Изучение роли пролинспецифических пептидаз в развитии экспериментальных депрессивных состояний тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат биологических наук Богданова, Наталья Григорьевна

• Богданова, Наталья Григорьевна
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Богданова, Наталья Григорьевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Эпидемиология депрессии.

1.2. Современные представления о патофизиологических механизмах развития депрессивных состояний.

1.2.1. Участие моноаминергических систем мозга в генезе депрессий.

1.2.2. Роль гипоталамо-гипофизарно-адреналовой (ГГА-) оси в патогенезе депрессии.

1.2.3. Пептидергические механизмы депрессии.

1.3. Экспериментальные модели депрессии у животных.

1.4. Пролинспецифические ферменты, участие пептидаз в регуляции физиологических и патологических процессов в организме.

1.5. Фармакологический подход к терапии депрессивных расстройств.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Модель дофамин-дефицитзависимого МФТП-индуцированного депрессивно-подобного состояния у крыс.

3.1.2. Активность ПЭП и ДП-1У в структурах мозга крыс в динамике развития экспериментального депрессивного синдрома.

3.1.3. Влияние ингибитора пролилэндопептидазы бензилоксикарбонил-метионил-2(8)-цианопирролидина на течение экспериментального МФТП-индуцированного депрессивного синдрома.

3.1.4. Влияние ингибитора пролилэндопептидазы бензилоксикарбонил-аланил-пролина на течение экспериментального МФТП-индуцированного депрессивного синдрома.

3.1.5. Влияние ингибитора пролилэндопептидазы бензилоксикарбонил-метионил-2(8)-цианопирролидина на формирование экспериментального МФТП-индуцированного депрессивного синдрома.

3.1.6. Влияние ингибитора пролилэндопептидазы бензилоксикарбонил-метионил-2(8)-цианопирролидина на массу стресс-компетентных органов у крыс с экспериментальным МФТП-индуцированным депрессивным синдромом.

3.1.7. Влияние ингибитора пролилэндопептидазы бензилоксикарбонил-метионил-2(8)-цианопирролидина на активность пролинспецифических пептидаз ПЭП и ДП-1У в структурах мозга крыс на модели МФТПиндуцированной депрессии.

3.2. Модель стресс-индуцированного депрессивно-подобного состояния у крыс (модель «поведенческого отчаяния») по Порсолту: влияние ингибитора пролилэндопептидазы бензилоксикарбонил-метионил-2(8)-цианопирролидина на поведение.

3.2.1. Влияние ингибитора пролилэндопептидазы бензилоксикарбонил-метионил-2(8)-цианопирролидина на активность пролинспецифических пептидаз ПЭП и ДП-1У в структурах мозга крыс на модели стресс-индуцированной депрессии.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение роли пролинспецифических пептидаз в развитии экспериментальных депрессивных состояний»

Актуальность темы. Депрессивные расстройства разных нозологических форм относятся к числу наиболее распространенных психических расстройств. По данным Всемирной Организации Здравоохранения депрессией страдают 4-5% населения земного шара, а к 2030 г. депрессии, предположительно, выйдут на 1-е место по распространенности, обойдя сердечно-сосудистые заболевания (Бюллетень ВОЗ, 2008а,б; Sartorius N., 2001). По оценкам исследователей в экономически развитых европейских странах эндогенными и психогенными депрессивными расстройствами страдают около 20% психических больных (Paykel Е. et al., 2005; Wittchen Н., 2005).

Депрессия по современным представлениям рассматривается как хроническое заболевание, связанное с субъективным ощущением тяжелых страданий, характеризующееся снижением эмоционального фона, интеллектуальной и физической активности, что приводит к социальной декомпенсации заболевших (Мосолов С.Н., 2005; Solomon D. et al., 1997). Низкий процент полной ремиссии, длительная социальная дезадаптация, высокий суицидальный риск, побочные действия лекарственных препаратов снижают качество жизни пациентов, ограничивают их профессиональную пригодность, что определяет медико-социальную и экономическую значимость проблемы изучения патогенеза и поиска эффективной терапии депрессивных расстройств разного типа.

В настоящее время появляется все больше свидетельств того, что патогенез депрессивных расстройств связан с нарушением функций многих нейрорегуляторных систем, к числу которых относятся моноаминергические системы мозга, гипоталамо-гипофизарно-адреналовая ось, цитокины, нейропептиды и пептидные гормоны, нейротрофические факторы, системы вторичных мессенджеров (Delgado Р. et al., 2000; De Wied D., Sigling H. 2002; Foltyn W. et al., 2002; Ressler K., Nemeroff C., 2002;

Maletic V., Robinson M. et al., 2007; Jabbi M. et al., 2008; Kozicz T. et al., 2008; Bacher I. et al., 2009; Fisar Z., Hroudovä J., 2010; Hasler G., 2010).

Известно, что многие нейропептиды, опосредующие депрессивную симптоматику, являются субстратами протеолитических ферментов, к числу которых относятся пролинспецифические пептидазы — пролилэндопептидаза (ПЭГ1) и дипептидилпептидаза-IV (ДП-IV) (Крупина H.A., Хлебникова H.H., 2010; Cunningham D., O'Connor В., 1997;Scharpe S. et al., 2001; Myöhänen T. et al., 2008, 2009).

В клинике имеются свидетельства изменения активности пролинспецифических пептидаз ПЭП и ДП-IV в сыворотке и плазме крови больных с симптомами большой депрессии и посттравматическим стресс-расстройством (Maes М. et al., 1994-2004; Min L. et al., 2010). В недавних экспериментах на грызунах с дефицитом активности ДП-IV, вызванным мутацией гена фермента, показано снижение стресс-реактивности и уменьшение выраженности депрессивно-подобного поведения у животных (Karl Т. et al., 2003; El Yacoubi M. et al., 2006). У крыс, подвергнутых введению ингибитора ДП-IV в раннем постнатальном периоде, в динамике взросления наблюдали развитие тревожно-депрессивного состояния, которое сопровождалось повышением активности ПЭП и ДП-IV в структурах мозга, опосредующих развитие эмоционально-мотивационного поведения (Крупина H.A. и др., 2009; Кушнарева Е.Ю. и др., 2011). Увеличение активности обеих пептидаз было выявлено в подкорковой области мозга мышей на модели «поведенческого отчаяния» в тесте принудительного плавания, причем синтетические дипептидные ингибиторы ПЭП (общей формулы Z-AA-Pro-OH, где АА - остатки аминокислот Gly, Ala, Не, и Pro) на этой модели проявляли свойства антидепрессантов (Золотов H.H. и др., 1992). По совокупности данных, можно предполагать, что пролинспецифические пептидазы участвуют в механизмах развития депрессивных состояний, однако их роль в процессах развития депрессивных расстройств до сих пор не ясна. Поиск ответа на этот вопрос связан с изучением функциональной активности пептидаз в структурах головного мозга в процессе развития депрессивного состояния разной этиологии. Для выяснения патофизиологических механизмов депрессивных расстройств и поиска новых подходов к комплексной патогенетической терапии депрессий разного генеза полезно изучение эффектов новых ингибиторов ПЭП на экспериментальных моделях депрессивных состояний.

Целью исследования являлось сравнительное изучение активности протеолитических ферментов пролилэндопептидазы и дипептидилпептидазы IV в структурах мозга крыс на разных моделях V экспериментальных депрессивных состояний и возможности коррекции депрессивно-подобного поведения новыми ингибиторами пролилэндопептидазы.

Задачи исследования:

1. Провести анализ изменения активности пролинспецифических пептидаз ПЭП и ДП-1У флуорометрическим методом в структурах головного мозга крыс - фронтальной коре, стриатуме, гипоталамусе и прилежащем ядре - параллельно с контролем эмоционально-поведенческих изменений у животных на модели дофамин-дефицитзависимого экспериментального депрессивного синдрома у крыс, вызванного введением пронейротоксина 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП).

2. Изучить эффекты синтетического неконкурентного ингибитора ПЭП бензилоксикарбонил-метионил-2(8)-цианопирролидина (2-Ме1:-Ргс1-1ч[) и синтетического конкурентного ингибитора ПЭП бензилоксикарбонил-аланил-пролина (2-А1а-Рго-ОН) в условиях их субхронического введения на течение экспериментального МФТП-индуцированного депрессивного синдрома.

3. Изучить эффекты ингибитора ПЭП г-Ме^Ргё-Ы в условиях его субхронического введения на формирование экспериментального МФТП-индуцированного депрессивного синдрома, тревожно-фобический уровень и стресс-реактивность (по показателю массы стресс-компетентных органов) у крыс.

4. Изучить влияние ингибитора ПЭП 2-Ме1-Ргс1-М в условиях его субхронического введения на активность ПЭП и ДП-1У в структурах мозга крыс на модели экспериментального МФТП-индуцированного депрессивного синдрома у крыс.

5. Провести анализ изменения активности пролинспецифических пептидаз ПЭП и ДП-1У флуорометрическим методом в структурах головного мозга крыс - фронтальной коре, стриатуме, гипоталамусе и прилежащем ядре - параллельно с контролем эмоционально-поведенческих изменений у животных на модели депрессивно-подобного состояния в тесте принудительного плавания (модель стресс-индуцированного «поведенческого отчаяния» по Порсолту).

6. Изучить эффекты ингибитора ПЭП 7-Ме1;-Ргс1-Ы в условиях его острого введения на депрессивно-подобное поведение и активность ПЭП и ДП-1У в структурах мозга крыс на модели стресс-индуцированного «поведенческого отчаяния» по Порсолту.

7. Провести сравнительный анализ изменения активности пролинспецифических пептидаз ПЭП и ДП-1У в структурах головного мозга крыс и эффектов ингибитора ПЭП 2-Ме1-Ргс1-К на двух моделях экспериментальных депрессивных состояний. Научная новизна. Впервые выявлено повышение активности пролинспецифических ферментов ПЭП и ДП-1У во фронтальной коре мозга и стриатуме крыс на модели дофамин-дефицитзависимого МФТП-индуцированного экспериментального депрессивного синдрома и модели стресс-индуцированного депрессивно-подобного состояния в тесте принудительного плавания по Порсолту. Обнаружено, что синтетический неконкурентный ингибитор ПЭП бензилоксикарбонил-метионил-2(8)-цианопирролидин проявляет свойства антидепрессанта на обеих моделях, нормализуя поведение животных и активность ПЭП и ДП-1У в структурах мозга. На модели МФТП-индуцированного экспериментального депрессивного синдрома этот ингибитор проявляет свойства антидепрессанта в условиях' его субхронического введения . по разным схемам, подавляя признаки депрессивно-подобного состояния у крыс с выраженным депрессивным синдромом или предотвращая формирование ряда симптомов депрессивного синдрома у животных. На данной модели впервые обнаружено анксиолитическое и антистрессорное действие бензилоксикарбонил-метионил-2(8)-цианопирролидина. Антидепрессантное действие синтетического конкурентного ингибитора ПЭП бензилоксикарбонил-аланил-пролина на модели МФТП-индуцированного депрессивного синдрома было, менее выражено, чем действие бензилоксикарбонил-метионил-2(8)-цианопирролидина и проявлялось в период восстановления поведенческой активности после отмены МФТП.

Теоретическая и практическая значимость. Факт повышения активности пролинспецифических ферментов ПЭП и ДП-1У на этиологически различных моделях депрессивно-подобного состояния свидетельствует о том, что эти пептидазы. участвуют в механизмах развития депрессивных расстройств, что расширяет существующие представления о патогенезе аффективных нарушений. Данные о том, что синтетический неконкурентный ингибитор ПЭП бензилоксикарбонил-метионил-2(8)-цианопирролидин на разных экспериментальных моделях депрессии проявляет свойства антидепрессанта, нормализуя при этом повышенную активность пептидаз в структурах мозга, свидетельствуют в пользу существования общих механизмов в развитии депрессивных расстройств различной природы. Сравнительный анализ двух ингибиторов ПЭП с различным механизмом действия показал, что неконкурентный ингибитор ПЭП бензилоксикарбонил-метионил-2(8)-цианопирролидин более эффективен как антидепрессант, чем конкурентный ингибитор бензилоксикарбонил-аланил-пролин и обладает более широким спектром действия. Полученные результаты открывают перспективы поиска новых препаратов для комплексной патогенетической терапии депрессивных расстройств различной этиологии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Развитие депрессивного состояния у крыс на экспериментальных моделях дофамин-дефицитзависимого МФТП-индуцированного депрессивного синдрома и стресс-индуцированного «поведенческого отчаяния» сопровождается повышением активности пролинспецифических ферментов пролилэндопептидазы и дипептидилпептидазы IV во фронтальной коре мозга и стриатуме.

2. Синтетические ингибиторы пролилэндопептидазы с разным механизмом действия бензилоксикарбонил-метионил-2(8)-цианопирролидин и безилоксикарбонил-аланил-пролин проявляют свойства антидепрессантов на экспериментальных моделях депрессивного состояния у крыс.

3. Антидепрессантное действие ингибитора пролилэндопептидазы бензилоксикарбонил-метионил-2(8)-цианопирролидина в условиях его предварительного введения сопровождается предотвращением повышения активности пролилэндопептидазы и дипептидилпептидазы IV в структурах мозга крыс на моделях депрессивного состояния различной этиологии.

Апробация. Основные положения и результаты исследования были доложены на III Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2004), на научной конференции «Нейроспецифические метаболиты и энзимологические основы деятельности ЦНС» (Пенза, 2006), на VI симпозиуме «Химия протеолитических ферментов» (Москва, 2007), на XVI Всероссийской конференции «Нейроиммунология» «Нейроимидж» и научно-практической конференции неврологов (Санкт-Петербург, 2007), на XX Съезде Физиологического общества им. И.П. Павлова (Москва, 2007), на III Съезде фармакологов России «Фармакология — практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007), на V Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2008), на XIV Всемирном конгрессе по психиатрии (Чешская республика, Прага, 2008), на 24 Конгрессе Европейского Колледжа по нейропсихофармакологии (Франция, Париж, 2011).

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Богданова, Наталья Григорьевна

выводы

1. На модели дофамин-дефицитзавиеимого экспериментального депрессивного синдрома у крыс, вызванного введением пронейротоксина МФТП (20 мг/кг, в течение двух недель), показано, что развитие симптомов депрессивно-подобного состояния — снижения уровня жизненно важных мотиваций, агедонии в тесте предпочтения сахарозы перед водой, «поведенческого отчаяния», биоритмологических нарушений в тесте принудительного плавания - сопровождается повышением активности пролилэндопептидазы и дипептидилпептидазы IV во фронтальной коре мозга и повышением активности пролилэндопептидазы в стриатуме.

2. Синтетический неконкурентный ингибитор ПЭП бензилоксикарбонил-метионил-2(8)-цианопирролидин при субхроническом внутрибрюшинном введении в дозе 3 мг/кг (в течение второй недели введения МФТП) подавлял проявление основных симптомов МФТП-индуцированного депрессивного синдрома у крыс -агедонии, «поведенческого отчаяния», биоритмологических нарушений, а также способствовал восстановлению массы тела животных, то есть проявлял свойства антидепрессанта.

3. Синтетический конкурентный ингибитор ПЭП бензил оксикарбонил-аланил-пролин при субхроническом внутрибрюшинном введении в дозе 3 мг/кг (в течение второй недели введения МФТП) не оказывал существенного влияния на течение МФТП-индуцированного депрессивного синдрома у крыс, однако, после отмены МФТП способствовал более быстрому устранению агедонии в тесте предпочтения сахарозы перед водой, а также нормализации уровня питьевой мотивации, показателей плавательного поведения и массы тела животных. Данные свидетельствуют о наличии у бензилоксикарбонил-аланил-пролина свойств антидепрессанта.

4. Ингибитор ПЭП бензилоксикарбонил-метионил-2(8)-цианопирролидин при субхроническом внутрибрюшинном введении в дозе 1 мг/кг (в течение двух недель введения МФТП) предотвращал развитие симптомов депрессивного синдрома в тесте принудительного плавания. Ингибитор препятствовал нарастанию тревожно-фобического уровня у крыс, а также предотвращал снижение относительной массы одного из стресс-компетентных органов - тимуса. Данные свидетельствуют о наличии у этого ингибитора антидепрессивного, анксиолитического и антистрессорного действия.

5. Эффекты ингибитора ПЭП бензилоксикарбонил-метионил-2(8)-цианопирролидина сопровождались снижением повышенной активности ПЭП во фронтальной коре мозга, стриатуме и активности ДП-IV во фронтальной коре.

6. На модели стресс-индуцированного депрессивно-подобного состояния («поведенческого отчаяния» в тесте принудительного плавания по Порсолту) у крыс выявлено повышение активности ПЭП во фронтальной коре мозга и стриатуме и ДП-ГУ в стриатуме.

7. Ингибитор ПЭП бензилоксикарбонил-метионил-2(8)-цианопирролидин при остром введении в дозе 1 мг/кг предотвращал развитие «поведенческого отчаяния» и повышение активности ПЭП и ДП-1У в структурах мозга. В дозе 2 мг/кг ингибитор ПЭП не влиял на развитие «поведенческого отчаяния», однако предотвращал повышение активности ПЭП и ДП-1У в стриатуме.

8. Данные свидетельствуют о том, что повышение активности пролинспецифических пептидаз ПЭП и ДП-1У во фронтальной коре и стриатуме может быть одним из патогенетических механизмов развития депрессивно-подобных состояний разной этиологии, а ингибиторы ПЭП перспективны для разработки комплексной патогенетической терапии депрессивных состояний.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящем исследовании проведено изучение роли пролинспецифических пептидаз мозга - пролилэндопептидазы и дипептидилпептидазы IV - в механизмах депрессивных состояний. Активность ПЭП и ДП-1У была определена в структурах мозга крыс на двух моделях депрессии - модель экспериментального МФТП-индуцированного депрессивного синдрома и модели стресс-индуцированного «поведенческого отчаяния» в тесте принудительного плавания Порсолта. Эти модели различаются по своей этиологии. Фармакологическую модель МФТП-индуцированного депрессивного синдрома по характеру развития депрессивной симптоматики в поведении на фоне дефицита ДА-ергической передачи в ЦНС можно сопоставить с клиническим прообразом эндогенной депрессии, тогда как стресс-индуцированную депрессию по Порсолту можно сопоставить с прообразом реактивной депрессии. На этих принципиально различающихся по своему происхождению моделях мы обнаружили схожие изменения активности ПЭП и ДП-1У в структурах мозга, вклад которых в модуляцию эмоционально-мотивационного поведения не подлежит сомнению - это фронтальная кора и стриатум. Важно подчеркнуть, что на обеих моделях характер изменения активности пептидаз был схожим: выявлено только повышение активности ферментов. Можно полагать, что дизрегуляция активности ПЭП и ДП-1У в мозге является одним из патогенетических механизмов развития депрессивно-подобных состояний.

Это предположение получило экспериментальное подтверждение в экспериментах с применением ингибиторов ПЭП с разным механизмом действия - 2-Ме1>Ргс1-1Ч и 2-А1а-Рго-ОН. Оба эти ингибитора нормализовали поведение животных. г-Ме^Ргё-К на обеих моделях подавлял повышенную активность пролинспецифических пептидаз в структурах мозга. Нами было обнаружено, что 2-Ме1;-РгсЫ\[ проявляет также анксиолитическое и антистрессорное действие, предотвращая повышение тревожно-фобического уровня и снижение относительной массы одного из стресс-компетентных органов — тимуса у крыс. По-видимому, ингибиторы ПЭП обладают широким спектром действия.

Известно, что развитие депрессии часто сопровождается когнитивными нарушениями (Lockwood К. et al., 2000; Avila R., Bottino C.M., 2006). Ноотропное действие выявлено у многих ингибиторов ПЭП, в частности, ингибиторы ПЭП Z-Met-Prd-N и Z-Gln-Prd-N, нормализуя активность ПЭП на экспериментальных моделях амнезии, эффективно восстанавливали способность к обучению у крыс (Назарова Г.А. и др. 2007; Назарова Г.А. 2008). Можно предположить, что другие ингибиторы ПЭП, помимо Z-Met-Prd-N, например, Z-Gln-Prd-N, также будут обладать свойствами антидепрессантов.

Важно, что новые синтетические ингибиторы ПЭП по данным настоящего исследования (см. гл. «Результаты исследования») и известные ингибиторы ПЭП по данным литературы (Morain Р. et al., 2000) обладают лишь незначительным побочным действием в сравнении с известными антидепрессантами, что повышает интерес к продолжению исследований в этом направлении.

В настоящее время нет ясности в отношении механизмов антидепрессантного действия ингибиторов ПЭП, однако на основании данных литературы (см. «Обзор литературы») с высокой вероятностью можно предполагать, что повышение активности ПЭП и ДП-IV в структурах мозга взаимосвязано с изменением функции тех систем организма, для которых подтверждено их участие в патогенезе депрессий.

Дальнейшее изучение новых ингибиторов ПЭП расширят существующие на сегодняшний день представления о спектре их действия и, возможно, создаст основу для выделения этих веществ в новую подгруппу антидепрессантов, перспективных для включения в комплексную патогенетическую терапию депрессий разной этиологии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Богданова, Наталья Григорьевна, 2011 год

1. Арушанян Э.Б. Дофаминергические механизмы мозга и депрессия // Ж. невропатологии и психиатрии. 1987. - Т. 87. - № 6. - С. 925-931.

2. Белова Е.И. Основы нейрофармакологии // М.:Аспект Пресс. 2006. -176 с.

3. Бюллетень ВОЗ. 10 фактов о глобальном бремени болезней // 2008а. http://www.who.int/features/factfiles/globalburden/ru/index.html.

4. Бюллетень ВОЗ. Состояние здоровья в мире: ВОЗ выпускает исследование глобального бремени болезней // 20086. http://www.who.int/mediacentre/news/notes/2008/npl l/ru/index.html.

5. Вертоградова О.П., Петухов В.В. Затяжные депрессии (закономерности формирования, прогноз, терапия) // Социальная и клиническая психиатрия. 2005. - Т. 15. - № 4. - С. 18-23.

6. Диксон М., Уэбб Э. Ферменты // Пер. со второго англ. изд. 1964 г. под ред. А.И. Опарина. М.: Мир. 1966. - 816 с.

7. Доклад ВОЗ о состоянии здравоохранения в мире 2001. Психическое здоровье: новое понимание, новая надежда // «Весь мир». — 2001. С. 37-84.

8. Дробижев М.Ю. Лечение депрессий в общесоматической сети // Психиатрия и психофармакология. 2004. - Т.5. - В.5. - С. 190-193.

9. Звенигородская JI.А., Мищенкова Т.В., Ткаченко Е.В. Гормоны и типы пищевого поведения, эндоканнабиоидная система, пищевая аддикция в развитии метаболического синдрома // Гастроэнтерология. — 2009.-№ 1. С. 73-82.

10. Золотов H.H., Наркевич В.Б., Позднеев В.Ф., Прихожан A.B., Воронина Т.А., Раевский К.С. О психотропных свойствах ингибиторов пролилэндопептидазы мозга // Докл. Акад. Наук СССР. — 1992. Т. 322. - № 4. - С. 624- 626.

11. Золотов H.H. Структурно-функциональный подход к созданию фармакологически активных веществ на основе ингибиторов пептидаз // Автореферат дис. докт. биол. наук. М.: - 1997. - 48 с.

12. Зубарева O.E., Клименко В.М. Долгосрочные нарушения поведения крыс, вызванные введением фактора некроза опухоли в раннем постнатальном онтогенезе // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. — 2008. Т.94. -В.1. - С. 14-19.

13. Каплан Г.И., Сэдок Б.Дж. Клиническая психиатрия. Из синопсиса по психиатрии // М.: Медицина. 1998. - Т. 1. - Гл. 2, 3, 10, 11, 12, 15. - С. 41-77, 315-447, 530-559. - Т. 2. - Гл. 24. - С. 110-193.

14. Крупина H.A., Кучеряну В.Г. Новая модель экспериментального депрессивного синдрома у крыс, вызванного системным введением животным 1-метил-4-фенил-1,2,3,6,-тетрагидропиридина (МФТП) // Журн. высш. нервн. деят. 1995. - Т. 45. - № 2. - С. 377-387.

15. Крупина H.A., Орлова И.Н., Крыжановский Г.Н. Влияние мелипрамина на развитие экспериментального депрессивного синдромау крыс, вызванного системным введением МФТП // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1995. - Т. 120. - № 8. - С. 160-164.

16. Крупина H.A., Орлова И.Н., Крыжановский Г.Н. Метод интегральной оценки выраженности депрессии поведения у крыс // Журн. высш. нервн. деят. 1999. - Т. 49. - В. 5. - С. 865-876.

17. Крупина H.A., Крыжановский Г.Н. Недостаточность дофаминергической нигростриатной системы как дизрегуляционный механизм дофаминзависимого депрессивного синдрома // Журн. неврол. и психиатр. 2003. - № 4. - С.42-47.

18. Крупина H.A., Хлебникова H.H. Пептидергические механизмы в регуляции эмоционально-мотивационного поведения // Усп. физиол. наук. 2010. - Т. 41. - № 2. - С. 3-26.

19. Крыжановский Г.Н. Детерминантные структуры в патологии нервной системы. Генераторные механизмы нейропатологических синдромов // М.: Медицина. 1980. - 360 с.

20. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. // М.: Медицина. 1997. - 352 с.

21. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология // Дизрегуляционная патология / Под ред. Крыжановского Г.Н. М.: Медицина. - 2002.

22. Маслова JI.H., Булыгина В.В. Хронический стресс и формирование психоэмоционального состояния во время полубертатного периода у крыс // Журн. высш. нерв. деят. 2002 . - Т. 52. - № 1. - С. 97-103.

23. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных создоровьем. Десятый пересмотр // Женева: ВОЗ. 1995. — Т.1.-Ч.2.-С. 210.

24. Мосолов С.Н. Применение современных антидепрессантов в терапии депрессий // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2000. Т.1. -№ 1. - С. 377-387.

25. Мосолов С.Н. Тревога и депрессия: проблемы диагностики и терапии // Психофармакотерапия депрессии. 2005. - № 4. - С. 1-15.

26. Назарова Г.А. Изменение активности пролинспецифических пептидаз- мозга при экспериментальном моделировании амнезии // Автореф. дис. канд. биол. наук. Москва. 2008. - 24 с.

27. Перцов С.С. Влияние мелатонина на состояние тимуса, надпочечников , и селезенки у крыс при острой стрессорной нагрузки // Бюл. эксперим: биол. и мед: — 2006. Т. 141. - № 3. - С. 263-266.

28. Петраков Б. Д., Цыганков Б. Д. Эпидемиология психических расстройств //Рук. для врачей М. - 1996. - 133 с.

29. Пилягина Г.Я. Депрессивные нарушения // Журн. практичного лекаря. 2003. - № 1. - С. 40-49:

30. Попова Н.К., Науменко Е.В., Колпаков,В.Г. Серотонин и поведение // Новосибирск: Наука. 1978. - 304 с.

31. Родина В.И., Крупина Н.А., Крыжановский Г.Н., Окнина Н.Б. Многопараметровый метод комплексной оценки тревожно-фобических состояний у крыс // Журн. высш. нервн. деят. 1993. - Т. 43.- № 5. - С. 1006-1017.

32. Ротштейн В.Г., Богдан М.Н., Долгов С.А. Эпидемиология депрессий. Депрессии и коморбидные расстройства // М.: РАМН НЦПЗ. 1997. - С. 138-164.

33. Ротштейн В.Г., Богдан М.Н., Суетин М.Е. Теоретический аспект эпидемиологии тревожных и аффективных расстройств // Психиатр, психофармакология. 2005. - Т. 7. - № 2. - С. 94—95.

34. Смулевич А.Б., Сыркин A.JL, Козырев В.Н. Психосоматические расстройства. Концептуальные аспекты (клиника, эпидемиология, терапия, модели медицинской помощи) // Журн. неврол. и психиатр. -1999. -№> 4. -С. 4-16.

35. Смулевич А.Б. Депрессии в общесоматической практике // М. 2000. -160 с.

36. Смулевич А.Б. Депрессии в общей медицине: Руководство для врачей//М.: МИА. 2001. - 256 с.

37. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях // М.: МИА. 2003.

38. Щетинин Е.В., Батурин В.А., Арушанян Э.Б., Ованесов К.Б., Попов А.В. Биоритмологический подход к оценке принудительного плаваниякак экспериментальной модели "депрессивного" состояния // Журн. высш. нервн. деят. 1989. - Т. 39. - В. 5. - С. 958-964.

39. Aan het Rot М., Mathew S., Charney D. Neurobiological mechanisms in major depressive disorder // CMAJ 2009. - T. 3. - C. 305-313.

40. Abe K., Fukuda K., Tokui T. Involvement of Pyroglutamyl

41. Aminopeptidase I in Metabolism of Thyrotropin-Releasing Hormone in Rat

42. Brain // Biol. Pharm. Bui. 2004. - V. 27. - N 8. - P. 1197—1201.

43. Agirregoitia N., Bizet P., Agirregoitia E., Boutelet I., Peralta L., Vaudry H., Jegou S. Prolyl endopeptidase mRNA expression in the central nervous system during rat development // J. Chem. Neuroanat. 2010. — V. 40. - N 1. -C. 53-62.

44. Andersen S., Dumont N., Teicher M. Differences in behavior and monoamine laterality following neonatal clomipramine treatment // Dev. Psychobiol. 2002. - V. 41. -N. 1. - P. 50-57.

45. Andrade L., Caraveo-Anduaga J., Berglund P., Bijl R., de Graaf R., Vollebergh W., Dragomirecka E., Kohn R., Keller M., Kessler R., Kawakami

46. N., Kilic C., Offord D., Ustun T., Wittchen H. The epidemiology of major depressive episodes: results from the International Consortium of Psychiatric Epidemiology (ICPE) Surveys // Int. J. Methods Psychiatr.Res. — 2003. -V.12.-P. 3-21.

47. Anisman H., Merali Z. Rodent models of depression: learned helplessness induced in mice // Curr. Protoc. Neurosci. 2001. - V. 8. - N. 8. - P. 10.

48. Arango V., Underwood M., Mann J. Alterations in monoamine receptors in the brain of suicide victims // J. Clin. Psychopharmacol. 1992. - V. 12. -N2. Suppl. - P. 8S-12S.

49. Arora R., Meltzer H. Increased serotonin2 (5-HT2)- receptor binding as measured by 3H-lysergic acid diethylamide (3H-LSD) in the blood platelets of depressed patients // Life Sci. 1989. - V. 44. - N 11. - P. 725-734.

50. Asberg M., Bertilsson L., Martensson B. CSF monoamine metabolites in melancholia // Acta Psychiatr. Scand. 1984. - V. 69. - N 3. - P. 201-219.

51. Ase A., Reader T., Hen R., Riad M., Descarries L. Regional changes in density of serotonin transporter in the brain of 5-HT1A and 5-HT1B knockout mice, and of serotonin innervation in the 5-HT1B knockout // J. Neurochem. 2001. - N 78. - P. 619 - 630.

52. Avila R., Bottino C. Cognitive changes update among elderly with depressive syndrome // Rev. Braz. Psiquiatr. — 2006. — V. 28. N 4. - P. 316320.

53. Bacher I., Wu B., Shytle D., George T. Mecamylamine a nicotinic acetylcholine receptor antagonist with potential for the treatment ofneuropsychiatric disorders // Expert Opin Pharmacother. — 2009. — V.10. N 16.-P. 2709-2721.

54. Balasubramaniam A. Neuropeptide Y (NPY) family of hormones: progress in the development of receptor selective agonists and antagonists // Curr. Pharm. Des. 2003. - V. 9.-N 15.-P. 1165-1175.

55. Baldwin D.R., Wilcox Z.C., Baylosis R.C. Impact of differential housing on humoral immunity following exposure to an acute stressor in rats // Physiol. Behav. 1995. - V. 57. - N 4. - P.: 649-653.

56. Barelli H., Petit A., Hirsch E., Wilk S., De Nanteuil G., Morain P., Checler F. 17092-1, a highly potent, specific and cell permeant inhibitor of human proline endopeptidase // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. -V. 257. -N 3. -P. 657-661.

57. Bellemere G., Vaudry H., Mounien L., Boutelet I., Jegou S. Localization of the mRNA encoding prolyl endopeptidase in the rat brain and pituitary // J. Comp. Neurol. 2004. - V.471. - N 2. - P. 128-143.

58. Belozertseva I.V., Kos T., Popik P., Danysz W., Bespalov A.Y. Antidepressant-like effects of mGluRl and mGluR5 antagonists in the rat forced swim and the mouse tail suspension tests // Eur. Neuropsychopharmacol. 2007. - V. 17. -N 3. - P. 172-179.

59. Bernstein H.G., Schon E., Ansorge S., Rose I., Dorn A. Immunolocalization of dipeptidyl aminopeptidase (DAP IV) in the developing human brain // Int. J. Dev. Neurosci. 1987. — V. 5. - N 3. - P. 237-242.

60. Bilkei-Gorzo A., Michel K., Noble F., Roques B., Zimmer A. Preproenkephalin knockout mice show no depression-related phenotype // Neuropsychopharmacol. 2007. - V. 32. - N 11. - P. 2330-2337.

61. Bobihska K., Szemraj J., Pietras T., Zboralski K., Galecki P. Neuropeptide Y-structure, receptors, effect and its place in psychiatry // Psychiatr Pol. 2008. - V.42. - N 6. - P. 889-901.

62. Bockaert J., Claeysen S., Becamel C., Dumuis A., Marin P. Neuronal 5-HT metabotropic receptors: fine-tuning of their structure, signaling, and roles in synaptic modulation // Cell Tissue Res. 2006. - V. 326. - N. 2. - P. 553572.

63. Bodnar R.J. Endogenous Opiates and Behavior: 2006 // Peptides. 2007. -V. 28.-№ 12.-P. 2435-2513.

64. Bowden C., Cheetham S., Lowther S., Katona C., Crompton M., Horton R. Reduced dopamine turnover in the basal ganglia of depressed suicides // Brain Res. 1997. -V. 769. -N 1. -P. 135-140.

65. Bowers M., Lumbar C. 5-hydroxyindoleacetic acid and homovanilic acid in affective syndroms // J. Ner. Ment. Diss. -1974. V. 158. - P. 325-327.

66. Bowers S., Bilbo S., Dhabhar F., Nelson R. Stressor-specific alterations in corticosterone and immune responses in mice // Brain Behav. Immun. -2008. V. 22. - N. 1. - P. 105-113.

67. Bradford M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. // Anal. Biochem. 1976. - V. 72. - P. 248-252.

68. Brandt I., Scharpe S., Lambeir A. Suggested functions for prolyl oligopeptidase: a puzzling paradox // Clin. Chim. Acta. — 2007. V. 377. -N l.-P. 50-61.

69. Busek P., Stremenova J., Krepela E., Sedo A. Modulation of substance P signaling by dipeptidyl peptidase-IV enzymatic activity in human glioma cell lines // Physiol. Res. 2008. - V. 57. - N 3. - P. 443-449.

70. Bylund D. Subtypes of alpha 2-adrenoceptors: Pharmacological and molecular biological evidence converge // Trends Pharmacol. Sci. 1988. -V. 9.-P. 356-361.

71. Carr G.V., Bangasser D.A., Bethea T., Young M., Valentino R.J., Lucki I. Antidepressant-like effects of kappa-opioid receptor antagonists in Wistar Kyoto rats // Neuropsychopharmacoi. 2010. - V. 35. - N 3. P. 752-763.

72. Cassano P., Hidalgo A., Burgos V., Adris S., Argibay P. Hippocampal upregulation of the cyclooxygenase-2 gene following neonatal clomipramine treatment (a model of depression) // Pharmacogenomics. 2006. - V. 6. - N 6.-P. 381-387.

73. Celada P, Puig M, Amargos-Bosch M, Adell A, Artigas F. The therapeutic role of 5-HT1A and 5-HT2A receptors in depression // J. Psychiatry Neurosci . 2004. - N 29. - P. 252 - 265.

74. Christiansen S., Olesen M., Wortwein G., Woldbye D. Fluoxetine reverts chronic restraint stress-induced depression-like behaviour and increases neuropeptide Y and galanin expression in mice // Behav. Brain Res. 2011. — V. 216.-N2.-P. 585-591.

75. Cunningham D., O'Connor B. Proline specific peptidases // Biochim. Biophys. Acta.-1997.-V. 1343.-N2.-P. 160-186.

76. Daws L., Gould G., Teicher S., Gerhardt G., Frazer A. 5-HT(lB) receptor-mediated regulation of serotonin clearance in rat hippocampus in vivo // J. Neurochem. 2000. - N 75. - P. 2113-2122.

77. Delgado P. Depression: the case for a monoamine deficiency // Clin. Psychiatry. -2000. V. 61. - S. 6.-P. 7-11.

78. Delgado P., Moreno F. Role of norepinephrine in depression // Clin. Psychiatry. 2000. - V. 61. -N 1. -P. 5-12.

79. D'Haenen H., Bossuyt A. Dopamine D2 receptors in depression measured with single photon emission computed tomography // Biol. Psychiatry. -1994.-V. 35.-N 2. P. 128-132.

80. Djurovic D., Milic-Askrabic J., Majkic-Singh N. Serum p-endorphin level in patients with depression on fluvoxamine // Farmacol. 1999. - V. 54. - P. 130-133.

81. Dunlop B., Nemeroff C. The role of dopamine in the pathophysiology of depression // Arch. Gen. Psychiatr. 2007. - V. 64. - P. 327-337.

82. Ebner K., Rupniak N., Saria A., Singewald N. Substance P in the medial amygdala: Emotional stress-sensitive release and modulation of anxiety-related behavior in rats // PNAS. 2004. - V. 101. - N. 12. -P. 4280-^1285.

83. Ebner K., Singewald N. Stress-induced release of substance P in the locus coeruleus modulates cortical noradrenaline release // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2007. - V. 376. - N (1-2). - P. 73-82.

84. Einat H., Karbovski H., Korik J., Tsalah D., Belmaker R. Inositol reduces depressive-like behaviors in two different animal models of depression // Psychopharmacol. 1999. -V. 144. - N2. - P. 158-162.

85. Elizalde N., Garcia-Garcia A., Totterdell S., Gendive N., Venzala E., Ramirez M., Del Rio J., Tordera R. Sustained stress-induced changes in mice as a model for chronic depression // Psychopharmacol. 2010. — V. 210. - N 3.-P. 393-406.

86. Feng P., Guan Z., Yang X., Fang J. Impairments of ERK signal transduction in the brain in a rat model of depression induced by neonatal exposure of clomipramine // Brain Res. 2003. - V. 991. - N 1-2. - P. 195205.

87. Fibiger H. Neurobiology of depression: focus on dopamine // Adv. Biochem. Psychopharmacol. 1995. -V. 49. P. 1-17.

88. Filliol D., Ghozland S., Chluba J., Martin M., Matthes H., Simonin F., Befort K., Gaveriaux-Ruff C., Dierich A., LeMeur M., Valverde O.,

89. Maldonado R., Kieffer B. Mice deficient for delta- and mu-opioid receptors exhibit opposing alterations of emotional responses // Nat. Genet. 2000. -V. 25. N2. - P. 195-200.

90. J12. Fisar Z., Hroudová J. Intracellular signalling pathways and mood disorders//FoliaBiol.-2010. -V. 56. -N4.-P. 135-148.

91. Foltyn W., Nowakowska-Zajdel E., Danikiewicz A., Brodziak A. Hypothalamic-pituitary-thyroid axis in depression // Psychiatr. Pol. — 2002. — V. 36.-N 2.-P. 281-292.

92. Fülop V., Szeltner Z., Polgár L. Catalysis of serine oligopeptidases is controlled by a gating filter mechanism // EMBO Rep. 2000. - V 1. - N 3. -P. 277-281.

93. Furukawa T., Konno W., Morinobu S., Harai H., Kitamura T., Takahashi K. Course and outcome of depressive episodes: comparison between bipolar, unipolar and subthreshold depression // Psychiatry Res. 2000. - V. 96. - N 3.-P. 211-220.

94. Gallegos M., Zannatha M., Osornio E., Sánchez A., Posadas del rio F. The activities of six- exo- and endopeptidases in the substantia nigra, neostriatum, and cortex of the rat brain // Neurochem. Res. 1999. - V. 24. -N 12. -P. 1557-1561.

95. Gao S., Bao A. Corticotropin-Releasing Hormone, Glutamate, and {gamma}-Aminobutyric Acid in Depression // Neuroscientist. — 2011. — V. 17.-N l.-P. 124-144.

96. Gerner R., Catlin D., Gorelick D., Hui K., Li C. Betaendorphin. Intravenous infusion causes behavioral change in psychiatric inpatients // Arch. Gen. Psychiatry 1980. -V. 37. - P. 642-647.

97. Gianoulakis C. Endogenous opioids and excessive alcohol consumption // J. Psychiatr. Neurosci. 1993. - V. 18. N 4. - P. 148-156.

98. Goldstein D., Kopin I. Adrenomedullary, adrenocortical, and sympathoneural responses to stressors: a meta-analysis // Endocr. Regul. -2008. V. 42. -N 4. - P. 111-119.

99. Gorrell M.D. Dipeptidyl peptidase IV and related enzymes in cell biology and liver disorders // Clin. Science. 2005. - V. 108. - P. 277-292.

100. Gregus A., Wintink A., Davis A., Kalynchuk L. Effect of repeated corticosterone injections and restraint stress on anxiety and depression-likei