных заболеваний в мире через индекс DALY (Desjarlais R. et al., 1995). Клинико-эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что изучение патогенетических механизмов тревожно-депрессивных нарушений, а также поиск новых подходов к их патогенетической терапии представляют собой важную медико-биологическую проблему.

По общепринятым представлениям тревожно-депрессивные расстройства связывают с недостаточностью моноаминергических систем мозга и нарушением взаимодействия нейротрансмиттерных и центральных нейрорегуляторных систем (van Praag Н.М. et al., 1990; Anand A., Charney

D.S., 2000; Ressler K.J., Nemeroff C.B., 2000; Nemeroff C.B., 2002; Phillips M.L. et al., 2003; Maletic V., Robinson M. et al., 2007). В настоящее время большую роль в генезе аффективных расстройств отводят участию пептидергических систем мозга, в частности, нейропептидам (Bingaman E.W., 1996; van Megen H.J. et al., 1996; Kramer M.S. et al., 1998; Koob G.F., 1999; Anand A., Charney D.S., 2000; Ressler K.J., Nemeroff C.B., 2000; Gray T.S., Karl T. et al., 2003). Уровень регуляторных пептидов в организме определяется эффективностью их процессинга с участием, в том числе протеолитических ферментов - пептидаз (Mentlein R. et al., 1993, 1999; Biihling F. et al., 1995; Scharpe S. et al., 2001; Polgar L., 2002). Известно, что многие нейропептиды, опосредующие эффекты тревоги и депрессии, являются субстратами пролинспецифических пептидаз -дипептидилпептидазы-IV (ДП-IV) и пролилэндопептидазы (ПЭП) (Mentlein R. et al., 1993, 1999; Kanai К. et al., 1999; Scharpe S. et al., 2001).

В клинике показано, что изменение активности ПЭП и ДП-IV в сыворотке и плазме крови у больных с аффективными расстройствами связано с состоянием депрессии и тревоги, однако данные о направленности изменения активности этих ферментов противоречивы (Maes М. et al., 19912004). В экспериментах на грызунах с недостаточностью ДП-IV, вызванной мутацией гена фермента, выявлено снижение стресс-реактивности (Karl Т. et al., 2003) и уменьшение депрессивно-подобного поведения в стресс-ситуациях (El Yacoubi М. et al., 2006). В недавних исследованиях показано, что развитие экспериментального МФТП-индуцированного состояния у крыс сопровождается повышением активности ПЭП и ДП-IV в структурах мозга (Крупина Н.А. и др., 2006). Приведенные данные позволяют предположить, что дизрегуляция в системе пролинспецифических пептидаз является одним из механизмов развития тревожно-депрессивных расстройств.

В этой связи особый интерес представляют данные об антидепрессантной активности ряда синтетических ингибиторов ПЭП, полученные на экспериментальной модели депрессии в тесте принудительного плавания Порсолта (Золотов Н.Н. и др., 1992а, 19926) и на модели экспериментального МФТП-индуцированного депрессивного синдрома (Хлебникова Н.Н. и др., 2009). Запатентовано средство для лечения стресса и тревожности, а также депрессивных нарушений, на основе комбинации ингибитора ДП-IV и его субстрата нейропептида Y (Фон Херстен Шт. и др., 2001).

Изложенные факты указывают на актуальность исследования роли пептидаз в патогенезе тревожно-депрессивных нарушений и поиска современных подходов к созданию новых анксиолитиков и антидепрессантов на основе ингибиторов пролинспецифических пептидаз.

Целью исследования явилось изучение эмоционально-поведенческих нарушений у крыс, вызванных необратимым синтетическим ингибитором дипептидилпептидазы IV метионил-2(8)-цианопирролидином в условиях его введения в раннем постнатальном периоде, а также определение активности протеолитических ферментов пролилэндопептидазы и дипептидилпептидазы IV, уровня моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс.

Задачи исследования:

1) Изучить изменения поведения крыс обоего пола в подростковом возрасте и у взрослых животных, подвергнутых субхроническому введению ингибитора ДП-IV метионил-2(8)-цианопирролидина (Met-Prd-N) в раннем постнатальном периоде, в тестах на определение уровня тревожности (приподнятый крестообразный лабиринт, тест «открытого поля», специализированная шкала для оценки тревожно-фобического состояния у крыс).

2) Изучить изменения поведения крыс обоего пола в подростковом возрасте и у взрослых животных, после субхронического введения ингибитора ДП-IV Met-Prd-N в раннем постнатальном периоде, в тестах на наличие депрессивно-подобного состояния (тест принудительного плавания, оценка суточного потребления жидкости и потребления/предпочтения раствора сахарозы).

3) Изучить изменения двигательной активности в тестах «открытого поля», сенсомоторной реактивности в акустическом стартлрефлексе и болевой чувствительности в тесте «Горячая пластина» у крыс обоего пола в подростковом возрасте и у взрослых животных после введения ингибитора ДП-IV Met-Prd-N в раннем постнатальном периоде.

4) Исследовать эффекты однократного введения диазепама на уровень тревожности у крыс с эмоционально-поведенческими нарушениями, вызванными ингибитором ДП-IV Met-Prd-N в условиях его введения в раннем постнатальном периоде.

5) Исследовать эффекты субхронического введения ингибитора ПЭП бензилоксикарбонил-метионил-2(8)-цианопирролидина (Z-Met-Prd-N) на проявления депрессивно-подобного поведения у крыс с эмоционально-поведенческими нарушениями, вызванными ингибитором ДП-IV Met-Prd-N в условиях его введения в раннем постнатальном периоде, в сравнении с эффектами трициьслического антидепрессанта имипрамина.

6) Изучить изменение активности пролинспецифических пептидаз ПЭП и ДП-IV флуорометрическим методом во фронтальной коре, гипоталамусе, стриатуме, прилежащем ядре и гиппокампе в динамике развития эмоционально-поведенческих нарушений у крыс, подвергнутых введению ингибитора ДП-IV Met-Prd-N в раннем постнатальном периоде.

7) Изучить уровень моноаминов и их метаболитов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией во фронтальной коре, гипоталамусе, стриатуме, прилежащем ядре и гиппокампе в динамике развития эмоционально-поведенческих нарушений у крыс, подвергнутых введению ингибитора ДП-IV Met-Prd-N в раннем постнатальном периоде.

Научная новизна. Впервые получены данные о том, что модуляция активности фермента дипептидилпептидазы IV путем введения в раннем постнатальном периоде его синтетического ингибитора метионил-2(8)-цианопирролидина вызывает у крыс обоего пола длительные нарушения поведения, проявляющиеся в развитии тревоги и депрессии. Показано, что динамика развития тревожно-депрессивного состояния у самцов и самок различна. Фармакологический анализ тревожно-депрессивного состояния у крыс, подвергнутых субхроническому введению ингибитора ДП-IV в постнатальном периоде, в совокупности с характером эмоционально-поведенческих нарушений позволяет рассматривать такие изменения поведения в качестве новой модели тревожно-депрессивных состояний у крыс. На данной модели обнаружены антидепрессивные свойства нового синтетического ингибитора ПЭП бензилоксикарбонил-метионил-2(8)-цианопирролидина.

Установлено, что развитие экспериментального тревожно-депрессивного состояния, вызванного введением ингибитора ДП-IV Met-Prd-N в раннем постнатальном периоде, сопровождается повышением активности пролинспецифических пептидаз - ПЭП и ДП-IV в структурах мозга, опосредующих развитие эмоционально-поведенческих расстройств, -фронтальной коре, гипоталамусе, стриатуме, прилежащем ядре и гиппокампе. На всех этапах развития тревожно-депрессивного состояния у крыс в этих структурах выявлены изменения в состоянии серотонинергической, норадренергической и дофаминергической систем мозга, различные у самцов и самок. У самцов в динамике обследования наблюдается снижение функциональной активности нигростриатной и мезолимбической дофаминергических систем и повышение активности норадренергической системы в гипоталамусе на поздних сроках. У самок в динамике обследования наблюдается снижение функциональной активности мезолимбической и нигростриатной дофаминергических систем и повышение активности серотонинергической системы в гиппокампе и коре мозга.

Теоретическая и практическая значимость. Полученные данные расширяют представления о патофизиологических механизмах развития аффективных расстройств по типу тревоги и депрессии, подчеркивая важную роль дизрегуляции активности пролинспецифических пептидаз. Результаты исследования открывают новые подходы к разработке комплексной патогенетической терапии тревожно-депрессивных состояний на основе использования ингибиторов пролилэндопептидазы и являются основой для поиска новых препаратов — ингибиторов ПЭП, обладающих антидепрессантной активностью.

Новая модель тревожно-депрессивного состояния у крыс, вызванная ингибитором ДП-IV метионил-2(8)-цианопирролидином в условиях его введения в ранний постнатальный период, может быть использована для дальнейшего изучения патофизиологических механизмов тревоги и депрессии и скрининга новых фармакологических соединений с антидепрессантными и анксиолитическими свойствами.

Положения, выносимые на защиту:

1. Ингибитор дипептидилпептидазы IV метионил-2(8)-цианопирролидин в условиях его субхронического постнатального введения крысам вызывает эмоционально-поведенческие расстройства типа тревожно-депрессивного состояния в подростковом возрасте и у взрослых животных.

2. Тревожно-депрессивное состояние у крыс сопровождается повышением активности пролинспецифических ферментов пролилэндопептидазы и дипептидилпептидазы IV, а также изменением функционального состояния серотонинергической, норадренергической и дофаминергической систем в структурах мозга.

3. Ингибитор пролилэндопептидазы бензилоксикарбонил-метионил-2(8)-цианопирролидин подавляет признаки депрессивно-подобного поведения у крыс, подвергнутых постнатальному введению ингибитора дипептидилпептидазы IV.

Апробация. Основные положения и результаты исследования были доложены на VI симпозиуме «Химия протеолитических ферментов» (Москва, 2007), на XVI Всероссийской конференции «Нейроиммунология» «Нейроимидж» и научно-практической конференции неврологов (Санкт-Петербург, 2007), на XX Съезде Физиологического общества им. И.П. Павлова (Москва, 2007), на III Съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007), на V Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2008), на XIV Всемирном конгрессе по психиатрии (Чешская республика, Прага, 2008).

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Кушнарева, Екатерина Юрьевна

7. Результаты исследования позволяют рассматривать длительные эмоционально-поведенческие нарушения у крыс, вызванные ингибитором ДП-IV в условиях его постнатального введения, как новую экспериментальную модель тревожно-депрессивного состояния. Полученные данные свидетельствуют о том, что дизрегуляционное повышение активности пролинспецифических пептидаз в ЦНС может быть патогенетическим механизмом развития тревоги и депрессии, а ингибиторы пролилэндопептидазы могут быть эффективны в комплексной патогенетической терапии тревожно-депрессивных расстройств.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящем исследовании показано, что необратимый синтетический ингибитор дипептидилпептидазы IV метионил-2(8)-цианопирролидин, в условиях его введения в раннем постнатальном периоде, вызывал стойкие эмоционально-поведенческие расстройства у крыс, проявлявшиеся в усилении тревожности и депрессивно-подобного поведения. Динамика эмоционально-мотивационных нарушений у самцов и самок была различна, что, по-видимому, обусловлено влиянием половых гормонов. Изменения в поведении сопровождались повышением активности протеолитических ферментов ПЭП и ДП-IV в структурах мозга, опосредующих эмоциональное поведение, а ингибитор ПЭП купировал проявление депрессивного поведения. Взаимосвязь в изменении активности пептидаз и поведенческих проявлений свидетельствует о вовлеченности ПЭП и ДП-IV в генез тревожно-депрессивных нарушений.

Изменения уровня моноаминов и функциональной активности основных моноаминергических систем мозга прослеживались, начиная с подросткового периода, вплоть до зрелого возраста. В раннем подростковом периоде у самцов изменения активности пептидаз и ДА-ергической системы наблюдались в разных структурах мозга, тогда как изменения состояния других моноаминергических систем не были выявлены. В этот же период у самок изменения активности обеих пептидаз в гиппокампе сопровождались увеличением оборота 5-ОТ, а повышение активности ДП-IV в прилежащем ядре выявлялось одновременно с недостаточностью ДА-системы. У молодых половозрелых крыс на фоне отсутствия статистически значимых изменений в активности пептидаз у самцов сохранялась недостаточность ДА-системы в стриатуме, а у самок при сохранении недостаточности ДА-системы в прилежащем ядре было выявлено снижение активности этой системы также в гиппокампе и гипоталамусе. У зрелых крыс-самцов повышение активности ДП-IV в прилежащем ядре сопровождалось снижением метаболизма ДА (также как и у самок в подростковый период), повышение ДП-IV в гипоталамусе выявлялось одновременно с повышением уровня НА, однако увеличение активности пептидаз во фронтальной коре и гиппокампе не сопровождались изменениями состояния изученных моноаминергических систем. В том же возрасте у самок сохранялся повышенный оборот 5-ОТ при отсутствии, в отличие от подросткового возраста, изменений в активности обеих пептидаз, увеличение уровня 5-ОТ во фронтальной коре не сопровождалось изменениями в активности пептидаз. По нашему мнению, представляется важным тот факт, что в позднем возрасте наличие эмоционально-поведенческих расстройств у самцов и самок происходит на фоне одновременного увеличения активности обоих ферментов и выраженной недостаточности ДА-системы в стриатуме. В научной литературе существуют редкие свидетельства того, что изменения концентрации катехоламинов в ЦНС могут оказывать регулирующее влияние на активность дипептидилпептидаз в мозге крыс (Imai К. et al., 1984). В наших исследованиях не получено прямого хронологического подтверждения изменений в активности пептидаз и состояния моноаминергических систем мозга, однако наши данные не позволяют исключить такого взаимодействия. В пользу возможной взаимосвязи между этими системами свидетельствует факт увеличения активности пептидаз и снижения активности ДА-системы в стриатуме у крыс в зрелом возрасте. В целом, можно предположить, что дизрегуляция в системе пролинспецифических пептидаз, в системе моноаминов и их взаимодействия вносит вклад в генез эмоционально-поведенческих расстройств типа тревожно-депрессивных состояний.

На основании полученных данных о повышении активности пептидаз в структурах мозга крыс с усилением признаков тревоги и депрессии в поведении и эффективности ингибитора ПЭП бензилоксикарбонил-метионил-2(8)-цианопирролидина в предотвращении развития депрессивного состояния у животных можно полагать, что поиск новых фармакологических средств, обладающих свойствами антидепрессантов и анкиолитиков, среди ингибиторов пролинспецифических пептидаз может быть перспективным.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кушнарева, Екатерина Юрьевна, 2009 год

1. Арушанян Э.Б. Дофаминергические механизмы мозга и депрессия // Журн. невропатологии и психиатрии. 1987. - Т. 87.- № 6. - С.925-930.

2. Белова Е.И. Основы нейрофармакологии. М.: Аспект-пресс, 2006.

3. Бурчинский С.Г. Проблемы фармакотерапии невротических и соматизированных депрессий: критерии выбора антидепрессанта // Здоровье Украины. — 2005. № 6. - С. 15.

4. Вертоградова О.П., Петухов В.В. Затяжные депрессии (закономерности формирования, прогноз, терапия) // Социальная и клиническая психиатрия. 2005. - Т. 15. - № 4. - С. 18-22.

5. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Перспективы поиска новых анксиолитиков // Экспер. и клин, фармакология. — 2002. Т. 65. С. 4-17.

6. Горюнов А.В. Клинико-психопатологические особенности первыхдепрессивных эпизодов у подростков. Автореф. дис. канд. мед. наук. М.: 2002.

7. Золотов Н.Н., Наркевич В.Б., Позднеев В.Ф., Прихожан А.В., Воронина Т.А., Раевский К.С. О психотропных свойствах ингибиторов пролилэндопептидазы мозга // Докл. Акад. Наук СССР. 1992а. - Т. 322. - № 4. - С. 776 - 779.

8. Золотов Н.Н., Наркевич В.Б., Позднеев В.Ф., Прихожан А.В., Воронина Т.А., Раевский К.С. О психотропных свойствах ингибиторов пролилэндопептидазы мозга // Докл. Акад. Наук СССР. 19926. -Т. 322. - № 4. - С. 624 - 626.

9. П.Зубарева О.Е., Клименко В.М. Долгосрочные нарушения поведения крыс, вызванные введением фактора некроза опухоли в раннем постнатальном онтогенезе // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. -2008. Т.94. - № 1. - С. 14-19.

10. Каплан Г.И., Сэдок Б.Дж. Клиническая психиатрия // Из синопсиса по психиатрии. М.: Медицина, 1998. - Т. 1. - Гл. 2, 3, 10, 11, 12, 15. - С. 41-77, 315-447, 530-559. - Т. 2. - Гл. 24. - С. 110-193.

11. Крупина Н.А. Недостаточность дофаминергической нигростриатной системы как дизрегуляционный механизм экспериментального дофаминзависимого депрессивного синдрома // Дизрегуляционная патология.- М., Медицина, 2002. С. 506-514.

12. Крупина Н.А., Орлова И.Н., Крыжановский Г.Н., Соловьев А.Д. Изучение сенсомоторной реактивности у крыс с исходно высоким тревожно-фобическим уровнем // Журн. высш. нервн. деят. 1994. - Т. 44. - № 6.-С. 1097-1105.

13. Крупина Н.А., Орлова И.Н., Крыжановский Г.Н. Метод интегральной оценки выраженности депрессии поведения у крыс // Журн. высш. нервн. деят. 1999. - Т. 49. - № 5. - С. 865-876.

14. Крупина Н.А., Орлова И.Н., Крыжановский Г.Н. Сенсомоторная реактивность (по акустическому стартл-ответу) у крыс с экспериментальным депрессивным синдромом // Журн. высш. нервн. деят. 2001. - Т. 51. - № 1. - С. 89-97.

15. Крыжановский Г.Н. Генераторные, детерминантные и системные механизмы расстройств центральной нервной системы // Журн. невропатол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1990. - Т. 90. - № 10. -С. 3-10.

16. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. М.: Медицина, 1997. - 352 с.

17. Крыжановский Г.Н. Патологическая физиология нервной системы // Патологическая физиология / Под ред. Адо А.Д. Учебник. Томск, изд. Томского Унив-та. - 1994. - Гл. 20. - С. 414-445.

18. Крыжановский Г.Н. Системные механизмы нервных и психических расстройств // Журн. невропатол. и психиатрии им. С.С.Корсакова. -1996.-Т. 96.-№6.-С. 5-11.

19. Кудрин B.C., Мирошниченко И.И., Раевский К.С., Различия в механизмах ауторецепторной регуляции биосинтеза и высвобождения дофамина в подкорковых структурах мозга крыс // Нейрохимия. 1988. -Т. 7. - № 1.-С. 3-8.

20. Кузнецова Е.Г., Скринская Ю.А., Амстиславская Т.Г., Булыгина В.В., Попова Н.К. Влияние инъекций физиологического раствора в неонатальном периоде на поведение самцов мышей линии DBA/2 // Журн. высш. нервн. деят. 2006. - Т.56. - № 4. - С. 548-555.

21. Лапин И.П. Модели тревоги на мышах: оценка в эксперименте и критика методики // Эксперим. и клиническая фармакология. 2000. — Т. 63. - № 3. - С. 58-62.

22. Любов Е.Б., Саркисян Г.Р. Депрессивные расстройства: фармакоэпидемиологические и клиникоэкономические аспекты // Социальная и клиническая психиатрия. 2006. - Т. 16. - № 2. - С. 93112.

23. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2 т.- М.: Медицина, 2000. -Т.1

24. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем / Десятый пересмотр. Женева: ВОЗ. 1995. -T.l.-Ч. 2.-С.210.

25. Михайлов Б. В. Проблема депрессий в общесоматической практике // Международный медицинский журнал. 2003. - Т. 9. - № 3. - С. 22-27.

26. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб.: МИА, 1995. - 568 с.

27. Мосолов С.Н. Тревога и депрессия: проблемы диагностики и терапии // Психофармакотерапия депрессии. 2005. - № 4. - С. 1-15.

28. НазароваГ.А. Автореф. дис. канд. биол. наук. М.: - 2008. - 24 с.

29. Панкова Н.Б., Крупина Н.А., Орлова И.Н., Хлебникова Н.Н., Крыжановский Г.Н. Участие дофаминергических систем мозга в развитии МФТП-индуцированного депрессивного состояния у крыс // Журн. высш. нервн. деят. 2007. - Т. 57. - № 2. - С. 243-254.

30. Пилягина Г. Я. Депрессивные нарушения // Журн. практичного лекаря. -2003.-№ 1.-С. 40-49.

31. Попов М.Ю. Современные антидепрессанты: клинические перспективы нейрохимической селективности. 2008. Электронный ресурс. // http://www.neuroleptic.ru.

32. Родина В.И., Крупина Н.А., Крыжановский Г.Н., Окнина Н.Б. Многопараметровый метод комплексной оценки тревожно-фобических состояний у крыс // Журн. высш. нервн. деят. 1993. - Т43. - № 5. -С. 1006-1017.

33. Розанов В.А. Нейробиологические основы суицидального поведения // Вестник Биологической психиатрии / Сборник статей по исследованиям психических явлений. 2004. - №6. Электронный ресурс. http://www.scorcher.rn/neuro/science/data/meml 02.htm

34. Хоничева Н.М., Чабак-Горбач Р., Крупина Н.А. Поведенческие последствия изоляции в раннем онтогенезе у крыс: селективность тревожных состояний // Журн. высш. нервн. деят. 2002. - Т. 52. - № 6. -С. 734-741.

35. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Мещеров Ш.К. Дофамин и подкрепляющие системы мозга // СПб, 2002а. - 208с.

36. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Мещеров Ш.К. Последствия внутриамниотического введения 6-гидроксидофамина беременным крысам, оцененные по поведенческим показателям у взрослого потомства // Психофармакол. биол. наркол. 20026. - Т. 2. - № 1-2. -С.265-271.

37. Щетинин Е.В., Батурин В.А., Арушанян Э.Б., Ованесов К.Б., Попов А.В. Биоритмологический подход к оценке принудительного плавания как экспериментальной модели "депрессивного" состояния // Журн. высш. нервн. деят. 1989. - Т. 39. - № 5. - С. 958-964.

38. Ярушкина Н.И. Роль гормонов гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы в регуляции болевой чувствительности // Росс, физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 2007. - Т. 93.-№ 11.-С. 1252-1262.

39. Abelson J.L., Glitz D., Cameron O.G., Lee M.A., Bronzo M., Curtis G.C. Blunted growth hormone response to clonidine in patients with generalized anxiety disorder // Gen. Psychiatry. 1991. - V. 48. - P. 157-162.

40. Adell A. Antidepressant properties of substance P antagonists: relationship to monoaminergic mechanisms? Curr Drug Targets // CNS. Neurol Disord.2004. V. 3, - N 2. - P. 113-121.

41. Allen G.C., Farnell Y.Z., Maeng J.U., West J.R., Chen W.J., Earnest D.J. Long-term effects of neonatal alcohol exposure on photic reentrainment and phase-shifting responses of the activity rhythm in adult rats // Alcohol.2005. V. 37. -N. 2. - P. 79-88.

42. Altemus M. Sex differences in depression and anxiety disorders: potential biological determinants // Horni Behav. 2006. - V. 50. - N 4. - P. 534-538.

43. Anand A., Charney D.S. Norepinephrine dysfunction in depression // Clin. Psychiatry. 2000. - V. 61. - Suppl. 10. - P. 16-24.

44. Andersen S.L., Dumont N.L., Teicher M.H. Differences in behavior and monoamine laterality following neonatal clomipramine treatment // Dev. Psychobiol. — 2002. V. 41.-N. l.-P. 50-57.

45. Andreatini R., Bacellar L.F.S. The relationship between anxiety and depression in animal models: a study using the forced swimming test and elevated plus-maze // Brazilian J. of Medical and Biological Research. 1999. -V. 32.-P. 1121-1126.

46. Andrews J.M., Ninan P.T., Nemeroff C.B. Venlafaxine: a novel antidepressant that has a dual mechanism of action // Depression. 1996. -V. 4. - P. 48-56.

47. Angst J. Depression and anxiety: Implications for nosology, course, and treatment // Clin. Psychiatry. 1997. - V. 58. - Suppl. 8. - P. 3-5.

48. Angst J. Major depression in 1998: are we providing optimal therapy? // Clin. Psychiatry. 1999. - V. 60. - Suppl. 6. - P. 5-9.

49. Ashmarin I.P., Danilova R.A., Obukhova M.F., Rud'ko O.I., Andreeva L.A. Long-lasting changes of albino rats behavior and brain bioamines content after immunization against cholecystokinin-3 and -4 // Neurochem. Res. — 2007. V. 32. - N. 3. - P. 395-399.

50. Austin M.P., Mitchell P., Goodwin G.M. Cognitive deficits in depression: possible implications for functional neuropathology // Br. J. Psychiatry.- 2001. V. 178. - P. 200-206.

51. Baldwin D. S., Evans D.L., Hirschfeld R.M. A., Kasper S., Can We Distinguish Anxiety From Depression? // Psychopharmacology bulletin.- 2002. V. 36. - Suppl. 2. - P.158-165.

52. Banki C.M., Bissette G., Arato M., O'Connor L., Nemeroff C.B. CSF corticotropin-releasing factor-like immunoreactivity in depression and schizophrenia // Am J. Psychiatry. 1987. - V. 144. - P. 873-877.

53. Bernstein H.G., Schon E., Ansorge S., Rose I., Dorn A. Immunolocalization of dipeptidyl aminopeptidase (DAP IV) in the developing human brain // Int J. Dev. Neurosci. 1987. - V. 5. -N 3. - P. 237-242.

54. Beyer C., Pilgrim, Ch., Reisert, 1. Dopamine Content and Metabolism in Mesencephalic and Diencephalic Cell Cultures: Sex Differences and Effects of Sex Steroids //Neuroscience. 199 l.-V. 17.-N5. -P. 1325-1333.

55. Bilbo S.D., Yirmiya R., Amat J., Paul E.D., Watkins L.R., Maier S.F. Bacterial infection early in life protects against stressor-induced depressive-like symptoms in adult rats // Psychoneuroendocrinology. 2008. - V. 33. -N. 3.-P. 261-269.

56. Bilkei-Gorzo A., Racz I., Michel K., Zimmer A. Diminished anxiety- and depression-related behaviors in mice with selective deletion of the Tacl gene // Neuroscience. 2002. - V. 22. - N. 22. - P. 10046-10052.

57. Bishop K.L., Holm J.E., Borowiak D.M., Wilson B.A. Perceptions of pain in women with headache: a laboratory investigation of the influence of pain-related anxiety and fear // Headache. 2001. - V. 41. - N 5. - P.494-499.

58. Bowden C., Cheetham S.C., Lowther S., Katona C.L., Crompton M.R., Horton R.W. Reduced dopamine turnover in the basal ganglia of depressed suicides // Brain Res. 1997. - V. 769. - N 1. - P. 135-140.

59. Bowman R., Maclusky N.J., Sarmiento Y., Frankfurt M., Gordon M., Luine V.N. Sexually Dimorphic Effects of Prenatal Stress on Cognition, Hormonal Responses, and Central Neurotransmitters // Endocrinology.- 2004. V. 145. -N 8.-P. 3778-3787.

60. Bradford M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding // Analitic Biochem. 1976. - V.72. - P. 248-252.

61. Braff D.L., Geyer M.A., Swerdlow N.R. Human studies of prepulse inhibition of startle: normal subjects, patient groups, and pharmacological studies // Psychopharmacology. 2001. - V. 156. - P. 234-258.

62. Bremner J.D., Krystal J.H., Southwick S.M., Charney D.S. Noradrenergic mechanisms in stress and anxiety: I. Preclinical studies // Synapse.- 1996. — V. 23.-P. 28-38.

63. Broocks A., Junghans K., Thiel A., Gleiter C.H., Bandelow B. New antidepressant drugs in comparison with classical tricyclics. Mechanism of action and clinical evaluation // Fortschr. Neurol. Psychiar. 2000. -V. 68.- P. 17-24.

64. Brown A.S., Gershon S. Dopamine and depression // J. of Neural. Transmission. 1993. - V.91. - N 1. - P. 75-109.

65. Brust P., Bech A., Kretzschmar R., Bergmann R. Developmental changes of enzymes involved in peptide degradation in isolated rat brain microvessels // Peptides. 1994. - V. 15. - N 6. - P. 1085-1088.

66. Btihling F., Junker U., Reinhold D., Neubert K., Jager L., Ansorge S., Functional role of CD26 on human В lymphocytes // Immunol. Lett. 1995. -V. 45.-P. 47-51.

67. Busserolles J., Mazur A., Gueux E., Rock E., Rayssiguier Y. Metabolic syndrome in the rat: females are protected against the pro-oxidant effect of a high sucrose diet // Exp. Biol. Med. 2002. - V. 227. - N 9. - P. 837-842.

68. Card J.P., Levitt P., Gluhovsky M., Rinaman L. Early experience modifies the postnatal assembly of autonomic emotional motor circuits in rats // Neuroscience. 2005. - V.25. - N 40. - P. 9102-9111.

69. Cassano P., Hidalgo A., Burgos V., Adris S., Argibay P. Hippocampal upregulation of the cyclooxygenase-2 gene following neonatal clomipramine treatment (a model of depression) // Pharmacogenomics. 2006. - V. 6. -N 6. - P.381-387.

70. Chaki S., Okubo Т., Sekiguchi Y. Non-monoamine-based approach for the treatment of depression and anxiety disorders // Recent Patents CNS Drug Discov. 2006. - V. 1. — N. 1. - P. 1-27.

71. Clement Y., Chapouthier G. Biological bases of anxiety // Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 1998. -V. 22. - N 5. - P. 623-633.

72. Counis R., Laverriere J.N., Garrel G., Bleux C., Cohen-Tannoudji J., Lerrant Y., Kottler M.L., Magre S. Gonadotropin-releasing hormone and the control of gonadotrope function // Reprod Nutr Dev. 2005. - V. 45. - N 3. - P. 243-254.

73. Craft R.M., Clark J.L., Hart S.P., Pinckney M.K. Sex differences in locomotor effects of morphine in the rat // Pharmacol Biochem Behav. 2006. - V. 85. - N 4. - P. 850-858.

74. Cruz A.P., Frei F., Graeff F.G. Ethopharmacological analysis of rat behavior on the elevated plus-maze // Pharmacol. Biochem. Behav. 1994. - V. 49. -Nl.-P. 171-176.

75. Danilova R.A., Moskvityna T.A., Obukhova M.F., Belopolskaya M.V., Ashmarin LP. Pargyline conjugate-induced long-term activation of monoamine oxidase as an immunological model for depression // Neurochem. Res. 1999. - V. 24. -N 9. - P. 1147-1151.

76. D'Aquila P.S., Newton J., Willner P. Diurnal variation in the effect of chronic mild stress on sucrose intake and preference // Physiol Behav. 1997. -V. 62.-N2.-P. 421-426.

77. Davis M. Neurochemical modulation of sensory-motor reactivity: acoustic and tactile startle reflexes //Neuroscience. Biobehav. Rev. 1980. - V. 4. -N3.-P. 241 -263.

78. Davis M. Neurobiology of fear responses: the role of the amygdale // Neuropsychiatry Clin. Neuroscience. 1997. - V. 9. - P. 382-402.

79. Davis M., Falls W.A., Campeau S., Kim M. Fear-potentiated startle: a neural and pharmacological analysis // Behav. Brain Res. 1993. - V. 58. - N 1/2. -P. 175- 198.

80. De Souza E.B. Corticotropin-releasing factor receptors: physiology, pharmacology, biochemistry and role in central nervous system and immune disorders // Psychoneuroendocrinology. 1995. - V. 20. - P. 789-819.

81. Delgado P.L. Depression: the case for a monoamine deficiency // Clin. Psychiatry. -2000. V. 61. - S. 6.-P. 7-11.

82. Desjarlais R., Eisenberg L., Good B. World mental health: problems and priorities in low-income countries. NY: Oxford university press. -1995.

83. Duman C.H., Duman R.S. Neurobiology and treatment of anxiety: signal transduction and neural plasticity // Handb. Exp. Pharmacol. 2005. -N 169. - P. 305-334.

84. Epstein O.I., Voronina T.A., Molodavkin G.M., Belopol'skaya M.V., Kheyfets I.A., Dugina J.L., Sergeeva S.A. Study of bipathic effect of phenazepam // Bull. Exp. Biol. Med. 2007. - V. 144. - N 4. - P. 536-538.

85. Fava M., Rankin M.A., Wright E.C., Alpert J.E., Nierenberg A.A., Pava J., Rosenbaum J.F. Anxiety disorders in major depression // Compr. Psychiatry. 2000. - V. 41. - P. 97-102.

86. Feng P., Guan Z., Yang X., Fang J. Impairments of ERK signal transduction in the brain in a rat model of depression induced by neonatal exposure of clomipramine // Brain Res. 2003. - V. 991. - N 1-2. - P. 195205.

87. Fibiger H.C. Neurobiology of depression: Focus on dopamine // Depression and Mania. From neurobiology to treatment / Eds. Gessa, G., Fratta, W., Serra, G. New York: Raven Press, - 1995. - P. 1-17.

88. Figiel G.S., Nemeroff C.B. The mesolimbic motor circuit and its role in neuropsychiatry disorders // In: Advances in Physiology / Ed. Kalivas, P.W., Barnes, C.D. Boca Raton, Fl: CRC Press. - 1993. - P.351-357.

89. Furukawa T.A., Kitamara Т., Takashishi K. Time to recovery of an inception cohort with hither to untreated unipolar major depressive episodes// Psychiatry. 2000. - V. 177. - P. 331-335.

90. Garcia-Horsman J.A., Mannisto P.T., Venalainen J.I. On the role of prolyl oligopeptidase in health and disease // Neuropeptides. 2007. - V. 41. -Nl.-P. 1-24.

91. Germine M., Goddard A.W., Woods S.W., Chamey D.S., Heninger G.R. Anger and anxiety responses to m-chlorophenylpiperazine in generalized anxiety disorder // Biol. Psychiatry. 1992. - V. 32. - P. 457461.

92. Golden R.N., Rudorfer M.V., Sherer M.A. Bupropion in depression. Biochemical effect and clinical response // Arch. Gen. Psychiatry. -1998. -V. 45. P. 139-143.

93. Gorman J.M., Hirschfeld R.M.A., Ninan P.T. New Developments in the Neurobiological Basis of Anxiety Disorders // Psychopharmacology

94. Bulletin. 2002. - V. 36. - Suppl. 2. - P. 49.i

95. Gray T.S., Bingaman E.W. The amygdala: corticotropin-releasing factor, steroids, and stress // Crit. Rev. Neurobiol. 1996. - V. 10. - P. 155168.

96. Gregus A., Wintink A.J., Davis A.C., Kalynchuk L.E. Effect of repeated corticosterone injections and restraint stress on anxiety and depression-like behavior in male rats // Behav. Brain. Res. 2005. - V. 156. -N l.-P. 105-114.

97. Griebel G. Is there a future for neuropeptide receptor ligands in the treatment of anxiety disorders? // Pharmacol. Ther. 1999. - V. 82. -N 1. -P. 1-61.

98. Grimsley S.R. Anxiety disorders // In: Young, L.Y., Koda-Kimble, M.A., eds. Applied Therapeutics: The Clinical Use of Drugs. 6th ed. Vancouver, Canada: Applied Therapeutics Inc. 1995. - V. 76. - P. 1-28.

99. Guieu R., Fenouillet E., Devaux C., Fajloun Z., Carrega L., Sabatier J.M., Sauze N., Marguet D. CD26 modulates nociception in mice via its dipeptidyl-peptidase IV activity // Behav Brain Res. 2006. - V. 166. - N 2. -P. 230-235

100. Haddad P.M. Social and economic aspects of depression // WPA Teaching Bull. 1995. - V. 2. - N 8. - P. 1-2.

101. Harro J., Vasar E., Bradwejn J. CCK in animal and human research on anxiety // Trends Pharmacol Sci. 1993. - V. 14. - P. 244-249.

102. Hefner K., Holmes A. Ontogeny of fear-, anxiety- and depression-related behavior across adolescence in C57BL/6J mice // Behav Brain Res. -2007.-V. 176.-N2.-P. 210-215.

103. Heim С., Plotsky P.M., Nemeroff C.B. Importance of studying the contributions of early adverse experience to neurobiological findings in depression // Neuropsychopharmacology. 2004. - V. 29. - N 4. - P. 641648.

104. Hinojosa F.R., Spricigo LJr., Izidio G.S., Bruske G.R., Lopes D.M., Ramos A. Evaluation of two genetic animal models in behavioral tests of anxiety and depression // Behav Brain Res. -2006. -V. 168. N 1- P. 127136.

105. Hirschfeld R.M. WPA // Teaching Bulletin on Depression. 2000. -V.4.-N 19.-P. 7-10.

106. Hoyer D., Martin G. 5-HT receptor classification and nomenclature: towards a harmonization with the human genome // Neuropharmacology. 1997.-V. 36.-P. 419-428.

107. Imai K., Kato T. Dipeptidyl aminopeptidase in neonatal rat brain regions // Experientia. 1984. - V. 40 -N 3. - P. 263-264.

108. Imai K., Saito S., Kato T. Effect of catecholamines on the activity of rat brain dipeptidyl aminopeptidase // Neurosci Res. 1984. — V. 1. - N 5. -P. 353-356.

109. Irazusta J., Larrinaga G., Gonzalez-Maeso J., Gil J., Meana J.J., Casis L. Distribution of prolyl endopeptidase activities in rat and human brain // Neurochem Int. 2002. - V. 404. - P. 337-345.

110. Iversen L. Neurotransmitter transporters and their impact on the development of psychopharmacology // Pharmacol. 2006. - V. 147. — Suppl. 1. -P.82-88.

111. Iversen L.L., Glowinski J. Regional studies of catecholamines in the rat brain. II. Rate of turnover of catecholamines in various brain regions // Neurochem.- 1966.-V. 13.-N8.-P. 671-682.

112. Janowsky D.S., Overstreet D.H. Cholinergic dysfunction in depression // Pharmacol. Toxicol. 1990. - V. 66. - S. 3. - P. 100-111.

113. Janowsky D.S., Overstreet D.H., Nurnberger Jl.Jr. Is cholinergic sensitivity a genetic marker for the affective disorders? // Med. Genet. -1994. V. 54. -N 4. - P. 335-344.

114. Janowsky D.S., Risch S.C. Role of acetylcholine mechanisms in the affective disorders // In: Psychopharmacology: The Third Generation of Progress / Ed. H.Y.Meltzer. New York: Raven Press, 1987. - P. 527-534.

115. Johnson M.R., Lydiard R.B. The neurobiology of anxiety disorders // Psychiatr. Clin. North. Am. 1995. -V. 18. - P. 681-725.

116. Jones A., Spindler H., Jorgensen M.M., Zachariae R. The effect of situation-evoked anxiety and gender on pain report using the cold pressure test // Scand. J. Psychol. 2002. - V. 43. - N 4. - P. 307-313.

117. Kalueff A.V. Neurobiology of Memory and Anxiety: From Genes to Behavior //Neural. Plast. 2007. - P. 78171.

118. Kanai K., Feher M., Lopata A., Podanyi В., Novak I., Susan E., Hermecz I., Aranyi P. Molecular modeling studies of prolyl endopeptidase inhibitors // Acta. Pharm. Hung. 1999. - V. 69. - N 5. - P. 240-246.

119. Karl Т., Hoffmann Т., Pabst R., von Horsten S. Behavioral effects of neuropeptide Y in F344 rat substrains with a reduced dipeptidyl-peptidase IV activity // Pharmacol. Biochem. Behav. 2003a. - V. 75. - N 4. - P. 869-879.

120. Karl Т., Hoffmann Т., Pabst R., von Horsten S. Extreme reduction of dipeptidyl peptidase IV activity in F344 rat substrains is associated with various behavioral differences // Physiol. Behav. 2003. - V. 80. - N 1. -P. 123-134.

121. Kask A., Rago L., Harro J. Anxiogenic-like effect of the neuropeptide Y Y1 receptor antagonist BIBP3226: antagonism with diazepam // Pharmacol. 1996. - V. 317. - N 2-3. - P. 3-4.

122. Kato Т., Hama Т., Nagatsu Т., Kuzuya H., Sakakibara S. Changes of X-prolyl dipeptidyl-aminopeptidase activity in developing rat brain // Experientia. 1979.-V. 35.-N10.-P. 1329-1330.

123. Keller M.B., Hanks D.L. Course and outcome in panic disorder // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 1993. -V. 17.-P. 551-570.

124. Kiefer F., Homtrich M., Jahn H., Wiedemann K. Is withdrawal-induced anxiety in alcoholism based on beta-endorphin deficiency? // Psychopharmacology. 2002. - V. 162. - N 4. - P. 433-437.

125. King D.J., Cooper S.J. Viruses, immunity and mental disorder // Psychiatry. 1989. - V. 154. - P.l-7.

126. Klimek V., Rajkowska G., Luker S.N., Dilley G., Meltzer H.Y., Overholser J.C., Stockmeier C.A., Ordway G.A. Brain noradrenergic receptors in major depression and schizophrenia // Neuropsychopharmacology. 1999. - V. 21. - N 1. - P. 69-81.

127. Koob G.F. Corticotropin-releasing factor, norepinephrine, and stress // Biol Psychiatry. 1999. - V. 46. - P. 1167-1180.

128. Korpi E.R., Sinkkonen S.T. GABAA receptor subtypes as targets for neuropsychiatric drug development // Pharmacology and Therapeutics. -2006. V. 109. -N 1-2. -P. 12-32.

129. Kostowski W., Krzascik P. Neonatal 5-hydroxytryptamine depletion induces depressive-like behavior in adult rats // Pharmacol. 2003. - V. 55. -N6.-P. 957-963.

130. Krishnan K.R.R. Organic basis of depression in the elderly // Ann. Rev. Med. 1991. - V. 42. - P.261-266.

131. Kuzel R.J. Treating comorbid depression and anxiety // Fam. Pract. -1996. V. 43. - Suppl. 6. - P. 45-53.

132. Landgraf R. Neuropeptides in anxiety modulation // Handb. Exp. Pharmacol. 2005. - V. 169. - P. 335-369.

133. Langer J., Ansorge S. Ectopeptidases: CD13/ Aminopeptidase N and CD26/DipeptidylpeptidaseIV in medicine and biology // Kluwer/Plenum.- New York. 2002.

134. Lautenbacher S., Spernal J., Schreiber W., Krieg J. C. Relationship between clinical pain complaints and pain sensitivity in patients with depression and panic disorder // Psychosomatic Med. 1999. - V. 61. - N 6.- P. 822-827.

135. LeDoux J. Fear and the brain: where have we been, and where are we going? // Biol Psychiatry. 1998. - V. 44. - P. 1229-1238.

136. Lee H.J., Kim J.W., Yim S.V., Kim M.J., Kim S.A., Kim Y.J., Kim C.J., Chung J.H. Fluoxetine enhances cell proliferation and prevents apoptosis in dentate gyrus of maternally separated rats // Mol. Psychiatry. -2001. V. 6. - N 6. - P. 610, 725-728.

137. Leonard B.E. Noradrenaline in basic models of depression // Neuropsychopharmacol. 1997. - V. 7. - S. 1. - P. 11-16.

138. Leonard S.K., Dwyer J.M., Sukoff Rizzo S.J., Piatt В., Logue S.F., Neal S.J., Malberg J.E., Beyer C.E., Schechter L.E., Rosenzweig-Lipson S.,

139. Ring R.H. Pharmacology of neuropeptide S in mice: therapeutic relevance to anxiety disorders // Psychopharmacology (Berl). 2008. - V. 197. - N 4. — P. 601-611.

140. Levdikova G.A., Orekhovich V.N. On a collagenase-like enzyme detected in the extracts of hypothalamus and hypophysis // Clin Chim Acta. -1972. -V.42. N1. - P. 205-208.

141. Lu X., Ross В., Sanchez-Alavez M., Zorrilla E.P., Bartfai T. Phenotypic analysis of GalR2 knockout mice in anxiety- and depression-related behavioral tests // Neuropeptides. 2008. - V. 42. - N 4. - P. 387397.

142. Lydiard R.B. The role of GAB A in anxiety disorders // J. of Clinic. Psychiatry. 2003. - V. 64. - S. 3. - P. 21-27.

143. MacDonald A.W., Cohen J.D., Stenger V.A., Carter C.S. Dissociating the role of the dorsolateral prefrontal and anterior cingulated cortex in cognitive control // Science. 2000. - V. 288. - P. 1835-1838.

144. Maes M., Bonaccorso S. Lower activities of serum peptidases predict higher depressive and anxiety levels following interferon-alpha-based immunotherapy in patients with hepatitis С // Acta Psychiatr. Scand. 2004. -V.109.-N2.-P. 126-131.

145. Maes M., De Meester I., Vanhoof G., Scharpe S., Bosmans E., Vandervorst C., Verkerk R., Minner В., Suy E., Raus J. Decreased serum dipeptidyl peptidase IV activity in major depression // Biol. Psychiatry. -1991. V. 30. -N6.-P. 577-586.

146. Maes M., Lin A.H., Bonaccorso S., Goossens F., van Gastel A., Pioli R., Delmeire L., Scharpe S. Higher serum prolyl endopeptidase activity in patients with post-traumatic stress disorder // J. of Affective Disorders. — 1999. V. 53. - N 1. - P. 27-34.

147. Maletic V., Robinson M., Oakes Т., Iyengar S., Ball S.G., Russell J. Neurobiology of depression: an integrated view of key findings // Clin. Pract. 2007. - V. 61. - N 12. - P. 2030-2040.

148. Markou A., Matthews K., Overstreet D.H., Koob G.F., Geyerm M.A. Flinders resistant hypoholinergic rats exhibit startle sensitization and reduced startle thresholds // Biol. Psychiatry. 1994. - V. 36. - N 10. - P. 680-688.

149. Marks I.E. Cure and care of neurosis. N.Y.: J.V. Scott Med Found, 2001.-429 p.

150. Martinez D.L., Geyer M.A. Characterization of the disruptions of prepulse inhibition and habituation of startle induced by alpha-ethyltryptamine //Neuropsychopharmacology. 1997. -V.16. - N 3. - P.246 -255.

151. Mathew S.J., Price R.B., Charney D.S. Recent advances in the neurobiology of anxiety disorders: implications for novel therapeutics // Med. Genet. С Semin. Med. Genet. 2008. - V. 148. - N 2. - P. 89-98.

152. Matthysse S. Animal models in psychiatric research // Prog. Brain. Res. 1986. - V. 65. - P. 259-270.

153. McArthur R., Borsini F. Animal models of depression in drug discovery: a historical perspective // Pharmacol. Biochem. Behav. 2006. -V. 84.-N3.-P. 436-452.

154. Mehta A.K., Ticku M.K. An update on GABAA receptors // Brain. Res. Rev. 1999. -V. 29. -P. 196-217.

155. Mendlewicz J. Genetics of depression and mania // In: Depression and Mania / Ed. by G.A. Cancro R. New York: Elsevier, 1988. - P.197-212.

156. Mentlein R. Dipeptidyl-peptidase IV (CD26)—role in the inactivation of regulatory peptides // Regul Pept. 1999. - V. 85. - N 1. - P. 9-24.

157. Mentlein R., Dahms P., Grandt D., Kriiger R. Proteolytic processing of neuropeptide Y and peptide YY by dipeptidyl peptidase IV // Regul Pept. 1993. V. 49. - N 2. - P. 133-144.

158. Merikangas K.R., Zhang H., Avenevoli S., Acharyya S., Neuenschwander M., Angst J. Zurich Cohort Study Longitudinal trajectories of depression and anxiety in a prospective community study: the Zurichс

159. Cohort Study // Arch. Gen. Psychiatry. 2003. - V. 60. - N 10. - P. 9931000.

160. Moller H. Are all antidepressants the same? // Clin. Psychiatr. 2000. -V. 61.-P. 24-28.

161. Molodavkin G.M., Voronina T.A., Cherniavskaia L.I., Burlakova E.B. Effects of psychotropic drugs of different classes injected in super small doses // Radiats Biol. Radioecol. 2003. - V. 43. -N 3. -P.287-290.

162. Moser P.C. An evaluation of the elevated plus-maze test using the novel anxiolytic buspirone // Psychopharmacology. 1989. — V 99. - P. 4853.

163. Myohanen T.T., Venalainen J.I., Tupala E., Garcia-Horsman J.A., Miettinen R., Mannisto P.T. Distribution of immunoreactive prolyl oligopeptidase in human and rat brain // Neurochem Res. 2007. - V. 32. -N8.-P. 1365-1374.

164. Nemeroff C.B. Recent advances in the neurobiology of depression // Psychopharmacol Bull. 2002. - V. 36. - S. 2. - P. 1-23.

165. Neumann I.D. Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviours in both females and males // Neuroendocrinol. 2008. - V. 20. -N6.-P. 858-865.

166. Niesink R.J., van Ree J.M. Short-term isolation increases social interactions of male rats: a parametric analysis // Physiol Behav. 1982. - V. 29.-N5.-P. 819-825.

167. Niesink R.J.M., van Ree J.M. Involvement of opioid and dopaminergic systems in isolation-induced pinning and social grooming of young rats // Neuropharmacology. 1989. - V. 28. - P. 411-418.

168. Ninan P.T. The functional anatomy, neurochemistry, and pharmacology of anxiety // Clin. Psychiatry. 1999. - V. 60. - Suppl. 22. -P. 12-17.

169. Nutt D.J. Overview of diagnosis and drug treatments of anxiety disorders // CNS Spectrums. 2005. - V. 10. -N 1. - P. 49-56.

170. Okuyama S., Sakagawa Т., Sugiyama F., Fukamizu A., Murakami K. Reduction of depressive-like behavior in mice lacking angiotensinogen // Neurosci Lett. 1999. - V. 261. - N 3. - P. 167-170.

171. Ordway G.A. Pathophysiology of the locus coeruleus in suicide // Ann NY Acad Sci. 1997. - V. 836. - P. 233-252.

172. Overstreet D.H., Daws L.C., Schiller G.D., Orbach J., Janowsky D.S. Cholinergic/serotonergic interactions in hypothermia: implications for rat models of depression // Pharmacol. Biochem. Behav. 1998. - V. 59. - N 4. -P. 777-785.

173. Owens M.J., Nemeroff C.B. Role of serotonin in the pathophysiology of depression: focus on the serotonin transporter // Clin Chem. -1994. V. 40.-P. 288-295.

174. Painsipp E., Wultsch Т., Edelsbrunner M.E., Tasan R.O., Singewald N., Herzog H., Holzer P. Reduced anxiety-like and depression-relatedbehavior in neuropeptide Y Y4 receptor knockout mice // Genes Brain Behav. 2008. - V. 7. -N 5. - P. 532-542.

175. Paizanis E., Hamon M., Lanfumey L. Hippocampal neurogenesis, depressive disorders, and antidepressant therapy // Neural. Plasticity. 2007. -ID73754. -P.1-7.

176. Palanza P. Animal models of anxiety and depression: how are females different? // Neuroscience. Biobehav. Rev. 2001. - V. 25. - N 3. - P. 219233.

177. Pellow Sh., Chopin Ph., File S.E., Briley M. Validation of open: closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat //Neuroscience. Meth. 1985. - V. 14. - P. 149-167.

178. Perry E.K., Marshall E.F., Blessed G., Tomlinson B.E., Perry R.H. Decreased imipramine binding in the brains of patients with depressive illness//Psychiatry.- 1983.-V. 142.-P. 188-192.

179. Petty F. Plasma concentrations of gamma-aminobutyric acid (GABA) and mood disorders: a blood test for manic depressive disease? // Clin Chem. 1994. - V. 40. - N 2. - P. 296-302.

180. Phillips M.L., Drevets W.C., Rauch S.L., Lane R. Neurobiology of emotion perception!!: Implications for major psychiatric disorders // Biol. Psychiatry. 2003. - V. 54. - P. 515-528.

181. Polgar L. The prolyl oligopeptidase family // Cell. Mol. Life Sci. -2002. V. 59. - N 2. - P. 349-362.

182. Porsolt R.D., Anton G., Blavet N., Jalfre M. Behavioral despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments // Pharmacol. -1978. V. 47. - N 2. - P. 379-391.

183. Potter W.Z., Manji H.K. Catecholamines in depression: an update // Clin Chem. 1994. - V. 40. - N 2. - P. 279-287.

184. Purba J.S., Hoogendijk W.J., Hofman M.A., Swaab D.F. Increased number of vasopressin- and oxytocin-expressing neurons in the paraventricular nucleus of the hypothalamus in depression // Arch. Gen. Psychiatry. 1996.-V. 53.-P. 137-143.

185. Rainnie D.G., Bergeron R., Sajdyk T.J., Patil M., Gehlert D.R., Shekhar A. Corticotrophin releasing factor induced synaptic plasticity in the amygdala translates stress into emotional disorders // Neuroscience. 2004. — V. 24. - N 14. - P. 3471-3479.

186. Raison C.L., Capuron L., Miller A.H. Cytokines sing the blues: inflammation and the pathogenesis of depression // Trends Immunol. 2006. -V. 27.-P. 24-31.

187. Ramos E.J., Meguid M.M., Campos A.C., Coelho J.C. Neuropeptide Y, alpha-melanocyte-stimulating hormone, and monoamines in food intake regulation // Nutrition. 2005. - V. 21. - N 2. - P. 269-279.

188. Ramos A., Berton O., Mormede P., Chaouloff F. A multiple-test study of anxiety-related behaviours in six inbred rat strains // Behav. Brain Res. — 1997.-V. 85.-N1.-P. 57-69.

189. Rea D., Fulop V. Structure-function properties of prolyl oligopeptidase family enzymes // Cell Biochem. Biophys. 2006. - V. 44. -N3.-P. 349-365.

190. Ressler К J., Nemeroff C.B. Role of serotonergic and noradrenergic systems in the pathophysiology of depression and anxiety disorders // Depress. Anxiety. 2000. - V. 12. - S. 1. - P. 2-19.

191. Rhudy J.L., Meagher M.W. Fear and anxiety: divergent effect on human pain threshold // Pain. 2000. - V. 84. - N 1. - P. 65-75.

192. Risch S.C., Nemeroff C.B. Neurochemical alterations of serotonergic neuronal systems in depression // Clin. Psychiatry. 1992. - V. 53. - S. 10. -P. 3-7.

193. Rodgers R.J., Johnson N.J. Factor analysis of spatiotemporal and ethological measures in the murine elevated plus-maze test of anxiety // Pharmacol. Biochem. Behav. 1995. -V. 52. -N2. -P.297-303.

194. Roy A., Pickar D., Linnoila M., Doran A.R., Cutler N.R., Paul S.M. Cerebrospinal fluid monoamine and monoamine metabolite concentrations in melancholia// Psychiatry Res. 1985. - V. 15. - P. 281-292.

195. Salzman C., Miyawaki E.K., le Bars P., Kernhard T.N. Neurobiologic basis of anxiety and its treatment // Harv. Rev. Psychiatry. 1993. - V. 1. -P. 197-206.

196. Sandford J.J., Argyropoulos S.V., Nutt D. J. The psychobiology of anxiolytic drugs Part 1: basic neurobiology // Pharmacology and Therapeutics. - 2000. - V. 88. -N 3. - P. 197-212.

197. Sartorius N., Ustun T.B., Lecrubier Y., Wittchen H.U. Depression comorbid with anxiety: results from the WHO study on psychological disorders in primary health care // Psychiatry. 1990. - V. 168. - Suppl. 30. -P. 38-43.

198. Scharpe S., De Meester I., Verh K. Peptide truncation by dipeptidyl peptidase IV: a new pathway for drug discovery? // Acad Geneeskd Belg. 2001.-V. 63.-N l.-P. 5-32.

199. Schneider J.S., Giardiniere M., Morain P. Effects of the prolyl endopeptidase inhibitor S 17092 on cognitive deficits in chronic low dose MPTP-treated monkeys // Neuropsychopharmacology. 2002. - V. 26. - N 2.-P. 176-182.

200. Schneider Т., Przewiocki R. Behavioral Alterations in Rats Prenatally Exposed to Valproic Acid: Animal Model of Autism // Neuropsychopharmacology. 2004. - V. 30. - P. 80-89.

201. Schulz I., Gerhartz В., Neubauer A., Holloschi A., Heiser U., Hafner M., Demuth H.U. Modulation of inositol 1, 4, 5-triphosphate concentration by prolyl endopeptidase inhibition // Biochem. 2002 - V. 269. -N 23. - P. 813-820.

202. Sedo A., Malik R. Dipeptidyl peptidase IV-like molecules: homologous proteins or homologous activities? // BBA 1550. 2001. - P. 107-116.

203. Segal D.S., Geyer M.A. Animal models of psychopathology // In: Psychiatry III. Eds: Michels, R., Cavenar J.O., Brodie, H.K., Cooper, A.M., Guze, S.B., Judd, L.L. Philadelphia: J.B.Lippincott Co., 1985. - P. 1-21.

204. Sevy S., Papadimitriou G.N., Surmont D.W., Goldman S., Mendlewicz J. Noradrenergic function in generalized anxiety disorder, major depressive disorder, and healthy subjects // Biol. Psychiatry. 1989. - V. 25. -P. 141-152.

205. Shabanov P.D., Lebedev A.A., Nozdrachev A.D. Social isolation syndrome in rats // Dokl.Biol.Sci. 2004. - V. 395. - P. 99-102.

206. Sheline Y.I., Gado M.H., Kraemer H.C. Untreated depression and hippocampal volume loss // Psychiatry. 2003. - V. 160. - P. 1516-1518.

207. Shelton R.C. The molecular neurobiology of depression // Psychiatr. Clin. North. Am. 2007. - V. 30.-N l.-P. 1-11.

208. Smyth M., O'Cuinn G. Dipeptidyl aminopeptidase activities of guinea-pig brain // Int. J. Biochem. 1994. - V. 26. - N 7. - P. 913-921.

209. Stahl S.M. Mechanism of action of selective serotonin reuptake inhibitors. Serotonin receptors and pathways mediate therapeutic effects and side effects // Affect. Disord. 1998. - V. 51. - P. 215-235.

210. Stewart J., Rajabi H. Estradiol derived from testosterone in prenatal life affects the development of catecholamine systems in the frontal cortex in the male rat // Brain Res. 1994. - V. 646. - P. 157-160.

211. Stock H.S., Ford K., Wilson M.A. Gender and gonadal hormone effects in the olfactory bulbectomy animal model of depression // Pharmacol. Biochem. Behav. 2000. - V. 67. - N 1. - P. 183-191.

212. Stockmeier C.A., Mahajan G.J., Konick L.C., Overholser J.C., Jurjus G.J., Meltzer H.Y., Uylings H.B., Friedman L., Rajkowska G. Cellular changes in the postmortem hippocampus in major depression // Biol. Psychiatry. 2004. - V. 56. - N 9. - P. 640-650.

213. Surget A., Belzung C. Involvement of vasopressin in affective disorders 11 Pharmacol. 2008. - V. 583. - N 2-3. - P.340-349.

214. Swerdlow N.R., Braff D.L., Masten V.L., Geyer M.A. Schizophreniclike sensorimotor gating abnormalities in rats following dopamine infusion into the nucleus accumbens // Psychopharmacology. 1990. - V. 101. - N3. -P. 414-420.

215. Swerdlow N.R., Geyer M., Braff D., Koob G.F. Central dopamine hyperactivity in rats mimics abnormal acoustic startle in schizophrenics // Biol. Psychiatry. 1986. -V. 21. - P. 23-33.

216. Talge N.M., Neal C., Glover V. Antenatal maternal stress and long-term effects on child neurodevelopment: how and why? // Child. Psychol. Psychiatry. 2007. - V. 48. - N 3-4. - P. 245-261.

217. Thompson M.A., Ohnuma K., Abe M., Morimoto C., Dang N.H. CD26/dipeptidyl peptidase IV as a novel therapeutic target for cancer and immune disorders // Mini Rev. Med. Chem. 2007. - V. 7. - N 3. - P. 253273.

218. Toide K., Iwamoto Y., Fujiwara Т., Abe H. JTP-4819: a novel prolyl endopeptidase inhibitor with potential as a cognitive enhancer // Pharmacol. Exp. Ther. 1995. - V. 274. -N 3. - P. 1370-1378.

219. Tremblay L.K., Naranjo C.A., Cardenas L., Herrmann N., Busto U.E. Probing brain reward system function in major depressive disorder: altered response to dextroamphetamine // Arch. Gen. Psychiatry. 2002. - V. 59. -N5.-P. 409-416.

220. Turk B. Targeting proteases: successes, failures and future prospects // Nature Rev. 2006. - V.5. - P.785-798.

221. Umehara F., Mishima K., Egashira N., Ogata A., Iwasaki K., Fujiwara M. Elevated anxiety-like and depressive behavior in Desert hedgehog knockout male mice // Behav. Brain Res.- 2006 V. 174. -N 1. - P. 167-73.

222. Vanhoof G., Goossens F., De Meester I., Hendriks D., Scharpe S. Proline motifs in peptides and their biological processing // FASEB J. 1995. -V. 9.-N9.-P. 736-744.

223. Vataeva L.A., Kudrin V.S., Vershinina E.A., Mosin V.M., Tiul'kova E.I., Otellina V.A. Behavioral alteration in the adult rats prenatally exposed to para-chlorophenylalanine // Brain Res. 2007. - V.l 169. - P. 9-16.

224. Verkuyl J.M., Hemby S.E., Joels M. Chronic stress attenuates GABAergic inhibition and alters gene expression of parvocellular neurons in rat hypothalamus // European J. of Neuroscience. 2004. - V. 20. - N 6. - P. 1665-1673.

225. Vicini S., Ortinski P. Genetic manipulations of GABAA receptor in mice make inhibition exciting // Pharmacology and Therapeutics. 2004. -V. 103.-N2.-P. 109-120.

226. Videbech P., Ravnkilde B. Hippocampal volume and depression: a meta-analysis of MRI studies // Psychiatry. 2004. - V. 161. - P. 19571966.

227. Vogel G., Neill D., Hagler M., Kors D.A. new animal model of endogenous depression: a summary of present findings // Neuroscience. and Biobehav. Rev. 1990. - V. 14. - N 1. - P. 85-91.

228. Wahlestedt C., Reis D.J. Neuropeptide Y-related peptides and their receptors—are the receptors potential therapeutic drug targets? // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1993. - V. 33. - P.309-352.

229. Walter R., Shlank H., Glass J.D., Shwartz I.L., Kerenyi T.D. Leucylglycinamide released from oxytocin by human uterine enzyme // Science 1971. - V. 173. - P.827-829.

230. Weiss S.M., Wadsworth G., Fletcher A., Dourish C.T. Utility of ethological analysis to overcome locomotor confounds in elevated maze models of anxiety // Neuroscience. Biobehav. Rev. 1998. - V. 23. - N 2. -P. 265-271.

231. Weizman R., Tanne Z., Granek M., Karp L., Golomb M., Tyano S., Gavish M. Peripheral benzodiazepine binding sites on platelet membranes are increased during diazepam treatment of anxious patients // Pharmacol. -1987.-V. 138.-P. 289-292.

232. Westenbroek C., Ter Horst G.J., Roos M.H., Kuipers S.D., Trentani A., den Boer J.A. Gender-specific effects of social housing in rats after chronic mild stress exposure // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2003. - V. 27. - N 1. - P. 21-30.

233. Williams R.S.B., Eames M., Ryves W.J., Viggars J., Harwood A.J. Loss of a prolyl oligopeptidase confers resistance to lithium by elevation of inositol (1,4,5) trisphosphate // The EMBO J. 1999. - V.18. - N 10. -P.2734-2745.

234. Willner P. Animal models of depression: Validity and applications // Adv. Biochem. Psychopharmacol. Depression and mania: From neurobiology to treatment. / Eds. Gessa G., Fratta W., Pani L. New York: Raven Press, - 1995. - V. 49. - P. 19-41.

235. Wittchen H-U., Zhao S., Kessler R.C., Eaton W.W. DSM-III-R generalized anxiety disorder in the national comorbidity survey // Archives of General Psychiatry. 1994. - V. 51. - P. 355-364.

236. World Health Organization. Choosing interventions: effectiveness, quality, costs, gender, and ethics (EQC). Global programme on evidence for health policy (GPE). Geneva: WHO. - 2000.

237. Zeng H., Schimpf B.A., Rohde A.D., Pavlova M.N., Gragerov A., Bergmann J.E. Thyrotropin-releasing hormone receptor 1-deficient mice display increased depression and anxiety-like behavior // Mol. Endocrinol. -2007.-V. 21.-N 11.-P. 2795-2804.

238. Zi^ba В., Grzegorzewska M., Branski P., Domin H., Wieronska J.M., Hess G., Smialowska M. The behavioural and electrophysiological effects of CRF in rat frontal cortex // Neuropeptides. 2008.г? &

239. Выражаю глубокую благодарность за помощь и поддержку в проведении исследования:• Крупиной Наталии Александровне• Золотову Николаю Николаевичу• Хлебниковой Надежде Николаевне• Кудрину Владимиру Сергеевичу