Трансплантация лимбальных стволовых клеток в составе биополимерного носителя (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Юй Ян

• Юй Ян
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Юй Ян

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Лимбальная недостаточность: патогенез, этиология, классификация, основные методы лечения и новые подходы (обзор литературы)

1.1. Современные взгляды на регенерацию роговичного эпителия

1.2. Патогенез и этиология лимбальной недостаточности

1.3. Классификация лимбальной недостаточности

1.4. Диагностика лимбальной недостаточности

1.5. Современные принципы лечения при лимбальной недостаточности

1.5.1. Терапевтическое лечение

1.5.2. Хирургические лечение

1.6. Заключение

ГЛАВА 2 Материалы и методы

2.1. I этап - Моделирование лимбальной недостаточности

2.2. II этап - Серия экспериментов in vitro

2.2.1. Получение лимбальных стволовых клеток

2.2.2. Получение тканеинженерной конструкции

2.3. III этап - Исследования биологических эффектов коллагенового носителя при имплантации в зону лимба

2.4. IV этап - Оценка эффективности лечения лимбальной недостаточности

2.5. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3 Результаты исследования

3.1. Результаты моделирования лимбальной недостаточности

3.2. Результаты комплексного исследования характеристик лимбальных стволовых клеток и тканеинженерной конструкции in vitro

3.2.1. Комплексное исследование характеристик культивированных лимбальных стволовых клеток in vitro

3.2.2. Комплексное исследование характеристик лимбальных стволовых клеток в составе тканеинженерной конструкции in vitro

3.3. Оценка биологических эффектов при имплантации коллагенового носителя в зону лимба

3.4. Результаты эффективности лечения с помощью тканеинженерной конструкции

3.5. Обсуждение

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАШЕНИЯ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Трансплантация лимбальных стволовых клеток в составе биополимерного носителя (экспериментальное исследование)»

Актуальность темы и степень ее разработанности

По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2018 году во всем мире насчитывалось как минимум 2,2 миллиарда человек с нарушением зрения, из них 4,2 миллиона связаны с патологией роговицы. При тяжёлых поражениях роговицы, неподдающихся терапевтическому лечению, характеризующихся необратимыми стойкими помутнениями роговицы, лидирующим методом лечения является кератопластика [5, 6], несмотря на успешное развитие которой, остаётся ряд прогностически неблагоприятных заболеваний, при которых она является неэффективной. К таким состояниям относятся тяжёлые ожоговые бельма роговицы [11], стойкие инфекционные поражения различной этиологии и другие. К тому же каждая повторная пересадка роговицы снижает успех операции в целом. Одним из ведущих факторов непрозрачного приживления трансплантата является лимбальная недостаточность и проблемы с эпителизацией в послеоперационном периоде [8, 66, 80].

Лимбальная недостаточность (ЛН) является трудноизлечимой патологией, которая характеризуется потерей прозрачности, неоваскуляризацией роговицы и снижением остроты зрения [51, 60, 72, 83, 95]. Лимбальные стволовые клетки (ЛСК), расположенные в складках полисада Фогта роговичной части лимба, отвечают за регенерацию и обновление погибших или поврежденных эпителиальных клеток роговицы[94, 145, 149]. В основе развития ЛН лежат повреждение или гибель ЛСК и нарушение их пролиферации [51, 173].

На данный момент существуют как терапевтические (например, инстилляции дериватов аутокрови), так и хирургические (покрытие амниотической мембраной (АМ), пересадка лимба и другие) техники, направленные на борьбу с данной проблемой. Однако в последнее время на волне активного развития регенеративной медицины и клеточных технологий начали набирать популярность способы трансплантации стволовых эпителиальных клеток.

В настоящее время существуют 2 методики трансплантации: первая основана на трансплантации ткани: конъюнктивально-лимбальная аутотрансплантация («conjunctival limbal autograft» (CLAU) - англ.), конъюнктивально-лимбальная аллотрансплантация («conjunctival limbal allograft» (CLAL) - англ.), простая трансплантация лимбального эпителия («simple limbal epithelial transplantation» (SLET) - англ.), а вторая - на трансплантации культивированных клеток: трансплантация аутологичных культивированных эпителиальных клеток («cultured limbal epithelial transplantation» (CLET) - англ.), при этом используются клетки различного происхождения, в том числе ЛСК, эмбриональные стволовые клетки, эпителиальные клетки амниона человека, эпителиальные клетки слизистой оболочки полости рта и др.

Однако традиционная хирургическая техника трансплантации лимба, предложенная авторами [84], из-за ряда недостатков, таких как высокий риск развития ятрогенной ЛН на парном глазу и ограниченное применение при двухсторонней ЛН, не нашла широкого распространения в офтальмологической практике. При помощи основных методов хирургического лечения ЛН, CLET и SLET, можно избежать ятрогенной ЛН ввиду небольшого размера взятого материала. Последняя применяется с использованием фибринового клея для фиксации лимбальных трансплантатов на поверхности роговицы [146]. Однако из-за отсутствия регистрации фибринового клея на территории РФ отечественными авторами была разработана модифицированная технология простой трансплантации лимбального эпителия [104, 105], которая является сопоставимой по эффективности. А при аллолимбальной трансплантации, когда используют донорский кадаверный материал, состояние ЛСК варьирует в зависимости от качества донорского материала, при этом, когда потенциал ткани снижен, отмечена низкая приживаемость трансплантата [154].

В последние годы одним из самых перспективных методов лечения ЛН является трансплантация культивированных ЛСК, частично это даёт возможность избежать недостатки, о которых говорилось ранее, однако трансплантация клеток в чистом виде неперспективна, так как для прикрепления клеток на

пересаживаемую поверхность требуется время, а добиться прикрепления можно благодаря использованию различных носителей. В настоящее время существуют носители природного и синтетического происхождения, такие как АМ, коллаген, передняя капсула хрусталика человека, хитозан, фиброин, кератин, полилактид-ко-гликолид, поликапролактон [2, 3, 12, 13, 116]. Конструкционно носители должны быть максимально близки по своему составу и свойствам к таргетной ткани и обладать высокой биосовместимостью, а в идеале, прозрачностью, на поверхности носителя клетки должны легко адгезироваться, пролиферировать и образовывать базальную мембрану. Самым распространённым носителем является АМ. Но из-за ряда недостатков, таких как полупрозрачность, вариативное качество, риск передачи гемотрансмиссивных инфекций, до сих пор остаётся необходимость в разработке оптимального носителя.

В нашем исследовании для транспортировки и пересадки эпителиальных клеток мы предлагаем использовать нативный, необработанный и химически не модифицированный коллаген с воссозданным на его поверхности слоем базальной мембраны.

В связи с вышеизложенным, применение тканеинженерной конструкции (ТИК), состоящей из лимбальных стволовых клеток и биополимерного материала на основе коллагена, является актуальным направлением в современной офтальмологии.

Цель исследования

Экспериментальное обоснование возможности применения тканеинженерной конструкции, состоящей из лимбальных стволовых клеток в составе коллагенового носителя для лечения лимбальной недостаточности.

Задачи исследования

1. Разработать модель лимбальной недостаточности у экспериментальных животных.

2. Отработать метод получения лимбальных стволовых клеток.

3. Оценить пролиферацию, выживаемость, морфологию и сохранность фенотипа клеток, культивируемых на коллагеновом носителе (in vitro).

4. Разработать хирургическую технику трансплантации клеток в составе

ТИК.

5. Исследовать процесс регенерации эпителия роговицы у экспериментальных животных после трансплантации клеток в составе ТИК.

Научная новизна

1. Впервые доказана эффективность применения ТИК, состоящей из ЛСК в составе специализированного носителя из высокоочищенного немодифицированного коллагена 1 типа высокой концентрации для лечения ЛН в эксперименте.

2. Впервые разработан новый способ выделения и культивирования ЛСК, позволяющий получить клеточную культуру с популяцией ЛСК. Способ обеспечивает сохранность фенотипа культивированных клеток и обладает высокой скоростью и эффективностью клеточного роста.

3. Впервые доказана безопасность и биосовместимость используемого коллагенового биоматериала для культивирования ЛСК, обеспечивая их жизнеспособность в течение 30 дней.

4. Впервые разработана и апробирована в эксперименте техника трансплантации ТИК в лимбальную зону, обладающая малой инвазивностью и простотой выполнения, обеспечивающая длительное сохранение трансплантата в зоне хирургического вмешательства до 90 суток.

5. Впервые предложен новый способ моделирования ЛН у экспериментальных животных, обладающий высокой контролируемостью и воспроизводимостью.

Теоретическая и практическая значимость

1. Показана возможность и обоснована эффективность использования ТИК, состоящей из ЛСК и коллагена для лечения эрозии эпителия и ЛН, которая положительно влияет на регенерацию роговицы.

2. Предложенный метод лечения ЛН с помощью ТИК, позволяет снять ограничения и устранить ряд недостатков, связанных с применением донорского материала.

3. Показана эффективность использования нативного, химически немодифицированного коллагена с высокой концентрацией в качестве носителя для доставки ЛСК, что открывает пространство для дальнейших исследований.

4. Предложенная методика создания экспериментального моделирования ЛН может быть использована в других научных исследованиях схожей проблематики.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической основой диссертационной работы послужил комплекс методов и основных принципов научного исследования. Соблюдены схема и этапы последнего. В работе сочетаются методы качественных и количественных исследований. Работа выполнена в дизайне поискового типа рандомизированного исследования на животных с использованием клинических, инструментальных, аналитических и статистических методов.

Положения, выносимые на защиту

1. Применение ТИК, состоящей из культивированных ЛСК и коллагенового носителя, положительно влияет на эпителизацию и может восстанавливать морфологические особенности эпителия роговицы.

2. Использование модифицированного ферментативного метода в сочетании с методом эксплантов для выделения и культивирования клеток из биоптата лимба позволяет получить популяции стволовых клеток с сохранением их фенотипа.

3. Коллагеновый материал не оказывает цитотоксическое воздействие и положительно влияет на выживаемость и пролиферативную активность клеток, что позволяет применять его в качестве носителя для клеток лимбальной зоны.

4. Предложенный метод моделирования частичной ЛН на животных с помощью комбинирования механического удаления лимбальной ткани и химического ожога №ОН является эффективным и контролируемым методом, обладающим хорошей воспроизводимостью.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности полученных результатов исследования определена достаточным и репрезентативным объемом выборок с использованием современных клинико-инструментальных методов обследования и подтверждена в процессе статистической обработки материала. Анализ и статистическая обработка результатов исследования выполнены с применением современных методов в программе IBM SPSS Statistics 29 (IBM, США) и Microsoft Office Excel 2023 («Microsoft», США). Сформулированные в диссертационной работе положения, выводы и рекомендации аргументированы и логически вытекают из результатов многоуровневого анализа.

Основные положения и результаты диссертации доложены и обсуждены на Научно-практической конференции аспирантов и молодых ученых (Москва, 2022), 15-м Российском общенациональном офтальмологическом форуме научно-практической конференции с международным участием (Москва, 2022), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Федоровские чтения» (Москва, 2023), 2nd Vorobyovy Gory International Forum of young students and scholars (Москва, 2023), Международном конгрессе «CRISPR-2023» (Новосибирск, 2023), 16-м Российском общенациональным офтальмологическом форуме научно-практической конференции с международным участием (Москва, 2023).

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автор самостоятельно осуществлял набор материала, проведение всех диагностических методов исследования, интерпретацию и статистическую обработку полученных результатов. Автор участвовал в ходе всех хирургических вмешательств, включая забор биоптата для дальнейшего выделения in vitro, моделирование ЛН и хирургическую трансплантацию ТИК в пораженный глаз. Автор совместно с хирургом Андреевым А.Ю. оперировала экспериментальных животных. Автором самостоятельно были проведены до- и послеоперационные исследования, в том числе биомикроскопия с фоторегистрацией и окрашиванием флюоресцеином и ОКТ переднего сегмента глаз, принято активное участие в заборе материала с глазной поверхности для ИЦ. В экспериментах in vitro автором

самостоятельно было проведено выделение, культивирование ЛСК, подготовка препаратов для гистологии и иммуногистофлуоресцентного исследования, окрашивание препаратов, выполнение иммунофлуоресцентного анализа. Автор принимал участие в апробации результатов, подготовке публикаций, докладов и патента на изобретение по теме диссертационной работы. Текст диссертации и ее оформление полностью выполнены автором самостоятельно.

Внедрение результатов работы Полученные в ходе настоящего исследования результаты и разработанные методики успешно внедрены в учебную деятельность кафедры глазных болезней института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первого МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовского университета). Разработанная модель ЛН внедрена в научную деятельность аспирантов, выполняющих эксперименты на животных в ФГБНУ «НИИ глазных болезней имени М.М. Краснова».

Публикации по теме диссертации По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе: научных статей, отражающих основные результаты диссертации - 8 статей, из них:

- в изданиях их Перечня ВАК при Минобрнауки - 4 статьи,

- в журналах, включенных в международные базы: Scopus - 4 статьи, Web of Science - 1 статья,

- в иных изданиях - 3 статьи.

- Обзорных статей - 2.

- Патент на изобретение - 1.

Структура и объем диссертационной работы Диссертационная работа изложена на 127 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 10 таблицами и 29 рисунками.

Библиографический указатель содержит 185 источника из них 13 русскоязычных и 172 иностранных.

ГЛАВА 1. Лимбальная недостаточность: патогенез, этиология,

классификация, основные методы лечения и новые подходы (обзор

литературы)

1.1. Современные взгляды на регенерацию роговичного эпителия

Современные аспекты регенерации эпителия роговицы представляют большой интерес среди медицинских исследователей и врачей офтальмологов.

Роговица - прозрачная часть наружной оболочки глаза, которая играет важную роль в оптической системе глаза, в том числе, преломлении света и защите структур глаза. Роговица состоит из 5 слоев: эпителия, Боуменовой мембраны, стромы, Десцеметовой мембраны и эндотелия, каждый из которых играет важную роль в сохранении прозрачности роговицы и стабильности зрительной функции [162]. В 2013 году Дуа и соавт. описали еще один слой, расположенный между стромой и Десцеметовой мембраной и предложили термины «слой Дуа» или пре-Десцеметовая мембрана для обозначения этой части в соответствии с анатомическим расположением [1, 62]. Между всеми слоями роговицы имеется функциональная связь для поддержания в прозрачном состоянии роговицы и передачи световых импульсов на сетчатку с обеспечением хорошей остроты зрения.

Поверхностным слоем роговицы является многослойный неороговевающий эпителий толщиной около 50-60 мкм, который состоит из 5-7 клеточных слоев и представлен тремя разными типами клеток, таких как базальные, крыловидные и поверхностные клетки [162, 174]. Самый внутренний монослой высоких призматических базальных клеток примыкает к базальной мембране с помощью полудесмосом [42]. Базальная мембрана является продуктом секреции одноименных клеток и служит для соединения эпителия роговицы с Боуменовой мембраной. Именно эти клетки обладают митотической активностью, являясь при

этом источником крыловидных и поверхностных клеток. Вслед за ними расположены 2 или 3 слоя промежуточных крыловидных клеток, имеющих многочисленные отростки. Снаружи к роговице примыкают 2-3 ряда резко уплощенных поверхностных клеток, которые постоянно десквамируются и обновляются из слоя базальных клеток [162].

Существуют отличия в морфологии эпителия роговицы между центральной и периферической частью. Центральный эпителий состоит из 5-7 слоев, его базальные клетки имеют столбчатую форму. Важно отметить отсутствие таких клеток, как меланоциты и клетки Лангерганса в центре роговицы. Базальный слой клеток более гладкий. Периферический эпителий роговицы состоит из 7-10 слоев. Базальные клетки обладают кубовидной формой. Отличительной особенностью периферического эпителия является наличие меланоцитов и клеток Лангерганса. Базальный слой клеток имеет волнистую и вытянутую структуру.

Поверхностные клетки секретируют гликокаликс и имеют выступы -микроворсинки и микроскладки, которые способствуют адгезии муцина, составляющего внутренний слой прекорнеальной слезной пленки. Клетки эпителия соединяются между собой с помощью десмосом и плотных контактов (tight junction) [71], благодаря которым эпителий служит функциональным барьером между слезной пленкой и интраокулярной средой. Барьер защищает от изменений внешней среды, в том числе температуры, компонентов слезы и инфекционных факторов, находящихся в слезе. Роговица не содержит сосуды, что обусловливает ее прозрачность и четкость зрения [56].

Эпителий роговицы находится в состоянии динамического обновления, при этом происходит непрерывный апоптоз терминальных дифференцированных поверхностных клеток, десквамирующихся в слезную пленку при помощи моргании век [140], и пополнение клеток из лимба и базальных клеток эпителия. Средняя продолжительность жизненного цикла эпителиальных клеток роговицы человека составляет 7-10 суток. Hanna и Brien провели исследования по изучению скорости обновления эпителия роговицы у различных видов животных и у человека и подтвердили эти данные [74, 75].

Процесс самообновления эпителия может объяснить гипотеза XYZ, которая была описана Thoft и Friend в 1983 году [165]. Авторы предположили, что X + Y = Z, где X представляет собой пролиферацию базальных клеток, Y -центростремительную миграцию базальных клеток от периферии роговицы. Оба эти процесса поддерживают массу ткани путем замещения клеток, удаленных с поверхности в результате десквамации или травмы, что представлено как Z. Хотя гипотеза XYZ о поддержании эпителия роговицы послужила основой для многих последующих исследований, в первоначальной форме она не учитывала роль стволовых клеток, которые являются важнейшими компонентами поддержания гомеостаза эпителия роговицы.

С тех пор большое количество экспериментальных данных подтвердило наличие стволовых клеток эпителия роговицы в лимбе, включая центростремительную миграцию и присутствие маркеров стволовых клеток в области лимба. В связи с этим в последнее время гипотеза XYZ вытеснена гипотезой ЛСК, которая в настоящее время дает наиболее вероятное объяснение тому, как поддерживается гомеостаз эпителия роговицы. В 2018 году Guo и соавт. модифицировали гипотезу XYZ, при которой X - движение базальных клеток по направлению к наружному слою, Y - центростремительное движение ЛСК с пролиферацией в клетки-предшественники (или временно делящиеся клетки (англ. transient amplifying cell)) для обновления базальных клеток эпителия роговицы. В итоге, X+Y=Z, где Z - десквамация поверхностных клеток эпителия [72].

В 1971 году Davanger и Evensen впервые выдвинули гипотезу о том, что лимб является источником обновления эпителиальных клеток роговицы, обнаружена центральная миграция пигмента от лимба к центру роговицы во время заживления эпиталиальной эрозии [47].

В 1986 году Schermer и соавт. выявили, что в базальном эпителии лимба существует популяция клеток, которые в норме находятся в состоянии покоя (медленного цикла) и не обладают дифференцированными свойствами, которые характерны для эпителиальных клеток роговицы и являются наименее дифференцированными клетками среди клеточной линии в пределах

эпителиальных клеток лимба и роговицы. Тем не менее экспрессия кератоспецифического кератина K3/K12 имеется во всех клетках эпителия роговицы, кроме базальных клеток лимба, что свидетельствует о расположении ЛСК в области лимба [39, 42, 91, 92, 94, 149].

Далее Wiley и соавт. сравнивали экспрессию кератоспецифического кератина в 4 частях лимба и обнаружили более интенсивную экспрессию кератина в верхней и нижней части лимба, что приводит к тому, что в этих зонах количество ЛСК больше [177].

Клинические данные также указывают на то, что лимб является источником популяции ЛСК. В 1989 г. Kenyon и Tseng продемонстрировали успешную реэпителизацию роговицы с уменьшением неоваскуляризации после аутотрансплантации 2 лимбальных биоптатов в пораженном глазу [84].

Лимб - специфичный полупрозрачный анатомический участок глазной поверхности шириной 1-1,5 мм с переходом прозрачной роговицы в непрозрачную склеру. Под щелевой лампой определяются пигментированные кратерообразые возвышения, расположенные перпендикулярно периферии роговицы, особенно в верхней и нижней части. Эпителий в лимбе имеет 10-12 слоев, в базальном слое клетки мелкие, базальная мембрана выступает вниз, образуя неоднородную паппилоподобную структуру, известную как палисады Фогта, которые впервые описаны Goldberg [70].

ЛСК - унипотентные стволовые клетки взрослого человека, способные к пролиферации, дифференцировке и миграции для поддержания целостности и прозрачности эпителия роговицы путем постоянного обновления. Анатомические особенности ЛСК состоят в том, что они имеют мелкий размер и содержат пигмент [31, 143], мало митохондрий и рибосом, протоплазма богата хроматином, отсутствует ядрышко, имеется высокое ядерно-цитоплазмаическое отношение [23, 42], мало десмосом и полудесмосом. Базальные клетки лимба соединяются с подлежащей стромой лимба с помощью базальной мембраны, состоящей из коллагена, фибрилл, дилатированных капилляров и небольшого количества макрофагов [42]. Базальная мембрана, в свою очередь, представляет собой часть

лимбальных ниш и играет важную роль в поддержании и регулировании ЛСК. Исследования также подтвердили гетерогенность базальной мембраны [102, 150].

ЛСК обладают уникальными характеристиками, включая длительный срок жизни, длительный клеточный цикл, короткую фазу синтеза ДНК (S-фаза), низкую степень дифференцировки, мало ошибок при пролиферации, асимметричность клеточного деления, при которой одна из дочерних клеток дифференцируется в клетки-предшественники (или временно делящиеся клетки), которые далее дифференцируются в постмитотические клетки (англ. postmitotic cell) и терминально дифференцированные клетки (англ. terminally differentiated cell), другая из дочерних клеток остается в области лимба в качестве ЛСК [57].

ЛСК и клетки-предшественники экспрессируют специальные маркеры, которые нехарактерны для дифференцированных эпителиальных клеток роговицы, в том числе ядерный фактор транскрипции P63, белок-транспортер ABC-ABCG2, интегрин а9 [42, 50, 129]. Последующие исследования показали, что изоформа Np63a может более четко маркировать ЛСК [55].

Существует множество сообщений и обзоров, посвященных ЛСК и их расположению в лимбальной зоне роговицы, и касаются они того, как ЛСК перемещаются по центру и становятся клетками-предшественниками и базальными эпителиальными клетками роговицы [130, 168, 178].

Стволовые клетки часто обитают в особых анатомических структурах, называемых нишами, которые представляют собой уникальные локальные микросреды, способные регулировать функцию стволовых клеток [67, 161, 175].

ЛСК, как принято считать, располагаются в уникальном микроокружении (лимбальные ниши) в базальном слое эпителия лимба [44, 97, 178]. Лимбальные ниши характеризуются палисадами Фогта, обильным кровоснабжением [70, 166] и демонстрируют специфические физические, аутокринные и паракринные функции, там же находятся меланоциты, иммунные клетки (Лангерганса, Т-лимфоциты), мезенхимальные стромальные клетки (МСК), нервы, сосуды, компоненты внеклеточного матрикса и растворимые сигнальные молекулы. Считается, что наличие меланина защищает ЛСК от ультрафиолетового излучения и образования

при этом активных форм кислорода [155]. Такая структура имеет много преимуществ. Во-первых, она имеет достаточную площадь размещения большого количества ЛСК для регенерации эпителия роговицы. Во-вторых, волнистая структура обеспечивает быстрый ответ ЛСК на повреждение эпителия роговицы на разной глубине за счет разного количества необходимых эпителиальных клеток для ЛСК. В-третьих, строма лимба располагается между папиллоподобными столбиками лимба и обеспечивает питание и поступление необходимых компонентов для ЛСК.

Кроме того, предполагается, что клетки стромы лимба действуют как клетки ниши для поддержания фенотипа эпителиальных стволовых клеток лимба. Однако их функции не до конца изучены, лимбальные МСК, локализованные в передней строме лимба, как полагают, поддерживают пролиферацию ЛСК [16, 98, 107], при этом сигнальные пути, внутриклеточный контакт и экспрессия цитокинов из МСК имеют решающее значение для функционирования ЛСК.

В последние годы было предложено несколько структур в качестве потенциальных ниш для ЛСК, среди которых можно выделить папилоподобные столбики лимба [42], лимбальные эпителиальные крипты [61, 90, 151], лимбальные крипты, фокальные стромальные выступы [156]. В ходе изучения гистологических срезов и анатомической структуры лимба получены определенные, хотя и ограниченные результаты, поскольку не исследовалась пространственная организация этих структур. В последние годы для более глубокого понимания пространственной структуры лимба использовали интерактивные 3D компьютерные модели, что является мощным инструментом для идентификации и локализации лимбальных ниш в будущих исследованиях [110].

В процессе заживления ран имеет место ответная реакция лимба в виде увеличения скорости пролиферации ЛСК [44]. В 2015 году Amitai Lange и соавт. обнаружили 8-кратное увеличение скорости восстановления эпителия на экспериментальной модели повреждения роговицы у мышей [19]. В одном из исследований также сообщалось, что заживление небольших ран, помимо лимбальной реакции, связано с увеличением размера центральных эпителиальных

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Юй Ян, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

[1] Аветисов С.Э. К итогам дискуссии о необходимости выделения предесцеметового слоя в структуре роговицы // Вестник офтальмологии. -2023. - Т.139. - №. 2. - С. 117-119.

[2] Андреев А.Ю., Осидак Е.О., Аветисов С.Э., Воронин Г.В., Андреева Н.А., Агаева Л.М., Юй Я., Домогатский С.П. Современные предпосылки создания искусственного аналога стромы роговицы на основе коллагенового материала // Вестник офтальмологии. - 2022. - Т.138. №. 5-2. - С. 253-259.

[3] Безушко А.В., Дубовиков А.С., Куликов А.Н., Чурашов С.В., Черныш В.Ф., Блинова М.И., Александра О.И., Хорольская Ю.И., Гаврилюк И.О., Карпович

B.В., Даниличев В.Ф. Применение коллагенового скаффолда и амниотической мембраны с культивируемыми стволовыми клетками лимба для устранения лимбальной недостаточности: экспериментальное исследование // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2019. - №. 2. - С. 5457.

[4] Дубовиков А.С., Гаврилюк И.О., Куликов А.Н., Чурашов С.В., Черныш В.Ф., Безушко А.В. Лимбальная недостаточность: этиология, патогенез, принципы и перспективы хирургического лечения // Российский офтальмологический журнал. - 2019. -Т. 12. - №. 1. - С. 103-111.

[5] Измайлова С.Б., Маркова Е.Ю., Цыганов А.З., Арутюнян Л.Л. Хирургическое лечение начальных стадий прогрессирующего кератоконуса у детей // Офтальмохирургия. - 2022. - № 2. - С. 78-83.

[6] Калинников Ю.Ю., Динь Т.Х.А., Золотаревский А.В., Калинникова С.Ю. Новый хирургический подход к предесцеметовой эндотелиальной кератопластике (PDEK) // Вестник офтальмологии. - 2023. - Т. 139. - №. 1. -

C. 55-66.

[7] Каспаров А.А., Каспарова Евг.А., Фадеева Л.Л. Персонализированная клеточная терапия ранней буллезной кератопатии (экспериментальное обоснование и клинические результаты) // Вестник офтальмологии. - 2013. -

Т. 129. - №. 5. - С. 53-61.

[8] Каспарова Е. А., Каспаров А. А., Марченко Н. Р. Диагностика и лечение герпетической рецидивирующей эрозии роговицы // Вестник офтальмологии.

- 2010. - Т. 126. - №. 5. - С. 3-8.

[9] Каспарова Е. А., Каспаров А. А., Амир М. П. А. Н. Рецидивирующая эрозия роговицы // Рефракционная хирургия и офтальмология. - 2010. - Т. 10. - №. 1. - С. 51-53.

[10] Карпович В.В., Куликов А.Н., Чурашов С.В, Черныш В.Ф., Блинова М.И., Нащекина Ю.А., Александрова О.И., Хорольская Ю.И., Машель Т.В., Писугина Г.А., Переплетчикова Д.А., Никонов П.О., Цобкалло Е.С., Москалюк О.А., Мельников А.С., Сердобинцев П.Ю., Хороших Д.А., Ридель С.А. Исследование свойств синтетических полимерных матриц, изготовленных для трансплантации культивированных лимбальных стволовых клеток с целью устранения лимбальной недостаточности // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2019. - Т. 21. - №. 1.

- С. 165-170.

[11] Куликов А.Н., Черныш В.Ф., Чурашов С.В. О новой классификации ожогов глаз // Вестник офтальмологии. - 2020. - Т. 136. - №. 2. - С. 134-142.

[12] Куликов А.Н., Чурашов С.В., Черныш В.Ф. Современные подходы к проблеме выбора носителя для культивирования стволовых клеток роговицы в лечении лимбальной недостаточности // Офтальмологические ведомости. -2018. - Т. 11. - №. 2. - С. 48-56.

[13] Черныш В.Ф., Бойко Э.В., Шишкин М.М. Лимбальная трансплантация в лечении и зрительной реабилитации пациентов с тяжелыми химическими ожогами глаз // Вестник офтальмологии. - 2004. - Т. 120. - №. 2. - С. 8-11.

[14] Ahmad S, Stewart R, Yung S. Differentiation ofhuman embryonic stem cells into corneal epithelial-like cells by in vitro replication of the corneal epithelial stem cell niche // Stem Cells. - 2007. - Т. 25. - №. 5. - С. 1145-1155.

[15] Ahn JI, Kuffova L, Merrett K, Mitra D, Forrester JV, Li F, Griffith M. Cross-linked collagen hydrogels as corneal implants: effects of sterically bulky vs. non-bulky carbodiimides as crosslinkers // Acta Biomaterialia. - 2013. - T. 9. - №. 8.

- C. 7796-7805.

[16] Ainscough SL, Linn ML, Barnard Z, Schwab IR, Harkin DG. Effects of fibroblast origin and phenotype on the proliferative potential of limbal epithelial progenitor cells // Experimental Eye Research. - 2011. - T. 92. - №. 1. - C. 10-19.

[17] Allan B. Closer to nature: new biomaterials and tissue engineering in ophthalmology // The British Journal of Ophthalmology. - 1999. - T. 83. - №. 11.

- C. 1235-1240.

[18] Ambrose WM, Salahuddin A, So S. Collagen Vitrigel membranes for the in vitro reconstruction of separate corneal epithelial, stromal, and endothelial cell layers," Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials. - 2009. -T. 90. - №. 2. - C. 818-831.

[19] Amitai-Lange A, Altshuler A, Bubley J, Dbayat N, Tiosano B, Shalom-Feuerstein R. Lineage tracing of stem and progenitor cells of the murine corneal epithelium // Stem Cells. - 2015. - T. 33. - №. 1. - C. 230-239.

[20] Anderson DF, Ellies P, Pires RT. Amniotic membrane transplantation for partial limbal stem cell deficiency //The British Journal of Ophthalmology. - 2001. - T. 85. - №. 5. - C. 567-575.

[21] Ang AY, Chan CC, Biber JM. Ocular surface stem cell transplantation rejection: incidence, characteristics, and outcomes // Cornea. - 2013. - T. 32. - №. 3. - C. 229-236.

[22] Aravena C, Bozkurt K, Chuephanich P. Classification of Limbal Stem Cell Deficiency Using Clinical and Confocal Grading // Cornea. - 2019. - T. 38 - №. 1.

- C. 1-7.

[23] Arpitha P, Prajna NV, Srinivasan M. High expression of p63 combined with a large N/C ratio defines a subset of human limbal epithelial cells: Implications on epithelial stem cells // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2005. - T. 46. - №. 10. - C. 3631-3636.

[24] Avila M, España M, Moreno C, Peña C. Reconstruction of ocular surface with heterologous limbal epithelium and amniotic membrane in a rabbit model // Cornea.

- 2001. - T. 20. - №. 4. - C. 414-420.

[25] Azari A, Rapuano CJ. Autologous Serum Eye Drops for the Treatment of Ocular Surface Disease // Eye Contact Lens Science and Clinical Practice. - 2015. - T. 41.

- №. 3. - C. 133-140.

[26] Azmi SM, SalihM, Abdelrazeg S. Human umbilical cord-mesenchymal stem cells: a promising strategy for corneal epithelial regeneration // Regenerative Medicine.

- 2020. - T. 15. - №. 3. - C. 1381-1397.

[27] Banayan N, Georgeon C, Grieve K, Borderie VM. Spectral-domain Optical Coherence Tomography in Limbal Stem Cell Deficiency. A Case-Control Study // American Journal of Ophthalmology. - 2018. - T. 190. - C. 179-190.

[28] Bandeira F, Goh TW, Setiawan M, Yam GH, Mehta JS. Cellular therapy of corneal epithelial defect by adipose mesenchymal stem cell-derived epithelial progenitors // Stem Cell Research & Therapy. - 2020. - T. 11. - №. 1. - C. 14.

[29] Barabino S, Rolando M, Bentivoglio G, Mingari C, Zanardi S, Bellomo R, Calabria G. Role of amniotic membrane transplantation for conjunctival reconstruction in ocular-cicatricial pemphigoid // Ophthalmology. - 2003. 110. -№. 3. - C. 474-480.

[30] Baradaran-Rafii A, Eslani M, Jamali H, Karimian F, Tailor UA, Djalilian AR. Postoperative complications of conjunctival limbal autograft surgery // Cornea -2012. - T. 31. - №. 8. - C. 893-899.

[31] Barrandon Y, Green H. Cell size as a determinant of the clone-forming ability of human keratinocytes // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1985. - T. 82. - №. 16. - C. 5390-5394.

[32] Basti S, Mathur U. Unusual intermediate-term outcome in three cases of limbal autograft transplantation // Ophthalmology. - 1999. - T. 106. - №. 5. - C. 958963.

[33] Basu S, Sureka SP, Shanbhag SS, Kethiri AR, Singh V, Sangwan VS. Simple Limbal Epithelial Transplantation: Long-Term Clinical Outcomes in 125 Cases of

Unilateral Chronic Ocular Surface Burns // Ophthalmology. - 2016 - T. 123. - №. 5. - C. 1000-1010.

[34] Buonavoglia A, Leone P, Dammacco R, Di Lernia G, Petruzzi M, Bonamonte D, Vacca A, Racanelli V, Dammacco F. Pemphigus and mucous membrane pemphigoid: an update from diagnosis to therapy // Autoimmunity reviews. - 2019.

- T. 18. - №. 4. - C. 349-358.

[35] Burcu A, Yalniz-Akkaya Z, Ozdemir MF, Erdem E, Onat MM, Ornek F. Surgical rehabilitation following ocular chemical injury // Cutaneous and ocular toxicology.

- 2014. - T. 33. - №. 1. - C. 42-48.

[36] Cabral JV, Jackson CJ, Utheim TP, Jirsova K. Ex vivo cultivated oral mucosal epithelial cell transplantation for limbal stem cell deficiency: a review // Stem cell research & therapy. - 2020. - T. 11. - №. 1. - C. 301.

[37] Chae JJ, Ambrose WM, Espinoza FA, Mulreany DG, Ng S, Takezawa T, Trexler MM, Schein OD, Chuck RS, Elisseeff JH. Regeneration of corneal epithelium utilizing a collagen vitrigel membrane in rabbit models for corneal stromal wound and limbal stem cell deficiency // Acta Ophthalmologica. - 2015. - T. 93. - №. 1.

- C. e57-e66.

[3 8] Chahal HS, Estrada M, Sindt CW, Boehme JA, Greiner MA, Nerad JA, Carter KD, Allen RC, Shriver EM. Scleral contact lenses in an academic oculoplastics clinic: epidemiology and emerging considerations // Ophthalmic plastic and reconstructive surgery. - 2018. - T. 34. - №. 3. - C. 231-236.

[39] Chakraborty A, Dutta J, Das S, Datta H. Comparison of ex vivo cultivated human limbal epithelial stem cell viability and proliferation on different substrates // International ophthalmology. - 2013. - T. 33. - №. 6. - C. 665-670.

[40] Chan EH, Chen L, Yu F, Deng SX. Epithelial Thinning in Limbal Stem Cell Deficiency // American journal of ophthalmology. - 2015. - T. 160. - №. 4. - C. 669-677.

[41] Chaudhary C, Garg T. Scaffolds: A Novel Carrier and Potential Wound Healer // Critical reviews in therapeutic drug carrier systems. - 2015. - T. 32. - №. 4. - C. 277-321.

[42] Chen Z, de Paiva CS, Luo L, Kretzer FL, Pflugfelder SC, Li DQ. Characterization of putative stem cell phenotype in human limbal epithelia // Stem Cells. - 2004. -T. 22. - №. 3. - C. 355-366.

[43] Cheung AY, Eslani M, Kurji KH, Wright E, Sarnicola E, Govil A, Holland EJ. Long-term Outcomes of Living-Related Conjunctival Limbal Allograft Compared With Keratolimbal Allograft in Patients With Limbal Stem Cell Deficiency // Cornea. - 2020. - T. 39. - №. 8. - C. 980-985.

[44] Cotsarelis G, Cheng SZ, Dong G, Sun TT, Lavker RM. Existence of slow-cycling limbal epithelial basal cells that can be preferentially stimulated to proliferate: implications on epithelial stem cells // Cell. - 1989. - T. 57. - №. 2. - C. 201-209.

[45] D'Aversa G, Luchs JL, Fox MJ, Rosenbaum PS, Udell IJ. Advancing wave-like epitheliopathy. Clinical features and treatment // Ophthalmology. - 1997. - T. 104.

- №. 6. - C. 962-969.

[46] Daley GQ. The promise and perils of stem cell therapeutics // Cell stem cell. - 2012.

- T. 10. - №. 6. - C. 740-749.

[47] Davanger M, Evensen A. Role of the pericorneal papillary structure in renewal of corneal epithelium // Nature. - 1971. - T. 229. - №. 5286. - C. 560-561.

[48] de la Paz MF, Alvarez de Toledo J, Barraquer RI, Barraquer J. Long-term visual prognosis of corneal and ocular surface surgery in patients with congenital aniridia // Acta ophthalmologica. - 2008. - T. 86. - №. 7. - C. 735-740.

[49] Delic NC, Cai JR, Watson SL, Downie LE, Di Girolamo N. Evaluating the clinical translational relevance of animal models for limbal stem cell deficiency: A systematic review // The Ocular Surface. - 2022. - T. 23. - C. 169-183.

[50] de Paiva CS, Chen Z, Corrales RM, Pflugfelder SC, Li DQ. ABCG2 transporter identifies a population of clonogenic human limbal epithelial cells // Stem Cells. -2005. - T. 23. - №. 1. - C. 63-73.

[51] Deng SX, Borderie V, Chan CC, Dana R, Figueiredo FC, Gomes JAP, Pellegrini G, Shimmura S, Kruse FE and The International Limbal Stem Cell Deficiency Working Group. Global consensus on definition, classification, diagnosis, and

staging of limbal stem cell deficiency // - Cornea. 2019. - T. 38. - №. 3. - C. 364375.

[52] Deng SX, Kruse F, Gomes JAP, Chan CC, Daya S, Dana R, Figueiredo FC, Kinoshita S, Rama P, Sangwan V, Slomovic AR, Tan D and the International Limbal Stem Cell Deficiency Working Group. Global consensus on the management of limbal stem cell deficiency // Cornea. - 2020. - T. 39. - №. 10. -C. 1291-1302.

[53] Deng SX, Sejpal KD, Tang Q, Aldave AJ, Lee OL, Yu F. Characterization of limbal stem cell deficiency by in vivo laser scanning confocal microscopy: a microstructural approach // Archives of ophthalmology. - 2012. - T. 130. - №. 4. - c. 440-445.

[54] DeSousa JL, Daya S, Malhotra R. Adnexal surgery in patients undergoing ocular surface stem cell transplantation // Ophthalmology. - 2009. - T. 116. - №. 2. - C. 235-242.

[55] Di Iorio E, Barbaro V, Ruzza A, Ponzin D, Pellegrini G, de Luca M. Isoforms of DeltaNp63 and the migration of ocular limbal cells in human corneal regeneration // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2005. - T. 102. - №. 27. - C. 9523-9528.

[56] Dohlman CH. The function of the corneal epithelium in health and disease: The jonas S. Friedenwald Memorial Lecture // Investigative ophthalmology. - 1971.-T. 10. - №. 6. - C. 383-407.

[57] Dua HS, Azuara-Blanco A. Limbal stem cells of the corneal epithelium // Survey of ophthalmology. - 2000. - T. 44. - №. 5. - C. 415-425.

[58] Dua HS, Azuara-Blanco A. Autologous limbal transplantation in patients with unilateral corneal stem cell deficiency //The British Journal of Ophthalmology. -2000. - T. 84. - №. 3. - C. 273-278.

[59] Dua HS, Gomes JA, Singh A. Corneal epithelial wound healing //The British Journal of Ophthalmology. - 1994. - T. 78. - №. 5. - C. 401-408.

[60] Dua HS, Joseph A, Shanmuganathan VA, Jones RE. Stem cell differentiation and the effects of deficiency // Eye (London, England). - 2003. - T. 17. - №. 8. - C. 877-885.

[61] Dua HS, Shanmuganathan VA, Powell-Richards AO, Tighe PJ, Joseph A. Limbal epithelial crypts: a novel anatomical structure and a putative limbal stem cell niche //The British Journal of Ophthalmology. - 2005. - T. 89. - №. 5. - C. 529-532.

[62] Dua HS, Faraj LA. Human corneal anatomy redefined: A novel pre-descemet's layer (dua's layer) // Ophthalmology. - 2013. - T. 120. - №. 9. - C. 1778-1785.

[63] Espana EM, Di Pascuale MA, He H, Kawakita T, Raju VK, Liu CY, Tseng SC. Characterization of corneal pannus removed from patients with total limbal stem cell deficiency // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2004. - T. 45.

- №. 9. - C. 2961-2966.

[64] Fernandez-Buenaga R, Aiello F, Zaher SS, Grixti A, Ahmad S. Twenty years of limbal epithelial therapy: an update on managing limbal stem cell deficiency // BMJ Open Opthalmology. - 2018. - T. 3. - №. 1. - C. e000164.

[65] Francesko A, Tzanov T. Chitin, chitosan and derivatives for wound healing and tissue engineering // Advances in biochemical engineering/biotechnology. - 2011.

- T. 125. - C. 1-27.

[66] Fu Y, Liu J, Tseng SC. Ocular surface deficits contributing to persistent epithelial defect after penetrating keratoplasty // Cornea. - 2012. - T. 31. - №. 7. - C. 723729.

[67] Fuchs E, Tumbar T, Guasch G. Socializing with the neighbors: stem cells and their niche // Cell. - 2004. - T. 116. - №. 6. - C. 769-778.

[68] Ghosh S, Salvador-culla B, Kotagiri A, Pushpoth S, Tey A, Johnson ZK, Figueiredo FC. Acute Chemical Eye Injury and Limbal Stem Cell Deficiency-A Prospective Study in the United Kingdom // Cornea. - 2019. - T. 38. - №. 1. - C. 8-12.

[69] Glowacki J, Mizuno S. Collagen scaffolds for tissue engineering // Biopolymers. -2008. - T. 89. - №. 5. - C. 338-344.

[70] Goldberg MF, Bron AJ. Limbal palisades of Vogt. Trans Am Ophthalmol Soc. // 1982. - T. 80. - № 5. - C. 155-71.

[71] Green KJ, Jones JC. Desmosomes and hemidesmosomes: structure and function of molecular components // FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. - 1996. T. 10. - №. 8. - C. 871-881.

[72] Guo ZH, Zhang W, Jia YYS, Liu QX, Li ZF, Lin JS. An Insight into the Difficulties in the Discovery of Specific Biomarkers of Limbal Stem Cells // International journal of molecular sciences. - 2018. - T. 19. - №. 7. - C. 1982.

[73] Haagdorens M, Van Acker SI, Van Gerwen V, Ni Dhubhghaill S, Koppen C, Tassignon MJ, Zakaria N. Limbal Stem Cell Deficiency: Current Treatment Options and Emerging Therapies // Stem cells international. - 2016. T. 2016. - C. 9798374.

[74] Hanna C, O'Brien JE. Cell production and migration in the epithelial layer of the cornea // Archives of ophthalmology. - 1960. - T. 64. - №. 4. - C. 536-539.

[75] Hanna C, O'Brien JE. Cell turnover in the adult human eye // Archives of ophthalmology. - 1961. - T. 65. - №. 5. - C. 695-698.

[76] Herbort CP, Zografos L, Zwingli M, Schoeneich M. Topical retinoic acid in dysplastic and metaplastic keratinization of corneoconjunctival epithelium // Graefe's archive for clinical and experimental ophthalmology = Albrecht von Graefes Archiv fur klinische und experimentelle Ophthalmologie. - 1988. - T. 226.

- №. 1. - C. 22-26.

[77] Hino M, Ishiko O, Honda KI, Yamane T, Ohta K, Takubo T, Tatsumi N. Transmission of symptomatic parvovirus B19 infection by fibrin sealant used during surgery // British journal of haematology. - 2000. - T. 108. - №. 1. - C. 194-195.

[78] Holland EJ. Epithelial transplantation for the management of severe ocular surface disease // Transactions of the American Ophthalmological Society. - 1996. - T. 94.

- C. 677-743.

[79] Hong J, Zhu W, Zhuang H, Xu J, Sun X, Le Q, Li G, Wang Y. In vivo confocal microscopy of conjunctival goblet cells in patients with Sjogren's syndrome dry

eye // The British Journal of Ophthalmology. - 2010. - T. 94. - №. 11. - C. 14541458.

[80] Hykin PG, Foss AE, Pavesio C, Dart JK. The natural history and management of recurrent corneal erosion: a prospective randomised trial // Eye (London, England). - 1994. - T. 8. (Pt 1) - C. 35-40.

[81] Ihnatko R, Edén U, Lagali N, Dellby A, Fagerholm P. Analysis of protein composition and protein expression in the tear fluid of patients with congenital aniridia // Journal of proteomics. - 2013. T. 94. - C. 78-88.

[82] Jawaheer L, Anijeet D, Ramaesh K. Diagnostic criteria for limbal stem cell deficiency - a systematic literature review // Survey of ophthalmology. - 2016. -T. 62. - №. 4. - C. 522-532.

[83] Joe AW, Yeung SN. Concise review: identifying limbal stem cells: classical concepts and new challenges // Stem cells translational medicine. - 2014. - T. 3. -№. 3. - C. 318-322.

[84] Kenyon KR, Tseng SC. Limbal autograft transplantation for ocular surface disorders // Ophthalmology. - 1989. - T. 96. - №. 5. - C. 709-723.

[85] Kethiri AR, Raju E, Bokara KK, Mishra DK, Basu S, Rao CM, Sangwan VS, Singh V. Inflammation, vascularization and goblet cell differences in LSCD: validating animal models of corneal alkali burns // Experimental Eye Research. - 2019. - T. 185. - C. 107665

[86] Kheirkhah A, Raju VK, Tseng SC. Minimal conjunctival limbal autograft for total limbal stem cell deficiency // Cornea. - 2008. - T. 27. - №. 6. - C. 730-733.

[87] Kim B, Bakhtiari P. Medical management of limbal stem cell deficiency with anti-inflammatory therapy and tear film optimization // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2013. - T. 54. - №. 15. - C. 545.

[88] Kim KH, Mian SI. Diagnosis of corneal limbal stem cell deficiency // Current Opinion in Ophthalmology. - 2017. - T. 28. - №. 4. - C. 355-362.

[89] Konomi K, Satake Y, Shimmura S, Tsubota K, Shimazaki J. Long-Term Results of Amniotic Membrane Transplantation for Partial Limbal Deficiency // Cornea. -2013. - T. 32. - №. 8. - C. 1110-1115.

[90] Kulkarni BB, Tighe PJ, Mohammed I, Yeung AM, Powe DG, Hopkinson A, Shanmuganathan VA, Dua HS. Comparative transcriptional profiling of the limbal epithelial crypt demonstrates its putative stem cell niche characteristics // BMC Genomics. - 2010. - T. 11. - C. 526.

[91] Kurpakus MA, Maniaci MT, Esco M. Expression of keratins K12, K4, and K14 during development of ocular surface epithelium // Current eye research. - 1994. -T. 13. - №. 11. - C. 805-814.

[92] Kurpakus MA, Stock EL, Jones JC. Expression of the 55-kD/64-kD corneal keratins in ocular surface epithelium // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 1990. - T. 31. - №. 3. - C. 448-456.

[93] Lathrop KL, Gupta D, Kagemann L, Schuman JS, Sundarraj N. Optical coherence tomography as a rapid, accurate, noncontact method of visualizing the palisades of vogt // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2012. - T. 53. - №. 3. -C. 1381-1387.

[94] Lavker RM, Tseng SC, Sun TT. Corneal epithelial stem cells at the limbus: looking at some old problems from a new angle // Experimental Eye Research. - 2004. -T. 78. - №. 3. - C. 433-446.

[95] Le Q, Xu J, Deng SX. Review. The diagnosis of limbal stem cell deficiency // The ocular surface. - 2018. - T. 16. - №. 1. - C. 58-69.

[96] Le Q, Yang Y, Deng SX, Xu J. Correlation between the existence of the palisades of Vogt and limbal epithelial thickness in limbal stem cell deficiency // Clinical & experimental ophthalmology. - 2017. - T. 45. - №. 3. - C. 224-231.

[97] Lehrer MS, Sun TT, Lavker RM. Strategies of epithelial repair: modulation of stem cell and transit amplifying cell proliferation // Journal of cell science. - 1998. - T. 111 (Pt 19). - C. 2867-2875.

[98] Li W, Hayashida Y, Chen YT, Tseng SC. Niche regulation of corneal epithelial stem cells at the limbus // Cell Research. - 2007. - T. 17. - №. 1. - C. 26-36.

[99] Lim L, Lim EWL. Therapeutic Contact Lenses in the Treatment of Corneal and Ocular Surface Diseases-A Review // Asia-Pacific journal of ophthalmology. -2020. - T. 9. - №. 6. - C. 524-532.

[100] Lim P, Fuchsluger TA, Jurkunas UV. Limbal stem cell deficiency and corneal neovascularization // Semin Ophthalmol. - 2009. - T. 24. - №. 3. - C. 139-148.

[101] Lin YC, Tan FJ, Marra KG, Jan SS, Liu DC. Synthesis and characterization of collagen/hyaluronan/chitosan composite sponges for potential biomedical applications // Acta Biomaterialia. - 2009. - T. 5. - №. 7. - C. 2591-2600.

[102] Ljubimov AV, Burgeson RE, Butkowski RJ, Michael AF, Sun TT, Kenney MC. Human corneal basement membrane heterogeneity: topographical differences in the expression of type IV collagen and laminin isoforms // Laboratory investigation.

- 1995. - T. 72. - №. 4. - C. 461-73.

[103] Ma A, Zhao B, Bentley AJ, Brahma A, MacNeil S, Martin FL, Rimmer S, Fullwood NJ. Corneal epithelialisation on surface-modified hydrogel implants: artificial cornea // Journal of materials science. Materials in medicine. - 2011. - T. 22. - №. 3. - C. 663-670.

[104] Malyugin B, Kalinnikova S, Isabekov R, Ostrovskiy D, Knyazer B, Gerasimov M. Diagnostic Algorithm for Surgical Management of Limbal Stem Cell Deficiency // Diagnostics. - 2023. - T. 13. - №. 2. - C. 199.

[105] Malyugin B, Kalinnikova S, Knyazer B, Gerasimov M. Midterm outcomes of autologous glueless simple limbal epithelial transplantation for unilateral limbal stem cell deficiency // Cornea. - 2024. - T. 43.

- №. 1. - C. 45-51.

[106] Mammo DA, Kanakamedala P, Hou JH. Severe corneal and conjunctival keratinization with rapid response to topical Vitamin A ointment // Ophthalmology.

- 2019. - T. 126. - №. 10. - C. 1408.

[107] Mariappan I, Maddileti S, Savy S, Tiwari S, Gaddipati S, Fatima A, Sangwan VS, Balasubramanian D, Vemuganti GK. In vitro culture and expansion of human limbal epithelial cells // Nature protocols. - 2010. - T. 5. - №. 8. - C. 1470-1479.

[108] Massie I, Dziasko M, Kureshi A, Levis HJ, Morgan L, Neale M, Sheth R, Tovell VE, Vernon AJ, Funderburgh JL, Daniels JT. Advanced imaging and tissue engineering of the human limbal epithelial stem cell niche // Methods in Molecular Biology. - 2015. - T. 1235. - C. 179-202.

[109] Mehtani A, Agarwal MC, Sharma S, Chaudhary S. Diagnosis of limbal stem cell deficiency based on corneal epithelial thickness measured on anterior segment optical coherence tomography // Indian journal of ophthalmology. - 2017. - T. 65.

- №. 11. - C. 1120-1126.

[110] Molvaer RK, Andreasen A, Heegaardetal S, Thomsen JS, Hjortdal J, Urbak SF, Nielsen K. Interactive 3D computer model of the human corneolimbal region: crypts, projections and stem cells // Acta Ophthalmologica. - 2013. - T. 91. - №. 5. - c. 457-462.

[111] Morais JM, Papadimitrakopoulos F, Burgess DJ. Biomaterials/tissue interactions: possible solutions to overcome foreign body response // The AAPS Journal. - 2010.

- T. 12. - №. 2. - C. 188-196.

[112] Morgan S, Murray A. Limbal autotransplantation in the acute and chronic phases of severe chemical injuries // Eye (London, England). - 1996. - T. 10(Pt 3) -C. 349-354.

[113] Moshirfar M, Masud M, Harvey DH, Payne C, Bruce E, Ronquillo YC, Hoopes PC. The Multifold Etiologies of Limbal Stem Cell Deficiency: A Comprehensive Review on the Etiologies and Additional Treatment Options for Limbal Stem Cell Deficiency // Journal of clinical medicine. - 2023. - T. 12. - №. 13. - C. 4418.

[114] Murauer EM, Koller U, Pellegrini G, De Luca M, Bauer JW. Advances in Gene/Cell therapy in epidermolysis bullosa // The Keio journal of medicine. - 2015.

- T. 64. - №. 2. - C. 21-25.

[115] Nasser W, Amitai-Lange A, Soteriou D, Hanna R, Tiosano B, Fuchs Y, Shalom-Feuerstein R. Corneal-Committed Cells Restore the Stem Cell Pool and Tissue Boundary following Injury // Cell Reports. - 2018. - T. 22. - №. 2. - C. 323-331.

[116] Nguyen KN, Bobba S, Richardson A, Park M, Watson SL, Wakefield D, Di Girolamo N. Native and synthetic scaffolds for limbal epithelial stem cell transplantation // Acta Biomaterialia. - 2018. - T. 65. - C. 21-35.

[117] Nosrati H, Abpeikar Z, Mahmoudian ZG, Zafari M, Majidi J, Alizadeh A, Moradi L, Asadpour S. Corneal epithelium tissue engineering: recent advances in

regeneration and replacement of corneal surface // Regenerative medicine. - 2020.

- T. 15. - №. 8. - C. 2029-2044.

[118] Notara M, Refaian N, Braun G, Steven P, Bock F, Cursiefen C. Short-term uvb-irradiation leads to putative limbal stem cell damage and niche cell-mediated upregulation of macrophage recruiting cytokines // Stem Cell Research. - 2015. -T. 15. - №. 3. - C. 643-654.

[119] Noureddin GS, Yeung SN. The use of dry amniotic membrane in pterygium surgery // Clinical Ophthalmology. - 2016. - T. 10. - C. 705-712.

[120] Nubile M, Lanzini M, Miri A, Pocobelli A, Calienno R, Curcio C, Mastropasqua R, Dua HS, Mastropasqua L. In vivo confocal microscopy in diagnosis of limbal stem cell deficiency // American journal of ophthalmology. - 2013. - T. 155. - №. 2. - C. 220-232.

[121] Nubile M, Curcio C, Dua HS, Calienno R, Lanzini M, Iezzi M, Mastropasqua R, Agnifili L, Mastropasqua L. Pathological changes of the anatomical structure and markers of the limbal stem cell niche due to inflammation // Molecular vision. -2013. - T. 19. - C. 516-25.

[122] Oh JY, Kim MK, Shin MS, Lee HJ, Ko JH, Wee WR, Lee JH. The antiinflammatory and anti-angiogenic role of mesenchymal stem cells in corneal wound healing following chemical injury // Stem Cells. - 2008. - T. 26. - №. 4. -C. 1047-1055.

[123] Oliva J, Bardag-Gorce F, Niihara Y. Clinical Trials of Limbal Stem Cell Deficiency Treated with Oral Mucosal Epithelial Cells // International journal of molecular sciences. - 2020. - T. 21. - №. 2. - C 411.

[124] Osidak EO, Kalabusheva EP, Alpeeva EV, Belousov SI, Krasheninnikov SV, Grigoriev TE, Domogatsky SP, Vorotelyak EA, Chermnykh ES. Concentrated collagen hydrogels: A new approach for developing artificial tissues // Materialia.

- 2021. - T. 20. - C. 101217.

[125] Oswald AM, Joly LM, Gury C, Disdet M, Leduc V, Kanny G. Fatal intraoperative anaphylaxis related to aprotinin after local application of fibrin glue // Anesthesiology. - 2003. - T. 99. - №. 3. - C. 762-763.

[126] Ouyang H, Xue Y, Lin Y, Zhang X, Xi L, Patel S, Cai H, Luo J, Zhang M, Zhang M, Yang Y, Li G, Li H, Jiang W, Yeh E, Lin J, Pei M, Zhu J, Cao G, Zhang L, Yu

B, Chen S, Fu XD, Liu Y, Zhang K. WNT7A and PAX6 define corneal epithelium homeostasis and pathogenesis // Nature. - 2014. - T. 511. - №. 7509. - C. 358-361.

[127] Pauklin M, Steuhl KP, Meller D. Characterization of the corneal surface in limbal stem cell deficiency and after transplantation of cultivated limbal epithelium // Ophthalmology. - 2009. - T. 116. - №. 6. - C. 1048-1056.

[128] Pauklin M, Fuchsluger TA, Westekemper H, Steuhl KP, Meller D. Midterm results of cultivated autologous and allogeneic limbal epithelial transplantation in limbal stem cell deficiency // Developments in ophthalmology. - 2010. - T. 45. - C. 5770.

[129] Pellegrini G, Dellambra E, Golisano O, Martinelli E, Fantozzi I, Bondanza S, Ponzin D, McKeon F, De Luca M. p63 identifies keratinocyte stem cells // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2001. - T. 98. - №. 6. - C. 3156-3161

[130] Pellegrini G, Golisano O, Paterna P, Lambiase A, Bonini S, Rama P, De Luca M. Location and clonal analysis of stem cells and their differentiated progeny in the human ocular surface // The Journal of cell biology. - 1999. - T. 145. - №. 4. - C. 769-782.

[131] Pellegrini G, Traverso CE, Franzi AT, Zingirian M, Cancedda R, De Luca M. Long-term restoration of damaged corneal surfaces with autologous cultivated corneal epithelium // Lancet. - 1997. - T. 349. - №. 9057. - C. 990-993.

[132] Pinnamaneni N, Funderburgh JL. Concise review: Stem cells in the corneal stroma // Stem Cells. - 2012. - T. 30. - №. 6. - C. 1059-1063.

[133] Poli M, Burillon C, Auxenfans C, Rovere MR, Damour O. Immunocytochemical Diagnosis of Limbal Stem Cell Deficiency: Comparative Analysis of Current Corneal and Conjunctival Biomarkers // Cornea. - 2015. - T. 34. - №. 7. - C. 817823.

[134] Prabhasawat P, Luangaram A, Ekpo P, Lekhanont K, Tangpagasit W, Boonwong

C, Inthasin N, Chirapapaisan C. Epithelial analysis of simple limbal epithelial

transplantation in limbal stem cell deficiency by in vivo confocal microscopy and impression cytology // Cell Tissue Banking. - 2019. - T. 20. - №. 1. - C. 95-108.

[135] Prestwich GD, Healy KE. Why regenerative medicine needs an extracellular matrix // Expert opinion on biological therapy. - 2015. - T. 15. - №. 1. - C 3-7.

[136] Queiroz AG, Barbosa MM, Santos MS, Barreiro TP, Gomes JA. Assessment of surgical outcomes of limbal transplantation using simple limbal epithelial transplantation technique in patients with total unilateral limbal deficiency // Arquivos brasileiros de oftalmologia. - 2016. - T. 79. - №. 2. - C. 116-118.

[137] Rama P, Matuska S, Paganoni G, Spinelli A, De Luca M, Pellegrini G. Limbal stem-cell therapy and long-term corneal regeneration // The New England journal of medicine. - 2010. - T. 363. - №. 2. - C. 147-155.

[138] Rama P, Bonini S, Lambiase A, Golisano O, Paterna P, Luca MDe, Pellegrini G. Autologous fibrin-cultured limbal stem cells permanently restore the corneal surface of patients with total limbal stem cell deficiency // Transplantation. - 2001.

- T. 72. - №. 9. - C. 1478-1485.

[139] Rao SK, Rajagopal R, Sitalakshmi G, Padmanabhan P. Limbal autografting: comparison of results in the acute and chronic phases ocular surface burns // Cornea.

- 1999. - T. 18. - №. 2. - C. 164-171.

[140] Ren H, Wilson G. Apoptosis in the corneal epithelium // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 1996. - T. 37. - №. 6. - C. 1017-1025.

[141] Reza HM, Ng BY, Gimeno FL, Phan TT, Ang LP. Umbilical cord lining stem cells as a novel and promising source for ocular surface regeneration // Stem cell reviews and reports. - 2011. - T. 7. - №. 4. - C. 935-947.

[142] Ricardo JR, Cristovam PC, Filho PA, Farias CC, de Araujo AL, Loureiro RR, Covre JL, de Barros JN, Barreiro TP, dos Santos MS, Gomes JA. Transplantation of conjunctival epithelial cells cultivated ex vivo in patients with total limbal stem cell deficiency // Cornea. - 2013. - T. 32. - №. 3. - C. 221-228.

[143] Romano AC, Espana EM, Yoo SH, Budak MT, Wolosin JM, Tseng SC. Different cell sizes in human limbal and central corneal basal epithelia measured by confocal

microscopy and flow cytometry // Investigative Ophthalmology & Visual Science.

- 2003. - T. 44. - №. 12. - C. 5125-5129.

[144] Sabater AL, Perez VL. Amniotic membrane use for management of corneal limbal stem cell deficiency // Current Opinion in Ophthalmology. - 2017. - T. 28. - №. 4.

- C. 363-369.

[145] Sacchetti M, Rama P, Bruscolini A, Lambiase A. Limbal Stem Cell Transplantation: Clinical Results, Limits, and Perspectives // Stem cells international. - 2018. - C. 8086269.

[146] Sangwan VS, Basu S, MacNeil S, Balasubramanian D. Simple limbal epithelial transplantation (SLET): A novel surgical technique for the treatment of unilateral limbal stem cell deficiency // The British journal of ophthalmology. - 2012. - T. 96. - №. 7. - C. 931-934.

[147] Sangwan VS, Basu S, Vemuganti GK, Sejpal K, Subramaniam SV, Bandyopadhyay S, Krishnaiah S, Gaddipati S, Tiwari S, Balasubramanian D. Clinical outcomes of xeno-free autologous cultivated limbal epithelial transplantation: a 10-year study // The British journal of ophthalmology. - 2011. -T. 95. - №. 11. - C. 1525-1529.

[148] Sangwan VS, Matalia HP, Vemuganti GK, Rao GN. Amniotic membrane transplantation for reconstruction of corneal epithelial surface in cases of partial limbal stem cell deficiency // Indian journal of ophthalmology. - 2004. - T. 52. -№. 4. - C. 281-285.

[149] Schermer A, Galvin S, Sun TT. Differentiation-related expression of a major 64K corneal keratin in vivo and in culture suggests limbal location of corneal epithelial stem cells // The Journal of cell biology. - 1986. - T. 103. - №. 1. - C. 49-62.

[150] Schlötzer-Schrehardt U, Kruse FE. Identification and characterization of limbal stem cells // Experimental Eye Research. - 2005. - T. 81. - №. 3. - C. 247- 264.

[151] Shanmuganathan VA, Foster T, Kulkarni BB, Hopkinson A, Gray T, Powe DG, Lowe J, Dua HS. Morphological characteristics of the limbal epithelial crypt // The British Journal of Ophthalmology. - 2007. - T. 91. - №. 4. - C. 514-519.

[152] Sharma N, Mohanty S, Jhanji V, Vajpayee RB. Amniotic membrane transplantation with or without autologous cultivated limbal stem cell transplantation for the management of partial limbal stem cell deficiency // Clinical ophthalmology. - 2018. - T. 12. - C. 2103-2106.

[153] Sheth R, Neale MH, Shortt AJ, Massie I, Vernon AJ, Daniels JT. Culture and characterization of oral mucosal epithelial cells on a fibrin gel for ocular surface reconstruction // Current eye research. - 2015. - T. 40. - №. 11. - C. 1077-1087.

[154] Shimazaki J, Higa K, Morito F, Dogru M, Kawakita T, Satake Y, Shimmura S, Tsubota K. Factors Influencing outcomes in cultivated limbal epithelial transplantation for chronic cicatricial ocular surface disorders // American journal of ophthalmology. - 2007. - T. 143. - №. 6. - C. 945-953.

[155] Shimmura S, and Tsubota K. Ultraviolet B-induced mitochondrial dysfunction is associated with decreased cell detachment of corneal epithelial cells in vitro // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 1997. - T. 38. - №. 3. - C. 620626.

[156] Shortt AJ, Secker GA, Munro PM, Khaw PT, Tuft SJ, Daniels JT. Characterization of the limbal epithelial stem cell niche: novel imaging techniques permit in vivo observation and targeted biopsy of limbal epithelial stem cells // Stem Cells. - 2007. - T. 25. - №. 6. - C. 1402-1409.

[157] Shortt AJ, Tuft SJ, Daniels JT. Ex vivo cultured limbal epithelial transplantation: A clinical perspective // The ocular surface. - 2010. - T. 8. - №. 2. - C. 80-90.

[158] Sippel KC, Ma JJK, Foster CS. Amniotic membrane surgery // Current Opinion in Ophthalmology. - 2001. - T. 12. - №. 4. - C. 363-369.

[159] Solomon A, Ellies P, Anderson DF, Touhami A, Grueterich M, Espana EM, Ti SE, Goto E, Feuer WJ, Tseng SC. Long-term outcome of keratolimbal allograft with or without penetrating keratoplasty for total limbal stem cell deficiency // Ophthalmology. - 2002. - T. 109 . - №. 6. - C. 1159-1166.

[160] Sotozono C, Inatomi T, Nakamura T, Koizumi N, Yokoi N, Ueta M, Matsuyama K, Kaneda H, Fukushima M, Kinoshita S. Cultivated oral mucosal epithelial transplantation for persistent epithelial defect in severe ocular surface diseases with

acute inflammatory activity // Acta Ophthalmologica. - 2014. - T. 92. - №. 6. - C. e447-453.

[161] Spradling A, Drummond-Barbosa D, Kai T. Stem cells find their niche // Nature. -2001. - T. 414. - C. 98-104.

[162] Sridhar MS. Anatomy of cornea and ocular surface // Indian journal of ophthalmology. - 2018. - T. 66. - №. 2. - C. 190-194.

[163] Talbot M, Carrier P, Giasson CJ, Deschambeault A, Guerin SL, Auger FA, Bazin R, Germain L. Autologous transplantation of rabbit limbal epithelia cultured on fibrin gels for ocular surface reconstruction // Molecular vision. - 2006. - T. 12. -C. 65-75.

[164] Tan XW, Hartman L, Tan KP, Poh R, Myung D, Zheng LL, Waters D, Noolandi J, Beuerman RW, Frank CW, Ta CN, Tan DT, Mehta JS. In vivo biocompatibility of two PEG/PAA interpenetrating polymer networks as corneal inlays following deep stromal pocket implantation // Journal of materials science. Materials in medicine.

- 2013. - T. 24. - №. 4. - C. 967-977.

[165] Thoft RA, Friend J. The X, Y, Z hypothesis of corneal epithelial maintenance // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 1983. - T. 24. - №. 10. - C 14421443.

[166] Townsend W. The limbal palisades of Vogt // Transactions of the American Ophthalmological Society. - 1991. - T. 89. - C. 721-756

[167] Tseng S, Chen JJY, Huang AJW, Kruse FE, Maskin SL, Tsai R. Classification of conjunctival surgeries for corneal diseases based on stem cell concept // Ophthalmology clinics of North America. - 1990. - T. 3. - C. 595-610.

[168] Tseng SC. Concept and application of limbal stem cells // Eye (London, England).

- 1989. - T. 3. - №. 2. - C. 141-157.

[169] Tseng SCG. Staging of conjunctival squamous metaplasia by impression cytology // Ophthalmology. - 1985. - T. 92. - №. 6. - C. 728-733.

[170] Tsubota K, Kajiwara K, Ugajin S, Hasegawa T. Conjunctival brush cytology // Acta Cytologica. - 1990. - T. 34. - №. 2. - C. 233-235.

[171] Tur VM, Almaazmi A, Alsaadi A, Nubile A, Said DG, Mastropasqua L, Dua HS. Columnar keratopathy: an early manifestation of limbal stem cell deficiency // Journal of EuCornea. - 2019. - T. 3. - №. 3-5. - C. 1-4.

[172] Ueno H, Ferrari G, Hattori T, Saban DR, Katikireddy KR, Chauhan SK, Dana R. Dependence of Corneal Stem/Progenitor Cells on Ocular Surface Innervation // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2012. - T. 53. - №. 2. - C. 867872.

[173] Vazirani J, Ali MH, Sharma N, Gupta N, Mittal V, Atallah M, Amescua G, Chowdhury T, Abdala-Figuerola A, Ramirez-Miranda A, Navas A, Graue-Hernandez EO, Chodosh J. Autologous simple limbal epithelial transplantation for unilateral limbal stem cell deficiency: Multicentre results // The British journal of ophthalmology. - 2016. - T. 100. - №. 10. - C. 1416-1420.

[174] Wasielica-Poslednik J, Lisch W, Bell K, Weyer V, Pfeiffer N, Gericke A. Reproducibility and Daytime-Dependent Changes of Corneal Epithelial Thickness and Whole Corneal Thickness Measured with Fourier Domain Optical Coherence Tomography // Cornea. - 2016. - T. 35. - №. 3. - C. 342-349.

[175] Watt FM, Hogan BLM. Out of Eden: stem cells and their niches // Science. - 2000. - T. 287. - №. - 5457. - C. 1427-1430.

[176] Westekemper H, Figueiredo FC, Siah WF, Wagner N, Steuhl KP, Meller D. Clinical outcomes of amniotic membrane transplantation in the management of acute ocular chemical injury // The British journal of ophthalmology. - 2017. - T. 101. - №. 2. - C. 103-107.

[177] Wiley L, SundarRaj N, Sun TT, Thoft RA. Regional heterogeneity in human corneal and limbal epithelia: an immunohistochemical evaluation // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 1991. - T. 32. - №. 3. - C. 594-602.

[178] Wolosin JM, Xiong X, Schütte M, Stegman Z, Tieng A. Stem cells and differentiation stages in the limbo-corneal epithelium // Progress in retinal and eye research. - 2000. - T. 19. - №. 2. - C. 223-55.

[179] Wylegala E, Dobrowolski D, Tarnawska D, Janiszewska D, Gabryel B, Malecki A, Siekiera U. Limbal stem cells transplantation in the reconstruction of the ocular

surface: 6 years experience // European journal of ophthalmology. - 2008. - T. 18.

- №. 6. - C. 886-890.

[180] Yang SP, Yang XZ, Cao GP. Conjunctiva reconstruction by induced differentiation of human amniotic epithelial cells // Genetics and molecular research : GMR. -2015. - T. 14. - №. 4. - C. 13823-13834

[181] Yeh SI, Chu TW, Cheng HC, Wu, CH, Tsao YP. The use of autologous serum to reverse severe contact lens-induced limbal stem cell deficiency // Cornea. - 2020.

- T. 39. - №. 6. - C. 736-741.

[182] Yin J, Jurkunas U. Limbal Stem Cell Transplantation and Complications // Seminars in ophthalmology. - 2018. - T. 33. - №. 1. - C. 134-141.

[183] Zhang L, Coulson-Thomas VJ, Ferreira TG, Kao WW. Mesenchymal stem cells for treating ocular surface diseases // BMC ophthalmology. - 2015. - T. 15. (Suppl. 1), - C. 155.

[184] Zhang X, Sun H, Tang X, Ji J, Li X, Sun J, Ma Z, Yuan J, Han ZC. Comparison of cell-suspension and explant culture of rabbit limbal epithelial cells // Experimental Eye Research. - 2005. - T. 80. - №. 2. - C. 227-233.

[185] Zheng T, Xu J. Age-related changes of human limbus on in vivo confocal microscopy // Cornea. - 2008. - T. 27. - №. 7. - C. 782-786.