Тонкое генетическое картирование локуса МНС, контролирующего уровень восприимчивости и иммунный ответ мышей при инфекции, вызванной Mycobacterium tuberculosis тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Коротецкая, Мария Валерьевна

• Коротецкая, Мария Валерьевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Коротецкая, Мария Валерьевна

1.1. Актуальность темы...................................................................................................................4

1.2. Цель и задачи исследования.......................................................................................................4

1.3. Научная новизна..........................................................................................................................5

1.4. Практическая значимость работы..........................................................................................6

2. Обзор литературы.................................................................................................................................7

2. 1. Введение...........................................................................................................................................7

2.1.1. Генетический контроль туберкулезной инфекции...............................................................7

2.2. Генетика туберкулеза человека.....................................................................................................7

2.2.1. Общие положения....................................................................................................................7

2.2.2. Гены, контролирующие восприимчивость к туберкулезу у человека.................................9

2.2.3. Генетика экспериментального туберкулеза...........................................................................16

2.2.3.1. Общие положения...............................................................................................................16

2.2.3.2.Два подхода к исследованию генетики туберкулеза на мышах.......................................16

2.2.3.3. Гены, участвующие в контроле туберкулеза у мышей, выявленные методом «обратной генетики»......................................................................................................................17

2.2.3.4. Ген xid (btk)...........................................................................................................................21

2.2.3.5 Гены предрасположенности к туберкулезу у мышей, выявленные методом «прямой генетики»..........................................................................................................................................22

2.2.3.5.1. Ген Sellai (по старой номенклатуре Nrampl)............................................................22

2.2.3.5.2. Ген Iprl..............................................................................................................................24

2.2.3.5.3 Локусы Trl-l, Trl-2, Trl-З и Trl-4......................................................................................25

2.2.3.5.4. QTL на 3, 9 и 17 хромосомах............................................................................................26

3. Материалы и методы......................................................................................................................29

3.1. Животные и выведениерекомбинантных конгенных линий мышей........................................29

3.2. Выделение ДНК.............................................................................................................................29

3.3. Генетическое типирование..........................................................................................................30

3.4. Заражение и параметры инфекции.............................................................................................32

3.5.Подсчет колоний микобактерий (CFU).......................................................................................32

3.6. Приготовление суспензии легких и проточная цитофлуориметрия...................................32

3.7. Продукция цитокинов...............................................................................................................33

3.8. Гистологические исследования....................................................................................................33

3.9. Постановка пролиферативного теста......................................................................................34

2

3.10. Выделение РНК и получение кДнк...........................................................................................34

3.11. Определение экспрессии генов методом ПЦР в реальном времени.....................................35

3.12. Клонирование генов-кандидатов.............................................................................................35

3.13. Определение экспрессии генов с помощью ДНК-микрочипов Illumina................................36

3.14. Статистическая обработка результатов............................................................................36

4. Результаты.......................................................................................................................................37

4.1. Выведение новых рекомбинантных линий мышей, конгенных по МНС..................................37

4.2. Локус tbs-З влияет на разные фенотипы....................................................................................39

4.3. Исследование роли полиморфизма TNF-a в течении инфекции...............................................43

4.4. Тонкое генетическое картирование участка МНС, содержащего ген-кандидат.................44

4.5. Генотипические и фенотипические характеристики новой линии B6.I-9.5.7.......................47

4.6. Исследование клеточного состава легких при инфекции.........................................................50

4.7. Линия мышей В6 несет доминантный аллель, определяющий резистентность к инфекцииЪ1

4.8. Анализ экспрессии генов в нормальной и зараженной легочной ткани линий.......................52

4.9. Сужение области генома, несущей ген(ы)-кандидат(ы)......................................................55

4.10. Сравнение параметров течения ТБу мышейлиний B6.I-249.1.15.100 и родительских линий 56

4.11. Позиционное клонирование в области 17:34,243371 - 34,341959..........................................59

5. Обсуждение.......................................................................................................................................62

6. Выводы..............................................................................................................................................65

7. Список сокращений..............................................................................................................................66

8. Список литературы...........................................................................................................................68

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Тонкое генетическое картирование локуса МНС, контролирующего уровень восприимчивости и иммунный ответ мышей при инфекции, вызванной Mycobacterium tuberculosis»

1. Введение 1.1. Актуальность темы

Многочисленные исследования последних лет ясно показали, что уровень восприимчивости к инфекции и тяжесть течения заболевания во многом определяются генетическими особенностями хозяина и что контроль взаимодействия «паразит-хозяин» при туберкулезе носит полигенный характер (Апт А.С., Кондратьева Т.К. 2008; Apt AS. 2011; Schurr Е., Kramnik I. 2008). При этом, до сих пор немногое известно о конкретных генах, предопределяющих восприимчивость к туберкулезу (ТБ) и о физиологических (иммунологических) фенотипах, которые они контролируют.

Генетический контроль ТБ со стороны хозяина во всем мире изучается лишь несколькими группами исследователей, поэтому наши представления о генетике восприимчивости и тяжести течения туберкулеза, как и других комплексных хронических заболеваний, очень скудны. Каждое новое сочетание родительских линий мышей (Mitsos L. М. et al. 2000; Sanchez F. et al. 2003; Yan B.S. et al. 2006), каждая новая обследованная популяция людей (Sahiratmadja Е. et al. 2007; Lee H.W. et al. 2005; Tso H.W. et al. 2005; Bellamy R. et al. 1999; Liu W. et al. 2004) приносит сведения о ранее не подозревавшихся механизмах контроля и генах-участниках. Лишь в самое последнее время было впрямую показано, насколько важным в прогностическом аспекте может оказаться сочетание генетического картирования с исследованием регуляции иммунного ответа при хронических воспалительных состояниях (Lee J.С. et al. 2013), и это в полной мере относится к генетическому контролю тяжести течения ТБ. Идентификация новых локусов и генов позволит получить новые знания о механизмах регуляции процессов, задействованных в контроле ТБ инфекции.

1.2. Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования было точное картирование (сужение) генетической области в комплексе Н2, несущей ген(ы), ответственный(е) за тяжесть течения туберкулезной инфекции (локус tbs-3 = tuberculosis sensitivity-3), и поиск регуляторных механизмов работы иммунной системы у мышей с генетически детерминированными различиями по чувствительности к ТБ. В связи с этим были поставлены следующие задачи:

• Получить новые линии мышей на генетической основе резистентных к ТБ мышей C57BL/6, у которых различные участки локуса tbs-З замещены за счет рекомбинации на соответствующие участки чувствительных к ТБ мышей линии I/St.

• Подобрать микросателлитные полиморфные ДНК-маркеры для тонкого картирования внутри всего генетического интервала исследуемой области.

• Определить точные границы рекомбинантных участков, перенесенных от чувствительной линии I/St на генетическую основу резистентной линии C57BL/6, в сочетании с определением у конгенных линий основного интегрального фенотипа - срока выживания после заражения.

• Сравнить мышей новых конгенных линий по способности контролировать размножение микобактерий в легких.

• Определить динамику кахексии у мышей конгенных линий в сравнении с родительскими линиями I/St и С57В1/6 после заражения.

• Сравнить особенности патоморфологических изменений в легких у новых конгенных линий мышей по сравнению с родительскими линиями.

• Определить количество и тип наследования гена-кандидата в локусе tbs-3, участвующем в контроле ТБ.

• Провести позиционное клонирование генов в этом локусе для определения генов-кандидатов, отличающих чувствительную и резистентную линии.

1.3. Научная новизна

• Область tbs-З локуса, содержащая ген, участвующий в контроле ТБ, сужена до участка длиной 98 588 п.о., в котором расположено всего 5 структурных генов.

• Установлено, что аллель гена-кандидата локуса tbs-З, который несет родительская линия В6 (tbs-3b), детерминирующий более благоприятное развитие инфекции, имеет доминантный тип наследования.

• Установлено, что аллельные варианты идентифицированного локуса tbs-З детерминируют все главные фенотипические характеристики течения ТБ: среднее время выживания, степень развития кахексии, уровень размножения микобактерий в легких и тяжесть легочной патологии.

• Выявлено, что «аллель резистентности» локуса tbs-З - tbs-3b, в ответ на заражение Mycobacterium tuberculosis запускает экспрессию значительно большего числа генов по сравнению с «аллелем чувствительности» tbs-З1.

• Аллельные варианты всех пяти генов локуса tbs-З, которые несет генетически чувствительная к ТБ линия I/St, впервые клонированы, определена их нуклеотидная последовательность и установлены полиморфные отличия от хорошо изученной линии C57BL/6, относительно резистентной к ТБ.

1.4. Практическая значимость работы.

Данные об участке МНС, который отвечает за тяжесть течения инфекции в модели на мышах и знания о типе его наследования дают новый стимул для исследования роли гомологичного участка у человека. Контроль чувствительности и резистентности к микобактериям у человека и мыши зависит, по крайней мере частично, от гомологичных генов (Liu J. et al. 1995), поэтому наши данные позволят продвинуться к решению вопроса о генетическом прогнозировании тяжести течения ТБ и развития разных форм заболевания в клинике.

Сходство между мышью и человеком на уровне генетического контроля чувствительности и резистентности к туберкулезу позволяет думать и о сходстве механизмов противотуберкулезной защиты. Исследования работы различных звеньев иммунитета при туберкулезной инфекции на экспериментальной модели позволяют выделить те иммунологические реакции, которые определяют высокую индивидуальную чувствительность к туберкулезной инфекции, что потенциально важно для установления групп высокого риска заболеваемости туберкулезом, а также для генетического мониторинга эффективности лечения и вакцинации.

1.5 Вид и формы внедрения в практику

Материалы диссертационного исследования используются в курсе лекций «Иммуногенетика» для студентов кафедры иммунологии МГУ им. М.В. Ломоносова.

2. Обзор литературы 2.1. Введение

2.1.1. Генетический контроль туберкулезной инфекции

Туберкулез (ТБ) является одной из важнейших мировых проблем здравоохранения: приблизительно треть населения земли инфицировано Mycobacterium tuberculosis. По данным ВОЗ приблизительно 8,7 миллионов новых случаев заражения и 1,4 миллиона смертельных исходов было зафиксировано в 2011 году [1]. Mycobacterium tuberculosis вызывает у людей инфекцию с широким спектром клинических проявлений - от бессимптомного носительства до быстро прогрессирующего туберкулеза. По современным оценкам только у 3 - 10% индивидов, инфицированных М. tuberculosis и не имеющих явных нарушений иммунной системы, рано или поздно развивается клинический туберкулез [2]. После попадания М. tuberculosis в органы, в первую очередь в лёгкие, большая часть бактерий фагоцитируется макрофагами и нейтрофилами и оказывается под давлением факторов сначала врожденного, а затем и адаптивного иммунитета. Это приводит к угнетению роста и хотя бы частичному уничтожению микобактериальных клеток. Однако чаще всего полного уничтожения популяции М. tuberculosis (истинной элиминации инфекции) не происходит. Возбудитель переходит в так называемое покоящееся (дормантное) состояние, при котором бактерии становятся мало восприимчивыми к воздействию внешних угнетающих факторов [3].

Иммунный ответ при туберкулезной инфекции изучен достаточно подробно [4,5], и мы не будет в деталях рассматривать эту проблему в данном обзоре. Роль генетических факторов в контроле восприимчивости к ТБ и тяжести течения заболевания в настоящее время не вызывает сомнений [6], но идентификация конкретных генов и аллелей, определяющих эти сложные фенотипы, находится в начальной стадии. Ниже мы рассмотрим опубликованные данные по генетике туберкулеза, полученные в клинических исследованиях и при изучении основной модельной системы ТБ - лабораторной мыши.

2.2. Генетика туберкулеза человека

2.2.1. Общие положения

Впервые обоснованное точными данными предположение о влиянии генетических факторов на восприимчивость к туберкулезу было высказано после повторного анализа результатов, полученных еще в 30-е годы двадцатого века. Близнецовый анализ показал более высокую конкордантность по заболеванию ТБ у монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными, вне зависимости от проживания в сходных или различных условиях [7]. Кроме того, имелись данные, указывающие на зависимость степени чувствительности к ТБ от принадлежности к различным этническим группам [8]. В литературе были описаны семейные случаи заболевания туберкулезом в отсутствие прямых контактов [9], что тоже подтверждает значение генетики для восприимчивости к ТБ.

Более поздние исследования представили множество клинических и экспериментальных доказательств того, что уровень восприимчивости к инфекции и тяжесть течения заболевания во многом определяются генетическими особенностями хозяина и что контроль взаимодействия «паразит-хозяин» при туберкулезе носит полигенный характер [10]. Необходимо отметить, что изучение генетических факторов, контролирующих чувствительность к инфекции у человека, чрезвычайно затруднено рядом обстоятельств. В частности, существует большое количество генов со слабым влиянием на течение инфекции, и для нахождения главных генов, определяющих основные параметры чувствительности, необходимо четко выделять группы больных с одинаковыми клиническими проявлениями инфекционного процесса (стратифицировать фенотипы). На практике очень сложно отобрать достаточное количество обследуемых с четко разграниченными фенотипами, пригодных для многоуровневого генетического анализа [11]. Кроме того, без анализа расщеплений, который у человека сводится к семейному анализу, почти невозможно определить характер наследования сложного признака, поэтому все гипотезы приходится проверять исходя из всех трех возможных типов наследования - доминантного, рецессивного и промежуточного.

Примером специфических трудностей в проведении анализа генетики восприимчивости к ТБ у человека может послужить проблема, поставленная лидерами данного направления проф. Э. Шурром (Монреаль) и проф. Л. Абелем (Париж). Если большая часть инфицированных ТБ в течение десятков лет удерживает инфекцию в латентной форме, то можно ли говорить о заведомой восприимчивости к инфекции всех заболевших с клиническими проявлениями, как это обычно делается в медицинской генетике? Скорее, индивид, успешно справлявшийся с инфекцией многие годы и заболевший только при реактивации латентной инфекции, может считаться генетически резистентным, а развитие заболевания вызванным возрастным или иным образом

8

привнесенным угнетением иммунной системы. Применив подобный подход на практике и взяв для семейного анализа в качестве генетически восприимчивых пробандов только больных ТБ детей, эти исследователи получили принципиально новые данные о характере наследования и обнаружили новые локусы, сцепленные с восприимчивостью к ТБ [12].

Переходя к описанию конкретных генетических факторов, участвующих в контроле ТБ у человека, отметим, что идентификация конкретных генов пока была достигнута при анализе редких иммунодефицитов с менделеевским типом наследования (так называемые MSMD - Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases). Методы прямой генетики - от фенотипа к гену - пока привели к идентификации нескольких локусов в геноме человека, содержащих искомые гены, но не к определению самих генов [13,14].

2.2.2. Гены, контролирующие восприимчивость к туберкулезу у человека

Конкретных генов, участвующих в контроле развития микобактериальных инфекции у человека, известно немного и не всегда однозначно доказано, что от них зависит течение именно инфекции, вызванной М. tuberculosis. Ниже представлено описание групп генов, влияние которых на чувствительность к туберкулезу можно считать доказанным, хотя не во всех случаях известен сам механизм, приводящий к изменению физиологического или иммунологического фенотипа.

2.2.2.1. Гены, кодирующие цитокины и их рецепторы

К первой группе относятся гены, кодирующие и регулирующие экспрессию INF-y, а также рецепторы к нему. Существуют данные о том, что некоторые мутации в этих генах у человека приводят к состоянию иммунодефицита [15,16]. В 1995 году было описано несколько случаев наследственных иммунодефицитов, приводящих к увеличению чувствительности к диссеминированной нетуберкулезной микобактериальной инфекции и сальмонеллёзу. Этот тип иммунодефицита был связан с дефектом макрофагов, состоящим в неспособности вырабатывать TNF-a в ответ на эндотоксин и отвечать на INF-y выработкой цитокинов. При генетическом исследовании была обнаружена мутация в гене, кодирующем лиганд-связывающую цепь рецепторного комплекса к INF -у, приводящая к отсутствию этого рецептора на поверхности лейкоцитов [16,17]. Функционально похожие мутации были обнаружены и в последовательности, кодирующей другую часть рецепторного комплекса, а именно сигнальную

трансдукторную цепь. Эти мутации приводили к неспособности клеток отвечать активацией на INF -у при нормальной экспрессии рецептора [18].

Цитокин TNF выполняет провоспалительную функцию в организме человека и продуцируется моноцитами, макрофагами и дендритными клетками в ответ на присутствие микобактерий или их продуктов. Влияние на чувствительность к туберкулезу полиморфизмов в промоторном участке гена TNF (238G/A и 308G/A) изучались на отдалённых популяциях в Иране и Колумбии [19,20]. Другие исследования были сосредоточены уже на гене, кодирующем рецептор к цитокину TNF, - TNFR1. Здесь обнаружили корреляцию между полиморфизмом в гене TNFR1 и резистентностью к ТБ в Гане и ЮАР [21].

IL-1 ß экспрессируется многими иммунными клетками в виде неактивного предшественника, но после расщепления каспазой-1 переходит в активную форму в составе инфламмосомы. IL-lß регулирует работу растворимых медиаторов, и тем самым контролирует ответ хозяина на инфекцию. Полиморфизм 3953Т/С в гене IL-1 ß определяет изменение чувствительности к ТБ [22], но сам механизм действия пока не установлен.

IL-6 обладает, главным образом, провоспалительными свойствами, которые проявляются на самом раннем этапе развития иммунного ответа, что связано с вовлечением в процесс дифференцировки макрофагов и цитотоксических Т-клеток. Полиморфизм 174G/A коррелирует с изменением чувствительности к ТБ у населения в Иране [19,20] и среди аборигенов Канады [23].

Высокая концентрация IL-10 в легочной ткани в некоторой степени помогает размножению микобактерий, т.к. данный цитокин блокирует созревание фагосом внутри макрофагов [24]. В данном гене известны два SNP: 1082G/A [25] и 592А/С [26], которые ассоциированы с изменением чувствительности к ТБ.

Мутации в генах, кодирующих субъединицу р40 самого цитокина IL -12 [27] и ßl-цепь рецептора к IL-12 [28] у человека приводят к развитию диссеминированной формы микобактериальной инфекции. Клинические проявления при этих мутациях сходны с таковыми при дефиците INF-y и его рецептора, но болезнь протекает значительно мягче и наблюдается положительный эффект при лечении таких больных экзогенным INF-y [18].

В модельных экспериментах было показано, что мыши, несущие нокаут-мутацию в гене, кодирующем IL-18, проявляли чувствительность к М. bovis (BCG) и М. tuberculosis [29]. В одной из популяций в Китае было найдена зависимость между полиморфизмом в гене IL18 и чувствительностью к туберкулезу [30].

IL-22, продуцируемый клетками Th-17 и NK-клетками, способствует активации нейтрофилов. Недавно было показано, что несколько единичных нуклеотидных замен, расположенных в промоторе гена IL22, определяют повышенную чувствительность к туберкулезу в одной из популяций в Китае. Предположительно, механизм, посредством которого IL-22 контролирует развитие туберкулезной инфекции, связан с активацией транскрипционного фактора STAT3, который, в свою очередь, является опосредованным активатором большого набора генов, кодирующих цитокины [31].

Иммунодефицит, обусловленный нехваткой IL-23, приводящий к увеличению чувствительности к микобактериальной инфекции и сальмонеллёзам, связан со снижением выработки других цитокинов - IL-12 и INF -у [32].

2.2.2.2.Ген рецептора витамина D (VDR).

Общеизвестная функция витамина D, как регулятора кальциевого обмена, не является единственной. Не менее важную роль играет метаболит витамина D -1,25-дигидроксивитамин D3 (1,25-Оз), который является важным гормоном регуляции иммунной системы, активирует моноциты, а также стимулирует некоторые реакции клеточного иммунитета, но может подавлять пролиферацию лимфоцитов и синтез цитокинов [33,34]. Свое действие 1,25-Оз осуществляет через рецептор к витамину D (VDR), который есть на поверхности моноцитов и активированных Т- и В-клеток [35]. Доказательства того, что чувствительность к туберкулезу зависит от дефицита витамина D были получены уже давно [36]. Лечение туберкулезных больных этим витамином дает положительный эффект, особенно при туберкулезе кожи. При действии на моноциты человека in vitro 1,25-D3 происходит снижение уровня внутриклеточного размножения М. tuberculosis [34,37]. Механизм действия заключается в том, что 1,25-D3 при связывании с рецептором VDR, индуцирует синтез антибактериального белка кателицидина, который попадая в фагосому убивает М. tuberculosis [38].

Влияние полиморфизма по данному гену на чувствительность к туберкулезу была многократно показана для разных популяций человека [39-41].

Оптимальный уровень циркулирующего 1,25-D3 в сыворотке крови поддерживается специальным ферментом - D-la-гидролазой, которая кодируется геном CYP27B1. Данный фермент превращает про-гормон 25-гидровитамин D3 в 1,25-дигидроксивитамин D3 [42]. Была найдена зависимость между уровнем экспрессии гена CYP27B1 и продолжительностью инкубации человеческих моноцитов до проявления ответа на липопротеины М. tuberculosis. Механизм антимикобактериального процесса

заключается в том, что сигнал от рецептора VDR приводит к увеличению экспрессии двух антимикробных генов, которые кодируют и кателицидин, и белок DEFB4. Оба этих белка уничтожают микобактерии внутри клетки [38].

2.2.2.3. Аллелъные варианты HLA, связанные с чувствительностью к

туберкулезу.

Участие генов класса II комплекса HLA в контроле туберкулезной инфекции подтверждено не раз [43-45]. Большой массив данных свидетельствует о том, что степень восприимчивости к ТБ варьирует у носителей аллельных вариантов гена HLA-DR [46,47]. В частности, комплекс аллельных вариантов семейства HLA-DR2 влияет на риск развития заболевания в нескольких этнически отдаленных друг от друга популяциях [48-50]

По результатам HLA-типирования больных ТБ и контрольной популяции в Камбодже было показано, что варианты аллеля DQB*0503 влияют на развитие инфекции [43]. Позднее было установлено, что разницу по чувствительности к туберкулезу определяет полиморфизм по аминокислотному остатку 57 Р-цепи молекулы DQ. Исследования, проведенные на антиген-презентирующих клетках, в которых были экспрессированы разные аллельные варианты DQ, показали, что клетки с аллелем кодирующем Р-цепи молекулы с Asp57 быстрее индуцируют продукцию IFN-y Т-клетками CD4 в ответ на связывание антигенов М. tuberculosis, по сравнению с клетками - с А1а57 [51].

2.2.2.4. Гены естественной резистентности и восприимчивость к

туберкулезу

Влияние полиморфизма по генам семейства рецепторов TLR на восприимчивость к разным инфекциям подтверждено многократно. Доказано, что М. tuberculosis распознается несколькими представителями данного семейства: TLR1, TLR2, TLR4, TLR6, и TLR9. Рецептор TLR2 может взаимодействовать как сам по себе, так и в виде гетеродимера с TLR1 или TLR6. Наиболее выраженный воспалительный ответ на инфекцию происходит при активации сигнального пути от TLR2 через адапторные белки MyD88 и TIRAP (TIR domain-containing adaptor protein) [52]. Поэтому именно вариант аллеля гена TLR2 является решающим фактором в изменении чувствительности к ТБ. Известен полиморфизм Arg753Asn в гене TLR2, который определяет восприимчивость к

12

стафилококку, причем аллельный вариант 753Asn характеризуется сниженной функциональной активностью рецептора TLR2 и повышенной чувствительностью к инфекции [53]. Другой полиморфизм гена TLR2 (597Т/С) связан с изменением чувствительности к менингиту в популяции Вьетнама [54]. Аналогично, в корейской популяции была показана связь между полиморфными отличиями в интроне II гена TLR2 и чувствительностью к туберкулезу [55].

Упомянутый выше ген TIRAP играет важную роль в передаче сигнала от рецепторов TLR2 и TLR4 при активации транскрипционного фактора NF-kB [56], хотя в отношении контроля ТБ данные по этому гену остаются противоречивыми. Так, в популяционных исследованиях в Западной Африке в гене TIRAP был обнаружен полиморфизм Serl80Leu, влияющий на степень чувствительности к ТБ; при этом, вариант 180Leu - детерминировал большую резистентность [57]. Однако исследования во Вьетнаме эти данные не подтвердили [55], а еще одна работа показала, что значимой является аминокислотная замена в позиции 186, а не 180, причем она приводит к изменению в чувствительности к туберкулезному менингиту, а не вообще к ТБ [58].

Скрининг полного генома человека позволил установить сцепление слабых вариантов фенотипических проявлений ТБ с аллельными вариантами других генов врожденного иммунитета. Например, было описано сцепление вариантов течения ТБ с двумя промоторными вариантами гена CD209, кодирующего рецептор DC-SIGN (C-type lectin dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule-3-grabbing non-integrin), который считается одним из основных рецепторов для микобактерий на дендритных клетках [59]. Затем та же группа авторов показала, что полиморфизм A/G в промоторах гена CD209 в 336 и 871 позициях в южно-африканской популяции определяет чувствительность к ТБ [60].

Компоненты сурфактанта легких считаются важными элементами защиты от легочной патологии при ТБ [61]. Гены SFTPA1 и SFTPA2 кодируют сурфактантный белковый комплекс SP-A, состоящий из двух белков. В двух независимых исследованиях, проведенных в разных популяциях, было показано, что полиморфизм в обоих генах связан с различиями по чувствительности к туберкулезу [62,63].

В экзонах гена MBL, кодирующего связывающий маннозу лектиновый рецептор фагоцитов, участвующий в комплемент-зависимом пути активации врожденного иммунитета, найдены три аминокислотные замены, приводящие к изменению чувствительности к туберкулезной инфекции [64,65].

Была найдена зависимость между полиморфизмом АА /GG у гена МСР-1 (monocyte chemoattractant protein-1) в позиции 2518 и чувствительностью к туберкулезу в популяциях в Мексике и Южной Корее [66], а также в Бразилии [67]. В том же гене у других популяций был найден другой вариант полиморфизма, который был связан с изменением чувствительности к туберкулезу. Нуклеотид С в позиции 362 определял резистентность к туберкулезу, тогда как вариант Т был связан с чувствительностью в Западной Африке и России [68] .

Первым геном, для которого было точно установлено влияние на восприимчивость к микобактериям в эксперименте, стал ген мыши Slcllal, а аналогом данного гена у человека является ген SLC11A1 (NRAMP1). Ген SLC11A1 кодирует трансмембранный белок в фагосоме, который осуществляет перенос через мембрану двухвалентных ионов. Известны 4 участка в данном гене, полиморфизм которых связывают с изменением чувствительности к туберкулезу: З'-UTR, D543N, 5'(GT)n и INT4. Влияние замен в этих участках гена NRAMP1 на чувствительность к туберкулезу была установлена при мета-анализе опубликованных ранее данных на примере популяции в Китае [69], хотя те же исследования в Турции данных выводов не подтвердили [70]. Изучение другого полиморфизма (rs3731865) у гена SLC11A1 в популяции афро-американцев показало корреляцию с чувствительностью к туберкулезу, но только в присутствии чувствительного варианта аллеля TLR2 [71]. В Западной Африке тоже была доказана роль данного гена в развитии туберкулеза у человека [72].

Другой ген мыши, определяющий уровень восприимчивости к туберкулезу - это ген Iprl [73], а его гомолог, как и NRAMP1 расположен на второй хромосоме человека. Вполне естественно, что была исследована связь аллельных вариантов данного гена с чувствительностью к ТБ. Полученные данные оказались противоречивы. В одной из популяций в Китае была обнаружена достоверная связь двух SNP (rsl 1556887 и rs 1135971) с чувствительностью к ТБ [74]. В другой работе, выполненной методом семейного анализа в Гамбии и Гвинее-Биссау, утверждалось, что две замены в 10-м и 11 -м интроне и одна замена в 11-м экзоне приводили к повышению чувствительности к туберкулезной инфекции [75], но проведенное независимое исследование в Гане не подтвердило предыдущий результат [76].

Мутация в гене CYBB, кодирующем субъединицу NADPH-окисдазы в фагоцитах, приводит к снижению вероятности окислительного взрыва у всех типов фагоцитов, что приводит к сцепленной с Х-хромосомой рецессивной чувствительностью к туберкулезной инфекции с менделевским типом наследования (MSMD). Предполагается, что окислительный взрыв в фагоцитирующих клетках является критичным для размножения

14

микобактерии, следовательно, сборка ЫАВРН-оксидазного комплекса может контролировать размножение микобактерии в ткани [77].

Восприимчивость к туберкулезу носит полигенный характер, многие гены могут быть вовлечены не прямо, а опосредованно. На сегодняшний день наших знаний явно недостаточно для составления общей картины. В таблице 1 суммированы литературные данные о генах, полиморфизм которых показывает корреляционные связи с уровнем

чувствительности к туберкулезу в популяциях человека.

Ген SNP Ияиуиш^—^ у ЖЯШЩрЛХ нацдекы ш SNF Fes SNP Папули цш», у дшиуыж найдены т SNF

MR 1186G/A (аазов) КшаВ 511Т/С (пршппр) Гш&и.КоцмЬх

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Коротецкая, Мария Валерьевна, 2014 год

8. Список литературы

1. The World Health Organization (WHO) Global Tuberculosis Report 2012.

2. Barry C.E. 3rd, Boshoff H.I., Dartois V., Dick T, Ehrt S, Flynn J, Schnappinger D, Wilkinson RJ, Young D. The spectrum of latent tuberculosis: rethinking the biology and intervention strategies. Nat Rev Microbiol, 2009, 7, 845-855.

3. Gangadharam P.R. Mycobacterial dormancy. Tuber Lung Dis. 1995, 76, 477-479.

4. Апт A.C., Кондратьева Т.К. Туберкулез: патогенез, иммунный ответ и генетика хозяина. Мол. Биол. 2008. 42(5): 880-890.

5. Russell D.G. Who puts the tubercle in tuberculosis? Nat Rev Microbiol. 2007, 5, 39-47.

6. Schurr E., Kramnik I. 2008. Genetic Control of Host Susceptibility to Tuberculosis. In: Handbook of Tuberculosis: Immunology and Cell Biology. Kaufmann S.H.E., Britton W.J. (eds.). WILEY-VCH Verlag, Weinheim, pp. 295-336.

7. Comstock G.W. Tuberculosis in twins: a re-analysis of the Prophit survey. Am Rev Respir Dis. 1978; 17:621-624. 72.

8. Stead W.W., Senner J.W., Reddick W.T., Lofgren J.P. Racial differences in susceptibility to infection by Mycobacterium tuberculosis. N. Engl. J. Med. 1990, 322:422- 427.

9. Stead W.W. Genetics and resistance to tuberculosis. Could resistance be enhanced by genetic engineering? Ann Intern Med. 1992 Jun 1;116(11):937-941.

10. Апт А.С. Генетические аспекты выявления групп риска по туберкулезу. Проблемы туберкулеза, 2001, №7, с.65-68.

11. Jing L., Cook J.К., David Т., Brown К., Shaw К., Cavanagh D. Detection of turkey rhinotracheitis virus in turkeys using the polymerase chain reaction. Avian Pathol. 1993 Dec;22(4):771-83.

12. Baghdadi J.E., Orlova M., Alter A., Ranque В., Chentoufi M., Lazrak F., Archane M.I., Casanova J.L., Benslimane A., Schurr E., Abel L. An autosomal dominant major gene confers predisposition to pulmonary tuberculosis in adults. J Exp Med. 2006, 203:1679-1684.

13. Alcais A., Fieschi C., Abel L., Casanova J.L. Tuberculosis in children and adults: two distinct genetic diseases. J Exp Med, 2005, 202:1617-1621.

14. Fortin A., Abel L., Casanova J.L., Gros P. Host genetics of mycobacterial diseases in mice and men: forward genetic studies of BCG-osis and Tuberculosis. Ann Rev Genomics Human Genet, 2007, 8:163-192.

15. Jouanguy E., Altare F., Lamhamedi S., Revy P., Emile J.F., Newport M., Levin M., Blanche S., Seboun E., Fischer A., Casanova J.L. Interferon-g receptor deficiency in an infant with fatal bacille Calmette-Guerin infection. New England Journal of Medicine, 1996, 335, 1956-1961.

16. Newport M.J., Huxley C.M., Huston S.,Hawrylowicz C.M., Oostra B.A., Williamson R., Levin M. A mutation in the interferon-g-receptor gene and susceptibility to mycobacterial infection. New England Journal of Medicine. 1996,335, 1941-1949.

17. Levin M., Newport M.J., D'Souza S., Kalabalikis P., Brown I.N., Lenicker H.M., Agius P.V., Davies E.G., Thrasher A., Klein N. Familial disseminated atypical mycobacterial infection in childhood: a human mycobacterial susceptibility gene? Lancet. 1995 Jan 14;345(8942):79-83

18. Newport M., Levin M. Genetic susceptibility to tuberculosis. J Infect. 1999 Sep;39(2): 117-21.

19. Amirzargar A.A., Rezaei N., Jabbari H., Danesh A.A., Khosravi F., Hajabdolbaghi M., Yalda A., Nikbin B. Cytokine single nucleotide polymorphisms in Iranian patients with pulmonary tuberculosis. Eur. Cytokine Netw. 2006. 17:84-89.

20. Correa P.A., Gomez L.M., Cadena J., Anaya J.M. Autoimmunity and tuberculosis. Opposite association with TNF polymorphism. J. Rheumatol. 2005. 32:219 -224.

21. Moller M., Flachsbart F., Till A., Thye T., Horstmann R.D., Meyer C.G., Osei I., van Helden P.D., Hoal E.G., Schreiber S., Nebel A., Franke A. A functional haplotype in the 3-untranslated region of TNFRSF1B is associated with tuberculosis in two African populations. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010. 181:388 -393.

22. Motsinger-Reif A.A., Antas P.R.. Oki N.O.. Levy S., Holland S.M.. Sterling T.R. Polymorphisms in IL-lbeta, vitamin D receptor Fokl, and Toll-like receptor 2 are associated with extrapulmonary tuberculosis. BMC Med. Genet. 2010. 1471-2350-11-37.

23. Larcombe L.A., Orr P.H., Lodge A.M., Brown J.S., Dembinski I.J., Milligan L.C., Larcombe E.A., Martin B.D., Nickerson P.W. Functional gene polymorphisms in Canadian aboriginal populations with high rates of tuberculosis. J Infect Dis. 2008 Oct 15;198(8):1175-9.

24. O'Leary S., O'Sullivan M.P., Keane J. IL-10 blocks phagosome maturation in mycobacterium tuberculosis-infected human macrophages. Am J Respir Cell Mol Biol. 2011 Jul;45(l):172-80

25. Oral H.B., Budak F., Uzaslan E.K., Ba§turk B., Bekar A., Akalin H., Ege E., Ener B., Goral G. Interleukin-10 (IL-10) gene polymorphism as a potential host susceptibility factor in tuberculosis. Cytokine. 2006 Aug;35(3-4): 143-7.

26. Shin H.D., Park B.L., Kim Y.H., Cheong H.S., Lee I.H., Park S.K. Common interleukin-10 polymorphism associated with decreased risk of tuberculosis. Exp Mol Med. 2005 Apr 30;37(2):128-32.

27. Freidin M.B., Rudko A.A., Kolokolova O.V., Strelis A.K., Puzyrev V.P. Association between the 1188 A/C polymorphism in the human IL12B gene and Thl-mediated infectious diseases. Int. J. Immunogenet. 2006. 33:231-232.

28. Kusuhara K., Yamamoto K., Okada K., Mizuno Y., Hara T. Association of IL12RB1 polymorphisms with susceptibility to and severity of tuberculosis in Japanese: a gene-based association analysis of 21 candidate genes. Int. J. Immunogenet. 2007. 34:35- 44.

29. Sugawara I., Yamada H., Kaneko H., Mizuno S., Takeda K., Akira S. Role of interleukin-18 (IL-18) in mycobacterial infection in IL-18-gene-disrupted mice. Infect Immun. 1999 May;67(5):2585-9.

30. Han M., Yue J., Lian Y.Y., Zhao Y.L., Wang H.X., Liu L.R. Relationship between single nucleotide polymorphism of interleukin-18 and susceptibility to pulmonary tuberculosis in the Chinese Han population. Microbiol Immunol. 2011 Jun;55(6):388-93.

31. Guoliang Zhang, Xinchun Chen, Long Chan, Mingxia Zhang, Baohua Zhu, Lantian Wang, Xiuyun Zhu, Jieyun Zhang, Boping Zhou, Junwen Wang. An SNP selection strategy identified IL-22 associating with susceptibility to tuberculosis in Chinese. Sei Rep. 2011; 1: 20.

32. Carneiro-Sampaio M., Coutinho A. Immunity to Microbes: Lessons from Primary Immunodeficiencies. Infect Immun. 2007 April; 75(4): 1545-1555.

33. Tsoukas C.D., Prowedini D.M., Manolagas S.C. 1,25-dihydroxyvitamin D3: a novel immunoregulatory hormone. Science. 1984 Jun 29;224(4656): 1438-40.

34. Rook G.A., Steele J., Ainsworth M., Champion B.R. Activation of macrophages to inhibit proliferation of Mycobacterium tuberculosis: comparison of the effects of recombinant gamma-interferon on human monocytes and murine peritoneal macrophages. Immunology. 1986 November; 59(3): 333-338.

35. Provvedini D.M., Tsoukas C.D., Deftos L.J., Manolagas S.C. 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptors in human leukocytes. Science. 1983 Sep 16;221(4616):1181-3.

36. Davies P.D., Brown R.C., Woodhead J.S .Serum concentrations of vitamin D metabolites in untreated tuberculosis. Thorax. 1985 March; 40(3): 187-190.

37. Denis M. Killing of Mycobacterium tuberculosis within human monocytes: activation by cytokines and calcitriol. Clin Exp Immunol. 1991 May; 84(2): 200-206.

38. Liu P.T., Stenger S., Li H., Wenzel L., Tan B.H., Krutzik S.R., Ochoa M.T., Schauber J., Wu K., Meinken C., Kamen D.L., Wagner M., Bals R., Steinmeyer A., Zügel U., Gallo R.L.,

Eisenberg D., Hewison M., Hollis B.W., Adams J.S., Bloom B.R., Modlin R.L. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response. Science. 2006;311:1770-3.

39. Liu W., Cao W.C., Zhang C.Y., Tian L., Wu X.M., Habbema J.D., Zhao Q.M., Zhang P.H., Xin Z.T., Li C.Z., Yang H. VDR and NRAMP1 gene polymorphisms in susceptibility to pulmonary tuberculosis among the Chinese Han population: a case-control study. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. 2004, 8, 428—434.

40. Bornman L., Campbell S.J., Fielding K., Bah B., Sillah J., Gustafson P., Manneh K., Lisse I., Allen A., Sirugo G., Sylla A., Aaby P., McAdam K.P., Bah-Sow O., Bennett S., Lienhardt C., Hill A.V. Vitamin D receptor polymorphisms and susceptibility to tuberculosis in West Africa: a case control and family study. Journal of Infectious Diseases. 2004, 190, 1631-1641.

41. Roth D.E., Soto G., Arenas F., Bautista C.T., Ortiz J., Rodriguez R., Cabrera L., Gilman R.H. Association between vitamin D receptor gene polymorphisms and response to treatment of pulmonary tuberculosis. Journal of Infectious Diseases. 2004, 190, 920-927.

42. Morris H.A., Anderson P.H. Autocrine and Paracrine Actions of Vitamin D. Clin Biochem Rev. 2010 November; 31(4): 129-138.

43. Goldfeld A.E., Delgado J.C., Thim S., Bozon M.V., Uglialoro A.M., Turbay D., Cohen C., Yunis E.J. Association of an HLA-DQ allele with clinical tuberculosis. JAMA. 1998 Jan 21;279(3):226-8.

44. Meyer C.G., May J., Stark K. Human leukocyte antigens in tuberculosis and leprosy. Trends Microbiol. 1998 Apr;6(4): 148-54.

45. Brahmajothi V., Pitchappan R.M., Kakkanaiah V.N., Sashidhar M., Rajaram K., Ramu S., Palanimurugan K., Paramasivan C.N., Prabhakar R. Association of pulmonary tuberculosis and HLA in south India. Tubercle. 1991 Jun;72(2):123-32.

46. Singh S.P., Mehra N.K., Dingley H.B., Pande J.N., Vaidya M.C. HLA-A, -B, -C and -DR antigen profile in pulmonary tuberculosis in North India. Tissue Antigens. 1983, 21, 380384.

47. Mehra N.K. Role of HLA linked factors in governing susceptibility to leprosy and tuberculosis. Tropical Medicine and Parasitology. 1990, 41, 352-354.

48. Pospelov L.E., Matrakshin A.G., Chernousova L.N., Tsoi K.N., Afanasjev K.I., Rubtsova G.A., Yeremeyev V.V. Association of various genetic markers with tuberculosis and other lung diseases in Tuvinian children. Tuber Lung Dis. 1996 Feb;77(l):77-80.

49. Singh S.P., Mehra N.K., Dingley H.B. Human leukocyte antigen (HLA)-linked control of susceptibility to pulmonary tuberculosis and association with HLA-DR types. J Infect. Dis. 1983; 148; 676-81.

50. Bothamley G.H., Beck J.S., Schreuder G.M. Association of tuberculosis and M. Tuberculosis- specific antibody levels with HLA J Infect. Dis. 1989; 159; 549-55.

51. Delgado J.C., Baena A., Thim S., Goldfeld A.E. Aspartic acidhomozygosity at codon 57 of HLA-DQb is associated with susceptibility to pulmonary tuberculosis in Cambodia. Journal of Immunology. 2006, 176, 1090-1097.

52. Azad A.K., Sadee W., Schlesinger L.S. Innate immune gene polymorphisms in tuberculosis. Infect Immun. 2012 Oct;80(10):3343-59.

53. Lorenz E., Mira J.P., Cornish K.L., Arbour N.C., Schwartz D.A. A novel polymorphism in the toll-like receptor 2 gene and its potential association with staphylococcal infection. Infection and Immunity. 2000, 68,6398-6401.

54. Thuong N.T., Hawn T.R., Thwaites G.E., Chau T.T., Lan N.T., Quy H.T., Hieu N.T., Aderem A., Hien T.T., Farrar J.J., Dunstan S.J. A polymorphism in human TLR2 is associated with increased susceptibility to tuberculous meningitis. Genes Immun. 2007 Jul;8(5):422-8.

55. Yim J.J., Lee H.W., Lee H.S., Kim Y.W., Han S.K., Shim Y.S., Holland S.M. The association between microsatellite polymorphisms in intron II of the human Toll-like receptor 2 gene and tuberculosis among Koreans. Genes and Immunity. 2006, 7, 150-155.

56. Kruger B., Yin N., Zhang N., Yadav A., Coward W., Lai G., Zang W., Heeger P., Bromberg J.S., Murphy B., Schroppel B. Islet-expressed TLR2 and TLR4 sense injury and mediate early graft failure after translation. Eur J Immunol. 2010 Oct; 40(10):2914-24.

57. Khor C.C., Chapman S.J., Vannberg F.O., Dunne A., Murphy C., Ling E.Y., Frodsham A.J., Walley A.J., Kyrieleis O., Khan A., Aucan C., Segal S., Moore C.E., Knox K., Campbell S.J., Lienhardt C., Scott A., Aaby P., Sow O.Y., Grignani R.T., Sillah J., Sirugo G., Peshu N., Williams T.N., Maitland K., Davies R.J., Kwiatkowski D.P., Day N. P., Yala D., Crook D.W., Marsh K., Berkley J.A., O'Neill L.A., Hill A.V. A malfunctional variant is associated with protection against invasive pneumococcal disease, bacteremia, malaria and tuberculosis. Nature Genetics. 2007, 39, 523-528.

58. Hawn T.R., Dunstan S.J., Thwaites G. E., Simmons C.P., Thuong N.T., Lan N. T., Quy H.T., Chau T.T., Hieu N.T., Rodrigues S., Janer M., Zhao L.P., Hien T.T., Farrar J.J., Aderem A. A polymorphism in Toll interleukin 1 receptor domain containing adaptor protein is associated with susceptibility to meningeal tuberculosis. Journal of InfectiousDiseases. 2006, 194, 1127-1134.

59. Tailleux L., Schwartz O., Herrmann J. L., Pivert E., Jackson M., Amara A., Legres L., Dreher D., Nicod L.P., Gluckman J.C., Lagrange P.H., Gicquel В., Neyrolles O. DCSIGN is the major Mycobacterium tuberculosis receptor on human dendritic cells. Journal of Experimental Medicine. 2003, 197, 121-127.

60. Barreiro L.B., Neyrolles O., Babb C.L.,Tailleux L., Quach H., McElreavey K., Helden P.D., Hoal E.G.,Gicquel В., Quintana-Murci L. Promoter variation in the DC-SIGN-encoding gene CD209 is associated with tuberculosis. PLoS Medicine. 2006, January 3.

61. Ерохин В. В., Jlenexa Jl. Н., Ерохина М. В., Ловачева О. В. Сурфктантная система при туберкулезе легких. М. ФГБУ «ЦНИИТ» РАМН, 2013 б с. 265.

62. Floras J., Lin Н.М., Garcia A., Salazar M.A., Guo X., DiAngelo S., Montano M., Luo J., Pardo A., Selman M. Surfactant protein genetic marker alleles identify a subgroup of tuberculosis in a Mexican population. Journal of Infectious Diseases. 2000, 182,1473-1478. 334.

63. Malik S., Greenwood C.M., Eguale Т., Kifle A., Beyene J., Habte A., Tadesse A., Gebrexabher H., Britton S., Schurr, E. Variants of the SFTPA1 and SFTPA2 genes and susceptibility to tuberculosis in Ethiopia. Human Genetics. 2006,118, 752-759.

64. Selvaraj P., Narayanan P.R., Reetha A.M. Association of functional mutant homozygotes of the mannose binding protein gene with susceptibility to pulmonary tuberculosis in India. Tuberculosis and Lung Disease. 1999,79, 221-227.

65. Yim J.J., Selvaraj P. Genetic susceptibility in tuberculosis. Respirology. 2010,15:241256.

66. Malathesha Ganachari, Heinner Guio, Nianxi Zhao, Pedro O. Flores-Villanueva. Host gene-encoded severe lung ТВ: from genes to potential pathways Genes Immun. Genes Immun. 2012 December; 13(8): 605-620.

67. Jamieson S.E., Miller E.N., Black G.F., Peacock C.S., Cordell H.J., Howson J.M., Shaw M.A., Burgner D., Xu W., Lins-Lainson Z., Shaw J.J., Ramos F., Silveira F., Blackwell J.M. Evidence for a cluster of genes on chromosome 17qll-q21 controlling susceptibility to tuberculosis and leprosy in Brazilians. Genes Immun. 2004 Jan;5(l):46-57.

68. Thye Т., Nejentsev S., Intemann C.D., Browne E.N., Chinbuah M.A., Gyapong J., Osei I., Owusu-Dabo E., Zeitels L.R., Herb F., Horstmann R.D., Meyer C.G. MCP-1 promoter variant -362C associated with protection from pulmonary tuberculosis in Ghana, West Africa Hum Mol Genet. 2009 January 15; 18(2): 381-388.

69. XiangWei Li, Yu Yang, Feng Zhou, Yunzhi Zhang, Hongzhou Lu, Qi Jin, Lei Gao. SLC11A1 (NRAMP1) Polymorphism and Tuberculosis Susceptibility: Updated Systematic Review and Meta-Analysis Plos One. 2011; 6(l):el5831

73

70. Ates O., Dalyan L., Musellim B., Hatemi G., Tiirker H., Ongen G., Hamuryudan V., Topal-Sarikaya A. NRAMP1 (SLC11A1) gene polymorphisms that correlate with autoimmune versus infectious disease susceptibility in tuberculosis and rheumatoid arthritis. Int J Immunogenet. 2009 Feb; 36(l):15-9.

71. Velez D.R., Hulme W.F., Myers J.L., Stryjewski M.E., Abbate E., Estevan R., Patillo S.G., Gilbert J.R., Hamilton C.D., Scott W.K. Association of SLC11A1 with tuberculosis and interactions with NOS2A and TLR2 in African-Americans and Caucasians. Int J Tuberc Lung Dis. 2009 Sep; 13(9): 1068-76.

72. Bellamy R., Ruwende C., Corrah T., McAdam K.P., Whittle H.C., Hilll A.V. Variations in the NRAMP1 gene and susceptibility to tuberculosis in West Africans N Engl J Med 1998 Mar 5; 338(10);640-4.

73. Kramnik I. Genetic dissection of host resistance to Mycobacterium tuberculosis: the sstl locus and the Iprl gene. Curr Top Microbiol Immunol. 2008;321:123-48.

74. Liang L., Zhao Y.L., Yue J., Liu J.F., Han M., Wang H., Xiao H. Association of SP110 gene polymorphisms with susceptibility to tuberculosis in a Chinese population. Infect Genet Evol. 2011 Jul;l l(5):934-9.

75. Tosh K., Campbell S.J., Fielding K., Sillah J., Bah B., Gustafson P., Manneh K., Lisse I., Sirugo G., Bennett S., Aaby P., McAdam K.P., Bah-Sow O., Lienhardt C., Kramnik I., Hill A.V. Variants in the SP110 gene are associated with genetic susceptibility to tuberculosis in West Africa. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2006, 103, 10364-10368.

76. Thye T., Browne E.N., Chinbuah M.A., Gyapong J., Osei I., Owusu-Dabo E., Niemann S., Rusch-Gerdes S., Horstmann R.D., Meyer C.G. No associations of human pulmonary tuberculosis with Spl 10 variants. Journal of Medical Genetics. 2006, 43, e32.

77. Bustamante J., Arias A.A., Vogt G., Picard C., Galicia L.B., Prando C., Grant A.V., Marchal C.C., Hubeau M., Chapgier A., de Beaucoudrey L., Puel A., Feinberg J., Valinetz E., Janniere L., Besse C., Boland A., Brisseau J-M., Blanche S., Lortholary O., Claire Fieschi, Emile JF., Boisson-Dupuis S., Al-Muhsen S., Woda B., Newburger PE., Condino-Neto A., Dinauer M.C., Abel L., Casanova J-L. Germline CYBB mutations that selectively affect macrophages in kindreds with X-linked predisposition to tuberculous mycobacterial disease. Nat Immunol. 2011 March ;12(3): 213-221.

78. Dirisala V.R., Jeevan A., Ly L.H., McMurray D.N. Prokaryotic expression and in vitro functional analysis of IL-ip and MCP-1 from guneia pig. Mol Biotechnol. 2013 Jun;54(2):312-9.

79. Cohen M.K., Bartow R.A., Mintzer C.L., McMurray D.N. Effects of diet and genetics on Mycobacterium bovis BCG vaccine efficacy in inbred guineapigs. Infection and Immunity. 1987, 55,314-319.

80. Wright S., Lewis P.A. Factors in the resistance of guinea pigs to tuberculosis, with especial regard to inbreeding and heredity. American Naturalist. 1921, 55, 20-50.

81. Sugawara I., Yamada H., Mizuno S. Pathological and immunological profiles of rat tuberculosis. International Journal of Experimental Pathology. 2004, 85, 125-134.

82. Dorman S.E., Hatem C.L., Tyagi S., Aird K., Lopez-Molina J., Pitt M.L., Zook B.C., Dannenberg A.M., Bishai W.R. Jr, Manabe Y.C. Susceptibility to tuberculosis: clues from studies with inbred and outbred New Zealand White rabbits. Infection and Immunity. 2004, 72,1700-1705.

83. Lurie M.B., Zappasodi P., Tickner C. On the nature of genetic resistance to tuberculosis in the light of the hostparasite relationships in natively resistant and susceptible rabbits. American Review of Tuberculosis. 1955,72, 297-329.

84. Diedrich C.R., Mattila J.T., Flynn J.L. Monocyte-derived IL-5 reduces TNF production by Mycobacterium tuberculosis-specific CD4 T cells during SIV/M. tuberculosis coinfection. J Immunol. 2013 Jun 15;190(12):6320-8.

85. Mackintosh C.G., de Lisle G.W., Collins D.M., Griffin J.F. Mycobacterial diseases of deer. New Zealand Veterinary Journal. 2004, 52, 163-174.

86. North R.J., Jung Y.J. Immunity to tuberculosis. Annu Rev Immunol 2004;22:599-623.

87. Apt A., Kramnik I. Man and mouse TB: contradictions and solutions. Tuberculosis (Edinb). 2009; 89(3): 195-198.

88. Radaeva T.V., Nikonenko B.V., Mischenko V.V., Averbakh M.M. Jr, Apt A.S. Direct comparison of low-dose and Cornell-like models of chronic and reactivation tuberculosis in genetically susceptible I/St and resistant B6 mice. Tuberculosis (Edinb). 2005 Jan-Mar;85(l-2):65-72.

89. Radaeva T.V., Kondratieva E.V., Sosunov V.V., Majorov K.B., Apt A.S. A human-like TB in genetically susceptible mice followed by the true dormancy in a Cornell-like model. Tuberculosis (Edinb). 2008Nov;88(6):576-85.

90. Cooper A.M., Solache A., Khader S.A. Interleukin-12 and tuberculosis: an old story revisited. Curr Opin Immunol. 2007 August; 19(4):441-447.

91. Cooper A.M., Dalton D.K., Stewart T.A. , Griffin J.P., Russell D.G., Orme I.M. Disseminated tuberculosis in interferon gamma gene-disrupted mice. The Rockefeller University Press. December 1, 1993 , JEM vol. 178 (6):2243-2247.

92. Kopf M., Baumann H., Freer G., Freudenberg M., Lamers M., Kishimoto T:, Zinkernagel R., Bluethmann H., Köhler G. Impaired immune and acute-phase responses in interleukin-6-deficient mice. Nature. 1994 Mar 24;368(6469):339-42.

93. North R.J., Medina E. How important is NRAMP1 in tuberculosis? Trends Microbiol. 1998, 6:441-443.

94. Flynn J.L., Goldstein M.M., Chan J., Triebold K.J., Pfeffer K., Lowenstein C.J., Schreiber R., Mak T. W., Bloom B.R. Tumor necrosis factor-alpha is required in the protective immune response against Mycobacterium tuberculosis in mice. Immunity. 1995; 2: 561-572.

95. Chakravarty S.D., Zhu G., Tsai M.C., Mohan V.P., Marino S., Kirschner D.E., Huang L., Flynn J.L, Chan J. Tumor necrosis factor blockade in chronic murine tuberculosis enhances granulomatous inflammation and disorganizes granulomas in the lungs. Infect. Immun. 2008 Mar; 76(3):916-26.

96. Vassalli P. The pathophysiology of tumor necrosis factors Annu Rev Immunol 1992; 10:41152.

97. Roach D.R., Bean A.G., Demangel C. TNF regulates chemokine induction essential for cell recruitment, granuloma formation, and clearance of mycobacterial infection. J. Immunol. 2002, 168:4620-4627.

98. Flynn J.L., Chan J., Triebold K.J., Dalton D.K., Stewart T.A., Bloom B.R. An essential role for interferon gamma in resistance to Mycobacterium tuberculosis infection.J Exp Med. 1993 Dec l;178(6):2249-54.

99. Kamijo R., Shapiro D., Le J., Huang S., Aguet M., Vilcek J. Generation of nitric oxide and induction of major histocompatibility complex class II antigen in macrophages from mice lacking the interferon gamma receptor. Proc Natl Acad Sei USA. 1993 Jul 15;90(14):6626-6630.

100. Cooper A.M., Magram J., Ferrante J., Orme I.M. Interleukin 12 (IL-12) is crucial to the development of protective immunity in mice intravenously infected with mycobacterium tuberculosis. J Exp Med. 1997 Jul 7;186(l):39-45.

101. Ladel C.H., Blum C., Dreher A., Reifenberg K., Kopf M., Kaufmann S.H. Lethal tuberculosis in interleukin-6-deficient mutant mice. Infect Immun. 1997 Nov;65(l l):4843-9.

102. Flesch I.E., Kaufmann S.H. Mechanisms involved in mycobacterial growth inhibition by gamma interferon-activated bone marrow macrophages: role of reactive nitrogen intermediates. Infect Immun. 1991 Sep;59(9):3213-8.

103. Denis M. Cytokine modulation of Mycobacterium lepraemurium infection in mice; important involvement of tumor necrosis factor, interleukin-2 and dissociation from macrophage activation. Int J Immunopharmacol. 1991;13(7):889-95.

76

104. Nathan C.F., Hibbs J.B. Jr. Role of nitric oxide synthesis in macrophage antimicrobial activity. Curr Opin Immunol. 1991 Feb;3(l):65-70.

105. Chan J., Xing Y., Magliozzo R.S., Bloom B.R. Killing of virulent Mycobacterium tuberculosis by reactive nitrogen intermediates produced by activated murine macrophages. J Exp Med. 1992 Apr 1;175(4):1111-22.

106. Chan J., Tanaka K., Carroll D., Flynn J., Bloom B.R. Effects of nitric oxide synthase inhibitors on murine infection with Mycobacterium tuberculosis.Infect Immun. 1995 Feb;63(2):736-40.

107. O'Brien L., Carmichael J., Lowrie D.B., Andrew P.W. Strains of Mycobacterium tuberculosis differ in susceptibility to reactive nitrogen intermediates in vitro.Infect Immun. 1994 Nov;62(l 1):5187-90.

108. MacMicking J.D., North R.J., LaCourse R., Mudgett J.S., Shah S.K., Nathan C.F. Identification of nitric oxide synthase as a protective locus against tuberculosis. Proc Natl Acad Sei USA. 1997 May 13;94(10):5243-8.

109. Underhill D.M., Ozinsky A., Smith K.D., Aderem A. Toll-like receptor-2 mediates mycobacteria-induced proinflammatory signaling in macrophages. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 1999, 96 (25): 14459-14463.

110. Takeda K., Akira S. TLR signaling pathways. Seminars in Immunology. 2004,16(l):3-9.

111. Akira S. Toll-like receptor signaling. Journal of Biological Chemistry. 2003, 278(40): 38105-38108.

112. Xu Y., Jagannath C., Liu X.D., Sharafkhaneh A., Kolodziejska K.E., Eissa N.T. Toll-like receptor 4 is a sensor for autophagy associated with innate immunity. Immunity. 2007,27(1): 135-144.

113. Means T.K., Jones B.W., Schramm A.B., Shurtleff B.A., Smith J.A., Keane J., Golenbock D.T., Vogel S.N., Fenton M.J. Differential effects of a Toll-like receptor antagonist on Mycobacterium tuberculosis-induced macrophage responses. J.Immun. 2001,166(6):4074—4082.

114. Jones B.W., Means T.K., Heldwein K.A., Keen M.A., Hill P.J., Belisle J.T., Fenton M.J. Different Toll-like receptor agonists induce distinct macrophage responses. J. Leukoc. Biol. 2001, 69(6):1036—1044.

115. Thoma-Uszynski S., Stenger S., Takeuchi O., Ochoa M.T., Engele M., Sieling P.A., Barnes PF, Rollinghoff M, Bolcskei PL, Wagner M, Akira S, Norgard MV, Belisle JT, Godowski P.J., Bloom B.R., Modlin R.L. Induction of direct antimicrobial activity through mammalian toll-like receptors. Science. 2001, 291, 5508: 1544-1547.

116. Reiling N., Holscher C., Fehrenbach A., Kröger S., Kirschning C.J., Goyert S., Ehlers S. Cutting edge: toll-like receptor (TLR)2- and TLR4-mediated pathogen recognition in resistance to airborne infection with Mycobacterium tuberculosis. J. Immun. 2002, 169(7), :3480-3484.

117. Drennan M.B., Nicolle D., Quesniaux V.J.F., Jacobs M., Allie N., Mpagi J., Fremond C., Wagner H., Kirschning C., Ryffel B. Toll-like receptor 2-deficient mice succumb to Mycobacterium tuberculosis infection. Am. J. Pathol. 2004, 164(1): 49-57.

118. Abel B., Thieblemont N., Quesniaux V.J.F., Brown N., Mpagi J., Miyake K., Bihl F., Ryffel B. Toll-like receptor 4 expression is required to control chronic Mycobacterium tuberculosis infection in mice. J. Immunol. 2002, 169(6):3155—3162.

119. Bafica A., Scanga C.A., Feng C.G., Leifer C., Cheever A., Sher A. TLR9 regulates Thl responses and cooperates with TLR2 in mediating optimal resistance to Mycobacterium tuberculosis. Journal of Experimental Medicine. 2005, 202(12): 1715—1724.

120. Davila S., Hibberd M.L., Dass R.H., Wong H.E., Sahiratmadja E., Bonnard C., Alisjahbana B., Szeszko J.S., Balabanova Y., Drobniewski F., van Crevel R., van de Vosse E., Nejentsev S., Ottenhoff T.H., Seielstad M. Genetic association and expression studies indicate a role of Toll-like receptor 8 in pulmonary tuberculosis. PLoS Genetics. 2008,4(10) ID el000218.

121. Dufiier A., Pownall S., Mak T.W. Caspase recruitment domain protein 6 is a microtubule-interacting protein that positively modulates NF-/cB activation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 2006, 103(4):988-993.

122. Girardin S.E., Boneca I.G., Viala J., Chamaillard M., Labigne A., Thomas G., Philpott D.J., Sansonetti P.J. Nod2 is a general sensor of peptidoglycan through muramyl dipeptide (MDP) detection. Journal of Biological Chemistry. 2003,278(11): 8869-8872.

123. Gandotra S., Jang S., Murray P.J., Salgame P., Ehrt S. Nucleotide-binding oligomerization domain protein 2-deficient mice control infection with Mycobacterium tuberculosis. Infection and Immunity. 2007, 75(11):5127—5134.

124. Divangahi M., Mostowy S., Coulombe F. NOD2- deficient mice have impaired resistance to Mycobacterium tuberculosis infection through defective innate and adaptive immunity. Journal of Immunology. 2008, 181 (10):7157-7165.

125. Nigou J., Zelle-Rieser C., Gilleron M., Thurnher M., Puzo G. Mannosylated lipoarabinomannans inhibit IL-12 production by human dendritic cells: evidence for a negative signal delivered through the mannose receptor. Journal of Immunology. 2001,166( 12):7477-7485.

126. Geijtenbeek T.B.H., Van Vliet S.J., Koppel E.A., Sanchez-Hernandez M., Vandenbroucke-Grauls C.M., Appelmelk B., Van Kooyk Y. Mycobacteria target DC-SIGN to suppress dendritic cell function. J. Exp. Med. 2003,197(1):7-17.

127. Geurtsen J., Chedammi S., Mesters J., Cot M., Driessen N.N., Sambou T., Kakutani R., Ummels R., Maaskant J., Takata H., Baba O., Terashima T., Bovin N., Vandenbroucke-Grauls C.M., Nigou J., Puzo G., Lemassu A., Daffe M., Appelmelk B.J. Identification of mycobacterial a-glucan as a novel ligand for DC-SIGN: involvement of mycobacterial capsular polysaccharides in host immune modulation. J. Immunol. 2009,183(8):5221—5231.

128. Yadav M., Schorey J.S. The /?-glucan receptor dectin-1 functions together with TLR2 to mediate macrophage activation by mycobacteria. Blood. 2006,108(9):3168-3175.

129. Van De Veerdonk F.L., Teirlinck A.C., Kleinnijenhuis J. Mycobacterium tuberculosis induces IL-17A responses through TLR4 and dectin-1 and is critically dependent on endogenous IL-1. J. Leuk. Biol. 2010, 88(2):227-232.

130. Tsukada S.,Saffran D. C., Rawlings D. J., Parolini O., Allen R. C., Klisak I., Sparkes, R. S., Kubagawa H., Mohandas T., Quan, S., Belmont J.W., Cooper M.D., Conley M.E., Witte O.N. Deficient expression of a B cell cytoplasmic tyrosine kinase in human X-linked agammaglobulinemia. Cell. 1993,72: 279-290.

131. Rawlings, D. J., Saffran, D. C., Tsukada, S., Largaespada, D. A., Grimaldi, J.C., Cohen, L., Mohr, R. N., Bazan, J. F., Howard, M., Copeland, N. G., et al. Mutation of unique region of Bruton's tyrosine kinase in immunodeficient XID mice. Science. 1993, 261: 358-361.

132. Thomas J. D., Sideras P., Smith C. I., Vorechovsky I., Chapman V., Paul W. E. Colocalization of X-linked agammaglobulinemia and X-linked immunodeficiency genes. Science. 1993,261: 355-358.

133. Hardy R. R., Hayakawa K. CD5+ B cells, a fetal B cell lineage. Adv. Immunol. 1994, 55: 297-339.

134. Khan W.N., Alt F.W., Gerstein R.M., Malynn B.A., Larsson I., Rathbun G., Davidson L., Muller S., Kantor A.B., Herzenberg L.A., Rosen F.S., Sideras P. Defective B cell development and function in Btk-deficient mice. Immunity. 1995, Sep. 3: 283-299.

135. Bajpai U. D., Zhang K., Teutsch M., Sen R., Wortis H. H. Bruton's tyrosine kinase links the B cell receptor to nuclear factor kB activation. J. Exp. Med. 2000, 191: 1735-1744.

136. Hata D., Kawakami Y., Inagaki N., Lantz C.S., Kitamura T., Khan W.N., Maeda-Yamamoto M., Miura T., Han W., Hartman S. E., Yao L., Nagai H., Goldfeld A.E., Alt F.W., Galli S.J., Witte O.N., Kawakami T. Involvement of Bruton's tyrosine kinase in FceRl -dependent mast cell degranulation and cytokine production. J. Exp. Med. 1998, 187: 1235-1247.

137. Quek L.S., Bolen J., Watson S.P. A role for Bruton's tyrosine kinase (Btk) in platelet activation by collagen. Curr. Biol. 1998, 8: 1137-1140.

138. Mukhopadhyay S., Mohanty M., Mangla M., George A., Bal V., Rath S., Ravindran B. Macrophage effector functions controlled by Bruton's tyrosine kinase are more crucial than the cytokine balance of T cell responses for microfilarial clearance. J. Immunol. 2002, 168: 2914-2921.

139. Wardemann H., Boehm T., Dear N., Carsetti R. B-la B cells that link the innate and adaptive immune responses are lacking in the absence of the spleen. J. Exp. Med. 2002, 195: 771-780.

140. Nikonenko B.V., Apt A.S., Mezhlumova M.B., Avdienko V.G., Yeremeev V.V., Moroz A.M. Influence of the mouse Beg, Tbc-1 and xid genes on resistance and immune responses to tuberculosis infection and efficacy of bacille Calmette-Guerin (BCG) vaccination. Clin. Exp. Immunol. 1996, 104: 37-43.

141. Kondratieva T.K., Rubakova E.I., Linge I.A., Evstifeev V.V., Majorov K.B., Apt A.S.B cells delay neutrophil migration toward the site of stimulus: tardiness critical for effective bacillus Calmette-Guerin vaccination against tuberculosis infection in mice.Immunol. 2010 Feb 1;184(3): 1227-34.

142. Gros P., Skamene E., Forget A. Genetic control of natural resistance to Mycobacterium bovis (BCG) in mice. J Immunol. 1981 Dec;127(6):2417-21.

143. Forget A., Skamene E., Gros P., Miailhe A.C., Turcotte R. Differences in response among inbred mouse strains to infection with small doses of Mycobacterium bovis BCG. Infect Immun. 1981 Apr; 32(l):42-7.

144. Schurr E., Skamene E., Forget A., Gros P. Linkage analysis of the Beg gene on mouse chromosome 1. Identification of a tightly linked marker. J Immunol. 1989 Jun 15; 142(12):4507-13.

145. Gros P., Skamene E., Forget A. Cellular mechanisms of genetically controlled host resistance to Mycobacterium bovis (BCG). J Immunol. 1983 Oct;131(4): 1966-72.

146. Skamene E., Gros P., Forget A., Kongshavn P.A., St Charles C., Taylor B.A. Genetic regulation of resistance to intracellular pathogens. Nature. 1982 Jun 10;297(5866):506-9.

147. Schurr E., Morgan K., Skamene E., Gros P.The search for a human homologue of the mouse Beg host resistance locus. Res Immunol. 1989 0ct;140(8):778-81.

148. Schurr E., Buschman E., Malo D., Gros P., Skamene E. Immunogenetics of mycobacterial infections: mouse-human homologies. J Infect Dis. 1990 Apr;161(4):634-9.

149. Vidal S.M., Malo D., Vogan K., Skamene E., Gros P. Natural resistance to infection with intracellular parasites: isolation of a candidate for Beg. Cell. 1993 May 7;73(3):469-85.

80

150. Vidal S., Tremblay M.L., Govoni G., Gauthier S., Sebastiani G., Malo D., Skamene E., Olivier M., Jothy S., Gros P. The Ity/Lsh/Bcg locus: natural resistance to infection with intracellular parasites is abrogated by disruption of the Nrampl gene. Journal of Experimental Medicine. 1995, 182, 655-666.

151. Gruenheid S., Cellier M., Vidal S., Gros P. Identification and characterization of a second mouse Nramp gene. Genomics. 1995 Jan 20;25(2):514-25.

152. Gruenheid S., Pinner E., Desjardins M., Gros P. Natural resistance to infection with intracellular pathogens: the Nrampl protein is recruited to the membrane of the phagosome. J Exp Med. 1997 Feb 17;185(4):717-30.

153. Supek F., Supekova L., Nelson H., Nelson N. A yeast manganese transporter related to the macrophage protein involved in conferring resistance to mycobacteria. Proc Natl Acad Sci USA. 1996 May 14;93(10):5105-10

154. Medina E., North R.J. The Beg gene (Nrampl) does not determine resistance of mice to virulent Mycobacterium tuberculosis. Ann N Y Acad Sci. 1996 Oct 25;797:257-9.

155. VanderWelN., Hava D., Houben D., Fluitsma D., van Zon M., Pierson J., Brenner M., Peters P.J. M. tuberculosis and M. leprae translocate from the phagolysosome to the cytosol in myeloid cells.Cell. 2007 Jun 29;129(7): 1287-98.

156. Manzanillo P.S., Shiloh M.U., Portnoy D.A., Cox J.S. Mycobacterium tuberculosis activates the DNA-dependent cytosolic surveillance pathway within macrophages.Cell Host Microbe. 2012 May 17; 11 (5):469-80.

157. Kramnik I., Dietrich W.F., Demant P., Bloom B.R. Genetic control of resistance to experimental infection with virulent Mycobacterium tuberculosis Proc Natl Acad Sci USA. 2000 July 18; 97(15): 8560-8565.

158. Kramnik I., Deman, P., Bloom B.B. Susceptibility to tuberculosis as a complex genetic trait: analysis using recombinant congenic strains of mice. 1998 Novartis Foundation Symposium, 217, 120-131 discussion 132-127.

159. Pichugin A.V., Yan B.S.. Sloutsky A., Kobzik L.,Kramnik I. Dominant Role of the sstl Locus in Pathogenesis of Necrotizing Lung Granulomas during Chronic Tuberculosis Infection and Reactivation in Genetically Resistant Hosts. Am J Pathol. Jun 2009; 174(6): 2190-2201.

160. Pan H., Yan B.S., Rojas M., Shebzukhov Y.V., Zhou H., Kobzik L., Higgins D., Daly M., Bloom B.R., Kramnik I. Iprl gene mediates innate immunity to tuberculosis Nature. 200'5 April 7; 434(7034): 767-772.

161. Kadereit S., Gewert D. R., Galabru J. Hovanessian A.G., Meurs E.F. Molecular cloning of two new interferon-induced, highly related nuclear phosphoproteins. J. Biol. Chem. 1993, 268: 24432-24441.

162. Watashi K., Hijikata M., Tagawa A., Doi T., Marusawa H., Shimotohno K. Modulation of retinoid signaling by a cytoplasmic viral protein via sequestration of SpllOb, a potent transcriptional corepressor of retinoic acid receptor, from the nucleus. Mol. Cell. Biol. 2003, 23:7498-7509.

163. Nicewonger J., Suck G., Bloch D., Swaminathan S. Epstein-Barr virus (EBV) SM protein induces and recruits cellular Spl 10b to stabilize mRNAs and enhance EBV lytic gene expression', J. Virol. 2004,78: 9412-9422.

164. Cai L., Wang Y., Wang J.F., Chou K.C. Identification of proteins interacting with human SP110 during the process of viral infections.Med Chem. 2011 Mar;7(2):121-6.

165. Mitsos L. M., Cardon L. R., Fortin A., Ryan L., LaCourse R, North R.J., Gros P. Genetic control of susceptibility to infection with Mycobacterium tuberculosis in mice. Genes Immun. 2000 Vol. l,pp. 467^477.

166. Mitsos L.M., Cardon L.R., Ryan L., LaCourse R., North R.J., Gros P. Susceptibility to tuberculosis: A locus on mouse chromosome 19 (Trl-4) regulates Mycobacterium tuberculosis replication in the lungs. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003,100: 6610-6615.

167. Sanchez F., Radaeva T. V., Nikonenko B. V., Persson A., Sengul S., Schalling M., Schurr E., Apt A. S., Lavebratt C. Multigenic control of disease severity after Mycobacterium tuberculosis infection in mice. Infect. Immun. 2003. 71,pp. 126-131.

168. Lavebratt C., Apt A.S., Nikonenko B.V., Schalling M., Schurr E. 1999. Severity of tuberculosis in mice is linked to distal chromosome 3 and proximal chromosome 9. J Inf Dis, 1999, 180:150-155.

169. Nikonenko B.V., Averbakh M.M. Jr, Lavebratt C., Schurr E., Apt A.S. Comparative analysis of mycobacterial infections in susceptible I/St and resistant A/Sn inbred mice. Tuber Lung Dis. 2000;80(l):15-25.

170. Yan B.S., Kirby A., Shebzukhov Y.V., Daly M.J., Kramnik I. Genetic architecture of tuberculosis resistance in a mouse model of infection. Genes and Immunity. 2006 Vol. 7, pp. 201-210.

171. Apt A.S., Nickonenko B.V., Avdeenko V.G., Kramnik I.B., Moroz A.M., Skamene E. Distinct H-2 complex control of mortality and immune responses to tuberculosis infection in virgin and BCG-vaccinated mice. Clin. Exp. Immunol.1993, 94:322-331.

172. Mischenko V.V., Kapina M.A., Eruslanov E.B., Kondratieva E.V., Lyadova I.V., Young D.B., Apt A.S. Mycobacterial dissemination and cellular responses after 1-lobe restricted

82

tuberculosis infection of genetically susceptible and resistant mice. J. Infect. Dis. 2004. 190:2137-2145.

173. Pichugin A.V, Petrovskaya S.N., Apt A.S. H2 complex controls CD4/CD8 ratio, recurrent responsiveness to repeated stimulations, and resistance to activation-induced apoptosis during T cell response to mycobacterial antigens. J. Leuk. Biol. 2006,79:739-46.

174. Kahler A.K., Persson A.S., Sanchez F., Kallstrom H., Apt A.S., Schurr E., Lavebratt C. A new coding mutation in the Tnf-alpha leader sequence in tuberculosis-sensitive I/St mice causes higher secretion levels of soluble TNF-alpha. Genes Immun. 2005, 6: 620-7.

175. Snell G. D. Methods for the study of histocompatibility genes. J. Genet. 1948, 49:87-108.

176. www.iax.org

177. Lyadova I.V., Eruslanov E.B., Yeremeev V.V., Majorov K.B., Nikonenko B.V., Pichugin A.V., Khaidukov S.V., Kondratieva T.K., Apt A.S. Comparative analysis of T lymphocytes recovered from the lungs of mice genetically susceptible, resistant and hyperresistant to Mycobacterium tuberculosis-triggered disease. J. Immunol. 2000, 165: 5921-5931.

178. Ausubel F.M., Brent R., Kingston R.E., Moore D.D., Seidman J.G.,Smith J.A., Struhl K. Current protocols in molecular biology. Wiley and Sons, New York. 1995.

179. http://www.ensembl.org

180. Inoue H., Nojima H., Okayama H. High efficiency transformation of Escherichia coli with plasmids. Gene. 1990, Nov 30;96(l):23-8.

181. http://david.abcc.ncifcrf.gov/gene2gene.isp

182. Flynn J.L. Immunology of tuberculosis and implications in vaccine development. Tuberculosis , 2004; 84: 93-101.

183. Clay H., Volkman H.E., Ramakrishnan L. TNF signaling mediates resistance to mycobacteria by inhibiting bacterial growth and macrophage death but not tuberculous granuloma formation. Immunity. 2008, August 15; 29(2): 283-294.

184. Dambuza I., Keeton R., Allie N., Hsu N.J., Randall P., Sebesho B., Fick L., Quesniaux V.J.F., Jacobs M. Reactivation of M. tuberculosis Infection in Trans-Membrane Tumour Necrosis Factor Mice. PLoS One. 2011; 6(11): e25121.

185. Eruslanov E.B., Lyadova I.V., Kondratieva T.K., Majorov K.B., Scheglov I.V., Orlova M.O., Apt A.S. Neutrophil Responses to Mycobacterium tuberculosis Infection in Genetically Susceptible and Resistant Mice Infect Immun. 2005 March; 73(3): 1744-1753.

186. Huang B.W., Sherman B.T., Lempicki R.A. Systematic and integrative analysis of large gene lists using DAVID Bioinformatics Resources. Nat Protocols. 2009;4:44-57.

187. Yeremeev V.V., Lyadova I.V., Nikonenko B.V., Apt A.S., Abou-Zeid C., Inwald J., Young D.B. The 19-kD antigen and protective immunity in a murine model of tuberculosis Clin Exp Immunol. 2000 May; 120(2): 274-279.

188. Eruslanov E.B., Majorov K.B., Orlova M.O., Mishenko V.V., Kondratieva T.K., Apt A.S., Lyadova I.V. Lung cell responses to M. tuberculosis in genetically susceptible and resistant mice following intratracheal challenge. Clin Exp Immunol. 2004 January; 135(1): 19-28.

189. Kondratieva E.V., Logunova N., Majorov K., Averbakh M. Jr, Apt A. Host Genetics in Granuloma Formation: Human-Like Lung Pathology in Mice with Reciprocal Genetic Susceptibility to M. tuberculosis and M. avium .PLoS One. 2010; 5(5): el0515.

190. Perraudeau M., Taylor P.R., Stauss H.J., Lindstedt R., Bygrave A.E., Pappin D.J., Ellmerich S., Whitten A., Rahman D., Canas B., Walport M.J., Botto M., Altmann D.M. Altered major histocompatibility complex class II peptide loading in H2-0-deficient mice. Eur J Immunol. 2000 0ct;30(10):2871-80.

191. Widera G., Flavell R.A. The nucleotide sequence of the murine I-E beta b immune response gene: evidence for gene conversion events in class II genes of the major histocompatibility complex. EMBO J. 1984 June; 3(6): 1221-1225.

192. Mathis D.J., Benoist C., Williams V.E. 2nd, Kanter M., McDevitt H.O. Several mechanisms can account for defective E alpha gene expression in different mouse haplotypes. Proc Natl Acad Sci USA. 1983, 80: 273-277.

193. Braunstein N.S., Germain R.N. The mouse E beta 2 gene: a class II MHC beta gene with limited intraspecies polymorphism and an unusual pattern of transcription. EMBO J. 1986 Oct; 5(10):2469-76.

194. Licatalosi D.D., Darnell R.B. Resolving RNA complexity to decipher regulatory rules governing biological networks. Nat Rev Genet. 2010 January; 11(1): 75-87.

195. Curtis J., Akuffo-Adu H., Turk J. L. H-2-linked genes which modify resistance of C57BL/10 mice to subcutaneous infection with Mycobacterium lepraemurium. Infect. Immun. 1984, 46:635-638.

196. Brett S., Orrell J.M., Swanson Beck J., Ivanyi J._ Influence of H-2 genes on growth of Mycobacterium tuberculosis in the lungs of chronically infected mice. Immunology. 1992 May; 76(1): 129-132.

197. Kamath A.B., Alt J., Debbabi H., Taylor C., Behar S.M. The Major Histocompatibility Complex Haplotype Affects T-Cell Recognition of Mycobacterial Antigens but Not Resistance to Mycobacterium tuberculosis in C3H Mice. Inf. And Immun., 2004 Dec.:6790-6798.

198. Beamer G.L., Cyktor J., Carruthers B., Turner J. H-2 alleles contribute to Antigen 85-specific interferon-gamma responses during Mycobacterium tuberculosis infection Cell Immunol. 2011 ; 271(1): 53-61.

199. Freitas J.M., Andrade L.O., Pires S.F., Lima R., Chiari E., Santos R.R., Soares M., Machado C.R., Franco G.R., Pena S.D.J., Macedo A.M._ The MHC Gene Region of Murine Hosts Influences the Differential Tissue Tropism of Infecting Trypanosoma cruzi Strains. PLoS ONE. 2009; 4(4): e5113.

200. Fux B., Rodrigues C.V., Portela R.W., Silva N.M., Su C., Sibley D., Vitor R.W.A., Gazzinelli R.T. Role of Cytokines and Major Histocompatibility Complex Restriction in Mouse Resistance to Infection with a Natural Recombinant Strain (Type I-III) of Toxoplasma gondii Infect Immun. 2003 November; 71(11): 6392-6401.

201. Terabe M., Wakana S., Katakura K., Onodera T., Matsumoto Y., Ito M. Influence of H2 complex and non-H2 genes on progression of cutaneous lesions in mice infected with Leishmania amazonensis. Parasitol Int. 2004 Sep;53(3):217-21.