Гены иммунного ответа и их комбинации в качестве предиктовых маркеров потенциального риска развития активного туберкулеза легких и его клинических фенотипов у представителей русской популяции Челябинской обл. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, кандидат наук Беляева, Светлана Валерьевна

• Беляева, Светлана Валерьевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Беляева, Светлана Валерьевна

Оглавление

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Полиморфизм иммунокомпетентных генов хозяина как фактор риска развития различных клинических форм туберкулеза легких

1.2. Участие полиморфизмов генов системы HLA и их продуктов в развитии клинически активных форм туберкулеза легких

1.3. Роль факторов врожденного иммунного ответа в развитии туберкулеза 15 1.3.1.TLR (Toll-like receptor)

1.4. Участие полиморфизмов генов цитокинов и их продуктов в развитии клинических форм туберкулеза легких

1.4.1. IL1

1.4.2. IL10

1.4.3. TNFa

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Обследуемые лица

2.2. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1.Ассоциация полиморфизмов генов HLA с развитием активного туберкулеза легких и его фенотипов

3.2. Ассоциация полиморфизмов генов цитокинов IL1RA, ILip, IL10, TNFA и рецепторов врожденного иммунитета TLR4, TLR2 с развитием активного

туберкулеза легких и его фенотипов

Глава 4. Обсуждение полученных результатов

Заключение

Выводы

Список сокращений и условных обозначений

Список используемой литературы

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гены иммунного ответа и их комбинации в качестве предиктовых маркеров потенциального риска развития активного туберкулеза легких и его клинических фенотипов у представителей русской популяции Челябинской обл.»

Введение

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Туберкулез (ТБ) является одной из постоянных глобальных проблем здоровья населения планеты. Несмотря на широкомасштабную вакцинацию, использование современных лекарственных препаратов и осуществление национальных и межнациональных программ контроля за туберкулезом [42] ежегодно в мире регистрируется 10 млн. новых случаев первичного туберкулеза и около 1,7 млн. смертей в год [147]. Более того, по данным статистических исследований, 1/3 населения Земли инфицирована M.tuberculosis, но только 10% от всех инфицированных демонстрируют прогрессию к активным формам туберкулеза [132, 144, 147].

Представленные статистические данные порождают предположения о причинах и механизмах разнообразия в реализации ответа хозяина на возбудитель туберкулеза: 1) протективный иммунный ответ против М. tuberculosis с элиминацией возбудителя; 2) персистенция возбудителя на фоне клинического здоровья в течение нескольких лет (и даже в течение жизни); 3) конверсия асимптоматической инфекции в высоко контагиозную, клинически активную и потенциально смертельную форму заболевания (реактивацию) [106].

Характерной чертой персистентных инфекций, обусловленных высокоадаптированными к человеку возбудителями (в частности МБТ), является состояние динамического баланса между партнерами возбудителем и «хозяином», изменения в котором могут потенциально обладать риском манифестации активного туберкулеза и трансмиссии возбудителя [40].

В свете сказанного, важным направлением исследований является поиск информативных биомаркеров персистентной инфекции и маркеров прогрессии заболевания к клинической форме, т.е. маркеров доклинического прогнозирования заболевания, использование которых позволит

своевременно осуществлять профилактические эпидемиологические мероприятия. 6

В настоящее время широкие возможности для изучения гомеостаза человека в норме и при патологии представляют современные технологии, особенно в области геномики. Изучение генома человека складывается из 2 основных направлений, каждое из которых имеет положительные стороны и, в тоже время, для каждого существует множество требований и ограничений.

1. Оценка транскриптомной активности широко используется при изучении патогенеза заболеваний, в том числе инфекционной этиологии, и для идентификации биомаркеров конкретных состояний организма человека или динамических процессов. Однако, активность транскриптома во многом зависит от окружающих факторов, от изменений, не имеющих отношения к изучаемой патологии, и может описываться профилями транскрипции генов, общими для многих заболеваний [53].

2. Изучение структуры генома - идентификация общих полиморфизмов или редких мутаций, ассоциированных с заболеваниями. Параметры, измеряемые этими исследованиями, в частности частоты распределения полиморфных генов, генотипов, гаплотипов генов иммунного ответа, детерминируются наследованием и не изменяются в течение жизни, поэтому могут выступать в качестве маркеров потенциального риска развития заболевания и конкретных клинических фенотипов с учетом этногеографических характеристик. Ассоциации между общими вариантами генов, входящими и не входящими в ГКГС, и чувствительностью к ряду инфекционных заболеваний установлены [144]. Дальнейшие исследования по изучению полиморфизма генов региона НЬА и других, участвующих в развитии воспалительных ответов, позволят выделить прогностические маркеры конверсии асимптоматической инфекции в клинически активную форму туберкулеза; на их основе сформировать группы потенциального риска и определить подходы к персонализированной профилактике и терапии с использованием новых биотехнологий; выделить мищени для

трансформации воспалительно-иммунных ответов хозяина на МБТ: от гиперпродуктивных к толерогенным, что даст возможность снизить деструкцию пораженного органа. Цель исследования

Оценить особенности распределения вариантов и комбинаций генов, продукты которых участвуют в реализации иммунного ответа хозяина на встречу с возбудителем туберкулеза в русской популяции Челябинской области, у больных и здоровых лиц, с целью выделения маркеров потенциального риска развития активного туберкулеза легких и его клинических фенотипов.

Задачи исследования

1. Провести анализ связи аллелей и гаплотипов генов системы HLA с развитием клинически активного туберкулеза легких.

2. Определить варианты генов системы HLA и их гаплотипов, ассоциированные с клиническими фенотипами туберкулеза легких.

3. Оценить ассоциацию генов TLR2 и TLR4 и цитокинов ILlß, IL IRA, ILIO, TNF A, а также их генотипов и гаплотипов с клинически активным туберкулезом легких и его клиническими формами.

4. Установить распределение гаплотипов генов HLADRBl-TNFA(-308) у больных с активным туберкулезом и в контрольной группе.

5. Установить паттерны генов, включающие совокупность генов и их комбинаций системы HLA, цитокинов и TLR, соответствующие разным клиническим фенотипам.

Методология и методы исследования Данное исследование проведено в рамках научной проблемы «Популяционная иммуногенетика», раздел «Гены иммунного ответа и болезни». При выполнении экспериментальной части мы использовали традиционный подход к изучению иммуногенетики инфекционных заболеваний:

1. Оценили частоты распределения аллелей, генотипов и гаплотипов генов, продукты которых участвуют

1.1. в развитии воспаления:

-ТЫ1 - узнают микроорганизмы, их РАМРб (паттерны патоген-ассоциированных молекул), и вызывают ответ на них клеток воспаления,

- цитокины - организаторы межклеточных взаимодействий, регуляторы иммунного ответа;

1.2. в презентации микробных антигенов - молекулы НЬА I и II классов АПК (антиген представляющих клеток).

Гены перечисленных компонентов иммунной системы обладают высокой полиморфностью, особенно система НЬА, и для них характерны как межиндивидуальные, так и популяционно-географические различия в частотах аллелей, генотипов и гаплотипов [21]. Учитывая данный факт, мы провели исследование на уровне:

- внутрипопуляционной биологической гетерогенности. Для выделения иммуногенетических маркеров потенциального риска развития активного туберкулеза и его клинических форм проводили сравнительный анализ распределения генов и их комбинаций между здоровыми лицами и больными активными формами ТБ с использованием подхода случай-контроль.

- популяции - изучали популяцию русских, проживающих в Челябинске и Челябинской области и имеющих наибольшее представительство среди других народов на этой территории (84%) [156].

Методы исследования В работе применен комплекс современных молекулярно-генетических методов исследования: ПДРФ-анализ (анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов) и аллель-специфическая ПЦР (полимеразно-цепная реакция).

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Для оценки статистической значимости рассчитывали показатели непараметрической статистики: критерий Пирсона, критерий Пирсона с поправкой Йейтса для значений более, либо равных 5 и менее 10, точный критерий Фишера для значений менее 5 с применением пакета прикладных программ «Statistica 8.0». Для попарного сравнения трех групп больных использовали поправку Бонферрони (рс). Поправку на количество аллелей не применяли. Различающие возможности методов оценивали по критерию отношения шансов (OR) и их доверительным интервалам (CI) с помощью программы Ms Excel пакета Ms Office 2010. Для расчета величины неравновесного сцепления и частот гаплотипов методом максимального правдоподобия использовали программу Arlequin 3.5. Для графического представления распределения генотипов генов воспалительного ответа и пола больных относительно клинических фенотипов туберкулеза легких был использован метод канонического анализа соответствий (CCA - Canonical Correspondence Analysis) с помощью программного пакета PAST 2.17с.

Основные материалы диссертации представлены и обсуждены на конференции зональной лаборатории иммунологического типирования тканей «Фундаментальное и прикладное значение оценки генов иммунного ответа» (г. Челябинск, 2008), Международной конференции «Физиология и патология иммунной системы» (г. Москва, 2008), Всероссийском научном форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (г. Санкт-Петербург, 2009), IX конференции Иммунологов Урала (г. Челябинск, 2011), X конференции Иммунологов Урала (г. Тюмень, 2012), научно-практической конференции, посвященной 15-летию биологического факультета ФГБОУ ВПО «ЧелГУ» (г. Челябинск, 2013).

Основные цели, задачи, положения, выносимые на защиту, и выводы сформулированы автором совместно с руководителем Бурмистровой A.JI. Разработка дизайна исследования, научно-информационный поиск, анализ и обобщение данных специальной литературы, определение необходимых

методологических подходов исследования, выполнение большей части лабораторных исследований, математическая обработка полученных результатов выполнены лично автором. Набор материала для исследования проводился на базе ГБУЗ «Челябинский областной клинический противотуберкулезный диспансер» под руководством заведующей 3-его стационарного фтизиатрического отделения Ананьевой И.П. Обследование контрольной группы осуществлялось совместно с коллективом отделения молекулярно-биологической диагностики ОГУП «Челябинская областная станция переливания крови» (М.С. Чернова, Е.Б. Хромова, Е.И. Лупарь, М.Н. Вавилов, Д.С. Сташкевич, Е.О. Кошель) под руководством заведующей Сусловой Т.А. HLA-типирование локусов А, В осуществлялось согласно протоколу исследования и консультациям научного директора Welsh Bone Marrow Donor Registry С. Darke. Материал для совместной статьи предоставлен заведующей ревматологическим дневным стационаром ГБУЗ «Городская клиническая больница №1» Девальд И.В.

Положения, выносимые на защиту

1. В качестве этногеографических маркеров потенциального риска развития активных форм туберкулеза у русских Челябинской области могут использоваться комбинации генов (в терминах изменения аллельных частот) системы HLA: А*02, А*24, DRB1*16, и гаплотипов A*24-DRB1*16, DRB1 * 16-DQA1 *01:02-DQB 1*05:02.

2. Гены DRB1*16 и DRB1*03, находящиеся в неравновесном сцеплении с аллелем TNFA(-308)*A, и расширенный анцестральный европеоидный гаплотип АН 8.1., в состав которого входит высокопродуктивный аллель TNFA(-308)*A, могут рассматриваться у русских Челябинской области в качестве маркеров потенциального риска развития активного туберкулеза легких и его тяжелых клинических форм (фиброзно-кавернозный, инфильтративный в фазе распада, экссудативный плеврит).

3. Варианты клинических фенотипов туберкулеза ассоциированы у русских Челябинской области с определенной совокупностью комбинаций генов, генотипов и гаплотипов системы HLA, цитокинов, и, в меньшей

степени, Т1Л1, что позволяет установить паттерны генов иммунно-воспалительного ответа хозяина, реализованного в конкретных клинических фенотипах с различным потенциалом поражения легких: фиброзно-кавернозном, инфильтративном и очаговом, которые можно использовать в качестве прогностических маркеров предрасположенности индивидуума к развитию тяжелой прогрессирующей или легкой формы заболевания.

Научная новизна

Впервые проведен анализ частот распределения генов системы НЬА и их сочетаний у больных активным туберкулезом легких русских Челябинской области и установлено, что комбинации генов системы НЬА -А*02, А*24, 01Ш1*16, и гаплотипов А*24-ОЬШ1*16, БИВ 1 * 1 б-БС^А 1*01:02-БС^В 1*05:02, можно использовать в качестве этногеографических маркеров потенциального риска развития активной формы заболевания.

Впервые показано, что гаплотипы генов системы НЬА, в составе которых присутствует высокопродуктивный аллель ТМЕА(-308)*А: НЬАОИВ 1*16-ТЫРА(-308)* А, НЬАОКВ1 *03-ТЫРА(-308)*А и

анцестральный европеоидный АН 8.1., могут рассматриваться у русских Челябинской области в качестве маркеров потенциального риска развития активного туберкулеза и его тяжелых клинических форм: фиброзно-кавернозной, инфильтративной в фазе распада и экссудативного плеврита.

Впервые установлены особенности распределения у больных туберкулезом русских Челябинской области генов и их комбинаций: системы НЬА, цитокинов и ТЫ1, что позволило описать паттерны генов иммунно-воспалительного ответа хозяина, реализованного в конкретных клинических формах: фиброзно-кавернозной, инфильтративной и очаговой, и предложить их в качестве маркеров прогноза предрасположенности к тяжелому прогрессирующему или легкому течению заболевания, которые могут быть использованы при разработке новых направлений в создании основ персонализированной профилактики и лечения.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные данные могут быть использованы в научных исследованиях по направлениям биологии и медицины: «Молекулярная медицина», «HLA и болезни», «Инфекционные болезни». На основе полученных данных можно оценить индивидуальный риск развития активного туберкулеза легких и осуществить прогнозирование тяжести течения заболевания, что позволит разработать новые подходы к персонализированной профилактике и лечению.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты работы внедрены в учебный процесс: используются при преподавании отдельных тем курса иммунологии на биологическом факультете ФГБОУ ВПО «Челябинский государственный университет». Полученные данные о распределении аллелей и гаплотипов HLA в контрольной группе русских Челябинской области внесены в международную базу данных Allele Frequency Net Database (AFND).

Публикации

Автор имеет 28 опубликованных работ, из них по теме диссертации опубликовано 15 работ общим объемом 2,5 печатных листов, в том числе 3 публикации в научных журналах, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов для опубликования основных научных результатов диссертаций, а также 1 работу в зарубежном научном издании, входящем в международные базы цитирования, 5 работ опубликованы в материалах всероссийских и международных конференций и 6 статей в других научных журналах и изданиях.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 104 страницах, проиллюстрирована 18 таблицами, 3 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием клинического материала и методов исследования, глав собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, указателя литературы, включающего 156 источников, в том числе 28 отечественных и 127 зарубежных.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Полиморфизм иммунокомпетентных генов хозяина как фактор риска развития различных клинических форм туберкулеза легких

Рассматривая проблему перехода от состояния персистенции к развитию разных клинических форм туберкулезной инфекции, вероятно, нельзя четко разграничить значение биологических свойств МВТ и иммунной системы макроорганизма. Благоприятный исход туберкулезной инфекции, с одной стороны определяется патогенностью штамма возбудителя, с другой — адекватным противоинфекционным ответом со стороны системы иммунитета. Недавно было продемонстрировано, что различные генотипы МЛиЬегсиШгз индуцируют разные паттерны инфекционного ответа хозяина [73], и могут быть ассоциированы с формированием многообразных клинических фенотипов заболевания. В тоже время развитие активного ТБ, вызванного определенными штаммами МБТ, связано с генетическими факторами хозяина, в частности генами системы НЬА [129]. Одна из причин многообразия клинических форм туберкулеза легких: начиная от небольших гранулем, казеозных гипоксических поражений с незначительным содержанием бактерий, до сжиженных полостей с массивной нагрузкой реплицирующих организмов и внелегочных милиарных комплексов [76] -генетический полиморфизм генов хозяина, участвующих в иммунном ответе на МБТ [50, 52], оказывающих решающее влияние на форму взаимодействия МБТ и организма хозяина. Ряд исследований показал, что вклад генетической составляющей хозяина в развитие клинически активного туберкулеза у человека составляет от 36 % до 80% [105].

С середины 80-х годов было проведено множество исследований, направленных на идентификацию генов чувствительности к прогрессии развития клинических форм ТБ или на поиск доказательств уже опубликованных ассоциаций [46]. На современном этапе выявлен ряд

генетических маркеров повышенной чувствительности к туберкулезной инфекции. Это полиморфизмы генов цитокинов IL 12, IL1, IFNy, TNFA, ILIO, генов молекул костимуляции CD40/CD40L, NRAMP1, VDR, MBL, а также HLA и TLR [37, 38, 121]. Но полученные результаты исследований различаются между популяциями [91]. Индивидуальные сочетания аллелей генов, способствующих формированию активных форм туберкулеза, являются уникальными для каждой популяции, что может быть одной из причин невоспроизводимости в разных выборках результатов анализа сцепления болезни с маркером [1]. На генетический полиморфизм популяций значительное влияние оказали эпидемии, имевшие место на протяжении всей истории человечества, выступающие в качестве факторов селективного давления, что не могло не сказаться на формировании популяционных генотипов [41, 73], в результате которых возникли межпопуляционные и расовые различия в отношении чувствительности к развитию активных форм ТБ. Известно, что негроиды, северные народы и эскимосы более восприимчивы к туберкулезу, чем европеоиды, возможно в связи с тем, что туберкулез был эндемичен для Европы гораздо более длительный период и естественный отбор способствовал формированию у европейцев особого генетического профиля, снижающего риск развития активных форм ТБ [104]. Этническая принадлежность - мощная детерминанта развития клинических фенотипов ТБ [114], что делает необходимым выбор популяции для исследования.

Существование групп риска развития активных форм туберкулеза требует создания новых стратегий проведения вакцинации и алгоритмов для прогноза развития различных клинических фенотипов с учетом генотипа хозяина и МБТ, а также негенетических факторов [105]. Исследование генетических детерминант чувствительности развития активных форм ТБ позволяет определять индивидуальный прогноз инфекционного заболевания, изучать его патогенез и потенциальные мишени для терапевтического вмешательства [58].

1.2. Участие полиморфизмов генов системы НЬА и их продуктов в развитии клинически активных форм туберкулеза легких Широкомасштабные геном-ассоциированные исследования, продемонстрировали наличие высокой, даже доминирующей роли (в некоторых случаях) вариантов генов и гаплотипов системы НЬА в прогрессии ряда таких инфекционных заболеваний, как ВИЧ-инфекция, лепра, гепатит В и незначительной в отношении гепатита С, малярии, туберкулеза [144].

Комплекс генов НЬА расположен на коротком плече 6-й аутосомной хромосомы и содержит более 220 генов [122]. Со времени открытия системы гистосовместимости распределение генов НЬА у больных ТБ исследовалось в различных популяциях. Несмотря на масштабность проведенных исследований, высокую полиморфность системы НЬА, у представителей многих национальностей выявлено повышение частоты НЬА-БК2 -серологической специфичности у больных туберкулезом, в которую входят гены НЬАБКВ 1*15 и 16 [21, 91].

Но изучение проблемы ассоциации генов НЬА с чувствительностью к активным формам туберкулеза не ограничивается только поиском генетических маркеров. Одним из основных и, по-видимому, чрезвычайно перспективных ее аспектов является установление механизмов, лежащих в этих основе ассоциаций [20]. Существует ряд предположений о связи конкретных НЬА - специфичностей с развитием предрасположенности к клиническим формам ТБ. Во-первых, полиморфизм системы НЬА влияет на экспрессию НЬА на клетках, что отражается на качестве презентации микобактериальных антигенов [48]. Во-вторых, определенные полиморфные варианты НЬА вызывают супрессию иммунного ответа на микобактерии, стимулируя формирование Т112-типа иммунного ответа [75], что приводит к гиперфункции гуморального звена иммунитета, преобладание активности механизмов которого при туберкулезе, можно рассматривать как один из

прогностически неблагоприятных факторов иммунопатогенеза основного заболевания [13].

Известны исследования, указывающие на ассоциацию полиморфизмов HLA с силой связывания антигенного пептида: связывание микобактериального пептида зависит от строения ß57 цепи Р9-связывающего кармана. В своих исследованиях Delgado et al. установили ассоциацию легочного туберкулеза с HLA DQB 1*05:03 в Камбоджи и выяснили, что этот ген кодирует аспарагиновую кислоту в HLA-DQ ß57 вместо аланина. Презентация ESAT46_6o (основного антигена МБТ) HLA-DQ с ß57-Asp по сравнению с HLA-DQ с ß57-Ala способствует значительно меньшей секреции IFNy CD4+ Т-клетками и существенному различию в эффекторном ответе Т-клетки [56]. Эти результаты объясняют функциональные различия в ассоциации с генетическими данными, показывая, что личности, гомозиготные по HLA-DQ ß57-Asp, более восприимчивы к прогрессированию легочного туберкулеза.

Следующим механизмом ассоциации полиморфизма HLA с развитием клинически активного туберкулеза легких является взаимосвязь полиморфизмов генов HLAII и секреции цитокинов. У больных туберкулезом легких с DRB1*12 геном повышена продукция ILIO и снижена продукция IFNy [59], - с DRB1*03 - повышена продукция IFNy, - с DRB1*10 - повышена продукция IL12p40, - с DRB1*04 - повышена продукция IL6 [135].

Особый интерес представляет накопление данных об эффективном использовании терапии с учетом индивидуальных полиморфных сайтов генов HLA у больного. Для носителей маркерных специфичностей (DRB1*16, DRB1*12), на основании анализа снижения уровня IFNy и дисбаланса параметров бактерицидности нейтрофилов, считают целесообразным включение в комплексную терапию при ТБ селективных иммуномодуляторов [14]. Результаты такого рода разработок многообещающи в плане использования генотипирования по системе HLA с

целью индивидуального подбора адекватной терапии для больных клинически активным туберкулезом.

1.3. Роль факторов врожденного иммунного ответа в развитии

туберкулеза

Большинство эпидемиологических данных поддерживают роль врожденного иммунного ответа в развитии туберкулеза [145], т.к. адекватное сетевое взаимодействие его факторов в большинстве случаев приводит к элиминации патогена. Однако гиперактивация или угнетение механизмов врожденного иммунитета может вызвать развитие патологического процесса [7]. Если действие адаптивного иммунного ответа основано на распознавании индивидуальных антигенов (и в этом ведущая роль принадлежит HLA), то формирование врожденного иммунного ответа основано на распознавании образов патогенности - консервативных в эволюционном отношении молекул, присущих одновременно большим систематическим группам микроорганизмов [26]. Взаимодействия между То11-подобными рецепторами и другими рецепторами, распознающими образы патогенности на МБТ, такими как маннозный рецептор, DC-SIGN и NOD, может привести к нескольким возможным биологическим результатам, включая секрецию цитокинов, модуляцию адаптивного иммунного ответа, быструю клеточную дифференцировку, апоптоз и прямую антимикробную активность [86, 98].

1.3.1.TLR (Toll-like receptor)

ТоИ-подобные рецепторы (TLRs) являются ключевыми участниками врожденного иммунитета против микобактерий, являясь основными посредниками между микобактериями и макрофагами [31,117]. В настоящее время различные авторы насчитывают 11 TLR у человека [71]. TLR1, TLR2 и TLR6 выполняют свои функции в составе гетеродимеров TLR2/TLR1 и TLR2/TLR6 [28]. Основными участниками иммунного ответа на микобактерии являются TLR2 и TLR4 [153].

TLR2 играет важную роль в иммунном ответе на микобактерии путем инициации ответа через увеличение продукции TNFa и IFNy макрофагами, в

составе гетеродимера TLR2/TLR6 стимулирует продукцию ILip и играет важную роль в стимуляции продукции IL 12 макрофагами [148]. Длительная сигнализация TLR2 на липопротеиды МТБ ингибирует МНС II [72, 138], таким образом, инфицированные макрофаги не презентуют микобактериальные антигены CD4+ Т-клеткам, что ведет к недостаточной активации эффекторных Т-клеток, приводящей к уклонению возбудителей от иммунного надзора и созданию ниш, где МТБ выживают и сохраняются [86; 108, 138]. Лигандами для него являются компоненты микобактериальной стенки, такие как LAM, LM, 38-kDa, и 19-kDa микобактериальные липопротеины и фосфатидилинозитол маннозид (PIM), с которыми TLR2 взаимодейстует в виде гетеродимеров (с TLR1 или TLR6) [128,134].

Лигандами для TLR4 являются липополисахарид и белки фильтрата культуры микобактерий, TLR4 также активируется белком теплового шока 60/65,который выделяется многими видами микобактерий [43].

Регуляция экспрессии, интенсивности и продолжительности TLR -активации является решающей в определении исхода микобактериальной инфекции. Изменение в структуре рецепторов в результате SNPs часто ведет к ассоциации с различными инфекционными заболеваниями [94], в том числе и с туберкулезом [139, 155].

Гены TLR 2 локализованы на 4 хромосоме 4q32. Известно приблизительно 89 SNPs, 26 из них в 5'-транслируемом регионе, 17 в 3'-транслируемом регионе, 29 локализовано в интронной части гена, и 17 на третьем экзоне TLR2 [137]. Из них шесть смысловых SNPs TLR2 связаны с заменой аминокислоты в цитозольной части рецептора, включая 5 SNPs в пределах TIR домена (аминокислоты 643-784). Эти полиморфизмы ведут к понижению активации NF-^B, а значит к повышению восприимчивости к инфекции [137]. Первый смысловой TLR2 SNP состоит в С-Т замене в нуклеотиде 2029 от кодона TLR2 с заменой аргинина (Arg; R) триптофаном (Trp; W) в позиции 677. Данный полиморфизм связан с отрицательной мутацией Pro681His гена TLR2, которая блокирует связывание сигнальной

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Беляева, Светлана Валерьевна, 2014 год

Список используемой литературы

1. Апт, A.C. Генетические аспекты выявления групп риска по туберкулезу / A.C. Апт // Проблемы туберкулеза. - 2001. - № 7. - С. 65-68.

2. Арчакова, Л.И. Иммуногенетический профиль больных туберкулезом легких и возможности совершенствования терапии / Л.И. Арчакова, Б.Е. Кноринг, М. В.Павлова и др. // Вестник Санкт-Петербургского университета. -2009.-Сер. 11,2.-С. 61-67.

3. Бикмаева, А.Р. Полиморфизм гена фактора некроза опухолей альфа у больных инфильтративным туберкулезом легких в Башкирии/ А.Р. Бикмаева, C.B. Сибиряк, Е.К. Хуснутдинова и др. // Молекулярная биология. - 2002. - Т. 36, №5. - С. 784-787.

4. Бурмистрова, А. Л. Анализ двухлокусных гаплотипов HLA DRB1 -TNF А у больных ревматоидным артритом русской популяции / А.Л. Бурмистрова, Е.Б. Хромова, Д.С. Сташкевич и др. // Российский аллергологический журнал. -№ 14, вып 1. - Москва, 2010. - С. 31-32.

5. Бухарин, О.В. Симбиоз и его роль в инфекции: монография / Бухарин О.В., Лобакова Е.С., Перунова Н.Б. и др. // Екатеринбург: УрО РАН, 2011. -301 с.

6. Воронкова, О.В. Иммунопатология туберкулёза лёгких / О.В. Воронкова, О.И. Уразова, В.В. Новицкий и др. // Томск: Издательство Томского университета, 2007. - 194 с

7. Ганковская, O.A. Молекулярно-генетические механизмы врожденного иммунитета на уровне слизистых оболочек при патологии инфекционного генеза: автореф. дис.... д-ра мед. наук / O.A. Ганковская. - М., 2010. - 48 с.

8. Гланц, С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. / С.Гланс. -М: Практика, 1998. - 459 с.

9. Гончарова, И.А. Геномные основы подверженности к инфекционным заболеваниям / И.А. Гончарова, М.Б. Фрейдин, A.A. Рудко и др. // Вестник ВОГиС. - 2006.- Т. 10, № 3. - С. 540-552.

10. Громова, А.Ю. Полиморфизм генов семейства IL-1 человека / А.Ю. Громова, A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление.- 2005. - № 5. - С. 10-12.

11. Имангулова, М.М. Полиморфизм кластера гена интерлейкина 1 у больных туберкулезом легких / М.М. Имангулова, А.Р. Бикмаева, Е.К. Хуснутдинова // Цитокины и воспаление. - 2005. - № 1. - С. 36-41.

12. Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев. -СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2008. - 552 с.

13. Колобовникова, Ю.В. Показатели клеточного и гуморального иммунного ответа при туберкулезе легких, сопровождающемся эозинофилией / Ю.В. Колобовникова, О.И. Уразова, В.В. Новицкий и др. // Бюллетень сибирской медицины. - 2012. - № 1.- С.39-45.

14. Кондакова, М.Н. Современные принципы лечения туберкулеза органов дыхания у подростков / М.Н. Кондакова, М.В. Павлова // Педиатрия. - 2010. -Т. 89, № 4. - С. 58-62.

15. Коненков, В.И. Полиморфизм гена TNFA и неравновесное сцепление TNFA и HLA-генов II класса (DRB1, DQA1 и DQB1) в популяции сибирских европеоидов/ В.И. Коненков, О.В. Голованова, В.В. Дортман и др. // Иммунология. - 2008. - № 1. - С. 6-10.

16. Коненков, В.И. Структурные основы и функциональная значимость аллельного полиморфизма генов цитокинов человека и их рецепторов / В.И. Коненков, М.В. Смольникова // Медицинская иммунология. - 2003. - Т. 5, № 1 -2.-С. 11-28.

17. Наследникова И.О., Аллельный полиморфизм генов цитокинов при туберкулёзе лёгких / И.О. Наследникова, О.И. Уразова, О.В. Воронкова и др.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - Т.148, №8.-С. 137-142.

18. Никулина, E.JI. Функциональный полиморфизм генов ILIO и TNFA при туберкулезе легких/ E.JI. Никулина, И.О. Наследникова, H.A. Сухаленцева и др. // Сборник статей по материалам XII Российского конгресса молодых ученых с международным участием "Науки о человеке".-2011.-С. 70-71.

19. Рыдловская, A.B. Функциональный полиморфизм гена TNFA и патология / A.B. Рыдловская, А.С.Симбирцев // Цитокины и воспаление. -2005.- Т. 4, №3.-С. 4-10.

20. Сароянц, JI.B. Иммуногенетика лепры. Межпопуляционный аспект: автореф. дис. ...д-ра мед. наук / JI.B. Сароянц. - Москва, 2011. - 48 с.

21. Селицкая Р.П. О полиморфизме DRBl-локуса системы HLA и восприимчивости к туберкулезу/ Р.П. Селицкая, М.Н. Болдырева, И.А. Гуськова и др. // Иммунология. - 2009. - № 6. - С. 338-341.

22. Старшинова, A.A. Взаимосвязь HLA DRB1 генотипа с различными проявлениями туберкулеза у детей / А. А. Старшинова, М. В. Павлова, И. Ф. Довгалюк и др. // Медицинская иммунология. - 2011. - Т. 13, № 4/5. - С. 544.

23. Фрейдин, М.Б. Сравнительный анализ структуры наследственной компоненты у тувинцев и русских / М.Б.Фрейдин, A.A. Рудко, О.В. Колоколова // Молекулярная биология. - 2006. - Т. 40, № 2. - С. 252-262.

24. Хаитов, P.M. Полиморфизм генов иммунного ответа и его роль в противоинфекционной защите / P.M. Хаитов, Л.П. Алексеев, М.Н. Болдырева и др. // Иммунология. - 2013. - №3. - С. 132-144.

25. Хонина, H.A. Особенности иммунитета у больных с различными формами туберкулеза легких/ H.A. Хонина, С.Д. Никонов, C.B. Шпилевский и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2000. - № 1. - С. 30-32.

26. Черешнев, В.А. Иммунологические механизмы локального воспаления / В.А. Черешнев, М.В.Черешнева // Медицинская иммунология. - 2011. - Т. 13,№6.-С. 557-568.

27. Шафир, М. Простой и множественный анализ соответствий как метод разведочного анализа данных: выпускная квалификационная работа / М. Шафир. - Москва: ГУ-ВШЭ, 2006. - 119 с.

28. Ярилин A.A. Иммунология: учебник /A.A. Ярилин. - Москва: ГЭОТАР-медиа, 2010. - 752 с.

29. Abhimanyu. Differential serum cytokine levels are associated with cytokine gene polymorphisms in north Indians with active pulmonary tuberculosis /

Abhimanyu, Mangangcha IR, Jha P et al. // Infection, Genetics and Evolution. -2011.-Vol. 11.-P. 1015-22.

30. Akgunes, A. Human leucocyte antigens and cytokine gene polymorphisms and tuberculosis / A. Akgunes, A.Y. Coban, B. Durupinar // Indian Journal of Medical Microbiology. - 2011. - Vol. 29, Is 1. - P. 28-32.

31. Akira, S. Toll-like receptor signaling / S. Akira, K. Takeda // Nature Reviews Immunology. - 2004. - Vol. 4, Is. 7. - P. 499-511.

32. Aladzsity, I. Analysis of the 8.1 ancestral MHC haplotype in severe, pneumonia-related sepsis / I. Aladzsity, K. Madach, A. Szilagyi et al. // Clinical Immunology. - 2011. - Vol. 139, Is. 3. - P. 282-289.

33. Arbour, NC. TLR4 mutations are associated with endotoxin hyporesponsiveness in humans / NC. Arbour, E. Lorenz , ВС. Schutte et al. //Nature Genetics. - 2000. - Vol. 25. - P. 187-91.

34. Arend, W.P. Interleukin-1 receptor antagonist: role inBiology / W.P. Arend, M. Mayak, C. J. Guthridge, et al. // Annual Reviews of Immunology. - 1998. - Vol. 16.-P. 27-55.

35. Ates, O. Interleukin-10 and tumor necrosis factor-alpha gene polymorphisms in tuberculosis / O. Ates, B. Musellim, G. Ongen et al. // Journal of Clinical Immunology. - 2008. - Vol. 28, Is. 3. - P. 232-236.

36. Bayley, JP. Functional analysis of linker-scan mutants spanning the -376, -308, -244, and -238 polymorphic sites of the TNF-alpha promoter / JP.Bayley, H. de Rooij, PJ. van den Elsen // Cytokine. - 2001. - Vol. 21, Is. 14. - P. 316-23.

37. Bellamy, R. Assessment of the interleukin 1 gene cluster and other candidate gene polymorphisms in host susceptibility to tuberculosis / R. Bellamy, C. Ruwende, T. Corrah et al. // Tubercle and Lung Disease. - 1998. - Vol. 79, Is. 2. -P. 83-9.

38. Ben-Ali, M. Toll-like receptor 2 Arg677Trp polymorphism is associated with susceptibility to tuberculosis in Tunisian patients / M.Ben-Ali, MR. Barbouche, S. Bousnina et al. // Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology. -2004.-Vol. 11.-P. 625-626.

39. Blakemore, AIF. Interleukin-1 receptor antagonist allele (IL1RN*2) associated with nephropathy in diabetes mellitus/ AIF. Blakemore AIF, A. Cox A, AM. Gonzalez et al. // Human Genetics.- 1996.-Vol. 97. - P. 369-374.

40. Blaser, MJ. The equilibria that allow bacterial persistence in human hosts / MJ. Blaser, D. Kirschner // Nature. - 2007. - Vol. 449. - P. 843-9.

41. Bodmer, WF. Evolution and function of the HLA system / WF. Bodmer, JG. Bodmer // British Medical Bulletin. - 1978. - Vol. 34, Is. 3. - P. 309-316.

42. Borgdorff, MW. The re-emergence of tuberculosis: what have we learnt from molecular epidemiology? / MW. Borgdorff, D. Soolingen // European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. - 2013. - Vol. 19, Is. 10. - P. 889-901.

43. Bulut, Y. Mycobacterium tuberculosis heat shock proteins use diverse tolllike receptor pathways to activate pro-inflammatory signals / K.S. Bulut, L. Michelsen, L. Hayrapetian et al. // Journal of Biological Chemistry. - 2005. - Vol. 280, Is. 22. - P. 20961-20967.

44. Cambier, CJ. Mycobacteria manipulate macrophage recruitment through coordinated use of membrane lipids / CJ. Cambier, KK. Takaki, RP. Larson et al. // Nature. -2014. - Vol. 505. - P. 218-22.

45. Candore, G. Pathogenesis of autoimmune diseases associated with 8.1 ancestral haplotype: effect of multiple gene interactions / G. Candore, D. Lio, G. Colonna Romano et al. // Autoimmunity Reviews. - 2002. - Vol. 1, Is. 1-2. - P. 29-35.

46. Cardona, PJ. Understanding tuberculosis - analyzing the origin of mycobacterium tuberculosis pathogenicity/ PJ.Cardona. - Rijeka, Croatia: InTech, 2012. - 560 p.

47. Cardona-Castro, N. IL-10 gene promoter polymorphisms and leprosy in a Colombian population sample / N. Cardona-Castro, M. Sánchez-Jiménez, W. Rojas et al. // Biomedica. - 2012. - Vol. 32, Is. 1. - P. 71-6.

48. Cardoso, C.C. Leprosy susceptibility: genetic variations regulate innate and adaptive immunity, and disease outcome / C.C. Cardoso, A.C. Pereira, C. de Sales Marques et al. // Future Microbiology. - 2011. - Vol. 6. - P. 533-49.

49. Cauci, S. Variable number of tandem repeat polymorphisms of the interleukin-1 receptor antagonist gene IL-1RN: a novel association with the athlete status / S. Cauci, M. DiSantolo, KK. Ryckman // BMC Medical Genetics. - 2010. -Vol. 11.-P. 1-11

50. Caws, M. The influence of host and Bacterial genotype on the development of disseminated disease with Mycobacterium tuberculosis / M. Caws, G. Thwaites, S. Dunstan // PLOS Pathogens. - 2008. - Vol. 4, Is. 3. - P. 1-9.

51. Correa, P. Autoimmunity and tuberculosis. Opposite association with TNF polymorphism / P. Correa, L. Gomez, J. Cadena et al. // The Journal of Rheumatology. - 2005. - Vol. 32. - P. 219-224.

52. Coussens, AK. Ethnic variation in inflammatory profile in tuberculosis / AK. Coussens, RJ. Wilkinson, V. Nikolayevsky et al. // PLOS Pathogens. - 2013. -Vol. 9, Is. 7. - P. 1-29.

53. Chaussabel, D. Assessing the human immune system through blood transcriptomics/ D. Chaussabel, V. Pascual, J. Banchereau // BMC Biology.- 2010. -Vol. 8, Is. 84.-P. 1-14.

54. D'Alfonso, S. New polymorphisms in the IL-10 promoter region/S. D'Alfonso, M. Rampi, V. Rolando et al. // Genes & Immunity. - 2000. - Vol. 1, Is. 3.-H. 231-3.

55. Dalgic, D. Arg753Gln polymorphism of the human Toll-like receptor 2 gene from infection to disease in pediatric tuberculosis / D. Dalgic, Z. Tekin, Z. Kayaalti et al. // Human Immunology. - 2011. - Vol. 72, Is. 5. - P. 440-445.

56. Delgado, C. Ethnic-specific genetic associations with pulmonary tuberculosis/ C. Delgado, A. Baena, S. Thim et al // The Journal of Infectious Diseases.- 2002. - Vol. 186, Is. 10.-P. 1463-8.

57. Delgado, C. Aspartic acid homozygosity at codon 57 of HLA-DQ is associated with susceptibility to pulmonary tuberculosis in Cambodia / C. Delgado,

A. Baena, S. Thim et al // The Journal of Immunology. - 2006. - Vol. 176. - P. 1090-1097.

58. DeVincenzo, JP. A new direction in understanding the pathogenesis of respiratory syncytial virus Bronchiolitis: how real infants suffer / JP. DeVincenzo // The Journal of Infectious Diseases. - 2007. - Vol. 195, Is.8. - P. 1084-6.

59. Dheenadhayalan, V. Association of interleukin-10 cytokine expression status with HLA non-DRBl*02 and Mycobacterium Bovis BCG scar-negative status in south Indian pulmonary tuberculosis patients / V. Dheenadhayalan, S. Shanmugalakshmi, S. Vani et al. // Infection and Immunity. - 2001. - Vol. 69, Is. 9. - P. 5635-42.

60. Dinarello, CA. Interleukin-1 beta and the autoinflammatory diseases / CA. Dinarello // The New England Journal of Medicine. - 2009.- Vol. 360, Is. 23. - P. 2467-70.

61. Downing, J. Five-Locus HLA Typing of Hematopoietic Stem Cell Donor Volunteers Using PCR Sequence Specific Primers / J. Downing, M.G. Guttridge, J. Thompson, et al // Genetic Testing. - 2004. - Vol. 8, N 3. - P. 301-312.

62. Engele, M. Induction of TNF in human alveolar macrophages as a potential evasion mechanism of virulent Mycobacterium tuberculosis/ M. Engele, E. Stossel, K. Castiglione et al. //The Journal of Immunology. - 2002. - Vol. 168. - P. 132837.

63. Eskdale, J. A polymorphic dinucleotide repeat in the human IL-10 promoter / J. Eskdale, G. Gallagher // Immunogenetics. - 1995. - Vol. 42, Is. 5. - P. 444-445.

64. Eskdale, J. A second polymorphic dinucleotide repeat in the 59 flanking region of the human ILIO gene/ J. Eskdale, D. Kube, G. Gallagher // Immunogenetics. - 1996. - Vol. 45. - P. 82-83.

65. Eskdale, J. Mapping of the humanlLlOgene and further characterization of the 5' flanking sequence / J. Eskdale, D. Kube, H. Tesch and et al. // Immunogenetics. - 1997. - Vol. 46. - P. 120-128.

66. Excoffier, L. Arlequin suite ver 3.5: a new series of programs to perform population genetics analyses under Linux and Windows / L. Excoffier, HE. Lischer // Molecular Ecology Resources. - 2010. - Vol. 10, Is. 3. - P. 564-7.

67. Falkow, S. Is persistent Bacterial infection good for your health? / S. Falkow // Cell. - 2006. - Vol. 124, Is. 4.-P. 699-702.

68. Feruglio, SL. Soluble markers of the Toll-like receptor 4 pathway differentiate Between active and latent tuberculosis and are associated with treatment responses / SL. Feruglio, M. Troseid, JK. Damas et al. // PLoS One. -2013.-Vol. 8, Is. 7.-P. 1-17.

69. Ferwerda, B. TLR4 polymorphisms, infectious diseases, and evolutionary pressure during migration of modern humans/ B. Ferwerda, MB. McCall, S. Alonso et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2007. - Vol. 104.-P. 16645-50.

70. Ferwerda, B. The toll-like receptor 4 Asp299Gly variant and tuberculosis susceptibility in HIV - infected patients in Tanzania / B. Ferwerda, GS. Kibiki, MG. Netea et al. // AIDS. - 2007. - Vol. 21, Is. 10. - P. 1375-7.

71. Frazao, JB. Toll-Like Receptors' Pathway Disturbances are Associated with Increased Susceptibility to Infections in Humans / JB. Frazao, PR. Errante, A. Condino-Neto et al. // Archivum immunologiae et therapia experimentalis (Warsz). - 2013. - Vol. 61, Is. 6. - P. 427-43.

72. Fulton, SA. Inhibition of major histocompatibility complex II expression and antigen processing in murine alveolar macrophages By mycobacterium Bovis BCG and the 19-kilodalton mycobacterial lipoprotein/ SA.Fulton, SM.Reba, RK. Pai et al // Infection and Immunity. - 2004. - Vol. 72. - P. 2101-10.

73. Gagneux, S. Variable host-pathogen compatibility in Mycobacterium tuberculosis/ S. Gagneux, K. DeRiemer, T. Van et al //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2006. - Vol. 103, Is. 8. - P.2869-73.

74. Gonzalez-Galarza, FF. Allele frequency net: a database and online repository for immune gene frequencies in worldwide populations/ FF. Gonzalez-

Galarza, S. Christmas, D. Middleton et al. // Nucleic Acid Research. - 2011. -Vol. 39.-P. 913-919.

75. Gorodezky, C. Molecular mechanisms of MHC linked susceptibility in

*

leprosy: towards the development of synthetic vaccines / C. Gorodezky, C. Alaez, A. Munguia et al. // Tuberculosis (Edinb). -2004. - Vol.8 4, Is. 1-2. - P. 82-92

76. Gideon, HP. Latent tuberculosis: what the host "sees"? / HP. Gideon , JL. Flynn //Immunological Reviews. - 2011. - Vol. 50, Is. 2-3. - P. 202-12

77. Gutierrez, MC. Ancient Origin and Gene Mosaicism of the Progenitor of Mycobacterium tuberculosis/ MC. Gutierrez, S. Brisse, R. Brosch et al. // PLoS. -2005.-Vol. l,Is.l.-P. 0055-0061.

78. Hajeer, A.H. TNF-a gene polymorphism: clinical and Biological implications / A.H. Hajeer, I.V. Hutchinson // Microscopy research and technique. - 2000. - Vol. 50. - P. 216-228.

79. Hart, B. Tapping. Genetic Diversity of Toll-Like Receptors and Immunity to M. leprae infection / B. Hart, R. Tapping // Journal of Tropical Medicine. — 2012 .Vol. 2012.-P. 1-12.

80. Hoeve, MA. Divergent effects of IL-12 and IL-23 on the production of IL-17By human T cells. / MA. Hoeve, ND. Savage, T. deBoer et al// European Journal of Immunology. - 2006. - Vol. 36. - P. 661-670.

81. Hurme, M. IL-1 receptor antagonist (IL-IRa) plasma levels are co-ordinately regulatedByBoth IL-IRa and IL-lbeta genes / M. Hurme, S. Santtila // European Journal of Immunology. - 1998. - Vol. 28. - P. 2598-2602.

82. Hyun, MH. Interleukin-10 Promoter Gene Polymorphisms and Susceptibility to Asthma: A Meta-Analysis/ MH. Hyun , CH. Lee, MH. Kang et al. // PLOS ONE. - 2013. - Vol. 8, Is. 1. - P. 1-8.

83. Ioana, M. Different Patterns of Toll-Like Receptor 2 Polymorphisms in Populations of Various Ethnic and Geographic Origins/ M. Ioana, B. Ferwerda, T. S. Plantinga et al. // Infection and Immunity. - 2012. - Vol. 80, Is.5.- P. 1917-1922.

84. Izagirred, N. TLR4 polymorphisms, infectious diseases, and evolutionary pressure during migration of modern humans / N. Izagirred, D. Syafruddinf, G.

Kibikig, et al // Proceedings of the National Academy of Sciences.-2007.- Vol. 104, Is. 42.- P. 16645-16650.

85. Jahantigh, D. Association Between TLR4 and TLR9 Gene Polymorphisms with Development of Pulmonary Tuberculosis in Zahedan, Southeastern Iran/ D. Jahantigh, S. Salimi, R. Alavi-Naini et al. // The Scientific World Journal. - 2013. -Vol. 2013.-P.1-7.

86. Jo, EK. Mycobacterial interaction with innate receptors: TLRs, C-type lectins, and NLRs / EK. Jo // Current Opinion in Infectious Diseases. - 2008. - Vol. 21. - P.279-86.

87. Kaluza, W. Different transcriptional activity and in vitro TNF-alpha production in psoriasis patients carrying the TNF-alpha 238A promoter polymorphism / W. Kaluza, E.Reuss, S. Grossmann et al.// Journal of Investigative Dermatology.- 2000. - Vol. 114, Is.6. - P. 1180-3.

88. Kang, TJ. Detection of Toll-like receptor 2 (TLR2) mutation in the lepromatous leprosy patients/ TJ. Kang, GT. Chae // FEMS Immunology & Medical Microbiology. - 2011. - Vol. 31, Is. 1.- P. 53-58.

89. Katti, MK Assessment of serum IL-1, IL-2 and IFN-y levels in untreated pulmonary tuberculosis patients: role in pathogenesis / MK. Katti // Archives of Medical Research. - 2011. - Vol. 42, Is. 3.-P. 199-201.

90. Kaufmann, SHE. Protection against tuberculosis: cytokines, T cells, and macrophages / SHE. Kaufmann // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2002. - Vol. 61,Is. 2.-P. 1154-1158.

91. Kettaneh, A. Human leukocyte antigens and susceptibility to tuberculosis: a meta-analysis of case-control studies /A. Kettaneh, L. Seng, KP. Tiev et al. // The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. - 2006. - Vol. 10, Is. 7. -P. 717-725.

92. Kuo, HP. Nitric Oxide Modulates Interleukin-landTumor Necrosis Factor-a Synthesis by Alveolar Macrophages in Pulmonary Tuberculosis/ HP. Kuo, CH. Wang, KS. Huang et al. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2000. - Vol. 161. - P. 192-199.

93. Lanzavecchia, A. The instructive role of dendritic cells on T cell responses: lineages, plasticity and kinetics/ A. Lanzavecchia, F. Sallusto // Current Opinion in Immunology.-2001. - Vol. 13, Is. 3.- P. 291-298.

94. Lasker, MV. Intracellular TLR signaling: a structural perspective on human disease / MV. Lasker , SK. Nair // The Journal of Immunology. - 2006.- Vol. 177, Is. l.-P. 11-16.

95. Liang, B. Association between IL-10 Gene Polymorphisms and Susceptibility of Tuberculosis: Evidence Based on a Meta-Analysis/ B. Liang, Y. Guo, Y. Li, et al // PLOS ONE. - 2014. - Vol. 9. - P. -1-10.

96. Ling Lin, P. Tumor Necrosis Factor and Tuberculosis/ P. Ling Lin, H. Plessner, N. Voitenok et al. // Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings. - 2007. - Vol. 12. - P. 22-25.

97. Lio, D. Colombo and et al Genetically Determined High Setting of TNF-a Influences Immunologic Parameters of HLA-B8, DR3 Positive Subjects: Implications for Autoimmunity / D.Lio, A. Candore // Human Immunology. -2001. -Vol. 62.-P. 705-713.

98. Liu, G. Modulation of immune responses through direct activation of Tolllike receptors to T cells/ G.Liu , L.Zhang, Y.Zhao et al. // Clinical and Experimental Immunology.- 2010.-Vol.160.-P. 168-75.

99. Lopez-Maderuelo, D. Interferon-gamma and interleukin-10 gene polymorphisms in pulmonary tuberculosis/D. Lopez-Maderuelo, F. Arnalich, R. Serantes et al .// American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. -2003. - Vol. 167, Is. 7. - P. 970-5.

100. Lorenz, E. A novel polymorphism in the toll-like receptor 2 gene and its potential association with staphylococcal infection / E. Lorenz, JP. Mira, KL. Cornish et al. // Infection and Immunity. - 2000. - Vol. 68. - P. 6398^01.

101. Medzhitov, R. MyD88 is an adaptor protein in the hToll/IL-1 receptor family signaling pathways / R. Medzhitov, P. Preston-Hurlburt, E. Kopp et al. // Molecular Cell. - 1998. - Vol. 2. - P. 253-8.

102. Meenakshi, P. Association of IL-lß +3954 C/T and IL-10-1082 G/A cytokine gene polymorphisms with susceptibility to tuberculosis / P.Meenakshi, S.Ramya, T. Shruthi et al. // Scandinavian Journal of Immunology. - 2013. - Vol. 78, Is.l.-P. 92-7.

103. Misch , EA. Toll-like receptor polymorphisms and susceptibility to human disease / EA. Misch, TR. Hawn // Clinical Science. - 2008. - Vol. 114. - P. 347360.

104. Mokrousov, I. Mycobacterium tuberculosis co-existence with humans: making an imprint on the macrophage P2X7 receptor gene? / I.Mokrousov, N. Sapozhnikova, O. Narvskaya // Journal of Medical Microbiology. - 2008. - Vol.57. -P. 581-4

105. Moller, M. Past, present and future directions in human genetic susceptibility to tuberculosis / M. Moller, E. de Wit, EG. Hoal // FEMS Immunology and Medical Microbiology. - 2010. - Vol. 58, Is. 1. - P .3-26

106. Monack, DM. Persistent bacterial infections: the interface of the pathogen and the host immune system/ DM. Monack // Nature Reviews Microbiology. -2004. - Vol. 2, Is. 9. - P. 747-65.

107. Mootoo, A. TNF-a in Tuberculosis: A Cytokine with a Split Personality/ A. Mootoo, E. Stylianou, MA. Arias et al. // Inflammation & Allergy - Drug Targets.-2009. - Vol. 8.- P. 53-62.

108. Noss, EH. Toll-like receptor 2-dependent inhibition of macrophage class II MHC expression and antigen processing by 19-kDa lipoprotein of Mycobacterium tuberculosis/ EH. Noss, RK. Pai, TJ. Sellati et al. // The Journal of Immunology.-2001.-Vol. 167. -P. 910-8.

109. Ogus, AC. The Arg753GLn polymorphism of the human toll-like receptor 2 gene in tuberculosis disease/ AC. Ogus, B. Yoldas, T. Özdemir et al. // European Respiratory Journal. - 2004. - Vol. 23. - P. 219-23.

110. OH, JH. Polymorphisms of interleukin-10 and tumor necrosis factor-a genes are associated with newly diagnosed and recurrent pulmonary tuberculosis/ JH. Oh, CS. Yang, Y. Noh et al. // Respirology. - 2007. - Vol. 12. - P. 594-598.

111. O'Leary, S. IL-10 blocks phagosome maturation in mycobacterium tuberculosis-infected human macrophages / S.O'Leary, MP. O'Sullivan, J. Keane // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2011. - Vol. 45,-P. 172-180.

112. Olerup, O.HLA-DQB1 and -DQA1 typing by PCR amplification with sequence-specific primers (PCR-SSP) in 2 hours / O. Olerup, A. Aldener, A. Fogdell // Tissue Antigens. - 1993. - Vol. 41, Is. 3.- P. 119-34

113. Oral, HB. Interleukin-10 (IL-10) gene polymorphism as a potential host susceptibility factor in tuberculosis / HB. Oral, F. Budak, EK. Uzaslan EK et al. // Cytokine. - 2006. - Vol. 35, Is. 3-4. - P. 143-7.

114. Pareek, M. Ethnicity and mycobacterial lineage as determinants of tuberculosis disease phenotype/ M. Pareek, J. Evans, J. Innes et al. //Thorax. -2013. -Vol. 68, Is. 3. - P. 221-9.

115. Peresi, E. Cytokine polymorphisms, their influence and levels in Brazilian patients with pulmonary tuberculosis during antituberculosis treatment/E. Peresi, LR. Oliveira , WL. da Silva , et al.// Tuberculosis Research and Treatment. - Vol. 2013.-P. 1-13.

116. Pulido, I. The TLR4 Asp299Gly Polymorphism is a Risk Factor for Active Tuberculosis in Caucasian HIV-infected Patients/1. Pulido, M. Leal, M. Genebat, et al. // Current HIV Research.-2010.-Vol. 8,№3. -P. 253-258

117. Quesniaux, VJ. Toll-like receptor 2 (TLR2)-dependent-positive and TLR2-independent-negative regulation of proinflammatory cytokines by mycobacterial lipomannans / VJ. Quesniaux, DM. Nicolle, D. Torres et al. // The Journal of Immunology.-2004.-Vol. 172, Is.7.-P.4425-34.

118. Ramakrishnan, L. Revisiting the role of the granuloma in tuberculosis/ L. Ramakrishnan// Nature reviews immunology.- 2012.- Vol. 12.-P.3 52-66

119. Redford, PS. The role of IL-10 in immune regulation during M. tuberculosis infection/ PS. Redford, PJ. Murray, A. O'Garra // Mucosal Immunology. - 2011. - Vol. 4. - P. 261-270.

120. Rees, LE. The interleukin-10-1082 G/A polymorphism: allele frequency in different populations and functional significance/ LE. Rees, NA. Wood, KM.Gillespie et al. II Cellular and Molecular Life Sciences. - 2002. - Vol. 59. - P. 560-569.

121. Remus, N. Human genetics of common mycobacterial infections/ N. Remus,

A. Alcais, L. Abel // Immunologic Research. - 2003. - Vol. 28, Is. 2. - P. 109-129.

122. Robinson, J. IMGT/HLA Database-a sequence database for the human major histocompatibility complex/ J. Robinson, M. J. Waller, P. Parham, et al // Nucleic Acids Research. -2001. - Vol. 29, №. 1. - P.210-213.

123. Roca, FJ. TNF Dually Mediates Resistance and Susceptibility to Mycobacteria via Mitochondrial Reactive Oxygen Species/ FJ. Roca, L. Ramakrishnan // Cell. - 2013. - Vol. 153. - P. 521-534.

124. Rook, GA. 99th Dahlem conference on infection, inflammation and chronic inflammatory disorders: darwinian medicine and the 'hygiene' or 'old friends' hypothesis/ GA. Rook // Clinical and Experimental Immunology. - 2010. - Vol. 160, Is. l.-P. 70-79.

125. Rosas-Taraco, AG. CD 14 C(-159)T polymorphism is a risk factor for development of pulmonary tuberculosis/ AG. Rosas-Taraco, A. Revol, MC.Salinas-Carmona et al. // The Journal of Infectious Diseases. - 2007. - Vol. 196.-P. 1698-706.

126. Rosenwasser, LJ. Genetics of Atopy and Asthma: The Rationale Behind Promoter-based Candidate Gene Studies (IL-4 and IL-10)/ LJ. Rosenwasser, L. Borish // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.-1997.-Vol. 156.-P. 152-155.

127. Sahiratmadja, E. Dynamic changes in pro- and anti-inflammatory cytokine profiles and gamma interferon receptor signaling integrity correlate with tuberculosis disease activity and response to curative treatment/ E. Sahiratmadja,

B. Alisjahbana, T.de Boer, et al.// Infection and Immunity. - 2007. - Vol. 75, Is. 2.-P. 820-829.

128. Saiga, H. Innate immune effectors in mycobacterial infection/H. Saiga, Y. Shimada, K. Takeda //Clinical and Developmental Immunology.-2011. -Vol. 2011.-P. 1-13.

129. Salie, M. Associations Between Human HLA Class-I Variants and the Mycobacterium tuberculosis Subtypes Causing Disease/ M. Salie, L. van der Merwe, M. Möller et al.// Journal of Infectious Diseases. - 2014. - Vol. 209, Is. 2.-P. 216-23.

130. Schröder, NW. High frequency of polymorphism Arg753Gln of the Toll-like receptor-2 gene detected by a novel allele-speciflc PCR/ NW. Schröder, С. Hermann, L. Hamann et al. // Journal of Molecular Medicine. - 2003. - Vol. 81.-P. 368-372.

131. Schmitt, С. Polymorphisms of TLR4: Rapid Genotyping and Reduced Response to Lipopolysaccharide of TLR4 Mutant Alleles / C. Schmitt, A. Humeny, CM Becker et al // Clinical Chemistry. - 2002. - Vol. 48. - P.1661-1667.

132. Schuijt, TJ. The intestinal microbiota and host immune interactions in the critically ill/ TJ.Schuijt, T.van der Poll, WM. de Vos et al. // Trends in Microbiology. - 2013.-Vol. 21, Is.5.-P.221-9.

133. Scola, L. IL-10 and TNF-alpha polymorphisms in a sample of Sicilian patients affected by tuberculosis: implication for ageing and life span expectancy/L. Scola, A. Crivello, V. Marino et al. // Mechanisms of Ageing and Development. - 2003. - Vol. 124, Is. 4. - P. 569-72.

134. Selvaraj, P. Toll-like receptor and TIRAP gene polymorphisms in pulmonary tuberculosis patients of South India/ P. Selvaraj , M. Harishankar ,B. Singh et al. // Tuberculosis. - 2010. - Vol. 90. - P. 306-310.

135. Selvaraj, P. Influence of HLA-DRB1 alleles on Thl and Th2 cytokine response to Mycobacterium tuberculosis antigens in pulmonary tuberculosis/ D. Selvaraj, N. Rajeswari, M.S. Jawahar et al. //Tuberculosis. - 2007. - Vol. 87. - P. 544-550.

136. Selvaraj, P. Tumour necrosis factor alpha (-238 and -308) and Beta gene polymorphisms in pulmonary tuberculosis: haplotype analysis with HLA-A,B and

DRB1 genes / P. Selvaraj, U. Sriram et al. // Tuberculosis (Edinb). - 2001. - Vol. 81,Is. 5-6.-P. 335-41.

137. Texereau, J. The Importance of Toll-Like Receptor 2 Polymorphisms in Severe Infections / J. Texereau, J. Chiche, W. Taylor et al. // Clinical Infectious Diseases.- 2005. - Vol. 41. - P.408-15

138. Thada, S. Influence of Toll-Like Receptor Gene Polymorphisms to Tuberculosis Susceptibility in Humans / S. Thada, V.L. Valluri, S.L. Gaddam // Scandinavian Journal of Immunology. - 2013. - Vol. 78, Is. 3. - P. 221-229.

139. Tian, T. Lack of association Between Toll-like receptor 4 gene Asp299Gly and Thr399Ile polymorphisms and tuberculosis susceptibility: A meta-analysis/ T. Tian, S. Jin, J. Dong J et al. //Infection, Genetics and Evolution.- 2013. - Vol.14. -P.156-160.

140. Tso, HW. Association of interferon gamma and interleukin 10 genes with tuberculosis in Hong Kong Chinese/HW. Tso, WK. Ip, WP. Chong et al.// Genes and immunity. - 2005. - Vol. 6, Is. 4. - P.358-63.

141. Turnbaugh, PJ. An invitation to the marriage of metagenomics and metabolomics/ PJ. Turnbaugh, JI. Gordon // Cell. - 2008. - Vol. 134, Is. 5. - P. 708-713.

142. Turner, DM. An investigation of polymorphism in the interleukin-10 gene promoter/ DM. Turner, DM.Williams, D.Sankaran et al// European Journal of Immunology. - 1997. - Vol. 24, Is. 1. - P. 1-8.

143. Udalova, I.A. Highly informative typing of the human TNF locus using six adjacent polymorphic markers / I.A. Udalova, S.A. Nedospasov, G.C. Webb et al. //Genomics.- 1993.- Vol.16.- P. 180-186.

144. Vannberg, FO. Human genetic susceptibility to intracellular pathogens/ FO.Vannberg, SJ. Chapman, AV.Hill et al. // Immunological Reviews.- 2011.-Vol. 240, Is. l.-P. 105-16.

145. Van Crevel, R. Innate immunity to Mycobacterium tuberculosis/ R.Van Crevel, THM.Ottenhoff, JWM. van der Meer //Clinical Microbiology Reviews. -2002. - Vol. 15, Is. 2.- P. 294-309

146. Walsh, K.P. Dendritic cells and other innate determinants of T helper cell polarization / KP. Walsh, KH. Mills // Trends in Immunology. -2013. - Vol. 34. -P. 521-530

147. Walzl, G. Immunological Biomarkers of tuberculosis/ G. Walzl, K. Ronacher, W. Hanekom, et al. //Nature Reviews Immunology. - 2011. - Vol. 11, Is.5.-P. 43-54.

148. Wang, JY. Expression of toll-like receptor 2 and plasma level of interleukin-10 are associated with outcome in tuberculosis / JY. Wang JY, HC. Chang , JL. Liu , et al. // European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. -2012.-Vol.31, Is. 9.- P. 2327-33

149. Wang, Q. TNF-308 gene polymorphism and tuberculosis susceptibility: a meta-analysis involving 18 studies/ Q. Wang, P. Zhan, LX. Qiu // Molecular Biology Reports.- 2012.-Vol. 39, Is.4.-P.3393-400

150. Wilkinson, RJ. Influence of polymorphism in the genes for the interleukin (IL)-l receptor antagonist and IL-lbeta on tuberculosis / RJ. Wilkinson, P. Patel, M. Llewelyn et al. // The Journal of Experimental Medicine. -1999.-Vol.189, Is. 12.-P. 1863-74.

151. Wilson, AG. Effect of a polymorphisms in the human tumor necrosis factor a on transcriptional activation/ AG. Wilson, JA. Symons, F. Grail et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. -1997. -Vol. 94. -P. 3195-3199

152. Xiong ,Y. R753Q polymorphism inhibits Toll-like receptor (TLR) 2 tyrosine phosphorylation, dimerization with TLR6, and recruitment of myeloid differentiation primary response protein 88 / Y. Xiong , C. Song , GA. Snyder, et al.// The Journal Biological Chemistry. -2012.-Vol. 287.-P.38327-38337

153. Xue, Y. Toll-like receptors 2 and 4 gene polymorphisms in a southeastern Chinese population with tuberculosis/ Y. Xue, ZQ. Zhao, HJ. Wang, et al.// International Journal of Immunogenetics.-2010.-Vol. 37.-P.135-138

154. Young, D. Infection: tuberculosis as a case study/ D. Young, J. Stark, D. Kirschner //Nature Reviews Microbiology. -2008.-Vol. 6, Is.7.-P. 520-8.

155. Zhang, Z. Association Between tumor necrosis factor alpha-238G/A polymorphism and tuberculosis susceptibility: a meta-analysis study / Z. Zhang, H. Zhu, X. Pu and et al //BMC Infectious Diseases. - 2012.-Vol. 12, Is. 328. - P. 1-12.

156. Итоги Всероссийской переписи населения [электронный ресурс]. — Москва, 2010. - Режим доступа: http://www.gks.ru.