Фармако-токсикологические свойства и терапевтическая эффективность инъекционной лекарственной формы нестероидного противовоспалительного средства на основе кетопрофена тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.04, кандидат биологических наук Сомова, Наталья Николаевна

• Сомова, Наталья Николаевна
• кандидат биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Сомова, Наталья Николаевна

ВВЕДЕНИЕ. 4 стр.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. 10 стр.

1.1. Боль и воспаление. 10 стр.

1.1.1. Медиаторы боли и воспаления. 14 стр.

1.1.2. Терапия соматической боли при воспалении. 17 стр.

1.2. История НПВС. 27 стр. 1.2.1. Классификация и механизм действия НПВС. 29 стр.

1.3. Перспективы применения НПВС в ветеринарии. 40 стр.

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЕДОВАНИЯ. 47 стр.

2.1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. 47 стр.

2.2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. 66 стр.

2.2.1. Специфическая активность кетопрофена в опытах на лабораторных животных. 66 стр.

2.2.2. Сравнение специфической активности кетопрофена с карпрофеном и ведапрофеном. 67 стр.

2.2.3. Разработка лекарственной формы препарата 69 стр.

2.2.4. Химико-фармацевтические исследования. 71 стр.

2.2.5. Изучение острой токсичности инъекционной лекарственной формы кетопрофена. 78 стр.

2.2.6. Определение индекса безопасности и широты терапевтического действия. 82 стр.

2.2.7. Изучение субхронической токсичности инъекционной лекарственной формы кетопрофена на белых мышах. 82 стр.

2.2.8. Изучение субхронической токсичности инъекционной лекарственной формы кетопрофена на кошках. 85 стр.

2.2.9. Изучение субхронической токсичности инъекционной лекарственной формы кетопрофена на телятах. 90 стр.

2.2.10. Изучение фармакокинетики инъекционной лекарственной формы кетопрофена в организме животных при парентеральных путях введения

102 стр.

2.2.11. Сроки выведения остаточных количеств кетопрофена из организма телят после применения инъекционной лекарственной формы 105 стр. 2.2.12. Терапевтическая эффективность инъекционной лекарственной формы на основе кетопрофена. 106 стр. 3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ. 112 стр. ВЫВОДЫ. 135 стр. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ. 137 стр. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ. 138 стр. ПРИЛОЖЕНИЕ 159 стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармако-токсикологические свойства и терапевтическая эффективность инъекционной лекарственной формы нестероидного противовоспалительного средства на основе кетопрофена»

Актгуальность проблемы. Перевод животноводства на промышленную основу привел к значительному изменению биотехнологических параметров содержания, кормления и эксплуатации сельскохозяйственных животных. В одних случаях это вызвало уменьшение частоты некоторых заболеваний, в других появление новых незаразных болезней (38). Например, увеличение количества травм, в том числе ран и ушибов при уменьшении фронта кормления; травм конечностей на ш;елевых полах; травм при транспортировке и при перегонах; ушибов, растяжений, переломов при подскальзывании и падении при технологических перегруппировках; хронических заболеваний суставов у высокопродуктивных животных (38). Болезни конечностей (артриты, артрозы, бурситы, синовиты, растяжение связок и т.п.) у сельскохозяйственных животных (лошади, крупный рогатый скот) наблюдаются довольно часто; по отдельным видам животных они составляют от 10 до 30% от общей заболеваемости животных незаразной этиологии. Это наносит значительный экономический ушерб, который складывается из падежа или вынужденного убоя, потери продуктивности или спортивных качеств у лошадей, повышении расходов на лечение (36). Высокие современные требования, предъявляемые к уровню ветеринарного обслуживания в области лечения мелких домашних животных (собак и кошек), привели к тому, что многие ветеринарные врачи начинают осознавать необходимость принятия концепции адекватного контроля боли, которая позволит снизить до минимума развитие нежелательных побочных реакций, осложняюш;их и удлиняющих процесс выздоровления животного, в т.ч. депрессию и страдание (20, 133). Острые и хронические боли ведущий симптом болезней опорнодвигательного аппарата (44, 45, 51) имеют полимодальную природу, включающую как периферический, так и центральный компоненты (3, 29, 35, 34, 45, 66, 84). На современном этапе в медицине и ветеринарии боль рассматривается, как потенциально контролируемая проблема, с которой необходимо бороться. Учитывая сложную природу болей при заболеваниях опорнодвигательного аппарата, для их подавления используются разнообразные лекарственные средства: опиоиды, глюкокортикостероиды (ГКС), местные анестетики (новокаин, лидокаин) (3, 19, 76, 84, 85). Однако помимо положительного эффекта применение вышеперечисленных лекарственных средств имеет определенные недостатки. Так, например, классические наркотические анальгетики, воздействуя на определенные структуры нервной системы, помимо аналгезии тормозящим образом влияют на стволовые отделы ЦНС, вызывая состоянии седации, угнетают дыхание и кровообращение, могут вызывать рвоту у отдельных видов животных (19,20, 76, 177). Несмотря на высокую противовоспалительную эффективность, ГКС отрицательно влияют на обмен веществ (повышение уровня сахара в крови, нарушение перераспределения жира, электролитного баланса и метаболизма в хрящевой и костной тканях), замедляют процесс регенерации, а при резкой их отмене возможно развитие недостаточности коры надпочечников (76, 79, 85). Использование местных анестетиков при проведении различных видов анестезий (особенно проводниковой и спинномозговой) требует определенных знаний и опыта (81). Поскольку в механизме развития боли и воспаления при заболеваниях опорно-двигательного аппарата участвуют одни и те же медиаторы простагландины (ПГ), то с точки зрения патогенеза и механизма действия наиболее обосновано применение нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВС) (3, 8, 11, 17, 21, 24, 50, 57). В число разрешенных к применению в ветеринарии НПВС во многих странах входят карпрофен, этодолак, кетопрофен, меклофенамовая кислота, мелоксикам (метакам), фенилбутазон, толфенамовая кислота, флуниксин, ведопрофен, нимесулид (8). Однако в России на сегодняшний день нет ни одной зарегистрированной отечественной лекарственной формы НПВС, разрешенной для применения в ветеринарии. При выборе действуюшего вещества НПВС мы руководствовались следующими критериями: быстрое наступление анальгетического эффекта, низкая токсичность и хорошая переносимость животными. Среди «неселективных» НПВС этим критериям соответствует кетопрофен, который характеризуется быстрым всасыванием из места введения (42, 54), коротким периодом полужизни (11, 46, 47, 53, 54, 70), отсутствием кумуляции (54), легким проникновением и длительным действием в зоне воспаления (95), наличием центральных анальгетических эффектов (11,42, 86, 91, 95, 104). Высокая анальгетическая активность кетопрофена была продемонстрирована в медицине в многочисленных открытых и контролируемых испытаниях, в том числе проведенных в России. По данным Е.Л. Насонова и Н.В. Чичасовой с соавторами кетопрофен был эффективен у большинства больных ревматоидным артритом и достоверно влиял на все стандартные показатели боли и воспаления (53, 54). Высокая анальгетическая эффективность кетопрофена нашла подтверждение при лечении болей различной этиологии у людей: дисменорея, головные, зубные, послеродовые и послеоперационные боли, боли, связанные с метастазами злокачественных образований (2, 9, 10, 16, 29, 39, 60, 62, 63, 64, 65, 66, 68). На основании вышеизложенного нам представляется целесообразным разработать препарат на основе кетонрофена для лечения острых и хронических воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата, купирования боли различной этиологии и гипертермии у животных. Внедрению нового нестероидного противовоспалительного препарата в ветеринарную практику должно предшествовать всестороннее изучение его специфической активности, фармакотоксикологических свойств и терапевтической эффективности.Задачи исследования; 1. 2. 3. Изучить специфичес1сую активность кетопрофена иа лабораОбосновать состав и разработать инъекционную лекарственРазработать методы контроля для стандартизации качества леторных животных. ную форму кетопрофена. карственного средства, изучить его стабильность в нроцессе хранения и разработать нормативную документацию на инъекционную лекарственную форму кетопрофена. 4. ных. 5. 6. 7. формы. 8. 9. Изучить терапевтическую эффективность инъекционной леРазработать схему и инструкцию по применению инъекционкарственной формы кетопрофена в клинических условиях. ной лекарственной формы кетопрофена при воспалительных заболеваниях опорно-двигательного аппарата животных и уменьшения болевых реакций, различной этиологии. Изучить субхроническую токсичность инъекционной лекарстИзучить фармакокинетику кетопрофена в организме лошадей, Определить сроки выведения остаточных количеств кетопровенной формы кетопрофена в опытах на кошках и телятах. телят, кошек и собак после введения инъекционной лекарственной формы. фена из организма телят после применения инъекционной лекарственной Изучить острую и субхроническую токсичность инъекционной лекарственной формы кетопрофена в опытах на лабораторных живот- Научиая новизна. Теоретически и экспериментально обоснован состав инъекционной лекарственной формы кетопрофена. Установлены требования к качеству инъекционной лекарственной формы кетопрофена, определены параметры ее безопасности для живот

Заключение диссертации по теме «Ветеринарная фармакология с токсикологией», Сомова, Наталья Николаевна

выводы.

1. Инъекционная лекарственная форма кетопрофена обладает выраженным анальгетическим и противовоспалительным действием, при этом анальгези-рующая активность в 6,2 раза преобладает над противовоспалительной и имеет дозозависимый характер.

2. Инъекционная лекарственная форма кетопрофена по параметрам острой токсичности согласно ГОСТ 12.1.007-76 относится к 4-му классу опасности - вещества малоопасные.

3. Инъекционная лекарственная форма кетопрофена обладает большой терапевтической широтой (терапевтический индекс равен 22) и может вызывать ульцерогенный эффект со средней степенью вероятности (индекс безопасности равен 2,3)

4. Инъекционный раствор кетопрофена - лекарственная форма, стабильная в течение 3 лет при хранении при комнатной температуре в защищенном от света месте, характеризующаяся стандартными количественными и качественными параметрами.

5. Длительное (21-дневное) введение кетопрофена в форме инъекционного раствора в дозе 1/20 ЛД50 не вызывает функциональных изменений в организме мышей. Применение препарата в дозах 1/5 и 1/10 ЛД50 приводит к нарушению компенсаторно-приспособительных способностей животных и изменению детоксицирующей функции печени.

6. Инъекционная форма кетопрофена относится к препаратам со слабой кумуляцией (коэффициент кумуляции - 5,27).

7. Длительное (21-дневное) введение инъекционной лекарственной формы кетопрофена кошкам в дозах 2 и 6 мг/кг вызывает дозозависимое угнетение деятельности костного мозга, билирубинемию, нарушение функции ЖКТ, восстанавливающиеся через 30 дней после отмены препарата.

8. Длительное введение (21-дневное) инъекционной формы кетопрофена телятам в дозах 3 и 9 мг/кг вызывает дозозависимые структурные изменения печени и почек, выявляемые гистологическим анализом, а также тромбоцитопению при применении в дозе 9 мг/кг массы тела.

9. Кетопрофен после однократного парентерального введения инъекционного препарата кошкам, собакам, телятам и лошадям быстро всасывается из места введения, в течение 20-30 минут достигая максимальной концентрации в плазме крови животных, характеризуется малым объемом распределения в периферических тканях и быстрой элиминацией.

10. Остаточные количества кетопрофена полностью выводятся из организма телят через 5 суток после окончания применения препарата

11. Инъекционная форма кетопрофена является эффективным лекарственным средством при лечении воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата животных, а также купирования боли и гипертермии различной этиологии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. В результате проведенных исследований разработано и предложено для использования в ветеринарии новое инъекционное нестероидное противовоспалительное лекарственное средство на основе кетопрофена для лечения воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата, купирования боли и гипертермии у животных.

2. Материалы и методы нашли отражение в разработанной нормативной документации (технические условия ТУ 9328-036-47611900-2006 «Флексопро-фен раствор для инъекций» и инструкция по применению Флексопрофена), которая передана для регистрации в Российской Федерации в Россельхознадзор.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Сомова, Наталья Николаевна, 2006 год

1. Абелев Г.И. Воспаление. // Соровский образовательный журнал.1996. №5. - Сайт Интернета: http://sarcoidosis.by.ru/likes/inflammation.him.

2. Айламазян Э.К., Ниаури Д.А., Зиятдинова Г.М. Клинико-экономическое обоснование применения кетонала с целью обезболивания после эндоскопических вмешательств в гинекологии. // Российский вестник акушера-гинеколога.-2002.-№ 6.-С. 51-53.

3. Ананьева Л.П. Симптоматическая терапия боли при ревматических заболеваниях. // Consilium medicum. 2002. -Том 04. - № 8. - С. 416-426.

4. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Побочные эффекты НПВС. 2003. - Сайт Интернета: www.nedug.ru/lib/lit/farm/01oct/farm83/partl2-1181.htm

5. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Медгиз. - 1969. - с. 71-92

6. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей. М.: Универсум Паблишинг,1997.

7. Будсберг С. Современное состояние и направления в применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НСПВП) для лечения остео-артритов у собак.// WALTHAM FOCUS. 1999.- Том. 9, № 3.- С.26-31.

8. Буров Н.Е. Анальгезия послеоперационного периода. // Русский медицинский журнал. 2003. - Том 11. - № 21. - Сайт Интернета: http:// www.rmi.ru / rmi/ tl 1/ п21/ 1172.htm

9. Ветшев П.С., Ветшев М.С. Принципы анальгезии в раннем послеоперационном периоде. // Хирургия. 2002. - № 12. - С. 49-52.

10. Вознесенский А.Г. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств. Волгоград. 1999. - Сайт Интернета: http://www.Volgadmin.ru./archiv/4/l.htm и www.msp.net.ru.

11. Гельфанд Б.Р., Кириенко П.А., Черниенко Л.Ю. Послеоперационная анальгезия. // Русский медицинский журнал. 2003. - Том 11. - № 12. - Сайт Интернета: www.rmi.ru/rmj/tl 1/п 12/707.htm

12. Галкин Б.Н., Головенко Н.Я., Осетров В.Е., Баранинова И.Е., Филиппова Т.О. Антитоксические свойства аргинина. //Сучасш пробл. токсикол. (Соврем, пробл. токсикол.) 2003 - № 1. - Сайт Интернета: http://www.medved.kiev.ua/arhivmg/st2003/03ll5.htm. Рус.

13. Граник В.Г. Метаболизм L-аргинина (обзор). // Химико-фармацевтический журнал. 2003. - Том 37. - № 3. - С. 3-20.

14. Гугоннар М., Леблонд А., Кадоре Ж-Л., Когни М., Тронси Э. Оценка болевой реакции и ее устранение у домашних плотоядных (данные анкетирования). // Ветеринар. 2002. - № 2. - С. 30-33.

15. Дадвани С.А., Ветшев П.С., Шулутко A.M., Продков М.И. Современные принципы анальгезии в раннем послеоперационном периоде. Желчнокаменная болезнь. М.: Издательский дом Видар-М. - 2000.

16. Данилевская Н.В. Нестероидные противовоспалительные препараты и их использование в практической ветеринарии. // Ветеринар. 2000. - №4. - С. 34-37.

17. Джордж Л.В. Анальгезия сельскохозяйственных животных. // Российский ветеринарный журнал. СХЖ. 2005. - № 2. - С. 27-30.

18. Дональд К.Пламб Фармакологические препараты в ветеринарной медицине. М.: Аквариум. 2002. - С. 11-12; 452-455; 526-529.

19. Дункан Б., и др. Предоперационная анальгезия опиоиды и нестероидные противовоспалительные препараты.// WALTHAM FOCUS. - 2000. - Том 10.-№1.-С. 2-9.

20. Елесин А.В., Тонких Н.А., Максимова JI.H. Опыт применения кетопрофена при заболеваниях опорно-двигательного аппарата у собак. // Ветеринарная клиника. 2004. - №3. - Сайт Интернета: http://uralbiovet.url.ru/vClinic/2004/200403b.htm

21. Жуленко В.Н., Рабинович М.И., Таланов Г.А. Ветеринарная токсикология. М.: Колос. 2004.

22. Журавлева И.А., Мелентьева И.А., Виноградова Н.А. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии. // Клин. мед. 1997. - Том 75. - № 4. -С. 18-21.

23. Зборовский А.Б., Заводовский Б.В., Зборовская И.А. Современные проблемы негормональной анальгетической терапии в ревматологии. // Научные публикации. 2002. - Сайт Интернета: http://www.hemofarm.ru/Publications/8• 1 .htm.

24. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Влияние анальгетиков на слизистую оболочку желудка и состояние печени. // Клиническая фармакология и терапия. -2003.- №12(1). -С.57-60

25. Каган Ю.С. Общая токсикология пестицидов. Киев: Здоровья. -1981.-С. 22-25, 31-33.

26. Камчатнов П.Р. Современные подходы к ведению больных с болью в ® спине // Consilium medicum. 2004. - Том 06. - № 8. - Сайт Интернета:http://www.consilium-medicum.com/media/consilium/0408/557.shtml

27. Каркищенко Н.Н., Хоронько В.В., Сергеева С.А., Каркищенко В.Н. Фармакокинетика. Ростов-на-Дону. - «Феникс». - 2001.

28. Козинец. Г.И. Интерпретация анализов крови и мочи и их клиниче-® ское значение. М.: Триада-Х. 1998.

29. Кривошапкин A.JI. Физиология боли. Современные концепции и механизмы. Обзор иностранной литературы. // Сайт Интернета: www.painstudy.ru

30. Крючков А.Н. Физиологический стереотип воспаления (к вопросу о сущности и биологическом значении воспаления).// Медициский журнал России.- 1998. № 1-2. — С.132-135.

31. Кукес В.Г., Сычев Д.А. Клиническая фармакология ненаркотических анальгетиков. // Клин. Фармакология и терапия. 2002. - Том 11. - № 5. С. 73-78.

32. Кукушкин M.JL, Решетняк В.К. Механизмы возникновения острой боли и хронических болевых синдромов.// Materia Medica. 1997. - Том 3. - №15.- С. 5-22.

33. Кукушкин M.JI., Решетняк В.К. Механизмы патологической боли. // Русский анестезиологический сервер. 2000. - Сайт Интернета: http://www.rusanesth.com/publ/st pain2.htm

34. Лебедев А.В., Лукьяновский В.А., Семенова Б.С. Общая ветеринарная хирургия. М.: Колос. 2000. - С. 99-101.

35. Лившиц В.М., Сидельникова В.И. Биохимические анализы в клинике. М.: Медицинское информационное агентство. 1998.

36. Лукьяновский В.А. О классификации травматизма сельскохозяйственных животных. // Ветеринария.- 1987. № 10. - С. 47-49.

37. Любарский Ю.В., Лернер Г .Я. Вопросы анальгезии в урологической практике. // Вестник урологии. 2003. - Сайт Интернета: http://www.tokb.ru/sergery/urology/vesturo/STATYA 12.НТМ

38. Лютинский С.И. Патологическая физиология сельскохозяйственных животных. М.: Колос. 2001. - С. 138-166.

39. Малкоч А.В., Майданник В.Г., Курбанов Э.Г. Физиологическая роль оксида азота в организме (Часть 1) // Нфрология и диализ. 2000. - Том 2. - № 12. Сайт Интернета: http://nephro.ru/magazine/article.php?id=4972

40. Мирошниченко И.И. Основы фармакокинетики. М.: Издательский дом «Гэотар-мед». - 2002.

41. Насонов E.JI. Анальгетическая терапия в ревматологии: путешествие между Сциллой и Харибдой. // Клиническая фармакология и терапия, 2003. № 12 (1). - С.64-69.

42. Насонов E.J1. Анальгетические эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов при заболеваниях опорно-двигательного аппарата: баланс эффектисности и безопасности.// Consilium Medicum. 2001. - Том 3, № 5.

43. Сайт Интернет: www.consilium-medicum.com/media/consilium/0105/2Q9.shtml

44. Насонов E.JI. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). М.: Анко. -2000. - С. 262.

45. Насонов E.JI. Нестероидные противовоспалительные препараты. // Русский медицинский журнал. 1999. - Том 7. - №8. - Сайт Интернета: www.rmi.ru /rmj/t7/n8/9.htm

46. Насонов E.JI. Нестероидные противовоспалительные препараты приревматических заболеваниях: стандарт лечения. // Русский медицинский журнал.- 2001. Том 9. - № 7-8. - Сайт Интернета: www.rmi.ru /rmj/t9/n7-8/265.htm

47. Насонов E.JI. Специфические ингибиторы ЦОГ-:2: решенные и нерешенные проблемы. // Клин. Фармакология и терапия. 2000. - №1. С. 57-64.

48. Насонов Е.Л., Лебедев О.В. Нестероидные противовоспалительные препараты: механизм действия и клиническое применение в ревматологии. // Провизор. 1998. - №3. - Сайт Интернета: www.provisor.com.ua/archive/1998/N3/nester.htm

49. Насонов Е.Л., Насонова В.А. Фармакотерапия боли: взгляд ревматолога. // Consilium medicum. 2000. - Том 2. - № 12. - С. 509-514.

50. Насонов E.JI., Цветкова Е.С., Тов Н.Л. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2: новые перспективы лечения заболеваний человека. // Тер. арх. 1998.- № 5. - С. 8-14.

51. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В. Кетопрофен: новые аспекты применения в клинической практике. // Российская ревматология. 1999. - №3 - С. 9-16.

52. Насонов Н.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты. // Русский медицинский журнал. 1999. - Том 7. - № 8. - Сайт Интернета: http:// www.rmj.ru/rmj7 t7/ п8/ 9.htm

53. Насонова В.А. Клиническая оценка нестероидных противовоспалительных препартов в конце XX века. // Русский медицинский журнал. 2000. — Том. 8. - № 17. - Сайт Интернета: http:// www.rmi.ru / rmj718/ n 17/ 714.htm

54. Насонова B.A., Сигидин Я.А. Патогенетическая терапия ревматических заболеваний. М.: Медицина. 1985.

55. Никода В.В. Послеоперационная боль: применение нестероидных противовоспалительных средств. // Фармацевтический вестник. 2003. - № 13 (№164). - Сайт Интернета: http://www.pharmvestnik.ru/issues/0164/documents/0164006.htm

56. Новиков Г.А., Вайсман М.А., Прохоров Б.М. и др. Кетонал в лечении болевого синдрома у пациентов с распространенными формами злокачественных новообразований. // Паллиативная медицина и реабилитация. 2002. - № З.-С. 48-51.

57. Нурмухаметова Е. Сравнительная эффективность кетопрофена и парацетамола при лечении острого приступа мигрени. // Русский медицинскийжурнал. 1998. - Том 6. - № 18. - Сайт Интернет: http:// www.rmi.ru / rmjj/16/ nl 8/ nevro.htm

58. Овечкий A.M., Карпов И.А., Люосев C.B. Послеоперационное обезболивание в абдоминальной хирургии: новый взгляд на старую проблему. // Анестезиология и реаниматология. 2003. - № 5

59. Овечкин А. М, Гнездилов А. В, Арлазарова Н. М. и др. Предупреждающая аналгезия: реальная возможность профилактики послеоперационного болевого синдрома. //Анест. и реаниматол.- 1996. №4. - С. 35—39.

60. Овечкин A.M., Гнездилов А.В., Морозов Д.В. Лечение и профилактика послеоперационной боли. Мировой опыт и перспективы. // Отдел анестезиологии и интенсивной терапии Центрального НИИ протезирования РФ. Москва. - 2000. - Сайт Интернета: www.nedug.ru

61. Осипова Н.А. Абузарова Г.Р. Лечение хронической боли у инкура-бельных онкологических больных в домашних условиях. // Врач. 2002. - №4. -С.7-9.

62. Осипова Н.А. Системная фармакотерапия хронического болевого синдрома в онкологии. // Современная Онкология. 2003. - Том 05. - №2. Сайт Интернета: www.con-med.ru

63. Осипова Н.А., Береснев В.А., Ветшева М.С., Долгополова Т.В. Кетопрофен (кетонал) средство профилактики и лечения послеоперационной боли. // Анестезиология и реаниматология. - 1999. - №6. -С,

64. Поленов С.А. Окись азота в регуляции функции желудочно-кишечного тракта. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологи, коло-проктологии. 1998. - № 1. - С. 53-60.

65. Прилепская В.Н., Куземин А.А. Малые хирургические операции в амбулаторных условиях и вопросы обезболивания. // Гинекология. 2001. -Том 3. - №6. - Сайт Интернета: http://con-med.ru/media/gynecology/0106/219.shtml.

66. Решетняк В.К., Кукушкин M.JI. Патофизиология боли при воспалении. // Русский медицинский журнал. 2004. - Том 12. - № 12. - Сайт Интернета: www.rmi.ru/rmi/tl 2/n21 /1239.htm.

67. Рубцова Е.Р. Неопиоидные анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства. // Медицинский вестник. 26 апреля 2004. - №12 (283) (08-9 полоса).- Сайт Интернета: http://www.medvestnik.ru/Gazeta/2004/12/p0809.html

68. Сапрыкин В.П. Ключевой вопрос теории воспаления. // Медицинский журнал России. 1998. - №1-2. - С. 12-20.

69. Семенов Б.С., Лебедев А.В. Частная ветеринарная хирургия. М.: Колос.- 1997.-с. 190.

70. Сергеев. П.В., Шимановский Н.Л., Гуревич. К.Г. Теоретическая и практическая фармакокинетика. Методические разработки. Москва. - 2003.

71. Синев Д.Н., Марченко Л.Г., Синева Т.Д. Справочное пособие по аптечной технологи лекарств. Санкт-Петербург: Невский диалект. - 2001.

72. Соколов В.Д. Фармакология. М.: Колос. - 1997.

73. Сомова Н.Н. Виолин Б.В. Специфическая активность инъекционной формы кетопрофена 10% в опытах на лабораторных животных. // Аграрная наука.-2004.- №10.-С. 28-30.

74. Стентон Гланц. Медико-биологическая статистика. М.: Практика. - 1999.

75. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Глюкокортикоидные препараты. //Методическое пособие. НИИАХ СГМА. 2000 - 2005. - Сайт Интернета: http://www.antibiotic.ru/rus/all/metod/gk/

76. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Нестероидные противовоспалительные средства. // Методическое пособие. НИИАХ СГМА 2000 2005 .- Сайт Интернета: http://www.antibiotic.ru/rus/all/metod/npvs/npvs.shtml

77. Тронси Е., Дисс Н., Купат П., Кювейез С., Женевуа Ж.-П. Локо-региональная анестезия у домашних плотоядных. // Ветеринар. 2001. - №4. - С. 36-38.

78. Уиллард М., Тведтен Г., Торнвальд Г. Лабораторная диагностика в клинике мелких домашних животных. М.: Аквариум. 2004.

79. Ушкалова Е.А. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства — новый взгляд на эффективность и безопасность.// Фарматека. — 2004.-№7.-С. 26-33.

80. Филатова Е.Г., Вейн A.M. Фармакология боли.// Русский медицинский журнал. 1999. - Том 7. - №9. - С. 410-418. - Сайт Интернета: www.rmi.ru/rmj/t7 n9/3.htm

81. Харкевич Д.А. Фармакология. М.: Медицина. 1993. - С.58-67.

82. Хачатурова Э.А., Астахов В.А., Астахова И.А., Вересов К.В., Блинова О.В. Применение кетопрофена (кетонала) в послеоперационном периоде у больных, оперированных на толстой кишке. // Вестник интенсивной терапии. 2004.-№4.-С. 65-67.

83. Чандлер Э.А., Гаскелл К.Дж. Гаскелл P.M. Болезни кошек. М.: Аквариум.-2002. с. 186.

84. Чичасова Н.В. Лечение остеоартроза на хрящевую ткань различных противовоспалительных препаратов. // Русский медицинский журнал. 2005. -Том 13. - № 8. - С.539-542.

85. Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р., Иголкина Е.В., Насонов Е.Л. Ке-тонал (кетопрофен) в практике ревматолога и терапевта. // Русский медицинский журнал. 2003. - Том 11. - № 23. - Сайт Интернета: www.rmj.ru/tl 1/п23/1288.htm

86. Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р., Каратаев А.Е. и др. Эффективность и безопасность кетопрофена (кетонал) при ревматоидном артрите (клини146ко-эндоскопическое исследование).// Научно-практическая ревматология. 2001.- №3.

87. Чичасова Н.В., Насонов Е.Л., Имаметдинова Г.Р. Применение кетопрофена (кетонал) в медицинской практике. // Фарматека. 2003 - №5(68).• Сайт Интернета: http://www.pharmateca.ru

88. Шаповал О.Н. Нестероидные противовоспалительные средства: проблемы и перспективы применения в медицинской практике.// Провизор. 2004. -№12. - Сайт Интернета: www.provisor.com.ua/archive/2004/№12/art06.htm

89. Шекшина Е.В., Балабанова P.M. Комбинированные анальгетики всимптоматической терапии болевого синдрома в ревматологии. // Русский медицинский журнал. 2004. - Том 12. - №6. Сайт Интернета: www.rmi.ru/rmj/tl2/n6/422.htm.

90. Щеголев А.А. Парентеральное применение Орувеля (кетопрофена) для обезболивания в послеоперационном периоде. // Анестезиология и реаниматология. 1998. - №5. - С.35.

91. Янник Столфет, Доминик Эрипер. Отравление парацетамолом. // Ветеринар. 1998. - №2. - С. 23-25.

92. Яременко О.Б. Нестероидные противовоспалительные препараты: проблемы безопасности. // Доктор. 2002. - №2.- Сайт Интернета: www.doctor.org.ua/main/rus/nomber22002/index 152002.htm.

93. Abas A., Meffin, P.J. Enantioselective disposition of 2-arylpropionic acid non-steroidal anti-inflam matory drugs. IV Ketoprofen disposition. // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1987. - V. 240. - P. 637-641.

94. Aberg G, Ciofalo V.B., Pendleton R.G., Ray G., Weddle D. Inversion of (R) to (S)-ketoprofen in eight animal species. // Chirality. - 1995. - № 7 (5) P. 383387.

95. Abramson, S.B. and Weissmann, G. The mechanisms of action of non-# steroidal antiinflammatory drugs. // Arthritis and rheumatism. 1989. - V. 32. - P. 19.

96. Arifah A.K., Landoni M.F. and Lees P. Pharmacodynamics, chiral pharmcokinetics and PK-PD modeling of ketoprofen in the goat. // Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. № 26. - P. 139-150.

97. Arifah A.K., Landoni M.F., Frean S.P., Lees, P. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of ketoprofen enantiomers in sheep. // American Journal of Veterinary Research. 2001. - № 62. P. 77-86.

98. Bannwarth В., Demotes-Mainard F., Schaeverbeke Т., et al. Central analgesic effects of aspirin-like drugs. // Fund. Clin. Pharm. 1995. - № 9. P. 1-7.

99. Bechert, U., Christensen, J. M., and Finnegan, M. Pharmacokinetics of ® orally administered ibuprofen in elephants. // Proc Amer Assoc Zoo Vet. 2003. - P.84.85.

100. Bizzarri C., Pagliei S., Brandolini L., et al. Selective inhibition of inter-leukin-8 induced neutrophil chemotaxis by ketoprofen isomers. // Biochem Pharmacol. -2001.-№61.-P. 1429-1437.

101. Booth, D.M. Controlling inflammation with nonsteroidal antiiflammatory drugs. // Veterinary Medicine. 1989. - № 84. - P. 875-880.

102. Brooks P., Emery P., Evans J.F., et al. Interpreting the clinical significance of the differential inhibition of cyclooxigenase-1 and cyclooxogenase-2. // Rheumatol. 1999. - № 38. - P. 779-788.

103. Brooks P.M., Day R.O. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: differences and similatities. //N. Engl J Med. 1991. - № 324. - P. 1716-1725.

104. Caldwell j., Hutt A.J., Fournel-Gigleus S. The metabolic chiral inversion ^ and dispositional enantioselectivity of the 2-arylpropionic acids and their biologicalconsequences. //Biochem. Pharmacol. 1998 Jan 1. -V. 37. - № 1. - P. 105-114.

105. Caulkett N., Read M., Fowler D., Waldner Ch. A comparison of the analgesic effects of butorphanol with those of meloxicam after elective ovariohysterectomy in dogs. // Can. Vet. J. July 2003. - V. 44. - P. 565-570.

106. Chandrasekharan N., Hu Dai, Lamar Turepu Roos K. et al. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic• drugs: cloning, structure, and expression. // PNAS. 2002. - № 99. - 13926-13931.

107. Cheng Z., Nolan A., Moneiro A., and McKellar Q. Enantioselective pharmacokinetic and cyclooxygenase inhibition of carprofen and carptofen enanti-omers in sheep. // Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. № 26. - P. 391-394.

108. Chosh, P. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and chondroprotection. // Drugs. 1993. V. 46. - P. 834-846.

109. Cohn D., Tomkins R., Nichols W. Glucocorticoids in the management of vasculitis a double edged sword? // J. Rheumatol. - 1988. - №15. - P. 1181-1183.

110. Committee for veterinary medicinal products. Ketoprofen. // The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products Veterinary Medicines Evaluation Unit. EMEA/MRL/020/95.

111. Conlon P.D. Nonsteroidal drugs used in the treatment of inflammation. Vet. Clin. North Am: Small Animal Practice. 1988. Vol. 18, №6, 1115-1131.

112. Conzemius M.G., Hill C.M., Sammarco J.L., Percowski S.Z. Correlation between subjective and objective measures used to determine severity of postoperative pain in dogs.//JAVMA. 1997.-V. 210. - №11.-June 1.- P. 1619-1621.

113. Cousins M.J., Siddall P.J. Postoperative Pain: Indication of peripheral and central sensitization. // A selection of papers presented at at the 11 th World Congress of Anaesthesiologists. - 1996. - P. 73 - 81.

114. Crofford L., Lipsky P., Brooks P. et al. Basic biology and clinical application of specific cyclooxygenase-2 selective inhibitors. // Arthritis Rheum. -2000. № 43 - P. 33157-33160.

115. Dajani E.Z. Gastrointestinal Toxicity of Over-the-Counter Analgesics. // Am. J. Gastroenterol. 1998. - V. 93. - P. 1020-1022.

116. Delatour P., Foot R., Foster A.P., Baggot D. and Lees P. Pharmacodynamics and chiral pharmacokinetics of carprofen in calves. // British veterinary Journal. 1996. - №158.-P. 183-198.

117. Delatour, P., Benoit, E., Besse, S., Soraci, A. (1994) Asymetrie molecu-laire et pharmacologic comparee. // Revue Medicale Veterinaire (France). 1994. - V. 145. - P. 551-61.

118. Deneuche A.J., Dufayet C., Goby L., Fayolle P., Desbois C. Analgesic Comparison of Meloxicam or Ketoprofen for Orthopedic Surgery in Dogs. // Veteri• nary Surgery. 2004. - V.33. - P.650-660.

119. Dohoo S.E., Dohoo I.R. Factors influencing the postoperative use of analgesics in dogs and cats by Canadian veterinarians. // Can. Vet. J. September 1996. -V. 37.-P. 552-556.

120. Dohoo S.E., Dohoo I.R. Postoperative use of analgesicsin dogs and cats by Canadian veterinarians. // Can. Vet. J. September 1996. - V. 37. - P. 546-551.

121. DuBois R.N., Abramson S.B., Crofford L., et al. Cyclooxigenase in biology and medicine.//FASEB J. 1998. - № 12.-P. 1063-1073.

122. Duncan J.R., Prasse K.W. Veterinary Laboratory Medicine. Clinical pathology. Iowa State University Press, Ames, Iowa. - 1986.

123. Duncan L., Waterman A. Analgesia in cats. // In Practice. April 1997. -P. 203-213.

124. Evans A.M. Enantioselective pharmacodynamics and pharmacokinetics of chiral nonsteroidal anti-inflammatory drugs. // European Journal of clinical Pharmacology. 1992. - № 42. - P. 237-256.

125. Feldman M., McMahon AT. Do cyclooxygenase-2 inhibitors provide benefits similar to those of traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs, with less gastrointestinal toxicity? // Ann Intern Med. 2000. - V. 132. - № 12. - P. 134-143.

126. Feuba D. Gastrointestinal safety and tolerability of non-selective nonsteroidal antiinflammatory agents and cyclooxygenase-2 selective inhibibtors. // Clevelend Clinic. J. Med. 2002. - № 69 (Suppl. 10), SI-31-SI-39.

127. Fits Gerald G.A., Partono C. The coxibs, selective inhibitors of ceclooxi-genase-2. // N. Engl. J. Med. 2000. - № 345. p. 433-442.

128. Foster, R.T., Jamali, F. Stereoselective pharmacokinetics of ketoprofen in the rat. // Drug Metabolism and disposition. 1988. - V. 16. P. 623-626.

129. Frey, H., Rieh, B. Pharmacokinetics of naproxen in the dog. // American Journal of Veterinary Research. 1981. -№ 42.- P. 1615-1617.

130. Fuder H., Stiegler S., Wetzelsberger N., Wieckhorst G., Lange R., Lucker P.W. Effect of buffering on pharmacokinetics of ketoprofen enantiomers in man. // British Journal of Clinical Pharmacology. 1997. -V. 44. - P. 527-530.

131. Geisslenger G., Menzel S., Wissel K., Brune K. Pharmacokinetics of ketoprofen enantiomers after different doses of the recemate. // British Journal of Clinical Pharmacology. 1995. - V. 40. - P. 73-75.

132. Gierse M.S., State N.R. Casperson G.F. Koboldt C.M., Trigg J.S., Reitz B.A. Cloning, expression and selective inhibition of canine cycloosygase-1 and ce-clooxygenase-2. // Veterinary Therapeutics. 2002. - № 3. - P. 270-280.

133. Higgins, A.J., Lees P. Phenylbutazone inhibition of prostaglandin E2 production in equine acute inflammatory exudate. // Veterinary Record. -1983. V. 113.-P. 622-623.

134. Higgins, A.J., Lees P. The acute inflammatory process, arachidonic acid metabolism and the mode of action of anti-inflammatory drugs. // Equine veterinary Journal. 1984. - V. 16. - P. 163-174.

135. Holton L.L., Scott E.M., Nolan A.M., Reid J., Welsh E., Flaherty D. Comparison of three methods used for assessment of pain in dogs. // J. Am. Vet. Med. Assoc. 1998. - V. 212. - P. 61-66.

136. Huber-Bruning O., Willbrinck В., Vanroy J.L.A.M., Vanderveen M.J. Potential influences of ketoprofen on human healthy and osteoarthritic cartilage in vitro. // Scand. J. Rheumatol. 1989. - V. 18. - P. 29-32.

137. Jaussaud P., Bellon C., Besse S., Courtot D., Delatour, P. Enantioselec-tive pharmacokinetics of ketoprofen in horses. // Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 1993. - V.16.-P. 373-376.

138. Kadir A.A. Pharmacodynamic and pharmacokinetic studies on ketoprofen and phenylbutazone. // PhD Thesis. University of London. 1998.

139. Karabetsos A., Karachalios G., Bourlinou P., et al. Ketoprofen versus paracetamol in the treatment of acute migraine. // Headache. 1997. - № 37. - P. 1214.

140. Konturek S., Konturek P., Role of nitric oxide in the digestive systems. // Digestion.- 1995. -V.56.-P. 1-13.

141. Koster R., Anderson M., de Beer E. Acetic acid for analgesic screening. // Fed. Proc. 1959. - Vol. 18. - p. 412-416.

142. Krumpholz R., Likar R., Piram W. et al. // World Congress on Pain, 8-th: Abstract. -Vancouver. 1986. - P.45.

143. Landoni M.F., Cunningham F.M., P. Lees. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ketoprofen in calves applying PK/PD modelling. // J. vet. Pharmacol. Therap. 1995. - № 18. - P. 315-324.

144. Landoni, M.F., Comas, W., Mucci, N., Anglarilli, G., Bidal, D., Lees, P. Enantiospecific pharmacokinetics and pharmacodynamics of ketoprofen in sheep. // Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 1999. - № 22. - P. 349-359.

145. Landoni, M.F., Lees, P. Chirality: a major issue in veterinary pharmacology. I I Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 1996. - № 19. - P. 8284.

146. Landoni, M.F., Lees, P. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ketoprofen enantiomers in calves. // Chirality. 1995. - № 7. - P. 586-597.

147. Landoni, M.F., Lees, P. Pharmocokinetics and pharmacodynamics of ke-toprofen enantiomers in the horse. // Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 1996. - № 19. P. 466-474.

148. Langman M.J., Jensen D.M., Watson D.J. Adverse upper gastrointestinal effects of rofecoxib compared with NSAIDs. // JAMA. 1999. - № 282. - P. 19291933.

149. Lascelles D., Waterman A. Analgesia in cats. // In Practice. 1997.• April.-P. 203-213.

150. Lees P. Pharmacology of drugs used to treat osteoarthritis in veterinary practice. // Inflammopharmacology. № 11. - P. 385-399.

151. Lees P., AliAbadi F.S. and Landoni M.F. Pharmacodynamics and enanti-oselective pharmacokinetics of racemic carprofen in the horse. // Journal of Veterinary Pharmacology and therapeutics. 2002. - №25. - P. 433-448.

152. Lees P., Taylor P.M., Landoni F.M., Arifah A.K., Waters C. Ketoprofen in the Cat: Pharmacodynamics and Chiral Pharmacokinetics.// The Veterinary Journal. -2003.-№ 165.-P. 21-35.

153. Lees, P., Landoni, M.F., Giraudel, J. and Toutain, P.L. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in species of veter-nary interest. // Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 2004. - № 27. P. 479-490.

154. Leimuller A.T., Egger G. and Porta S. Albumin as one-way transport vehicle into sites of inflammation. // Expermental Pathology. 1986. - V. 30. - P. 91-96.

155. Lipscomb С.J., Aliabadi F.S., Lees P., Pead M.J. and Muir P. Clinical efficacy and pharmacokinetics of carprofen in the treatment of dogs with osteoarthritis. // Veterinary Record. 2002. - № 150. - P. 684-689.

156. Mathews K.A. Pain assessment and general approach to management. //• Vet. Clin. North. Am. Small. Anim. Pract. 2000. - V. 30. - P. 729-752.

157. Mathews K.A., Paley D.M., Foster R.A., Valliant A.E., Young S.S. A comparison of ketorolac with flunixin, butorphanol, and oxymorphone in controlling postoperative pain in dogs. // Can. Vet. J. V. 37. - P. 557-567.

158. Mathews K.A., Pettifer G., Foster R., McDonell W. Safety and efficacy of preoperative administration of meloxicam, compared with that of ketoprofen and butorphanol in dogs undergoing abdominal surgery. // Am. J. Vet. Res. 2001. - V. 62.-P. 882-888.

159. McCormack K. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and spinal nociceptive processing. // Pain. 1994. - №59. - P. 9-43.

160. McCormack K. Some New Insights into the Pharmacology of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. // Novel aspects of pain management. Opioids and beyond. J.Sawynok, A. Cowan (eds). New York: John Wiley & Sons Inc. - 1999.

161. McCormack K., Urgugat E. Correlation between no-steroidal antiinflammatory drug efficacy in a clinical pain model and the dissociation of their antiф inflammatory and analgesic properties in animal model// Clin. Drug. Invest. 1995. 9.-P. 88-97.

162. Mckellar Q.A., Delatour P. and Lees P. Stereospecific pharmacodynamics and pharmacokinetics of carptofen in the dog. // Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 1994 - № 17 - 447-454.

163. Mesecar Andrew. Lecture 1 Chemistry of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAID's) // Principles of Drug Action and Therapeutics VIII. -PHAR 408-01/13/2003. - Сайт Интернета:http://www.uic.edu/labs/mesecar/Phar408/Lecturel/Lecturel-2003.pdf

164. Miller E. Обоснованное и ошибочное использование клкжокорти-коидов в ветеринарной практике. // Waltham Focus. 1999. - Том 9. -№4. - С.26-31.

165. Molony V., Kent J.E. Assessment of Acute Pain in Farm animals Using

166. Behavioral and Physiological Measurements. // J. Anim. Sci. 1997. - V. 75. - P. 266-272.

167. Owens J.G. et al. Pharmacokinetics of ketoprofen in healthy horses and horses with acute synovitis. // Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. -1995. №18ю. - P. 187-195.

168. Palle Brink at al. Stereospecific pharmacokinetics of free and protein-bound ketoprofen in serum and synovial fluid of horses after intravenous and intramuscular administration. // AJVR. June 1998. - V. 59. - № 6. - P.739-743.

169. Palle Brink, Fred De Graves, William R.Ravis, Dorte Johansen et al.

170. Stereospecific pharmacokinetics of free and protein-bound ketoprofen in serum and synovial fluid of horses after intravenous and intramuscular administration. // AJVR. -June 1998. V. 59. - № 6. - P. 739-742.

171. Paul-Murphy J., Fialkowski J. Injectable Anesthesia and Analgesia of Birds. 2001. - Сайт Интернета: www.ivis.org

172. Peter D. Conlon. Nonsteroidal Drugs Used in the treatment of inflamma-® tion. // Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice. 1988. - Vol. 18.- № 6. P. 1115-1131.

173. Sallustio B.C., Purdie Y.J., Whitehead A.G., Ahern M. J., Meffin P.J. The disposition of ketoprofen enantiomers in man. // British Journal of Clinical Pharmacology. 1988. - V.26. - P. 765-770.

174. Sams R, Gerken D.F., Ashcraft S.M. Pharmacokinetics of ketoprofen af• ter multiple intravenous doses to mares. // J.vet.Pharmacol. Therap. 1995. - №18. - P. 108-116.

175. Samuelsson B. An elucidation of the arachidonic acid cascade. Discovery of prostaglandins, thromboxane and leukotrienes.// Drugs 33 (Suppl.). 1987.- P. 2-9.

176. Simon L.S. Are the biologic and clinical effects of the СОХ-2-specific inhibitors an advance compared with the effects of traditional NSAIDs? //Curr Opin Rheumatol. 2000. - №12. - P. 163-170.

177. Simon L.S., Weaver A.L., Graham D.Y. et al. Anti-inflammatory and up® per gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis: a randomized controlled trial. //JAMA. 1999. - № 282. P. 1921-1928.

178. Smith C.J., Zhang Y., Kobold C.M., et al. Pharmacological analyses of cyclooxigenase-1 in inflammation. // Proc. Natl. Acad. Sci. 1998. - № 95. - P. 13313-13318.

179. Strand Y., Hochberg M.C., The risk of cardiovascular thrombotic events with selective cyclooxigenase-2 inhibitors.// Arthritis Care Res. 2002. - № 47. - C.• 349-355.

180. Taylor P.M., Delatour P., Landoni F.M., Deal C., Pickett C., Shojaee AliAbadi F., Foot R. and Lees P. Pharmacodynamics and enantioselective pharmacokinetics of carprofen in the cat. // Research in Veterinary Science 1996. - № 60. -P. 144-151.

181. Vane J. Towards a better aspirin.// Nature. 1994. - № 367. - P. 215-216.

182. Vane J.R., Botting R.M. Mechanism of action of antiinflammatory drugs: an overview. In. Selective COX-2 inhibitors. Pharmacology, clinical effects and therapeutic potential. //.Ed. J.Vane, J.Botting. Kluwer Academic Publisher. 1997. - P. 1• .7.

183. Wallace JL. Distribution and expression of cyclooxigenase (COX) isoenzymes, their physiological roles, and the categorization of nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs). //Amer J. Med. 1999.-V. 107.-P. 11S-16S.

184. Winter C., Risley E., Nuss G. Carrageenin-induced edema in hind paw of the rat as an assay for anti-inflammatory drugs. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962. -Vol. 111.-P. 544-547.

185. Wolfe M.M. Future trends in the development of safer nonsteroidal anti-inflammoroty drugs. // American Journal of Medicine. 1998. - V. 105(5A). - P. 44S-52S.

186. Wollheim FA. Selective Cox-2 inhibition in man-therapeutic breakthrough or cosmetic advance? // Rheumatology. 2000. - V. 39. - № 9. - P. 935-938.

187. Wright J.M. The double-edged sword of COX-2 selective NSAIDs. // Ca-nad. Med. Associat. J.-2002.-№ 167.- P. 1131-1137.

188. Yeager M, Glass D, Neff R, Brick Johnsen F. Epidural anaesthesia and analgesia in high risk surgical patjents.// Anesthesiology. 1988. - V.73. - P. 729-736.