Торсионная лабильность пептидной группы в организации α- и β-вторичных структур олигопептидов. Квантово-химический анализ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат физико-математических наук Самченко, Александр Анатольевич

• Самченко, Александр Анатольевич
• кандидат физико-математических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Самченко, Александр Анатольевич

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Цель и задачи исследования

Научная новизна работы

Практическая значимость работы

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

§ 1. Эволюция представлений о структуре белков (типы вторичных структур, основные пространственные формы белков)

§ 2. Постулат Л.Полинга и Р.Кори о структуре пептидной группы

§ 3. Торсионная лабильность пептидной группы в амидах.

§ 4. Взаимодействие аминокислотных остатков с пептидными группами и друг с другом в структуре олигопептидов и белков

§ 5. Роль водного окружения в фолдинге пептидов и белков

§ 6. Гидрофобные и электростатические взаимодействия в белках.

МЕТОДЫ КОМПЬЮТЕРНОЙ ХИМИИ

§ 1. Методы компьютерного моделирования

§ 2. Методы молекулярной механики

§ 3. Методы, основанные на представлениях молекулярных орбиталей а) Основные положения теории молекулярных орбиталей б) Полуэмпирические квантово-химические методы расчетов в) Неэмпирические (ab initio) квантово-химические методы г) Смешанные «гибридные» QM/MM - методы

§ 4. Обоснование выбора методики расчетов

§ 5. Детали расчетов

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Глава I. Торсионная лабильность пептидной группы в простейших модельных молекулах амидов.

Глава II. Исследование зарождения «нативности» регулярной структуры аминокислотной последовательности на примере структурообразования моно- и дипептидов.

§ 1. Новый взгляд на карты Рамачандрана. Влияние непланарности пептидной группы и внутримолекулярной водородной связи на структурную организацию монопептидов.

§1.1. Монопептиды глицина, пролина и аланина

§ 1.2. Монопептиды 17 других природных метиламид-И-ацетил-Ьаминокислот

§ 2. Вклад N- и С- концевых эффектов в структурный полиморфизм пептидной группы.

§ 3. Особенности формирования карт Рамачандрана дипептидов природных аминокислот (метиламид-Ы-ацетил-ди-Ь-аминокислот).

§ 4. Оценка вклада нековалентных внутримолекулярных взаимодействий в организацию вторичной структуры олигопептидов.

Глава III. Влияние молекул связанной воды на структурную организацию пептидов

§ 1. Влияние водородных связей и молекул связанной воды на исходную бистабильность пептидной группы в простейших амидах

§ 2. Термодинамическая роль связанной воды в формировании устойчивых форм вторичных структур дипептида лизина

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Торсионная лабильность пептидной группы в организации α- и β-вторичных структур олигопептидов. Квантово-химический анализ»

АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ:

Исследование механизмов сворачивания полипептидных цепей в нативную структуру, остается одной из фундаментальных проблем физико-химической биологии.

В настоящий момент существует большое количество теорий фолдинга белков (теория каркасной модели [1,2], теория гидрофобного коллапса [3-5], теория нуклеации-конденсации [6,7] и другие), однако нет единой точки зрения, в какой момент времени происходит фолдинг - котрансляционно [8,9] или посттрансляционно [10]. Несмотря на противоречивость этих высказываний, они все основаны на том, что информации, содержащейся в линейных полимерах аминокислот, вполне достаточно для формирования трехмерных структур. При этом существует два взгляда на образование нативных конформаций белков: кинетический - векторная природа биосинтеза белка (синтез от 14- к С-концу белка, что позволяет избегать «кинетических ловушек», лимитирующих скорость ренатурации у больших белков) [11], термодинамический - минимизация энергии полипептидной цепи (достижение развернутой полипептидной цепью наиболее термодинамически стабильного конформационного состояния молекулы, которым характеризуется нативная структура) [12]. Большинство исследователей направляют свои силы в основном на изучение укладки уже сформированных вторичных образований в нативные пептиды и белки, нет четкого видения необходимости исследования механизма начальной стадии организации регулярной структуры полипептидных цепей. Считается, что вторичные структуры формируются путем минимизации общей энергии определенных аминокислотных последовательностей.

Как следствие, в настоящее время различные методики предсказывания структур белков и пептидов работают, максимум на 60%, что, конечно же, является не вполне удовлетворительным результатом. С помощью таких методик довольно сложно моделировать различные биомолекулы (в том числе и лекарственные препараты) с «нужными» для исследователей свойствами.

На наш взгляд изучение механизма фолдинга белков необходимо начинать с истоков. А именно, с аминокислотной последовательности и того, как олигопептидная цепь приобретает сперва вторичную, а затем и третичную структуры.

Выявление факторов способствующих формированию «нативности» в пептидах одна из основных задач на данном этапе работы. Эти исследования остаются до сих пор актуальными для понимания процессов формирования полипептидов и белков. Четкое решение этого вопроса тормозит как наличие большого разнообразия самих аминокислот, так и встречаемое большое количество видов самих вторичных структур, таких как например: 27-спираль, Зю-спираль, я-спираль, а-спираль, Р-поворот, параллельные и антипараллельные Р-слои, помимо этого, существуют как левые, так и правые изомерные формы этих образований. Также не совсем понятно, какой конец полипептидной цепи является доминирующим (1М- или С-конец) в процессе формирования нативной структуры в клетке.

Положение о том, что полипептиды - это последовательность аминокислот соединенных пептидной группой, было выдвинуто известным немецким химиком органиком Э.Г.Фишером уже в конце 19-го века [13, стр.353]. Впоследствии это положение назвали пептидной теорией Фишера. Вторичные структуры были открыты значительно позже, началом послужило открытие спиралей в 1942г. Р.Хаггинсом с соавторами [14,15]. Наибольший резонанс исследований вторичных структур вызвали работы Л.Полинга с соавторами в 1951г., где были сформулированы постулаты к обобщенной теории строения белковых полимеров, в том числе и постулат о плоском строении пептидной группы, которым пользуются и поныне [16-18]. Было выдвинуто предположение о том, что вторичные структуры образуются, в общем случае, в результате изменения ср, у и со-углов внутри пептидов (рис.1).

Рис. 1. Дипептид аланина, стрелками указаны двугранные углы ср, у и со, отвечающие за формирование вторичных структур пептидов и белков.

Введение постулата плоскостного строения пептидной группы позволило существенно упростить теоретический анализ белков и построение вторичных структур, поскольку вместо вариаций трех углов ф, у и со, в моделировании фактически можно было использовать только два торсионных угла - ф и у, а угол со приравнивать либо 0°, либо 180°. Это можно было обосновать тем, что барьер вращения вокруг полуторной связи, которой (в свете постулата) обладает пептидная группа ОС - NH, составляет примерно 18 Ккал/моль, что практически невозможно реализовать с точки зрения термодинамики связей в такого типа соединениях [12].

Используя введенное упрощение, были исследованы MOHO-, ди- и трипептиды всех встречающихся в природе 20 L-аминокислот [19-24]. Были построены конформационные карты Рамачандрана этих структур. Согласно данному подходу, в рамках представлений молекулярной механики каждому аминокислотному остатку сопоставима пара торсионных углов ф и у при Са-атоме на графике поверхности потенциальной энергии. Считается, что в структуре белков могут наблюдаться только значения углов ф и у, обеспечивающие наименьшее отталкивание между боковыми группами аминокислотной последовательности. Возникающие «разрешенные» и «запрещенные», зоны значений торсионных углов позволяют таким образом выделять аминокислоты, исходно тяготеющие к образованию тех или иных типов вторичных структур: а-спиральных, р-слоистых или р-петлевых структур. Были выявлены области структурирования углов ф и \|/, соответствующих а-спиралям и р-слоям на этих картах. Выполненные в таком ключе работы Рамачандрана с соавторами [19-20] с вполне завершенными результатами дали многим ученым основание полагать, что дальнейшее детальное изучение структурообразования вторичных форм олигопептидов не является столь актуальным, по сравнению с важностью исследования механизма фолдинга белков в целом на базе уже сформировавшихся вторичных форм.

Вторая половина 20го века, является временем открытия квантовой теории строения вещества. Стали появляться более точные методы исследования и моделирования различных молекул. Из них такие, как экспериментальные (ИК-, Раман-, оптические спектроскопические методы, кристаллографические, электроно- и нейтронографические методы, метод ядерного магнитного резонанса и др.), так и теоретические методы (методы молекулярной механики и динамики, полуэмпирические и ab initio квантово-механические методы, разные гибридные схемы) позволили исследователям выявить большое количество разнообразных структур природных пептидов, из которых впоследствии были получены эффективные лекарственные препараты. Многие точки зрения на физику строения молекул были пересмотрены. Однако, не смотря на это, некоторые основные постулаты и представления теории строения белков оказались нетронутыми.

Одним из таких моментов остается тезис о планарности исходного строения основного элемента полипептидных цепочек - пептидного фрагмента 0=C'-NH.

Если мы обратим внимание на исследования в области структурной организации природных аминов и амидов, то обнаружим, что наиболее изученными оказываются производные молекул формамида, трансметилацетамида, которые являются простейшими моделями пептидной группы. В литературе сейчас уже можно найти убедительные доказательства (микроволновые спектроскопические данные Р.Брауна с соавторами [25]) того, что молекула формамида, например, только в среднем может считаться плоской структурой. Здесь, основное состояние молекулы, характеризуется широкоампитудной подвижкой атомов водорода ИНг-группы около положения равновесия. Причем наклон ИНг-плоскости относительно ОС'И плоскости молекулы на значительные углы, вплоть до ±40°, сопровождается лишь, весьма небольшими потерями энергии, менее 1 ккал/моль.

Что касается более сложных соединений, типа метилацетамидов, то здесь, структурные исследования выявляют уже заметный двуямный характер профиля поверхности полной энергии молекулы, с предпочтительным наклоном N11С плоскости относительно плоскости ОС'14. Реализуются два симметричных конформера, отвечающие двум минимумам энергии молекулы, в которых пептидная группа не является плоской. Что говорит об особенностях организации электронной структуры этого фрагмента.

Наиболее наглядно эти особенности проиллюстрируются сравнением относительных изменений парциальных зарядов на атомах О, С', N и Н пептидной группы в ряду простейших амидов, при переходе от формамида к диметилацетамиду и далее - к монопептиду аланина, рассчитанных нами квантово-химическим методом РМЗ и представленными в таб.1.

Из таблицы хорошо видно, что как индексы электронной структуры (изменения парциальных зарядов на атомах, |Аях|) пептидного фрагмента 0=С'-1ЧН, так и его предпочтительная конформация (степень непланарности, характеризуемая углом (3) испытывают сильное влияние соседних групп. При этом, замена атомов водорода даже простейшими, метальными радикалами уже оказывается достаточной для резкого перераспределения (доходящего до 80%) электронных плотностей на атомах амидной группы и, соответственно, для существенного изменения её равновесной конфигурации.

Таблица 1. РМЗ рассчитанные парциальные заряды (яХ), изменения парциальных зарядов (|АяХ|) на атомах пептидной группы 0=С'-МН, а также изменения угла наклона (3 плоскости 112-14-Н относительно плоскости 0=С'-N в ряду производных молекулы формамида и в монопептиде аланина.

Молекулы Ро ІАЧоІ (%) Яс ІДРсІ (%) ІДЧмІ (%) Чн ІАЧнІ (%) Угол непланарности |5 формамид -0.395 0% 0.221 0% -0.038 0% 0.057 0% ~0° транс- метил-формамид -0.380 3.7% 0.236 6.5% -0.070 84% 0.075 31% 21° ацетамид -0.384 2.7% 0.221 0% -0.016 57% 0.052 10% 24° метила цетам ид -0.375 5.1% 0.237 7.0% -0.050 33% 0.072 25% 26° монопептид аланина (1Ч-концевая пептидная группа) -0.381 3.6% 0.250 13.0% -0.041 9% 0.091 58% 26° монопептид аланина (С-концевая пептидная группа) -0.391 1% 0.210 5.1% -0.023 40% 0.079 38% 17°

Возникающий эффект, таким образом, вполне может рассматриваться в качестве инициирующего момента зависимости уникальной геометрии молекулярного остова любого монопептида от природы составляющих его боковых групп.

Данные результаты не согласуются с бытующим представлением о жесткой структуре пептидных групп. Но, в то же время, они очень хорошо объясняют появление большого количества гош-конформационных состояний в пептидах и белках. Ведь, таким образом, легче реализовать наклон ТЧНС плоскости относительно плоскости ОСЫ, затратив при этом около 1 ккал/моль, нежели произвести взаимный развоворот этих плоскостей с затратой 18 Ккал/моль, о чем было упомянуто раньше.

Практически мало кто обращал внимание на необходимость исследования процесса формирования вторичных структур из аминокислотных последовательностей именно с этих позиций, с учетом высокой торсионной лабильности их исходных пептидных групп как специфики лабильности их электронной структуры.

Кроме того, если обратится к имеющимся экспериментальным данным, то необходимым оказывается аналогичный учет влияния других, тоже «тонких» взаимодействий аминокислотных остатков друг с другом, например невалентных взаимодействий, на этот процесс. Ну и, наконец, поскольку фолдинг олигопептидов происходят в реальной клеточной среде, то естественно нельзя оставлять без внимания оценку вклада хотя бы ближайшего гидратного окружения пептидных групп в механизм организации вторичных структур.

Анализируя, в целом, накопленные к настоящему экспериментальные данные, можно выделить следующие важные несоответствия в существующих исходных постулатах: во-первых - наблюдаемое широкое колоколообразное, а не узкое, распределение углов со с существованием большого количества гош-конформеров пептидных групп в базах данных белков [26, 27]. На наш взгляд это скорее объясняется не «выгодностью» поворота вокруг С'—N связи на некоторый угол со, как многие полагают, а наклоном плоскости ]ЧНСа на угол Р, относительно остова пептидной группы. Потери в энергии при этом оказываются всего лишь около 1 ккал/моль; во-вторых - наблюдаемый разный радиус кривизны экспериментальной и теоретически полученной а-спирали у олигопептидов [28]. У теоретической а-спирали радиус кривизны больше, из-за использования в построениях именно постулата жесткого плоского строения пептидной группы; в-третьих - наблюдаемое довольно большое, порядка 10 -15 , отклонение от линейности геометрии С=0-Н-1Ч водородного связывания пептидных групп, в варианте их планарной модели строения в структуре белков. Другими словами, жесткая пептидная группа не позволяет атому водорода связи М-Н гибко подстроиться под энергетически выгодную структуру водородной связи [29].

Все это дает нам основание заключить:

- для корректного исследования механизмов фолдинга белков, важно не только исходное знание величин двугранных углов ф и \|/ различных областей вторичных структур на карте Рамачандрана, но и более глубокое понимание лимитирующих физических факторов в организации канонической конформации конкретных монопептидов, в регуляризации пространственных форм олигопептидных цепочек.

Поэтому дальнейшее всестороннее исследование механизма инициирования вторичных структур олигопептидов, на базе учета специфических особенностей электронного строения как модельных, так и природных пептидов, с привлечением адекватных квантово-химических подходов, представляется крайне важными, носит приоритетный характер и тем самым определяет актуальность данной темы диссертации.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Цели:

1. Обоснование немаловажной роли структурной лабильности пептидной группы в формировании и стабилизации остовных углов ср- и играющих особое значение в организации вторичных форм. Задачами цели являлись:

• Обоснование существования высокой торсионной лабильности пептидной группы в простейших модельных молекулах амидов, таких как - формамид, ацетамид, трансметилацетамид и других.

• Исследование формирования полиморфизма непланарности пептидной группы в модельных и экспериментальных моно- и дипептидах.

• Исследование формирования «разрешенных» областей значений ф- и v|/- углов, опираясь на полученные данные о полиморфизме пептидной группы в моно- и дипептидах.

2. Выявление роли взаимной ориентации и взаимодействия «хвостов» аминокислотных остатков на инициацию формирования вторичных структур в пептидах и белках.

Задачей цели являлось:

• Исследование особенностей влияния невалентных взаимодействия аминокислотных «хвостов» боковых групп друг с другом и с остовом молекулы в модельных и экспериментальных моно- и дипептидах на термодинамические характеристики молекул.

3. Установление роли водного окружения на формирование вторичных структур олигопептидов.

Задачами цели являлись:

• Изучение особенностей влияния связанной воды на изменение непланарности пептидного фрагмента 0=C'-NH в простейших моделях гидратированных форм пептидных групп (амиды, моно-и дипептиды).

• Исследование влияния водного окружения на термодинамическую стабилизацию вторичных структур в моно-и дипептидах.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ.

На основе современных полуэмпирических РМЗ квантово-химических расчетов впервые показано, что торсионная лабильность пептидной группы -есть изначальное, внутреннее свойство самой пептидной группы. Это свойство инициирует структурный полиморфизм молекулярного остова олигопептидов и белков (из-за расширения и структуризации диапазона «разрешенных» значений двугранных углов ф и у в конформационном пространстве монопептидов) с его сильной зависимостью от природы аминокислотных остатков в цепи. В работе выявлено: а) неплоское строение пептидной группы в структуре большинства изолированных моно- и дипептидов; б) существование зависимости параметров непланарности пептидной группы от структуры конкретных ротамерных форм аминокислотных «хвостов» в моно- и дипептидах; в) значительное влияние связанной воды на «пирамидализацию» пептидной группы в простейших модельных молекулах, таких как амиды, моно- и дипептиды; г) влияние гидратного окружения на формирование вторичных структур в дипептидах.

В результате полуэмпирических расчетов дано обоснование существенного влияния нековалентных внутримолекулярных (типа гидрофобных) взаимодействий на процесс стабилизации тех или иных вторичных структур в моно- и дипептидах.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Полученные результаты имеют как фундаментальное значение - для понимания биофизических механизмов ранних стадий сворачивания белков и пептидов - так и прикладное, поскольку могут быть успешно использованы в биоинженерии при рациональном дизайне новых биомакромолекул с заданной пространственной структурой.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Самченко, Александр Анатольевич

Выводы:

1. Высокая торсионная лабильность пептидной группы и возможность образования внутримолекулярных нековалентных связей являются важнейшими инициирующими факторами организации вторичных структур MOHO-, ди- и некоторых олигопептидов.

2. Гидратация усиливает нековалентные внутримолекулярные обменные взаимодействия аминокислотных остатков в моно- и дипептидах.

3. Водное окружение при определенных условиях увеличивает неплоский характер пептидной группы, облегчая тем самым формирование остовом олигопептида наиболее термодинамически устойчивых структур.

4. Найдена причина появления непланарности пептидной группы в пептидах и белках. Впервые показан важный вклад этой непланарности в инициировании а<->р перестроек молекулярного остова моно- и дипептидов.

СПИСОК РАБОТ АВТОРА ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Kondratyev M.S., Samchenko А.А., Kabanov A.V., Komarov V.M. "Computer-Aided Pathway to Increasing the Thermostability of Small Proteins" // J.Biomol.Struct.&Dyn., 2011, V.28 (6) P. 1021-1023.

2. Кондратьев M.C., Самченко A.A., Кабанов A.В., Комаров B.M., Хечинашвили H.H. "Опыт применения настольных суперкомпьютеров в структурно-динамических исследованиях малых белков" // Биофизика, 2011, т. 56 (6) Стр. 1045-1052.

3. Самченко А.А., Кабанов А.В., Комаров В.М. "О возможном влиянии разных путей связывания амидов с водой молекул на «пирамидализацию» валентных связей азота пептидных групп" // Биофизика, 2010, т.55, с. 197-206.

4. В.М. Комаров, А.А.Самченко, М.С. Кондратьев, А.В.Кабанов «Особенности формирования водородных связей в спиральных структурах олигопептидов» Тезисы XVII Международная конференция "Математика.Компьютер.Образование". Дубна, 25-30 января 2010, т. 17. с. 244.

5. Самченко А.А., Кабанов А.В., Комаров В.М. «Полуэмпирическое РМЗ исследование изменения энергетических барьеров а-спиральных конформационных состояний в Р-структурные, при вращении аминокислотных остатков вокруг Са-СЬ связи во всех возможных монопептидах». XIV Международная Пущинская школа-конференция молодых ученых. «Биология - наука XXI века. Пущино, 19-23 апреля, 2010, Тезисы. Стр. 290

6. Самченко А.А., Кабанов А.В., Комаров В.М. " Дуализм поведения N-H группы в формировании водородных связей с водой простейшими аминопроизводными" // Тезисы XVI Международной конференции «Математика.Компьютер. Образование.», 19 - 24 января, 2009, Пущино, т. 16, с.289.

7. Самченко А.А., Кабанов А.В., Комаров В.М. "Внутренний полиморфизм пептидной группы в организации вторичной структуры коротких олигопептидов" // Тезисы XIV Симпозиума по межмолекулярным взаимодействиям и конформациям молекул, 15 - 21 июня, 2008, Челябинск, (сборник тезисов), с. 139.

8. Самченко А.А., Кабанов А.В., Комаров В.М. "N- и С-концевые эффекты аминокислот в организации вторичной структуры олигопептидов" // Тезисы XV Международной конференции «Математика.Компьютер. Образование.», 28 января - 2 февраля, 2008, Пущино, т. 15, с.211.

9. Самченко А.А., Кабанов А.В., Комаров В.М. "Торсионная Лабильность 0=C-N-H Фрагмента В Одиночных Молекулах Дипептидов L-Аминокислот" // Биофизика, 2007, т.52, с.209-215.

10. Kondratyev M.S., Samchenko А.А., Kabanov A.V., Komarov V.M."Aspartic and Glutamic Acids are Important for Alpha-helix Folding" // J.Biomol.Struct.&Dyn., 2007, v.24, p.756.

11. Самченко A.A., Кабанов A.B., Комаров В.М. "Бистабильность неплоской формы пептидной группы в структуре дипептидов L-аминокислот" // Тезисы XIV Международной конференции «Математика.Компьютер. Образование.», 22 - 27 января, 2007, Пущино, т.14, с.183.

12. Самченко A.A., Кабанов A.B., Комаров В.М. " Бистабильность неплоской формы пептидной группы и ее роль в структурной организации дипептидов L-аминокислот" // Тезис III Российского симпозиума «Белки и пептиды», 16-21 сентября, 2007, Пущино, с.29.

13. Самченко A.A., Кабанов A.B., Комаров В.М. "Бистабильность неплоской формы пептидной группы в структуре дипептидов L-аминокислот" // Математика.Компьютер.Образование., 2007, т. 14, с. 291 - 304.

14. Самченко A.A., Кондратьев М.С., Кабанов A.B., Комаров В.М. "О непланарности 0=C-N-H группы в одиночных амидах и дипептидах L-аминокислот" // Математика.Компьютер.Образование., 2006, т.13, с. 453464.

15. Кондратьев М.С., Самченко A.A., Кабанов A.B., Комаров В.М. "Сравнительный конформационный анализ вращательных изомерных форм свободных метиламидов ТЧ-ацетил-а-Ь-аминокислот" // Математика.Компьютер.Образование., 2006, т. 13, с. 443-452.

16. Кондратьев М.С., Самченко A.A., Кабанов A.B., Комаров В.М. "Что является инициирующим началом а-спирали?" // Тезисы X Международной Пущинской школы-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века», 17-21 апреля, 2006, Пущино, (сборник тезисов), с.23.

17. Самченко A.A., Кондратьев М.С., Кабанов A.B., Комаров В.М. " О непланарности 0=C-N-H группы в одиночных амидах и дипептидах L-аминокислот" // Тезисы XIII Международной конференции «Математика.Компьютер. Образование.», 23 - 28 января, 2006, Дубна, т.13, с.228.

18. Кондратьев М.С., Самченко A.A., Кабанов A.B., Комаров В.М. "Сравнительный конформационный анализ вращательных изомерных форм свободных метиламидов М-ацетил-а-Ь-аминокислот" // Тезисы XIII Международной конференции «Математика.Компьютер. Образование.», 23 - 28 января, 2006, Дубна, т.13, с.217.

19. Кондратьев М.С., Самченко A.A., Кабанов A.B., Комаров В.М. "Структурные особенности монопептидов, тяготеющих к спиральной организации аминокислотных последовательностей" // Тезисы XIII Симпозиума по межмолекулярным взаимодействиям и конформациям молекул, 19-23 июня, 2006, Санкт-Петербург, (сборник тезисов), с. 175.

20. Самченко A.A., Кондратьев М.С., Кабанов A.B., Комаров В.М. "Торсионная лабильность 0=C-N-H фрагмента в одиночных молекулах дипептидов L-аминокислот" // Тезисы XIII Симпозиума по межмолекулярным взаимодействиям и конформациям молекул, 19-23 июня, 2006, Санкт-Петербург, (сборник тезисов), с. 176.

21. Самченко A.A., Кондратьев М.С., Кабанов A.B., Комаров В.М. "Роль полиморфизма непланарности 0=C-N-H группы в структурной организации дипептидов L-аминокислот " // Тезисы X Международной Пущинской школы-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века», 17-21 апреля, 2006, Пущино, (сборник тезисов), с.45.

22. Кондратьев М.С., Комаров В.М., Самченко A.A., Кабанов A.B. «Некоторые аспекты структуры и конформационной лабильности L-аминокислот и модельных олигопептидов». // Математика. Компьютер. Образование. 12(3), 899-916 (2005)

23. Кондратьев М.С., Самченко A.A., Кабанов A.B., Комаров В.М. "Некоторые аспекты структуры и конформационной лабильности L-аминокислот и модельных олигопептидов" // Тезисы XII Международной конференции «Математика.Компьютер.Образование.», 17-22 января, 2005, Пущино, т. 12, с.192.

24. Кондратьев М.С., Самченко A.A., Кабанов A.B., Комаров В.М. "Конформационная лабильность природных L-аминокислот и некоторых олигопептидов в изолированном состоянии и в воде" // Тезисы IX Международной Пущинской школы-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века», 18-22 апреля, 2005, Пущино, (сборник тезисов), с.31.

Заключение.

Исследование особенностей электронной структуры отдельных аминокислот, коротких пептидов, а также анализ поведения таких молекул является важной фундаментальной задачей, которая может успешно решаться с помощью современных методов компьютерного молекулярного моделирования.

Найдена причина появления непланарности пептидной группы в пептидах и белках. Впервые показан важный вклад этой непланарности в инициировании а<->р перестроек молекулярного остова моно- и дипептидов.

На примере моно- и дипептидов показана возможность формирования устойчивых водородных и нековалентных, С-Н"*Н-С связей аминокислотных остатков с остовом пептидных молекул и друг с другом. Обоснована ключевая роль таких внутримолекулярных взаимодействий в инициировании формирования a-спиральных и |3-структурных конформеров.

Впервые показана роль водного окружения при формировании непланарности пептидной группы в простейших модельных молекулах (амиды и монопептиды). Было установлено, что связанная вода через протоноакцепторный HN*"HO канал может увеличивать «пирамидализацию» структуры OC-N-H фрагментов в пептидах, способствуя направленному изгибу пептидного остова молекул. Кроме того, это гидратное окружение может усиливать термодинамическую стабильность а-спиральных и |3-структурных конформаций дипептидов, при наличии у них внутримолекулярных нековалентных связей .

Детальный анализ специфики электронного строения моно- и дипептидов аминокислотных остатков позволили обосновать ключевую роль боковых групп аминокислот не только в сталибизации структуры альфа-спиралей, но и в ускорении этого процесса. На основе полученных результатов удалось уточнить существующий механизм начала формирования нативности в полипептидной цепи.

Результаты проведённых теоретических исследований имеют большое значение как для понимания фундаментальных процессов сворачивания пептидов и белков, так и для рационального дизайна конструируемых биомакромолекул.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Самченко, Александр Анатольевич, 2011 год

1. Kim,P.S., and Baldwin,R.L. "Specific Intermediates in the Folding Reactions of Small Proteins and the Mechanism of Protein Folding" //Annu.Rev. Biochem., 1982 V.51, P.459-489.

2. Kim,P.S„ and Bald-win,R.L. "Intermediates in the Folding Reactions of Small Proteins" // Annu.Rev.Biochem., 1990, V.59, P.694-699.

3. Dill, K.A. "Theory for the folding and stability of globular proteins" // Biochemestry, 1985, V.24, P.1501-1509.

4. Dill, K.A. "Dominant forces in protein folding" // Biochemestry, 1990, V.29, P.7133-7155.

5. Dill, K.A. "The meaning of hydrophobicity" // Science, 1990, V.250, P.297-298.

6. Fersht, A.R. "Optimization of Rates of Protein Folding: The Nucleation-Condensation Mechanism and Its Implications" // Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 1995, V.92, P.10869-10873.

7. Fersht, A.R. "Nucleation mechanisms in protein folding." // Curr.Opin.Struct.Biol., 1997, V.7, P.3-9.

8. B.A. Колб «Котрансляционное сворачивание белков». Молекулярная биология, 2001. том 35, №4. стр. 682-690.

9. М.А. Башаров «Котрансляционное сворачивание белков». Биохимия, 2000. том 65, вып. 12, стр. 1639-1644.

10. МА Башаров «Концепция посттрансляционного сворачивания белков: Насколько она реалистична?». Биохимия, 2000. том 65, вып. 10, стр. 1400-1408.

11. Jaenicke, R. "Protein folding: local structures, domains, subunits, and assemblies." // Biochemistry, 1991, V.30, P.3147-3161.

12. A.B. Финкилъштейн, О.Б. Птицин (2002) «Физика белка», Книжный дом «Университет», Москва.

13. Э.Фишер II Избранные труды. М.: Наука, 1979.

14. Huggins M.L. "X-Ray Studies of the Structure of Compounds of Biochemical Interest" // Annu. Rev. Biochem. 1942. V.l 1. P.27-50.

15. Pauling L„ Corey R.B. "Configurations of Polypeptide Chains With Favored Orientations Around Single Bonds: Two New Pleated Sheets." // Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 1951. V.37. P.729-740.

16. Pauling L., Corey R.B. "The polypeptide-chain configuration in hemoglobin and other globular proteins." // Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 1951. V.37. P.282-285.

17. Ramachandran G.N., Venkatachalam C.M., Krimm S. "Stereochemical criteria for polypeptide and protein chain conformations. 3. Helical and hydrogen-bonded polypeptide chains." // Biophys.J. 1966. V.6. P.849.

18. Ramachandran G.N, Ramakrishnan C., Sasisekharan. V. "Stereochemistry of polypeptide chain configurations." // J.Mol.Biol. 1963. V.7. P.95.

19. Shaitan K.V., Mukovskii A.Ya., Belyakov A.A., Saraikin S.S. "Statistical Distribution of Dipeptides in Protein Structure and Dynamic Properties of Certain Protein Fragments". // Biophysics (Transl. from Biofizika). 2000. V.45. P. 389-396.

20. Shaitan K.V., Beliakov A.A. "Molecular Dynamics of Oligopeptides. 4. Dynamic Features of Frequently and Rarely Occurring Dipeptide Fragments of Proteins."// Biophysics (Transl. from Biofizika). 2002. V.47. P.210-217.

21. Shaitan K.V., Ermolaeva M.D. Saraikin S.S. "Molecular dynamics of oligopeptides. 3. Free Energy Maps and Dynamic Correlations in Modyfied Dipeptide Molecules." // Biophysics (Transl. from Biofizika). 1999. V.44. P.14-17.

22. Brown R.D., Godfrey P.D., Kleibomer В. "The conformation of formamide" // J.Mol.Spectroscopy. 1987. V. 124. P. 34-45.

23. MacArthur, M. W.; Thornton, J.M. "Deviations from planarity of the peptide bond in peptides and proteins." // J.Mol.Biol. 1996, V. 264, P. 1180.

24. Carugo.O., "Incoherent relationship between torsion values and bonds lengths in atomic resolution protein crystal structures." // Acta.Chim.Slov. 2003, V. 50, P. 505.

25. AlanG. Walton "Polipeptides and protein structure." Elsevier NewYork 1981.-393 c.

26. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. "Биологическая химия." 1998, Москва «Медицина»

27. Taylor H.S. "Large Molecules Through Atomic Spectacles" // Proc. Amer. Philos. Soc. 1941. Vol. 85. P. 1—12.

28. Bragg L., Kendrew J.C., Peruti M.F. "Polypeptide Chain Configurations in Crystalline Proteins" // Proc. Roy. Soc. London A. 1950. Vol. 203. P. 321— 357.

29. ЪЪ-Pauling L., Corey R.B. "Atomic Coordinates and Structure Factors for Two Helical Configurations of Polypeptide Chains" //. Proc.Nat.Acad.Sci.USA. 1951. V.37. P. 235—240.

30. Pauling L., Corey R.B. "The Structure of Synthetic Polypeptides" //. Proc.Nat.Acad.Sci.USA. 1951. V.37. P. 241—250.

31. Pauling L., Corey R.B. "The Pleated Sheet, A New Layer Configuration of

32. Polypeptide Chains" //. Proc.Nat.Acad.Sci.USA. 1951. V.37. P. 251—256. 36 .Pauling L., Corey R.B. "The Structure of Feather Rachis Keratin" //. Proc.Nat.Acad.Sci.USA. 1951. V.37. P. 256—261.

33. Pauling L., Corey R.B. "The Structure of Hair, Muscle, and Related Proteins" II. Proc.Nat.Acad.Sci.USA. 1951. V.37. P. 261—271.

34. Pauling L., Corey R.B. "The Structure of Fibrous Proteins of the CollagenGelatin Group"//. Proc.Nat.Acad.Sci.USA. 1951. V.37. P. 272—281.

35. Linderstrom—Lang K.U. II "Proteins and enzymes." Stanford Univ. press, Stanford, Calif. 1952. P. 93—112. (Lane med. lect.; Vol. 6).

36. Ptitsyn O.B. "Molten globule and protein folding." // Adv. Protein Chem. 1995 V.47, P.83-229.

37. Semisotnov G.V., Rodionova N.A., Razgulyaev 0.1., Uversky V.N., Gripas' A.F., and Gilmanshin R.I. "Study of the "molten globule" intermediate state in protein folding by a hydrophobic fluorescent probe." // Biopolymers 1991. Vol. 31. P.119-128.

38. Efimov A.V. "Packing of a- helices in globular proteins. Layerstructure of globin hydrophobic cores." II J. Mol. Biol. 1979. V.134, P.23-40.

39. Efimov A. V. "Standard structures in proteins." // Prog. Biophys. Mol. Biol.1993. V.60, P.201-239.

40. Efimov A.V. "Favoured structural motifs in globular proteins." // Structure1994. V.2, P.999-1002.

41. Efimov A.V "Structural trees for protein superfamilies." // Proteins 1997. V.28, P.241-261.

42. Biochemistry (Moscow), 2007, V.72, P.223-227. 50.Pauling L. "The nature of the chemical bond." // 3rd ed. Ithaca (N.Y): Cornell Univ. press, 1962.51 .Homer R.B., Johnson C.D. "The chemistry of amides" / Ed. J. Zabicky. L.: Wiley, 1970. P. 187-243.

43. Hine J., Hine M. "The Relative Acidity of Water, Methanol and Other Weak Acids in Isopropyl Alcohol Solution" // J. Amer. Chem. Soc. 1952. Vol. 74. P. 5266-5271.

44. Costain C.C., Dowling J.M. "Microwave Spectrum and Molecular Structure of Formamide" //J. Chem. Phys. 1960. Vol. 32. P. 158-165.

45. Davies M., Evans J.C. "The Association Band of the Hydrogen Bridge" // J. Chem. Phys. 1952. Vol. 20. P. 342-351.

46. Ladell J., Post B. "The crystal structure of formamide" // Acta crystallogr. 1954. Vol. 7. P. 559-564.

47. Mirkin G.Noemi, Krimm S. "Structure of trans-N-methylacetamide: planar or non-planar symmetry?" // J.Mol.Stuct (THEOCHEM) 1995. V.334. P. 1-6.

48. Wong M. W, Wiberg K.B. "Structure of acetamide: planar or nonplanar?" // J.Phys.Chem. 1992. V. 96. P. 668-671.

49. Mack H.-G., Oberhammer H. "Planarity of N,N-Dimethylacetamide, (CH3)2NC(0)CH3" // J.Am.Chem.Soc. 1997. V. 119. P. 3567.

50. Fogarasi G., Pulay P., Torok F., Boggs J. E. "The geometry of some amides obtained from ab initio calculations" // J.Mol.Struct. 1979. V. 57. P. 259 -270.

51. De Santis P., Giglio Е., Liquori A.M., Ripamonti A. "Van Der Waals Interaction and the Stability of Helical Polypeptide Chains" // Nature. 1965. V. 206. P. 456-458.

52. Brant D.A., Ftory P.J. "The Configuration of Random Polypeptide Chains. II. Theory" // J. Amer. Chem. Soc. 1965. V. 87. P. 2791-2799.

53. Leach S., Nemethy G„ Scheraga H.A. "Computation of the sterically allowed conformations of peptides" // Biopolymers. 1966. V. 4. P. 369-407.

54. Leach S., Nemethy G., Scheraga H.A. "Intramolecular steric effects and hydrogen bonding in regular conformations of polyamino acids" // Biopolymers. 1966. V. 4. P.887-904

55. A.G. de Brevern, A.P. Joseph "Species specific amino acid sequence-protein local structure relationships: An analysis in the light of a structural alphabet" // Journal of Theoretical Biology 2011. V.276., P.209-217.

56. J. Grdadolnika, V. Mohacek-Grosevb, R. L. Baldwinc, F. Avbelj "Populations of the three major backbone conformations in 19 amino acid dipeptides" // Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 2011. V.108, P. 1794-1798.

57. Scott A. Hollingsworth and P. Andrew Karplus "A fresh look at the Ramachandran plot and the occurrence of standard structures in proteins" // BioMol Concepts, 2010. V. 1, P. 271-283

58. Astburay W.T. "Some problems in the X-ray analysis of the structure of animal hairs and other protein fibres" //Trans.Faraday Soc. 1933. V.29. P. 193-205.

59. Doty P., Imahori K., Klemperer E. "The Solution Properties And Configurations Of a Polyampholytic Polypeptide: Copoly-L-Lysine-L-Glutamic Acid" 11 Proc.Nat.Acad.Sci.US. 1958. V.44. P.424 428.

60. SS.Klotz I.M., Fransen J.S. "The Stability Of Interpeptide Hydrogen Bonds In Aqueous Solution" // J.Amer.Chem.Soc. 1960. V. 82. P. 5241-5247.

61. Klotz I.M., Fransen J.S. "Hydrogen Bonds between Model Peptide Groups in Solution" // J.Amer.Chem.Soc. 1962. V. 84. P. 3461 -3466.

62. Slater J.C., Kirkwood J.G. "The Van Der Waals Forces in Gases" II Phys.Rev. 1931. V. 37. P.682-711.

63. Бреслер C.E. "Введение в молекулярную биологию." М.; Л.; Наука, 1966. 350 с.

64. Frank H.S., Evans М. W. "Free Volume and Entropy in Condensed Systems III. Entropy in Binary Liquid Mixtures; Partial Molal Entropy in Dilute Solutions; Structure and Thermodynamics in Aqueous Electrolytes" // J.Chem.Phys. 1945. V. 13. P. 507-513.

65. Bohon R.L., Claussen W.F. "The Solubility of Aromatic Hydrocarbons in Water" // J.Amer.Chem.Soc. 1951. V.73. P.1571-1577.

66. Claussen W.F., Polglase M.F. "Solubilities and Structures in Aqueous Aliphatic Hydrocarbon Solutions" // J.Amer.Chem.Soc. 1952. V.74. P. 4817 -4822.

67. Butler J. A. V. "The energy and entropy of hydration of organic compounds" // Trans.Faraday Soc. 1937. V.33 P.229-236.

68. Frank H.S., Wen W.-Y. "Ion-solvent interaction. Structural aspects of ionsolvent interaction in aqueous solutions: a suggested picture of water structure" II Discuss. Faraday Soc. 1957. V.24. P.133-140.

69. Nemethy G., Scheraga H.A. "Structure of Water and Hydrophobic Bonding in Proteins. I. A Model for the Thermodynamic Properties of Liquid Water" // J.Chem.Phys. 1962. V.36. P.3382-3389.

70. Nemethy G., Scheraga H.A. "Structure of Water and Hydrophobic Bonding in Proteins. II. Model for the Thermodynamic Properties of Aqueous Solutions of Hydrocarbons" //J.Chem.Phys. 1962. V.36. P.3401-3416.

71. Glew D.N. "Aqueous Solubility And The Gas-Hydrates. The Methane-Water System" // J.Phys.Chem. 1962. V.66. P.605-611.

72. Poland D., Scheraga H.A. "Statistical mechanics of non covalent bonds in polyamino acids. I. Hydrogen bonding of solutes in water, and the binding of water to polypeptides" // Biopolymers. 1965. V.3. P.275-282

73. D. Poland and H. A. Scheraga "Theory of noncovalent structure in polyamino acids, in "Poly a Amino Acids"", (G. D. Fasman, ed.), Marcel Dekker, Inc., New York, 1967, P. 391.

74. Nemethy G., Scheraga H.A. "The Structure Of Water And Hydrophobic Bonding In Proteins. III. The Thermodinamic Properties Of Hydrophobic Bonds In Proteins" // J.Phys.Chem. 1962. V.66. P. 1773-1785

75. Scheraga H.A. "Intramolecular bonds in proteins. II. Noncovalent bonds. In "The Proteins"", Ed. H.Neurath. 2nd ed. N.Y.: Acad. Press, 1963. V.l. P.478-530.

76. Dzheliadin TR, Sorokin A A, Ivanova NN, Sivozhelezov VS, Kamzolova SG, Polozov R V. "Characteristics of electrostatic interaction of Escherichia coli RNA polymerase with promoters of T4 phage DNA" // Biofizika. 2001 Nov-Dec; V.46(6), P. 1022-1026.

77. Polozov RV, Dzhelyadin TR, Sorokin AA, Ivanova NN, Sivozhelezov VS, Kamzolova SG. "Electrostatic potentials of DNA. Comparative analysis of promoter and nonpromoter nucleotide sequences." // J Biomol Struct Dyn. 1999 Jun; V.16(6), P. 1135-1143.

78. Kamzolova SG, Sorokin AA, Osipov AA, Beskaravainyl PM. "Some principles in the organization of sigma70-specific promoters on the E. coli genome on the basis of electrostatic patterns of promoter DNA." // Biofizika. 2005 May-Jun; V.50(3), P.444-449.

79. Sorokin AA, Osypov AA, Dzhelyadin TR, Beskaravainy PM, Kamzolova SG. "Electrostatic properties of promoter recognized by E. coli RNA polymerase Esigma70." // J Bioinform Comput Biol. 2006 Apr, V.4(2), P.455-67.

80. Kamzolova SG, Osipov AA, BeskaravainyX PM, Dzheliadin TR, Sorokin AA. "Regulation of promoter activity through electrostatic interactions with RNA-polymerase." // Biofizika. 2007 Mar-Apr, V.52(2), P.228-236.

81. Foresman J.В., Frisch Шееп "Exploring Chemistry with Electronic Structure Methods", Second Edition. //Pittsburgh: Gaussian Inc. 1996.

82. Кларк Т. "Компьютерная химия": пер. с англ. // Москва: Мир 1990.

83. Cornell W.D., et al. "A Second Generation Force Field for the Simulation of Proteins, Nucleic Acids and Organic Molecules" // J. Am. Chem. Soc. 1995, V. 117(9), P. 5179-5197.

84. Alder B.J., Wainwright Т.Е. "Phase Transition for a Hard Sphere System" //J.Chem. Phys. 1957, V. 27 P. 1208-1212.

85. Alder B.J., Wainwright Т.Е. "Studies in Molecular Dynamics. I. General Method" // J. Chem. Phys. 1959, V. 31, P. 459-467.

86. Rahman A.J. "Correlations in the motion of atoms in liquid argon" // Phys. Rev. 1964, V. A136, P.405-411.

87. Sillinger F.H., Rahman A.J. "Molecular Dynamics Study of Liquid Water" // J. Chem. Phys. 1971, V.55, P. 3336-3359.

88. Polosov R. V., Poltev V.l., Sukhorukov B.I. "Relation of the interactions of nucleic acid bases to the helical conformations of polynucleotides" // Studia Biophysica 1973, V. 40, P. 13-20.

89. McCammon J.A., Gelin B.R., Karplus M. "Dynamics of folded proteins" // Nature (Lond.) 1977, V.267, P. 585-590.

90. Weiner S.J., et al "A new force field for molecular mechanical simulation of nucleic acids and proteins" // J. Am. Chem. Soc. 1984, V. 106, P. 765-784.

91. Weiner S.J., et al "An all-atom force field for simulations of proteins and nucleic acids" // J. Comp. Chem. 1986, V. 7, P. 230-252.

92. Hartree D.R. "The wave-mechanics of an atom with a non-Coulomb central field. Part I. Theory and methods" // Proc. Camb. Phil. Soc. 1928, V. 24, P. 89-132.

93. Mailer C., Plesset M.S. "Moller-Plesset perturbation theory of order n for electron correlation" // Phys. Rev. 1934, V. 46, P. 618-624.

94. Pople J., Beveridge D.L. "Approximate Molecular Orbital Theory" // McGraw-Hill, New York 1970.

95. Dewar M.J. "The Molecular Theory of Organic Chemistry" // McGraw-Hill, New York 1969.

96. Dewar M.J., Thiel W. "Ground States of Molecules. The MNDO Method. Approximations and Parameters" I I J. Am. Chem. Soc. 1977, V. 99, P. 4899.

97. Dewar M.J., Zoebisch E.G., Healy E.F., Stewart J.P. "AMI: A New General Purpose Quantum Mechanical Molecular Model" // J. Am. Chem. Soc. 1985, V. 107, P. 3902-3909.

98. Stewart J. J.P. "Optimization of Parameters for Semiempirical Methods. I. Method" // J. Comput. Chem. 1989, V. 10, P. 209-220.

99. Stewart J. J.P. "Optimization of Parameters for Semiempirical Methods. II. Applications" // J. Comput. Chem. 1989, V. 10, P. 221-264.

100. Stewart J. J.P. "Optimization of Parameters for Semiempirical Methods. III. Extension of PM3 to Be, Mg, Zn, Ga, Ge, As, Se, Cd, In, Sn, Sb, Te, Hg, Tl, Pb, and Bi" // J. Comput. Chem. 1991, V. 12 P. 320-341.

101. Stewart J. J.P. "MOPAC: A General Molecular Orbital Package" // Quant. Chem. Prog. Exch. 1990, V. 10, P. 86-97.

102. Thiel W., Voityuk A. "Extension of the MNDO Formalism to d orbitals: Integral Approximations and Preliminary Numerical Results" // Theor. Chim. Acta 1992, V. 81, P. 391-404.

103. Klamt A., Schuiimann G. "COSMO: A New Approach to Dielectric Screening in Solvents with Explicit Expressions for the Screening Energy and its Gradient" // J. Chem. Soc. Perkin Transactions 1993, V. 2, P. 799-805.

104. Stewart J.J.P. "Application of Localized Molecular Orbitals to the Solution of Semiempirical Self-Consistent Field Equations" // Int. J. Quant. Chem. 1996, V. 58, P. 133-146.

105. Diner S., Malrieu J.P., Claverie P. et al. "PCILO: Perturbation Configuration Interaction Using Localized Orbital Method in the CNDO Hypothesis" // Theor. Chim. Acta 1969, V. 13, P. 1-45.

106. Becke A.D. "Density-functional thermochemistry. III. The role of exact exchange" // J. Chem. Phys. 1993, V. 98, P. 5648-5652.

107. Lee C., Yang W., Parr R.G. "Development of the Colle-Salvetti correlation-energy formula into a functional of the electron density" // Phys. Rev. B 1988, V. 37, P. 785.

108. Miehlich B., Savin A., Stoll H., Preuss H. "Results obtained with the correlation energy density functional of Becke and Lee, Yang and Parr" // Chem. Phys. Lett. 1989, V. 157, P. 200.

109. Nemukhin A. V., Grigorenko B.L., Topol I.A., Burt S.K. "Flexible Effective Fragment QM/MM Method: Validation through the Challenging Test" // J.Comput.Chem 2003., V.24, P.1410-1420.

110. N.Reuter, A.Dejaegere, B.Maigret, M.Karplus. "Frontier bonds in QM/MM methods: A comparison of different approaches." // Journal of Physical Chemistry A 2000, V. 104, № 8, P. 1720-1735.

111. F.J.Luque, N.Reuter, A.Cartier, and M.F.Ruiz-Lopez. "Calibration of the quantum/classical hamiltonian in semi-empirical QM/MM AMI and PM3 methods." // Journal of Physical Chemistry A (2000), V. 104, №46, P. 1092310931

112. Dos Santos H., De Almeida W.B. "MNDO/AM1 /PM3 quantum mechanical semiempirical and molecular mechanics barriers to inertial rotation: a comparative study" // J. Mol. Struct (Theochem) 1995, V. 335, P. 129-139.

113. Plummer P.L.M. "Applicability of semi-empirical methods to the study of small water clusters: cubic structures for (H20)n (n=8, 12, 16)" // J. Mol. Struct. 1997, V. 417, P. 45-47.

114. Sulzbach H.M., Schleyer P.v.R., Schaefer III H.F. "Influence of the Nonplanarity of the Amide Moiety on Computed Chemical Shifts in Peptide Analogs. Is the Amide Nitrogen Pyramidal?" // J.Am.Chem.Soc. 1995. V.l 17. P. 2632-2637.

115. Esposito L., Simone A., Zagari A., Vitagliano L. "Correlation between co and v|/ Dihedral Angles in Protein Structures" // J.Mol.Biol. 2005. V. 347 (3). P. 483.

116. Ulmer T.S., Ramirez B.E., Delaglio F., Bax. A. "Evaluation of Backbone Proton Positions and Dynamics in a Small Protein by Liquid Crystal NMR Spectroscopy" //J.Am.Chem.Soc. 2003. V. 125. P. 9179.

117. Ramachandran G. N. "Stereochemical criteria for polypeptides and proteins. IV. Standard dimensions for the cis-peptide unit and conformation of cis-polypeptides" // Biopolymers. V. 6. P. 1255 1262.

118. Brown, R.D.; Godfrey, P.D.; Kleibdmer, B. "The inversion-torsion motion in vinylamine." // J.mol.spectroscopy 1987, V. 124, P. 21-33.

119. Roussy G., Nonat A. "Determination of the equilibrium molecular structure of inverting molecules by microwave spectroscopy: Application to aniline" // J.Mol.Spectroscopy. 1986. V. 118. P. 180- 188.

120. Prasad B. V., Grover G., Uppal P. "N-inversion and C-N rotational barriers in HX=CH-NH2 (X=N,P,As) compounds: an ab initio study" // J.Mol.Struct (THEOCHEM). 1999. V. 458. P. 227-237.

121. Shieh K. C., Tzeng W. B., Narayanan K., Tung C. C. "A study of the structures and vibrations of C6H5NH2, C6H5NHD, C6H5ND2, C6D5NH2, C6D5NHD, and C6D5ND2 in the SI state by ab initio calculations" // J.Mol.Struct (THEOCHEM). 1999. V. 428. P. 231 240.

122. Mishchuk Y. R., Potyagaylo A. L., Hovorun D. M. "Structure and dynamics of 6-azacytidine by MNDO/H quantum-chemical method" // J. Mol.Struct. 2000. V. 552. P. 283-289.

123. Boggs J. E., Niu Z. "Ab initio calculation of amine out-of-plane angles" // J.Comp.Chem. 1985. V. 6 P. 46 55.

124. Colapietro M., Domenicano A., Portalone G., Schultz G., Hargittai I. "Molecular structure of p-diaminobenzene in the gaseous phase and in the crystal" // J.Phys.Chem. 1987. V. 91. P. 1728.

125. Cervellati R., Corbelli G., DelBorgo A., Lister D. G. "The microwave spectrum and large-amplitude vibrations of N-methylaniline" // J. Mol. Struct. 1981. V. 73, P. 31-39.

126. Christen D., Minkwitz R., Nas R. "Microwave spectrum, inversion, and molecular structure of monofluoramine, FNH2" // J.Am.Chem.Soc. 1987. V.109. P. 7020-7024.

127. Strametz С. C„ Schmidtke H-H. "UV spectral changes from rotational and inversion processes at the nitrogen center in aniline molecules" // Theoret. Chimica Acta. 1976. V. 42. P. 13 22.

128. Rauk A., Andose J. D., Frick W. G., Tang R., Mislow. K. "Semiempirical calculation of barriers to pyramidal inversion for first- and second-row elements"//J.Am.Chem.Soc. 1971.V. 93. P. 6507.

129. Komarov V.M., Polozov R.V., Konoplev G.G. "Non-planar structure of nitrous bases and non-coplanarity of Watson-Crick pairs" // J.Theor.Biol. 1992. V. 155. P. 281-294.

130. Комаров B.M., Полозов P.В., Коноплёв Г.Г. "Неплоское строение аминозамещённых азотистых оснований. PCILO конформационное исследование." // Препринт АНСССР НЦБИ институт биол.физики. Пущино. 1989.

131. Комаров В.М. "Некопланарное Н-связывание хугстеновских пар оснований. PCILO конформационные оценки. I. Аденин-аденин и аденин-тимин пары" // Биофизика- 1994 т. 39 с. 837-842.

132. Kabanov А. V., Komarov V. М. "Polymorphism of Hydrogen Bonding in the Short Double Helixes of Oligonucleotides. Quantum-Chemical Semiempirical Study'7/Int.J.Quant.Chem. 2002. V. 88. P. 579 587.

133. Leszczynski J. "Are the amino groups in the nucleic acid bases coplanar with the molecularrings? Ab initio HF/6-31G* and MP2/6-31G* studies" // Int.J.Quant.Chem.Quant.Biol.Symp.,1992, V.19, P.43-55.

134. SponerJ., Hobza P. "DNA Base amino groups and their role in molecular interactions: Ab initio and preliminary density functional theory calculations" // Int.J.Quant.Chem. 1996. V. 57. P. 959 970.

135. Шульц Г., Ширмер P. "Принципы структурной организации белков." М.: Мир, 1982.354с.

136. Carlsen N. R., Radom L., Riggs N. V., Rodwell W. R. "Is formamide planar or nonplanar?" // J.Am.Chem.Soc. 1979. V. 101. P. 2233 2234.

137. Jean Y., Demachy I., Lledos A., Maseras F. "Electronic against steric effects in distorted amides" // J.Mol.Struct.(THEOCHEM). 2003. V. 632. P. 131-144.

138. Ohba K., Usami Т., Kawashima Y., Hirota E. "Fourier transform microwave spectra and ab initio calculation of N-ethylformamide" // J.Мої.Struct. 2005. V. 744-747. P. 815-819.

139. Brown R. D., Godfrey P.D., Kleibdmer B. "Microwave spectrum and structure of cyanamide: Semirigid bender treatment" // J.Мої.Spectroscopy. 1985. V. 114. P. 257-273.

140. Lehninger, Albert L.; Nelson, David L.; Cox, Michael M. (2000), "Principles of Biochemistry" (3rd ed.), New York: W. H. Freeman

141. Brant D.A., Ftory P.J. "Conformational energy estimates for statistically coiling polypeptide chains" // J. Mol.Biol. 1967. V. 23. P. 47-65.

142. Ч.Кантор, П.Шиммел "Биофизическая химия" т.1 // Москва «Мир» 1984г.

143. Wako Н. Scheraga Н. A. "On the use of distance constraints to fold a protein, Macromolecules" // Macromolecules 1981 V. 14. P. 961 970

144. Wako H. Scheraga H. A. "Distance constraint approach to protein folding. I. Statistical analysis of protein conformations in terms of distances between residues" // J.Protein Chem. 1982 V. 1. P. 5 15

145. V.Hornak, R.Abel, A.Okur, B.Strockbine, A.Roitberg, C.Simmerling "Comparison of Multiple Amber Force Fields and Development of Improved Protein Backbone Parameters" // PROTEINS: Structure, Function, and Bioinformatics, 2006, V.65, P.712-725.

146. Кондратьев M.C., Самченко A.A., Комаров B.M., Кабанов А.В. "Некоторые аспекты структуры и конформационной лабильности природных L-аминокислот и модельных олигопептидов." // «Математика. Компьютер. Образование». 2005. Том 12. Стр.899-916.

147. Кондратьев М.С., Самченко А.А., Комаров В.М., Кабанов А.В. "Сравнительный конформационный анализ вращательных изомерных форм свободных метиламидов ^ацетил-альфа-Ь-аминокислот." // «Математика. Компьютер. Образование». 2006. Том 13. Стр.443-452.

148. Кондратьев М.С., Кабанов А.В., Комаров В.М. "«Спиралеобразующие» конформеры в структурной организации метиламидов ^ацетил-альфа-Ь-аминокислот. Квантово-химический РМЗ анализ." // Биофизика. 2007. Т.52. №3. Стр.401-408.

149. Markiis Eilers, Ashish В. Patel, Wei Lin, Steven O. "Smith Comparison of Helix Interactions in Membrane and Soluble Bundle Proteins" // Biophysical Journal, May 2002, V.82, P.2720-2736

150. G. Nemethy, S.J. Leach, H. A. Scheraga "The Influence of Amino Acid Side Chains on the Free Energy of Helix-Coil Transitions" // The Journal of Physical Chemistry 1966. V.70, №4., P. 998 1004.

151. Cook D.A. "The relation between amino acid sequence and protein conformation."//J.Mol.Biol. 1967. V.29.P. 167-171.

152. Cochran D.A.E., Penel S. and Doig A.J. "Effect of the N1 residue on the stability of the a-helix for all 20 amino acids" // Protein Science. 2001. V.10. P.463-470.

153. Iqbalsyah T.M. and Doig A.J. "Effect of the N3 residue on the stability of the a-helix." // Protein Science. 2004. V.3. P.32-39.

154. Спирин А. С. "Структура рибосомы и биосинтез белка." М., Высшая школа, 1986

155. Bentley Strockbine and Robert С. Rizzo "Binding of Antifusion Peptides With HIVgp41 From Molecular Dynamics Simulations: Quantitative Correlation With Experiment" // PROTEINS: Structure, Function, and Bioinformatics 2007, V.67 P.630-642.

156. M. В. Венер и др. Квантово-топологический анализ нековалентных взаимодействий во вторичных структурах полиаланина // Химическая физика. 2009, Т. 28, N 8., С. 3-10

157. Jeffrey G.A., Saenger W. "Hydrogen bonding in biological structures" // Springer-Verlag , 1991, 569 P.

158. Соколов Н.Д. «Водородная связь» 1981., Сб. статей М., Наука

159. Lawrence S. А. (2004) "Amines: Synthesis, Properties and Applications" , Cambridge University Press, Cambridge.

160. Палм В.A. (1976) "Таблицы констант скорости и равновесия гетероциклических органических реакций, т.2.", Москва

161. Stockman P.A., Bumgarner R.E., Suzuki S., Blake G.A. "Microwave and tunable far-infrared laser spectroscopy of the ammonia-water dimmer" // J. Chem. Phys.,1992, V.96, P.2496 2510.

162. Cox, C., Wack, H., Lectka, T. Strong "Hydrogen Bonding to the Amide Nitrogen Atom in an 'Amide Proton Sponge': Consequences for Structure and Reactivity" // Angew. Chem. Int. Ed.Engl., 1999, V.38, P.798-800.

163. Cho, S.J., Chui C., Lec, J.Y., Park, J., Kim, B.H., Kim, K.S. "N-Protonation vs O-Protonation in Strained Amides: Ab Initio Study" // J. Org. Chem., 1997, V.62, P.4068-4071.

164. Свердлов Jl. M., Ковнер М. А., Крайнев Е. П. "Колебательные спектры многоатомных молекул." М.:Наука 1970.

165. Herzberg, G. "Molecular Spectra and Molecular Structure III. Electronic Spectra and Electronic Structure of Polyatomic Molecules; van Nostrand Reinhold": New York. 1966.

166. Benedict, W.S., Bailar, N. Plyler, E. K. "Rotation-Vibration Spectra of Deuterated Water Vapor" // J.Chem. Phys. 1956, V.24, P. 1139 1166.

167. Kats, J.L.; Post, B. "The crystal structure and polymorphism of N-methylacetamide" // Acta cristalogr. 1960, V.13, P. 624 628.

168. Kitano, M.; Fukuyama, Т.; Kuchitsu, K. "Molecular Structure of N-Methylacetamide as Studied by Gas Electron Diffraction" // Bull.Chem.Soc.Jpn. 1973, V.46, P. 384 387.

169. Ohashi, N., Hougen, J.Т., Suenram, R.D., Lovas, F.J., Kawashima, Y., Fajitake, M., Рука, J. "Analysis and fit of the Fourier-transform microwave spectrum of the two-top molecule N-methylacetamide" // J.Mol.Spectrosc. 2004, V.227,P.28-42.

170. Albrecht, M„ Rice, C.A., Suhm, M.A. "Elementary Peptide Motifs in the Gas Phase: FTER Aggregation Study of Formamide, Acetamide, N-Methylformamide, and N-Methylacetamide" // J.Phys.Chem.A., 2008, V.112, P.7530-7542.

171. Baldwin,R.L. "In Search of the Energetic Role of Peptide Hydrogen Bonds." // J.Biol.Chem., 2003, V.278, P.17581-17588.

172. Avbelj,F., Luo,P., Baldwin,R. "Energetics of the interaction between water and the helical peptide group and its role in determining helix propensities" // Proc.Natl.Acad.Sci.USA., 2000, V.100, P. 12683-12687.

173. Fleming,P. J., Rose,G.D. "Do All Backbone Polar Groups In Proteins From Hydrogen Bonds?"//Protein Science, 2005, V.14, P. 1911-1917.

174. Химическая энциклопедия, т. 1.(1988) M.: Советская энциклопедия, с. 333.220. http://chemister.da.ru/Databases/Tables/tables.htm

175. Grant,Н.М., Mctigue,P„ Ward.D.G. "The basicities of aliphatic amides." // Austral.J.Chem., 1983, V.36, P.2211-2218.

176. Edward, J.T., Meacock,S.C.R. "Hydrolysis of amides and related compounds. Part I. Some benzamides in strong aqueous acid" // J.Chem.Soc. 1957, V.2000, P.2007.

177. Veszpremi, Т., Feher,M. Fehir, M (1999) "Quantum Chemistry: Fundamentals to Applications", Kluwer Academic Publishers, Dordrecht

178. Dixon,DA., Dobbs.K.D., Valentimi.J.J. "Amide-Water and Amide-Amide Hydrogen Bond Strengths" // J.Phys.Chem., 1994, V.98, P.13435-39.

179. Ben-Tal, N. Sitkoff, D., Topol, I.A., Yang, A.-S., Burt.S.K., Honig, B. "Free Energy of Amide Hydrogen Bond Formation in Vacuum, in Water, and in Liquid Alkane Solution" // J.Phys. Chem.B., 1997, V.101, P.450-457.

180. Demaison, J., Csaszar, A.G., Kleiner, L, Mollendal, H. "Equilibrium vs Ground-State Planarity of the CONH Linkage" // J.Phys.Chem.A., 2007, V.l 11, P.2574-86.

181. Rick,S. W., Cachau.R.E. "The nonplanarity of the peptide group: Molecular dynamics simulations with a polarizable two-state model for the peptide bond" // J.Chem.Phys., 2000, V.l 12, P.5230-5241.

182. Lopez, X., Mujika, J.I., Blackburn, G.M., Karplus,M. "Alkaline Hydrolysis of Amide Bonds: Effect of Bond Twist and Nitrogen Pyramidalization" // J.Phys.Chem.A., 2003, V.l07, P.2304-15.

183. Fisher, S., Michnick, S., Karplus, M. "A mechanism for rotamase catalysis by the FK506 binding protein (FKBP)": // Biochemistry, 1993, V.32, P.13830-37.

184. Bednarova, C.L., Malon,P., Bour,P. "Spectroscopic properties of the nonplanar amide group: A computational study." // Chirality, 2007, V.l9, P.775-786.

185. Schultz, G., Hargittai, I. "Molecular structure of N,N-dimethylformamide from gas-phase electron diffraction" // J.Phys.Chem., 1993, V.97, P.4966-69.

186. Е.М.Попов "Проблема белка т.2 Пространственное строение белка." // Москва «Наука» 1997г