Полиморфизм и уровень экспрессии генов Toll-подобных рецепторов при заболеваниях нижних дыхательных путей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Саламайкина Светлана Андреевна

• Саламайкина Светлана Андреевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Саламайкина Светлана Андреевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Цель и задачи исследования

Научная новизна и практическая значимость исследования

Методология и методы исследования

Основные положения, выносимые на защиту

Личное участие соискателя ученой степени в получении результатов, изложенных в диссертации

Степень достоверности и апробация работы

Структура и объем диссертации

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общие сведения о семействе ^Н-подобных рецепторов

1.2 Структура ^Н-подобных рецепторов

1.3 Сигнальные каскады, активируемые ^И-подобными рецепторами

1.4 То11-подобные рецепторы, локализованные на внешней мембране клетки

1.4.1 ТЬЯ-1

1.4.2 ТЬЯ-2

1.4.3 ТЬЯ-4

1.4.4 ТЬЯ-5

1.4.5 ТЬЯ-6

1.4.6 ТЬЯ-10

1.5 То11-подобные рецепторы, локализованные на мембранах эндосом

1.5.1 ТЬЯ-3

1.5.2 ТЬЯ-7

1.5.3 ТЬЯ-8

1.5.4 ТЬЯ-9

1.6 Роль ^И-подобных рецепторов в развитии заболеваний нижних дыхательных путей

1.6.1 Полиморфизм генов ^Н-подобных рецепторов, ассоциированный с риском развития хронической обструктивной болезни легких

1.6.2 Полиморфизм генов ^Н-подобных рецепторов, ассоциированный с риском развития пневмонии

1.6.3 Полиморфизм генов ^Н-подобных рецепторов, ассоциированный с риском развития туберкулеза

1.6.4 Полиморфизм и уровень экспрессии генов ^Н-подобных рецепторов, ассоциированные с риском развития туберкулеза у людей, живущих с ВИЧ

1.7 Механизмы влияния однонуклеотидных полиморфизмов генома человека на регуляцию экспрессии генов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Биологический материал, полученный от пациентов с заболеваниями нижних дыхательных путей

2.1.1 Хроническая обструктивная болезнь легких

2.1.2 Пневмонии до и во время пандемии COVID-19

2.1.3 Туберкулез на фоне ВИЧ-инфекции

2.1.4 Латентная туберкулезная инфекция у ВИЧ-положительных лиц

2.2 Выделение нуклеиновых кислот

2.3 Определение аллелей полиморфных локусов генов ^И-подобных рецепторов

2.3.1 Дизайн олигонуклеотидов

2.3.2 Условия проведения ПЦР в режиме реального времени для определения аллелей полиморфных локусов

2.3.3 Создание положительных контрольных образцов

2.3.4 Подтверждение специфичности ПЦР

2.3.5 Статистический анализ результатов ассоциативных исследований

2.4 Определение уровня экспрессии генов ^Н-подобных рецепторов

2.4.1 Дизайн олигонуклеотидов

2.4.2 Условия проведения ОТ-ПЦР в режиме реального времени

2.4.3 Оценка специфичности

2.4.4 Анализ стабильности экспрессии генов домашнего хозяйства

2.4.5 Анализ стабильности экспрессии генов ^Н-подобных рецепторов

2.4.6 Статистический анализ уровня экспрессии

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Разработка системы анализа для определения аллелей полиморфных локусов генов ^И-подобных рецепторов

3.2 Разработка системы анализа для определения уровня экспрессии генов ^П-подобных рецепторов

3.2.1 Определение оптимальной комбинации генов домашнего хозяйства

3.2.2 Валидация разработанной системы для анализа уровня экспрессии генов ^Н-подобных рецепторов

3.3 Ассоциация полиморфизма и уровня экспрессии генов ^И-подобных рецепторов с риском развития и тяжестью течения ХОБЛ

3.4 Ассоциация полиморфизма генов ^И-подобных рецепторов с риском развития пневмонии до и во время пандемии COVID-19

3.5 Полиморфизм генов ^Н-подобных рецепторов в выборке больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом

3.6 Ассоциация полиморфизма генов ^И-подобных рецепторов с риском развития туберкулеза у ВИЧ-положительных лиц

3.7 Гены ^И-подобных рецепторов и риск возникновения латентной туберкулезной инфекции у ВИЧ-положительных лиц

3.7.1 Уровень экспрессии генов ^П-подобных рецепторов

3.7.2 Ассоциация полиморфизма генов ^Н-подобных рецепторов с коинфекцией латентной туберкулезной инфекцией

3.7.3 Ассоциация полиморфизма генов ^Н-подобных рецепторов с изменением количества CD4, CD14 и CD16 Т-клеток у ВИЧ-инфицированных

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиморфизм и уровень экспрессии генов Toll-подобных рецепторов при заболеваниях нижних дыхательных путей»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Возникновение и тяжесть течения заболеваний зависит не только от природы патогена, взаимодействующего с организмом хозяина и факторов окружающей среды, но и от особенностей иммунной системы, реагирующей на микроорганизмы. Для распознавания патогенов на поверхности иммунных клеток находятся специфические белки, способные определять стандартные молекулярные структуры (паттерны), специфичные для групп патогенов. Одними из таких белков является группа Toll-подобных рецепторов (TLR).

TLR - основные рецепторы системы врожденного иммунитета, распознающие молекулярные паттерны бактерий, вирусов, грибов и простейших. Рецепторы способны запускать и регулировать интенсивность иммунного ответа, стимулируя синтез провоспалительных цитокинов, хемокинов, антимикробных пептидов и активируя систему адаптивного иммунитета.

Наиболее изученные поверхностные рецепторы TLR-1 и TLR-2 способны распознавать как бактериальные липопротеины и пептидогликан грамположительных бактерий [1,2], так и компоненты клеточной стенки грибов [1,3,4]. TLR-2 может образовывать гетеродимеры с TLR-1 или TLR-6, что позволяет распознавать диацилированные или триацилированные бактериальные липопротеины соответственно [1,5]. TLR-4 отвечает за распознавание липополисахарида (LPS) -компонента внешней мембраны грамотрицательных бактерий [6-9], а TLR-5 взаимодействует с бактериальным белком флагеллином [10] и участвует в иммунном ответе при инфицировании Pseudomonas aeruginosa и Legionella pneumophila [11,12]. Внутриклеточный рецептор TLR-3 участвует в распознавании двухцепочечной вирусной РНК (дцРНК), а TLR-7 и TLR-8 распознают одноцепочечную РНК (оцРНК) в эндосомах и реагируют на проникновение в клетку соответствующих патогенов [13]. TLR-9 способен распознавать неметилированные CpG-локусы, характерные для

бактериальной и вирусной ДНК [14,15]. Функция рецептора TLR-10 еще не до конца изучена, но показано, что он может участвовать в модуляции иммунного ответа [1].

При активации TLR запускаются сигнальные каскады МР-кВ и ГОр которые вызывают выработку провоспалительных цитокинов и хемокинов и запускают ответ иммунной системы на проникающий патоген [16,17].

В свою очередь, мутации в генах TLR могут нарушать работу некоторых сигнальных путей, что увеличивает риск развития заболеваний. Наиболее часто встречающиеся в геноме человека однонуклеотидные полиморфные локусы также способны влиять на функцию белка или быть сцепленными с функционально-значимыми мутациями. В настоящее время широкое распространение получили ассоциативные исследования с целью выявления связи SNP с риском возникновения заболеваний человека. Среди населения всех стран одними из самых распространенных являются заболевания нижних дыхательных путей, а наибольшую озабоченность вызывают: туберкулез, внебольничные пневмонии и хроническая обструктивная болезнь легких. Смертность среди заболевших варьирует от 4 до 36%. По данным Всемирной организации здравоохранения в 2022 г. только туберкулез унес жизни в общей сложности 1,3 миллиона человек (в том числе 167 000 человек, инфицированных ВИЧ). В Российской Федерации хронической обструктивной болезнью легких болеет около 11 млн. человек (по данным за 2022 год), а заболеваемость внебольничными пневмониями у взрослых составляет примерно 410 на 100 тыс. населения. На возникновение и развитие таких заболеваний влияют не только инфекционные и средовые факторы, но также и генетические особенности иммунной системы человека. Несмотря на значительный прогресс в исследованиях генетической предрасположенности, для заболеваний нижних дыхательных путей не выявлены однозначные ассоциации с генетическими факторами. Это может быть связано как с разной природой этих заболеваний, так и со значительным числом иных факторов, влияние которых доминирует над генетическими.

Таким образом, актуальность настоящей диссертационной работы

обусловлена изучением ассоциации в генах TLR с риском развития и

особенностями течения заболеваний нижних дыхательных путей в комплексе с определением уровня экспрессии генов TLR. Для решения этих задач требуется разработка молекулярно-биологических систем, позволяющих проводить генотипирование целевых локусов параллельно с анализом уровня экспрессии соответствующих генов.

Цель и задачи исследования

Цель настоящего исследования - оценка связи полиморфизма и уровня экспрессии генов TLR с особенностями течения заболеваний нижних дыхательных путей.

Для достижения поставленной цели обозначены следующие задачи:

1. Провести анализ полиморфных вариантов и разработать молекулярно-биологические методики для определения аллелей и уровня экспрессии генов семейства TLR.

2. Определить связь полиморфных локусов и уровня экспрессии генов TLR с особенностями течения хронической обструктивной болезни легких.

3. Охарактеризовать частоту клинически значимых аллелей TLR в выборках пациентов с бактериальными и вирусными пневмониями.

4. Оценить уровень генетического разнообразия и межпопуляционных различий выборок пациентов с ВИЧ-инфекцией в странах Восточной Европы и Центральной Азии.

5. Определить генетические особенности у лиц с сочетанным течением туберкулеза у ВИЧ-инфицированных лиц.

Научная новизна и практическая значимость исследования

Результаты диссертационного исследования описывают связь аллельных вариантов нескольких SNP в генах TLR с риском развития и тяжестью течения заболевания у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких,

пневмониями до и во время пандемии СОУГО-19, ВИЧ-ассоциированным туберкулезом легких и латентной туберкулезной инфекцией.

В первой части результатов определены наиболее часто ассоциированные по данным исследований с заболеваниями нижних дыхательных путей и разработаны системы для их генотипирования, проведена оценка ассоциации SNP с пневмонией, возникшей на фоне инфицирования SARS-CoV-2, в сравнении с выборкой болевших бактериальной пневмонией в период до пандемии СОУГО-19. Впервые проанализированы частоты аллелей генетических полиморфизмов в генах TLR в выборках пациентов с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом из 5 стран Восточной Европы и Центральной Азии.

Во второй части работы разработана мультиплексная одноступенчатая система количественного определения уровня экспрессии методом ПЦР в режиме реального времени. Исследована ассоциация уровня экспрессии генов TLR с SNP в выборках пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и ВИЧ-положительных, коинфицированных латентным туберкулезом.

Полученные результаты расширяют знания об ассоциативной связи аллелей SNP в генах TLR с заболеваниями нижних дыхательных путей. Эти данные могут оказаться полезными для определения механизмов предрасположенности к мультифакторным заболеваниям, в которых важную роль играет врождённый иммунитет, и разработки новых подходов к персонализированной терапии пациентов с такими нозологиями.

Методология и методы исследования

В работе использовались биологические образцы цельной крови, полученные от пациентов с заболеваниями нижних дыхательных путей: бактериальные пневмонии; пневмонии на фоне инфицирования SARS-CoV-2; ВИЧ; коинфекция ВИЧ и туберкулез; коинфекция ВИЧ и латентная туберкулезная инфекция; хроническая обструктивная болезнь легких. Образцы, полученные от людей с бактериальной пневмонией, пневмониями на фоне СОУГО-19 и хронической обструктивной

болезнью легких собирались на базе 64 ГКБ им. Виноградова. Образцы, полученные от пациентов с ВИЧ, туберкулез и коинфекцией ВИЧ и туберкулез были собраны на базе центров по борьбе со СПИД в 5 странах Восточной Европы и Центральной Азии: Российская Федерация, Республика Беларусь, Таджикистан, Кыргызстан, Армения. Образцы, полученные от пациентов с ВИЧ и латентной туберкулезной инфекцией собраны на базе клиники инфекционных заболеваний ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека.

Отбор SNP, ассоциированных с различными инфекционными и хроническими заболеваниями дыхательных путей проводили на основании обзора литературных данных. Наличие неравновесного сцепления SNP проверяли при помощи LDlink и исключали один из сцепленных локусов с учетом частоты встречаемости редких аллелей в европейской популяции.

Определение аллелей SNP осуществляли методом ПЦР в режиме реального времени. В качестве контрольных образцов использовали модифицированные плазмиды, содержащие клонированные фрагменты аллельных вариантов генов TLR. Специфичность разработанных систем подтверждали с помощью пиросеквенирования.

Определение уровня экспрессии генов TLR проводили с помощью разработанной методики мультиплексной одноступенчаной количественной ПЦР в режиме реального времени с флуоресцентно-меченными зондами. Для нормализации полученных значений экспрессии целевых генов, использовали четыре стабильно экспрессирующихся гена (гены домашнего хозяйства).

Для анализа нуклеотидных последовательностей и подбора уникальных регионов для проведения ПЦР использовались базы данных NCBI и Ensembl и программы Unipro UGENE и Mega. Статистический анализ полученных результатов проводили с использованием среды R.

Все молекулярно-биологические исследования проведены на базе ФБУН

ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора в рамках темы НИОКР государственного задания «Изучение генетической предрасположенности к мультифакторным заболеваниям» (рег. № AAAA-A21-121011890130-7).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Выбраны полиморфные локусы в генах TLR ассоциированные с особенностями иммунного ответа. Разработаны 6 систем для определения аллелей SNP и система для определения уровня экспрессии 5 генов TLR на основе метода ПЦР в режиме реального времени.

2. Выявлена тенденция к увеличенной доли гомозигот rs5743810-GG гена TLR6 у пациентов с тяжёлым течением ХОБЛ по шкале объема форсированного выдоха по сравнению с пациентами с умеренным течением (46% и 25%, соответственно) и корреляция уровня экспрессии генов TLR2 и TLR6 со значениями выраженности одышки (/^pear-man = 0,58 и 0,57 соответственно).

3. Аллели rs5743551-A гена TLR1 и rs3764880-G гена TLR8 могут являться факторами риска возникновения бактериальной пневмонии (ОШ=1,64 (0,88-3,66), p=0,045 и ОШ=6,27 (2,22-17,71), p=0,00012), а rs3804100-T (TLR2) — риска развития пневмонии на фоне COVID-19 (ОШ=3,0 (1,11-9,76), p=0,025).

4. Определен уровень генетического разнообразия и межпопуляционных различий выборок пациентов с ВИЧ и туберкулезом из стран Восточной Европы и Центральной Азии (по частотам аллелей изучаемых полиморфных локусов rs5743551 (TLR1), rs5743708 (TLR2), rs3804100 (TLR2), rs4986790 (TLR4), rs5743810 (TLR6), rs3764880 (TLR8)). Наиболее высокий уровень генетического разнообразия отмечен в локусе rs5743810-TLR6 при сравнении исследуемых выборок как между собой, так и с выборками EUR, EAS и SAS из базы данных 1000 Геномов.

5. Для ВИЧ-инфицированных носителей аллеля rs4986790-G гена TLR4 характерно более высокое количество CD4 T-лимфоцитов (MeAG+GG=341 клеток/мм3, MeAA=153 клеток/мм3, p=0,04), что может косвенно влиять на риск коинфекции ВИЧ и туберкулез.

6. Латентная туберкулезная инфекция у ВИЧ-инфицированных лиц не оказывает существенного влияния на уровень экспрессии генов TLR. Сниженное количество CD4 Т-лимфоцитов наблюдается у носителей гомозиготных генотипов Г84986790-Ш гена TLR4 ^=332 клеток/мм3) и Г85743708-Ш гена ^=686 клеток/мм3), по сравнению с носителями альтернативных генотипов.

Личное участие соискателя ученой степени в получении результатов,

изложенных в диссертации

Основные результаты работы получены автором или при ее непосредственном участии. Соискатель принимала участие в планировании и проведении экспериментов, обработке и анализе результатов, подготовке публикаций, написании текста диссертации.

Степень достоверности и апробация работы

Основные результаты работы были представлены на российских и международных научных конференциях в виде 6 устных докладов и 13 тезисов, 8 статей, опубликованных в рецензируемых изданиях и 6 патентов.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, трёх глав, заключения, выводов, списка сокращений и списка использованной литературы. Библиографический список включает 249 источников. Работа изложена на 120 страницах машинописного текста проиллюстрирована 18 рисунками и содержит 17 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Другие cпециальности», Саламайкина Светлана Андреевна

ВЫВОДЫ

1. Разработаны и апробированы 6 систем для определения аллелей полиморфных локусов (1000 образцов биологического материала) и система в формате мультиплекс для определения уровня экспрессии 5 генов TLR (500 образцов биологического материала), основанные на методе ПЦР в режиме реального времени, что позволило провести ассоциативные исследования на материале, полученном от пациентов с заболеваниями нижних дыхательных путей.

2. Генотип rs5743810-GG (TLR6) встречался у 46% пациентов с тяжелым течением ХОБЛ по шкале объема форсированного выдоха за 1 секунду. Обнаружено, что уровень экспрессии генов TLR2 и TLR6 коррелировал с значениями выраженности одышки (pspeaman 0,58 и 0,57 соответственно).

3. Аллели rs5743551-A (TLR1) и rs3764880-G (TLR8) могут являться аллелями риска развития бактериальной пневмонии (ОШ=1,64 (0,88-3,66), p=0,045 и ОШ=6,27 (2,22-17,71), p=0,00012), а rs3804100-T (TLR2) — аллелем риска развития пневмонии на фоне COVID-19 (0Ш=3,0 (1,11-9,76), p=0,025).

4. Частоты аллелей локусов rs5743551 (TLR1) и rs5743810 (TLR6) в выборках пациентов с ВИЧ-инфекцией и туберкулезом из республики Кыргызстан и Республики Таджикистан отличались как от выборок восточной (EAS) и южной (SAS) Азии, так и от выборок пациентов из Российской Федерации и Республики Беларусь (p < 0,001).

5. Генотип rs4986790-AA (TLR4) ассоциирован с низким количеством CD4 Т-клеток у ВИЧ-инфицированных (ОШ=1,99 (1,14-3,56), p=0,014). Однако, соблюдение рекомендованных схем приема АРТ не доспускает критического снижения количества CD4 Т-клеток (<350 клеток/мм3), что может нивелировать наблюдаемую ассоциацию.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Саламайкина Светлана Андреевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Willingham S.B. et al. NLRP3 (NALP3, Cryopyrin) Facilitates In Vivo Caspase-1 Activation, Necrosis, and HMGB1 Release via Inflammasome-Dependent and -Independent Pathways // The Journal of Immunology. 2009. Vol. 183, № 3. P. 20082015.

2. Cai S. et al. NLRC4 Inflammasome-Mediated Production of IL-1ß Modulates Mucosal Immunity in the Lung against Gram-Negative Bacterial Infection // The Journal of Immunology. 2012. Vol. 188, № 11. P. 5623-5635.

3. Fuse E.T. et al. Role of Toll-like receptor 2 in recognition of Legionella pneumophila in a murine pneumonia model // Journal of Medical Microbiology. 2007. Vol. 56, № 3. P. 305-312.

4. Tolle L. et al. Redundant and Cooperative Interactions between TLR5 and NLRC4 in Protective Lung Mucosal Immunity against Pseudomonas aeruginosa // J Innate Immun. 2015. Vol. 7, № 2. P. 177-186.

5. Ghimire L. et al. NLRP6 negatively regulates pulmonary host defense in Gram-positive bacterial infection through modulating neutrophil recruitment and function // PLoS Pathog / ed. Philpott D.J. 2018. Vol. 14, № 9. P. e1007308.

6. Duan T. et al. Toll-Like Receptor Signaling and Its Role in Cell-Mediated Immunity // Front. Immunol. 2022. Vol. 13. P. 812774.

7. Schurr J.R. et al. Central Role of Toll-Like Receptor 4 Signaling and Host Defense in Experimental Pneumonia Caused by Gram-Negative Bacteria // Infect Immun. 2005. Vol. 73, № 1. P. 532-545.

8. Ramphal R. et al. TLRs 2 and 4 Are Not Involved in Hypersusceptibility to Acute Pseudomonas aeruginosa Lung Infections // The Journal of Immunology. 2005. Vol. 175, № 6. P. 3927-3934.

9. Kawai T., Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors // Nat Immunol. 2010. Vol. 11, № 5. P. 373-384.

10. Tao Q. et al. NLRP6 Serves as a Negative Regulator of Neutrophil Recruitment and

Function During Streptococcus pneumoniae Infection // Front. Microbiol. 2022. Vol. 13. P. 898559.

11. Muñoz N. et al. Mucosal Administration of Flagellin Protects Mice from Streptococcus pneumoniae Lung Infection // Infect Immun. 2010. Vol. 78, № 10. P. 4226-4233.

12. Morris A.E. et al. Role of Toll-like receptor 5 in the innate immune response to acute P. aeruginosa pneumonia // American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology. 2009. Vol. 297, № 6. P. L1112-L1119.

13. Lind N.A. et al. Regulation of the nucleic acid-sensing Toll-like receptors // Nat Rev Immunol. 2022. Vol. 22, № 4. P. 224-235.

14. Cai S. et al. NLRP6 modulates neutrophil homeostasis in bacterial pneumonia-derived sepsis // Mucosal Immunology. 2021. Vol. 14, № 3. P. 574-584.

15. Xu D. et al. The Critical Role of NLRP6 Inflammasome in Streptococcus pneumoniae Infection In Vitro and In Vivo // IJMS. 2021. Vol. 22, № 8. P. 3876.

16. Chen Y. et al. Toll-like receptor 3 (TLR3) regulation mechanisms and roles in antiviral innate immune responses // J. Zhejiang Univ. Sci. B. 2021. Vol. 22, № 8. P. 609-632.

17. Figueiredo R.T. et al. Toll-like receptors (TLR2 and TLR4) recognize polysaccharides of Pseudallescheria boydii cell wall // Carbohydrate Research. 2012. Vol. 356. P. 260264.

18. Gao D., Li W. Structures and recognition modes of toll-like receptors // Proteins. 2017. Vol. 85, № 1. P. 3-9.

19. Gay N.J., Gangloff M. Structure and Function of Toll Receptors and Their Ligands // Annu. Rev. Biochem. 2007. Vol. 76, № 1. P. 141-165.

20. Akira S., Uematsu S., Takeuchi O. Pathogen Recognition and Innate Immunity // Cell. 2006. Vol. 124, № 4. P. 783-801.

21. West A.P., Koblansky A.A., Ghosh S. Recognition and Signaling by Toll-Like Receptors // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2006. Vol. 22, № 1. P. 409-437.

22. Chang Z.L. Important aspects of Toll-like receptors, ligands and their signaling pathways // Inflamm. Res. 2010. Vol. 59, № 10. P. 791-808.

23. Schwandner R. et al. Peptidoglycan- and Lipoteichoic Acid-induced Cell Activation Is Mediated by Toll-like Receptor 2 // Journal of Biological Chemistry. 1999. Vol. 274, № 25. P. 17406-17409.

24. Underhill D.M. et al. Toll-like receptor-2 mediates mycobacteria-induced proinflammatory signaling in macrophages // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999. Vol. 96, № 25. P. 14459-14463.

25. Alexopoulou L. et al. Recognition of double-stranded RNA and activation of NF-kB by Toll-like receptor 3 // Nature. 2001. Vol. 413, № 6857. P. 732-738.

26. Murad S. Toll-Like Receptor 4 in Inflammation and Angiogenesis: A Double-Edged Sword // Front. Immunol. 2014. Vol. 5.

27. Poltorak A. et al. Defective LPS Signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr Mice: Mutations in Tlr4 Gene // Science. 1998. Vol. 282, № 5396. P. 2085-2088.

28. Hayashi F. et al. The innate immune response to bacterial flagellin is mediated by Tolllike receptor 5 // Nature. 2001. Vol. 410, № 6832. P. 1099-1103.

29. Hemmi H. et al. A Toll-like receptor recognizes bacterial DNA // Nature. 2000. Vol. 408, № 6813. P. 740-745.

30. Hemmi H. et al. Small anti-viral compounds activate immune cells via the TLR7 MyD88-dependent signaling pathway // Nat Immunol. 2002. Vol. 3, № 2. P. 196-200.

31. Bell J.K. et al. Leucine-rich repeats and pathogen recognition in Toll-like receptors // Trends in Immunology. 2003. Vol. 24, № 10. P. 528-533.

32. Takeuchi O., Akira S. Pattern Recognition Receptors and Inflammation // Cell. 2010. Vol. 140, № 6. P. 805-820.

33. Behzadi P., Garcia-Perdomo H.A., Karpinski T.M. Toll-Like Receptors: General Molecular and Structural Biology // Journal of Immunology Research / ed. Niedzwiedzka-Rystwej P. 2021. Vol. 2021. P. 1-21.

34. Nie L. et al. Toll-Like Receptors, Associated Biological Roles, and Signaling Networks in Non-Mammals // Front. Immunol. 2018. Vol. 9. P. 1523.

35. Takeda K., Akira S. Toll-Like Receptors // CP in Immunology. 2015. Vol. 109, № 1.

36. Kawasaki T., Kawai T. Toll-Like Receptor Signaling Pathways // Front. Immunol. 2014. Vol. 5.

37. McWhirter S.M. et al. IFN-regulatory factor 3-dependent gene expression is defective in Tbk1 -deficient mouse embryonic fibroblasts // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004. Vol. 101, № 1. P. 233-238.

38. Sharma S. et al. Triggering the Interferon Antiviral Response Through an IKK-Related Pathway // Science. 2003. Vol. 300, № 5622. P. 1148-1151.

39. Fitzgerald K.A. et al. LPS-TLR4 Signaling to IRF-3/7 and NF-kB Involves the Toll Adapters TRAM and TRIF // The Journal of Experimental Medicine. 2003. Vol. 198, № 7. P. 1043-1055.

40. Yamamoto M. et al. TRAM is specifically involved in the Toll-like receptor 4-mediated MyD88-independent signaling pathway // Nat Immunol. 2003. Vol. 4, № 11. P. 11441150.

41. Arbour N.C. et al. TLR4 mutations are associated with endotoxin hyporesponsiveness in humans: 2 // Nat Genet. 2000. Vol. 25, № 2. P. 187-191.

42. Arts R.J.W. et al. TREM-1 interaction with the LPS/TLR4 receptor complex // European Cytokine Network. 2011. Vol. 22, № 1. P. 11-14.

43. Tatematsu M. et al. Raftlin Controls Lipopolysaccharide-Induced TLR4 Internalization and TICAM-1 Signaling in a Cell Type-Specific Manner // The Journal of Immunology. 2016. Vol. 196, № 9. P. 3865-3876.

44. Lee H. et al. Recombinant human KAI1/CD82 attenuates M1 macrophage polarization on LPS-stimulated RAW264.7 cells via blocking TLR4/JNK/NF-kB signal pathway // BMB Rep. 2023. Vol. 56, № 6. P. 359-364.

45. Medzhitov R., Preston-Hurlburt P., Janeway C.A. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity // Nature. 1997. Vol. 388, № 6640. P. 394-397.

46. Schmiedel B.J. et al. Impact of Genetic Polymorphisms on Human Immune Cell Gene Expression // Cell. 2018. Vol. 175, № 6. P. 1701-1715.e16.

47. Rock F.L. et al. A family of human receptors structurally related to Drosophila Toll // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1998. Vol. 95, № 2. P. 588-593.

48. Harrison P.W. et al. Ensembl 2024 // Nucleic Acids Research. 2024. Vol. 52, № D1. P. D891-D899.

49. Lancioni C.L. et al. Mycobacterium tuberculosis Lipoproteins Directly Regulate Human Memory CD4 + T Cell Activation via Toll-Like Receptors 1 and 2 // Infect Immun / ed. Flynn J.L. 2011. Vol. 79, № 2. P. 663-673.

50. Triantafilou M. et al. Membrane Sorting of Toll-like Receptor (TLR)-2/6 and TLR2/1 Heterodimers at the Cell Surface Determines Heterotypic Associations with CD36 and Intracellular Targeting // Journal of Biological Chemistry. 2006. Vol. 281, № 41. P. 31002-31011.

51. Botos I., Segal D.M., Davies D.R. The Structural Biology of Toll-like Receptors // Structure. 2011. Vol. 19, № 4. P. 447-459.

52. Takeda K., Kaisho T., Akira S. Toll-Like Receptors // Annu. Rev. Immunol. 2003. Vol. 21, № 1. P. 335-376.

53. Jin M.S. et al. Crystal Structure of the TLR1-TLR2 Heterodimer Induced by Binding of a Tri-Acylated Lipopeptide // Cell. 2007. Vol. 130, № 6. P. 1071-1082.

54. Brightbill H.D. et al. Host Defense Mechanisms Triggered by Microbial Lipoproteins Through Toll-Like Receptors // Science. 1999. Vol. 285, № 5428. P. 732-736.

55. Aliprantis A.O. et al. Cell Activation and Apoptosis by Bacterial Lipoproteins Through Toll-like Receptor-2 // Science. 1999. Vol. 285, № 5428. P. 736-739.

56. Bulut Y. et al. Cooperation of Toll-Like Receptor 2 and 6 for Cellular Activation by Soluble Tuberculosis Factor and Borrelia burgdorferi Outer Surface Protein A Lipoprotein: Role of Toll-Interacting Protein and IL-1 Receptor Signaling Molecules in Toll-Like Receptor 2 Signaling // The Journal of Immunology. 2001. Vol. 167, № 2. P. 987-994.

57. Jung S.B. et al. The Mycobacterial 38-Kilodalton Glycolipoprotein Antigen Activates the Mitogen-Activated Protein Kinase Pathway and Release of Proinflammatory

Cytokines through Toll-Like Receptors 2 and 4 in Human Monocytes // Infect Immun. 2006. Vol. 74, № 5. P. 2686-2696.

58. Drage M.G. et al. TLR2 and its co-receptors determine responses of macrophages and dendritic cells to lipoproteins of Mycobacterium tuberculosis // Cellular Immunology. 2009. Vol. 258, № 1. P. 29-37.

59. The NCBI Handbook. Bethesda. National Center for Biotechnology Information.

60. Schmidt M. et al. Crucial role for human Toll-like receptor 4 in the development of contact allergy to nickel // Nat Immunol. 2010. Vol. 11, № 9. P. 814-819.

61. Luo H. et al. Mycoplasma pneumoniae lipids license TLR-4 for activation of NLRP3 inflammasome and autophagy to evoke a proinflammatory response // Clinical and Experimental Immunology. 2020. Vol. 203, № 1. P. 66-79.

62. Estruch M. et al. CD14 and TLR4 mediate cytokine release promoted by electronegative LDL in monocytes // Atherosclerosis. 2013. Vol. 229, № 2. P. 356-362.

63. Choi Y.J. et al. TRIF Mediates Toll-like Receptor 5-induced Signaling in Intestinal Epithelial Cells // Journal of Biological Chemistry. 2010. Vol. 285, № 48. P. 3757037578.

64. Gewirtz A.T. et al. Cutting Edge: Bacterial Flagellin Activates Basolaterally Expressed TLR5 to Induce Epithelial Proinflammatory Gene Expression // The Journal of Immunology. 2001. Vol. 167, № 4. P. 1882-1885.

65. Moreno P. et al. Expression Atlas update: gene and protein expression in multiple species // Nucleic Acids Research. 2022. Vol. 50, № D1. P. D129-D140.

66. Stewart C.R. et al. CD36 ligands promote sterile inflammation through assembly of a Toll-like receptor 4 and 6 heterodimer // Nat Immunol. 2010. Vol. 11, № 2. P. 155-161.

67. Hornung V. et al. Quantitative Expression of Toll-Like Receptor 1-10 mRNA in Cellular Subsets of Human Peripheral Blood Mononuclear Cells and Sensitivity to CpG Oligodeoxynucleotides // The Journal of Immunology. 2002. Vol. 168, № 9. P. 45314537.

68. Chuang T.-H., Ulevitch R.J. Identification of hTLR10: a novel human Toll-like receptor

preferentially expressed in immune cells // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Gene Structure and Expression. 2001. Vol. 1518, № 1-2. P. 157-161.

69. Beutler B., Rehli M. Evolution of the TIR, Tolls and TLRs: Functional Inferences from Computational Biology // Toll-Like Receptor Family Members and Their Ligands / ed. Beutler B., Wagner H. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 2002. Vol. 270. P. 1-21.

70. De Nardo D. Toll-like receptors: Activation, signalling and transcriptional modulation: 2 // Cytokine. 2015. Vol. 74, № 2. P. 181-189.

71. Matsumoto M., Seya T. [Recognition of dsRNA by toll-like receptor 3] // Uirusu. 2001. Vol. 51, № 2. P. 209-214.

72. Zhang S.Y. et al. TLR3 Deficiency in Patients with Herpes Simplex Encephalitis // Science. 2007. Vol. 317, № 5844. P. 1522-1527.

73. Van Der Made C.I. et al. Presence of Genetic Variants Among Young Men With Severe COVID-19 // JAMA. 2020. Vol. 324, № 7. P. 663.

74. Lee J. et al. Molecular basis for the immunostimulatory activity of guanine nucleoside analogs: Activation of Toll-like receptor 7 // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2003. Vol. 100, № 11. P. 6646-6651.

75. Zhang Z. et al. Structural Analysis Reveals that Toll-like Receptor 7 Is a Dual Receptor for Guanosine and Single-Stranded RNA // Immunity. 2016. Vol. 45, № 4. P. 737-748.

76. Davenne T. et al. Deoxyguanosine is a TLR7 agonist // Eur J Immunol. 2020. Vol. 50, № 1. P. 56-62.

77. Brown G.J. et al. TLR7 gain-of-function genetic variation causes human lupus // Nature. 2022. Vol. 605, № 7909. P. 349-356.

78. Christensen S.R., Shlomchik M.J. Regulation of lupus-related autoantibody production and clinical disease by Toll-like receptors // Seminars in Immunology. 2007. Vol. 19, № 1. P. 11-23.

79. Barrat F.J. et al. Nucleic acids of mammalian origin can act as endogenous ligands for Toll-like receptors and may promote systemic lupus erythematosus // The Journal of

Experimental Medicine. 2005. Vol. 202, № 8. P. 1131-1139.

80. Von Hofsten S., Fenton K.A., Pedersen H.L. Human and Murine Toll-like Receptor-Driven Disease in Systemic Lupus Erythematosus // IJMS. 2024. Vol. 25, № 10. P. 5351.

81. Zhu W. et al. Overexpressing autoimmune regulator regulates the expression of toll-like receptors by interacting with their promoters in RAW264.7 cells // Cellular Immunology. 2011. Vol. 270, № 2. P. 156-163.

82. Greulich W. et al. TLR8 Is a Sensor of RNase T2 Degradation Products // Cell. 2019. Vol. 179, № 6. P. 1264-1275.e13.

83. Campbell G.R. et al. SARS-CoV-2, SARS-CoV-1, and HIV-1 derived ssRNA sequences activate the NLRP3 inflammasome in human macrophages through a non-classical pathway // iScience. 2021. Vol. 24, № 4. P. 102295.

84. Tanji H. et al. Structural Reorganization of the Toll-Like Receptor 8 Dimer Induced by Agonistic Ligands // Science. 2013. Vol. 339, № 6126. P. 1426-1429.

85. Tanji H. et al. Toll-like receptor 8 senses degradation products of single-stranded RNA // Nat Struct Mol Biol. 2015. Vol. 22, № 2. P. 109-115.

86. Tanji H. et al. Autoinhibition and relief mechanism by the proteolytic processing of Toll-like receptor 8 // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2016. Vol. 113, № 11. P. 30123017.

87. Du X. et al. Three novel mammalian toll-like receptors: gene structure, expression, and evolution // Eur Cytokine Netw. 2000. Vol. 11, № 3. P. 362-371.

88. Ahmad-Nejad P. et al. Bacterial CpG-DNA and lipopolysaccharides activate Toll-like receptors at distinct cellular compartments // Eur. J. Immunol. 2002. Vol. 32, № 7. P. 1958.

89. Latz E. et al. TLR9 signals after translocating from the ER to CpG DNA in the lysosome // Nat Immunol. 2004. Vol. 5, № 2. P. 190-198.

90. Doyle S.L. et al. Signaling by Toll-like Receptors 8 and 9 Requires Bruton's Tyrosine Kinase // Journal of Biological Chemistry. 2007. Vol. 282, № 51. P. 36953-36960.

91. Takeshita F. et al. Cutting Edge: Role of Toll-Like Receptor 9 in CpG DNA-Induced Activation of Human Cells // The Journal of Immunology. 2001. Vol. 167, № 7. P. 3555-3558.

92. Li F.J. et al. FCRL 3 promotes TLR 9-induced B -cell activation and suppresses plasma cell differentiation // Eur J Immunol. 2013. Vol. 43, № 11. P. 2980-2992.

93. Asami T. et al. Anti-inflammatory roles of mesenchymal stromal cells during acute Streptococcus pneumoniae pulmonary infection in mice // Cytotherapy. 2018. Vol. 20, № 3. P. 302-313.

94. Baral P. et al. Divergent Functions of Toll-like Receptors during Bacterial Lung Infections // Am J Respir Crit Care Med. 2014. Vol. 190, № 7. P. 722-732.

95. Ahmed Z. et al. Human gene and disease associations for clinical-genomics and precision medicine research // Clinical & Translational Med. 2020. Vol. 10, № 1. P. 297-318.

96. Wright A.F. Genetic Variation: Polymorphisms and Mutations // Encyclopedia of Life Sciences. 1st ed. Wiley, 2005.

97. Salisbury B.A. et al. SNP and haplotype variation in the human genome // Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. 2003. Vol. 526, № 1-2. P. 53-61.

98. Fabo T., Khavari P. Functional characterization of human genomic variation linked to polygenic diseases // Trends in Genetics. 2023. Vol. 39, № 6. P. 462-490.

99. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease [Электронный ресурс] // Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease - GOLD. 2024. URL: https://goldcopd.org/ (Дата доступа: 19.06.2024).

100. Smith L.M. et al. Epistatic effect of TLR-1, -6 and -10 polymorphisms on organic dustmediated cytokine response: 2 // Genes Immun. 2017. Vol. 18, № 2. P. 67-74.

101.Budulac S.E. et al. Toll-Like Receptor (TLR2 and TLR4) Polymorphisms and Chronic Obstructive Pulmonary Disease: 8 // PLoS ONE / ed. Doherty T.M. 2012. Vol. 7, № 8. P. e43124.

102. Speletas M. et al. Association of TLR4-T399I Polymorphism with Chronic Obstructive Pulmonary Disease in Smokers // Clinical and Developmental Immunology. 2009. Vol. 2009. P. 1-6.

103.Ito M. et al. The association of Toll-like receptor 4 gene polymorphisms with the development of emphysema in Japanese subjects: a case control study // BMC Res Notes. 2012. Vol. 5, № 1. P. 36.

104.Hoffjan S. et al. Evaluation of the toll-like receptor 6 Ser249Pro polymorphism in patients with asthma, atopic dermatitis and chronic obstructive pulmonary disease: 1 // BMC Med Genet. 2005. Vol. 6, № 1. P. 34.

105.Berenson C.S. et al. Impaired Innate COPD Alveolar Macrophage Responses and TollLike Receptor-9 Polymorphisms: 9 // PLoS ONE / ed. Jeyaseelan S. 2015. Vol. 10, № 9. P. e0134209.

106. World Health Organization (WHO) [Электронный ресурс]. URL: https://www.who.int (Дата доступа: 15.11.2022).

107.Ramirez J.A. et al. Adults Hospitalized With Pneumonia in the United States: Incidence, Epidemiology, and Mortality // Clinical Infectious Diseases. 2017. Vol. 65, № 11. P. 1806-1812.

108.AMRmap [Электронный ресурс]. URL: https://amrmap.ru/ (Дата доступа: 14.11.2022).

109.Frantz S. et al. Toll4 (TLR4) expression in cardiac myocytes in normal and failing myocardium // J. Clin. Invest. 1999. Vol. 104, № 3. P. 271-280.

110. Zhao Y. et al. SARS-CoV-2 spike protein interacts with and activates TLR41 // Cell Res. 2021. Vol. 31, № 7. P. 818-820.

111.Karnaushkina M.A. et al. Associations of Toll-like Receptor Gene Polymorphisms with NETosis Activity as Prognostic Criteria for the Severity of Pneumonia: 3 // Sovrem Tehnol Med. 2021. Vol. 13, № 3. P. 47.

112.Kumpf O. et al. Influence of genetic variations in TLR4 and TIRAP/Mal on the course of sepsis and pneumonia and cytokine release: an observational study in three cohorts //

Crit Care. 2010. Vol. 14, № 3. P. R103.

113.Khanmohammadi S., Rezaei N. Role of Toll-like receptors in the pathogenesis of COVID-19 // J Med Virol. 2021. Vol. 93, № 5. P. 2735-2739.

114.Moen S.H. et al. Human Toll-like Receptor 8 (TLR8) Is an Important Sensor of Pyogenic Bacteria, and Is Attenuated by Cell Surface TLR Signaling // Front. Immunol. 2019. Vol. 10. P. 1209.

115. Asano T. et al. X-linked recessive TLR7 deficiency in ~1% of men under 60 years old with life-threatening COVID-19 // Sci. Immunol. 2021. Vol. 6, № 62. P. eabl4348.

116.Bloom B.R., Small P.M. The Evolving Relation between Humans and Mycobacterium tuberculosis // N Engl J Med. 1998. Vol. 338, № 10. P. 677-678.

117. Aderem A., Underhill D.M. Mechanisms of phagocytosis in macrophages // Annu. Rev. Immunol. 1999. Vol. 17, № 1. P. 593-623.

118. Van Crevel R., Ottenhoff T.H.M., Van Der Meer J.W.M. Innate Immunity to Mycobacterium tuberculosis // Clin Microbiol Rev. 2002. Vol. 15, № 2. P. 294-309.

119.Ferguson J.S. et al. Complement Protein C3 Binding to Mycobacterium tuberculosis Is Initiated by the Classical Pathway in Human Bronchoalveolar Lavage Fluid // Infect Immun. 2004. Vol. 72, № 5. P. 2564-2573.

120. Qi H. et al. Toll-like receptor 1(TLR1) Gene SNP rs5743618 is associated with increased risk for tuberculosis in Han Chinese children // Tuberculosis. 2015. Vol. 95, № 2. P. 197-203.

121.Ocejo-Vinyals J.G. et al. Human toll-like receptor 1 T1805G polymorphism and susceptibility to pulmonary tuberculosis in northern Spain [Short communication] // int j tuberc lung dis. 2013. Vol. 17, № 5. P. 652-654.

122.Dittrich N. et al. Toll-like receptor 1 variations influence susceptibility and immune response to Mycobacterium tuberculosis // Tuberculosis. 2015. Vol. 95, № 3. P. 328335.

123.Meyer C.G. et al. TLR1 Variant H305L Associated with Protection from Pulmonary Tuberculosis // PLoS ONE 2016. Vol. 11, № 5. P. e0156046.

124.Uciechowski P. et al. Susceptibility to tuberculosis is associated with TLR1 polymorphisms resulting in a lack of TLR1 cell surface expression // Journal of Leukocyte Biology. 2011. Vol. 90, № 2. P. 377-388.

125. Soedarsono S. et al. Association of disease severity with toll-like receptor polymorphisms in multidrug-resistant tuberculosis patients // Int J Mycobacteriol. 2020. Vol. 9, № 4. P. 380.

126. Zhang J. et al. Importance of common TLR2 genetic variants on clinical phenotypes and risk in tuberculosis disease in a Western Chinese population // Infection, Genetics and Evolution. 2018. Vol. 60. P. 173-180.

127.Arji N. et al. Genetic diversity of TLR2, TLR4, and VDR loci and pulmonary tuberculosis in Moroccan patients // J Infect Dev Ctries. 2014. Vol. 8, № 04. P. 430440.

128.Varzari A. et al. Genetic variation in TLR pathway and the risk of pulmonary tuberculosis in a Moldavian population // Infection, Genetics and Evolution. 2019. Vol. 68. P. 84-90.

129. Baker A.R. et al. Genetic Variation in TLR Genes in Ugandan and South African Populations and Comparison with HapMap Data // PLoS ONE / ed. Moormann A.M. 2012. Vol. 7, № 10. P. e47597.

130.Mandala J.P. et al. Toll-like receptor 2 polymorphisms and their effect on the immune response to ESAT-6, Pam3CSK4 TLR2 agonist in pulmonary tuberculosis patients and household contacts // Cytokine. 2020. Vol. 126. P. 154897.

131. Wu L. et al. Screening toll-like receptor markers to predict latent tuberculosis infection and subsequent tuberculosis disease in a Chinese population: 1 // BMC Med Genet. 2015. Vol. 16, № 1. P. 19.

132.Han J. et al. Association of polymorphisms of innate immunity-related genes and tuberculosis susceptibility in Mongolian population // Human Immunology. 2021. Vol. 82, № 4. P. 232-239.

133.Thada S. et al. Interaction of TLR4 and TLR8 in the Innate Immune Response against

Mycobacterium Tuberculosis: 4 // IJMS. 2021. Vol. 22, № 4. P. 1560.

134. Wang C.-H. et al. Functional polymorphisms of TLR8 are associated with hepatitis C virus infection: 4 // Immunology. 2014. Vol. 141, № 4. P. 540-548.

135.Bukhari M. et al. TLR 8 gene polymorphism and association in bacterial load in southern P unjab of Pakistan: an association study with pulmonary tuberculosis // Int J Immunogenetics. 2015. Vol. 42, № 1. P. 46-51.

136.Kobayashi K. et al. Association of TLR polymorphisms with development of tuberculosis in Indonesian females // Tissue Antigens. 2012. Vol. 79, № 3. P. 190-197.

137. Torres-García D. et al. Variants in toll-like receptor 9 gene influence susceptibility to tuberculosis in a Mexican population // J Transl Med. 2013. Vol. 11, № 1. P. 220.

138. Wang M.-G. et al. Association of TLR8 and TLR9 polymorphisms with tuberculosis in a Chinese Han population: a case-control study // BMC Infect Dis. 2018. Vol. 18, № 1. P. 561.

139. Graustein A.D. et al. TLR9 gene region polymorphisms and susceptibility to tuberculosis in Vietnam // Tuberculosis. 2015. Vol. 95, № 2. P. 190-196.

140.Mittal M. et al. Association of Toll like receptor 2 and 9 gene variants with pulmonary tuberculosis: exploration in a northern Indian population // Mol Biol Rep. 2018. Vol. 45, № 4. P. 469-476.

141.Bulat-Kardum L.J. et al. Genetic Polymorphisms in the Toll-like Receptor 10, Interleukin (IL)17A and IL17F Genes Differently Affect the Risk for Tuberculosis in Croatian Population // Scand J Immunol. 2015. Vol. 82, № 1. P. 63-69.

142. Покровский В.В., Ладная Н.Н., Соколова Е.В. ВИЧ-инфекция Информационный бюллетень № 47. 2023.

143.Lawn S.D., Kranzer K., Wood R. Antiretroviral Therapy for Control of the HIV-associated Tuberculosis Epidemic in Resource-Limited Settings // Clinics in Chest Medicine. 2009. Vol. 30, № 4. P. 685-699.

144.Chaisson R.E., Golub J.E. Preventing tuberculosis in people with HIV—no more excuses // The Lancet Global Health. 2017. Vol. 5, № 11. P. e1048-e1049.

145. Liu Y. et al. Barriers to treatment adherence for individuals with latent tuberculosis infection: A systematic search and narrative synthesis of the literature // Int J Health Plann Mgmt. 2018. Vol. 33, № 2. P. e416-e433.

146. Cromarty R. et al. Diminished HIV Infection of Target CD4+ T Cells in a Toll-Like Receptor 4 Stimulated in vitro Model // Front. Immunol. 2019. Vol. 10. P. 1705.

147. Siliciano J.D., Siliciano R.F. Recent developments in the search for a cure for HIV-1 infection: Targeting the latent reservoir for HIV-1: 1 // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2014. Vol. 134, № 1. P. 12-19.

148.Mbonye U., Karn J. Control of HIV latency by epigenetic and non-epigenetic mechanisms: 8 // Curr HIV Res. 2011. Vol. 9, № 8. P. 554-567.

149.Devalraju K.P. et al. Defective MyD88 and IRAK4 but not TLR-2 expression in HIV+ individuals with latent tuberculosis infection // Cytokine. 2018. Vol. 110. P. 213-221.

150.Martinsen J.T. et al. The Use of Toll-Like Receptor Agonists in HIV-1 Cure Strategies // Front. Immunol. 2020. Vol. 11. P. 1112.

151.Macedo A.B. et al. Dual TLR2 and TLR7 agonists as HIV latency-reversing agents: 19 // JCI Insight. 2018. Vol. 3, № 19. P. e122673.

152. Browne E.P. The Role of Toll-Like Receptors in Retroviral Infection: 11 // Microorganisms. 2020. Vol. 8, № 11. P. 1787.

153.Henrick B.M. et al. TLR10 Senses HIV-1 Proteins and Significantly Enhances HIV-1 Infection // Front. Immunol. 2019. Vol. 10. P. 482.

154.Kaushik G. et al. Genetic polymorphism of toll-like receptors in HIV-I infected patients with and without tuberculosis co-infection: 1 // Int J Mycobacteriol. 2022. Vol. 11, № 1. P. 95.

155. Ortega E. et al. Single Nucleotide Polymorphisms in TLR4 Affect Susceptibility to Tuberculosis in Mexican Population from the State of Veracruz // Journal of Immunology Research. 2020. Vol. 2020. P. 1-10.

156.Wang Y. et al. Polymorphisms in Toll-Like Receptor 10 and Tuberculosis Susceptibility: Evidence from Three Independent Series // Front. Immunol. 2018. Vol.

9. P. 309.

157.Kaushik G., Vashishtha R. Influence of genetic variability in toll-like receptors (TLR 2, TLR 4, and TLR 9) on human immunodeficiency virus-1 disease progression: 1 // Int J Mycobacteriol. 2023. Vol. 12, № 1. P. 10.

158.Naderi M. et al. Toll-like Receptor 1 Polymorphisms Increased the Risk of Pulmonary Tuberculosis in an Iranian Population Sample: 11 // BES. 2016. Vol. 29, № 11. P. 825828.

159. Thompson C.M. et al. Toll-Like Receptor 1 Polymorphisms and Associated Outcomes in Sepsis After Traumatic Injury: A Candidate Gene Association Study: 1 // Annals of Surgery. 2014. Vol. 259, № 1. P. 179-185.

160. Schurz H. et al. TLR1, 2, 4, 6 and 9 Variants Associated with Tuberculosis Susceptibility: A Systematic Review and Meta-Analysis: 10 // PLOS ONE. 2015. Vol.

10, № 10. P. e0139711.

161. Gao J. et al. Association between the TLR2 Arg753Gln polymorphism and the risk of sepsis: a meta-analysis: 1 // Critical Care. 2015. Vol. 19, № 1. P. 416.

162.Ferwerda B. et al. The toll-like receptor 4 Asp299Gly variant and tuberculosis susceptibility in HIV-infected patients in Tanzania: 10 // AIDS. 2007. Vol. 21, № 10. P. 1375-1377.

163.Pulido I. et al. The TLR4 ASP299GLY polymorphism is a risk factor for active tuberculosis in Caucasian HIV-infected patients: 3 // Curr HIV Res. 2010. Vol. 8, № 3. P. 253-258.

164.Pine S.O., McElrath M.J., Bochud P.-Y. Polymorphisms in toll-like receptor 4 and tolllike receptor 9 influence viral load in a seroincident cohort of HIV-1-infected individuals: 18 // AIDS. 2009. Vol. 23, № 18. P. 2387-2395.

165. Shi H. et al. Association of toll-like receptor polymorphisms with acquisition of HIV infection and clinical findings: A protocol for systematic review and meta-analysis: 52 // Medicine. 2020. Vol. 99, № 52. P. e23663.

166. Nguyen H., Gazy N., Venketaraman V. A Role of Intracellular Toll-Like Receptors (3,

7, and 9) in Response to Mycobacterium tuberculosis and Co-Infection with HIV: 17 // IJMS. 2020. Vol. 21, № 17. P. 6148.

167.Mhmoud N.A. Association of Toll-like Receptors 1, 2, 4, 6, 8, 9 and 10 Genes Polymorphisms and Susceptibility to Pulmonary Tuberculosis in Sudanese Patients // Immunotargets Ther. 2023. Vol. 12. P. 47-75.

168.El-Bendary M. et al. The association of single nucleotide polymorphisms of Toll-like receptor 3, Toll-like receptor 7 and Toll-like receptor 8 genes with the susceptibility to HCV infection: 4 // British Journal of Biomedical Science. 2018. Vol. 75, № 4. P. 175181.

169.Davila S. et al. Genetic Association and Expression Studies Indicate a Role of Toll-Like Receptor 8 in Pulmonary Tuberculosis: 10 // PLoS Genet / ed. Gojobori T. 2008. Vol. 4, № 10. P. e1000218.

170.Dalgic N. et al. Relationship between Toll-Like Receptor 8 Gene Polymorphisms and Pediatric Pulmonary Tuberculosis: 1 // Disease Markers. 2011. Vol. 31, № 1. P. 33-38.

171.Ugolini M. et al. Recognition of microbial viability via TLR8 drives TFH cell differentiation and vaccine responses: 4 // Nat Immunol. 2018. Vol. 19, № 4. P. 386396.

172.Orozco G. et al. 3D genome organization links non-coding disease-associated variants to genes // Front. Cell Dev. Biol. 2022. Vol. 10.

173. Johnston A.D. et al. Functional genetic variants can mediate their regulatory effects through alteration of transcription factor binding // Nat Commun. 2019. Vol. 10, № 1. P. 3472.

174.Grodecka L., Buratti E., Freiberger T. Mutations of Pre-mRNA Splicing Regulatory Elements: Are Predictions Moving Forward to Clinical Diagnostics? // IJMS. 2017. Vol. 18, № 8. P. 1668.

175.Lappalainen T., MacArthur D.G. From variant to function in human disease genetics // Science. 2021. Vol. 373, № 6562. P. 1464-1468.

176. Tseng C.C. et al. Genetic Variants in Transcription Factor Binding Sites in Humans:

Triggered by Natural Selection and Triggers of Diseases // IJMS. 2021. Vol. 22, № 8. P. 4187.

177.Pan X. et al. 5'-UTR SNP of FGF13 causes translational defect and intellectual disability // eLife. 2021. Vol. 10. P. e63021.

178.Cui Y. et al. 3'aQTL-atlas: an atlas of 3'UTR alternative polyadenylation quantitative trait loci across human normal tissues // Nucleic Acids Research. 2022. Vol. 50, № D1. P. D39-D45.

179. Garrido-Martín D. et al. Identification and analysis of splicing quantitative trait loci across multiple tissues in the human genome // Nat Commun. 2021. Vol. 12, № 1. P. 727.

180.Miller M.R. Standardisation of spirometry: 2 // European Respiratory Journal. 2005. Vol. 26, № 2. P. 319-338.

181.May M. et al. Limited Utility of Procalcitonin in Identifying Community-Associated Bacterial Infections in Patients Presenting with Coronavirus Disease 2019 // Antimicrob Agents Chemother. 2021. Vol. 65, № 4. P. e02167-20.

182. Consolidated guidelines on HIV prevention, testing, treatment, service delivery and monitoring: recommendations for a public health approach [Электронный ресурс]. URL: https://www.who.int/publications/i/item/9789240031593 (Дата доступа: 26.08.2024).

183. The 1000 Genomes Project Consortium et al. A global reference for human genetic variation: 7571 // Nature. 2015. Vol. 526, № 7571. P. 68-74.

184.HIV-infection in adults [Электронный ресурс]. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/79_1 (Дата доступа: 18.07.2024).

185.Machiela M.J., Chanock S.J. LDlink: a web-based application for exploring population-specific haplotype structure and linking correlated alleles of possible functional variants: 21 // Bioinformatics. 2015. Vol. 31, № 21. P. 3555-3557.

186.Home - SNP - NCBI [Электронный ресурс]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/ (Дата доступа: 26.08.2024).

187.Design options [Электронный ресурс]. URL: http://www.qiagen.com/us/knowledge-and-support/knowledge-hub/technology-and-research/lna-technology/custom-lna-oligonucleotide-design-and-applications/design-guidelines/design-options (Дата доступа: 19.05.2023).

188. Ye J. et al. Primer-BLAST: A tool to design target-specific primers for polymerase chain reaction // BMC Bioinformatics. 2012. Vol. 13, № 1. P. 134.

189.OligoAnalyzer Tool - Primer analysis and Tm Calculator | IDT [Электронный ресурс] // Integrated DNA Technologies. URL: https://eu.idtdna.com/pages/tools/oligoanalyzer (Дата доступа: 26.08.2024).

190.R: The R Project for Statistical Computing [Электронный ресурс]. 2024. URL: https://www.r-project.org/ (Дата доступа: 18.07.2024).

191. González J.R. et al. SNPassoc: an R package to perform whole genome association studies: 5 // Bioinformatics. 2007. Vol. 23, № 5. P. 654-655.

192. Aragon T.J. et al. epitools: Epidemiology Tools. 2020.

193.Wickham H. Ggplot2: elegant graphics for data analysis. New York: Springer, 2009. 212 p.

194. Patil I. Visualizations with statistical details: The "ggstatsplot" approach: 61 // JOSS. 2021. Vol. 6, № 61. P. 3167.

195. Otto E. et al. Validation of reference genes for expression analysis in a murine trauma model combining traumatic brain injury and femoral fracture // Sci Rep. 2020. Vol. 10, № 1. P. 15057.

196.Herath S. et al. Selection and validation of reference genes for normalisation of gene expression in ischaemic and toxicological studies in kidney disease // PLoS ONE / ed. Joles J.A. 2020. Vol. 15, № 5. P. e0233109.

197.Ostheim P. et al. Examining potential confounding factors in gene expression analysis of human saliva and identifying potential housekeeping genes // Sci Rep. 2022. Vol. 12, № 1. P. 2312.

198. Salamaikina S., Korchagin V., Moronov K. Development of multiplex real-time RT-

PCR to determine the expression level of Toll-like receptor genes // Molecular biology. 2025.

199. Vandesompele J. et al. Accurate normalization of real-time quantitative RT-PCR data by geometric averaging of multiple internal control genes // Genome Biol. 2002. Vol. 3, № 7. P. research0034.1.

200.Pfaffl M.W. et al. Determination of stable housekeeping genes, differentially regulated target genes and sample integrity: BestKeeper - Excel-based tool using pair-wise correlations // Biotechnology Letters. 2004. Vol. 26, № 6. P. 509-515.

201.ctrlGene: Assess the Stability of Candidate Housekeeping Genes version 1.0.1 from CRAN [Электронный ресурс]. 2024. URL: https://rdrr.io/cran/ctrlGene/ (Дата доступа: 06.03.2024).

202. Lu H. et al. Host genetic variants in sepsis risk: a field synopsis and meta-analysis: 1 // Critical Care. 2019. Vol. 23, № 1. P. 26.

203.Lu H. et al. Polygenic Risk Score for Early Prediction of Sepsis Risk in the Polytrauma Screening Cohort // Frontiers in Genetics. 2020. Vol. 11.

204.Ghafouri-Fard S. et al. Effects of host genetic variations on response to, susceptibility and severity of respiratory infections // Biomedicine & Pharmacotherapy. 2020. Vol. 128. P. 110296.

205.Behairy M.Y. et al. Investigation of TLR2 and TLR4 Polymorphisms and Sepsis Susceptibility: Computational and Experimental Approaches // IJMS. 2022. Vol. 23, № 18. P. 10982.

206. Guo X.-G., Xia Y. The rs5743708 gene polymorphism in the TLR2 gene contributes to the risk of tuberculosis disease // Int J Clin Exp Pathol. 2015. Vol. 8, № 9. P. 1192111928.

207. Wu S. et al. Polymorphisms of TLR2, TLR4 and TOLLIP and tuberculosis in two independent studies // Bioscience Reports. 2020. Vol. 40, № 8. P. BSR20193141.

208. Zhang Y. et al. Toll-Like Receptor -1, -2, and -6 Polymorphisms and Pulmonary Tuberculosis Susceptibility: A Systematic Review and Meta-Analysis // PLOS ONE.

2013. Vol. 8, № 5. P. e63357. 209.Ovsyannikova I.G. et al. The role of polymorphisms in Toll-like receptors and their associated intracellular signaling genes in measles vaccine immunity // Hum Genet. 2011. Vol. 130, № 4. P. 547.

210. Liu R. et al. The relationship between toll like receptor 4 gene rs4986790 and rs4986791 polymorphisms and sepsis susceptibility: A meta-analysis // Sci Rep. 2016. Vol. 6, № 1. P. 38947.

211.Kim Y.-C., Jeong B.-H. Strong Association of the rs4986790 Single Nucleotide Polymorphism (SNP) of the Toll-Like Receptor 4 (TLR4) Gene with Human Immunodeficiency Virus (HIV) Infection: A Meta-Analysis // Genes (Basel). 2020. Vol. 12, № 1. P. 36.

212. Liu Y. Association of Polymorphisms in Toll-Like Receptors 4 and 9 with Risk of Pulmonary Tuberculosis: A Meta-Analysis // Med Sci Monit. 2015. Vol. 21. P. 10971106.

213. Skevaki C. et al. Single nucleotide polymorphisms of Toll-like receptors and susceptibility to infectious diseases: 2 // Clinical and Experimental Immunology. 2015. Vol. 180, № 2. P. 165-177.

214. Azzara A. et al. Genetic variants determine intrafamilial variability of SARS-CoV-2 clinical outcomes in 19 Italian families: 10 // PLOS ONE. 2022. Vol. 17, № 10. P. e0275988.

215.Zhou Y., Zhang M. Associations between genetic polymorphisms of TLRs and susceptibility to tuberculosis: A meta-analysis: 2 // Innate Immun. 2020. Vol. 26, № 2. P. 75-83.

216. Fu Y. et al. Selection and validation of optimal endogenous reference genes for analysis of quantitative PCR in four tissues pathologically associated with Kidney-yang deficiency syndrome following influenza A infection // Exp Ther Med. 2020. Vol. 20, № 6. P. 1-1.

217. Ohl F. et al. Identification and validation of suitable endogenous reference genes for

gene expression studies of human bladder cancer // J Urol. 2006. Vol. 175, № 5. P. 1915-1920.

218. Song R. et al. Validation of reference genes for the normalization of the RT-qPCR in peripheral blood mononuclear cells of septic patients // Heliyon. 2023. Vol. 9, № 4. P. e15269.

219. Sidletskaya K., Vitkina T., Denisenko Y. The Role of Toll-Like Receptors 2 and 4 in the Pathogenesis of Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2020. Vol. 15. P. 1481-1493.

220.Tian Y. et al. Identification of the Association Between Toll-Like Receptors and T-Cell Activation in Takayasu's Arteritis // Front. Immunol. 2022. Vol. 12. P. 792901.

221. Sidletskaya K.A. et al. Role of Toll-Like Receptor 2 in Regulation of T-Helper Immune Response in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Canadian Respiratory Journal / ed. Roth M. 2021. Vol. 2021. P. 1-8.

222. Clinic of Internal Medicine, Department of Pulmonology, Clinical Center of Montenegro, Podgorica, Montenegro et al. Validity of CAT and MMRC - dyspnea score in evaluation of COPD severity: 1 // AMM. 2015. Vol. 54, № 1. P. 66-70.

223. Salamaikina S. et al. TLRs Gene Polymorphisms Associated with Pneumonia before and during COVID-19 Pandemic: 1 // Diagnostics. 2022. Vol. 13, № 1. P. 121.

224.Chaudhuri N. et al. Toll-like receptors and chronic lung disease: 2 // Clinical Science. 2005. Vol. 109, № 2. P. 125-133.

225.Kubysheva N.I. et al. Study of oxidative stress parameters in patients with chronic obstructive pulmonary disease exacerbation: 6 // Pul'monologiä (Mosk.). 2020. Vol. 29, № 6. P. 708-715.

226. Amirova T.O. Genetic mechanisms of primary lung emphysema: 4 // Pul'monologiä (Mosk.). 2022. Vol. 32, № 4. P. 608-615.

227.Fairley S. et al. The International Genome Sample Resource (IGSR) collection of open human genomic variation resources // Nucleic Acids Research. 2020. Vol. 48, № D1. P. D941-D947.

228.Kushniarevich A. et al. Uniparental Genetic Heritage of Belarusians: Encounter of Rare Middle Eastern Matrilineages with a Central European Mitochondrial DNA Pool: 6 // PLoS ONE / ed. Kivisild T. 2013. Vol. 8, № 6. P. e66499.

229.Roewer L. et al. Analysis of Y chromosome STR haplotypes in the European part of Russia reveals high diversities but non-significant genetic distances between populations: 3 // Int J Legal Med. 2008. Vol. 122, № 3. P. 219-223.

230. Weale M.E. et al. Armenian Y chromosome haplotypes reveal strong regional structure within a single ethno-national group: 6 // Hum Genet. 2001. Vol. 109, № 6. P. 659-674.

231. Xing J. et al. Toward a more uniform sampling of human genetic diversity: A survey of worldwide populations by high-density genotyping: 4 // Genomics. 2010. Vol. 96, № 4. P. 199-210.

232.Guarino-Vignon P. et al. Genetic continuity of Indo-Iranian speakers since the Iron Age in southern Central Asia: 1 // Sci Rep. 2022. Vol. 12, № 1. P. 733.

233.Narasimhan V.M. et al. The formation of human populations in South and Central Asia: 6457 // Science. 2019. Vol. 365, № 6457. P. eaat7487.

234.El-Zayat S.R., Sibaii H., Mannaa F.A. Toll-like receptors activation, signaling, and targeting: an overview: 1 // Bull Natl Res Cent. 2019. Vol. 43, № 1. P. 187.

235.Henrick B.M. et al. HIV-1 Structural Proteins Serve as PAMPs for TLR2 Heterodimers Significantly Increasing Infection and Innate Immune Activation // Front. Immunol. 2015. Vol. 6. P. 426.

236.Kiechl S. et al. Toll-like Receptor 4 Polymorphisms and Atherogenesis: 3 // N Engl J Med. 2002. Vol. 347, № 3. P. 185-192.

237. Schröder N.W., Schumann R.R. Single nucleotide polymorphisms of Toll-like receptors and susceptibility to infectious disease: 3 // The Lancet Infectious Diseases. 2005. Vol. 5, № 3. P. 156-164.

238.Kulabukhova E.I. et al. The association between genetic polymorphisms of Toll-like receptors and Mannose-binding lectin and active tuberculosis in HIV-infected patients4 // VIC-infekc. immunosupr. 2020. Vol. 11, № 4. P. 61-69.

239. Larson E.C. et al. Mycobacterium tuberculosis reactivates latent HIV-1 in T cells in vitro: 9 // PLoS ONE / ed. Cardona P.-J. 2017. Vol. 12, № 9. P. e0185162.

240.Novis C.L. et al. Reactivation of latent HIV-1 in central memory CD4+ T cells through TLR-1/2 stimulation // Retrovirology. 2013. Vol. 10. P. 119.

241.Namdev P. et al. Monocytic-Myeloid Derived Suppressor Cells of HIV-infected Individuals With Viral Suppression Exhibit Suppressed Innate Immunity to Mycobacterium tuberculosis // Front. Immunol. 2021. Vol. 12. P. 647019.

242. Salamaikina S. et al. Association of Toll-Like Receptor Gene Polymorphisms with Tuberculosis in HIV-Positive Participants: 3 // Epigenomes. 2023. Vol. 7, № 3. P. 15.

243. Swirski F.K. et al. Identification of Splenic Reservoir Monocytes and Their Deployment to Inflammatory Sites: 5940 // Science. 2009. Vol. 325, № 5940. P. 612-616.

244.Lund H. et al. Transient Migration of Large Numbers of CD14++ CD16+ Monocytes to the Draining Lymph Node after Onset of Inflammation // Front. Immunol. 2016. Vol. 7.

245.Micci L. et al. CD4 Depletion in SIV-Infected Macaques Results in Macrophage and Microglia Infection with Rapid Turnover of Infected Cells: 10 // PLoS Pathog / ed. Douek D.C. 2014. Vol. 10, № 10. P. e1004467.

246. Burdo T.H. et al. Increased Monocyte Turnover from Bone Marrow Correlates with Severity of SIV Encephalitis and CD163 Levels in Plasma: 4 // PLoS Pathog / ed. Douek D.C. 2010. Vol. 6, № 4. P. e1000842.

247. Fischer-Smith, Sidney Croul, Andrij T. CNS invasion by CD14+/CD16+ peripheral blood-derived monocytes in HIV dementia: perivascular accumulation and reservoir of HIV infection: 6 // J Neurovirol. 2001. Vol. 7, № 6. P. 528-541.

248.Kulkarni S. et al. Single-Cell Transcriptomics of Mtb/HIV Co-Infection: 18 // Cells. 2023. Vol. 12, № 18. P. 2295.

249.León-Rivera R. et al. Interactions of Monocytes, HIV, and ART Identified by an Innovative scRNAseq Pipeline: Pathways to Reservoirs and HIV-Associated Comorbidities: 4 // mBio / ed. Walker B.D., Goff S.P. 2020. Vol. 11, № 4. P. e01037-20.