Короткие олигопептиды с преобладающей конформацией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат физико-математических наук Батяновский, Александр Валерьевич

• Батяновский, Александр Валерьевич
• кандидат физико-математических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Батяновский, Александр Валерьевич

Введение.

Актуальность проблемы.

Цели и задачи исследования.

Научная новизна.

Практическое значение работы.

Основные положения, выносимые на защиту.

Апробация работы и публикации.

Глава I. Обзор литературы.

1.1 .Олигопептиды с преобладающей конформацией.

1.2.Развитие представлений о белковой материи как постановка проблемы белка

1.3 .Проблема белковой глобулы.

1.4.Иерархия структур в белке.

1.5.Карта Рамачандрана.

1.5.Вторичная структура.

1.6.Физические взаимодействия в белковых глобулах.

1.7.Используемые банки пространственных структур белков.

1.8.Тестовые выборки PDB - формирование и использование.

1.9.CATH Protein Structure Classification - классификация белковых структур.

1.10.DSSP получение информации о вторичной структуре и локальных конформациях.

1.11 .Представление и обработка данных по структурам белков.

I.12.Общий обзор типовых методов предсказания белковых глобул.

Глава II. Составление и использование списка стабильных олигопептидов.

II. 1 .Методика выявления олигопептидов с конформационными предпочтениями 39 II.2.Описание списка стабильных олигопептидов.

II.3.Общие характеристики списков трипептидов и тетрапептидов.

Глава III. Структурные особенности, связанные со стабильными олигопептидами проявляющиеся на полном наборе PDB структур.

III. 1. Конформационная статистика тетрапептидов.

111.2. Тетрапептиды с высокой долей реализации определённой конформации

111.3. Тетрапептиды с предпочтительной конформацией «смешанного» типа

111.4. Составлены ли аминокислотные последовательности белков из олигопептидных фрагментов с высокой конформационной стабильностью?.

111.5. Аминокислотный состав участков вторичной структуры.

111.6. Стабильные олигопептиды в фибриллярных и глобулярных белках.

111.7. Основной тип предпочтительных структур.

111.8. Использование классификации архитектуры белков Cath.

Глава IV. Анализ аминокислотного состава.

IV. 1 .Конформационные характеристики аминокислотных остатков.

Г/.2.Конформации отдельных аминокислотных остатков.

IV.3.Аминокислотный состав олигопептидов с конформационными предпочтениями.

Глава V. К вопросу о природе и значении коротких олигопептидов.

V. 1 .Кореляция между ядрами сворачивания и стабильными олигопептидами 84 V.2.Взаимное расположение олигопептидов с предпочтительными конформациями.

V.3^ei<TpocTaTH4ecKafl природа стабильных олигопептидов.

V.4.Метод оценки тенденции к сближению между стабильными олигопептидами 89 V.5.Сравнение взаимного расположения стабильных олигопептидов и олигопептидов со случайно определенными позициями.

Обсуждение результатов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Короткие олигопептиды с преобладающей конформацией»

Актуальность проблемы

Загадка сворачивания глобулярных белков существует уже давно. Многие особенности процесса сворачивания белка до сих пор остаются неясными. Конечной стадией этого процесса для многих известных белков является достижение достаточно строго определенной структурной организации - глобулы с высокой плотностью укладки полипептидной цепи. Считается, что сворачивание белков диктуется термодинамическими условиями, и конечная структура тогда является энергетическим минимумом. Время достижения конечного состояния в случае однодоменных белков небольшого размера порядка секунды и меньше, эти значения кажутся весьма малыми (парадокс Левинталя). Более того, для ряда однодоменных глобулярных белков установлено, что переход из денатурированного состояния в нативное и обратно, имеет черты, сходные с фазовым переходом первого рода, и осуществляется по принципу все или ничего. «Парадокс Левинталя», был разрешен A.B. Финкельштейном. В случае большого числа белков при денатурации наблюдается стабильное состояние, отличное от нативного неупорядоченностью боковых групп аминокислотных остатков, но сохраняющее значительную часть вторичной структуры и пространственного хода белковой цепи нативного состояния - расплавленная глобула. Ренатурация из полностью денатурированного состояния в этом случае проходит через подобное состояние, что, кстати, отражается на кинетике их сворачивания.

Значительное влияние на скорости поиска оптимальных для функционирования структур биополимеров мог бы оказать доменный принцип построения последовательностей химических символов в них. Очевидная актуальность тематики, связанной с анализом доменной организации на разных уровнях строения биополимеров, характерна для исследований в области физики белка в течении нескольких десятилетий.

В последнее время изучен новый класс так называемых «нативно неупорядоченных белков». Плотная глобула в них может возникать после взаимодействия с лигандами или образования комплексов с другими биополимерами. Это повысило интерес к проблемам структуроробразования коротких пептидов и олигопептидов в составе белков.

Считается, что в целом структура коротких олигопептидов определяется множеством внешних факторов, с другой стороны, некоторые фрагменты белковых глобул в определенных условиях могут проявлять склонность к конкретной пространственной структуре, о чем, кроме 4 представленных в одной из наших работ данных, свидетельствует большое количество наблюдений и компьютерных симуляций. Нам удалось выявить следующие характеристики коротких тетрапептидов, проявляющих предпочтения к определенным конформационным состояниям: доля таких тетрапептидов во всем' списке комбинаторно возможных тетрапептидов составляет чуть менее 1%; доля общей длины фрагментов, составленных из стабильных олигопептидов, от общей длины аминокислотной последовательности всей выборки, из которой конформационно стабильные олигопептиды получены, — 0,04; предпочтительная конформация обнаруженных в работе стабильных последовательностей — а-спираль; аминокислотные последовательности структурно устойчивых пептидов достаточно разнообразны.

Такие фрагменты» белковых последовательностей, иногда даже в изолированном состоянии в растворе принимают ту конформацию, в которой они находятся в составе белковых глобул. Даже небольшие фрагменты, длиной от десяти и меньше аминокислот, нередко воссоздают структуру, свойственную им в составе белка. В' некоторых подходах к предсказанию белковых структур используют конформационные свойства пептидов из РБВ. Можно ли ожидать предпочтения определенных структур у коротких пептидов, насколько распространено это явление, начиная с какой длины и в каких условиях его можно наблюдать, и какую роль(и) оно может играть в складывании и стабильности белка? Показано, что в некоторых случаях структуры олигопептидов, длиной в восемь аминокислот, рассчитанные с помощью методов молекулярной динамики, и их конформационные состояния в нативной белковой глобуле совпадают. В одной из работ, проведенных ранее в нашей лаборатории, предсказание такой структуры как левая спираль типа полипролин II проводилось на основе сбора информации.по всем конформациям, которые принимает конкретный тетрапептид в составе белков во всем банке РБВ. Так образом определяются предпочтения к этой конформации. К сожалению, в-данном методе определение преференций было проведено только для канонических конформаций и конформации с комбинациями углов ф и у, свойственных каноническим.

Предрасположенность большинства коротких фрагментов к каким-либо структурам в составе белковой глобулы, скорее всего, не определяется дальними взаимодействиями, и может быть обусловленной либо особенностями входящих в олигопептид аминокислот, либо некоей предысторией образования белковых глобул. Подобную предпочтительность можно увидеть, сравнивая принимаемые олигопептидом конформации в различных структурах.

Возможная и, как мы видим, весьма вероятная предпочтительность определенных выраженных конформационных вариантов для некоторых аминокислотных последовательностей в структурах 5 белковых глобул, являясь структурным инвариантом, может играть важную роль в складывании белковой глобулы и, быть может, в поддержании её структуры. А в таком случае указанная предпочтительность становится важным моментом в разрешении давно поставленной задачи, которую называют кратко - проблема белка.

Так или иначе, но поиск и изучение коротких олигопептидов является крайне важным моментом в изучении природы белка, даже если и не полагать ключевой их роль в процессе создания и определения верной укладки нативной молекулы. Во-первых, интересным является вопрос о наличии структурно самостоятельных элементов глобулы. Во-вторых, возможно, подобные фрагменты могут нести информацию о начальных этапах организации глобулы белка, экспериментальные методы изучения которых весьма и весьма ограничены. В-третьих, короткие фрагменты по причине небольшого количества включенных элементов достаточно легко моделируются с помощью численных компьютерных методов, и информация о структурной определенности в этом плане может иметь ценность сама по себе.

Цели и задачи исследования

- Разработка метода выявления стабильных олигопептидов и создания списка (каталога) таких фрагментов для последующего исследования

Структурную стабильность короткого аминокислотного фрагмента можно понимать как энергетическую выгодность определенной конформации для выбранного пептида (основной проблемой этого способа является выбор приемлемого метода обсчета энергетики), или как статистически наблюдаемое предпочтение определенной организации в структурах достаточно широкого набора белков (главный недостаток - статистический (вероятностный) смысл результата и сложность его интерпретации). В данной работе применяется второй вариант, поскольку она является продолжением серии работ, основанных на таком подходе. Если предрасположенность к каким-либо структурам в составе белковой глобулы, объясняется! именно локальными взаимодействиями, и может быть обусловленной, по большей части, особенностями входящих в олигопептид аминокислот. Это значит, что преференции к включению в различные структуры можно увидеть, сравнивая принимаемые данной короткой последовательностью конформации. Первый этап данной работы состоит в определении олигопептидов, находящихся в большинстве белков в одной и той же структуре с последующим изучением основных типов предпочтительных конформационных состояний олигопептидов. Хотя сам факт наличия коротких фрагментов, проявляющих постоянство структурных свойств, интересен, однако, настоящую ценность может иметь только исследование особенностей их включения в белковые структуры, для полноценного 6 и систематичного исследования коих необходимо создать удобную для последующих исследований базу данных, содержащую пространственные и статистические характеристики каждого из определенных как стабильные олигопептидов.

- Исследования характерных структурных и аминокислотных свойств всего набора выбранных последовательностей.

Отметим, что получение стабильных олигопептидов есть не столько результат, сколько получение материала для исследования. Важной промежуточной задачей проведённой работы было изучение конформационных свойств как последовательностей, аннотированных стабильными, в целом, так и аминокислотных остатков, составляющих такие полипептидные цепи белков. Первое важно для общего понимания используемых стабильных геометрий, и разделения их на независимые группы. Второе важно в решении задачи выявления закономерностей в аминокислотных последовательностях стабильных олигопептидов в составе белковых глобул. Наиболее приемлемый способ решения этой задачи - частотный анализ.

- Изучение некоторых частных случаев включения стабильных олигопептидов в отдельные белковые структуры.

В этом плане интересны случаи включения этих фрагментов в белки, по отношению к которым возможна дополнительная интерпретация факта наличия и расположения таких статистически стабильных элементов (таких как проколлаген). Исследование таких частных случаев заключается в простой разметке стабильных фрагментов с последующим изучением расположения таких фрагментов в белковой последовательности и, если возможно, в наблюдаемой пространственной структуре.

- Сопоставление разметки стабильных фрагментов в белковых последовательностях и полоэ/сений экспериментально определенных ядер сворачивания.

Важными моментами исследования так же является наложение положения стабильных олигопептидов в белковой последовательности на значения величины Ф по которой определяются положения ядер сворачивания. Такие заключения правильнее делать на основе корреляционного анализа.

- Изучение распределения стабильных участков по глобулярным структурам. Оценка расположения и ориентации между соседствующими в пространстве последовательностями с преобладающей конформацией.

Пытаясь перейти от локального порядка к правильной укладке белковой цепи, от малых структурных инвариантов к контролю архитектуры белковой глобулы, следует ожидать, что такие структурноопределённые позиции по некоторому общему принципу влияют на остальные элементы переходного состояния. Кроме того, допустимо, и если это действительно так то, стало быть, значимо взаимодействие между такими, быть может, инициирующими мотивами и их 7 взаимное действие на перестраиваемое окружение. В таком случае, изучение распределения стабильных олигопептидов в аминокислотных последовательностях и в структуре глобулы, их взаимное расположение и ориентация может дать интересные результаты, позволяющее подойти ближе к исследованию роли таких элементов в определении структурных мотивов и физических или иных причин наблюдаемой стабильности. Метод исследования взаимного расположения в данной работе основывается на изучении диаграмм взаимных минимальных расстояний (средних для исследования взаимной ориентации) • между стабильными олигопептидами и сравнения результатов с соответствующими расстояниями между случайными участками, усредненными с помощью метода Монте-Карло.

- Изучение сходства и различий в картинах расположения стабильных олигопептидов по структурам белков с близкими архитектурами, но с различной аминокислотной последовательностью.

Качественную оценку соответствия картины расположения стабильных олигопептидов- по глобулы и самой этой белковой структуры можно провести на примере некоторого набора белков одного семейства с близкими структурами на основе различных аминокислотных последовательностей (к примеру, из семейства глобинов).

Научная новизна

Научная новизна работы связана с оригинальностью постановки задачи, заключающейся в разработке критерия выделения конформационно-стабильных участков, метода, реализующего использования этого критерия и, наконец, результатов сканирования полного банка данных белковых структур, обобщенных в Списки конкретных конформационно-стабильных пептидов. Подобного рода информация получена впервые и ранее не содержалась в работах других авторов .

Впервые показана высокая плотность расположения конформационно-стабильных участков, в пространстве глобулы, что означает важность определенных конформационно-стабильных участков для дальнейшего прогресса в понимании закономерностей процесса сворачивания глобулы.

Практическое значение работы

Набор коротких фрагментов, обладающих особенно ярко выраженной конформационной стабильностью, можно использовать в задачах предсказания вторичной структуры белковых молекул. Фрагменты, характеризующиеся высокой конформационной стабильностью, 8 перспективно использовать для дизайна белков в качестве фиксированных «строительных блоков». Список олигопептидов, обладающих предпочтительными структурами представляет интерес не только в фундаментальном, но и в практическом плане, в частности, может быть использован при констру ировании биологически активных соединений пептидной природы.

Основные положения, выносимые на защиту

- Наличие коротких пептидных фрагментов демонстрирующих высокую предпочтительность к определенным конформационным состояниям.

Обнаружено, что у полуторы тысячи тетрапептидов из 160000 комбинаторно возможных в белках проявляются предпочтения к определенным конформационным состояниям. Особенностями полученного списка коротких последовательностей заключается в том, что подавляющее число конформационно стабильных тетрапептидов находится в а-спиральной форме.

- Особенности аминокислотного состава конформационно стабильных олигопептидов. Отметим, что в стабильных а-спиральных олигопептидах, по сравнению с суммарной частью белковых последовательностей, находящихся в конформации а-спирали, повышено содержание остатков таких аминокислот, как аланин, аргинин, глутаминовая кислота, лейцин, изолейцин, валин. А так же наблюдается пониженное содержание таких аминокислот, как триптофан, тирозин, валин, гистидин, глицин, аспарагин, т.е. всех а-спираль дестабилизирующих боковых радикалов. Т.е. короткие а-спиральные пептиды с предпочтительными конформациями стабилизируются массивными боковыми радикалами, как и остальные а-спиральные фрагменты белков, но более строго.

- Стабильные олигопептиды в пространственной структуре располагаются близко друг к другу. Найдено большое количество соседствующих конформационно-стабильных олигопептидов. Так более 60% стабильных фрагментов находятся на расстоянии не превышающем 5А от других стабильных олигопептидов. Этот факт, по видимому, обусловлен числом таких фрагментов в составе белковых последовательностей и геометрией белков, в которые они включены.

- Параметры. характеризующие статистику расположения и ориентации стабильных олигопептидов в составе глобулы сходны с соответствующими параметрами статистики располоэ/сения случайно выбранных фрагментов такой же длины.

Сходные значения характеристик полученных распределений свидетельствуют об их близости. В представленной работе различия между статистическими характеристиками взаимного расположения конформационно-стабильных олигопептидов и статистики случайно выбранных участков (метод усреднения по своему принципу является методом Монте-Карла), рассчитанных по наборам белков, содержащих в первом случае более 700 структур, во втором - порядка 500, 9 невелики и могут быть отнесены на счет неточностей схемы, лежащей в основе метода генерации случайных позиций, и недостаточности данных, а потому взаимное расположение стабильных олигопептидов в некотором приближении можно считать случайным, по крайней мере, сильных тенденций к сближению между конформационно-стабильными участками нет. - В случае набора специально отобранных белковых структур, различия используемых характеристик статистики взаимного расположения стабильных и случайных олигопептидов заметно возрастает.

Нами была рассмотрена подвыборка белков, структуры которых удовлетворяли специальным требованиям. Были выбраны лишь крупные белки, чья структура была исключительно а-спиральной, с большим числом отдельных сегментов соседствующих с незначительной частью остальной глобулы. В этом случая) можно полагать, что в процессе образования нативной структуры, произойдет меньше нарушений локального порядка (поскольку образуется меньшее число контактов). При генерации случайных позиций фрагментов, количество соседствующих участков из-за геометрии структуры понижено. Результаты демонстрируют большое число соседствующих фрагментов, заметно превосходящее число соседствующих фрагментов со случайным распределением по глобуле.

Апробация работы и публикации

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Батяновский, Александр Валерьевич

Выводы

1. На полном массиве информации о структурах белков уточнены частоты встречаемости характерных конформаций остатков в полипептидной цепи. На карте Рамачандрана локализованы области, характерные для различных типов вторичной структуры. В отличие от принятого выделения двух основных типов вторичной структуры: ос-спирали (ср ~ -65° ~ -45°) и р-структуры (ф —120° ц/ ~ +110°) показано, что имеется и плотно заполненная область левой спирали типа полипролин II (ф -60° \[/ —И 50°). Установлено, что частоты встречаемости остатков в области левой спирали типа полипролин II и в р-структуре примерно равны. Это опровергает звучащие утверждения о несущественном наличии левоспиральной конформации в белках и демонстрирует обоснованность введения классификации конформаций по трём основным типам: а-спирали, р-структуры, левой спирали типа полипролин II.

2 Подавляющее число конформационно-стабильных тетрапептидов находится в а-спиральной форме. В конформационно-стабильных а-спиральных олигопептидах наблюдаются особенности аминокислотного состава характерные для этого типа вторичной структуры, но существенно более сильно выраженные.

3. Установлены конформационные особенности олигопептидных фрагментов. Для всех возможных 160000 тетрапептидов построены таблицы конформаций составляющих их остатков. Получены частоты появления каждого остатка (с 1-го по 4-ый) тетрапептидов в каждой из трёх основных областей конформационной карты: а-спирали, ß-структуры и левых спиралей типа полипролин II. Для каждой из трёх основных вторичных структур сформированы Списки «предпочитающих» их тетрапептидов.

4. Охарактеризовано взаимное расположение конформационно-стабильных олигопептидов в белковой глобуле. Показано, что в структуре глобулы конформационно стабильные олигопептиды располагаются на близких расстояниях, что может являться ключевым моментом в складывании и стабильности белковой глобулы.

5. Наблюдается сходство в параметрах, характеризующих статистику расположения и ориентации стабильных олигопептидов в составе глобулы с соответствующими параметрами статистики расположения случайно выбранных фрагментов такой же длины. Большое количество случаев близкого взаимного расположения случайных олигопептидов свидетельствует о том, что значительная часть последовательности белка в глобулярной структуре находится недалеко от фрагментов с преобладающей конформацией.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Батяновский A.B., Власов П.К. Короткие фрагменты белковой глобулы с преобладающей конформацией. Биофизика, 2008, т. 53, с. 556-561.

2. Батяновский A.B., Есипова Н.Г., Шноль С.Э. О взаимном расположении коротких конформационно стабильных олигопептидов в структуре глобулярных белков. Биофизика, 2009, т. 54, с. 1137-1143.

Заключение

Научная новизна

Несмотря на обширные исследования конформаций полипептидных цепей в белках и конформаций боковых радикалов аминокислотных остатков, ранее не предпринимались попытки, провести подобный анализ на всём многообразии представленных в публичном доступе структур белков и их комплексов и использовать полученные олигопептиды для исследования структурных особенностей белковых глобул, связанньрс с ними. Поэтому, ранее полученные данные о конформационных свойствах аминокислотных остатков, олигопептидов и целых белковых цепей зачастую отражали свойства небольшой группы белков, служивших объектом исследования. В данном случае собрана обобщающая статистика конформаций для всех остатков, составляющих все белковые цепи из банка данных РБВ, в котором воедино собрана вся информация о структурах, полученная мировым сообществом за все года исследования биополимеров. ■

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Батяновский, Александр Валерьевич, 2009 год

1. A. Ramanathan, Agarwal, Kurnikova Christopher J. Langmead. An Online Approach for Mining Collective Behaviors from Molecular Dynamics Simulations. Lecture Notes in Bioinformatics; Vol. 5541

2. A.R. Dinner, T. Lazaridis, M. Karplus. Understanding р-hairpin formation. Proc Natl Acad Sci USA. 1999 August 3; 96(16): 9068-9073.

3. Ackerman, M S and Shortle, D (2001). Persistence of native-like topology in a denatured protein in 8 M urea. Science 293, 487-489. Advan Biophys Chem 2:37-79.

4. Adzhubei AA, Eisenmenger F, Tumanyan VG, Zinke M, Brodzinski S, Esipova NG. Approaching a complete classification of protein secondary structure. J Biomol Struct Dyn. 1987a Dec;5(3):689-704.

5. Adzhubei AA, Eisenmenger F, Tumanyan VG, Zinke M, Brodzinski S, Esipova NG. Third type of secondary structure: noncooperative mobile conformation. Protein Data Bank analysis. Biochem Biophys Res Commun. 1987b Aug 14;146(3):934-8.

6. Adzhubei AA, Sternberg MJE. 1993. Left-handed polyproline II helices commonly occur in globular proteins. J Mol Biol 229472-493.

7. Aloy P, Stark A, Hadley C, Russell RB (2003) Predictions without templates: New folds, secondary structure, and contacts in CASP5. Proteins 53((Supplement 6)): 436-456.

8. Anfinsen, С. B. (1973) Principles that govern the folding of protein chains. Science 181, 223-230

9. Anson, M.L. (1945) Protein denaturation and properties of protein groups. Adv. Protein. Chem. 2, 361-384

10. Avbelj F, Moult J. Role of electrostatic screening in determining protein main chain conformational preferences. , Biochemistry. 1995 Jan 24;34(3):755-64.

11. Baker D., Sali A. (2001). Protein Structure Prediction and Structural Genomics. Science 294, 93-96;

12. Baldwin RL. Making a network of hydrophobic clusters. Science. 2002 Mar 1 ;295(5560): 1657-8.

13. Barry H. Honi. ELECTROSTATIC INTERACTIONS IN MEMBRANES AND PROTEINS. Ann, Rev. Biophys.B iol~hys.Chem.1986. 15 : 163-93

14. Blanco FJ, Rivas G, Serrano L. A short linear peptide that folds into a native stable beta-hairpin in aqueous solution. Nat Struct Biol. 1994 Sep;l(9):584-90.

15. Bystroff C, Baker D (1998) Prediction of local structure in proteins using a library of sequence-structure motifs. J Mol Biol 281: 565-577.

16. Bystroff C, Simons KT, Han KF, Baker D (1996) Local sequence-structure correlations in proteins. Curr Opin Biotechnol 7: 417-421.

17. Carl Frieden. Protein aggregation processes: In search of the mechanism. Protein Sci. 2007 November; 16(11): 2334-2344.

18. Chakrabartty A, Kortemme T, Baldwin RL. Helix propensities of the amino acids measured in alanine-based peptides without helixstabilizing side-chain interactions. Protein Sci 1994;3:843-852.

19. Chen, Yantao; Zhou, Yaoqi; Ding Jiandong. The helix-coil transition revisited. Proteins 2007; 69:58-68.

20. Dill KA.; S Bromberg. Molecular Driving Forces Statistical Thermodynamics in Chemistry and Biology. 2002. Garland Publishing, Inc. p. 505.

21. Dinner, Aaron R.; Lazaridis, Themis; Karplus, Martin. Understanding p-hairpin formation. Proc Natl Acad Sci USA. 1999 August 3; 96(16): 9068-9073.

22. Dobson CM.Protein folding. Solid evidence for molten globules. Curr Biol. 1994 Jul l;4(7):636-40.

23. Dyer, R. Brian; Maness, Shelia J.; Peterson, Eric S.; Franzen, Stefan; Fesinmeyer, R. Matthew; Andersen, Niels H. The Mechanism of p-Hairpin Formation. Biochemistry, 2004, 43 (36), pp 11560-11566

24. Dyson HJ, Merutka G, Waltho JP, Lerner RA, Wright PE (1992) Folding of peptide fragments comprising the complete sequence of proteins. Models for initiation of protein folding. I. Myohemerythrin. J Mol Biol 226: 795-817.

25. Dyson, H J and Wright, P E (2004). Unfolded proteins and protein folding studied by NMR. Chem. Rev. 104, 3607-3622.

26. Erik Sandelin. On Hydrophobicity and Conformational Specificity in Proteins. Biophys J. 2004 January; 86(1): 23-30.

27. F.C. Bernstein, T.F. Koetzle, G.J.B. Williams, E.F. Meyer Jr, M.D. Brice, J.R. Rodgers, O. Kennard, T. Shimanouchi, M. Tasumi. The Protein Data Bank: a computer-based archival file for macromolecular structures. J. Mol. Biol. 112 pp. 535-542 (1977)

28. Fasman GD. Prediction of protein structure and the principles of protein conformation. 1989. New York Plenum.

29. Ferrara P, Apostolakis J, Caflisch A: Thermodynamics and kinetics of folding of two model peptides investigated by molecular dynamics simulations. J Phys Chem B 2000, 104:5000-5010.

30. Fersht A (1997) Nucleation mechanisms in protein folding. Curr Opin Struct Biol 7(1): 3-9.

31. Fersht AR. Conformational equilibria in -and -chymotrypsin. The energetics and importance of the salt bridge. J Mol Biol. 1972 Mar 14;64(2):497-509.

32. Finkelstein A.V., Ptitsyn O.B. A theory of protein molecule self-organization. J. Mol. Biol., 103, pp. 15-24 (1976). for Three Different Hairpins. Bull. Korean Chem. Soc. 2008, Vol. 29, No. 4

33. Franc Avbelj and Simona Golic Grdadolnik. Electrostatic screening and backbone preferences of amino acid residues in urea-denatured ubiquitin. Protein Sci. 2007 February; 16(2): 273-284.

34. Gilson, M.K., and Honig, B. (1989). Destabilization of an a-helix bundle protein by helix dipoles. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86, 1524-1528.

35. H.M. Berman, J. Westbrook, Z. Feng, G. Gilliland, T.N. Bhat, H. Weissig, I.N. Shindyalov, P.E. Bourne. The Protein Data Bank. Nucleic Acids Research, 28 pp. 235-242 (2000)

36. H.M. Berman, K. Henrick, H. Nakamura. Announcing the worldwide Protein Data Bank. Nature Structural Biology 10 (12), p. 980 (2003)

37. Herman JC Berendsen, Steven Hayward. Collective protein dynamics in relation to function. Curr. Opin. in Struct. Biol. Volume 10, Issue 2, 1 April 2000, Pages 165-169.

38. Ho BK, Dill KA (2006) Folding very short peptides using molecular dynamics. PLoS Comput Biol. 2(4): e27. Epub 2006 Apr 14.

39. Hobohm U, Sander C (1994) Enlarged representative set of protein structures. Protein Science 3: 522 524

40. Hollecker M, Creighton TE. Effect on protein stability of reversing the charge on amino groups. Biochim Biophys Acta. 1982 Mar 4; 701(3):395-404.

41. Hollingsworth SA, Berkholz DS, Karplus PA. On the occurrence of linear groups in proteins. Protein Sci. 2009 Jun; 18(6):1321-5.

42. Horovitz A, Serrano L, Avron B, Bycroft M, Fersht AR. Strength and co-operativity of contributions of surface salt bridges to protein stability. J Mol Biol. 1990 Dec 20;216(4): 1031-44.

43. Huang, Cheng-Yen; Getahun, Zelleka; Zhu, Yongjin; Klemke, Jason W.; DeGrado, William F.; Gai, Feng. Helix formation via conformation diffusion search. Proc Natl Acad Sci USA. 2002 March 5; 99(5): 2788-2793.

44. Hummer G, Garcia AE, Garde S. Conformational diffusion and helix formation kinetics. Phys Rev Lett. 2000 Sep 18; 85(12):2637-40.

45. Hunt NG, Gregoret LM, Cohen FE. The origins of protein secondary structure. Effects of packing density and hydrogen bonding studied by a fast conformational search. J Mol Biol. 1994 Aug 12;241(2):214-25.

46. Kabsch W, Sander C (1983). "Dictionary of protein secondary structure: pattern recognition of hydrogen-bonded and geometrical features". Biopolymers 22 (12): 2577-637.

47. Kabsch W, Sander C (1984) On the use of sequence homologies to predict protein structure: identical pentapeptides can have completely different conformations. Proc Natl Acad Sci USA. 1984 February; 81(4): 1075-1078.

48. Kausmann W. Some factors in the interpretation of protein denaturation. Adv. Protein Chem., 14, pp. 1-63 (1959)

49. Kauzmann W. (1959). "Some factors in the interpretation of protein denaturation". Advances in Protein Chemistry 14: 1-63.

50. Kirkwood, John G. The dielectric polarization of polar liquids. Journal of Chemical Physics (1939), 7, 911-19

51. Klimov D. K., Thirumalai D. Mechanisms and kinetics of (3-hairpin formation. Proc Natl Acad Sci USA. 2000 March 14; 97(6): 2544-2549.

52. Kuwajima K., Semisotnov G.V., Finkelstein A.V., Sugai S., Ptitsyn O.B. Secondary structure of globular proteins at the early and the final stages in protein folding. FEBS Lett., 334, pp. 265-268 (1993).

53. Manfred J. Sippl. Helmholtz Free Energy of Peptide Hydrogen Bonds in Proteins. J. Mol. Biol. (1996) 260, 644-648

54. Marqusee S, Robbins VH, Baldwin RL (1989) Unusually stable helix formation in short alanine-based peptides. Proc Natl Acad Sci U S A 86: 5286-5290.

55. Mohana-Borges R, Goto NK, Kroon GJ, Dyson HJ, Wright PE (2004) Structural characterization of unfolded states of apomyoglobin using residual dipolar couplings. J Mol Biol 340: 1131-1142.

56. Moult J (2005) A decade of CASP: Progress, bottlenecks and prognosis in protein structure prediction. Curr Opin Struct Biol 15:285-289.

57. Munoz V, Serrano L (1994) Elucidating the folding problem of helical peptides using empirical parameters. Nat Struct Biol 1: 399-409.

58. Munoz V, Thompson PA, Hofrichter J, Eaton WA. Folding dynamics and mechanism of beta-hairpin formation. Nature. 1997 Nov 13;390(6656): 196-9.

59. Orengo C.A., Michie A.D., Jones D.T., Swindells M.B., Thornton J.M. (1997). CATH: A Hierarchic Classification of Protein Domain Structures. Structure, 5, 1093-1108. ISSN: 0969-2126

60. Pace CN, Fisher LM, Cupo JF. Globular protein stability: aspects of interest in protein turnover. Acta Biol Med Ger. 1981;40(10-11): 1385-92.

61. Pace CN, Shirley BA, McNutt M, Gajiwala K. Forces contributing to the conformational stability of proteins. FASEB J. 1996 Jan;10(l):75-83.

62. Park SH, Shalongo W, Stellwagen E. The role of PII conformations in the calculation of peptide fractional helix content. Protein Sci. 1997 Aug;6(8): 1694-700.

63. Parthasarathy R, Chaturvedi S, Go K. Design of crystalline helices of short oligopeptides as a possible model for nucleation of alpha-helix: role of water molecules in stabilizing helices. Proc Natl Acad Sci USA. 1990 Feb;87(3):871-5.

64. Pauling L, Corey RB. Atomic coordinates and structure factors for two helical configurations of polypeptide chains. Proc Natl Acad Sci USA. 1951a May;37(5):235-40.

65. Pauling L, Corey RB. The pleated sheet, a new layer configuration of polypeptide chains. Proc Natl Acad Sci USA. 195 lb May;37(5):251-6.

66. Pauling L., Corey R.B. Two hydrogen-bonded spiral configurations of the polypeptide chain. J. Am. Chem. Soc., 72, p. 5349 (1950)

67. Pauling L., Corey R.B. Configurations of polypeptide chains with favored orientations around single bonds: Two new pleated sheets, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 37, pp. 729-740 (1951).

68. Pauling L., Corey R.B., Branson H.R. The structure of proteins: Two hydrogen-bonded helical configurations of the polypeptide chain, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 37, pp. 205-234 (1951).

69. Peter G. Bolhuis. Kinetic Pathways of p-Hairpin (Un)folding in Explicit Solvent. Biophys J. 2005 January; 88(1): 50-61.

70. Ramachandran G N, Sasisekharan V. Conformation of polypeptides and proteins. Adv Protein Chem. 1968;23:283-438.

71. Richardson JS The anatomy and taxonomy of protein structure Adv Protein Chem. 1981 ;34:167-339.

72. Rose GD, Gierasch LM, Smith JA. Turns in peptides and proteins. Adv Protein Chem. 1985;37:1-109.

73. S.A. Adcock and J. A. McCammon. Molecular Dynamics: Survey of Methods for Simulating the Activity of Proteins. Chem Rev. 2006 May; 106(5): 1589-1615.

74. Sachs, D H, Schechter, AN, Eastlake, A, Anfinsen, C B (1972). Inactivation of staphylococcal nuclease by the binding of antibodies to a distinct antigenic determinant. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 69, 3790-3794.

75. Sasisekharan V. Stereochemical Criteria for Polypeptide and Protein Structures. Ramanathan N, editor. New York: Wiley; 1962. pp. 39-78.

76. Schellman, J. A. (1955). The stability of hydrogen-bonded peptide structures in aqueous solution. Compt. Trav. Lab. Carlsberg ser. Chim. 29,230-259.

77. Searle MS, Williams DH, Packman LC (1995) A short linear peptide derived from the N-terminal sequence of ubiquitin folds into a water-stable non-native beta-hairpin. Nat Struct Biol 2: 999-1006.

78. Sengupta D, Behera RN, Smith JC, Ullmann GM. The alpha helix dipole: screened out? Structure. 2005 Jun;13(6):849-55.

79. Sharpe, Tim; Jonsson, Amanda L.; Rutherford, Trevor J.; Daggett, Valerie;. Fersht, Alan R. The role of the turn in P-hairpin formation during WW domain folding. Protein Sci. 2007 October; 16(10): 2233-2239.

80. Sheffler W, Baker D (2009). RosettaHoles: rapid assessment of protein core packing for structure prediction, refinement, design, and validation. Protein Sci. 18, 229-39.

81. Stapley BJ, Creamer TP. A survey of left-handed polyproline II helices. Protein Sci. 1999 Mar;8(3):587-95.

82. Sven Griep and Uwe Hobohm. PDBselect 1992-2009 and PDBfilter-select. Nucleic Acids Research, 2009, 1-2

83. Thomas R. Jahn and Sheena E. Radford. Folding versus aggregation: Polypeptide conformations on competing pathways. Arc. of Biochem. & Biophys.Volume 469, Issue 1, 1 January 2008, Pages 100-117

84. Thompson PA, Eaton WA, Hofrichter J. Laser temperature jump study of the helix<==>coil kinetics of an alanine peptide interpreted with a 'kinetic zipper' model. Biochemistry. 1997 Jul 29;36(30):9200-I0.

85. Thu Zar Lwin, Ray Luo. Force field influences in P-hairpin folding simulations. Protein Sci. 2006 November; 15(11): 26422655.

86. Tiktopulo EI, Privalov PL, Andreeva AP, Aleksandrov Via. Mobility of collagen structure and temperature adaptation of animals Mol Biol (Mosk). 1979 May-Jun;13(3):619-24.

87. Uversky, V.N. 2002b. Natively unfolded proteins: A point where biology waits for physics. Protein Sci. 2002 April; 11(4): 739-756.

88. Uversky, V.N. 2002a. What does it mean to be natively unfolded? Eur. J. Biochem. 269 2-12.

89. V. Munoz, E.R. Henry, J. Hofrichter, W.A. Eaton. A statistical mechanical model for P-hairpin kinetics. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 May 26; 95(11): 5872-5879.

90. Vlasov P, Vlasova A, Tumanyan V, Esipova N (2005) A tetrapeptide-based method for polyproline Secondary Structure Prediction. Proteins 61(4):763-8.

91. Wada, A. (1976). The alpha helix as an electric macro dipole. Adv.Biophys. 9, 1-63.

92. Williams S, Causgrove TP, Gilmanshin R, Fang KS, Callender RH, Woodruff WH, Dyer RB. Fast events in protein folding: helix melting and formation in a small peptide. Biochemistry. 1996 Jan 23;35(3):691-7.

93. Wojcik J, Altmann KH, Scheraga HA. Helix-oil stability constantsfor the naturally occurring amino acids in water. XXIV. Halfcystine parameters from random poly(hydroxybutylglutamine-co-Smthylthio-L-cysteine) Biopolymers 1990;30:121-134.

94. Woody RW. 1992. Circular dichroism and conformation of unordered polypeptides.

95. Wright, P.E. and Dyson, H.J. 1999. Intrinsically unstructured proteins: Re-as?essing the protein structure-function paradigm. J. Mol. Biol. 293 321-331.

96. Yang AS, Honig B. Free energy determinants of secondary structure formation: I. alpha-Helices. J Mol Biol. 1995 Sep 22;252(3):351-65.

97. ZACHARY HENDSCH, BRUCE TIDOR, Do salt bridges stabilize proteins? A continuum electrostatic analysis. Protein Science (1994), 3:211-226. Cambridge University Press.

98. Zerella R, Evans PA, lonides JM, Packman LC, Trotter BW, Mackay JP, Williams DH (1999) Autonomous folding of a peptide corresponding to the N-terminal beta-hairpin from ubiquitin. Protein Sci 8: 1320-1331.

99. Zhang Т., Skolnick J. (2004). Automated structure prediction of weakly homologous proteins on a genomic scale. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101, 7594-7599;

100. Zimm, BH; Bragg JK. "Theory of the Phase Transition between Helix and Random Coil in Polypeptide Chains". 1959. Journal of Chemical Physics 31: 526-531.

101. А.Б. Рубин "Биофизика". Tl. M.: "Книжный дом "Университет"", 1999г. Ленинджер А. Основы биохимии, в 3 томах. — М.: «Мир», 1985.

102. Пчелин В. А., Гидрофобные взаимодействия в дисперсных системах, М., 1976; Коагуляционные контакты в дисперсных системах, М., 1982. В. В. Я минский.

103. Страер JI., Биохимия в 3 томах. — М.: Мир, 1984

104. Финкелынтейн А.В. Птицын О.Б. "Физика белка", М.: Книжный Дом Университет 2002