Регуляция воспалительных реакций в легком при экспериментальном туберкулезе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Евстифеев, Владимир Васильевич

• Евстифеев, Владимир Васильевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Евстифеев, Владимир Васильевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Цель и задачи исследования

Научная новизна

Практическая значимость исследования

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Введение

1.2. Взаимодействие M.tuberculosis с мононуклеарными фагоцитами хозяина

1.3. Нейтрофилы и туберкулез

1. 4. Воспаление при туберкулезе

1.4. 1. Образование гранулем

1. 4. 2. Регуляция воспаления

1. 4. 3. Цитокины семейства IL-6

1.5. Заключение

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Лабораторные животные

2.2. Микобактериальные культуры

2.3. Заражением tuberculosis H37Rv

2.4. Определение количества микобактерий в органах зараженных животных

2.5. Антигены

2.6. Среды и растворы

2.7. Получение поликлональных антител к IL-11 мыши

2.8. Получение суспензии клеток легкого

2.9. Получение суспензии клеток костного мозга

2.10. Получение культуры ДК

2.11. Нагрузка ДК антигеном

2.12. Иммунизация ДК

2.13. Анализ клеток методом проточной цитофлуориметрии

2.14. Определение продукции цитокинов

2.15. Выделение суммарной РНК из суспензии клеток

2.16. Получение кДНК

2.17. Определение продукции цитокинов и хемокинов клетками методом ПЦР в реальном времени

2.18. Определение продукции цитокинов и хемокинов клетками легкого методом микроэррей

2.19. Фракционирование и извлечение ДНК из агарошых гелей

2.20. Приготовление компетентных клеток Escherichia coli

2.21. Трансформация клеток Е. coli

2.22. Проверка индукции синтеза рекомбинантных белков в штамме Ml5 E.coli

2.23. Электрофорез белков в полиакриламидном геле

2.24. Определение растворимости белков

2.25. Получение препаративных количеств рекомбинантных белков

2.26. Выделение и очистка белков методом металл-хелатной хроматографии

2.27. Гистологические исследования

2.27.1. Приготовление крио-срезов

2.27.2. Приготовление парафиновых блоков

2.28. Статистическая обработка результатов

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Модулирование воспаления введением диклофенака и выращенных in vitro дендритных клеток

3.2. Роль IL-11 в воспалении

3.2.1. При туберкулезной инфекции у генетически чувствительных мышей увеличивается уровень IL-11

3.2.2. Блокирование IL-11 антителами

3.2.3. Клеточная инфильтрация и иммунный ответ в легких

3.2.4. Аутокринная регуляция IL-11 на уровне транскрипции

3.2.5. Блокировка рецептора IL-11 мутантной формой IL-11

3.2.5.1. Получение искусственного гена il-11 и его мутанта

3.2.5.2.Изучение влияния рекомбинантного IL-11 дикого типа и его мутантной формы на течение экспериментального ТБ

3.3. Блокировка туберкулезного воспаления ткани легкого пептидом NBD

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ЛИТЕРАТУРА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Регуляция воспалительных реакций в легком при экспериментальном туберкулезе»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Туберкулез (ТБ) до сих пор занимает первое место в мире по смертности среди инфекционных заболеваний. По данным Всемирной Организации Здравоохранения каждый год регистрируется 9 миллионов новых случаев заболевания активным туберкулезом и более 1,5 миллионов смертей [WHO, 2014]. Основными подходами к лечению и профилактике ТБ все также остаются химиотерапия и вакцинация BCG, однако оба эти подхода часто оказываются неэффективными. Так, химиотерапия не эффективна при устойчивости штаммов М. tuberculosis к применяемым антибиотикам. К этой категории относятся штаммы резистентные к одному препарату первого ряда (DR-штаммы), двум и более препаратам первого ряда (MDR-штаммы), ко многим препаратам первого и второго ряда (XDR-штаммы) и недавно выделенные TDR-штаммы (от англ. total drug resistant), на которые не действуют никакие из известных антибиотиков. Распространенность таких штаммов в мире неуклонно растет [Espinal MA et al., 2001; WHO, 2014]. Что касается вакцины BCG, то ее эффективность для профилактики заболевания колеблется от 0 до 80 процентов в разных популяциях и касается, в первую очередь детского ТБ, но не легочного ТБ взрослых [Colditz GA et al, 1994, Fine PE, 1995]. Наконец, на частоту ТБ и тяжесть течения инфекции существенно влияет пандемия ВИЧ-СПИД [Corbett EL et al., 2003]. Таким образом, неблагоприятное влияние на ситуацию оказывают факторы, связанные как с паразитом, так и с хозяином, и все они имеют глобальное распространение, обусловливая актуальность вопросов, связанных с профилактикой и лечением ТБ. Необходима разработка новых,

более эффективных лекарств и вакцин, а также методов регулирования врожденного и адаптивного иммунного ответа хозяина.

Иммунная система играет существенную роль в патогенезе ТБ. Само размножение и количество микобактерий в органах далеко не всегда определяет тяжесть течения болезни. Об этом свидетельствуют как многочисленные клинические данные [Kaufmann SHE, 2008], так и отсутствие корреляции между количеством микобактерий в легких и сроком выживания мышей после заражения ТБ [Kaushal D et al., 2002; Lyadova I et al., 2010]. Скорее, острота течения заболевания, деструкция легочной ткани и развитие кахексии в большей степени зависят от воспалительных процессов, контролируемых организмом хозяина, чем непосредственно от микобактерий и их продуктов. Неспособность организма хозяина ограничить диссеминацию микобактерий и патологически высокая реактивность могут вызывать значительные повреждения структуры инфицированных тканей [Dannenberg A.J., 1982; Cardona et al., 1999; Hernandez-Pando et al., 1996].

Исследованию механизмов, обеспечивающих развитие протективного или, наоборот, патологического ответа, посвящено большое количество исследований. К ним, в первую очередь, относятся исследования патологических изменений в инфицированных тканях с помощью гистологических и иммуногистологических подходов [Saunders ВМ et al., 1999; Dheda К et al., 2005; Kaufmann SHE, 2008]. Такие исследования позволяют проследить динамику формирования гранулем, а также установить общие закономерности взаимодействия и функционирования различных клеток, принимающих участие в их образовании. Процесс образования гранулем ограничивает размер очага инфекции, но представляет опасность для хозяина.

При нарушенном контроле воспалительных процессов может начаться деструкция легочной ткани в результате интенсивного клеточного иммунного ответа. Неконтролируемые реакции иммунитета становятся не защитными, а патогенными. В результате распада очагов воспаления начинается дальнейшее распространение инфекции через лимфатическую и кровеносную системы.

В связи с вышеизложенным, при угрозе серьезных патологических изменениях в легочной ткани одним из перспективных направлений «правильной» регуляции ответа представляется подавление интенсивного воспаления, клеточной инфильтрации и неконтролируемого иммунного ответа путем блокирования синтеза медиаторов воспаления. Однако данных о том, как влияет снятие воспаления на течение ТБ очень мало. Не разработаны подходы к системному и локальному (в легочной ткани) снятию воспаления. Не известно на каких стадиях процесса противовоспалительные воздействия могут способствовать уменьшению степени патологических изменений, а на каких — способствовать диссеминации микобактерий. Экспериментальная разработка этих проблем определяет актуальность данной работы.

Цель и задачи исследования Целью настоящей работы стало изучение влияния блокирования факторов воспаления на тяжесть течения и иммунный ответ хозяина против возбудителя на модели туберкулеза у мышей, отличающихся высоким уровнем воспалительных реакций в легких при заражении - генетически чувствительной к ТБ линии I/St.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести эксперименты по модулированию легочного воспаления инъекциями диклофенака и введением выращенных in vitro незрелых дендритных клеток (ДК).

2. Провести эксперименты по блокированию легочного воспаления инъекциями пептида NBD, селективно ингибирующего ключевой транскрипционный фактор воспаления NF-kB.

3. Оценить эффективность блокирования воспалительного цитокина IL-11 путем системного введения антител.

4. Создать генетические конструкции, кодирующие синтетический ген IL-11 дикого типа и его мутантную форму, а также соответствующие белки, для получения новых инструментов воздействия на воспалительные реакции.

5. На модели ТБ у мышей оценить характер локального блокирования в легких II,-11.

Научная новизна

1. Впервые на модели экспериментальной инфекции оценены различные подходы к снятию туберкулезного воспаления в легочной ткани.

2. Впервые установлено, что однократное введение незрелых ДК, нагруженных антигеном, снижает тяжесть течения ТБ.

3. Впервые показано, что при высоком уровне восприимчивости к М. tuberculosis происходит быстрое увеличение продукции IL-11 на ранней стадии инфекции.

4. Впервые продемонстрирована роль IL-11 как фактора, усиливающего миграцию нейтрофилов к очагам инфекции.

5. Впервые выявлено, что IL-11 при ТБ выступает в роли воспалительного цитокина, блокирование которого снижает тяжесть патологии.

6. Впервые продемонстрировано, что экспрессия 1Ь-11 регулируется аутокринно и на транскрипционном уровне. При этом показано, что 1Ь-11 участвует в запуске воспаления в легочной ткани, но не ингибирует иммунный ответ типа 1.

7. Впервые установлено, что селективное ингибирование пептидом ЫВБ

классического пути активации транскрипционного фактора ИР-кВ при ТБ приводит к снижению патологических изменений в легочной ткани.

Практическая значимость исследования

Хотя работа носит экспериментальный характер, полученные результаты могут оказаться важными для понимания легочной патологии и динамики защитных и деструктивных тканевых реакций у больных туберкулезом. Это должно помочь при разработке новых средств патогенетической терапии, в частности целенаправленной регуляции воспалительных реакций при туберкулезе. Материалы диссертации используются в курсе лекций для аспирантов и ординаторов ФГБНУ «ЦНИИТ» и в лекциях для студентов кафедры иммунологии биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Исследование молекулярных механизмов патогенеза туберкулезной инфекции в экспериментальных моделях

1. 1. Введение

Значительная часть информации о патогенезе ТБ была получена экспериментальным путем. Как и при многих других медико-биологических исследованиях, основным объектом для изучения экспериментального ТБ служат инбредные лабораторные мыши, что объясняется следующими причинами. Во-первых, человек и мышь характеризуются сходными показателями основных параметров врожденного и адаптивного иммунного ответа на микобактерии, включая протективную роль Т-лимфоцитов CD4+, IFN-у и TNF-CC [North RJ and Jung YJ, 2004; Апт АС, Кондратьева TK, 2008; Apt А, Kramnik I, 2009; Orme IM et al., 2015]. Во-вторых, правильный подбор линий мышей и их гибридов позволяет получить разнообразные картины ТБ, сходные с многообразием клинических форм ТБ у людей [Apt, 2011]. Представление о том, что модель экспериментального ТБ на мышах неадекватно отражает процессы, происходящие у людей с клиническими формами заболевания, явно теряет актуальность[Кж1аеуа TV et al., 2008; Ehlers S et al., 2001; Kondratieva EV et al., 2007]. Используя генетические особенности специально подобранных линий мышей, оказалось возможным моделировать практически все черты патогенеза ТБ, за исключением образования каверн [Kaufmann SHE, Britton WJ 2008; Apt A and Kramnik I, 2009]. Моделирование туберкулезной инфекции на мышах предоставляет возможность изучать динамику развития этой инфекции

от самого момента инфицирования до появления тяжелых патологических процессов в легких. В-третьих, исследования на лабораторных мышах обеспечены бесконечным рынком реактивов и тест-систем для иммунологических и генетических экспериментов, тогда как для других лабораторных животных аналогичный рынок достаточно скуден. Недаром на совещании NIH по исследованию ТБ было рекомендовано считать моделирование инфекции на лабораторных животных, и, прежде всего на мышах, методом выбора для анализа патогенеза, иммунного ответа и генетического контроля заболевания [Smith et al., 2005].

ТБ является преимущественно легочным заболеванием. Инфицирование Mycobacterium tuberculosis происходит, когда бактерии попадают в организм хозяина воздушно-капельным путем. После попадания микобактерий в организм хозяина через респираторный тракт возможны следующие основные варианты развития событий [Orme IM et al., 2015; Dorhoi A et al., 2011; Dannenberg A. M. etal., 1982, 1993]:

1) первичный ответ может убить все поступившие микобактерии, и туберкулез не разовьется;

2) микобактерии могут начать размножаться, и у пациента проявятся клинические признаки заболевания;

3) какое-то количество микобактерий может пережить эффекторную фазу ответа, и остаться в "спящем" состоянии;

4) латентные микобактерии могут возобновить размножение, что клинически проявится в виде так называемого реактивационного туберкулеза.

Клеточный иммунный ответ организма хозяина (врожденный и приобретенный) определяет развитие инфекции. При адекватном иммунном

ответе развитие инфекции может быть ограничено вскоре после попадания микобактерий в легкие. Если же клеточный иммунитет не оптимален и не элиминирует инфекцию, фагоциты, содержащие М. tuberculosis, могут выходить из очагов и распространяться по лимфатическим и кровеносным сосудам, результатом чего может быть быстрая диссеминация. При неадекватном ответе иммунная система организма-хозяина постоянно борется с размножающимися микобактериями, что может сопровождаться разрушением легочной ткани, повреждением легких и дальнейшим распространением микроорганизмов через лимфу и кровь.

Неспособность иммунной системы защитить организм хозяина от патогенного воздействия микобактерий зависит от многих причин, однако, можно выделить две основных:

• модуляция иммунного ответа самой М. tuberculosis, которая позволяет ей выживать, размножаться и вызывать болезнь [Rüssel DG, 2007];

• различные дефекты самой иммунной системы на различных уровнях [Casanova JL and Abel L, 2002; 2004].

Исследованию механизмов, обеспечивающих развитие защитного или, наоборот, патологического ответа, посвящено большое количество исследований. К ним, в первую очередь, относятся исследования реакций естественного иммунитета, которые могут играть важную роль на ранних этапах туберкулезной инфекции. Поскольку основными клетками, фагоцитирующими микобактерии, являются макрофаги, эти работы базируются, в основном, на изучении активности макрофагов человека и лабораторных животных и их взаимодействия с микобактериями [Wilson et al., 1998; Majorov KB et al., 2003; Gutierrez MG et al., 2004]. Вторая группа работ

касается изучения формирования приобретенного иммунного ответа у больных туберкулезом, а также у экспериментальных животных, зараженных микобактериями или иммунизированных микобактериальными антигенами [Dorhoi A et al., 2011; Kapina MA et al., 2007; Orme IM et al., 1999]. Наконец, третья группа работ включает в себя исследования патологических изменений в инфицированных тканях с помощью гистологических и иммуногистологических подходов. Такие исследования позволяют проследить динамику формирования гранулем, а также установить общие закономерности взаимодействия и функционирования различных клеток, принимающих участие в образовании гранулем [Davis JM et al., 2009; Dorhoi A et al., 2011; Philips JA et al., 2012; Tsai MC et al., 2006].

Как обычно происходит в биологии, объединяют все эти подходы те работы, в которых упор делается на генетическое разнообразие и изменчивость микобактерий и хозяев, то есть, представлен анализ спектров вирулентности, иммунного ответа и патологических изменений при взаимодействии паразит-хозяин.

1.2. Взаимодействие M.tuberculosis с мононуклеарными фагоцитами

хозяина

Взаимодействие между паразитом и хозяином при ТБ приводит к очень широкому спектру патологических проявлений, а изучение ТБ сыграло существенную роль в формировании общих современных представлений об иммунологии и генетике инфекций. После попадания в легкие микобактерии взаимодействуют с макрофагами, дендритными клетками (ДК), а также нейтрофилами (см. ниже). Персистируя внутри макрофагов, микобактерии

препятствуют созреванию фагосом, слиянию фагосом с лизосомами и запуску апоптоза инфицированных клеток, что способствует активной репликации бактерий в ранних эндосомах [Rüssel DG, 2007]. Несмотря на то, что в иммунологии ТБ наибольшее количество исследований посвящено адаптивному Т-клеточному ответу, первыми на инфекцию отвечают сами инфицированные фагоциты - составляющие врожденного иммунитета. Наше понимание того, как именно клетки врожденного иммунитета взаимодействуют с патогеном, значительно углубилось за последние двадцать лет.

Фагоцитоз М. tuberculosis осуществляется через рецептор-зависимый эндоцитоз. Известно, что микобактерии способны взаимодействовать с различными классами рецепторов клеток хозяина. Распознавание микобактерий происходит за счет С-лектиновых рецепторов (CLR), Fc-рецепторов, рецепторов комплемента CRI, CR3, CR4 (как с участием антител, так и без предварительной опсонизации), рецепторов SR, а также через То11-подобные рецепторов (TLR) и NOD-подобные рецепторы (NLR) [Ernst, 1998; Mukhopadhyay S et al., 2009; Dorhoi A et al., 2011]. Растворимые рецепторы, такие как коллектины и пентраксины, также способствуют распознаванию бактерий [Mukhopadhyay S et al., 2009; Dorhoi A et al., 2011]. Взаимодействие с некоторыми из этих рецепторов запускает активацию макрофагов, синтез различных цитокинов, хемокинов и антимикробных молекул. Другие рецепторы, напротив, участвуют лишь в фагоцитозе бактерий без активации макрофагов. Важно учитывать то, что клеточная стенка М. tuberculosis представляет собой сложный гетеромолекулярный комплекс, и взаимодействие с макрофагами является результатом одновременных или последовательных контактов с множеством макрофагальных рецепторов. Иными словами,

предполагается, что набор рецепторов на поверхности макрофагальной клетки, взаимодействующей с микобактериями, определяет последующий клеточный ответ.

Много работ посвящено взаимодействию микобактерий с TLR. В активацию макрофагов микобактериями вовлечены рецепторы TLR-2, TLR-4 и TLR-9 [Quesniaux V et al., 2004; Jo EK, 2008; Dorhoi A et al., 2011]. Эти рецепторы способны распознавать различные молекулы микобактерий. Через внутриклеточный рецептор TLR-9 происходит стимуляция клеток миелоидного ряда микобактериальными нуклеиновыми кислотами с богатым содержанием мотива CpG [Bafica A et al., 2005]. Рецептор TLR-2 способен распознавать hsp65, hsp70, липопротеин с молекулярной массой 19-кДа, липоарабиноманан (LAM) и фосфатидилиннозитол маннозит (PIM) [Altare F et al., 1998]. Установлено участие TLR-2 в индукции кателицидина - антимикробного пептида токсичного для М.tuberculosis [Liu РТ et al., 2006]. На модели образования гранулемы из клеток периферической крови in vitro было показано участие данного рецептора в формировании гранулемы и образовании многоядерных гигантских клеток [Pussegur MP et al., 2007].

Некоторые исследования свидетельствуют о двойственной роли TLR-2 в ответе на микобактерии. С одной стороны, через данный рецептор может запускаться синтез медиаторов воспаления, а с другой стороны при взаимодействии TLR-2 с секреторным белком ESAT-6 происходит угнетение проведения сигнала за счет ингибирования активации транскрипционного фактора NF-kB и регулируемых интерфероном факторов IRF [Pathak SK et al., 2007]. Сигнал через TLR-2 может снижать в макрофагах экспрессию молекул

главного комплекса гистосовместимости класса II (МНС II) в ответ на IFN-y [Noss EH et al., 2001; Pai RK et al., 2003].

Из всего семейства рецепторов NLR, взаимодействующих с М.tuberculosis, лучше всего охарактеризован рецептор NOD2. Он представляет собой пептидогликан, является лигандом для мурамилдипептида [Girardin SE et al., 2003] и способен взаимодействовать с миколиларабиногалактаном, что важно для активации клетки [Ferwerda G et al., 2005]. Однако подобно TLR2 рецептор NOD2 способен ингибировать IFN-у-зависимую экспрессию МНС II [Fortune SM et al., 2004; Banaiee N et al., 2006]. На модели острого течения ТБ у мышей было показано, что делеция гена для NOD2 не приводит к увеличению чувствительности к инфекции [Gandotra S et al., 2007; Dorhoi A et al., 2011], хотя на поздних стадиях хронического ТБ NOD2 участвует в защитных реакциях [Divangahi М et al., 2008].

В распознавание микобактерий также вовлечены растворимые и мембранно-связанные формы CLR. Коллектины, например белки сурфактанта SP-A и SP-B, интегрины с лектиновым доменом CR3, а также маннозо-связывающий лиганд способствовуют фагоцитозу бактерий [Torrelles JB et al., 2008]. Важную роль в интернализации микобактерий играет маннозный рецептор (MR), который в основном экспрессирован на альвеолярных макрофагах и способен взаимодействовать с PIM и арабиноманнаном [Torrelles JB et al., 2006]. Наряду с CR3 [Schlesinger LS et al., 1990], MR участвует в проникновении микобактерий в макрофаги без активации последних [Schlesinger LS, 1993; Kang РВ et al., 2005]. По-видимому, многие рецепторные молекулы, участвующие в фагоцитозе, взаимозаменяемы: у мышей с делецией

генов для CR3 или MR не изменяется чувствительность к ТБ по сравнению с диким типом [Ни С et al., 2000; Court N et al., 2010].

DC-SIGN - основной рецептор ДК человека, участвующий в поглощении М. tuberculosis [Tailleux L et al., 2003]. Этот рецептор из семейства CLR распознает AM, PIM6, а-гликан и гликозилированные белки микобактерий. Ранее считалось, что DC-SIGN способен запускать противовоспалительный ответ в инфицированных клетках [Geijtenbeek ТВ et al., 2003], однако более поздние исследования опровергли это предположение [Tanne A et al., 2009; Schaefer М et al., 2008]. Таким образом, гипотеза о том, что проведение сигнала через TLR поддерживает воспаление, а через CLR - снижает защитные воспалительные реакции, нуждается в дополнительной проверке. Видимо, эти рецепторы после взаимодействия с микобактериальными антигенами способны запускать разные типы ответа, как было показано для TLR-2 и DC-SIGN.

1. 3. Нейтрофилы и туберкулез

Нейтрофилы - важнейший участник первой линии защиты организма от широкого спектра патогенов [Appelberg R, 2007; Nauseef WM, 2007]. Роль этой клеточной популяции в защите хозяина от М. tuberculosis до недавнего времени оставалась неопределенной. Еще с конца 70-х годов прошлого века многие исследователи пытались оценить вклад нейтрофилов в защиту от микобактерий, и их участие в индукции последующих фаз иммунитета и развитие патологии при ТБ. Результаты исследований часто противоречили друг другу.

Нейтрофилы первыми мигрируют из кровотока к месту инфекции в ответ на воспалительные стимулы. Показано, что миграция нейтрофилов к месту инфекции тонко регулируется цитокинами и хемокинами [Kaufmann SHE,

Dorhoi A, 2013; Orme IM et al., 2015]. Микобактерии запускают уникальный механизм, регулирующий продукцию хемокинов в легочной ткани [Kang DD et al., 2011]. Основными хемокинами, отвечающими за миграцию нейтрофилов, являются члены семейства ELR+CXC [Nouailles G et al., 2014; Slight SR et al., 2013; Zlotnik A et al., 2012; Iyoda T et al., 2004; Bhatia M et al., 2012]. Так, CXCL2 и CCL3 необходимы для миграции этих клеток в очаг инфекции при ТБ [Dorhoi A et al, 2014; Wölpe SD et al., 1989; Wölpe SD et al., 1988; Liu F et al., 1997]. В ответ на стимуляцию M. tuberculosis легочные фибробласты и пневмоциты продуцируют CXCL8, отвечающий за миграцию нейтрофилов в очаг инфекции [О'Капе CM et al., 2007; Lin Y et al., 1998; Kaufmann SHE and Dorhoi A, 2013]. Недавно Nouailles G и коллегами было показано, что CXCL5, секретируемый эпителиальными клетками легкого, участвует в развитии деструктивного нейтрофильного воспаления [Nouailles G et al., 2014].

Как профессиональные фагоциты, нейтрофилы обладают рецепторами для распознавания фагоцитируемых микроорганизмов. При многих инфекциях поглощение бактерий нейтрофилами ведет к их быстрому уничтожению за счет слияния фагосом нейтрофилов либо с лизосомами, либо со специфическими цитоплазматическими гранулами, содержащими широкий арсенал противомикробных эффекторных молекул. К последним относится миелопероксидаза, 5'-нуклеотидаза, а -маннозидаза, мурамилидаха, дефензины, протеазы и связывающие железо сидерофоры - лактоферин и липокалин [Appelberg R, 2007; Segal AW, 2005]. В специфических гранулах нейтрофилов содержится также большое количество NADPH-оксидазы, катализирующей окислительный взрыв, то есть образование активных форм кислорода и азота. Скорость самой мобилизации нейтрофилов дополняется их

способностью развивать метаболические процессы в течение секунд. В теории, все это делает нейтрофилы универсальным и оптимальным инструментом раннего врожденного иммунитета.

При ответе на микобактерии нейтрофилы секретируют хемокины IP-10, МСР-1, Mip-la/ри цитокины воспаления IFN-y, TNF-a, IL-1, IL-6 и IL-12, что способствует привлечению и дифференцировке других иммунных клеток [Korbel DS et al., 2008; Eruslanov ЕВ et al., 2005; Lyadova IV et al., 2010]. При этом, IL-12 является основным индуктором IFN-y - важнейшего медиатора защитного адаптивного ответа при ТБ (Cooper AM et al., 1993, 1997). Тем не менее, прямые исследования роли нейтрофилов при экспериментальной туберкулезной инфекции дали во многом неожиданные результаты.

В экспериментальных моделях ТБ для установления роли нейтрофилов in vivo часто используют антитела для селективного удаления данной популяции клеток. На модели внутривенного заражения мышей BALB/c, было показано, что элиминация нейтрофилов на самых первых этапах развития инфекции (0-4 день после инфицирования) существенно ослабляет защиту от М. tuberculosis, тогда как удаление нейтрофилов на 16-20 день после заражения не влияет на размножение микобактерий в легких [Pedrosa J et al., 2000]. Параллельно, на мышах C57BL/6 было установлено, что селективное удаление нейтрофилов на ранних этапах после инфицирования не играет существенной роли в контроле инфекции [Seiler Р et al., 2000].

Более ясные результаты были получены с помощью генетических подходов. В лаборатории иммуногенетики ФГБНУ «ЦНИИТ» было показано, что генетически чувствительная к ТБ линия мышей I/St отличается тяжелой легочной патологией [Nikonenko BV et al., 2000]. Позднее было установлено,

что у этих мышей наблюдается необычайно высокое и пролонгированное накопление нейтрофилов в легочной ткани в ответ на аэрозольное заражение вирулентными М. tuberculosis [Eruslanov et al., 2005] и некротизация инфильтрированных нейтрофилами очагов [Radaeva et al, 2008]. Нейтрофилы мышей I/St проявляют повышенную подвижность, высокий уровень фагоцитоза микобактерий и устойчивостью к апоптозу. Сочетание выраженной способности к фагоцитозу со слабой бактерицидной функцией этих клеток позволило предположить, что при туберкулезной инфекции нейтрофилы играют роль «Троянского коня», то есть временно защищают микобактерии от захвата более эффективными бактерицидными клетками - макрофагами [Eruslanov ЕВ et al., 2005]. Аналогичные результаты, свидетельствующие об отрицательной роли нейтрофильного воспаления при ТБ, были получены на генетически чувствительных мышах линии DBA/2 [Keller С et al., 2006].

Показано, что при фагоцитозе М. tuberculosis бактерицидные молекулы и протеазы нейтрофилов секретируются не только в фагосомы, но и во внеклеточный матрикс. Такая секреция может приводить к сильному повреждению тканей: происходит расщепление белков плазмы и внеклеточного матрикса за счет сериновых протеаз, а металлопротеиназы участвуют в деградации коллагена. Большой повреждающей способностью обладают активные формы кислорода - они способны к прямому цитотоксическому действию, а также инактивированию ингибиторов протеаз, что в свою очередь увеличивает повреждение тканей [Vitko-Sarsat V et al., 2000].

При этом достаточно давно высказывалась гипотеза о возможной роли нейтрофилов в качестве связующего звена между врожденным и адаптивным ответами за счет секреции основных цитокинов и хемокинов на ранней фазе

воспаления [Riedel DD and Kaufmann SH, 1997; Kasahara К et al., 1998; Kisich КО et al., 2002]. Позднее удалось показать, что нейтрофилы способны запускать адаптивный иммунный ответ, помогая ДК в захвате М. tuberculosis. Нейтрофилы, инфицированные микобактериями, секретируют хемоаттрактанты для ДК (Сс1-19 и Сс1-21), что приводит к захвату дендритными клетками бактерий из апоптотических телец нейтрофилов. Такие ДК намного эффективнее активируют антиген-специфические Т-лимфоциты CD4+ [Blomgran R and Ernst R, 2011]. Тан и коллеги обнаружили, что поглощение макрофагами апоптотических нейтрофилов in vitro значительно замедляет рост микобактерий [Tan ВН et al., 2006]. С другой стороны, имеются убедительные данные о том, что после захвата содержащих микобактерии апоптотических нейтрофилов макрофаги быстро меняют метаболизм в сторону синтеза липидов, перестают эффективно представлять антигены микобактерий Т-клеткам и превращаются в клетки-супрессоры М2, продуцирующие преимущественно TGF-ß и простагландин-Е2 [D'Avila et al., 2008].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Евстифеев, Владимир Васильевич, 2015 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Авдиенко В.Г., Бабаян С.С., Гусева А.Н. и др. Количественные, спектральные и серодиагностические характеристики антимикобактериальных IgG, IgM и IgA антител у больных туберкулезом легких. Прбл. Туберк. Болезн. Легк., 2006, 10:47-55.

2. Апт АС, Кондратьева ТК. Туберкулез: патогенез, иммунный ответ и генетика хозяина. Мол. Биол., 2008, 42(5):880-890.

3. Abadie V, Badell Е, Douillard Р, Ensergueix D, Leenen PJ, Tanguy M, Fiette L, Saeland S, Gicquel B, Winter N. Neutrophils rapidly migrate via lymphatics after Mycobacterium bovis BCG intradermal vaccination and shuttle live bacilli to the draining lymph nodes. Blood., 2005,106(5):1843-1850.

4. Akdis M, Burgler S, Crameri R, Eiwegger T, Fujita H, Gomez E, Klunker S, Meyer N, O'Mahony L, Palomares O, Rhyner С, Ouaked N, Schaffartzik A, Van De Veen W, Zeller S, Zimmermann M, Akdis CA. Interleukins, from 1 to 37, and interferon-y: receptors, functions, and roles in diseases. J Allergy Clin Immunol. 2011, 127(3):701-721.

5. Alatas F, Alatas O, Metintas M, Ozarslan A, Erginel S, Yildirim H. Vascular endothelial growth factor levels in active pulmonary tuberculosis. Chest., 2004, 125(6):2156-2159.

6. Algood HM, Chan J, Flynn JL. Chemokines and tuberculosis. Cytokine Growth Factor Rev., 2003, 14(6):467-477.

7. Algood HM, Lin PL, Flynn JL. Tumor necrosis factor and chemokine interactions in the formation and maintenance of granulomas in tuberculosis. Clin Infect Dis., 2005,41 Suppl 3:S189-193.

8. Altare F, Durandy A, Lammas D, Emile JF, Lamhamedi S, Le Deist F, Drysdale P, Jouanguy E, Doffinger R, Bernaudin F, Jeppsson O, Gollob JA, Meinl E, Segal AW, Fischer A, Kumararatne D, Casanova JL. Impairment of mycobacterial immunity in human interleukin-12 receptor deficiency. Science, 1998, 29; 280(5368): 1432-1435.

9. Appelberg R. Neutrophils and intracellular pathogens: beyond phagocytosis and killing. Trends Microbiol., 2007,15(2):87-92.

10. Apt AS. Are mouse models of human mycobacterial diseases relevant? Genetics says: 'yes!'. Immunology. 2011, 134(2):109-115.

11. Apt A, Kramnik I. Man and mouse TB: contradictions and solutions. Tuberculosis (Edinb)., 2009, 89(3): 195-198.

12. Attaran D, Lari SM, Towhidi M, Marallu HG, Ayatollahi H, Khajehdaluee M, Ghanei M, Basiri R. Interleukin-6 and airflow limitation in chemical warfare patients with chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2010,5:335-340.

13. Bafica A, Scanga CA, Feng CG, Leifer C, Cheever A, Sher A. TLR9 regulates Thl responses and cooperates with TLR2 in mediating optimal resistance to Mycobacterium tuberculosis. J Exp Med., 2005, 19;202(12):1715-1724.

14. Banaiee N, Kincaid EZ, Buchwald U, Jacobs WR Jr, Ernst JD. Potent inhibition of macrophage responses to IFN-gamma by live virulent Mycobacterium tuberculosis is independent of mature mycobacterial lipoproteins but dependent on TLR2. J Immunol., 2006, 1; 176(5):3019-3027.

15. Barnes PJ, Karin M. Nuclear factor-kappaB: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases. N Engl J Med., 1997,336(15):1066-1071.

16. Barton VA, Hudson KR, Heath JK. Identification of three distinct receptor binding sites of murine interleukine-11. J Biol Chem., 1999,274(9):5755-5761.

17. Bartz H, Büning-Pfaue F, Türkei O, Schauer U. Respiratory syncytial virus induces prostaglandin E2,1L-10 and IL-11 generation in antigen presenting cells. Clin Exp Immunol. 2002; 129(3):438-445.

18. Barry CE 3rd Boshoff HI, Dartois V, Dick T, Ehrt S, Flynn J, Schnappinger D, Wilkinson RJ, Young D. The spectrum of latent tuberculosis: rethinking the biology and intervention strategies. Nat Rev Microbiol., 2009, 7(12):845-855.

19. Beisiegel M, Kursar M, Koch M, Loddenkemper C, Kuhlmann S, et al. Combination of host susceptibility and virulence of Mycobacterium tuberculosis determines dual role of nitric oxide in the protection and control of inflammation. J Infect Dis., 2009,199: 1222-1232.

20. Bhatia M, Zemans RL, Jeyaseelan S. Role of chemokines in the pathogenesis of acute lung injury. Am J Respir Cell Mol Biol. 2012; 46(5):566-572.

21.Blomgran R, Ernst JD. Lung neutrophils facilitate activation of naive antigen-specific CD4+ T cells during Mycobacterium tuberculosis infection. J Immunol., 2011, 186(12):7110-7119.

22. Bohrer H, Qiu F, Zimmermann T, Zhang Y, Jllmer T, Männel D, Böttiger BW, Stern DM, Waldherr R, Saeger HD, Ziegler R, Bierhaus A, Martin E, Nawroth PP. Role of NFkappaB in the mortality of sepsis. J Clin Invest., 1997,100(5):972-985.

23.Bosani M, Ardizzone S, Porro GB. Biologic targeting in the treatment of inflammatory bowel diseases. Biologies. 2009; 3:77-97.

24. Bozza M, Bliss JL, Dorner AJ, Trepicchio WL. Interleukine-11 modulates Thl/Th2 cytokine production from activated CD4+ T cells. J Interferon Cytokine Res., 2001,21:21-30.

25. Caceres N, Tapia G, Ojanguren I, Altare F, Gil O, Pinto S, Vilaplana C, Cardona PJ. Evolution of foamy macrophages in the pulmonary granulomas of experimental tuberculosis models. Tuberculosis (Edinb)., 2009, 89(2):175-182.

26. Cardona PJ, Cooper A, Luquin M, Ariza A, Filipo F, Orme IM, Ausina V. The intravenous model of murine tuberculosis is less pathogenic than the aerogenic model owing to a more rapid induction of systemic immunity. Scand J Immunol. 1999,49(4):362-366.

27. Cardona PJ, Llatjos R, Gordillo S, Diaz J, Ojanguren I, Ariza A, Ausina V. Evolution of granulomas in lungs of mice infected aerogenically with Mycobacterium tuberculosis. Scand J Immunol., 2000, 52(2): 156-163.

28. Casadevall A, Pirofski LA. The damage-response framework of microbial pathogenesis. Nat Rev Microbiol., 2003, 1(1): 17-24.

29. Casanova JL, Abel L. Genetic dissection of immunity to mycobacteria: the human model. Annu Rev Immunol. 2002;20:581-620.

30. Casanova JL, Abel. L The human model: a genetic dissection of immunity to infection in natural conditions. Nat. Rev. Immunol., 2004; 4(l):55-66.

31. Chen LW, Egan L, Li ZW, Greten FR, Kagnoff MF, Karin M. The two faces of IKK and NF-kappaB inhibition: prevention of systemic inflammation but increased local injury following intestinal ischemia-reperfusion. Nat Med., 2003, 9(5):575-581.

32. Choi M , Rolle S, Wellner M, Cardoso MC, Scheidereit C, Luft FC, Kettritz R. Inhibition of NF-kappaB by a TAT-NEMO-binding domain peptide accelerates

constitutive apoptosis and abrogates LPS-delayed neutrophil apoptosis. Blood. 2003,102(6):2259-2267.

33. Choy E. Inhibiting interleukin-6 in rheumatoid arthritis. Curr Rheumatol Rep., 2008, 10(5):413-417.

34. Colditz GA, Brewer TF, Berkey CS et al. Efficacy of BCG vaccine in the prevention of tuberculosis. Meta-analysis of the published literature. JAMA, 1994,271(9):698-702.

35. Cooper AM, Dalton DK, Stewart TA, Griffin JP, Russell DG, Orme IM. Disseminated tuberculosis in interferon gamma gene-disrupted mice. J Exp Med., 1993, 178(6):2243-2247.

36. Cooper AM, Magram J, Ferrante J, Orme IM. Interleukin 12 (IL-12) is crucial to the development of protective immunity in mice intravenously infected with mycobacterium tuberculosis. J Exp Med., 1997, 186(l):39-45.

37. Corbett EL, Watt CJ, Walker N et al. The growing burden of tuberculosis: global trends and interaction with the HIV epidemic. Arch. Intern. Med., 2003, 163: 10091021.

38. Court N, Vasseur V, Vacher R, Fremond C, Shebzukhov Y, Yeremeev VV, Maillet I, Nedospasov SA, Gordon S, Fallon PG, Suzuki H, Ryffel B, Quesniaux VF. Partial redundancy of the pattern recognition receptors, scavenger receptors, and C-type lectins for the long-term control of Mycobacterium tuberculosis infection. J Immunol., 2010, 15; 184(12):7057-7070.

39. D'Avila H, Melo RC, Parreira GG, Werneck-Barroso E, Castro-Faria-Neto HC, Bozza PT. Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin induces TLR2-mediated formation of lipid bodies: intracellular domains for eicosanoid synthesis in vivo. J Immunol., 2006, l;176(5):3087-3097.

40. D'Avila, Roque NR, Cardoso RM, Castro-Faria-Neto HC, Melo RC, Bozza PT. Neutrophils recruited to the site of Mycobacterium bovis BCG infection undergo apoptosis and modulate lipid body biogenesis and prostaglandin E production by macrophages. Cell Microbiol., 2008, 10(12):2589-2604.

41. Dannenberg AM Jr. Pathogenesis of pulmonary tuberculosis. Am Rev Respir Dis. 1982; 125(3 Pt2):25-29.

42. Dannenberg AM. Immunopathogenesis of pulmonary tuberculosis. Hosp Pract (Off Ed), 1993,28(l):51-58.

43. Davis JM , Ramakrishnan L. The role of the granuloma in expansion and dissemination of early tuberculous infection. Cell. 2009, 136(l):37-49.

44. Dheda K, Booth H, Huggett JF, Johnson MA, Zumla A, Rook GA. Lung remodeling in pulmonary tuberculosis. J Infect Dis., 2005, 192(7):1201-1209.

45. DiDonato JA, Hayakawa M, Rothwarf DM, Zandi E, Karin M. A cytokine-responsive IkappaB kinase that activates the transcription factor NF-kappaB. Nature. 1997, 388(6642):548-554.

46. Divangahi M, Mostowy S, Coulombe F, Kozak R, Guillot L, Veyrier F, Kobayashi KS, Flavell RA, Gros P, Behr MA. NOD2-deficient mice have impaired resistance to Mycobacterium tuberculosis infection through defective innate and adaptive immunity. J Immunol., 2008, 15;181(10):7157-7165.

47. Dorhoi A, Reece ST, Kaufmann SH. For better or for worse: the immune response against Mycobacterium tuberculosis balances pathology and protection. Immunol Rev. 2011; 240(1):235-251.

48. Dorhoi A, Iannaccone M, Maertzdorf J, Nouailles G, Weiner J 3rd, Kaufmann SH. Reverse translation in tuberculosis: neutrophils provide clues for understanding development of active disease. Front Immunol. 2014; 5:36. doi: 10

49. Du X, Williams DA. Interleukin-11: review of molecular, cell biology, and

clinical use. Blood. 1997; 89(11):3897-908.

i

50. Ehlers S, Reiling N, Gangloff S, Woltmann A, Goyert S. Mycobacterium avium infection in CD14-deficient mice fails to substantiate a significant role for CD 14 in antimycobacterial protection or granulomatous inflammation. Immunology. 2001, 103(1):113-121.

51. Einarsson O, Geba GP, Zhu Z, Landry M, Elias JA. Interleukin-11: stimulation in vivo and in vitro by respiratory viruses and induction of airways hyperresponsiveness. J Clin Invest. 1996; 97(4):915-924.

52. Elias JA, Zheng T, Einarsson O, Landry M, Trow T, Rebert N, Panuska J. Epithelial interleukin-11. Regulation by cytokines, respiratory syncytial virus, and retinoic acid. J Biol Chem. 1994;269(35):22261 -22268.

53. Ernst JD. Macrophage receptors for Mycobacterium tuberculosis. Infect. Immun., 1998, 66:1277-1281.

54. Eruslanov EB, Lyadova IV, Kondratieva TK, Majorov KB, Scheglov IV, Orlova MO, Apt AS. Neutrophil responses to Mycobacterium tuberculosis infection in genetically susceptible and resistant mice. Infect Immun., 2005, 73(3):1744-1753.

55. Espinal MA, Laszlo A, Simonsen L, Boulahbal F, Kim SJ, Reniero A, Hoffner S, Rieder HL, Binkin N, Dye C, Williams R, Raviglione MC. Global trends in resistance to antituberculosis drugs. World Health Organization-International Union against Tuberculosis and Lung Disease Working Group on AntiTuberculosis Drug Resistance Surveillance N Engl J Med., 2001, 344(17):1294-1303.

56. Eum SY, Kong JH, Hong MS, Lee YJ, Kim JH, Hwang SH, Cho SN, Via LE, Barry CE 3rd. Neutrophils are the predominant infected phagocytic cells in the airways of patients with active pulmonary TB. Chest., 2010, 137(1):122-128.

57. Feinglass S, Deodhar A. Treatment of lupus-induced thrombocytopenia with recombinant human interleukin-11. Arthritis Rheum, 2001; 44: 70-75.

58. Ferwerda G, Girardin SE, Kullberg BJ, Le Bourhis L, de Jong DJ, Langenberg DM, van Crevel R, Adema GJ, Ottenhoff TH, Van der Meer JW, Netea MG. NOD2 and toll-like receptors are nonredundant recognition systems of Mycobacterium tuberculosis. PLoS Pathog., 2005, l(3):279-285.

59. Filley EA, Rook GAW, Bull HA, Dowd PM. The effect of Mycobacterium tuberculosis on the susceptibility of human cells to the stimulatory and toxic effects of TNF. Immunology. 1992, 77: 505-509.

60. Fine PE. Bacille Calmette-Guerin vaccines: a rough guide. Clin Infect Dis., 1995, 20(1):11-14.

61. Flynn JL, Chan J. Immunology of tuberculosis. Annu Rev Immunol., 2001, 19:93129.

62. Flynn JL, Goldstein MM, Triebold KJ et al. Major histocompatibility complex class I-retricted T cells are required for resistance to Mycobacterium tuberculosis infection. Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1992, 89: 12013-12077.

63. Fortune SM, Solache A, Jaeger A, Hill PJ, Belisle JT, Bloom BR, Rubin EJ, Ernst JD. Mycobacterium tuberculosis inhibits macrophage responses to IFN-gamma through myeloid differentiation factor 88-dependent and -independent mechanisms. J Immunol., 2004,15;172(10):6272-6280.

64. Fossiez F, Djossou O, Chomarat P, Flores-Romo L, Ait-Yahia S, Maat C, Pin JJ, Garrone P, Garcia E, Saeland S, Blanchard D, Gaillard C, Das Mahapatra B,

Rouvier E, Golstein P, Banchereau J, Lebecque S. T cell interleukin-17 induces stromal cells to produce proinflammatory and hematopoietic cytokines. J Exp Med., 1996; 183(6):2593-2603.

65. Fremond CM, Togbe D, Doz E, Rose S, Vasseur V, Maillet I, Jacobs M, Ryffel B, Quesniaux VF. IL-1 receptor-mediated signal is an essential component of MyD88-dependent innate response to Mycobacterium tuberculosis infection. J Immunol., 2007, 179(2): 1178-1189.

66. Friedland JS. Chemotactic cytokines and tuberculosis. Biochem. Soc. Trans. 1994,22:310-312.

67. Gandotra S, Jang S, Murray PJ, Salgame P, Ehrt S. Nucleotide-binding oligomerization domain protein 2-deficient mice control infection with Mycobacterium tuberculosis. Infect Immun., 2007, 75(11):5127-5134.

68. Geijtenbeek TB, Van Vliet SJ, Koppel EA, Sanchez-Hernandez M, Vandenbroucke-Grauls CM, Appelmelk B, Van Kooyk Y. Mycobacteria target DC-SIGN to suppress dendritic cell function. J Exp Med., 2003, 197(1):7-17.

69. Gil O, Guirado E, Gordillo S, Diaz J, Tapia G, Vilaplana C, Ariza A, Ausina V, Cardona PJ. Intragranulomatous necrosis in lungs of mice infected by aerosol with Mycobacterium tuberculosis is related to bacterial load rather than to any one cytokine or T cell type. Microbes Infect., 2006, 8(3):628-636.

70. Gilroy DW, Lawrence T, Perretti M, Rossi AG. Inflammatory resolution: new opportunities for drug discovery. Nat Rev Drug Discov., 3(5):401-416.

71. Girardin SE, Boneca IG, Viala J, Chamaillard M, Labigne A, Thomas G, Philpott DJ, Sansonetti PJ. Nod2 is a general sensor of peptidoglycan through muramyl dipeptide (MDP) detection. J Biol Chem., 2003, 14;278(11):8869-8872.

72. Gruys E, Snel FW. Animal models for reactive amyloidosis. Baillieres Clin Rheumatol., 1994, 8(3):599-611.

73. Gutierrez MG , Master SS, Singh SB, Taylor GA, Colombo MI, Deretic V. Autophagy is a defense mechanism inhibiting BCG and Mycobacterium tuberculosis survival in infected macrophages. Cell. 2004, 119(6):753-766.

74. Hasan Z, Zaidi I, Jamil B, Khan MA, Kanji A, Hussain R. Elevated ex vivo monocyte chemotactic protein-1 (CCL2) in pulmonary as compared with extrapulmonary tuberculosis. BMC Immunol., 2005, 7; 6:14.

75. Hernandez-Pando R, Orozcoe H, Sampieri A, Pavön L, Velasquillo C, Larriva-Sahd J, Alcocer JM, Madrid MV. Correlation between the kinetics of Thl, Th2 cells and pathology in a murine model of experimental pulmonary tuberculosis. Immunology. 1996, 89(l):26-33.

76. Hirsch CS, Ellner JJ, Blinkhorn R, Toossi Z. In vitro restoration of T cell responses in tuberculosis and augmentation of monocyte effector function against Mycobacterium tuberculosis by natural inhibitors of transforming growth factor beta. Proc Natl Acad Sei USA. 1997, 94(8):3926-3931.

77. Herrlinger KR , Witthoeft T, Raedler A, Bokemeyer B, Krummenerl T, Schulzke JD, Boerner N, Kueppers B, Emmrich J, Mescheder A, Schwertschlag U, Shapiro M, Stange EF. Randomized, double blind controlled trial of subcutaneous recombinant human interleukin-11 versus prednisolone in active Crohn's disease. Am J Gastroenterol. 2006; 101(4):793-797.

78. Hoff DR, Ryan GJ, Driver ER, Ssemakulu CC, De Groote MA, Basaraba RJ, Lenaerts AJ. Location of intra- and extracellular M. tuberculosis populations in lungs of mice and guinea pigs during disease progression and after drug treatment. PLoS One. 2011,6(3):el7550.

79. Holscher C. The power of combinatorial immunology: IL-12 and IL-12-related dimeric cytokines in infectious diseases. Med Microbiol Immunol., 2004, 193(1):1-17.

80. Holscher C, Hölscher A, Rückerl D, Yoshimoto T, Yoshida H, Mak T, Saris C, Ehlers S. The IL-27 receptor chain WSX-1 differentially regulates antibacterial immunity and survival during experimental tuberculosis. J Immunol., 2005, 174(6):3534-3544.

81. Holt PG, Degebrodt A, O'Leary C et al. T cell activation by antigen-presenting cells from lung tissue digest: suppression by endogenous macrophages. Clin.Exp.ImmunoI., 1985, 63: 261-270.

82. Howlet M, Menheniott TR, Judd LM, Giraud AS. Cytokine signalling via gpl30 in gastric cancer. Biochim Biophys Acta. 2009, 1793(11):1623-1633.

83. Hu C, Mayadas-Norton T, Tanaka K, Chan J, Salgame P. Mycobacterium tuberculosis infection in complement receptor 3-deficient mice. J Immunol., 2000, 1; 165(5):2596-2602.

84. Ivanov II, McKenzie BS, Zhou L, Tadokoro CE, Lepelley A, Lafaille JJ, Cua DJ, Littman DR. The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells. Cell. 2006, 126(6):1121-1133.

85. Inaba, K., Metlay, J.P., Crowley, M.T., and Steinman, R.M. Dendritic cells pulsed with protein antigens in vitro can prime antigen-specific, MHC-restricted T cells in situ. J Exp Med. 1990; 172: 631-640.

86. Inaba, K., Inaba, M., Naito, M., and Steinman, R.M. Dendritic cell progenitors phagocytose particulates, including bacillus Calmette-Guerin organisms, and sensitize mice to mycobacterial antigens in vivo. J Exp Med. 1993; 178: 479-488.

87. Iyoda T, Kobayashi Y. Involvement of MIP-2 and CXCR2 in neutrophil infiltration following injection of late apoptotic cells into the peritoneal cavity. Apoptosis. 2004; 9(4):485-493.

88. Jimi E, Aoki K, Saito H, D'Acquisto F, May MJ, Nakamura I, Sudo T, Kojima T, Okamoto F, Fukushima H, Okabe K, Ohya K, Ghosh S. Selective inhibition of NF-kappa B blocks osteoclastogenesis and prevents inflammatory bone destruction in vivo. Nat Med., 2004, 10(6):617-624.

89. Jo EK. Mycobacterial interaction with innate receptors: TLRs, C-type lectins, and NLRs. Curr Opin Infect Dis. 2008; 21(3):279-286.

90. Jones PD. The cause of Th2 to Thl imbalance in asthma: a function of exposure to typhoid and tuberculosis? J Pediatr Gastroenterol Nutr., 2002, 34 Suppl 1:S31-32.

91. Kamath AB, Behar SM. Anamnestic responses of mice following Mycobacterium tuberculosis infection. Infect Immun., 2005,73(9):6110-6118.

92. Kang PB, Azad AK, Torrelles JB, Kaufman TM, Beharka A, Tibesar E, DesJardin LE, Schlesinger LS. The human macrophage mannose receptor directs Mycobacterium tuberculosis lipoarabinomannan-mediated phagosome biogenesis. J Exp Med., 2005, 3;202(7):987-999.

93. Kang DD, Lin Y, Moreno JR, Randall TD, Khader SA. Profiling early lung immune responses in the mouse model of tuberculosis. PLoS One. 2011; 6(l):el6161

94. Kapina MA , Shepelkova GS, Mischenko VV, Sayles P, Bogacheva P, Winslow G, Apt AS, Lyadova IV. CD271ow CD4 T lymphocytes that accumulate in the mouse lungs during mycobacterial infection differentiate from CD27high

precursors in situ, produce IFN-gamma, and protect the host against tuberculosis infection. J Immunol., 2007, 178(2):976-985.

95. Kasahara K, Sato I, Ogura K, Takeuchi H, Kobayashi K, Adachi M. Expression of chemokines and induction of rapid cell death in human blood neutrophils by Mycobacterium tuberculosis. J Infect Dis., 1998, 178(1):127-137.

96. Karadag F, Kirdar S, Karul AB, Ceylan E. The value of C-reactive protein as a marker of systemic inflammation in stable chronic obstructive pulmonary disease. Eur J Intern Med. 2008, 19(2): 104-108.

97. Kaushal D, Schroeder BG, Tyagi S, Yoshimatsu T, Scott C, Ko C, Carpenter L, Mehrotra J, Manabe YC, Fleischmann RD, Bishai WR. Reduced immunopathology and mortality despite tissue persistence in a Mycobacterium tuberculosis mutant lacking alternative sigma factor, SigH. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002, 99(12):8330-8335.

98. Kaufmann SHE. How can immunology contribute to the control of tuberculosis? Nat. Rev. Immunol., 2001,1:20-30.

99. Kaufmann SHE and Britton WJ. Handbook of Tuberculosis. Immunology and Cell Biology. 2008. WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim.

100. Kaufmann SHE and Dorhoi A. Inflammation in tuberculosis: interactions, imbalances and interventions. Curr Opin Immunol. 2013; 25(4):441-449.

101. Keller C, Hoffmann R, Lang R, Brandau S, Hermann C, Ehlers S. Genetically determined susceptibility to tuberculosis in mice causally involves accelerated and enhanced recruitment of granulocytes. Infect Immun., 2006, 74(7):4295-4309.

102. Kindler V, Sappino AP, Grau GE et al. The inducing role of tumor necrosis factor in the development of bactericidal granulomas during BCG infection. Cell, 1989, 56:731-740.

103. Kisich KO, Higgins M, Diamond G, Heifets L. Tumor necrosis factor alpha stimulates killing of Mycobacterium tuberculosis by human neutrophils. Infect Immun., 2002, 70(8):4591-4599.

104. Kondratieva EV, Evstifeev VV, Kondratieva TK, Petrovskaya SN, Pichugin AV, Rubakova EI, Averbakh MM Jr, Apt AS. I/St mice hypersusceptible to Mycobacterium tuberculosis are resistant to M. avium. Infect Immun., 2007, 75(10):4762-4768.

105. Kondratieva E, Logunova N, Majorov K, Averbakh M, Apt A. Host genetics in granuloma formation: human-like lung pathology in mice with reciprocal genetic susceptibility to M. tuberculosis and M. avium. PLoS One. 2010; 5(5):el0515.

106. Korbel DS, Schneider BE, Schaible UE. Innate immunity in tuberculosis: myths and truth. Microbes Infect., 2008,10(9):995-1004.

107. Kuhn C 3rd, Homer RJ, Zhu Z, Ward N, Flavell RA, Geba GP, Elias JA. Airway hyperresponsiveness and airway obstruction in transgenic mice. Morphologic correlates in mice overexpressing interleukin (IL)-l 1 and IL-6 in the lung. Am J Respir Cell Mol Biol. 2000; 22(3):289-295.

108. Kurashima K, Mukaida N, Fujimura M, Yasui M, Nakazumi Y, Matsuda T, Matsushima K. Elevated chemokine levels in bronchoalveolar lavage fluid of tuberculosis patients. Am J Respir Crit Care Med., 1997,155(4):1474-1477.

109. Ladel CH, Blum C, Dreher A, Reifenberg K, Kopf M, Kaufmann SH. Lethal tuberculosis in interleukin-6-deficient mutant mice. Infect Immun., 1997, 65(11):4843-4849.

110. Laemmli UK. Cleavage of Structural Proteins during the Assembly of the Head of Bacteriophage T4. Nature,! 970; 227:680 - 685.

111. Law K, Weiden M, Harkin T, Tchou-Wong K, Chi C, Rom WN. Increased release of interleukin-1 beta, interleukin-6, and tumor necrosis factor-alpha by bronchoalveolar cells lavaged from involved sites in pulmonary tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med., 1996,153(2):799-804.

112. Lawrence T, Gilroy DW, Colville-Nash PR, Willoughby DA. Possible new role for NF-kappaB in the resolution of inflammation. Nat Med., 2001, 7(12): 1291 -1297.

113. Leal IS, Smedegard B, Andersen P, Appelberg R. Interleukin-6 and interleukin-12 participate in induction of a type 1 protective T-cell response during vaccination with a tuberculosis subunit vaccine. Infect Immun., 1999; 67(11):5747-5754.

114. Lee CG, Hartl D, Matsuura H, Dunlop FM, Scotney PD, Fabri LJ, Nash AD, Chen NY, Tang CY, Chen Q, Homer RJ, Baca M, Elias J A. Endogenous IL-11 signaling is essential in Th2- and IL-13-induced inflammation and mucus production. Am J Respir Cell Mol Biol. 2008; 39(6):739-746.

115. Lenaerts AJ, Hoff D, Aly S, Ehlers S, Andries K,et al. Mycobacteria in a guinea pig model of tuberculosis revealed by r207910. Antimicrob Agents Chemother., 2007, 51: 3338-3345.

116. Lin Y, Zhang M, Barnes PF. Chemokine production by a human alveolar epithelial cell line in response to Mycobacterium tuberculosis. Infect Immun., 1998, 66(3):1121-1126.

117. Liu F, Poursine-Laurent J, Wu HY, Link DC. Interleukin-6 and the granulocyte colony-stimulating factor receptor are major independent regulators of granulopoiesis in vivo but are not required for lineage commitment or terminal differentiation. Blood. 1997; 90(7):2583-2590.

118. Liu PT, Stenger S, Li H, Wenzel L, Tan BH, Krutzik SR, Ochoa MT, Schauber J, Wu K, Meinken C, Kamen DL, Wagner M, Bals R, Steinmeyer A, Zügel U, Gallo RL, Eisenberg D, Hewison M, Hollis BW, Adams JS, Bloom BR, Modlin RL. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response. Science, 2006,24; 311(5768):1770-1773.

119. Lutz M. B., Kukutsch N., Ogilvie A. L. G., Rossner S., Koch F., Romani N., Schuler G. An advanced culture method for generating large quantities of highly pure dendritic cells from mouse bone marrow. J. Immunol. Meth. 1999, v. 223, p. 77-92.

120. Lyadova IV, Tsiganov EN, Kapina MA, Shepelkova GS, Sosunov VV, Radaeva TV, Majorov KB, Shmitova NS, van den Ham HJ, Ganusov VV, De Boer RJ, Racine R, Winslow GM. In mice, tuberculosis progression is associated with intensive inflammatory response and the accumulation of Gr-1 cells in the lungs. PLoS One. 2010; 5(5):el0469.

121. Lyadova I. Inflammation and immunopathogenesis of tuberculosis progression. Understanding Tuberculosis - Analyzing the Origin of Mycobacterium Tuberculosis Pathogenicity. Edited by Cardona PJ, 2012.

122. Lyadova IV, Yeremeev VV, Majorov KB et al. An ex vivo study of T lymphocytes recovered from the lungs of I/St mice infected with and susceptible to Mycobacterium tuberculosis. Infect. Immun., 1998, 66:4981-4988.

123. Majorov KB , Lyadova IV, Kondratieva TK, Eruslanov EB, Rubakova EI, Orlova MO, Mischenko VV, Apt AS. Different innate ability of I/St and A/Sn mice to combat virulent Mycobacterium tuberculosis: phenotypes expressed in lung and extrapulmonary macrophages. Infect Immun. 2003, 71(2):697-707.

124. Martinez AN, Mehra S, Kaushal D. Role of interleukin 6 in innate immunity to Mycobacterium tuberculosis infection. J Infect Dis. 2013, 207(8): 1253-1261.

125. May MJ, DAcquisto F, Madge LA, Glockner J, Pober JS, Ghosh S. Selective inhibition of NF-kappaB activation by a peptide that blocks the interaction of NEMO with the IkappaB kinase complex. Science. 2000, 289(5484): 1550-1554.

126. Miotto D, Christodoulopoulos P, Olivenstein R, Taha R, Cameron L, Tsicopoulos A, Tonnel AB, Fahy O, Lafitte JJ, Luster AD, Wallaert B, Mapp CE, Hamid Q. Expression of IFN-gamma-inducible protein; monocyte chemotactic proteins 1, 3, and 4; and eotaxin in TH1- and TH2-mediated lung diseases. J Allergy Clin Immunol., 2001, 107(4):664-670.

127. Mischenko VV, Kapina MA, Eruslanov EB, Kondratieva EV, Lyadova IV, Young DB, Apt AS. Mycobacterial dissemination and cellular responses after 1-lobe restricted tuberculosis infection of genetically susceptible and resistant mice. J Infect Dis. 2004; 190(12):2137-2145.

128. Mohammed KA, Nasreen N, Ward MJ, Mubarak KK, Rodríguez-Panadero F, Antony VB. Mycobacterium-mediated chemokine expression in pleural mesothelial cells: role of C-C chemokines in tuberculous pleurisy. J Infect Dis., 1998, 178(5): 1450-1456.

129. Mohan VP, Scanga CA, Yu K, Scott HM, Tanaka KE, Tsang E, Tsai MM, Flynn JL, Chan J. Effects of tumor necrosis factor alpha on host immune response in chronic persistent tuberculosis: possible role for limiting pathology. Infect Immun., 2001, 69(3): 1847-1855.

130. Mukhopadhyay S, Pliiddemann A, Gordon S. Macrophage pattern recognition receptors in immunity, homeostasis and self tolerance. Adv Exp Med Biol., 2009, 653:1-14.

131. Nagabhushanam V, Solache A, Ting LM, Escaron CJ, Zhang JY, Ernst JD. Innate inhibition of adaptive immunity: Mycobacterium tuberculosis-induced IL-6 inhibits macrophage responses to IFN-gamma. J Immunol., 2003; 171(9):4750-4757.

132. Nauseef WM. How human neutrophils kill and degrade microbes: an integrated view. Immunol Rev., 2007, 219:88-102.

133. Nikonenko BV, Averbakh MM Jr, Lavebratt C, Schurr E, Apt AS. Comparative analysis of mycobacterial infections in susceptible I/St and resistant A/Sn inbred mice. Tuber Lung Dis., 2000, 80(1): 15-25.

134. North RJ and Jung YJ. Immunity to tuberculosis. Annu Rev Immunol., 2004, 22:599-623.

135. North, R. and Jung Y-, J. Immunity to tuberculosis. Ann Rev Immunol. 2004; 22: 599-623.

136. Noss EH, Pai RK, Sellati TJ, Radolf JD, Belisle J, Golenbock DT, Boom WH, Harding CV. Toll-like receptor 2-dependent inhibition of macrophage class II MHC expression and antigen processing by 19-kDa lipoprotein of Mycobacterium tuberculosis. J Immunol., 2001,15;167(2):910-918.

137. Nouailles G, Dorhoi A, Koch M, Zerrahn J, Weiner J 3rd, Fae KC, Arrey F, Kuhlmann S, Bandermann S, Loewe D, Mollenkopf HJ, Vogelzang A, Meyer-Schwesinger C, Mittrücker HW, McEwen G, Kaufmann SH. CXCL5-secreting pulmonary epithelial cells drive destructive neutrophilic inflammation in tuberculosis. J Clin Invest. 2014;124(3):1268-1282.

138. O'Kane CM, Boyle JJ, Horncastle DE, Elkington PT, Friedland JS. Monocyte-dependent fibroblast CXCL8 secretion occurs in tuberculosis and limits survival of mycobacteria within macrophages. J Immunol. 2007; 178(6):3767-3776.

139. Ordway D, Henao-Tamayo M, Orme IM, Gonzalez-Juarrero M. Foamy macrophages within lung granulomas of mice infected with Mycobacterium tuberculosis express molecules characteristic of dendritic cells and antiapoptotic markers of the TNF receptor-associated factor family. J Immunol., 2005, 175(6):3873-3881.

140. Orlova MO, Majorov KB, Lyadova IV, Eruslanov EB, M'lan CE, Greenwood CM, Schurr E, Apt AS. Constitutive differences in gene expression profiles parallel genetic patterns of susceptibility to tuberculosis in mice. Infect Immun. 2006; 74(6):3668-3672.

141. Orme IM. A new unifying theory of the pathogenesis of tuberculosis. Tuberculosis (Edinb). 2014,94(1):8-14.

142. Orme IM, Cooper AM. Cytokine/chemokine cascades in immunity to tuberculosis. Immunol Today. 1999,20(7):307-12.

143. Orme IM, Robinson RT, Cooper AM. The balance between protective and pathogenic immune responses in the TB-infected lung. Nat Immunol., 2015, l6(l):57-63.

144. Pai RK, Convery M, Hamilton TA, Boom WH, Harding CV. Inhibition of IFN-gamma-induced class II transactivator expression by a 19-kDa lipoprotein from Mycobacterium tuberculosis: a potential mechanism for immune evasion. J Immunol., 2003, l;17l(l):175-184.

145. Pan H, Yan BS, Rojas M, Shebzukhov YV, Zhou H, Kobzik L, Higgins DE, Daly MJ, Bloom BR, Kramnik I.Iprl gene mediates innate immunity to tuberculosis. Nature., 2005,434(7034):767-772.

146. Pathak SK, Basu S, Basu KK, Banerjee A, Pathak S, Bhattacharyya A, Kaisho T, Kundu M, Basu J. Direct extracellular interaction between the early secreted

antigen ESAT-6 of Mycobacterium tuberculosis and TLR2 inhibits TLR signaling in macrophages. Nat Immunol., 2007, 8(6):610-618.

147. Pedrosa J, Saunders BM, Appelberg R, Orme IM, Silva MT, Cooper AM. Neutrophils play a protective nonphagocytic role in systemic Mycobacterium tuberculosis infection of mice. Infect Immun., 2000, 68(2):577-583.

148. Pettersson T, Welin MG, Weber TH. In vitro production of leucocyte migration inhibitory factor by lymphocytes in exudative pleural effusions. J Clin Lab Immunol., 1982, 8(2): 107-111.

149. Peterson RL, Wang L, Albert L, Keith JC Jr, Dorner A J. Molecular effects of recombinant human interleukin-11 in the HLA-B27 rat model of inflammatory bowel disease. Lab Invest. 1998; 78(12): 1503-1512.

150. Pfeffer K. Biological functions of tumor necrosis factor cytokines and their receptors. Cytokine Growth Factor Rev., 2003, 14(3-4): 185-191.

151. Philips JA, Ernst JD. Tuberculosis pathogenesis and immunity. Annu Rev Pathol., 2012, 7:353-384.

152. Puissegur MP, Lay G, Gilleron M, Botella L, Nigou J, Marrakchi H, Mari B, Duteyrat JL, Guerardel Y, Kremer L, Barbry P, Puzo G, Altare F. Mycobacterial lipomannan induces granuloma macrophage fusion via a TLR2-dependent, ADAM9- and betal integrin-mediated pathway. J Immunol., 2007, 1;178(5):3161-3169.

153. Quesniaux V, Fremond C, Jacobs M, Parida S, Nicolle D, Yeremeev V, Bihl F, Erard F, Botha T, Drennan M, Soler MN, Le Bert M, Schnyder B, Ryffel B. Toll-like receptor pathways in the immune responses to mycobacteria. Microbes Infect., 2004, 6(10):946-959.

154. Radaeva TV, Kondratieva EV, Sosunov VV, Majorov KB, Apt A. A humanlike TB in genetically susceptible mice followed by the true dormancy in a Cornell-like model. Tuberculosis (Edinb)., 2008, 88(6):576-585.

155. Riedel DD, Kaufmann SH. Chemokine secretion by human polymorphonuclear granulocytes after stimulation with Mycobacterium tuberculosis and lipoarabinomannan. Infect Immun., 1997, 65(11):4620-4623.

156. Roach DR, Bean AG, Demangel C, France MP, Briscoe H, Britton WJ. TNF regulates chemokine induction essential for cell recruitment, granuloma formation, and clearance of mycobacterial infection. J Immunol., 2002, 168(9):4620-4627.

157. Roach DR, Briscoe H, Saunders B, France MP, Riminton S, Britton WJ. Secreted lymphotoxin-alpha is essential for the control of an intracellular bacterial infection. J Exp Med., 2001, 193(2):239-246.

158. Rook GA and Hernandez-Pando R. The pathogenesis of tuberculosis. Annu Rev Microbiol. 1996; 50:259-284.

159. Rubakova E, Petrovskaya S, Pichugin A, Khlebnikov V, McMurray D, Kondratieva E, Baturina I, Kondratieva T, Apt A. Specificity and efficacy of dendritic cell-based vaccination against tuberculosis with complex mycobacterial antigens in a mouse model. Tuberculosis (Edinb). 2007, 87(2):134-144.

160. Russel DG. New ways to arrest phagosome maturation. Nat Cell Biol. 2007; 9(4):357-359.

161. Russel DG. Mycobacterium tuberculosis and the intimate discourse of a chronic infection. Immunol Rev., 2011; 240(l):252-268.

162. Russell DG, Cardona PJ, Kim MJ, Allain S, Altare F. Foamy macrophages and the progression of the human tuberculosis granuloma. Nat Immunol., 2009, 10(9):943-948.

163. Sadek MI, Sada E, Toossi Z, Schwander SK, Rich EA. Chemokines induced by infection of mononuclear phagocytes with mycobacteria and present in lung alveoli during active pulmonary tuberculosis. Am J Respir Cell Mol Biol., 1998, 19(3):513-521.

164. Saita N, Fujiwara N, Yano I, Soejima K, Kobayashi K. Trehalose 6,6'-dimycolate (cord factor) of Mycobacterium tuberculosis induces corneal angiogenesis in rats. Infect Immun., 2000, 68(10):5991-5997.

165. Saunders BM, Frank AA, Orme IM. Granuloma formation is required to contain bacillus growth and delay mortality in mice chronically infected with Mycobacterium tuberculosis. Immunology, 1999, 98(3):324-328.

166. Saunders BM, Britton WJ. Life and death in the granuloma: immunopathology of tuberculosis. Immunol Cell Biol., 2007, 85(2): 103-111.

167. Schaefer M, Reiling N, Fessler C, Stephani J, Taniuchi I, Hatam F, Yildirim AO, Fehrenbach H, Walter K, Ruland J, Wagner H, Ehlers S, Sparwasser T. Decreased pathology and prolonged survival of human DC-SIGN transgenic mice during mycobacterial infection. J Immunol., 2008,180(10):6836-6845.

168. Schlesinger LS. Macrophage phagocytosis of virulent but not attenuated strains of Mycobacterium tuberculosis is mediated by mannose receptors in addition to complement receptors. J Immunol., 1993, l;150(7):2920-2930.

169. Schlesinger LS, Bellinger-Kawahara CG, Payne NR, Horwitz MA. Phagocytosis of Mycobacterium tuberculosis is mediated by human monocyte

complement receptors and complement component C3. J Immunol., 1990, 1;144(7):2771-2780.

170. Segal AW. How neutrophils kill microbes. Annu Rev Immunol., 2005 ;23:197-223.

171. Seiler P, Aichele P, Raupach B, Odermatt B, Steinhoff U, Kaufmann SH. Rapid neutrophil response controls fast-replicating intracellular bacteria but not slow-replicating Mycobacterium tuberculosis. J Infect Dis., 2000, 181(2):671-680.

172. Serrao KL, Fortenberry JD, Owens ML, Harris FL, Brown LA. Neutrophils induce apoptosis of lung epithelial cells via release of soluble Fas ligand. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol., 2001,280(2):L298-305.

173. Slight SR, Rangel-Moreno J, Gopal R, Lin Y, Fallert Junecko BA, Mehra S, Selman M, Becerril-Villanueva E, Baquera-Heredia J, Pavon L, Kaushal D, Reinhart TA, Randall TD, Khader SA. CXCR5+ T helper cells mediate protective immunity against tuberculosis. J Clin Invest. 2013; 123(2):712-726.

174. Smith I, Nathan C, Peavy HH; NHLBI Working Group. Progress and new directions in genetics of tuberculosis: an NHLBI working group report. Am J Respir Crit Care Med., 2005, 172(12):1491-1496.

175. Sodenkamp J, Behrends J, Förster I, Müller W, Ehlers S, Hölscher C. gpl30 on macrophages/granulocytes modulates inflammation during experimental tuberculosis. Eur J Cell Biol., 2011; 90(6-7):505-514.

176. Steinman, R.M. The dendritic cell system and its role in immunogenicity. Ann Rev Immunol. 1991; 9: 271-296.

177. Streetz KL, Wüstefeld T, Klein C, Manns MP, Trautwein C Mediators of inflammation and acute phase response in the liver. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand), 2001,47(4):661-673.

178. Stumhofer JS, Laurence A, Wilson EH, Huang E, Tato CM, Johnson LM, Villarino AV, Huang Q, Yoshimura A, Sehy D, Saris CJ, O'Shea JJ, Hennighausen L, Ernst M, Hunter CA. Interleukin 27 negatively regulates the development of interleukin 17-producing T helper cells during chronic inflammation of the central nervous system. Nat Immunol. 2006, 7(9):937-945.

179. Sutherland JS, Jeffries DJ, Donkor S, Walther B, Hill PC, Adetifa IM, Adegbola RA, Ota MO. High granulocyte/1 ymphocyte ratio and paucity of NKT cells defines TB disease in a TB-endemic setting. Tuberculosis (Edinb), 2009, 89(6):398-404.

180. Taga T and Kishimoto T. Gpl30 and the interleukin-6 family of cytokines. Annu Rev Immunol. 1997; 15:797-819.

181. Tailleux L, Schwartz O, Herrmann JL, Pivert E, Jackson M, Amara A, Legres L, Dreher D, Nicod LP, Gluckman JC, Lagrange PH, Gicquel B, Neyrolles O. DC-SIGN is the major Mycobacterium tuberculosis receptor on human dendritic cells. J Exp Med., 2003, 6;197(1):121-127.

182. Tan BH, Meinken C, Bastian M, Bruns H, Legaspi A, Ochoa MT, Krutzik SR, Bloom BR, Ganz T, Modlin RL, Stenger S. Macrophages acquire neutrophil granules for antimicrobial activity against intracellular pathogens. J Immunol., 2006, 177(3): 1864-1871.

183. Tanne A, Ma B, Boudou F, Tailleux L, Botella H, Badell E, Levillain F, Taylor ME, Drickamer K, Nigou J, Dobos KM, Puzo G, Vestweber D, Wild MK, Marcinko M, Sobieszczuk P, Stewart L, Lebus D, Gicquel B, Neyrolles O. A murine DC-SIGN homologue contributes to early host defense against Mycobacterium tuberculosis. J Exp Med., 2009, 206(10):2205-2220.

184. Torrelles JB, Azad AK, Henning LN, Carlson TK, Schlesinger LS. Role of C-type lectins in mycobacterial infections. Curr Drug Targets., 2008,9(2):102-112.

185. Torrelles JB, Azad AK, Schlesinger LS. Fine discrimination in the recognition of individual species of phosphatidyl-myo-inositol mannosides from Mycobacterium tuberculosis by C-type lectin pattern recognition receptors. J Immunol., 2006,1; 177(3): 1805-1816.

186. Torroella-Kouri M,Keith JC,Ivanova M,Lopez DM (2003) IL-11-induced reduction of C/EBR transcription factor binding may contribute to the IL-12 down-regulation in tumor-bearung mice. Int J Oncol., 2003,22:439-448.

187. Trepicchio WL, Bozza M, Pedneault G, Dorner A J. Recombinant human IL11 attenuate the inflammatory response through down-regulation of proinflammatory cytokine release and nitric oxide production. J Immunol. 1996; 157(8):3627-3234.

188. Trepicchio WL, Ozawa M, Walters IB, Kikuchi T, Gilleaudeau P, Bliss JL, Schwertschlag U, Dorner AJ, Krueger JG. Interleukin-11 therapy selectively downregulates type I cytokine proinflammatory pathways in psoriasis lesions. J Clin Invest. 1999; 104(11): 1527-1537.

189. Tsai MC , Chakravarty S, Zhu G, Xu J, Tanaka K, Koch C, Tufariello J, Flynn J, Chan J. Characterization of the tuberculous granuloma in murine and human lungs: cellular composition and relative tissue oxygen tension. Cell Microbiol., 2006, 8(2):218-232.

190. Ulrichs T, Kosmiadi GA, Jörg S, Pradl L, Titukhina M, Mishenko V, Gushina N, Kaufmann SH. Differential organization of the local immune response in patients with active cavitary tuberculosis or with nonprogressive tuberculoma. J Infect Dis., 2005,192(l):89-97.

191. Ulrichs T, Kosmiadi GA, Trusov V, Jorg S, Pradl L, Titukhina M, Mishenko V, Gushina N, Kaufmann SH. Human tuberculous granulomas induce peripheral lymphoid follicle-like structures to orchestrate local host defence in the lung. J Pathol., 2004,204(2):217-228.

192. Umemura M, Yahagi A, Hamada S, Begum MD, Watanabe H, Kawakami K, Suda T, Sudo K, Nakae S, Iwakura Y, Matsuzaki G. IL-17-mediated regulation of innate and acquired immune response against pulmonary Mycobacterium bovis bacille Calmette-Guerin infection. J Immunol., 2007,178(6):3786-3796.

193. Underhill-Day N, , McGovern LA, Karpovich N, Mardon HJ, Barton VA, Heath JK. Functional characterization of W147A: a high-affinity interleukin-l 1 antagonist. Endocrinology. 2003, 144(8):3406-3414.

194. Unsal E, Aksaray S, Koksal D, Sipit T. Potential role of interleukin 6 in reactive thrombocytosis and acute phase response in pulmonary tuberculosis. Postgrad Med J., 2005; 81(959):604-607.

195. van Miert AS. Pro-inflammatory cytokines in a ruminant model: pathophysiological, pharmacological, and therapeutic aspects. Vet Q., 1995, 17(2):41-50.

196. Villarino A, Hibbert L, Lieberman L, Wilson E, Mak T, Yoshida H, Kastelein RA, Saris C, Hunter CA. The IL-27R (WSX-1) is required to suppress T cell hyperactivity during infection. Immunity. 2003, 19(5):645-655.

197. Villarino AV, Huang E, Hunter CA. Understanding the pro- and antiinflammatory properties of IL-27. J Immunol. 2004,173(2):715-720.

198. Vitko-Sarsat V , Rieu P, Descamps-Latscha B, Lesavre P, Halbwachs-Mecarelli L. Neutrophils: molecules, functions and pathophysiological aspects. Lab Invest., 2000, 80(5):617-653.

199. Wang J, Homer RJ, Hong L, Cohn L, Lee CG, Jung S, Elias JA. IL-11 selectively inhibits aeroallergen-induced pulmonary eosinophilia and Th2 cytokine production. J Immunol. 2000;165(4):2222-2231.

200. Wilson T, de Lisle GW, Marcinkeviciene JA, Blanchard JS, Collins DM. Antisense RNA to ahpC, an oxidative stress defence gene involved in isoniazid resistance, indicates that AhpC of Mycobacterium bovis has virulence properties. Microbiology. 1998,144 (Pt 10):2687-2695.

201. Wölpe SD, Davatelis G, Sherry B, Beutler B, Hesse DG, Nguyen HT, Moldawer LL, Nathan CF, Lowry SF, Cerami A. Macrophages secrete a novel heparin-binding protein with inflammatory and neutrophil chemokinetic properties. J Exp Med. 1988; 167(2):570-581.

202. Wölpe SD, Sherry B, Juers D, Davatelis G, Yurt RW, Cerami A. Identification and characterization of macrophage inflammatory protein 2. Proc Natl Acad Sei USA. 1989; 86(2):612-616.

203. Wong PK, Campbell IK, Robb L, Wicks IP. Endogenous IL-11 is pro-inflammatoiy in acute methylated bovine serum albumin/interleukin-1-induced (mBSA/IL-1) arthritis. Cytokine. 2005; 29(2):72-76.

204. www.who.int. Global Tuberculosis Report 2014.

205. Ye P, Rodriguez FH, Kanaly S, Stocking KL, Schurr J, Schwarzenberger P, Oliver P, Huang W, Zhang P, Zhang J, Shellito JE, Bagby GJ, Nelson S, Charrier K, Pesch on JJ, KolJs JK. Requirement of interleukin 17 receptor signaling for lung CXC chemokine and granulocyte colony-stimulating factor expression, neutrophil recruitment, and host defense. J Exp Med., 2001194(4):519-527.

206. Zhang M, Gong J, Iyer DV et al. T cells cytokine responses in persons with tuberculosis and human immunodeficiency virus infections. J. Clin. Invest. 1994, 94: 2435-2442.

207. Zheng T, Nathanson MH, Elias JA. Histamine augments cytokine-stimulated IL-11 production by human lung fibroblasts. J Immunol. 1994; 153(10):4742-4752.

208. Zlotnik A, Yoshie O. The chemokine superfamily revisited. Immunity. 2012; 36(5):705-716.